ARIPIPRAZOLE Krka 30 mg, comprimé

France - français - ANSM (Agence Nationale de Sécurité du Médicament et des Produits de Santé)

Achète-le

Notice patient Notice patient (PIL)

30-10-2018

Ingrédients actifs:
aripiprazole
Disponible depuis:
Krka, dd, Novo mesto
Code ATC:
N05AX12
DCI (Dénomination commune internationale):
aripiprazole
Dosage:
30 mg
forme pharmaceutique:
comprimé
Composition:
composition pour un comprimé > aripiprazole : 30 mg
Type d'ordonnance:
liste I
Domaine thérapeutique:
Psycholeptiques, autres antipsychotiques
Descriptif du produit:
34009 300 ou 7 9 - plaquette(s) polyamide aluminium PVC-Aluminium de 14 comprimé(s) - Déclaration de commercialisation non communiquée:;34009 550 ou 3 7 - plaquette(s) polyamide aluminium PVC-Aluminium de 100 comprimé(s) - Déclaration de commercialisation non communiquée:;34009 300 ou 8 6 - plaquette(s) polyamide aluminium PVC-Aluminium de 28 comprimé(s) - Déclaration de commercialisation non communiquée:;34009 300 ou 9 3 - plaquette(s) polyamide aluminium PVC-Aluminium de 30 comprimé(s) - Déclaration de commercialisation non communiquée:;34009 550 ou 7 6 - plaquette(s) polyamide aluminium PVC-Aluminium de 50 comprimé(s) - Déclaration de commercialisation non communiquée:;34009 550 ou 8 3 - plaquette(s) polyamide aluminium PVC-Aluminium de 56 comprimé(s) - Déclaration de commercialisation non communiquée:;34009 550 ou 9 0 - plaquette(s) polyamide aluminium PVC-Aluminium de 60 comprimé(s) - Déclaration de commercialisation non communiquée:;34009 550 ou 0 6 - plaquette(s) polyamide aluminium PVC-Aluminium de 84 comprimé(s) - Déclaration de commercialisation non communiquée:;34009 550 ou 1 3 - plaquette(s) polyamide aluminium PVC-Aluminium de 90 comprimé(s) - Déclaration de commercialisation non communiquée:;34009 550 ou 2 0 - plaquette(s) polyamide aluminium PVC-Aluminium de 98 comprimé(s) - Déclaration de commercialisation non communiquée:;
Statut de autorisation:
Archivée
Numéro d'autorisation:
61251316
Date de l'autorisation:
2015-10-28

NOTICE

ANSM - Mis à jour le : 30/10/2018

Dénomination du médicament

ARIPIPRAZOLE KRKA 30 mg, comprimé

Aripiprazole

Encadré

Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des informations importantes pour

vous.

Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.

Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin ou votre pharmacien.

Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d’autres personnes. Il pourrait leur être nocif,

même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.

Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien. Ceci s’applique aussi à

tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4.

Que contient cette notice ?

1. Qu'est-ce que ARIPIPRAZOLE KRKA 30 mg, comprimé et dans quels cas est-il utilisé ?

2. Quelles sont les informations à connaître avant de prendre ARIPIPRAZOLE KRKA 30 mg, comprimé ?

3. Comment prendre ARIPIPRAZOLE KRKA 30 mg, comprimé ?

4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?

5. Comment conserver ARIPIPRAZOLE KRKA 30 mg, comprimé ?

6. Contenu de l’emballage et autres informations.

1. QU’EST-CE QUE ARIPIPRAZOLE KRKA 30 mg, comprimé ET DANS QUELS CAS EST-IL UTILISE ?

ARIPIPRAZOLE KRKA contient le principe actif aripiprazole et appartient à une classe de médicaments appelés

antipsychotiques.

Il est utilisé chez les adultes et les adolescents âgés de 15 ans ou plus pour traiter une maladie caractérisée par des

symptômes tels que le fait d’entendre, de voir ou de sentir des choses qui n’existent pas, d'avoir une suspicion inhabituelle,

des croyances erronées, un discours et un comportement incohérents et un retrait affectif et social. Les personnes qui

présentent cette maladie peuvent également se sentir déprimées, coupables, anxieuses ou tendues.

2. QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT DE PRENDRE ARIPIPRAZOLE KRKA 30 mg,

comprimé ?

Ne prenez jamais ARIPIPRAZOLE KRKA 30 mg, comprimé :

si vous êtes allergique à l’aripiprazole ou à l’un des autres composants contenus dans ce médicament, mentionnés dans la

rubrique 6.

Avertissements et précautions

Adressez-vous à votre médecin avant de prendre ARIPIPRAZOLE KRKA.

Des idées et des comportements suicidaires ont été rapportés pendant le traitement par aripiprazole. Informez

immédiatement votre médecin si vous avez des pensées suicidaires ou si vous voulez vous faire du mal.

Avant le traitement par ARIPIPRAZOLE KRKA, prévenez votre médecin si vous souffrez de :

taux élevé de sucre dans le sang (se manifestant par des symptômes tels que soif excessive, urines abondantes,

augmentation de l'appétit et sensation de faiblesse) ou antécédents familiaux de diabète ;

crises d’épilepsie (convulsions), car votre médecin pourra mettre en place une surveillance plus étroite ;

mouvements musculaires involontaires, irréguliers, en particulier au niveau de la face ;

maladies cardiovasculaires (maladies du coeur et de la circulation sanguine), antécédents familiaux de maladie

cardiovasculaire, accident vasculaire cérébral ou accident ischémique transitoire ("attaque"), pression artérielle anormale ;

caillots sanguins, ou antécédents familiaux de caillots sanguins, car les antipsychotiques ont été associés à la formation de

caillots sanguins ;

antécédent de jeux d'argent excessifs.

Si vous constatez une prise de poids, des mouvements anormaux, une somnolence gênant votre activité quotidienne

habituelle, si vous rencontrez des difficultés pour avaler ou si vous présentez des symptômes allergiques, prévenez votre

médecin.

Si vous êtes une personne âgée souffrant de démence (perte de la mémoire et d'autres capacités mentales) et si vous avez

déjà eu un accident vasculaire cérébral ou accident ischémique transitoire ("attaque"), vous ou votre entourage soignant

devez en informer votre médecin.

Informez immédiatement votre médecin si vous avez des pensées suicidaires ou d'auto-agression. Des idées et des

comportements suicidaires ont été rapportés pendant le traitement par aripiprazole.

Informez immédiatement votre médecin si vous souffrez de raideur musculaire ou d’inflexibilité avec une forte fièvre, sueurs,

altération des facultés mentales, ou battements du cœur très rapides ou irréguliers.

Informez votre médecin si vous ou votre famille/soignant remarquez que vous développez des envies ou besoins impérieux

d’adopter un comportement qui vous est inhabituel et que vous ne pouvez pas résister à l’impulsion, au besoin ou à la

tentation d’effectuer des activités qui pourraient être dangereuses pour vous-même ou pour les autres. C’est ce qu’on

appelle les troubles du contrôle des impulsions, qui comprennent des comportements tels que dépendance au jeu, prise

excessive de nourriture, dépenses excessives, pulsions et obsessions sexuelles anormalement accrues avec une

augmentation des pensées et des sensations à caractère sexuel.

Votre médecin devra peut-être ajuster ou interrompre votre traitement.

L’utilisation de ce médicament est déconseillée chez les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en

lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladies héréditaires rares).

Enfants et adolescents

Ce médicament ne doit pas être utilisé chez les enfants et les adolescents de moins de 15 ans. On ignore s’il est sûr et

efficace chez ces patients.

Autres médicaments et ARIPIPRAZOLE KRKA 30 mg, comprimé

Informez votre médecin ou votre pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout autre

médicament, y compris les médicaments délivrés sans ordonnance.

Médicaments réduisant la pression artérielle : ARIPIPRAZOLE KRKA, comprimé peut augmenter l'effet des médicaments

utilisés pour réduire la pression artérielle. Vous devez informer votre médecin si vous prenez un médicament contre

l'hypertension artérielle.

La prise d’ARIPIPRAZOLE KRKA, comprimé avec certains autres médicaments peut nécessiter un changement de votre

dose d’ARIPIPRAZOLE KRKA ou de l’autre médicament. Il est particulièrement important d’informer votre médecin si vous

prenez les médicaments suivants :

médicaments correcteurs du rythme cardiaque (tels que quinidine, amiodarone, flécaïnide) ;

antidépresseurs ou médicaments à base de plantes utilisés pour traiter la dépression et l’anxiété (tels que fluoxétine,

paroxétine, venlafaxine, millepertuis) ;

médicaments antifongiques (tels que kétoconazole, itraconazole)

certains médicaments utilisés pour traiter l’infection par le VIH (tels qu’éfavirenz, névirapine, et des inhibiteurs de la

protéase comme indinavir, ritonavir) ;

anticonvulsivants utilisés pour traiter l’épilepsie (tels que carbamazépine, phénytoïne, phénobarbital).

certains antibiotiques utilisés pour traiter la tuberculose (rifabutine, rifampicine)

Ces médicaments peuvent augmenter le risque d’effets indésirables ou réduire l’effet d’ARIPIPRAZOLE KRKA ; si vous

présentez des symptômes inhabituels en prenant l’un de ces médicaments en même temps qu’ARIPIPRAZOLE KRKA, vous

devez consulter votre médecin.

Des médicaments qui augmentent le taux de sérotonine sont généralement utilisés pour le traitement d’affections incluant la

dépression, les troubles anxieux généralisés, le trouble obsessionnel compulsif (TOC) et les phobies, ainsi que la migraine

et la douleur :

triptans, tramadol et tryptophane, utilisés dans des affections incluant la dépression, les troubles anxieux généralisés, le

trouble obsessionnel compulsif (TOC) et les phobies, ainsi que dans la migraine et la douleur

ISRS (comme la paroxétine et la fluoxétine), utilisés dans la dépression, les TOC, la panique et l’anxiété

autres antidépresseurs (tels que la venlafaxine et le tryptophane), utilisés dans la dépression majeure

antidépresseurs tricycliques (tels que la clomipramine et l’amitriptyline), utilisés dans la dépression

millepertuis (Hypericum perforatum), utilisé en phytothérapie contre la dépression légère

analgésiques (tels que le tramadol et la péthidine), utilisés pour soulager la douleur

triptans (comme le sumatriptan et le zolmitriptan), utilisés dans le traitement de la migraine.

