CLOPIDOGREL/ACIDE ACETYLSALICYLIQUE BILLEV 75 mg/75 mg, comprimé pelliculé

France - français - ANSM (Agence Nationale de Sécurité du Médicament et des Produits de Santé)

Achète-le

Notice patient Notice patient (PIL)

06-03-2015

Ingrédients actifs:
clopidogrel
Disponible depuis:
BILLEV PHARMA Aps
Code ATC:
B01AC30
DCI (Dénomination commune internationale):
clopidogrel
Dosage:
75 mg
forme pharmaceutique:
comprimé
Composition:
composition pour un comprimé > clopidogrel : 75 mg . Sous forme de : hydrogénosulfate de clopidogrel > acide acétylsalicylique : 75 mg
Type d'ordonnance:
liste I
Domaine thérapeutique:
inhibiteurs de l’agrégation plaquettaire à l’exclusion de l’héparine
Descriptif du produit:
34009 300 ou 9 2 - plaquette(s) aluminium de 30 comprimé(s) - Déclaration de commercialisation non communiquée:;
Statut de autorisation:
Abrogée
Numéro d'autorisation:
67410405
Date de l'autorisation:
2015-03-06

NOTICE

ANSM - Mis à jour le : 06/03/2015

Dénomination du médicament

CLOPIDOGREL/ACIDE ACETYLSALICYLIQUE BILLEV 75 mg/75 mg, comprimé pelliculé

Clopidogrel/Acide acétylsalicylique

Encadré

Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des informations importantes pour

vous.

Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.

Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin ou votre pharmacien.

Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d’autres personnes. Il pourrait leur être nocif,

même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.

Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien. Ceci s’applique aussi à

tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4.

Sommaire notice

Que contient cette notice :

1. Qu'est-ce que CLOPIDOGREL/ACIDE ACETYLSALICYLIQUE BILLEV 75 mg/75 mg, comprimé pelliculé et dans quels

cas est-il utilisé ?

2. Quelles sont les informations à connaître avant de prendre CLOPIDOGREL/ACIDE ACETYLSALICYLIQUE BILLEV 75

mg/75 mg, comprimé pelliculé ?

3. Comment prendre CLOPIDOGREL/ACIDE ACETYLSALICYLIQUE BILLEV 75 mg/75 mg, comprimé pelliculé ?

4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?

5. Comment conserver CLOPIDOGREL/ACIDE ACETYLSALICYLIQUE BILLEV 75 mg/75 mg, comprimé pelliculé ?

6. Informations supplémentaires.

1. QU’EST-CE QUE CLOPIDOGREL/ACIDE ACETYLSALICYLIQUE BILLEV 75 mg/75 mg, comprimé pelliculé ET DANS

QUELS CAS EST-IL UTILISE ?

Classe pharmacothérapeutique

CLOPIDOGREL/ACIDE ACETYLSALICYLIQUE BILLEV contient du clopidogrel et de l’acide acétylsalicylique (AAS) et

appartient à une classe de médicaments appelés antiagrégants plaquettaires. Les plaquettes sont de très petits éléments

circulant dans le sang, qui s’agrègent lors de la coagulation du sang. En empêchant cette agrégation dans certains types de

vaisseaux sanguins (appelés artères), les antiagrégants plaquettaires réduisent le risque de formation de caillots sanguins

(phénomène appelé athérothrombose).

Indications thérapeutiques

CLOPIDOGREL/ACIDE ACETYLSALICYLIQUE BILLEV est utilisé chez l’adulte pour éviter la formation de caillots sanguins

dans les artères devenues rigides, pouvant conduire à la survenue d'événements athérothrombotiques (tels qu'un accident

vasculaire cérébral, une crise cardiaque, ou le décès).

CLOPIDOGREL/ACIDE ACETYLSALICYLIQUE BILLEV vous a été prescrit à la place des deux médicaments, le

clopidogrel et l’acide acétylsalicylique (AAS), pour empêcher la formation de caillots sanguins, parce que vous avez eu une

douleur thoracique grave connue sous le nom d'« angor instable » ou de crise cardiaque (infarctus du myocarde). Il se peut

que dans le cadre de votre traitement, votre médecin ait posé un stent dans l’artère bouchée ou rétrécie afin de rétablir une

circulation sanguine efficace.

2. QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT DE PRENDRE CLOPIDOGREL/ACIDE

ACETYLSALICYLIQUE BILLEV 75 mg/75 mg, comprimé pelliculé ?

Liste des informations nécessaires avant la prise du médicament

Si votre médecin vous a informé(e) d’une intolérance à certains sucres, contactez-le avant de prendre ce médicament.

Contre-indications

Ne prenez jamais CLOPIDOGREL/ACIDE ACETYLSALICYLIQUE BILLEV 75 mg/75 mg, comprimé pelliculé :

Si vous êtes allergique au clopidogrel, à l'acide acétylsalicylique (AAS) ou à l’un des autres composants contenus dans ce

médicament (mentionnés dans la rubrique 6).

Si vous êtes allergique à d’autres médicaments appelés anti-inflammatoires non stéroïdiens, généralement utilisés pour

traiter la douleur et/ou les maladies inflammatoires des muscles ou des articulations.

Si vous avez une maladie associant asthme, écoulement nasal et polypes (un type d'excroissance dans le nez).

Si vous avez une maladie actuellement responsable de saignements, telle qu’un ulcère de l’estomac ou une hémorragie

dans le cerveau.

Si vous souffrez d'une maladie grave du foie.

Si vous souffrez d'une maladie grave des reins.

Si vous êtes au dernier trimestre de grossesse.

Précautions d'emploi ; mises en garde spéciales

Avertissements et précautions

Adressez-vous à votre médecin ou votre pharmacien avant de prendre CLOPIDOGREL/ACIDE ACETYLSALICYLIQUE

BILLEV :

Si vous présentez un risque hémorragique, tel que :

Une maladie qui vous expose à un risque de saignement interne (comme un ulcère de l'estomac).

Une affection du sang favorisant les hémorragies internes (saignement à l'intérieur de tissus, d'organes ou

d'articulations).

Une blessure grave récente.

Une intervention chirurgicale récente (y compris dentaire).

Une intervention chirurgicale (y compris dentaire) planifiée dans les 7 jours à venir.

Si vous avez eu un caillot dans une artère du cerveau (accident vasculaire cérébral ischémique) survenu dans les sept

derniers jours.

Si vous avez une maladie des reins ou du foie.

Si vous avez des antécédents d’asthme ou de réactions allergiques, y compris d'allergie à tout médicament utilisé pour

traiter votre maladie.

Si vous souffrez de goutte.

Pendant la prise de CLOPIDOGREL/ACIDE ACETYLSALICYLIQUE BILLEV :

Vous devez avertir votre médecin.

si une intervention chirurgicale (y compris dentaire) est programmée.

si vous souffrez de douleurs à l’estomac ou de douleurs abdominales, ou si vous avez des saignements dans

l’estomac ou les intestins (selles rouges ou noires).

Vous

devez

également avertir votre médecin immédiatement si vous présentez une maladie (appelée purpura

thrombopénique thrombotique ou PTT) incluant fièvre et bleus sous la peau, pouvant apparaître comme de petites têtes

d’épingles rouges, accompagnés ou non d'une fatigue extrême inexpliquée, une confusion, un jaunissement de la peau

ou des yeux (jaunisse) (voir rubrique 4 « Quels sont les effets indésirables éventuels »).

Si vous vous coupez ou si vous vous blessez, l’arrêt du saignement peut prendre plus de temps que d’habitude. Cela est lié

au mode d’action de votre médicament, qui empêche la formation de caillots sanguins. Dans le cas des coupures ou

blessures superficielles (par exemple, lorsque vous vous rasez), vous ne devriez généralement rien constater d’anormal.

Cependant, si ce saignement vous préoccupe, vous devez contacter immédiatement votre médecin (voir rubrique 4 «

Quels sont les effets indésirables éventuels »).

Votre médecin pourra vous demander de pratiquer des examens sanguins.

Ce médicament contient du lactose.

L’utilisation de ce médicament est déconseillée chez les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en

lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladies héréditaires rares).

Enfants et adolescents

CLOPIDOGREL/ACIDE ACETYLSALICYLIQUE BILLEV n’est pas destiné à l’enfant ou à l’adolescent de moins de 18 ans. Il

existe un lien possible entre l’acide acétylsalicylique (AAS) et la survenue d’un syndrome de Reye lorsque des

médicaments contenant de l’AAS sont administrés chez les enfants ou les adolescents présentant une infection virale. Le

syndrome de Reye est une maladie très rare pouvant mettre en jeu le pronostic vital.

Interactions avec d'autres médicaments

Autres médicaments et CLOPIDOGREL/ACIDE ACETYLSALICYLIQUE BILLEV 75 mg/75 mg, comprimé pelliculé

Informez votre médecin ou votre pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout autre

médicament.

Certains médicaments peuvent exercer une influence sur l'utilisation de CLOPIDOGREL/ACIDE ACETYLSALICYLIQUE

BILLEV, ou vice-versa.

Vous devez informer spécifiquement votre médecin si vous prenez :

des anticoagulants oraux, qui sont des médicaments utilisés pour diminuer la coagulation du sang,

de l’acide acétylsalicylique ou un autre anti-inflammatoire non stéroïdien, qui sont des médicaments utilisés habituellement

pour traiter la douleur et/ou les maladies inflammatoires des muscles ou des articulations,

de l'héparine ou tout autre médicament injectable utilisé pour diminuer la coagulation du sang,

de l’oméprazole, de l’ésoméprazole ou de la cimétidine, médicaments utilisés pour traiter les maux d’estomac,

du méthotrexate, un médicament utilisé pour traiter une maladie grave des articulations (la polyarthrite rhumatoïde) ou une

maladie de la peau (le psoriasis),

du probénécide, de la benzbromarone ou de la sulfinpyrazone, qui sont des médicaments utilisés dans le traitement de la

goutte,

du fluconazole, du voriconazole, de la ciprofloxacine ou du chloramphénicol, qui sont des médicaments utilisés dans le

traitement d’infections bactériennes ou fongiques,

un inhibiteur sélectif de la recapture de la sérotonine (tel que la fluoxétine, la fluvoxamine), qui sont des médicaments

généralement utilisés dans le traitement de la dépression,

du moclobémide, un médicament utilisé pour traiter la dépression,

de la carbamazépine ou de l’oxcarbazépine, qui sont des médicaments utilisés pour le traitement de certaines formes

d’épilepsie,

de la ticlopidine, un autre antiagrégant plaquettaire.

Vous devez arrêter tout autre traitement à base de clopidogrel pendant la prise de CLOPIDOGREL/ACIDE

ACETYLSALICYLIQUE BILLEV.

Une utilisation occasionnelle d'acide acétylsalicylique (pas plus de 1 000 mg sur une période de 24 heures) ne devrait

généralement pas poser de problème, mais une utilisation prolongée dans d'autres circonstances doit être discutée avec

votre médecin ou votre pharmacien

Interactions avec les aliments et les boissons

Aliments et boissons

Sans objet.

