ADVIL COLD AND SINUS NIGHTTIME Comprimé

Canada - français - Health Canada

Achète-le

Ingrédients actifs:
Ibuprofène; Chlorhydrate de pseudoéphédrine; Maléate de chlorphéniramine
Disponible depuis:
GLAXOSMITHKLINE CONSUMER HEALTHCARE ULC
Code ATC:
M01AE51
DCI (Dénomination commune internationale):
IBUPROFEN, COMBINATIONS
Dosage:
200MG; 30MG; 2MG
forme pharmaceutique:
Comprimé
Composition:
Ibuprofène 200MG; Chlorhydrate de pseudoéphédrine 30MG; Maléate de chlorphéniramine 2MG
Mode d'administration:
Orale
Unités en paquet:
6/10/12/20/40/72
Type d'ordonnance:
En vente libre
Domaine thérapeutique:
OTHER NONSTEROIDAL ANTIIMFLAMMATORY AGENTS
Descriptif du produit:
Numéro de groupe d'ingrédients actifs (GIA) :0349765001; AHFS: 28:08.04.92
Statut de autorisation:
APPROUVÉ
Numéro d'autorisation:
02267632
Date de l'autorisation:
2010-12-08

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MONOGRAPHIE

ADVIL RHUME ET SINUS NUIT

Caplets d’ibuprofène, de chlorhydrate de pseudoéphédrine et

de maléate de chlorphéniramine

200 mg/30 mg/2 mg

Analgésique/antipyrétique/décongestionnant nasal/antihistaminique

Pfizer Soins de santé,

une division de Pfizer Canada SRI

450-55, Standish Court

Mississauga (Ontario)

L5R 4B2

Date de préparation :

13 juin 2006

Date de révision :

18 octobre 2019

Numéro de contrôle : 231529

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Table des matières

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ ..............3

RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT ................................................3

INDICATIONS ET USAGE CLINIQUE ............................................................................3

CONTRE-INDICATIONS ..................................................................................................4

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS ..........................................................................5

EFFETS INDÉSIRABLES ................................................................................................14

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES ......................................................................24

POSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATION ...........................................................29

SURDOSAGE....................................................................................................................30

MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE ..............................................34

STABILITÉ ET CONSERVATION .................................................................................38

DIRECTIVES PARTICULIÈRES DE MANIPULATION...............................................38

PRÉSENTATION, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT ...................................38

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES ...........................................................40

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES ...............................................................40

ESSAIS CLINIQUES ........................................................................................................43

PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE ..................................................................................55

MICROBIOLOGIE............................................................................................................59

TOXICOLOGIE ................................................................................................................59

RÉFÉRENCES ..................................................................................................................63

PARTIE III : RENSEIGNEMENTS POUR LE CONSOMMATEUR ..................................74

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ADVIL RHUME ET SINUS NUIT

Caplets d’ibuprofène, de chlorhydrate de pseudoéphédrine et

de maléate de chlorphéniramine

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ

RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT

Voie

d’administration

Présentation et teneur

Excipients d’importance clinique

Orale

Caplet : 200 mg

d’ibuprofène, 30 mg de

chlorhydrate de

pseudoéphédrine et 2 mg

de maléate de

chlorphéniramine

Aucun.

Voir PRÉSENTATION, COMPOSITION ET

CONDITIONNEMENT pour connaître la liste

complète des ingrédients.

INDICATIONS ET USAGE CLINIQUE

Advil

Rhume et Sinus Nuit (ibuprofène, pseudoéphédrine et chlorphéniramine) est une

préparation vendue sans ordonnance qui renferme un analgésique, un antipyrétique, un

décongestionnant nasal et un antihistaminique. Advil

Rhume et Sinus Nuit est indiqué pour :

le soulagement temporaire des symptômes associés au rhume, comme la congestion

nasale, le mal de gorge, les maux de tête, la fièvre, les douleurs et courbatures légères, la

rhinorrhée, les éternuements, les démangeaisons oculaires, le larmoiement excessif et les

douleurs sinusales.