Ces médicaments peuvent augmenter le risque d’effets secondaires ; si vous ressentez un symptôme inhabituel alors que

vous prenez l’un de ces médicaments en même temps qu’ ARIPIPRAZOLE KRKA, consultez votre médecin.

ARIPIPRAZOLE KRKA 30 mg, comprimé avec des aliments, des boissons et de l’alcool

Ce médicament peut se prendre pendant ou en dehors des repas.

L'alcool doit être évité.

Grossesse allaitement et fertilité

Si vous êtes enceinte ou que vous allaitez, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse, demandez conseil à

votre médecin ou pharmacien avant de prendre ce médicament.

Les symptômes suivants peuvent apparaître chez les nouveau-nés dont les mères ont utilisé ARIPIPRAZOLE KRKA durant

le dernier trimestre (les trois derniers mois de leur grossesse) : tremblement, raideur et/ou faiblesse musculaire,

endormissement, agitation, problème de respiration et difficulté à s’alimenter. Si votre bébé développe l’un de ces

symptômes, vous devez contacter votre médecin.

Si vous prenez ARIPIPRAZOLE KRKA, votre médecin vous dira si vous devez allaiter en tenant compte du bénéfice que

vous retirerez du traitement et du bénéfice de l’allaitement pour votre enfant. Vous ne devez pas faire les deux (être traitée et

allaiter). Demandez à votre médecin quelle est la meilleure façon de nourrir votre enfant si vous recevez ce médicament.

Conduite de véhicules et utilisation de machines

Des étourdissements et des problèmes de vision peuvent survenir pendant le traitement par ce médicament (voir rubrique 4).

Cela doit être pris en considération dans les cas où une vigilance totale est requise, par exemple lors de la conduite d'un

véhicule ou lors de l’utilisation de machines.

ARIPIPRAZOLE KRKA 30 mg, comprimé contient du lactose

Si votre médecin vous a informé(e) d’une intolérance à certains sucres, contactez-le avant de prendre ce médicament.

3. COMMENT PRENDRE ARIPIPRAZOLE KRKA 30 mg, comprimé ?

Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin ou pharmacien. Vérifiez

auprès de votre médecin ou pharmacien en cas de doute.

La dose recommandée pour l’adulte est de 15 mg par jour en une seule prise. Toutefois, votre médecin peut diminuer la

dose ou l'augmenter jusqu'à 30 mg par jour maximum en une seule prise.

Utilisation chez les enfants et les adolescents

Le traitement peut être débuté à une faible dose d’aripiprazole avec une forme solution buvable (liquide). La dose peut être

augmentée graduellement afin d’atteindre pour les adolescents la dose recommandée de 10 mg une fois par jour.

Cependant, votre médecin peut prescrire une dose plus faible ou plus élevée jusqu’à un maximum de 30 mg une fois par

jour.

La formulation appropriée d'ARIPIPRAZOLE KRKA (par exemple une solution de 1 mg/ml) n’est pas disponible. Un produit

de remplacement avec la même substance active doit être utilisé.

Si vous avez l'impression que l’effet d’ARIPIPRAZOLE KRKA est trop fort ou trop faibles, consultez votre médecin ou votre

pharmacien.

Efforcez-vous de prendre ARIPIPRAZOLE KRKA au même moment chaque jour. Vous pouvez prendre le comprimé

avant, pendant ou après les repas. Prenez toujours le comprimé avec de l'eau, en l'avalant tel quel.

Même si vous vous sentez mieux, ne changez pas la dose ou n’arrêtez pas de prendre votre traitement par

ARIPIPRAZOLE KRKA sans avoir préalablement consulté votre médecin.

Si vous avez pris plus d’ARIPIPRAZOLE KRKA 30 mg, comprimé que vous n’auriez dû :

Si vous vous rendez compte que vous avez pris plus de comprimés d'ARIPIPRAZOLE KRKA que ce que votre médecin

vous a prescrit (ou si quelqu’un d’autre a pris quelques-uns de vos comprimés d'ARIPIPRAZOLE KRKA), contactez

immédiatement votre médecin. Si vous n’arrivez pas à joindre votre médecin, allez à l'hôpital le plus proche et apportez la

boîte avec vous.

Des patients ayant pris trop d’aripiprazole ont présenté les symptômes suivants :

battements rapides du cœur, agitation/agressivité, troubles de l’élocution

mouvements anormaux (en particulier du visage ou de la langue) et réduction du niveau de conscience.

Les autres symptômes peuvent inclure :

confusion aiguë, convulsions (épilepsie), coma, association de fièvre, de respiration rapide et de transpiration,

raideur musculaire et somnolence ou envie de dormir, respiration lente, étouffement, augmentation ou réduction de la

pression artérielle, anomalies du rythme cardiaque.

En présence d’un des symptômes ci-dessus, contactez immédiatement votre médecin ou un hôpital.

Si vous oubliez de prendre ARIPIPRAZOLE KRKA 30 mg, comprimé :

Si vous avez oublié une dose, prenez-la aussitôt que vous vous en rendez compte mais ne prenez pas deux doses le même

jour.

Si vous arrêtez de prendre ARIPIPRAZOLE KRKA 30 mg, comprimé :

N’arrêtez pas votre traitement simplement parce que vous vous sentez mieux. Il est important de continuer de prendre

ARIPIPRAZOLE KRKA aussi longtemps que votre médecin vous l’a prescrit.

Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à votre médecin ou à votre

pharmacien.

4. QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS ?

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas

systématiquement chez tout le monde.

Effets indésirables fréquents (pouvant affecter jusqu'à 1 patient sur 10) : diabète, insomnie, sensations d’anxiété,

sensation d’agitation, incapacité à demeurer immobile/tranquille, mouvements brefs et saccadés involontaires, écriture

incontrôlable, jambes sans repos, tremblement, maux de tête, sensation de fatigue, somnolence, étourdissements,

tremblement et troubles de la vue, diminution de la fréquence des selles ou difficultés de défécation, indigestion, se sentir

mal, hypersécrétion de salive, vomissements, se sentir fatigué.

Effets indésirables peu fréquents (pouvant affecter jusqu'à 1 patient sur 100) : les taux sanguins de prolactine peuvent

être augmentés, hyperglycémie, dépression, intérêt sexuel altéré ou hypersexualité, mouvements incontrôlable de la

bouche, de la langue et des membres (dyskinésie tardive), trouble musculaire provoquant des mouvements de torsion

(dystonie), vision double, fréquence cardiaque rapide, chute brutale de la pression artérielle en position debout qui provoque

des vertiges, étourdissement ou évanouissement, hoquet.

Les effets indésirables suivants ont été rapportés depuis la mise sur le marché de l’aripiprazole par voie orale mais leur

fréquence de survenue n’est pas connue :

Bas taux de certaines cellules sanguines, bas taux de plaquettes ; réaction allergique (par exemple gonflement des lèvres,

de la langue, de la face et de la gorge, démangeaisons, urticaire) ; l’apparition ou l’aggravation d’un diabète, acidocétose

(cétone dans le sang et les urines) ou coma, manque de sodium dans le sang, perte d’appétit (anorexie), perte de poids,

prise de poids ; pensées suicidaires, tentatives de suicide et suicide ; sensation agressive, agitation, nervosité ; association

de fièvre, raideur musculaire, respiration rapide, sueurs, diminution de la conscience, brusques changements de la pression

artérielle et du rythme cardiaque ; convulsions, syndrome sérotoninergique (réaction qui peut se traduire par des sentiments

d'euphorie, une somnolence, une maladresse, une agitation, une sensation d’ébriété, une fièvre, des sueurs ou des

contractures musculaires) ; trouble de l'élocution, mort subite inexpliquée, irrégularité du battement cardiaque mettant la vie

en péril, attaque cardiaque, ralentissement de la fréquence cardiaque ; caillots sanguins dans les veines en particulier au

niveau des jambes (les symptômes comprennent gonflement, douleur et rougeur de la jambe), qui peuvent migrer à travers

les vaisseaux sanguins jusqu’aux poumons provoquant une douleur thoracique et des difficultés respiratoires (si vous

constatez un de ces symptômes, demandez immédiatement un conseil médical) ; pression artérielle élevée, perte de

connaissance ; inhalation accidentelle de nourriture avec un risque de pneumonie ; spasme des muscles du larynx,

inflammation du pancréas, difficultés à déglutir, diarrhée, gêne abdominale, gêne gastrique, insuffisance hépatique,

inflammation du foie ; coloration jaune de la peau et du blanc de l’œil ; anomalie des paramètres biologiques hépatiques ;

rash cutané, sensibilité à la lumière ; calvitie ; sudation excessive ; dégradation musculaire anormale qui peut conduire à des

problèmes rénaux, douleur musculaire, rigidité ; fuite urinaire involontaire, difficulté à uriner ; syndrome de sevrage néonatal

en cas d’exposition durant la grossesse ; érection prolongée et/ou douloureuse ; difficulté à contrôler la température

corporelle ou température excessive ; douleur thoracique, gonflement des mains, des chevilles ou des pieds ; dans les

analyses de sang : augmentation ou variation de la glycémie, augmentation de l’hémoglobine glycosylée ; incapacité à

résister à l’impulsion, au besoin ou à la tentation d’accomplir un acte qui pourrait être dangereux pour vous-même ou pour

les autres, par exemple :

impulsion forte à jouer (de l’argent) de façon excessive malgré les graves conséquences sur votre vie personnelle ou

familiale,

modification ou augmentation de l’intérêt porté au sexe et comportement préoccupant pour vous ou pour les autres, par

exemple des pulsions sexuelles accrues,

achats ou dépenses excessifs incontrôlables,

manger de façon excessive (manger de grosses quantités de nourriture dans un laps de temps très court) ou compulsions

alimentaires (manger plus que d’habitude et plus que nécessaire pour atteindre la satiété),

une tendance à vagabonder.

Informez votre médecin si vous présentez l’un de ces comportements ; il discutera avec vous des moyens pour gérer ou

réduire ces symptômes.