Interactions avec les produits de phytothérapie ou thérapies alternatives

Sans objet.

Utilisation pendant la grossesse et l'allaitement

Grossesse, allaitement et fertilité

Ne prenez PAS CLOPIDOGREL/ACIDE ACETYLSALICYLIQUE BILLEV pendant le troisième trimestre de la grossesse.

Il est préférable de ne pas prendre ce médicament pendant les premier et deuxième trimestres de la grossesse.

Si vous êtes enceinte ou si vous pensez être enceinte, vous devez en informer votre médecin ou pharmacien avant de

prendre CLOPIDOGREL/ACIDE ACETYLSALICYLIQUE BILLEV. Si vous débutez une grossesse pendant le traitement par

CLOPIDOGREL/ACIDE ACETYLSALICYLIQUE BILLEV, consultez immédiatement votre médecin car il est recommandé

de ne pas prendre CLOPIDOGREL/ACIDE ACETYLSALICYLIQUE BILLEV pendant la grossesse.

Vous ne devez pas allaiter pendant le traitement par ce médicament.

Si vous allaitez ou prévoyez d’allaiter prochainement, prévenez votre médecin avant de prendre ce médicament.

Demandez conseil à votre médecin ou à votre pharmacien avant de prendre tout médicament.

Sportifs

Sportifs

Sans objet.

Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines

Conduite de véhicules et utilisation de machines

CLOPIDOGREL/ACIDE ACETYLSALICYLIQUE BILLEV ne devrait pas modifier votre aptitude à conduire des véhicules ou

à utiliser des machines.

Liste des excipients à effet notoire

CLOPIDOGREL/ACIDE ACETYLSALICYLIQUE BILLEV contient du lactose.

3. COMMENT PRENDRE CLOPIDOGREL/ACIDE ACETYLSALICYLIQUE BILLEV 75 mg/75 mg, comprimé pelliculé ?

Instructions pour un bon usage

Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin ou pharmacien. Vérifiez

auprès de votre médecin ou pharmacien en cas de doute.

Posologie, Mode et/ou voie(s) d'administration, Fréquence d'administration et Durée du traitement

La dose recommandée est d'un comprimé de CLOPIDOGREL/ACIDE ACETYLSALICYLIQUE BILLEV par jour, à prendre

par voie orale avec un verre d’eau, pendant ou en dehors des repas.

Vous devez prendre ce médicament chaque jour au même moment de la journée.

Selon votre maladie, votre médecin déterminera la durée nécessaire de votre traitement par CLOPIDOGREL/ACIDE

ACETYLSALICYLIQUE BILLEV. Si vous avez eu une crise cardiaque, votre médecin vous le prescrira pendant une durée

d’au moins 4 semaines. Dans tous les cas, vous devez le prendre pendant aussi longtemps que votre médecin vous le

prescrit.

Symptômes et instructions en cas de surdosage

Si vous avez pris plus de CLOPIDOGREL/ACIDE ACETYLSALICYLIQUE BILLEV 75 mg/75 mg, comprimé pelliculé que

vous n’auriez dû :

Contactez votre médecin ou le service d'urgences de l’hôpital le plus proche immédiatement, en raison du risque de

saignement.

Instructions en cas d'omission d'une ou de plusieurs doses

Si vous oubliez de prendre CLOPIDOGREL/ACIDE ACETYLSALICYLIQUE BILLEV 75 mg/75 mg, comprimé pelliculé :

Si vous oubliez de prendre une dose de CLOPIDOGREL/ACIDE ACETYLSALICYLIQUE BILLEV, mais si vous vous en

apercevez dans les 12 heures suivant l'heure de prise normale, prenez votre comprimé immédiatement et prenez le

comprimé suivant à l'heure habituelle.

Si vous vous en apercevez plus de 12 heures après l'heure de prise normale, prenez simplement la dose suivante à l’heure

habituelle. Ne prenez pas de dose double pour compenser le comprimé que vous avez oublié de prendre.

Risque de syndrome de sevrage

Si vous arrêtez de prendre CLOPIDOGREL/ACIDE ACETYLSALICYLIQUE BILLEV 75 mg/75 mg, comprimé pelliculé :

N’arrêtez pas le traitement sans l’accord de votre médecin. Contactez votre médecin ou votre pharmacien avant d'arrêter

votre traitement.

Si votre médecin vous a demandé de suspendre le traitement, demandez-lui à quel moment vous devez le reprendre.

Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à votre médecin ou à votre

pharmacien.

4. QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS ?

Description des effets indésirables

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas

systématiquement chez tout le monde.

Prenez contact immédiatement avec votre médecin en cas de survenue de :

fièvre, signes d'infection ou fatigue extrême, qui pourraient être dus à de rares diminutions de certaines cellules sanguines.

signes de problèmes hépatiques, tels qu'un jaunissement de la peau et/ou des yeux (jaunisse), associés ou non à des

saignements apparaissant sous la peau sous forme de petites têtes d’épingles rouges et/ou à une confusion (voir rubrique 2

« Avertissements et précautions »).

gonflement de la bouche ou affections de la peau telles que des éruptions ou démangeaisons cutanées, décollement de la

peau. Ces effets peuvent être les signes d'une réaction allergique.

Les effets indésirables les plus fréquemment observés avec CLOPIDOGREL/ACIDE ACETYLSALICYLIQUE BILLEV sont

les saignements.

Les saignements peuvent survenir sous la forme de saignements gastriques ou intestinaux, d'ecchymoses, d'hématomes

(saignement inhabituel ou contusions sous la peau), de saignements de nez, de sang dans les urines. Dans de rares cas,

des saignements oculaires, cérébraux, pulmonaires ou articulaires ont également été rapportés.

En cas de survenue d'un saignement prolongé pendant le traitement par CLOPIDOGREL/ACIDE ACETYLSALICYLIQUE

BILLEV.

Si vous vous coupez ou vous blessez, l’arrêt du saignement peut prendre plus de temps que d’habitude. Cela est lié au

mode d’action de votre médicament, qui empêche la formation de caillots sanguins. Dans le cas de coupures ou blessures

superficielles (par exemple, lorsque vous vous rasez), vous ne devriez généralement rien constater d’anormal. Cependant, si

ce saignement vous préoccupe, vous devez contacter votre médecin immédiatement (voir rubrique 2 « Avertissements et

précautions »).

Les autres effets indésirables comprennent :

Effets indésirables fréquents (pouvant affecter jusqu'à 1 personne sur 10) :

Diarrhée, douleurs abdominales, indigestion ou brûlures d’estomac

Effets indésirables peu fréquents (pouvant affecter jusqu'à 1 personne sur 100) :

Maux de tête, ulcère de l’estomac, vomissements, nausées, constipation, excès de gaz dans l’estomac ou les intestins,

éruptions cutanées, démangeaisons, états vertigineux, sensation de fourmillement et engourdissement.

Effets indésirables rares (pouvant affecter jusqu'à 1 personne sur 1 000) :

Vertiges.

Effets indésirables très rares (pouvant affecter jusqu'à 1 personne sur 10 000) :

Jaunisse ; brûlures d’estomac et/ou de l’œsophage ; douleurs abdominales sévères avec ou sans douleurs dans le dos ;

fièvre, difficultés respiratoires parfois associées à une toux ; réactions allergiques généralisées (par exemple, sensation de

chaleur généralisée avec inconfort survenant de façon soudaine et pouvant aller jusqu'à un évanouissement) ; gonflement

dans la bouche ; décollement de la peau ; allergie cutanée ; inflammation de la muqueuse buccale (stomatite) ; baisse de

tension ; confusion ; hallucinations ; douleurs articulaires ; douleurs musculaires ; changement du goût des aliments ;

inflammation des petits vaisseaux.

Effets indésirables de fréquence indéterminée (fréquence ne pouvant être estimée à partir des données disponibles) :

Perforation d’ulcère, bourdonnements d’oreille, perte de l’audition, réactions allergiques soudaines pouvant mettre en

danger la vie du patient, maladie des reins, faible taux de sucre dans le sang, goutte (articulations douloureuses et enflées

en raison de la présence de cristaux d’acide urique), et aggravation d’allergies alimentaires.

De plus, il est possible que votre médecin identifie des modifications des résultats de vos analyses de sang ou d'urine.

Déclaration des effets secondaires

Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien. Ceci s’applique aussi à

tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables

directement via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé

(ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet: www.ansm.sante.fr

En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage d’informations sur la sécurité du médicament.

5. COMMENT CONSERVER CLOPIDOGREL/ACIDE ACETYLSALICYLIQUE BILLEV 75 mg/75 mg, comprimé pelliculé ?

Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.

Date de péremption

N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur la boîte, le flacon et la plaquette après EXP. La date

de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.

Conditions de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 25 °C. À conserver dans l'emballage d'origine à l’abri de la lumière et de

l'humidité.

Après la première ouverture du flacon : à utiliser dans les 30 jours.

Si nécessaire, mises en garde contre certains signes visibles de détérioration

N’utilisez pas ce médicament si vous remarquez des signes visibles de détérioration.

Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien d’éliminer les

médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger l’environnement.

6. INFORMATIONS SUPPLEMENTAIRES

Liste complète des substances actives et des excipients

Ce que contient CLOPIDOGREL/ACIDE ACETYLSALICYLIQUE BILLEV 75 mg/75 mg, comprimé pelliculé

Les substances actives sont le clopidogrel et l’acide acétylsalicylique :

Chaque comprimé contient 75 mg de clopidogrel (sous forme d'hydrogène sulfate) et 75 mg d’acide acétylsalicylique.

Les autres composants sont :

Noyau du comprimé : lactose monohydraté, cellulose microcristalline (E460), hydroxypropylcellulose (E463),

crospovidone (type A), acide stéarique, croscarmellose sodique, huile végétale hydrogénée (type I) et laurilsulfate de

sodium.

Pelliculage : hypromellose (E464), polydextrose (E1200), dioxyde de titane (E171), laque d'aluminium jaune de

quinoléine (E104), talc (E553b), maltodextrine, triglycérides à chaînes moyennes et oxyde de fer jaune (E172).

Forme pharmaceutique et contenu

Aspect de CLOPIDOGREL/ACIDE ACETYLSALICYLIQUE BILLEV 75 mg/75 mg, comprimé pelliculé et contenu de

l’emballage extérieur

Ce médicament se présente sous la forme de comprimés pelliculés jaunes, oblongs, lisses sur les deux faces.

Plaquettes de 14, 28 et 30 comprimés pelliculés ou flacons de 30 comprimés pelliculés.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

Nom et adresse du titulaire de l'autorisation de mise sur le marché et du titulaire de l'autorisation de fabrication responsable

de la libération des lots, si différent

Titulaire de l’autorisation de mise sur le marché et fabricant

Titulaire

BILLEV PHARMA APS

ELMEGÅRDSVEJ 1A, TØRSLEV

3630 JÆGERSPRIS

DANEMARK

Exploitant

Non déclaré / à déclarer ultérieurement

Fabricant

TEVA Pharmaceutical Works Private Limited Company

Pallagi út 13

4042 Debrecen

Hongrie

PLIVA Hrvatska d.o.o. (PLIVA Croatia Ltd.)