Personnes âgées (> 65 ans) :

Les résultats d’études cliniques et l’expérience acquise auprès des personnes âgées indiquent que

l’innocuité et l’efficacité du médicament varient selon l’âge; un aperçu de ces différences est

présenté dans les sections pertinentes (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS). Par

conséquent, l’emploi d’Advil

Rhume et Sinus Nuit n’est pas recommandé chez cette

population.

Enfants (< 12 ans) :

Advil

Rhume et Sinus Nuit n’est pas indiqué chez les enfants de moins de 12 ans.

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CONTRE-INDICATIONS

Ulcère gastroduodénal en poussée évolutive, antécédents d’ulcérations récurrentes ou

maladie inflammatoire évolutive de l’appareil digestif comme la colite ulcéreuse et la

maladie de Crohn.

Hypersensibilité connue ou soupçonnée à l’ibuprofène ou à d’autres anti-inflammatoires

non stéroïdiens (AINS). Patients qui présentent une hypersensibilité à ce médicament ou

à l’un des composants de la préparation ou du contenant. Voir PRÉSENTATION,

COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT pour connaître la liste complète. Il faut

tenir compte du risque de réaction croisée entre différents AINS.

Advil

Rhume et Sinus Nuit ne doit pas être utilisé chez les patients souffrant d’un

syndrome complet ou partiel des polypes nasaux, ni chez qui l’œdème angioneurotique,

l’asthme, l’anaphylaxie, le bronchospasme, l’urticaire, la rhinite ou d’autres

manifestations allergiques sont déclenchés par l’acide acétylsalicylique (AAS) ou

d’autres anti-inflammatoires non stéroïdiens. Des réactions anaphylactoïdes mortelles se

sont produites chez de tels sujets. Les patients qui présentent les problèmes médicaux

mentionnés ci-dessus sont exposés à un risque de réaction grave, même s’ils ont déjà pris

des AINS sans avoir eu de réaction indésirable.

Insuffisance hépatique importante ou hépatopathie évolutive.

Patients atteints d’insuffisance rénale grave ou dont la fonction rénale se détériore

(clairance de la créatinine < 30 mL/min). Chez les patients présentant une insuffisance

rénale de moindre gravité, la prescription d’AINS risque d’entraîner une détérioration de

la fonction rénale; une surveillance étroite s’impose.

L’utilisation concomitante d’ibuprofène et de tout autre AINS n’est pas conseillée en

raison de l’absence de données démontrant des avantages synergiques et du risque

d’effets indésirables additifs.

Les enfants (18 ans ou moins) qui souffrent de maladies rénales ou qui ont subi une perte

liquidienne importante en raison de vomissements, de diarrhée ou d’une absorption

insuffisante de liquides ne doivent pas prendre d’ibuprofène.

Advil

Rhume et Sinus Nuit ne doit pas être employé par les patients qui ont une

hypersensibilité connue ou soupçonnée à la pseudoéphédrine ou à une autre amine

sympathomimétique, qui prennent ou qui ont pris un inhibiteur de la monoamine-oxydase

(IMAO) au cours des 14 derniers jours, qui ont reçu un diagnostic d’hypertension grave

ou qui souffrent d’une maladie coronarienne grave

[61]

(voir INTERACTIONS

MÉDICAMENTEUSES).

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Hypersensibilité à la chlorphéniramine.

Les femmes enceintes ou qui allaitent ne doivent pas prendre d’ibuprofène.

L’ibuprofène est contre-indiqué chez les patients atteints de lupus érythémateux

disséminé, car une réaction semblable à l’anaphylaxie avec de la fièvre peut survenir,

notamment si de l’ibuprofène a déjà été administré.

L’ibuprofène ne doit pas être administré en cas d’hyperkaliémie avérée (voir MISES EN

GARDE ET PRÉCAUTIONS, Fonction rénale et Équilibre hydroélectrolytique).