Chez des personnes âgées souffrant de démence, des cas de décès ont été rapportés plus fréquemment lors de la prise

d'aripiprazole. De plus, des cas d'accident vasculaire cérébral ou d'accident ischémique transitoire ("attaque") ont été

rapportés.

Effets indésirables supplémentaires chez les enfants et les adolescents

Des adolescents âgés de 15 ans ou plus ont eu des effets indésirables qui étaient similaires en termes de fréquence et de

nature à ceux des adultes, à l’exception de la somnolence, des tremblements incontrôlés et des mouvements saccadés, de

l'agitation, et de la fatigue, qui étaient très fréquents (plus de 1 patient sur 10), mais aussi des douleurs dans la partie

supérieure de l'abdomen, de la sécheresse de la bouche, de l’augmentation du rythme cardiaque, de la prise de poids, de

l'augmentation de l’appétit, des contractions musculaires, de mouvements incontrôlés des membres, et des sensations

d’étourdissement qui étaient fréquents, en particulier quand le patient se levait d’une position allongée ou assise (plus de 1

patient sur 100).

Déclaration des effets secondaires

Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou à votre infirmier/ère. Ceci

s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les

effets indésirables directement via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des

produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.ansm.sante.fr.

En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage d’informations sur la sécurité du médicament.

5. COMMENT CONSERVER ARIPIPRAZOLE KRKA 30 mg, comprimé ?

Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.

N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur l’emballage et la plaquette après EXP. La date de

péremption fait référence au dernier jour de ce mois.

Ce médicament ne nécessite pas de précaution particulière de conservation.

Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout ni avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien d’éliminer les

médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger l’environnement.

6. CONTENU DE L’EMBALLAGE ET AUTRES INFORMATIONS

Ce que contient ARIPIPRAZOLE KRKA 30 mg, comprimé

La substance active est : aripiprazole.

Les autres composants sont : lactose monohydraté, cellulose microcristalline, amidon de maïs, hydroxypropylcellulose,

oxyde de fer rouge (E172), stéarate de magnésium. Voir rubrique 2.

Qu’est-ce que ARIPIPRAZOLE KRKA 30 mg, comprimé et contenu de l’emballage extérieur

Comprimé rose pâle, rond, biconvexe, à bords biseautés et gravé « A30 » sur une face (diamètre : 9 mm, épaisseur : 3,9 à

5,3 mm).

Boîtes de 14, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 90, 98 et 100 comprimés.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

Titulaire

KRKA, D.D., NOVO MESTO

ŠMARJEŠKA CESTA 6

8501 NOVO MESTO

SLOVENIE

Exploitant

KRKA FRANCE

12-14 RUE DE L'EGLISE

75015 PARIS

Fabricant

KRKA, D.D., NOVO MESTO

ŠMARJEŠKA CESTA 6

8501 NOVO MESTO

SLOVÉNIE

TAD PHARMA GmbH

HEINZ-LOHMANN-STRAßE 5

27472 CUXHAVEN

ALLEMAGNE

Noms du médicament dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen

Ce médicament est autorisé dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen sous les noms suivants :

Conformément à la réglementation en vigueur.

[À compléter ultérieurement par le titulaire]

La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est :

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

< {MM/AAAA}>< {mois AAAA}.>

Autres

Sans objet.

RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT

ANSM - Mis à jour le : 30/10/2018

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

ARIPIPRAZOLE KRKA 30 mg, comprimé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque comprimé contient 30 mg d’aripiprazole.

Excipient à effet notoire :

Chaque comprimé contient 180,01 mg de lactose.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé.

Comprimé rose pâle, rond, biconvexe, à bords biseautés et gravé « A30 » sur une face (diamètre : 9 mm, épaisseur : 3,9 à

5,3 mm).

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

ARIPIPRAZOLE KRKA est indiqué dans le traitement de la schizophrénie chez les adultes et les adolescents âgé de 15 ans

ou plus.

4.2. Posologie et mode d'administration

Posologie

Adultes

Schizophrénie : la posologie initiale recommandée d’ARIPIPRAZOLE KRKA est de 10 ou 15 mg/jour avec une posologie

d’entretien de 15 mg/jour, en une seule prise, pendant ou en dehors des repas.

ARIPIPRAZOLE KRKA est efficace dans un intervalle de doses allant de 10 à 30 mg/jour. Une augmentation de l'efficacité

pour des doses supérieures à la dose quotidienne recommandée de 15 mg n'a pas été démontrée, toutefois certains patients

peuvent bénéficier d'une dose plus élevée. La dose quotidienne maximale ne doit pas dépasser 30 mg.

Population pédiatrique

Schizophrénie chez l'adolescent âgé de 15 ans ou plus : la dose recommandée d’ARIPIPRAZOLE KRKA est de 10 mg/jour

administré lors d'un schéma en une fois par jour pendant ou en dehors des repas. Le traitement s'initie à la dose de 2 mg (en

utilisant aripiprazole solution buvable 1 mg/ml) pendant deux jours, à la dose de 5 mg pendant deux jours supplémentaires

afin d'atteindre la posologie quotidienne recommandée de 10 mg. Selon les cas, les augmentations posologiques suivantes

sont administrées par tranches de 5 mg, sans dépasser la posologie quotidienne maximale de 30 mg (voir rubrique 5.1).

ARIPIPRAZOLE KRKA est efficace entre 10 à 30 mg/jour. Une efficacité accrue à des doses supérieures à la dose

quotidienne de 10 mg n'a pas été démontrée, même si chaque patient peut avoir un bénéfice à une dose plus élevée.

L'utilisation d’ARIPIPRAZOLE KRKA n'est pas recommandée chez les patients schizophrènes de moins de 15 ans car les

données disponibles sur la sécurité et l'efficacité sont insuffisantes (voir rubriques 4.8 et 5.1).

Irritabilité associée à un trouble autistique : la sécurité et l'efficacité de l’aripiprazole chez les enfants et adolescents âgés de

moins de 18 ans n'ont pas encore été établies. Les données actuellement disponibles sont décrites dans la rubrique 5.1

mais aucune recommandation sur la posologie ne peut être donnée.

Tics associés au syndrome de Gilles de la Tourette : la sécurité et l’efficacité de l’aripiprazole chez les enfants et les

adolescents âgés de 6 à 18 ans n’ont pas encore été établies. Les données actuellement disponibles sont décrites dans la

rubrique 5.1 mais aucune recommandation sur la posologie ne peut être faite.

Populations particulières

Insuffisance hépatique

Aucune adaptation posologique n’est requise chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique légère à modérée.

Chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique sévère, les données disponibles sont insuffisantes pour établir des

recommandations. L'administration doit se faire avec prudence chez ces patients. Cependant, la dose quotidienne maximale

de 30 mg peut être utilisée avec précaution chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique sévère (voir rubrique 5.2).

Insuffisance rénale

Aucune adaptation posologique n’est requise chez les patients atteints d'une insuffisance rénale.

Patients âgés

La sécurité et l'efficacité de l’aripiprazole dans le traitement de la schizophrénie ou d’autres troubles psychiatriques chez les

patients âgés de 65 ans et plus n'a pas été établie. En raison d'une sensibilité plus grande de cette population, une dose

initiale plus faible doit être envisagée lorsque des raisons cliniques le justifient (voir rubrique 4.4).

Sexe

Aucune adaptation posologique n’est requise chez la femme par rapport à l'homme (voir rubrique 5.2).

Fumeurs

Aucune adaptation posologique n’est requise chez les fumeurs compte tenu du métabolisme d'aripiprazole (voir rubrique

4.5).

Ajustements posologiques liés aux interactions

Lors de l'administration concomitante d'inhibiteurs puissants du CYP3A4 ou du CYP2D6 avec l'aripiprazole, la dose

d'aripiprazole doit être réduite. Lorsque l'inhibiteur du CYP3A4 ou CYP2D6 est arrêté, la dose d'aripiprazole doit alors être

augmentée (voir rubrique 4.5).

Lors de l'administration concomitante d'inducteurs puissants du CYP3A4 avec l'aripiprazole, la dose d'aripiprazole doit être

augmentée. Lorsque l'inducteur du CYP3A4 est arrêté, la dose d'aripiprazole doit alors être ramenée à la posologie

recommandée (voir rubrique 4.5).

Mode d’administration

ARIPIPRAZOLE KRKA est à usage orale.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Lors d'un traitement antipsychotique, l'amélioration de l'état clinique du patient peut nécessiter plusieurs jours, voire

plusieurs semaines. Les patients doivent être étroitement surveillés pendant toute cette période.

Suicidalité

La survenue d'un comportement suicidaire est inhérente aux psychoses et aux troubles de l’humeur et dans certains cas a

été rapportée rapidement après l'initiation ou le changement du traitement antipsychotique, y compris avec un traitement par

aripiprazole (voir rubrique 4.8). Une surveillance rapprochée des patients à haut risque doit accompagner le traitement

antipsychotique.

Troubles cardiovasculaires

L’aripiprazole doit être utilisé avec prudence chez les patients avec une pathologie cardiovasculaire connue (antécédent

d’infarctus du myocarde ou de maladie cardiaque ischémique, insuffisance cardiaque, ou troubles de la conduction), une

maladie cérébrovasculaire, toute pathologie pouvant favoriser une hypotension (déshydratation, hypovolémie, et traitement

par des médicaments antihypertenseurs) ou une hypertension artérielle accélérée ou maligne.

Des cas d’évènements thromboemboliques (ETEV) ont été rapportés avec les antipsychotiques. Comme les patients traités

par antipsychotiques présentent souvent des facteurs de risque d’ETEV, tous les facteurs de risque possibles d’ETEV

doivent être identifiés avant et pendant le traitement par aripiprazole et des mesures préventives doivent être prises.

Allongement de l’intervalle QT

Dans les études cliniques avec l’aripiprazole, l’incidence de l’allongement du QT était comparable au placebo.L’aripiprazole

doit être utilisé avec prudence chez les patients avec des antécédents familiaux d’allongement du QT (voir rubrique 4.8).

Dyskinésie tardive

Dans les études cliniques de durée inférieure ou égale à un an, les cas rapportés de dyskinésie survenue au cours du

traitement par l'aripiprazole ont été peu fréquents. En cas d'apparition de signes et de symptômes de dyskinésie tardive chez

un patient traité par aripiprazole, la réduction de la dose ou l'arrêt du traitement doivent être envisagés (voir rubrique 4.8).