Prilaz baruna Filipovica 25,

10000 Zagreb

CroatiE

TEVA UK Ltd

Brampton Road

Hampden Park

Eastbourne

East Sussex, BN22 9AG

Royaume-Uni

Teva Pharma B.V.

Swensweg 5,

2031 GA Haarlem

Pays-Bas

TEVA Santé

Rue Bellocier

89100 Sens

France

Teva Czech Industries s.r.o.

Ostravska 29, c.p. 305

74770 Opava-Komarov

République tchèque

Teva Operations Poland Sp. z.o.o.

ul. Mogilska 80

31-546 Krakow

Pologne

Teva Operations Poland Sp. z.o.o

Ul. Sienkiewicza 25

99-300 Kutno

Pologne

Merckle GmbH

Ludwig-Merckle-Straße 3

89143 Blaubeuren

Allemagne

Noms du médicament dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen

[À compléter ultérieurement par le titulaire]

Date d’approbation de la notice

La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est < {MM/AAAA}>< {mois AAAA}.>

AMM sous circonstances exceptionnelles

Sans objet.

Informations Internet

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de l’ANSM (France).

Informations réservées aux professionnels de santé

Sans objet.

Autres

Sans objet.

RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT

ANSM - Mis à jour le : 06/03/2015

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

CLOPIDOGREL/ACIDE ACETYLSALICYLIQUE BILLEV 75 mg/75 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque comprimé pelliculé contient 75 mg de clopidogrel (sous forme d'hydrogène sulfate) et 75 mg d’acide

acétylsalicylique (AAS).

Excipient(s) à effet notoire : chaque comprimé pelliculé contient 108 mg de lactose monohydraté.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé.

Comprimés pelliculés jaunes, oblongs. Les 2 faces du comprimé sont lisses. Les comprimés pelliculés ont une longueur de

14,0 mm et une largeur de 6,8 mm.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

CLOPIDOGREL/ACIDE ACETYLSALICYLIQUE BILLEV est indiqué en prévention des événements liés à

l’athérothrombose chez l’adulte déjà traité par le clopidogrel et l’acide acétylsalicylique (AAS). CLOPIDOGREL/ACIDE

ACETYLSALICYLIQUE BILLEV est une association de médicaments à dose fixe pour la poursuite du traitement d’un :

syndrome coronaire aigu sans sus-décalage du segment ST (angor instable ou infarctus du myocarde sans onde Q), y

compris chez les patients bénéficiant d’une angioplastie coronaire avec pose de stent,

infarctus du myocarde aigu avec sus-décalage du segment ST chez les patients traités médicalement et éligibles à un

traitement thrombolytique.

Pour plus d'informations, voir rubrique 5.1.

4.2. Posologie et mode d'administration

Posologie

Adulte et sujet âgé

CLOPIDOGREL/ACIDE ACETYLSALICYLIQUE BILLEV doit être administré en une prise quotidienne de 75 mg/75 mg.

CLOPIDOGREL/ACIDE ACETYLSALICYLIQUE BILLEV est utilisé après un traitement initial par clopidogrel et AAS

administrés séparément.

Chez les patients atteints d'un syndrome coronaire aigu sans sus-décalage du segment ST (angor instable ou infarctus du

myocarde sans onde Q) : la durée optimale du traitement n’a pas été formellement établie. Les données de l’essai

clinique supportent une utilisation jusqu’à 12 mois et le bénéfice maximal a été observé à 3 mois (voir rubrique 5.1). En

cas d’interruption de CLOPIDOGREL/ACIDE ACETYLSALICYLIQUE BILLEV, les patients peuvent bénéficier de la

poursuite d’un antiagrégant plaquettaire.

Chez les patients présentant un infarctus du myocarde aigu avec sus-décalage du segment ST : le traitement doit être initié

le plus tôt possible après le début des symptômes et poursuivi pendant au moins quatre semaines. Le bénéfice de

l’association clopidogrel et AAS au-delà de 4 semaines n’a pas été étudié dans ce contexte (voir rubrique 5.1). En cas

d’interruption de CLOPIDOGREL/ACIDE ACETYLSALICYLIQUE BILLEV, les patients peuvent bénéficier de la poursuite

d’un antiagrégant plaquettaire.

En cas d’oubli d’une prise :

Moins de 12 heures après l’heure de prise habituelle : le patient doit prendre la dose oubliée immédiatement, puis prendre

la dose suivante à l’heure habituelle.

Plus de 12 heures après l'heure de prise habituelle : le patient doit prendre la dose suivante à l'heure habituelle, sans

doubler la dose.

Population pédiatrique

La tolérance et l’efficacité du clopidogrel et de l’acide acétylsalicylique chez les enfants et les adolescents de moins de 18

ans n'ont pas été établies. L'association de clopidogrel et d’acide acétylsalicylique n'est pas recommandée dans cette

population.

Chez l’insuffisant rénal

L'association de clopidogrel et d’acide acétylsalicylique ne doit pas être utilisée chez les patients présentant une

insuffisance rénale sévère (voir rubrique 4.3). L'expérience thérapeutique est limitée chez les patients présentant une

insuffisance rénale légère à modérée (voir rubrique 4.4). Par conséquent, l'association de clopidogrel et d’acide

acétylsalicylique doit être utilisée avec prudence chez ces patients.

Chez l’insuffisant hépatique

L'association de clopidogrel et d’acide acétylsalicylique ne doit pas être utilisée chez les patients présentant une

insuffisance hépatique sévère (voir rubrique 4.3). L'expérience thérapeutique est limitée chez les patients présentant une

insuffisance hépatique modérée, susceptible d’entraîner des diathèses hémorragiques (voir rubrique 4.4). Par conséquent,

l'association de clopidogrel et d’acide acétylsalicylique doit être utilisée avec prudence chez ces patients.

Mode d’administration

Voie orale.

Ce médicament peut être administré au cours ou en dehors des repas.

4.3. Contre-indications

En raison de la présence des deux composants dans le médicament, l’association de clopidogrel et d’acide acétylsalicylique

est contre-indiqué en cas de :

Hypersensibilité aux substances actives ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

Insuffisance hépatique sévère.

Lésion hémorragique évolutive telle qu'un ulcère gastroduodénal ou une hémorragie intracrânienne.

En outre, en raison de la présence d’AAS, son utilisation est également contre-indiquée en cas de :

Hypersensibilité aux anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) et syndrome associant asthme, rhinite et polypes nasaux.

Patients atteints d’une mastocytose préexistante, chez qui l’utilisation de l’acide acétylsalicylique est susceptible d'induire

des réactions d’hypersensibilité sévères (y compris choc circulatoire avec bouffées vasomotrices, hypotension, tachycardie

et vomissements).

Insuffisance rénale sévère.

Troisième trimestre de la grossesse (voir rubrique 4.6).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Saignements et troubles hématologiques

En raison du risque de saignement et d’effets indésirables hématologiques, une Numération Formule Sanguine et/ou tout

autre examen approprié doivent être rapidement envisagés chaque fois que des signes cliniques évocateurs de

saignements surviennent pendant le traitement (voir rubrique 4.8). Dans la mesure où il s'agit d'un double antiagrégant

plaquettaire, l'association de clopidogrel et d’acide acétylsalicylique doit être utilisée avec prudence chez les patients

présentant un risque d'augmentation des saignements liés à un traumatisme, à une intervention chirurgicale ou d'autres

affections et chez les patients traités par d’autres AINS, y compris les inhibiteurs de la Cox-2, l'héparine, les anti GPIIb/IIIa,

les agents thrombolytiques ou les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS).

L'apparition de tout signe de saignement, y compris de saignement occulte, doit être étroitement surveillée, en particulier

pendant les premières semaines de traitement et/ou après les gestes cardiaques invasifs ou en cas de chirurgie.

L’administration simultanée de l’association clopidogrel et acide acétylsalicylique et d’anticoagulants oraux n’est pas

recommandée, ces associations pouvant augmenter l’intensité des saignements (voir rubrique 4.5).

Les patients doivent informer leurs médecins et leurs dentistes du traitement par l’association clopidogrel et acide

acétylsalicylique avant la programmation de toute intervention chirurgicale et avant la prise d'un nouveau médicament.

Lorsqu'une intervention chirurgicale non urgente est envisagée, la nécessité d’une bithérapie antigrégante doit être

réévaluée et le traitement par un seul antiagrégant plaquettaire doit être envisagé. Si le traitement antiagrégant doit être

temporairement arrêté, il convient d’interrompre l'association clopidogrel et acide acétylsalicylique 7 jours avant

l'intervention.

L'association clopidogrel et acide acétylsalicylique allonge le temps de saignement et doit donc être utilisée avec prudence

chez les patients ayant des lésions susceptibles de saigner (en particulier gastro-intestinales et intraoculaires).

Les patients doivent également être informés que le traitement par l’association clopidogrel et acide acétylsalicylique est

susceptible d'allonger le temps de saignement et qu'ils doivent signaler à leur médecin tout saignement inhabituel (par sa

localisation ou sa durée).

Purpura thrombopénique thrombotique (PTT)

De très rares cas de purpura thrombopénique thrombotique (PTT) ont été rapportés lors de l’utilisation de clopidogrel, parfois

après une exposition de courte durée. Cette affection est caractérisée par une thrombopénie et une anémie hémolytique

microangiopathique associées à des troubles neurologiques, des troubles de la fonction rénale ou de la fièvre. Le PTT est

une affection d’évolution potentiellement fatale, qui impose un traitement rapide incluant la plasmaphérèse.

Hémophilie acquise

Des cas d’hémophilie acquise ont été rapportés lors de l’utilisation de clopidogrel. En cas de confirmation de prolongation

du temps de céphaline activée (TCA) isolée, avec ou sans saignement, une hémophilie acquise doit être envisagée. Les

patients chez qui le diagnostic d’hémophilie acquise est confirmé doivent être pris en charge et traités par des spécialistes et

le traitement par clopidogrel doit être arrêté.

Accident ischémique transitoire récent ou accident vasculaire cérébral récent

Chez les patients ayant fait récemment un accident ischémique transitoire ou un accident vasculaire cérébral qui présentent

un risque élevé d’événements ischémiques récidivants, il a été montré que l’association de l’AAS et du clopidogrel

augmente les saignements majeurs. Une telle association doit donc être envisagée avec prudence en dehors des situations

cliniques dans lesquelles son bénéfice a été démontré.