L’ibuprofène ne doit pas être administré juste avant ou après une intervention

chirurgicale cardiaque.

Patients atteints d’une maladie thyroïdienne.

Patients souffrant du syndrome de Raynaud.

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Mises en garde et précautions importantes

Les patients atteints de diabète, de glaucome ou qui ont de la difficulté à uriner en

raison d’une hypertrophie de la prostate ne doivent pas prendre ce médicament, sauf

sur l’avis d’un médecin

[62]

Utiliser avec prudence chez les patients atteints d’insuffisance cardiaque,

d’hypertension ou de toute affection prédisposant à une rétention liquidienne (voir

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Système cardiovasculaire et Équilibre

hydroélectrolytique, et INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES,

Antihypertenseurs).

Utiliser avec prudence chez les patients prédisposés aux irritations du tractus

gastro-intestinal, y compris ceux qui ont des antécédents d’ulcères gastroduodénaux,

de diverticulose ou de maladie inflammatoire du tractus gastro-intestinal comme la

colite ulcéreuse et la maladie de Crohn (voir MISES EN GARDE ET

PRÉCAUTIONS, Appareil digestif et INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES,

Anticoagulants coumariniques).

Utiliser avec prudence chez les patients exposés à un risque de toxicité rénale élevé,

notamment ceux qui présentent une insuffisance rénale, une insuffisance cardiaque ou

une dysfonction hépatique, ou qui prennent des diurétiques, ainsi que chez les

personnes âgées (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Fonction rénale).

Cesser immédiatement d’utiliser ce médicament en cas de symptômes urinaires

(douleur à la vessie, dysurie, pollakiurie), d’hématurie ou de cystite (voir MISES EN

GARDE ET PRÉCAUTIONS, Appareil génito-urinaire).

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Généralités

Comme les autres anti-inflammatoires, l’ibuprofène peut masquer les signes habituels

d’infection.

L’utilisation concomitante d’ibuprofène et de tout autre AINS N’EST PAS conseillée en raison

de l’absence de données démontrant des avantages synergiques et du risque d’effets indésirables

additifs (voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES, Interactions médicament-

médicament, Acide acétylsalicylique [AAS] ou autres AINS).

En présence de nervosité, d’étourdissements ou d’insomnie, les patients doivent cesser de

prendre Advil

Rhume et Sinus Nuit et consulter un médecin. Ce produit ne doit pas être

employé pendant plus de 3 jours pour la fièvre ou plus de 5 jours pour les symptômes du rhume

ou la douleur.

Advil

Rhume et Sinus Nuit peut causer de la somnolence, un effet que l’alcool est susceptible

d’amplifier. Les personnes qui prennent ce produit doivent éviter de consommer des boissons

alcoolisées. Ce médicament ne doit pas être pris avec des sédatifs ou des tranquillisants sans

consultation médicale préalable.

Carcinogenèse et mutagenèse

Sans objet.

Système cardiovasculaire

Advil

Rhume et Sinus Nuit doit être employé avec prudence en présence d’insuffisance

cardiaque, d’une fonction cardiaque inadéquate, de palpitations, d’hypertension ou de toute

affection prédisposant à une rétention liquidienne. On a signalé des cas de rétention liquidienne

et d’œdème durant le traitement par l’ibuprofène. Comme c’est le cas avec bon nombre d’AINS,

il faut considérer la possibilité que le traitement par l’ibuprofène déclenche une insuffisance

cardiaque chez le sujet âgé et le patient dont la fonction cardiaque est altérée.

L’utilisation d’ibuprofène peut déclencher de l’insuffisance cardiaque congestive chez les

patients présentant une fonction cardiaque inadéquate, de l’hypertension et des palpitations.