Ces symptômes peuvent provisoirement s’aggraver ou même survenir après l'arrêt du traitement.

Autres symptômes extrapyramidaux

Dans les études cliniques en pédiatrie avec l’aripiprazole, des symptômes tels qu'une akathisie et qu'un parkinsonisme ont

été observés. Si d'autres signes et symptômes extrapyramidaux apparaissent chez un patient traité par aripiprazole, une

diminution de la posologie et une surveillance clinique étroite doivent être envisagées.

Syndrome malin des neuroleptiques (SMN)

Le SMN est un syndrome potentiellement mortel associé aux traitements antipsychotiques. Dans les études cliniques

menées préalablement à la mise sur le marché, de rares cas de SMN ont été rapportés au cours du traitement par

l'aripiprazole. Les signes cliniques du SMN sont l'hyperthermie, la rigidité musculaire, l'altération des facultés mentales et

des signes d’instabilité neurovégétative (instabilité du pouls ou de la pression artérielle, tachycardie, hypersudation et

troubles du rythme cardiaque). Peuvent s’ajouter des signes tels qu’élévation des CPK, myoglobinurie (rhabdomyolyse) et

insuffisance rénale aiguë. Cependant, une élévation des CPK et une rhabdomyolyse, pas nécessairement liées au SMN, ont

également été rapportées. Si un patient présente des signes ou des symptômes évoquant un SMN, ou une hyperthermie

inexpliquée non accompagnée d’autres signes de SMN, tous les antipsychotiques y compris l’aripiprazole doivent être

arrêtés.

Convulsions

Dans les études cliniques, des cas peu fréquents de convulsions ont été rapportés au cours du traitement par l'aripiprazole.

Par conséquent, l'aripiprazole doit être utilisé avec prudence chez les patients ayant des antécédents de convulsions ou

présentant une pathologie comportant des convulsions associées (voir rubrique 4.8).

Patients âgés présentant un état psychotique associé à une démence

Augmentation de la mortalité

Dans trois études cliniques aripiprazole contrôlées versus placebo (n=938; âge moyen : 82,4 ans; intervalle : 56-99 ans),

chez des patients âgés présentant un état psychotique associé à une maladie d'Alzheimer, les patients traités par

aripiprazole ont eu un risque de mortalité plus élevé comparativement au placebo. L'incidence des décès dans le groupe

des patients traités par aripiprazole a été de 3,5 % comparé à 1,7 % dans le groupe placebo. Bien que les causes de décès

aient été variées, la plupart de ces décès semblaient être soit d'origine cardiovasculaire (par exemple insuffisance

cardiaque, mort subite) soit d'origine infectieuse (par exemple pneumonie) (voir rubrique 4.8).

Effets indésirables cérébrovasculaires

Dans ces mêmes études cliniques, des effets indésirables cérébrovasculaires (par exemple accident vasculaire cérébral,

accident ischémique transitoire), dont certains d'évolution fatale, ont été rapportés chez ces patients (âge moyen : 84 ans;

intervalle : 78-88 ans). Dans ces études, les effets indésirables cérébrovasculaires ont été rapportés chez 1,3 % des patients

traités par aripiprazole comparativement à 0,6 % des patients traités par placebo. Cette différence n'était pas statistiquement

significative. Néanmoins, dans l'étude à dose fixe, un effet dose-dépendant significatif a été observé dans la survenue des

effets indésirables cérébrovasculaires chez les patients traités par aripiprazole (voir rubrique 4.8).

L’aripiprazole n'est pas indiqué dans le traitement des patients présentant des états psychotiques associés à une démence.

Hyperglycémie et diabète

Des cas d'hyperglycémie, parfois graves et associés à une acidocétose ou un coma, avec une issue fatale pour certains cas,

ont été rapportés chez les patients traités par les antipsychotiques atypiques, y compris aripiprazole. L’obésité et les

antécédents familiaux de diabète sont des facteurs de risque pouvant favoriser les complications. Dans les études cliniques

menées avec aripiprazole, il n'a pas été observé de différence significative entre les groupes aripiprazole et placebo,

concernant l'incidence d'effets indésirables liés à une hyperglycémie (dont le diabète), ou concernant des valeurs anormales

de la glycémie. Les données nécessaires à une estimation précise du risque de survenue d'effets indésirables liés à une

hyperglycémie chez les patients traités par aripiprazole et par tout autre antipsychotique atypique, permettant une

comparaison directe, ne sont pas disponibles. Les signes et symptômes d'hyperglycémie (tels que polydipsie, polyurie,

polyphagie et fatigue) doivent être recherchés chez les patients traités par antipsychotiques atypiques, y compris

l’aripiprazole. Une surveillance régulière est recommandée afin de détecter toute anomalie de la glycémie chez les patients

diabétiques ou ayant des facteurs de risque pouvant favoriser le développement d'un diabète (voir rubrique 4.8).

Hypersensibilité

Des réactions d’hypersensibilité à type de symptômes allergiques peuvent survenir avec l’aripiprazole (voir rubrique 4.8).

Prise de poids

La prise de poids est souvent observée chez les patients schizophrènes et chez les patients avec d’autres troubles

psychiatriques en raison de comorbidités, de l’utilisation d’antipsychotiques connus pour entrainer des prises de poids et

d’une mauvaise hygiène de vie, pouvant conduire à des complications graves. La prise de poids a été rapportée chez les

patients traités par l’aripiprazole après sa commercialisation. Lorsqu’une prise de poids a été observée, il s’agissait

généralement de patients qui présentaient des facteurs de risque significatifs tels qu’un antécédent de diabète, un trouble

thyroïdien ou un adénome hypophysaire. Dans les études cliniques, l’aripiprazole n’a pas entraîné de prise de poids

cliniquement significative chez l'adulte (voir rubrique 5.1). Dans des études cliniques chez des patients adolescents avec

d’autres troubles psychiatriques, une prise de poids a été associée à l'utilisation d'aripiprazole après 4 semaines de

traitement. La prise de poids doit être surveillée chez les patients adolescents avec d’autres troubles psychiatriques. Si la

prise de poids est cliniquement significative, une diminution de la posologie doit être envisagée (voir rubrique 4.8).

Dysphagie

Des troubles de la motilité œsophagienne et des aspirations ont été associés à l’utilisation des antipsychotiques, y compris

aripiprazole. L’aripiprazole doit être utilisé avec prudence chez les patients à risque de pneumonie de déglutition.

Jeu pathologique et autres troubles du contrôle des impulsions

Les patients peuvent éprouver des impulsions accrues, en particulier pour le jeu, et l'incapacité de contrôler ces impulsions

tout en prenant de l'aripiprazole. D'autres impulsions signalées comprennent : des pulsions sexuelles accrues, des achats

compulsifs, une hyperphagie boulimique ou une alimentation compulsive et d'autres comportements impulsifs et compulsifs.

Il est important pour les prescripteurs d’interroger spécifiquement les patients ou leurs soignants sur le développement de

nouvelles impulsions, ou leur augmentation, pour le jeu, des pulsions sexuelles, des achats compulsifs, de l’alimentation

excessive ou compulsive ou d'autres impulsions lorsqu'ils sont sous traitement avec de l'aripiprazole. Il convient de noter

que les symptômes du trouble du contrôle des impulsions peuvent être associés au trouble sous-jacent ; cependant, dans

certains cas, des impulsions ont disparu lorsque la dose a été réduite ou que le médicament a été interrompu. Les troubles

du contrôle des impulsions peuvent nuire au patient et à d'autres personnes s’ils ne sont pas reconnus. Envisager de réduire

la dose ou d'arrêter le médicament si un patient développe de telles impulsions alors qu’il prend de l'aripiprazole (voir

rubrique 4.8).

Patient présentant un TDAH associé (Trouble de Déficit de l’Attention avec ou sans Hyperactivité)

Malgré la fréquence élevée d’autres troubles psychiatriques associés à un TDAH, les données cliniques de sécurité sont

très limitées concernant l'utilisation concomitante d’aripiprazole et de psychostimulants ; ainsi, une extrême prudence doit

être exercée lorsque ces médicaments sont co-administrés.

ARIPIPRAZOLE KRKA contient du lactose. Ce médicament est déconseillé chez les patients présentant une intolérance au

galactose, un déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies

héréditaires rares).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Du fait de son activité antagoniste des récepteurs

1-adrénergiques, l'aripiprazole peut augmenter l'effet de certains

antihypertenseurs.

Compte tenu des principaux effets de l'aripiprazole sur le système nerveux central, la prudence est recommandée lors de

l'association avec l'alcool ou d'autres médicaments à action centrale ayant des effets indésirables qui se surajoutent à ceux

de l'aripiprazole, telle que la sédation (voir rubrique 4.8).

La prudence s’impose en cas d’administration concomitante de l’aripiprazole avec des médicaments connus pour entraîner

un allongement du QT ou un déséquilibre électrolytique.

Interactions potentielles ayant un effet sur l’aripiprazole

La famotidine, antihistaminique H2 inhibiteur de la sécrétion d'acide gastrique, réduit le taux d'absorption de l'aripiprazole,

mais cet effet n'est pas considéré comme cliniquement significatif.

L’aripiprazole est métabolisé par de multiples voies impliquant les enzymes CYP2D6 et CYP3A4 mais pas les enzymes

CYP1A. Par conséquent, aucune adaptation posologique n'est requise chez les fumeurs.

Quinidine et autres inhibiteurs du CYP2D6

Dans une étude clinique chez des volontaires sains, un inhibiteur puissant du CYP2D6 (quinidine) a augmenté l'ASC de

l'aripiprazole de 107 %, alors que la Cmax était inchangée. L'ASC et la Cmax du métabolite actif, le déhydro-aripiprazole,

ont été diminuées respectivement de 32 % et 47 %. La dose prescrite d'aripiprazole doit être réduite de moitié environ lors de

l'administration concomitante d'aripiprazole avec la quinidine. D'autres inhibiteurs puissants du CYP2D6, telles que la

fluoxétine et la paroxétine, sont susceptibles d'avoir des effets similaires, et par conséquent, les mêmes réductions de dose

s'appliquent.