Cytochrome P450 2C19 (CYP2C19)

Pharmacogénétique : chez les patients qui sont des métaboliseurs lents du CYP2C19, la quantité de métabolite actif du

clopidogrel obtenu à partir de clopidogrel administré aux doses recommandées est réduite, tout comme l'effet sur la fonction

plaquettaire. Il existe des tests permettant d’identifier le génotype du CYP2C19 d'un patient.

Le clopidogrel étant transformé en son métabolite actif en partie par le CYP2C19, on peut s'attendre à ce que l’utilisation de

médicaments inhibant l’activité de cette enzyme serait susceptible d’entraîner une diminution du taux de métabolite actif du

clopidogrel. La pertinence clinique de cette interaction est incertaine. Par mesure de précaution, l’association concomitante

d’inhibiteurs puissants ou modérés du CYP2C19 doit être déconseillée (voir rubrique 4.5 pour une liste des inhibiteurs du

CYP2C19 ; voir aussi rubrique 5.2).

Réactions allergiques croisées

Des réactions allergiques croisées entre thiénopyridines ayant été rapportées, il convient de rechercher chez les patients

tout antécédents d’hypersensibilité à une autre thiénopyridine (telle que la ticlopidine, le prasugrel) (voir rubrique 4.8). Il est

recommandé de surveiller la survenue de signes d’hypersensibilité au clopidogrel pendant le traitement chez les patients

ayant des antécédents d’hypersensibilité à d'autres thiénopyridines.

En raison de la présence d’AAS, une prudence particulière est requise :

Chez les patients présentant des antécédents d’asthme ou de réactions allergiques, chez qui le risque d’hypersensibilité

est plus élevé.

Chez les patients atteints de goutte, les concentrations d’acide urique étant augmentées par de faibles doses d’AAS.

Chez l’enfant de moins de 18 ans, chez qui un lien est possible entre AAS et syndrome de Reye. Le syndrome de Reye est

une maladie très rare à l’issue parfois fatale.

Troubles gastro-intestinaux (GI)

L'association de clopidogrel et d’acide acétylsalicylique doit être utilisée avec prudence chez les patients ayant des

antécédents d’ulcère gastrique ou d’hémorragie gastroduodénale ou des symptômes mineurs digestifs hauts, car ceux-ci

peuvent être dus à une ulcération gastrique pouvant entraîner des saignements gastriques. Des effets indésirables gastro-

intestinaux, incluant des douleurs gastriques, des brûlures d’estomac, des nausées, des vomissements et des saignements

gastro-intestinaux, peuvent survenir. Les symptômes gastro-intestinaux hauts mineurs, de type dyspepsie, sont fréquents et

peuvent apparaître à tout moment pendant le traitement. Les médecins doivent rester vigilants face à des signes d’ulcération

et de saignement, même en l’absence d’antécédents de troubles gastro-intestinaux. Les patients doivent être informés des

signes et symptômes des effets indésirables gastro-intestinaux et de la conduite à tenir en cas de survenue voir rubrique

4.8).

Excipients

CLOPIDOGREL/ACIDE ACETYLSALICYLIQUE BILLEV contient du lactose. Son utilisation est déconseillée chez les

patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du

glucose ou du galactose (maladies héréditaires rares).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Anticoagulants oraux : l’administration concomitante de l'association de clopidogrel et d’acide acétylsalicylique avec des

anticoagulants oraux n’est pas recommandée, car elle est susceptible d'augmenter l’intensité des saignements (voir rubrique

4.4). Bien que l’administration de 75 mg/jour de clopidogrel n’ait pas modifié les paramètres pharmacocinétiques de la S-

warfarine, ni l’INR (International Normalised Ratio) chez les patients traités au long cours par la warfarine, la co-

administration de clopidogrel et de warfarine augmente le risque de saignement, en raison de leurs effets indépendants sur

l’hémostase.

Anti GPIIb/IIIa : l'association de clopidogrel et d’acide acétylsalicylique doit être utilisée avec prudence chez les patients

traités par anti GPIIb/IIIa (voir rubrique 4.4).

Héparine : dans une étude clinique réalisée chez des sujets sains, il n’a pas été nécessaire de modifier la posologie de

l’héparine et l'effet de l’héparine sur la coagulation n’a pas été altéré. L’administration simultanée d'héparine n'a pas eu

d'effet sur l'inhibition de l'agrégation plaquettaire induite par le clopidogrel. Une interaction pharmacodynamique entre

l'association de clopidogrel et d’acide acétylsalicylique et l'héparine est possible, conduisant à une augmentation du risque

de saignement. Par conséquent, leur utilisation concomitante devra être entreprise avec prudence (voir rubrique 4.4).

Thrombolytiques : la tolérance de l'administration simultanée de clopidogrel, de thrombolytiques spécifiques ou non de la

fibrine et d’héparines a été étudiée chez des patients présentant un infarctus du myocarde aigu. L'incidence des

saignements cliniquement significatifs a été similaire à celle observée lors de l'administration simultanée de thrombolytiques

et d'héparine avec l’AAS (voir rubrique 4.8). La tolérance de l’administration simultanée de l'association de clopidogrel et

d’acide acétylsalicylique avec d’autres thrombolytiques n’ayant pas été formellement établie, cette association doit être

entreprise avec prudence (voir rubrique 4.4).

AINS : dans une étude clinique réalisée chez des volontaires sains, l'administration concomitante de clopidogrel et de

naproxène a augmenté la fréquence des hémorragies gastro-intestinales occultes. Par conséquent, l'utilisation concomitante

d’AINS, y compris les inhibiteurs de la Cox-2, n’est pas recommandée (voir rubrique 4.4).

Des données expérimentales suggèrent que l’ibuprofène pourrait inhiber l’effet sur l’agrégation plaquettaire de faibles doses

d’acide acétylsalicylique lorsqu'ils sont administrés de façon concomitante. Toutefois, les limites de ces données et les

incertitudes sur l’extrapolation de données ex vivo à des situations cliniques ne permettent pas de conclure de façon

formelle sur l'utilisation régulière d’ibuprofène, et aucun effet notable au plan clinique n’est considéré comme probable en

cas d’utilisation occasionnelle d’ibuprofène (voir rubrique 5.1).

Inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS) : les ISRS ayant une action sur l'activation plaquettaire et

augmentant le risque de saignement, l'administration concomitante d'un ISRS avec le clopidogrel doit être entreprise avec

prudence.

Inhibiteurs du CYP2C19 : le clopidogrel étant transformé en son métabolite actif en partie par le CYP2C19, l’utilisation de

médicaments inhibant l’activité de cette enzyme serait susceptible d’entraîner une diminution du taux de métabolite actif du

clopidogrel. La pertinence clinique de cette interaction est incertaine. Par mesure de précaution, l’utilisation concomitante

d’inhibiteurs puissants ou modérés du CYP2C19 doit être déconseillée (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Les médicaments inhibant le CYP2C19 incluent l'oméprazole et l'ésoméprazole, la fluvoxamine, la fluoxétine, le

moclobémide, le voriconazole, le fluconazole, la ticlopidine, la ciprofloxacine, la cimétidine, la carbamazépine,

l'oxcarbazépine et le chloramphénicol.

Inhibiteurs de la pompe à protons (IPP) :

L’administration de 80 mg d’oméprazole en une prise par jour, soit en même temps que le clopidogrel, soit à 12 heures

d’intervalle, a diminué l’exposition au métabolite actif de 45 % (à la dose de charge) et de 40 % (à la dose d’entretien).

L’inhibition de l’agrégation plaquettaire a également été diminuée, de 39 % (à la dose de charge) et de 21 % (à la dose

d’entretien). Une interaction similaire est attendue avec l’ésoméprazole.

Des données contradictoires sur les conséquences cliniques de cette interaction pharmacocinétique (PK) /

pharmacodynamique (PD) en termes de survenue d’événements cardiovasculaires majeurs ont été rapportées dans des

études observationnelles et cliniques. Par mesure de précaution, l’utilisation concomitante d’oméprazole ou d’ésoméprazole

doit être déconseillée (voir rubrique 4.4).

Des diminutions moins prononcées de l’exposition au métabolite ont été observées avec le pantoprazole ou le lansoprazole.

Les concentrations plasmatiques du métabolite actif ont été diminuées de 20 % (à la dose de charge) et de 14 % (à la dose

d’entretien) lors de l’association avec 80 mg de pantoprazole en une prise par jour. L’inhibition moyenne de l’agrégation

plaquettaire a également diminué de 15 % et 11 % respectivement. Ces résultats indiquent que le clopidogrel peut être

administré avec le pantoprazole.

Il n'existe aucune donnée indiquant que d'autres médicaments réduisant l’acidité gastrique, tels que les antihistaminiques

H2 (à l’exception de la cimétidine qui est un inhibiteur du CYP2C19) ou les antiacides interfèrent avec l’activité

antiplaquettaire du clopidogrel.

Autres médicaments :

Plusieurs autres études cliniques ont été menées afin d'étudier les éventuelles interactions pharmacodynamiques et

pharmacocinétiques (PK) entre le clopidogrel et d'autres médicaments administrés simultanément. Aucune interaction

pharmacodynamique cliniquement significative n'a été observée lors de l’administration simultanée de clopidogrel et

d’aténolol, de nifédipine, ou de ces deux médicaments à la fois. De plus, l'activité pharmacodynamique du clopidogrel n'a

pas été influencée de manière significative par l’administration simultanée de phénobarbital ou d'œstrogènes.

L’administration concomitante de clopidogrel n’a pas modifié les paramètres pharmacocinétiques de la digoxine ni ceux de

la théophylline. Les antiacides n'ont pas modifié l'ampleur de l'absorption du clopidogrel.

Les données de l'étude CAPRIE indiquent que la phénytoïne et le tolbutamide, qui sont métabolisés par le CYP2C9,

peuvent être co-administrés en toute sécurité avec le clopidogrel.

Interactions entre l'AAS et d’autres médicaments : des interactions avec les médicaments suivants ont été rapportées avec

l’AAS :

Uricosuriques (benzbromarone, probénécide, sulfinpyrazone) : la prudence est recommandée car l'AAS est susceptible

d'inhiber l’effet des uricosuriques par élimination compétitive de l’acide urique.

Méthotrexate : en raison de la présence d’AAS, le méthotrexate à des doses supérieures à 20 mg/semaine doit être utilisé

avec prudence avec l'association de clopidogrel et d’acide acétylsalicylique, car l'AAS peut inhiber l’élimination rénale du

méthotrexate, pouvant entraîner une toxicité médullaire.

Autres interactions avec l'AAS : des interactions ont également été rapportées à des doses plus élevées (doses anti-

inflammatoires) d’AAS avec les médicaments suivants : inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine (IEC),

acétazolamide, anticonvulsivants (phénytoïne et acide valproïque), bêtabloquants, diurétiques et antidiabétiques oraux.