L’emploi prolongé continu peut accroître le risque de crise cardiaque ou d’accident vasculaire

cérébral

[190]

Advil

Rhume et Sinus Nuit doit être utilisé avec prudence chez les patients hypertendus en

raison des effets vasopresseurs possibles de la pseudoéphédrine. On a constaté que la

pseudoéphédrine entraîne une hausse de la tension artérielle chez les adultes normotendus et les

patients hypertendus.

Le traitement par la pseudoéphédrine peut accroître le rythme cardiaque et causer une arythmie.

Des extrasystoles ventriculaires multifocales et asymptomatiques ont été associées à l’emploi

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d’Actifed

(association de pseudoéphédrine et de triprolidine, un antihistaminique), administré à

raison de 2 comprimés toutes les 4 heures, de façon continue, durant plusieurs jours pour traiter

une congestion nasale

[64]

. Les extrasystoles ventriculaires ont cessé quelques jours après l’arrêt

du traitement.

Dépendance/Tolérance

La pseudoéphédrine est susceptible de causer une dépendance et des symptômes de sevrage. Une

femme ayant des antécédents de dépression a dit avoir éprouvé un effet stimulant après l’emploi

de 50 à 300 mL/jour d’Actifed

(pseudoéphédrine et triprolidine; dose recommandée :

30 mL/jour)

[73]

. Une femme de 37 ans a avoué qu’elle prenait entre 100 et 150 comprimés de

pseudoéphédrine à 30 mg par jour

[74]

. Elle avait augmenté graduellement sa dose quotidienne au

cours des 5 années précédentes dans l’espoir d’atténuer une fatigue chronique, une apathie ainsi

que des symptômes de dépression. Une tentative antérieure d’arrêt du médicament avait

provoqué des hallucinations visuelles, une fatigue intense et des symptômes de dépression.

Lorsqu’elle a tenté de diminuer sa dose quotidienne de 200 à 300 mg, les symptômes de

dépression sont réapparus. Par la suite, la dose a été réduite plus lentement, de 90 mg/jour.

Quelque temps après, la patiente a reçu un diagnostic de trouble de la personnalité mixte et de

dépression réactionnelle.

Oreille/nez/gorge

Voir CONTRE-INDICATIONS.

Système endocrinien et métabolisme

Les patients atteints d’une maladie thyroïdienne ou de diabète ne doivent pas prendre ce

médicament. Voir CONTRE-INDICATIONS.

Équilibre hydroélectrolytique

On a signalé des cas de rétention liquidienne et d’œdème durant le traitement par l’ibuprofène.

Comme c’est le cas avec bon nombre d’AINS, il faut donc considérer la possibilité que le

traitement par l’ibuprofène déclenche une insuffisance cardiaque chez le sujet âgé et le patient

dont la fonction cardiaque est altérée. Advil

Rhume et Sinus Nuit doit être employé avec

prudence en présence d’insuffisance cardiaque, d’hypertension ou de toute affection prédisposant

à une rétention liquidienne.

Les traitements par les AINS peuvent accroître le risque d’hyperkaliémie, particulièrement chez

les patients atteints de diabète ou d’insuffisance rénale, les patients âgés et les patients qui

reçoivent en concomitance des bêtabloquants, des inhibiteurs de l’enzyme de conversion de

l’angiotensine ou certains diurétiques. Les concentrations sériques d’électrolytes doivent être

mesurées périodiquement lors d’un traitement de longue durée, notamment chez les patients à

risque.

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Appareil digestif

Voir CONTRE-INDICATIONS. Des effets toxiques gastro-intestinaux importants, tels que des

ulcères gastroduodénaux, des perforations ou des saignements gastro-intestinaux, parfois graves

et quelquefois mortels, peuvent se produire à tout moment, avec ou sans symptômes, chez les

patients traités par des AINS, y compris l’ibuprofène.

Des troubles bénins touchant le tractus gastro-intestinal supérieur, notamment la dyspepsie, sont

courants et surviennent généralement au début du traitement. Le médecin doit surveiller le

patient traité par des AINS afin de s’assurer qu’il ne présente pas d’ulcération ni de saignement,

même en l’absence d’antécédents de symptômes digestifs.