Kétoconazole et autres inhibiteurs du CYP3A4

Dans une étude clinique chez des volontaires sains, un inhibiteur puissant du CYP3A4 (le kétoconazole) a augmenté l'ASC

et la Cmax de l'aripiprazole respectivement de 63 % et 37 %. L'ASC et la Cmax du déhydro-aripiprazole ont été augmentées

respectivement de 77 % et 43 %. Chez les métaboliseurs lents du CYP2D6, l'utilisation concomitante d'inhibiteurs puissants

du CYP3A4 peut conduire à des concentrations plasmatiques plus élevées d'aripiprazole, comparativement aux

métaboliseurs rapides du CYP2D6. L'administration concomitante de kétoconazole ou d'autres inhibiteurs puissants du

CYP3A4 avec l’aripiprazole n'est envisagée que si les bénéfices escomptés sont supérieurs aux risques encourus. La dose

prescrite d'aripiprazole doit être réduite de moitié environ lors de l'administration concomitante d'aripiprazole avec le

kétoconazole. D'autres inhibiteurs puissants du CYP3A4, tels que l'itraconazole et les antiprotéases, sont susceptibles

d'avoir des effets similaires, et par conséquent, les mêmes réductions de dose sont recommandées (voir rubrique 4.2).

A l'arrêt du traitement de l'inhibiteur du CYP2D6 ou du CYP3A4, la dose d'aripiprazole doit être ramenée à la posologie

utilisée avant l'initiation du traitement concomitant.

Lors de l’utilisation concomitante d’inhibiteurs faibles du CYP3A4 (par exemple, le diltiazem) ou du CYP2D6 (par exemple

l’escitalopram) et de l’aripiprazole, des augmentations modérées des concentrations plasmatiques de l’aripiprazole peuvent

être attendues.

Carbamazépine et autres inducteurs du CYP3A4

Lors de l'administration concomitante de carbamazépine, un inducteur puissant du CYP3A4, et d’aripiprazole oral à des

patients atteints de schizophrénie ou de troubles psychotiques, les moyennes géométriques de la Cmax et de l'ASC de

l'aripiprazole sont diminuées respectivement de 68 % et 73 %, comparativement à l'aripiprazole (30 mg) administré seul. De

la même façon, les moyennes géométriques de la Cmax et de l'ASC du déhydro-aripiprazole sont diminuées respectivement

de 69 % et 71 % lors de l'administration concomitante avec la carbamazépine, comparativement à l'aripiprazole administré

seul.

La dose d’aripiprazole doit être multipliée par deux lorsqu'aripiprazole est co-administré avec la carbamazépine.

L’administration concomitante d’aripiprazole et d'autres inducteurs puissants du CYP3A4, tels que rifampicine, rifabutine,

phénytoïne, phénobarbital, primidone, éfavirenz, névirapine et le millepertuis, sont susceptibles d'avoir des effets similaires,

et par conséquent, les mêmes augmentations de dose sont recommandées. A l'arrêt du traitement de l'inducteur puissant du

CYP3A4, la dose d’aripiprazole doit être ramenée à la posologie recommandée.

Valproate et lithium

Il n'a pas été observé de variation cliniquement significative des concentrations d'aripiprazole lorsque le valproate ou le

lithium était administré de manière concomitante à l'aripiprazole et aucune adaptation posologique n’est donc nécessaire

lorsque du valproate ou du lithium sont administrés avec l'aripiprazole.

Effets potentiels de l’aripiprazole sur les autres médicaments

Dans les études cliniques, l'aripiprazole à des doses allant de 10 à 30 mg/jour n'a pas eu d'effet significatif sur le

métabolisme des substrats du CYP2D6 (rapport dextrométhorphane/ 3-methoxymorphinane), du CYP2C9 (warfarine), du

CYP2C19 (oméprazole) et du CYP3A4 (dextrométhorphane). De plus, l'aripiprazole et le déhydro-aripiprazole n’ont pas

démontré de potentiel d'altération du métabolisme dépendant du CYP1A2 in vitro. Par conséquent, il est peu probable que

l'aripiprazole soit à l'origine d’interactions médicamenteuses cliniquement significatives impliquant ces enzymes.

Il n'a pas été observé de variation cliniquement significative des concentrations de valproate, de lithium ou de lamotrigine

lorsque l'aripiprazole était administré de manière concomitante au valproate, au lithium ou à la lamotrigine.

Syndrome sérotoninergique

Des cas de syndrome sérotoninergique ont été rapportés chez des patients traités par l'aripiprazole et des signes et des

symptômes pouvant être liés à un syndrome sérotoninergique peuvent survenir notamment en cas d’administration

concomitante avec des médicaments sérotoninergiques tels que les ISRS/INSRS ou des médicaments connus pour

augmenter les concentrations de l'aripiprazole (voir rubrique 4.8).

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Aucune étude contrôlée spécifique n’a été réalisée avec l'aripiprazole chez la femme enceinte. Des anomalies congénitales

ont été rapportées ; cependant, une relation de causalité avec l’aripiprazole n’a pas pu être établie. Les études chez l'animal

n'ont pas pu exclure une toxicité potentielle sur le développement (voir rubrique 5.3). Les patientes doivent être averties de la

nécessité d’informer leur médecin de toute grossesse ou désir de grossesse au cours du traitement par l'aripiprazole. En

raison d'informations insuffisantes sur la tolérance chez l'homme et des interrogations suscitées par les études de

reproduction chez l'animal, le médicament ne doit pas être administré pendant la grossesse, sauf si le bénéfice attendu

justifie clairement le risque potentiel pour le fœtus.

Les nouveau-nés exposés aux antipsychotiques (dont aripiprazole) pendant le troisième trimestre de la grossesse,

présentent un risque de réactions indésirables incluant des symptômes extrapyramidaux et/ou des symptômes de sevrage,

pouvant varier en terme de sévérité et de durée après l’accouchement. Les réactions suivantes ont été rapportées : agitation,

hypertonie, hypotonie, tremblements, somnolence, détresse respiratoire, trouble de l’alimentation. En conséquence, les

nouveau-nés doivent être étroitement surveillés (voir rubrique 4.8).

Allaitement

L’aripiprazole est excrété dans le lait maternel. Une décision doit être prise soit pour ne pas allaiter soit pour

interrompre/s’abstenir du traitement par aripiprazole en prenant en compte le bénéfice de l’allaitement pour l’enfant par

rapport au bénéfice du traitement pour la mère.

Fertilité

L’aripiprazole n’a pas altéré la fertilité dans les études de toxicité de la reproduction.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

L’aripiprazole a une influence mineure à modérée sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines en

raison de ses effets potentiels sur le système nerveux et sur la vue, tels que sédation, somnolence, syncope, vision trouble,

diplopie (voir rubrique 4.8).

4.8. Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés durant les études cliniques contrôlées versus placebo étaient

akathisie et nausées, chacun apparaissant chez plus de 3 % des patients traités avec l’aripiprazole par voie orale.

Liste des effets indésirables sous forme de tableau

L’incidence des effets indésirables (EI) associés au traitement par aripiprazole est présentée ci-dessous sous forme de

tableau. Le tableau est basé sur les effets indésirables rapportés pendant les essais cliniques et/ou l’utilisation après

commercialisation.

Tous les effets indésirables sont présentés par classe de systèmes d’organes et par fréquence: très fréquent (≥ 1/10),

fréquent (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100), rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000); très rare (< 1/10 000), fréquence

indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). À l’intérieur de chaque groupe de fréquence, les

effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.

La fréquence des effets indésirables rapportés pendant une utilisation après commercialisation ne peut pas être déterminée

puisqu’ils sont dérivés de rapports spontanés. En conséquence, la fréquence de ces effets indésirables est qualifiée d’«

indéterminée ».

Fréquent

Peu fréquent

Indéterminé

Affections

hématologiques et du

système lymphatique

Leucopénie

Neutropénie Thrombocytopénie

Affections du système

immunitaire

Réactions allergiques (par

exemple réaction anaphylactique

œdème de Quincke comprenant

gonflement de la langue, œdème

de la langue, œdème de la face,

prurit ou urticaire)

Affections

endocriniennes

Hyperprolactinémie

Coma diabétique hyperosmolaire

Acidocétose diabétique

Troubles du

métabolisme et de la

nutrition

Diabète mellitus

Hyperglycémie

Prise de poids, Perte de poids,

Anorexie, Hyponatrémie

Tentative de suicide, idées

suicidaires, suicide accompli (voir

rubrique 4.4.)

Jeu pathologique

Affections

psychiatriques

Insomnie

Anxiété

Agitation

Dépression,

Hypersexualité

Troubles du contrôle des

impulsions

Hyperphagie boulimique

Achats compulsifs

Automatisme ambulatoire

Agressivité

Agitation

Nervosité

Affections du système

nerveux

Akathisie

Trouble extrapyramidal

Tremblement

Céphalée

Sédation

Somnolence

Sensation vertigineuse

Dystonie tardive

dyskinésie

Syndrome malin des

neuroleptiques (SMN)

État de grand mal épileptique

Syndrome sérotoninergique

Trouble du langage

Affections oculaires

Vision trouble

Diplopie

Affections cardiaques

Tachycardie

Mort subite inexpliquée

Torsades de pointes

QT allongé

Arythmies ventriculaires

Arrêt cardiaque

Bradycardie

Affections vasculaires

Hypotension

orthostatique

Thromboembolie veineuse (y

compris embolie pulmonaire et

thrombose veineuse profonde)

Hypertension

Syncope

Affections

respiratoires,

thoraciques et

médiastinales

Hoquet

Pneumonie de déglutition

Laryngospasme

Spasme oropharyngé

Affections gastro-

intestinales

Constipation Dyspepsie

Nausées

Hypersécrétion salivaire

Vomissements

Pancréatite

Dysphagie

Diarrhée

Gêne abdominale

Gêne de l'estomac

Affections

hépatobiliaires

Insuffisance hépatique

Hépatite

Ictère

Augmentation de l’alanine

aminotransférase (ALAT)

Augmentation de l’aspartate

aminotransférase (ASAT)

Augmentation de la gamma

glutamyl transférase (GGT)