Autres interactions avec le clopidogrel et l’AAS : plus de 30 000 patients inclus dans des essais cliniques avec du

clopidogrel et de l’AAS à des doses d'entretien inférieures ou égales à 325 mg ont reçu divers médicaments associés,

incluant des diurétiques, des bêtabloquants, des IEC, des inhibiteurs calciques, des hypocholestérolémiants, des

vasodilatateurs coronariens, des antidiabétiques (dont l’insuline), des antiépileptiques et des anti GPIIb/IIIa, sans signes

d’interactions médicamenteuses cliniquement significatives.

En dehors des interactions médicamenteuses spécifiques décrites ci-dessus, aucune étude d’interaction entre l'association

de clopidogrel et d’acide acétylsalicylique et certains médicaments couramment utilisés chez les patients présentant une

maladie athérothrombotique n’a été réalisée.

4.6. Grossesse et allaitement

Grossesse

Il n'existe pas de données cliniques sur l’utilisation de l'association de clopidogrel et d’acide acétylsalicylique chez la femme

enceinte.

L'association de clopidogrel et d’acide acétylsalicylique ne doit pas être utilisée pendant les deux premiers trimestres de la

grossesse, sauf si l’état clinique de la patiente nécessite un traitement par clopidogrel/AAS.

En raison de la présence d’AAS, l'association de clopidogrel et d’acide acétylsalicylique est contre-indiquée pendant le

troisième trimestre de la grossesse.

Clopidogrel :

Dans la mesure où il n’existe pas de données cliniques sur l’utilisation de clopidogrel pendant la grossesse, il est préférable

de ne pas utiliser le clopidogrel pendant la grossesse.

Les études chez l’animal n’ont pas montré d’effets délétères directs ou indirects sur la gestation, le développement

embryonnaire ou fœtal, la parturition ou le développement post-natal (voir rubrique 5.3).

AAS :

Faibles doses (jusqu'à 100 mg/jour) :

Des études cliniques indiquent que l’administration de doses allant jusqu’à 100 mg/jour dans des utilisations obstétricales

restreintes et sous surveillance spécialisée, s’est révélée sûre.

Doses comprises entre 100 et 500 mg/jour :

L'expérience clinique concernant l’utilisation de doses comprises entre 100 et 500 mg/jour est insuffisante. Par conséquent,

les recommandations fournies ci-dessous pour les doses supérieures ou égales à 500 mg/jour s’appliquent également à

cette plage posologique.

Doses de 500 mg/jour et plus :

L’inhibition de la synthèse de la prostaglandine est susceptible d’entraîner des effets nocifs sur la grossesse et/ou le

développement de l’embryon/du fœtus. Les données fournies par les études épidémiologiques suggèrent une augmentation

du risque de fausses couches, de malformations cardiaques et de gastroschisis en cas d’utilisation d’un inhibiteur de la

synthèse de prostaglandine en début de grossesse. Le risque absolu de malformations cardiovasculaires a augmenté de

moins de 1 % à environ 1,5 %. Le risque semble augmenter avec la dose et la durée du traitement. Chez l’animal,

l’administration d’un inhibiteur de la synthèse de prostaglandine a été associée à une toxicité sur la reproduction (voir

rubrique 5.3). Jusqu'à la 24

semaine d'aménorrhée (5

mois de grossesse), l’acide acétylsalicylique ne doit pas être

administré sauf si cela s’avère clairement nécessaire.

L’administration d'acide acétylsalicylique chez la femme souhaitant concevoir ou jusqu’à la 24

semaine d’aménorrhée (5

mois de grossesse), devra être réalisée à la dose la plus faible possible et la durée du traitement sera la plus courte

possible.

A partir du début du sixième mois de grossesse, tous les inhibiteurs de la synthèse de la prostaglandine peuvent exposer :

le fœtus à :

une toxicité cardiopulmonaire (avec fermeture prématurée du canal artériel et hypertension pulmonaire),

un dysfonctionnement rénal, pouvant évoluer vers une insuffisance rénale avec oligohydramnios.

la mère et le nouveau-né, à la fin de la grossesse, à :

un allongement du temps de saignement, un effet antiagrégant pouvant survenir même à très faibles doses,

une inhibition des contractions utérines, entraînant un travail retardé ou prolongé.

Allaitement

Dans l'espèce humaine, il n’existe pas de données concernant l’excrétion du clopidogrel dans le lait maternel.

Les données toxicologiques chez l’animal ont montré une excrétion du clopidogrel et/ou de ses métabolites dans le lait

maternel (pour plus d’information voir rubrique 5.3).

L’AAS et ses métabolites sont excrétés en quantité limitée dans le lait maternel humain.

L’allaitement devra donc être arrêté pendant le traitement par l'association de clopidogrel et d’acide acétylsalicylique.

Fertilité

Il n’y a pas de données concernant la fertilité avec l'association de clopidogrel et d’acide acétylsalicylique. Les études

menées chez l’animal n’ont pas montré d'altération de la fertilité avec le clopidogrel. On ne sait pas si l’AAS peut altérer la

fertilité.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

L'association de clopidogrel et d’acide acétylsalicylique n'a aucun effet ou qu’un effet négligeable sur l'aptitude à conduire

des véhicules et à utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables

Résumé du profil de tolérance

La tolérance du clopidogrel a été évaluée chez plus de 42 000 patients ayant participé aux études cliniques, dont plus de 30

000 ont été traités par clopidogrel et AAS, et plus de 9 000 traités pendant un an ou plus. Les effets indésirables notables au

plan clinique ayant été observés dans quatre études majeures, l’étude CAPRIE (étude comparant le clopidogrel seul à

l’AAS) et les études CURE, CLARITY et COMMIT (études comparant le clopidogrel plus AAS à l’AAS seul) sont présentés

ci-après. Dans l'étude CAPRIE, la tolérance du clopidogrel 75 mg/jour a été comparable à celle de l’AAS 325 mg/jour,

indépendamment de l'âge, du sexe et de l’origine ethnique. En plus de l’expérience au cours des études cliniques, des effets

indésirables ont été spontanément rapportés.

Les saignements sont les effets indésirables les plus fréquemment rapportés dans les études cliniques et depuis la mise sur

le marché, où ils ont été essentiellement rapportés au cours du premier mois de traitement.

Dans CAPRIE, chez les malades traités par clopidogrel ou par AAS, la fréquence globale des saignements a été de 9,3%.

La fréquence des épisodes sévères était similaire pour le clopidogrel et pour l’AAS.

Dans CURE, il n’a pas été constaté d’augmentation des saignements majeurs avec l’association clopidogrel + AAS dans les

7 jours suivant un pontage coronarien chez les malades qui avaient arrêté leur traitement plus de 5 jours avant la chirurgie.

Chez les malades qui sont restés sous traitement au cours de ces 5 jours, cette fréquence a été de 9,6% pour l’association

clopidogrel + AAS et de 6,3% pour l’AAS.

Dans CLARITY, une augmentation globale des saignements a été constatée dans le groupe clopidogrel + AAS vs le groupe

AAS seul. La fréquence des saignements majeurs était similaire entre les 2 groupes. Ceci était homogène dans les sous-

groupes de patients définis selon les caractéristiques initiales des patients et le type de traitement fibrinolytique ou

d’héparine.

Dans COMMIT, le taux global des hémorragies majeures non cérébrales et des hémorragies cérébrales était faible et

similaire dans les 2 groupes.

Tableau des effets indésirables

Les effets indésirables survenus avec le clopidogrel seul, avec l’AAS seul*, ou avec l’association de clopidogrel et d'AAS,

soit pendant les études cliniques, soit rapportés spontanément, sont présentés dans le tableau ci-dessous. Leur fréquence

est définie en utilisant les conventions suivantes : fréquent (≥ 1/100 à <1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000 à <1/100) ; rare (≥ 1/10

000 à <1/1 000) ; très rare (<1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimé sur la base des données disponibles).

Pour chaque classe de systèmes d’organes, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.

Système classe-

organe

Fréquent

Peu fréquent

Rare

Très rare,

fréquence

indéterminée

Affections

hématologiques

et du système

lymphatique

Thrombocytopénie,

leucopénie,

éosinophilie

Neutropénie, y

compris

neutropénie

sévère

Purpura

thrombopénique

thrombotique (PTT)

(voir rubrique 4.4),

aplasie médullaire,

pancytopénie,

agranulocytose,

thrombocytopénie

sévère,

granulocytopénie,

anémie

Affections du

système

immunitaire

Choc

anaphylactique*,

maladie sérique,

réactions

anaphylactoïdes,

réactions

allergiques

croisées entre

thiénopyridines

(telles que

ticlopidine,

prasugrel) (voir

rubrique 4.4)**,

aggravation des

symptômes

d'allergie

alimentaire*

Troubles du

métabolisme et

de la nutrition

Hypoglycémie*,

goutte* (voir

rubrique 4.4)

Affections

psychiatriques

Hallucinations,

confusion

Affections du

système nerveux

Hémorragie

intracrânienne

(quelques cas

d'issue fatale ont

été rapportés),

céphalées,

paresthésie,

étourdissements

Troubles du goût.

Affections

oculaires

Saignement

oculaire

(conjonctival, intra-

oculaire, rétinien)

Affections de

l'oreille et du

labyrinthe

Vertiges

Perte de l’audition*

ou acouphènes*

Affections

vasculaires

Hématome

Hémorragie grave,

hémorragie d’une

plaie opératoire,

vascularite,

hypotension

Affections

respiratoires,

thoraciques et

médiastinales

Épistaxis

Saignement des

voies respiratoires

(hémoptysie,

hémorragie

pulmonaire),

bronchospasme,

pneumopathie

interstitielle,

œdème pulmonaire

non cardiogénique

en cas d’utilisation

chronique et dans

le contexte d’une

réaction

d’hypersensibilité

liée à l’acide

acétylsalicylique*,

pneumopathie à

éosinophiles.

Affections

gastro-

intestinales

Hémorragie

gastro-

intestinale,

diarrhée,

douleurs

abdominales,

dyspepsie

Ulcère gastrique et

ulcère duodénal,

gastrite,

vomissements,

nausées,

constipation,

flatulence

Hémorragie

rétropéritonéale

Hémorragie gastro-

intestinale et

rétropéritonéale

avec issue fatale,

pancréatite,

troubles du tube

digestif haut

(œsophagite,

ulcération

œsophagienne,

perforation, gastrite

érosive, duodénite

érosive ;

ulcères/perforations

gastroduodénaux)*

; troubles du tube

digestif bas

(ulcères de

l’intestin grêle

Système classe-

organe

Fréquent

Peu fréquent

Rare

Très rare,

fréquence

indéterminée

[jéjunum et iléon] et

du gros intestin

[colon et rectum],

colite et perforation

intestinale)* ;

symptômes gastro-

intestinaux hauts*

tels que gastralgie

(voir rubrique 4.4) ;

ces effets gastro-

intestinaux liés à

l’AAS peuvent ou

non être associés à

une hémorragie et

peuvent se

produire quelle que

soit la dose d’acide

acétylsalicylique et

chez les patients

avec ou sans

signes d’alerte ou

antécédents gastro-

intestinaux graves*.