Lors d’essais cliniques menés auprès de sujets à qui ces agents ont été administrés, on a observé

des ulcères symptomatiques du tractus gastro-intestinal supérieur, des saignements

macroscopiques ou des perforations chez environ 1 % des patients traités pendant trois à six mois

et chez environ 2 à 4 % des patients traités pendant un an. Le risque se maintient au-delà d’un an

et pourrait augmenter. L’augmentation de la dose entraîne une hausse de la fréquence de ces

complications.

Advil

Rhume et Sinus Nuit doit être administré sous surveillance médicale étroite aux patients

sujets aux irritations du tractus gastro-intestinal, notamment ceux qui ont des antécédents

d’ulcère gastroduodénal, de diverticulose ou d’autre maladie inflammatoire du tractus gastro-

intestinal comme la colite ulcéreuse et la maladie de Crohn. Dans de tels cas, le médecin doit

évaluer les avantages du traitement par rapport aux risques éventuels.

Il faut informer le patient des signes et des symptômes de toxicité gastro-intestinale grave et

l’aviser de consulter immédiatement un médecin en cas de dyspepsie tenace ou d’autres

symptômes ou signes d’ulcération ou de saignements gastro-intestinaux. Étant donné qu’une

ulcération ou des saignements gastro-intestinaux graves peuvent survenir sans symptômes avant-

coureurs, le médecin doit effectuer un suivi du patient qui reçoit un traitement de longue durée

en vérifiant périodiquement son hémoglobinémie et faire preuve de vigilance relativement aux

signes et aux symptômes d’ulcération et de saignements. Le patient doit être informé de

l’importance de ce suivi.

En cas d’ulcération soupçonnée ou confirmée, ou en cas de saignements gastro-intestinaux, il

faut cesser immédiatement de prendre Advil

Rhume et Sinus Nuit, instaurer un traitement

approprié et surveiller étroitement le patient.

Jusqu’à maintenant, aucune étude n’a permis de déterminer des groupes de patients ne présentant

pas de risque d’ulcération ou de saignements. Les principaux facteurs de risque sont des

antécédents de manifestations gastro-intestinales graves et l’âge avancé. Parmi les autres facteurs

de risque possibles, mentionnons l’infection à Helicobacter pylori, la consommation excessive

d’alcool, le tabagisme, le fait d’être une femme ou l’usage concomitant d’anticoagulants et de

stéroïdes oraux. Les anticoagulants, les antiagrégants plaquettaires (y compris l’AAS) et les

inhibiteurs sélectifs du recaptage de la sérotonine (ISRS) ont été associés à une augmentation du

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risque. Les études réalisées à ce jour ont montré que tous les AINS pouvaient causer des

manifestations indésirables gastro-intestinales. Bien qu’on ne dispose toujours pas de données

faisant nettement état de différences entre les divers AINS au chapitre du risque, il est possible

que de telles différences soient démontrées dans le futur.

Rien ne prouve de façon concluante que l’administration concomitante d’antagonistes des

récepteurs H

de l’histamine et/ou d’antiacides prévienne l’apparition d’effets indésirables

gastro-intestinaux ni qu’elle permette de poursuivre le traitement par Advil

Rhume et Sinus

Nuit advenant de tels effets.

Des cas de colite ischémique ont été signalés en association avec la prise de pseudoéphédrine.