Augmentation des phosphatases

alcalines

Affections de la peau

et du tissu sous-

cutané

Rash

Réaction de photosensibilité

Alopécie

Hyperhidrose

Affections musculo-

squelettiques et

systémiques

Rhabdomyolyse

Myalgie

Raideur

Affections du rein et

des voies urinaires

Incontinence urinaire

Rétention urinaire

Affections

gravidiques,

puerpérales et

périnatales

Syndrome de sevrage

médicamenteux néonatal (voir

rubrique 4.6)

Affections des

organes de

reproduction et du

sein

Priapisme

Troubles généraux et

anomalies au site

d'administration

Fatigue

Trouble de la thermorégulation

(par exemple hypothermie, fièvre)

Douleur thoracique

Œdème périphérique

Investigations

Glycémie augmentée

Hémoglobine glycosylée

augmentée

Fluctuation du glucose sanguin

Augmentation de la Créatine

phosphokinase sanguine

Description des effets indésirables sélectionnés

Adultes

Symptômes extrapyramidaux

Schizophrénie – dans une étude clinique contrôlée long terme de 52 semaines, l'incidence des symptômes

extrapyramidaux, comprenant parkinsonisme, akathisie, dystonie et dyskinésie, a été globalement plus faible chez les

patients traités par l'aripiprazole (25,8 %) comparativement aux patients traités par l'halopéridol (57,3 %). Dans une étude

clinique long terme de 26 semaines contrôlée versus placebo, l'incidence des symptômes extrapyramidaux était de 19 %

chez les patients traités par l'aripiprazole et de 13,1 % chez les patients traités par le placebo. Dans une autre étude clinique

contrôlée long terme de 26 semaines, l'incidence des symptômes extrapyramidaux était de 14,8 % chez les patients traités

par l'aripiprazole et de 15,1 % chez les patients traités par l'olanzapine.

Autre indication :

Dans une étude clinique contrôlée de 12 semaines, l’incidence des symptômes extrapyramidaux était de 23,5 % chez les

patients traités par aripiprazole et de 53,3 % chez les patients traités par halopéridol. Dans une autre étude clinique de 12

semaines, l’incidence des symptômes extrapyramidaux était de 26,6 % chez les patients traités par aripiprazole et 17,6 %

chez les patients traités par lithium. Dans l’étude clinique contrôlée versus placebo à long terme de 26 semaines de phase

de maintenance, l’incidence des symptômes extrapyramidaux était de 18,2 % chez les patients traités par aripiprazole et de

15,7 % chez les patients traités par le placebo.

Akathisie

Dans les études cliniques contrôlées versus placebo, l’incidence d’akathisie chez les autres patients psychiatriques était de

12,1 % avec aripiprazole et de 3,2 % avec placebo. Chez les patients schizophrènes, l’incidence d’akathisie était de 6,2 %

avec aripiprazole et de 3,0 % avec placebo.

Dystonie

Effet de classe – des symptômes de dystonie, contractions anormales prolongées d’un groupe musculaire ont été rapportés

chez des patients prédisposés durant les premiers jours de traitement. Les symptômes dystoniques incluent : spasme des

muscles de la nuque, progressant parfois vers une oppression de la gorge, une difficulté à avaler, une difficulté à respirer

et/ou une protrusion de la langue. Alors que ces symptômes peuvent survenir à faibles doses, ils ont été rapportés plus

fréquemment et avec une plus grande sévérité avec des antipsychotiques de première génération de forte puissance et à

plus fortes doses. Un risque élevé de dystonie aigüe a été observé dans des groupes d’hommes et de jeunes.

Prolactine

Dans les essais cliniques pour les indications approuvées et après la commercialisation, une augmentation et une

diminution du taux de prolactine sérique ont été toutes deux observées par rapport à la valeur initiale après traitement avec

l’aripiprazole (rubrique 5.1).

Investigations

Parmi les patients ayant présenté des variations des paramètres biologiques standards et lipidiques pouvant être

cliniquement significatives (voir rubrique 5.1), il n'a pas été observé de différence importante de leur état clinique entre le

groupe aripiprazole et le groupe placebo. Des élévations des CPK (créatine-phosphokinase), généralement transitoires et

asymptomatiques, ont été observées chez 3,5 % des patients traités par l'aripiprazole et chez 2,0 % des patients traités par le

placebo.

Population pédiatrique

Schizophrénie chez les adolescents âgés de 15 ans et plus

Dans un essai clinique à court terme contre placebo mené chez 302 adolescents schizophrènes (âgés de 13 à 17 ans), la

fréquence et la nature des effets indésirables étaient similaires à celles des adultes, à l’exception des réactions suivantes

qui ont été rapportées plus fréquemment chez les adolescents sous aripiprazole que chez les adultes sous aripiprazole (et

plus fréquemment que sous placebo) : somnolence/sédation et trouble extrapyramidal ont été très fréquents (≥1/10),

sécheresse de la bouche, augmentation de l'appétit et hypotension orthostatique ont été fréquemment rapportés (≥ 1/100, <

1/10). Le profil de tolérance lors d'un essai d'extension, en ouvert, sur 26 semaines était similaire à celui observé lors de

l'essai à court terme contre placebo.

Le profil de tolérance d’un essai contrôlé en double aveugle contre placebo était également similaire à l’exception des

réactions suivantes qui ont été rapportées plus fréquemment que chez les patients pédiatriques sous placebo : perte de

poids, augmentation de l’insulinémie, arythmie et leucopénie ont été rapportées fréquemment (≥ 1/100, < 1/10).

L'analyse poolée d'une population d'adolescents (âgés de 13 à 17 ans) atteints de schizophrénie, exposée au produit sur

des périodes allant jusqu'à 2 ans, révèle une incidence de prolactine plasmatique basse chez les filles (< 3 ng/ml) et les

garçons (< 2 ng/ml) de 29,5 % et 48,3 %, respectivement.

Au sein d’une population d’adolescents (âgés de 13 à 17 ans) atteints de schizophrénie, exposée à une posologie allant de

5 mg à 30 mg d'aripiprazole pendant une période allant jusqu’à 72 mois, l'incidence d'une prolactine sérique basse chez les

filles (< 3 ng/ml) et chez les garçons (< 2 ng/ml) était respectivement de 25,6 % et 45,0 %.

Lors de deux essais à long terme chez des adolescents (âgés de 13 à 17 ans) atteints de schizophrénie et d’autres patients

psychiatriques traités avec l'aripiprazole, l’incidence de la basse prolactinémie chez les femmes (< 3 ng/ml) et chez les

hommes (< 2 ng/ml) était de 37,0 % et de 59,4 %, respectivement.

Autre indication chez l'adolescent âgé de 13 ans et plus

La fréquence et la nature des effets indésirables chez les adolescents dans cet autre indication étaient similaires à celles

observées chez les adultes, à l’exception des réactions suivantes : très fréquemment (≥ 1/10) somnolence (23,0 %), troubles

extrapyramidaux (18,4 %), akathisie (16,0 %) et fatigue (11,8 %) ; fréquemment (≥ 1/100, < 1/10) douleur abdominale

supérieure, augmentation de la fréquence cardiaque, prise de poids, augmentation de l'appétit, contractions musculaires et

dyskinésie.

Les effets indésirables suivants avaient une relation effet-dose possible : troubles extrapyramidaux (l'incidence était de 9,1 %

à une posologie de 10 mg, 28,8 % à une posologie de 30 mg et 1,7 % pour le placebo) ; et akathisie (l'incidence était de 12,1

% à une posologie de 10 mg, 20,3 % à une posologie de 30 mg et 1,7 % pour le placebo).

Les variations moyennes de poids chez l'adolescent dans cet autre indication après 12 et 30 semaines de traitement étaient

respectivement de 2,4 kg et 5,8 kg avec l'aripiprazole et de 0,2 kg et 2,3 kg avec le placebo.

Dans la population pédiatrique, une somnolence et une fatigue ont été observés plus fréquemment chez les patients dans

cet autre indication par rapport à ceux atteints de schizophrénie.

Dans la population pédiatrique dans cet autre indication (patients âgés de 10 à 17 ans), exposée au produit sur des périodes

allant jusqu'à 30 semaines, l'incidence des taux plasmatiques bas de prolactine était de 28,0 % chez les filles (< 3 ng/ml) et

de 53,3 % chez les garçons (< 2 ng/ml).

Jeu pathologique et autres troubles du contrôle des impulsions

Le jeu pathologique, l'hypersexualité, les achats compulsifs, l’hyperphagie boulimique et l'alimentation compulsive peuvent

se manifester chez les patients traités par l'aripiprazole (voir rubrique 4.4).

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une

surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable

suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé

(ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.ansm.sante.fr.

4.9. Surdosage

Signes et symptômes

Dans les études cliniques et après la commercialisation, les surdosages aigus, accidentels ou intentionnels, avec

l'aripiprazole seul à des doses allant jusqu'à 1260 mg ont été rapportés chez les patients adultes, sans issue fatale. Les

signes et symptômes potentiellement importants qui ont été observés comprenaient une léthargie, une augmentation de la

pression artérielle, une somnolence, une tachycardie, des nausées et vomissements et la diarrhée. De plus, des cas de

surdosage accidentels avec l'aripiprazole seul (à des doses allant jusqu'à 195 mg) ont été rapportés chez des enfants, sans

issue fatale. Les signes et symptômes cliniques potentiellement graves qui ont été rapportés comprenaient la somnolence,

une perte de connaissance transitoire et des symptômes extrapyramidaux.

Prise en charge du surdosage

La prise en charge du surdosage est essentiellement symptomatique, par le maintien de la fonction respiratoire, d'une

oxygénation et d'une ventilation, et par la prise en charge des symptômes. La possibilité d'une intoxication

polymédicamenteuse doit être envisagée. Par conséquent, une surveillance cardiovasculaire doit être instaurée

immédiatement et doit comprendre un enregistrement de l'électrocardiogramme en continu pour déceler d'éventuelles

arythmies. Après tout surdosage confirmé ou suspecté avec l'aripiprazole, une surveillance médicale étroite et

cardiovasculaire doivent être poursuivies jusqu'à la guérison du patient.