Colite (y compris

colite ulcéreuse ou

colite

lymphocytaire),

stomatite

Affections

hépatobiliaires

Insuffisance

hépatique aiguë,

atteinte hépatique,

principalement

hépatocellulaire*,

hépatite, élévation

des enzymes

hépatiques*,

anomalie des tests

de la fonction

hépatique

Affections de la

peau et du tissu

sous-cutané

Ecchymoses

Rash, prurit,

saignement cutané

(purpura)

Dermatose

bulleuse (syndrome

de Lyell, syndrome

de Stevens-

Johnson, érythème

polymorphe),

angio-œdème,

syndrome

d’hypersensibilité

médicamenteuse,

syndrome DRESS

(rash cutané avec

éosinophilie et

symptômes

systémiques), rash

érythémateux,

exfoliation cutanée,

urticaire, eczéma,

lichen plan.

Affections

musculo-

squelettiques et

Saignements

musculo-

squelettiques

Système classe-

organe

Fréquent

Peu fréquent

Rare

Très rare,

fréquence

indéterminée

du tissu

conjonctif

(hémarthrose),

arthrite, arthralgie,

myalgie

Affections du

rein et des voies

urinaires

Hématurie

Insuffisance rénale

aiguë (en

particulier chez les

patients présentant

déjà une

insuffisance rénale,

décompensation

cardiaque, un

syndrome

néphrétique, ou

recevant un

traitement

concomitant par

diurétiques)*,

glomérulonéphrite,

augmentation de la

créatinine sanguine

Troubles

généraux et

anomalies au

site

d'administration

Saignement au

point d’injection

Fièvre

Investigations

Allongement du

temps de

saignement,

diminution du

nombre de

neutrophiles,

diminution du

nombre des

plaquettes

Système classe-

organe

Fréquent

Peu fréquent

Rare

Très rare,

fréquence

indéterminée

*Information provenant de données concernant l'AAS (fréquence « indéterminée »).

**Information relative au clopidogrel, avec fréquence "indéterminée".

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une

surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable

suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé

(ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet: www.ansm.sante.fr.

4.9. Surdosage

Il n’y a pas d’information disponible concernant le surdosage avec CLOPIDOGREL/ACIDE ACETYLSALICYLIQUE BILLEV.

Clopidogrel : le surdosage peut conduire à un allongement du temps de saignement et à des complications hémorragiques.

L’instauration d’un traitement approprié doit être envisagée en cas de saignement.

Il n’existe aucun antidote connu à l’activité pharmacologique du clopidogrel. Si une correction rapide d’un temps de

saignement prolongé est nécessaire, une transfusion plaquettaire peut corriger les effets du clopidogrel.

AAS : Les symptômes suivants sont associés à une intoxication modérée : étourdissement, céphalée, acouphènes,

confusion et symptômes gastro-intestinaux (nausée, vomissement et douleurs gastriques).

Les intoxications sévères entraînent de graves perturbations de l’équilibre acido-basique. Le premier effet est une

hyperventilation menant à une alcalose respiratoire. Une acidose respiratoire intervient dans un second temps en raison

d’une dépression du centre respiratoire. Une acidose métabolique survient également en raison de la présence de

salicylates. Etant donné que les enfants, les nourrissons et les tout-petits sont souvent vus à un stade tardif de l’intoxication,

ils ont généralement déjà atteint le stade de l’acidose.

Les symptômes suivants sont aussi susceptibles de survenir : hyperthermie avec transpiration conduisant à une

déshydratation, une agitation, des convulsions, des hallucinations et une hypoglycémie. La dépression du système nerveux

central peut conduire au coma, au collapsus cardiovasculaire et à l’arrêt respiratoire. La dose létale d’acide acétylsalicylique

est de 25-30 g. Des concentrations plasmatiques en salicylate supérieures à 300 mg/l (1,67 mmol/l) suggèrent une

intoxication.

En cas d’ingestion d’une dose toxique, l’hospitalisation est impérative. S’il s’agit d’une intoxication modérée, une tentative

de vomissement forcé peut être pratiquée ; en cas d’échec, un lavage gastrique est indiqué s’il est pratiqué dans l’heure qui

suit l’ingestion. Du charbon actif (adsorbant) et du sulfate de sodium (laxatif) sont alors administrés. Une alcalinisation de

l’urine (250 mmol de bicarbonate de sodium pendant 3 heures) associée à une surveillance du pH urinaire est indiquée.

L’hémodialyse reste le traitement de choix pour les intoxications sévères. Le traitement des autres signes d’intoxication est

un traitement symptomatique.

Un œdème pulmonaire non cardiogénique peut survenir en cas de surdosage aigu et chronique avec l’acide

acétylsalicylique (voir rubrique 4.8).

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : inhibiteurs de l’agrégation plaquettaire à l’exclusion de l’héparine, Code ATC : B01AC30

Mécanisme d’action

Le clopidogrel est une pro-drogue, dont l’un des métabolites est un inhibiteur de l’agrégation plaquettaire. Le clopidogrel doit

être métabolisé par les enzymes du cytochrome P450 pour que soit synthétisé le métabolite actif qui inhibe l’agrégation

plaquettaire. Le métabolite actif du clopidogrel inhibe de façon sélective la fixation de l’adénosine diphosphate (ADP) à son

récepteur P2Y12 plaquettaire et l’activation du complexe GPIIb/IIIa provoquée par l’ADP, de sorte que l’agrégation

plaquettaire est inhibée. Suite à cette fixation irréversible, le fonctionnement des plaquettes est modifié pour le reste de leur

durée de vie (environ 7 à 10 jours) et la restauration d’une fonction plaquettaire normale correspond à la période de

renouvellement des plaquettes. L’agrégation plaquettaire provoquée par d’autres agonistes de l’ADP est également inhibée

par la neutralisation de l’amplification de l’activation plaquettaire par l’ADP libéré.

Le métabolite actif étant synthétisé par les enzymes du cytochrome P450, dont certaines sont polymorphes ou inhibées par

d’autres médicaments, tous les patients n’auront pas une inhibition plaquettaire adaptée.

Effets pharmacodynamiques

L'administration répétée de 75 mg de clopidogrel par jour s'est traduite par une inhibition importante de l'agrégation

plaquettaire induite par l'ADP à partir du 1er jour de traitement; cette inhibition augmente progressivement pour atteindre un

plateau d'équilibre entre le 3ème et le 7ème jour. A l'état d'équilibre, la dose quotidienne de 75 mg par jour a permis

d'obtenir un taux moyen d'inhibition de 40% à 60%. L'agrégation plaquettaire et le temps de saignement sont revenus

progressivement à leurs valeurs initiales, généralement dans les 5 jours après l'arrêt du traitement.

L’acide acétylsalicylique inhibe l’agrégation plaquettaire par inhibition irréversible de la prostaglandine cyclo-oxygénase,

diminuant ainsi la synthèse du thromboxane A2 qui est un inducteur de l’agrégation plaquettaire et de la vasoconstriction.

Cet effet dure toute la durée de vie de la plaquette.

Des données expérimentales suggèrent que l’ibuprofène pourrait inhiber l’effet sur l’agrégation plaquettaire de faibles doses

d’acide acétylsalicylique. Dans une étude dans laquelle une dose unique de 400 mg d’ibuprofène était administrée dans un

intervalle de 8 heures avant et 30 minutes après l’administration de 81 mg d’acide acétylsalicylique à libération immédiate,

une réduction de l’effet de l’AAS sur la synthèse du thromboxane ou sur l’inhibition de l’agrégation plaquettaire a été

observée. Cependant, les limites de ces données et les incertitudes sur l’extrapolation de données ex vivo à des situations

cliniques ne permettent pas de conclure de façon formelle sur une utilisation régulière d’ibuprofène, et aucun effet notable au

plan clinique n’est considéré comme plausible en cas d’utilisation occasionnelle d’ibuprofène.

Efficacité et sécurité clinique

La tolérance et l’efficacité du clopidogrel en association à l’AAS ont été évaluées au cours de 3 études menées en double-

aveugle chez plus de 61 900 patients : les études CURE, CLARITY et COMMIT qui ont comparé le clopidogrel + l’AAS à

l’AAS seul, d’autres traitements conventionnels étant associés dans les 2 groupes.

L'étude CURE a inclus 12 562 patients ayant un syndrome coronaire aigu sans sus-décalage du segment ST (angor instable

ou infarctus du myocarde sans onde Q) et se présentant dans les 24 heures suivant le début du plus récent épisode d'angor

ou de symptômes en rapport avec une ischémie. Les patients devaient avoir des modifications ECG compatibles avec un

nouvel épisode ischémique ou des enzymes cardiaques élevées ou des troponines I ou T supérieures à au moins deux fois

la limite supérieure de la normale. Les malades ont reçu de façon aléatoire du clopidogrel (dose de charge de 300 mg suivie

par 75 mg par jour, N=6 259) + de l’AAS (75-325 mg en une prise par jour) ou de l’AAS seul (75-325 mg en une prise par

jour ; N=6 303), les deux groupes recevant d’autres traitements standards. Les patients ont été traités pendant une durée

allant jusqu'à 1 an. Dans CURE, 823 patients (6,6%) ont été traités de façon concomitante par des antis GPIIb-IIIa. Un

traitement par héparine a été administré chez plus de 90% des patients et le risque relatif de saignement entre les groupes

clopidogrel + AAS et AAS seul n’a pas été significativement influencé par le traitement concomitant par héparine.

Le nombre de patients présentant un des composants du critère du jugement principal [décès cardiovasculaire (CV),

infarctus du myocarde (IDM) ou accident vasculaire cérébral] a été de 582 (9,3%) dans le groupe traité par clopidogrel + AAS

et de 719 (11,4%) dans le groupe traité par AAS seul, correspondant à une réduction du risque relatif (RRR) de 20% (IC à

95% : 10%-28%, p=0,00009) en faveur du groupe traité par clopidogrel + AAS (RRR de 17% chez les patients traités de

façon conservatrice, de 29% lorsqu’ils bénéficiaient d’une angioplastie coronaire avec ou sans pose de stent et de 10%

lorsqu’ils bénéficiaient d’un pontage coronarien). De nouveaux événements cardiovasculaires (critère principal) ont été

évités avec une réduction du risque relatif de 22% (IC : 8,6-33,4), 32% (IC : 12,8-46,4), 4% (IC : -26,9-26,7), 6% (IC : -33,5-

34,3) et 14% (IC : -31,6-44,2) durant les intervalles respectifs suivants : 0-1 mois, 1-3 mois, 3–6 mois, 6–9 mois et 9–12 mois.

Ainsi, au-delà de 3 mois de traitement, le bénéfice observé dans le groupe clopidogrel + AAS n’a pas augmenté alors que le

risque hémorragique persistait (voir rubrique 4.4).

L’utilisation du clopidogrel dans CURE a été associée à une diminution du recours au traitement thrombolytique

(RRR=43,3%; IC : 24,3%-57,5%) et aux antis GPIIb-IIIa (RRR=18,2% ; IC : 6,5%-28,3%).