L’administration de 50 g de charbon activé, une heure après l'administration d’aripiprazole, a diminué la Cmax de

l'aripiprazole d’environ 41 % et l'ASC d’environ 51 %, ce qui suggère que le charbon peut être efficace pour le traitement du

surdosage.

Hémodialyse

Bien qu’il n’y ait pas d’information concernant l'intérêt de l'hémodialyse dans le traitement d'un surdosage avec

l'aripiprazole, il est peu probable que l'hémodialyse soit utile pour la prise en charge du surdosage puisque l'aripiprazole est

fortement lié aux protéines plasmatiques.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : Psycholeptiques, autres antipsychotiques, code ATC : N05AX12

Mécanisme d’action

L'efficacité de l'aripiprazole dans la schizophrénie pourrait être due à l'association de son activité agoniste partiel sur le

récepteur dopaminergique D2 et sérotoninergique 5-HT1

et de son activité antagoniste sur le récepteur sérotoninergique 5-

. L'aripiprazole a montré des propriétés antagonistes dans des modèles animaux d’hyperactivité dopaminergique et

des propriétés agonistes dans des modèles animaux d’hypoactivité dopaminergique. L'aripiprazole a montré une grande

affinité in vitro pour les récepteurs dopaminergiques D2 et D3, sérotoninergiques 5-HT

et 5-HT

, et une affinité modérée

pour les récepteurs dopaminergiques D4, sérotoninergiques 5-HT

et 5-HT

1-adrénergiques et histaminiques H1.

L'aripiprazole a également montré une affinité modérée pour le site de recapture de la sérotonine et pas d’affinité notable

pour les récepteurs muscariniques. Une interaction avec des récepteurs autres que les sous-types dopaminergiques et

sérotoninergiques peut expliquer certains autres effets cliniques de l'aripiprazole.

Dans une étude de tomographie par émission de positron chez le volontaire sain, utilisant des doses allant de 0,5 à 30 mg

administrées en une prise quotidienne pendant deux semaines, l'aripiprazole a entraîné une réduction dose-dépendante de

la liaison du

C-raclopride (un ligand du récepteur D2/D3) au niveau du noyau caudé et du putamen.

Efficacité et sécurité clinique

Adultes

Schizophrénie

Dans trois études court terme (4 à 6 semaines) contrôlées versus placebo portant sur 1 228 patients adultes schizophrènes

présentant des symptômes positifs ou négatifs, l'aripiprazole a montré une amélioration significativement plus importante des

symptômes psychotiques comparativement au placebo.

Chez les patients adultes ayant initialement répondu au traitement, l’aripiprazole a démontré son efficacité à maintenir cette

amélioration clinique au long cours. Dans une étude contrôlée versus halopéridol, le pourcentage de patients répondeurs

avec maintien de la réponse au traitement à 52 semaines était similaire dans les deux groupes (aripiprazole 77 % et

halopéridol 73 %). Le pourcentage total de patients ayant terminés l'étude était significativement plus élevé chez les patients

sous aripiprazole (43 %) que chez les patients sous halopéridol (30 %). Les scores des échelles utilisées comme critères

secondaires, comprenant l'échelle PANSS et l'échelle de dépression de Montgomery et Asberg (MADRS), ont montré une

amélioration sous aripiprazole significativement plus importante que sous halopéridol.

Dans une étude contrôlée versus placebo de 26 semaines chez des patients adultes schizophrènes stabilisés, la réduction

du taux de rechute a été significativement plus importante dans le groupe aripiprazole (34 %) par rapport au groupe placebo

(57 %).

Prise de poids

Dans les études cliniques, l'aripiprazole n'a pas provoqué de prise de poids cliniquement significative. Dans une étude

internationale de 26 semaines en double aveugle et contrôlée versus olanzapine, ayant porté sur 314 patients adultes

schizophrènes et dont le critère principal était la prise de poids, les patients ayant eu une prise de poids d'au moins 7 %

(c'est à dire une prise de poids d'au moins 5,6 kg pour un poids moyen à l'inclusion d'environ 80,5 kg) étaient

significativement moins nombreux sous aripiprazole (n=18, ou 13 % des patients évaluables), comparativement à

l'olanzapine (n=45, ou 33 % des patients évaluables).

Paramètres lipidiques

Dans une analyse poolée des études cliniques contrôlées versus placebo chez l’adulte sur les paramètres lipidiques, il n’a

pas été démontré que l’aripiprazole entraînait des modifications cliniquement significatives du taux de cholestérol total, de

triglycérides, d’HDL et de LDL.

Prolactine

Le taux de prolactine a été évalué dans tous les essais de toutes les doses d’aripiprazole (n = 28242). L’incidence d’une

hyperprolactinémie ou augmentation du taux de prolactine sérique chez les patients traités par aripiprazole (0,3 %) a été

égale à celle observée avec le placebo (0,2 %). Chez les patients recevant l’aripiprazole, le délai médian de survenue a été

de 42 jours et la durée médiane de 34 jours.

L’incidence d’une hypoprolactinémie ou diminution du taux de prolactine sérique chez les patients traités par aripiprazole a

été de 4 %, contre 0,02 % chez les patients recevant le placebo. Chez les patients recevant l’aripiprazole, le délai médian de

survenue a été de 30 jours et la durée médiane de 194 jours.

Population pédiatrique

Schizophrénie chez l'adolescent

Dans un essai de 6 semaines contre placebo mené chez 302 patients adolescents schizophrènes (âgés de 13 à 17 ans),

présentant des symptômes positifs ou négatifs, l'aripiprazole a été associé à une amélioration statistiquement significative

des symptômes psychotiques supérieure au placebo.

Dans une sous-analyse de patients adolescents âgés de 15 à 17 ans, représentant 74 % de la population totale incluse, le

maintien de l'effet a été observé sur l'essai d'extension de 26 semaines en ouvert.

Dans un essai de 60 à 89 semaines, randomisé, en double-aveugle, contrôlé contre placebo chez des sujets adolescents (n

= 146 ; âgés de 13 à 17 ans) atteints de schizophrénie, il y avait une différence statistiquement significative du taux de

rechute des symptômes psychotiques entre le groupe aripiprazole (19,39 %) et le groupe placebo (37,50 %). La valeur

estimée du rapport de risque (RR) était 0,461 (intervalle de confiance à 95 %, 0,242-0,879) dans la population totale. Dans

les analyses de sous-groupes, la valeur estimée du RR était 0,495 chez les sujets âgés de 13 à 14 ans par rapport à 0,454

chez ceux âgés de 15 à 17 ans. Toutefois, la valeur estimée du RR pour le groupe plus jeune (13-14 ans) n’était pas précise,

reflétant le plus petit nombre de sujets dans ce groupe (aripiprazole, n = 29 ; placebo, n = 12) et l’intervalle de confiance pour

cette estimation (allant de 0,151 à 1,628) ne permettait pas de conclure sur la présence d’un effet du traitement. Au contraire,

l’intervalle de confiance à 95 % pour le RR dans le sous-groupe plus âgé (aripiprazole, n = 69 ; placebo, n = 36) allait de

0,242 à 0,879 et, par conséquent, il était possible de conclure pour un effet du traitement chez les patients les plus âgés.

Irritabilité associée à un trouble autistique chez les patients pédiatriques (voir rubrique 4.2)

L'aripiprazole a été étudié chez des patients âgés de 6 à 17 ans à travers 2 études de 8 semaines, contrôlées versus

placebo [l'une à dose flexible (2-15 mg/jour) et l'autre à dose fixe (5, 10 ou 15 mg/jour)] et une étude en ouvert de 52

semaines. La dose initiale était de 2 mg/jour, augmentée à 5 mg/jour au bout d'une semaine, puis augmentée par paliers

hebdomadaires de 5 mg/jour jusqu'à atteindre la dose requise. Plus de 75 % des patients avaient un âge inférieur à 13 ans.

L'aripiprazole a démontré une supériorité statistiquement significative comparativement au placebo sur la sous-échelle

"irritabilité" de l'échelle Aberrant Behaviour Checklist. Néanmoins, la pertinence clinique de ces résultats n'a pas été établie.

Le profil de tolérance incluait l'évaluation de la prise de poids et des modifications des taux de prolactine. La durée de

l'étude de tolérance à long terme était limitée à 52 semaines. Dans les études poolées, l'incidence des taux plasmatiques

bas de prolactine chez les filles (< 3 ng/ml) et les garçons (< 2 ng/ml), dans le groupe des patients traités par aripiprazole,

était respectivement de 27/46 (58,7 %) et 258/298 (86,6 %). Dans les études contrôlées versus placebo, la prise moyenne de

poids était de 0,4 kg pour le bras placebo et de 1,6 kg pour le bras aripiprazole.

L'aripiprazole a également été étudié lors d'une étude de maintenance au long cours, contrôlée versus placebo. Après une

phase de stabilisation par l'aripiprazole (2-15 mg/jour) de 13 à 26 semaines, les patients présentant une réponse stable

étaient soit maintenus sous aripiprazole soit recevaient du placebo pendant 16 semaines supplémentaires. Les taux de

rechutes selon l’analyse Kaplan-Meier étaient de 35 % pour l'aripiprazole et de 52 % pour le placebo ; le hazard ratio des

rechutes au cours des 16 semaines suivantes (aripiprazole/placebo) était de 0,57 (différence statistiquement non

significative). La prise de poids moyenne au cours de la phase de stabilisation (jusqu'à 26 semaines) était de 3,2 kg sous

aripiprazole, une augmentation moyenne supplémentaire de 2,2 kg pour l'aripiprazole comparativement à 0,6 kg sous

placebo était observée au cours de la seconde phase de l'étude (16 semaines). Les symptômes extrapyramidaux étaient

majoritairement rapportés durant la phase de stabilisation chez 17 % des patients, dont des tremblements pour 6,5 % des

cas.