Le nombre de patients présentant un des composants du co-critère de jugement principal (décès CV, IDM, accident

vasculaire cérébral ou ischémie réfractaire) a été de 1 035 (16,5%) dans le groupe traité par clopidogrel + AAS et de 1 187

(18,8%) dans le groupe traité par AAS seul, correspondant à une réduction du risque relatif de 14% (IC à 95% : 6%-21%,

p=0,0005) en faveur du groupe traité par clopidogrel + AAS.

Ce bénéfice était surtout lié à la réduction statistiquement significative de l’incidence des infarctus du myocarde [287 (4,6%)

dans le groupe traité par clopidogrel + AAS et 363 (5,8%) dans le groupe AAS seul]. Il n’a pas été observé d’effet sur la

fréquence des réhospitalisations pour angor instable.

Les résultats obtenus sur des populations de patients présentant des caractéristiques différentes (tel que angor instable ou

IDM sans onde Q, niveau de risque faible à élevé, diabète, nécessité d'une revascularisation, âge, sexe, etc…) ont été

cohérents avec les résultats de l'analyse principale. En particulier, dans une analyse post-hoc portant sur 2 172 patients (soit

17 % de la population totale de l’étude CURE) ayant bénéficié d’une pose de stent (Stent-CURE), les données ont montré

une réduction significative du risque relatif de 26,2% en faveur du clopidogrel comparé au placebo sur le critère de jugement

principal (décès CV, IDM, accident vasculaire cérébral), ainsi qu’une réduction significative du risque relatif de 23,9% sur le

co-critère de jugement principal (décès CV, IDM, accident vasculaire cérébral ou ischémie réfractaire). Par ailleurs, le profil

de tolérance du clopidogrel dans ce sous-groupe de patients n’a pas soulevé de problème particulier. Ainsi, les résultats de

ce sous-groupe sont cohérents avec les résultats de l’ensemble de l’étude.

Chez les patients ayant un IDM aigu avec sus-décalage du segment ST, la tolérance et l’efficacité du clopidogrel ont été

évaluées dans 2 études randomisées en double aveugle, contrôlées versus placebo : CLARITY et COMMIT.

L’étude CLARITY a inclus 3 491 patients se présentant dans les 12 premières heures d’un IDM avec sus-décalage du

segment ST et pour lesquels un traitement thrombolytique était programmé. Les patients ont reçu du clopidogrel (dose de

charge de 300 mg puis 75 mg/jour, n=1 752) + de l’AAS ou de l’AAS seul (n=1 739) (150 à 325 mg en dose de charge puis

75 à 162 mg/jour), en association pour les 2 groupes à un agent fibrinolytique et, si indiqué, une héparine. Les patients ont

été suivis pendant 30 jours. Le critère principal d’évaluation était défini par la survenue du critère combiné associant

l’occlusion de l’artère responsable de l’infarctus vue à la coronarographie réalisée avant la sortie de l’hôpital, le décès ou la

récidive d’un IDM avant la coronarographie. Pour les patients n’ayant pas eu de coronarographie, le critère principal

d’évaluation était le décès ou une récidive d’IDM avant le 8ème jour ou avant la sortie de l’hôpital. Dans la population de

l’étude, 19,7% des patients inclus étaient des femmes et 29,2% des patients avaient 65 ans ou plus. Au total, 99,7% des

patients ont reçu des fibrinolytiques (spécifiques de la fibrine : 68,7%, non spécifiques de la fibrine : 31,1%), 89,5% une

héparine, 78,7% des bêtabloquants, 54,7% des inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine et 63% des statines.

Quinze pour cent (15,0%) des patients du groupe clopidogrel + AAS et 21,7% du groupe AAS seul ont présenté un

évènement du critère principal ce qui représente une réduction du risque absolu de 6,7% et une réduction des odds de 36%

en faveur du clopidogrel (IC 95% : 24-47%; p<0,001), essentiellement due à une diminution du taux d’occlusion de l’artère

responsable de l’infarctus. Ce bénéfice était homogène dans les sous-groupes pré-spécifiés incluant l’âge et le sexe des

patients, la localisation de l’infarctus et le type de fibrinolytique ou d’héparine utilisé.

L’étude COMMIT a été menée selon un plan factoriel 2x2 et a inclus 45 852 patients présentant une suspicion d’IDM, dans

les 24 heures après le début des symptômes associés à des anomalies à l’ECG (sus-décalage du segment ST, sous-

décalage du segment ST ou bloc de branche gauche). Les patients ont reçu du clopidogrel (75 mg/jour, n=22 961) + de

l’AAS (162 mg/jour) ou de l’AAS seul (162 mg/jour) (n=22 891) pendant 28 jours ou jusqu’à la sortie de l’hôpital. Les 2

critères principaux d’évaluation étaient les décès de toutes causes et la 1ère survenue d’un évènement du critère combiné

associant récidive d’infarctus, accident vasculaire cérébral ou décès. Dans la population de l’étude, 27,8% des patients

inclus étaient des femmes, 58,4% des patients avaient 60 ans ou plus (26% avaient 70 ans ou plus) et 54,5% des patients

ont reçu un traitement fibrinolytique.

L’association clopidogrel + AAS a réduit significativement le risque relatif de décès toutes causes de 7% (p=0,029) et le

risque relatif du critère combiné associant récidive d’infarctus, accident vasculaire cérébral ou décès de 9% (p=0,002), ce qui

représente une réduction du risque absolu de 0,5% et 0,9% respectivement. Ce bénéfice était homogène quel que soit l’âge,

le sexe et la présence ou non d’un traitement fibrinolytique et ce bénéfice a été observé dès les premières 24 heures.

Population pédiatrique

L’Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l’obligation de soumettre des résultats d’études

réalisées avec l’association de clopidogrel et d’acide salicylique dans tous les sous-groupes de population pédiatrique dans

le traitement de l’athérosclérose coronaire (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l’usage pédiatrique).

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

Clopidogrel :

Absorption

Le clopidogrel est rapidement absorbé après administration orale d’une dose unique ou de doses répétées de 75 mg/jour.

Les concentrations plasmatiques maximales moyennes de clopidogrel inchangé (environ 2,2 à 2,5 ng/ml après

administration orale d’une dose unique de 75 mg) sont obtenues environ 45 minutes après l’administration. Les données

concernant l'élimination urinaire des métabolites du clopidogrel indiquent une absorption d'au moins 50 %.

Distribution

In vitro, le clopidogrel et son principal métabolite circulant (inactif) se lient de façon réversible aux protéines plasmatiques

humaines (taux de liaison respectifs de 98 % et 94 %). Cette liaison n'est pas saturable in vitro sur une large gamme de

concentrations.

Biotransformation

Le clopidogrel subit une biotransformation importante au niveau hépatique. In vitro et in vivo, le clopidogrel est métabolisé

selon deux principales voies métaboliques : la première par le biais des estérases, conduisant à une hydrolyse en dérivé

acide carboxylique inactif (85 % des métabolites circulants), et la deuxième par le biais des cytochromes P450. Le

clopidogrel est d’abord transformé en un métabolite intermédiaire, le 2-oxo-clopidogrel. Ce métabolite intermédiaire 2-oxo-

clopidogrel est ensuite transformé en métabolite actif, un dérivé thiol du clopidogrel. In vitro, cette voie métabolique passe

par les CYP3A4, CYP2C19, CYP1A2 et CYP2B6. Le métabolite actif thiol, qui a été isolé in vitro, se fixe rapidement et de

façon irréversible aux récepteurs plaquettaires, inhibant ainsi l’agrégation plaquettaire.

La C

du métabolite actif est deux fois plus élevée après une dose de charge unique de 300 mg de clopidogrel par rapport

à celle observée après 4 jours de traitement à une dose d’entretien de 75 mg. La C

est observée environ 30 à 60 minutes

après la prise.

Élimination

Après l'administration par voie orale d'une dose de clopidogrel marqué au

C chez l'homme, 50 % environ de la dose sont

éliminés dans les urines et 46 % environ dans les selles au cours des 120 heures suivant l'administration. Après

l’administration par voie orale d’une dose unique de 75 mg, la demi-vie d’élimination du clopidogrel est de 6 heures environ.

La demi-vie d'élimination du principal métabolite circulant (inactif) a été de 8 heures après administration unique et

administrations répétées.

Pharmacogénétique

Le CYP2C19 est impliqué dans la synthèse à la fois du métabolite actif et du métabolite intermédiaire 2-oxo-clopidogrel.

Selon des études d’agrégation plaquettaire réalisées ex vivo, les propriétés pharmacocinétiques et antiagrégantes du

métabolite actif du clopidogrel diffèrent en fonction du génotype de CYP2C19.

L’allèle CYP2C19*1 correspond au métabolisme fonctionnel complet, tandis que les allèles CYP2C19*2 et CYP2C19*3 ne

sont pas fonctionnels. Les allèles CYP2C19*2 et CYP2C19*3 représentent la majorité des allèles à fonction réduite chez les

métaboliseurs lents caucasiens (85 %) et asiatiques (99 %). Les autres allèles associés à une absence de métabolisme ou à

un métabolisme réduit sont moins fréquents et sont notamment les CYP2C19*4, *5, *6, *7 et *8. Un patient métaboliseur lent

possède deux allèles non fonctionnels, tels que définis ci-dessus. Les fréquences publiées des génotypes du CYP2C19

associés à une faible métabolisation sont d’environ 2 % chez les Caucasiens, 4 % chez les Noirs et 14 % chez les Chinois. Il

existe des tests permettant d’identifier le génotype du CYP2C19 d'un patient.

Une étude en cross-over, menée chez 40 sujets sains, 10 dans chacun des 4 groupes de métaboliseurs du CYP2C19

(ultrarapides, rapides, intermédiaires et lents), a évalué les paramètres pharmacocinétiques et les réponses antiagrégantes

après administration de 300 mg suivis de 75 m/jour ou de 600 mg suivis de 150 mg/jour, chaque groupe étant traité pendant

une durée de 5 jours (concentration à l’équilibre). Aucune différence importante dans l'exposition au métabolite actif, ni dans

l’inhibition moyenne de l’agrégation plaquettaire (IAP), n’a été observée entre les métaboliseurs ultrarapides, rapides et

intermédiaires.

Chez les métaboliseurs lents, l’exposition au métabolite actif a été diminuée de 63 à 71 % par rapport aux métaboliseurs

rapides. Après administration de la posologie à 300 mg/75 mg, les réponses antiagrégantes ont été diminuées chez les

métaboliseurs lents, avec une IAP moyenne (ADP 5 µM) de 24 % (à 24 heures) et de 37 % (à J5). L’IAP chez les

métaboliseurs rapides est de 39 % (à 24 heures) et 58 % (à J5), celle chez les métaboliseurs intermédiaires étant de 37 % (à

24 heures) et 60 % (à J5). Chez les métaboliseurs lents ayant reçu la posologie à 600 mg/150 mg, l’exposition au métabolite

actif était supérieure par rapport à ceux ayant reçu la posologie à 300 mg/75 mg. En outre, l’IAP était de 32 % (à 24 heures)

et de 61 % (à J5), soit supérieure à l’IAP des métaboliseurs lents ayant reçu la posologie à 300 mg/75 mg, et était similaire à

l’IAP des autres groupes de métaboliseurs du CYP2C19 ayant reçu la posologie à 300 mg/75 mg. La posologie optimale

pour cette population de patient n’a pas été établie dans des essais cliniques.

Dans une méta-analyse de 6 études incluant 335 sujets traités par clopidogrel à la concentration d'équilibre, l’exposition au

métabolite actif était diminuée de 28 % chez les métaboliseurs intermédiaires et de 72 % chez les métaboliseurs lents, tandis

que l’IAP (ADP 5 µM) était diminuée de 5,9 % et 21,4 % respectivement, par rapport aux métaboliseurs rapides. Les résultats

de cette méta-analyse sont cohérents avec ceux de l’étude présentée ci-dessus.

L’influence du génotype du CYP2C19 sur les évènements cliniques chez les patients traités par clopidogrel n’a pas été

évaluée dans des essais prospectifs, randomisés, contrôlés. Cependant, plusieurs analyses rétrospectives ont évalué les

effets chez les patients traités par clopidogrel en fonction du génotype : CURE (n = 2 721), CHARISMA (n = 2 428),

CLARITY-TIMI 28 (n = 227), TRITON-TIMI 38 (n = 1 477) et ACTIVE-A (n = 601), ainsi que plusieurs études de cohorte

publiées.

Dans l'étude TRITON-TIMI 38 et dans 3 des études de cohorte (Collet, Sibbing, Giusti), les patients métaboliseurs

intermédiaires et métaboliseurs lents, rassemblés dans un même groupe ont présenté un taux d’événements

cardiovasculaires (décès, infarctus du myocarde et AVC) ou de thrombose de stent supérieur aux métaboliseurs rapides.

Dans l'étude CHARISMA et dans une étude de cohorte (Simon), une augmentation du taux d’événements n’a été observée

que chez les métaboliseurs lents, par rapport aux métaboliseurs rapides.

Dans les études CURE, CLARITY, ACTIVE-A et dans une des études de cohorte (Trenk), aucune augmentation du taux

d’événements n’a été observée en fonction du type de métabolisation.

Aucune de ces études n’a inclus suffisamment de patients pour détecter des différences de résultats chez les métaboliseurs

lents.

Populations particulières

Les propriétés pharmacocinétiques du métabolite actif du clopidogrel ne sont pas connues dans ces populations

particulières.

Insuffisance rénale

Après l'administration de doses répétées de 75 mg de clopidogrel par jour chez des sujets présentant une insuffisance

rénale sévère (clairance de la créatinine entre 5 et 15 ml/min), l'inhibition de l'agrégation plaquettaire induite par l'ADP a été

plus faible (25 %) que celle observée chez les sujets sains ; toutefois, l'allongement du temps de saignement a été similaire

à celui observé chez les sujets sains ayant reçu 75 mg de clopidogrel par jour. De plus, la tolérance clinique a été bonne

chez tous les patients.

Insuffisance hépatique

Après l’administration de doses répétées de 75 mg de clopidogrel par jour pendant 10 jours chez des patients présentant

une insuffisance hépatique sévère, l’inhibition de l’agrégation plaquettaire induite par l’ADP était similaire à celle observée

chez des sujets sains. L’allongement du temps de saignement moyen a été également similaire dans les deux groupes.

Particularités ethniques

La prévalence des différents allèles du CYP2C19 à l’origine d’un métabolisme intermédiaire et lent varie en fonction de

l’origine ethnique (voir Pharmacogénétique). Des données publiées permettant d’évaluer les conséquences cliniques en

fonction du génotype du CYP2C19 dans la population asiatique sont limitées.

Acide acétylsalicylique (AAS) :

Absorption

Après l’absorption, l’AAS contenu dans l'association de clopidogrel et d’acide acétylsalicylique est hydrolysé en acide

salicylique, avec un pic plasmatique atteint 1 heure après l’administration. L'AAS est quasiment indétectable dans le plasma

1,5 à 3 heures après l'administration.

Distribution

L’AAS est faiblement lié aux protéines plasmatiques et son volume de distribution apparent est faible (10 l). Son métabolite,

l’acide salicylique, est en grande partie lié aux protéines plasmatiques, mais cette liaison est dépendante de la concentration

(non linéaire). A de faibles concentrations (<100 microgrammes/ml), environ 90 % de l’acide salicylique est lié à l’albumine.

L’acide salicylique est largement distribué dans tous les tissus et les liquides de l’organisme, y compris le système nerveux

central, le lait maternel, et le tissu fœtal.

Biotransformation et élimination

L’AAS dans l'association clopidogrel/acide acétylsalicylique est rapidement hydrolysé en acide salicylique dans le plasma,

avec une demi-vie de 0,3 à 0,4 heure pour des doses d’AAS comprises entre 75 et 100 mg. L’acide salicylique est

principalement conjugué dans le foie pour former de l’acide salicylurique, un glucuronide phénolique, un acyl-glucuronide et

un certain nombre de métabolites mineurs. L’acide salicylique de l'association de clopidogrel et d’acide acétylsalicylique a

une demi-vie plasmatique d’environ 2 heures. Le métabolisme des salicylates est saturable et la clairance corporelle totale

diminue aux fortes concentrations sériques en raison de la capacité limitée du foie à former l’acide salicylurique et le

glucuronide phénolique. Après administration de doses toxiques (10-20 g), la demi-vie plasmatique peut augmenter jusqu’à

plus de 20 heures. A de fortes doses d’AAS, l’élimination de l’acide salicylique suit une cinétique d’ordre 0 (c'est-à-dire que

la vitesse d’élimination est constante, indépendamment de la concentration plasmatique), avec une demi-vie apparente de 6

heures ou plus. L’excrétion rénale de la substance active inchangée est dépendante du pH urinaire. Quand ce dernier

dépasse 6,5, la clairance rénale de l’acide salicylique libre augmente de moins de 5 % à plus de 80 %. Après

l'administration de doses thérapeutiques, environ 10 % de l’AAS administré sont excrétés dans l’urine sous forme d’acide

salicylique, 75 % sous forme d’acide salicylurique et respectivement 10 et 5 % sous forme de glucuronide phénolique et

d’acyl glucuronide.

Sur la base des caractéristiques pharmacocinétiques et métaboliques des deux molécules, les interactions

pharmacocinétiques cliniquement significatives sont peu probables.

5.3. Données de sécurité préclinique

Clopidogrel : les effets les plus fréquemment observés lors des essais non cliniques réalisés chez le rat et le babouin ont

été des modifications hépatiques. Celles-ci se sont produites à des doses représentant une exposition au moins 25 fois

supérieure à celle observée chez l’homme recevant une dose thérapeutique de 75 mg/jour et ont été la conséquence de

l'effet sur les enzymes du métabolisme hépatique. Aucun effet sur les enzymes du métabolisme hépatique n’a été observé

chez l’homme recevant du clopidogrel à la dose thérapeutique.

A des doses très élevées, une mauvaise tolérance gastrique du clopidogrel (gastrite, érosions gastriques et/ou

vomissements) a également été rapportée chez le rat et le babouin.

Aucun effet cancérigène n'a été observé lors de l'administration du clopidogrel à des souris pendant 78 semaines et à des

rats pendant 104 semaines à des doses allant jusqu'à 77 mg/kg/jour (représentant au moins 25 fois l’exposition chez un être

humain recevant une dose thérapeutique de 75 mg/jour).

Le clopidogrel a été testé dans diverses études de génotoxicité in vitro et in vivo et n’a pas montré d’activité génotoxique.

Aucun effet du clopidogrel n'a été observé sur la fertilité des rats mâles et femelles et il n'a présenté de tératogénicité ni chez

le rat ni chez le lapin. Administré à des rates en période de lactation, le clopidogrel a provoqué un léger retard dans le

développement de la progéniture. Des études pharmacocinétiques spécifiques réalisées avec du clopidogrel radiomarqué

ont montré que la molécule mère ou ses métabolites étaient excrétés dans le lait. En conséquence, un effet direct (légère

toxicité) ou indirect (goût peu agréable) ne peut être exclu.

Acide acétylsalicylique : les études de dose unique ont montré que la toxicité de l’AAS par voie orale est faible. Les études

de toxicité de doses répétées ont montré que des posologies allant jusqu’à 200 mg/kg/jour sont bien tolérées chez le rat ; en

revanche, les chiens semblent plus sensibles, probablement en raison de leur plus grande sensibilité aux effets ulcérogènes

des AINS. Aucun effet génotoxique ou clastogène n'a été observé avec l'AAS. Bien qu’aucune étude formelle de

carcinogénicité n’ait été réalisée, l’AAS est connu comme n’induisant pas de tumeur.

Les données de toxicité sur la reproduction montrent que l’AAS est tératogène chez plusieurs espèces animales de

laboratoire.

Chez l’animal, l’administration d’un inhibiteur de la synthèse de la prostaglandine a mis en évidence une augmentation de la

perte pré et post-implantation et de la létalité embryofœtale. De plus, une augmentation des fréquences de diverses

malformations, y compris cardiovasculaires, a été rapportée chez des animaux recevant un inhibiteur de la synthèse de

prostaglandine pendant l’organogénèse.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Noyau du comprimé : Lactose monohydraté, cellulose microcristalline (E460), hydroxypropylcellulose (E463), crospovidone

(type A), acide stéarique, croscarmellose sodique, huile végétale hydrogénée (type I), laurilsulfate de sodium.

Pelliculage : hypromellose 15 cP (E464), polydextrose (E1200), dioxyde de titane (E171), laque d’aluminium jaune de

quinoléine (E104), talc (E553b), maltodextrine, triglycérides à chaînes moyennes, oxyde de fer jaune (E172).

6.2. Incompatibilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

18 mois.

Après la première ouverture du flacon : 30 jours

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C. À conserver dans l'emballage d'origine à l’abri de la lumière et de

l'humidité.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

14, 28 et 30 comprimés pelliculés sous plaquettes (Aluminium - dessicant/Aluminium).

30 comprimés pelliculés en flacons blancs (HDPE) et bouchons verts (PP) avec sécurité enfants.

30 comprimés pelliculés en flacons blancs (HDPE multicouches) et bouchons verts (PP) avec sécurité enfants.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la règlementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

BILLEV PHARMA APS

Elmegårdsvej 1A, Tørslev

3630 Jægerspris

DAnEmark

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

34009 300 008 9 2 : 30 comprimés pelliculés sous plaquettes (Aluminium - dessicant/Aluminium)

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

[A compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[A compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Médicament soumis à prescription médicale

Liste I

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