Tics associés au syndrome de Gilles de la Tourette chez les patients pédiatriques (voir rubrique 4.2)

L’efficacité de l’aripiprazole a été étudiée chez des patients pédiatriques atteints du syndrome de Gilles de la Tourette

(aripiprazole : n=99, placebo : n=44) dans une étude randomisée, en double aveugle et contre placebo, d’une durée de 8

semaines, à des doses fixes calculées selon le poids, la fourchette de doses allant de 5 mg/jour à 20 mg/jour et la dose

initiale étant de 2 mg. Les patients étaient âgés de 7 à 17 ans et avaient un score total de tics (Total Tic Score) moyen de 30

sur l’échelle de sévérité globale des tics de Yale (Yale Global Tic Severity Scale [TTS-YGTSS]) à la date d’inclusion. Entre

l’inclusion et la semaine 8, l’aripiprazole a montré une amélioration sur l’échelle TTS-YGTSS de 13,35 pour le groupe de

dose faible (5 ou 10 mg), de 16,94 pour le groupe de dose élevée (10 ou 20 mg), et de 7,09 dans le groupe placebo.

L’efficacité de l’aripiprazole chez les patients pédiatriques atteints du syndrome de Gilles de la Tourette (aripiprazole : n=32,

placebo : n=29) a également été évaluée à doses flexibles de 2 mg/jour à 20 mg/jour, la dose initiale étant de 2 mg, dans

une étude randomisée, en double aveugle et contre placebo, d’une durée de 10 semaines, réalisée en Corée du Sud. Les

patients étaient âgés de 6 à 18 ans et leur score moyen initial sur l’échelle TTS-YGTSS était de 29. Une amélioration de

14,97 sur l’échelle TTS-YGTSS a été observée entre l’inclusion et la semaine 10 dans le groupe aripiprazole, et de 9,62

dans le groupe placebo.

Dans ces deux essais à court terme, la pertinence clinique des résultats d’efficacité n’a pas été établie, compte tenu de la

taille de l’effet du traitement par rapport à l’important effet placebo et des effets incertains sur le fonctionnement psycho-

social. Aucune donnée à long terme n’est disponible en ce qui concerne l’efficacité et la sécurité de l’aripiprazole dans cette

affection fluctuante.

L’Agence européenne des médicaments a différé l’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées avec le

médicament de référence contenant l’aripiprazole dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique dans le

cadre du traitement de la schizophrénie (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l’usage pédiatrique).

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

L'aripiprazole est bien absorbé avec un pic plasmatique atteint dans les 3–5 heures après administration. L'aripiprazole subit

un métabolisme pré-systémique minime. La biodisponibilité orale absolue du comprimé est de 87 %. Un repas riche en

graisses n'a pas d'effet sur la pharmacocinétique de l'aripiprazole.

Distribution

L’aripiprazole est largement distribué dans l'organisme avec un volume apparent de distribution de 4,9 l/kg indiquant une

distribution extravasculaire importante. Aux concentrations thérapeutiques, l'aripiprazole et le déhydro-aripiprazole sont liés

à plus de 99 % aux protéines plasmatiques, et principalement à l'albumine.

Biotransformation

L’aripiprazole est largement métabolisé par le foie, principalement par trois voies de biotransformation : la déhydrogénation,

l'hydroxylation et la N-déalkylation. D'après les études in vitro, les enzymes CYP3A4 et CYP2D6 sont responsables de la

déhydrogénation et de l'hydroxylation de l'aripiprazole, la N-déalkylation étant catalysée par le CYP3A4. L'aripiprazole est la

principale entité présente dans la circulation systémique. A l'état d’équilibre, le métabolite actif, le déhydro-aripiprazole,

représente environ 40 % de l’ASC de l’aripiprazole dans le plasma.

Élimination

La demi-vie moyenne d'élimination de l'aripiprazole est d'environ 75 heures chez les métaboliseurs rapides du CYP2D6 et

d'environ 146 heures chez les métaboliseurs lents du CYP2D6.

La clairance corporelle totale de l'aripiprazole est de 0,7 ml/min/kg, et est principalement hépatique.

Après administration orale unique de

C-aripiprazole, environ 27 % de la radioactivité administrée a été retrouvée dans les

urines et environ 60 % dans les selles. Moins de 1 % d’aripiprazole inchangé a été éliminé dans les urines et

approximativement 18 % a été retrouvé inchangé dans les selles.

Population pédiatrique

La pharmacocinétique de l'aripiprazole et du déhydro-aripiprazole chez les patients pédiatriques âgés de 10 à 17 ans était

similaire à celle des adultes après correction des différences de poids corporels.

Pharmacocinétique dans les populations particulières

Patients âgés

La pharmacocinétique de l'aripiprazole n'est pas différente chez les sujets âgés sains et les sujets adultes plus jeunes. De

même, aucun effet détectable lié à l'âge n’a été trouvé lors d’une analyse pharmacocinétique de population chez des

patients schizophrènes.

Sexe

La pharmacocinétique de l'aripiprazole n'est pas différente chez les sujets sains de sexe masculin et ceux de sexe féminin.

De même, aucun effet détectable lié au sexe n’a été trouvé lors d’une analyse pharmacocinétique de population chez des

patients schizophrènes.

Tabagisme

L'analyse de population n’a pas révélé d'effet cliniquement significatif lié au tabac sur la pharmacocinétique de l'aripiprazole.

Origine ethnique

L’évaluation pharmacocinétique de population n’a pas montré de différences liées à l’origine ethnique sur la

pharmacocinétique de l’aripiprazole.

Insuffisance rénale

Les caractéristiques pharmacocinétiques de l'aripiprazole et du déhydro-aripiprazole sont similaires chez les patients

présentant une insuffisance rénale sévère et chez les sujets sains jeunes.

Insuffisance hépatique

Une étude en dose unique chez des sujets présentant une cirrhose hépatique de différents degrés (Child-Pugh Classes A,

B, et C) n’a pas montré d'effet significatif de l'insuffisance hépatique sur la pharmacocinétique de l'aripiprazole et du

déhydro-aripiprazole. Toutefois, cette étude a inclus seulement 3 patients avec une cirrhose du foie de Classe C, ce qui est

insuffisant pour conclure sur leur capacité métabolique.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, toxicologie en administration

répétée, génotoxicité, cancérogénèse, et des fonctions de reproduction et de développement, n’ont pas révélé de risque

particulier pour l’homme.

Des effets toxicologiquement significatifs ont été observés seulement à des doses ou à des expositions largement

supérieures à la dose ou à l'exposition maximale chez l'homme, montrant que ces effets étaient limités ou non significatifs en

pratique clinique. Ces effets comprenaient une toxicité cortico-surrénalienne dose-dépendante (accumulation de pigments

de lipofuscine et/ou perte de cellules parenchymateuses) chez le rat après 104 semaines pour des doses allant de 20 à 60

mg/kg/jour (3 à 10 fois l'ASC moyenne à l'état d'équilibre à la dose maximale recommandée chez l'homme) et une

augmentation des carcinomes cortico-surrénaliens et des complexes adénomes/carcinomes cortico-surrénaliens chez la rate

pour une dose à 60 mg/kg/jour (10 fois l'ASC moyenne à l'état d'équilibre à la dose maximale recommandée chez l'homme).

La plus haute exposition non oncogène chez la rate a été 7 fois l'exposition chez l'homme à la dose recommandée.

De plus, il a été observé une lithiase du cholédoque suite à la précipitation des dérivés sulfoconjugués des métabolites

hydroxy de l'aripiprazole dans la bile du singe après administration orale répétée de doses allant de 25 à 125 mg/kg/jour (1 à

3 fois l'ASC moyenne à l'état d'équilibre à la dose maximale recommandée chez l'homme ou 16 à 81 fois la dose maximale

recommandée chez l'homme exprimée en mg/m²). Toutefois, les concentrations des dérivés sulfoconjugués des métabolites

hydroxy de l'aripiprazole dans la bile humaine à la dose la plus forte proposée, 30 mg par jour, étaient inférieurs ou égales à

6 % des concentrations biliaires retrouvées chez les singes inclus dans l'étude de 39 semaines et étaient bien en deçà (6 %)

de leurs limites de solubilité in vitro.

Dans des études à dose répétée menées chez le rat et le chien juvéniles, le profil toxicologique de l'aripiprazole était

comparable à celui observé chez l'animal adulte et aucune neurotoxicité ou aucun effet indésirable sur le développement n'a

été observé.

L’aripiprazole a été considéré non génotoxique sur la base des résultats d’une batterie d'études standards de génotoxicité.

L'aripiprazole n’a pas altéré la fertilité dans les études de toxicité de la reproduction. Une toxicité sur le développement,

comprenant un retard dose-dépendant de l'ossification fœtale et d'éventuels effets tératogènes, a été observée chez les rats

pour des doses correspondant à une exposition infra-thérapeutique (basée sur l'ASC) et chez les lapins pour des doses

correspondant à une exposition égale à 3 et 11 fois l'ASC moyenne à l'état d'équilibre à la dose maximale recommandée

chez l'homme. Une toxicité maternelle a été observée à des doses similaires à celles responsables de la toxicité sur le

développement.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Lactose monohydraté, cellulose microcristalline, amidon de maïs, hydroxypropylcellulose, oxyde de fer rouge (E172),

stéarate de magnésium (E470b).

6.2. Incompatibilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Plaquettes (OPA/Alu/PVC-Alu).

Boîtes de 14, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 90, 98 et 100 comprimés.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Pas d’exigences particulières pour l’élimination.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

KRKA, D.D., NOVO MESTO

ŠMARJEŠKA CESTA 6

8501 NOVO MESTO

SLOVENIE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

34009 300 342 7 9 : 14 comprimés sous plaquettes (OPA/Alu/PVC-Alu).

34009 300 342 8 6 : 28 comprimés sous plaquettes (OPA/Alu/PVC-Alu).

34009 300 342 9 3 : 30 comprimés sous plaquettes (OPA/Alu/PVC-Alu).

34009 300 122 7 6 : 50 comprimés sous plaquettes (OPA/Alu/PVC-Alu).

34009 300 122 8 3 : 56 comprimés sous plaquettes (OPA/Alu/PVC-Alu).

34009 300 122 9 0 : 60 comprimés sous plaquettes (OPA/Alu/PVC-Alu).

34009 300 123 0 6 : 84 comprimés sous plaquettes (OPA/Alu/PVC-Alu).

34009 300 123 1 3 : 90 comprimés sous plaquettes (OPA/Alu/PVC-Alu).

34009 550 123 2 0 : 98 comprimés sous plaquettes (OPA/Alu/PVC-Alu).

34009 550 123 3 7 : 100 comprimés sous plaquettes (OPA/Alu/PVC-Alu).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

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