Dans quatre cas distincts, des femmes en périménopause ont reçu des quantités différentes de

pseudoéphédrine (60 mg/jour ou plus) pour le traitement d’affections des voies respiratoires

supérieures

[63]

. Toutes les patientes avaient pris de la pseudoéphédrine dans la semaine avant

l’apparition des symptômes et se sont plaintes de douleurs abdominales soudaines associées à la

présence de sang frais dans les selles. Dans chaque cas, une colonoscopie a mis en évidence une

colite segmentaire caractérisée par une muqueuse colique œdémateuse et congestionnée, le plus

souvent dans la région de l’angle splénique du côlon, mais s’étendant aussi vers le haut, dans le

côlon transverse. Plusieurs hémorragies de la muqueuse ont été observées. Des échantillons de

muqueuse prélevés par biopsie ont révélé une inflammation aiguë évocatrice d’une colite

ischémique. Lorsque le traitement par la pseudoéphédrine a été interrompu, toutes les patientes

se sont rétablies sans autre manifestation ni symptômes.

Appareil génito-urinaire

Certains AINS sont associés à des symptômes urinaires persistants (douleur à la vessie, dysurie,

pollakiurie), à l’hématurie ou à la cystite. Ces symptômes peuvent apparaître à tout moment

après le début du traitement par un AINS. Certains cas se sont aggravés lorsque le traitement n’a

pas été interrompu. Si des symptômes urinaires se manifestent, il faut interrompre

immédiatement le traitement par Advil

Rhume et Sinus Nuit pour favoriser le rétablissement.

Cette mesure doit précéder tout examen urologique ou traitement.

Hématologie

Les AINS inhibant la biosynthèse des prostaglandines entravent à des degrés variables la

fonction plaquettaire. Par conséquent, les patients chez qui un tel effet pourrait avoir des

conséquences fâcheuses (p. ex., ceux qui prennent des anticoagulants, qui souffrent d’hémophilie

ou qui présentent des troubles plaquettaires) doivent faire l’objet d’une surveillance étroite

lorsqu’ils reçoivent de l’ibuprofène.

De nombreuses études ont démontré que l’utilisation

concomitante d’AINS et d’anticoagulants augmente le risque d’hémorragie. L’administration

concomitante de warfarine commande une surveillance étroite du rapport international normalisé

(RIN). En dépit de la surveillance du RIN en vue de le maintenir dans un intervalle de valeurs

thérapeutiques, il est possible que les saignements augmentent (voir INTERACTIONS

MÉDICAMENTEUSES).

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Les dyscrasies sanguines (comme la neutropénie, la leucopénie, la thrombopénie, l’anémie

aplasique et l’agranulocytose) associées à l’usage d’AINS sont rares, mais peuvent se produire et

avoir des conséquences graves.

Fonction hépatique/biliaire/pancréatique

Comme les autres AINS, l’ibuprofène peut entraîner des augmentations à la limite de la normale

dans les résultats d’une ou de plusieurs épreuves de la fonction hépatique (ASAT, ALAT,

phosphatases alcalines) chez une proportion de patients pouvant aller jusqu’à 15 %. Au fil du

traitement, ces anomalies peuvent s’aggraver, rester pratiquement inchangées ou disparaître.

présence de signes ou de symptômes évocateurs d’une dysfonction hépatique ou de résultats

anormaux à une épreuve de la fonction hépatique survenant pendant le traitement, il faut mener

les examens nécessaires afin de détecter toute réaction hépatique plus grave. Des réactions

hépatiques graves, notamment des cas d’ictère, d’hépatite mortelle et de nécrose hépatique, ont

été signalées avec les AINS.

Bien que de telles manifestations soient rares, le traitement par ce médicament doit être

interrompu si les anomalies fonctionnelles hépatiques persistent ou s’aggravent, si des signes et

symptômes cliniques évoquant une maladie hépatique apparaissent ou si des manifestations

généralisées surviennent (p. ex., éosinophilie, éruptions cutanées, etc.).

Dans le cadre d’un traitement de longue durée, la fonction hépatique doit être évaluée

régulièrement. Si ce médicament doit être prescrit en présence d’une altération de la fonction

hépatique, une surveillance rigoureuse s’impose.

La fréquence des lésions hépatiques aiguës chez 625 307 personnes qui ont reçu des AINS en

Angleterre et au pays de Galles a été étudiée entre 1987 et 1991

[98]

. De ce nombre,

311 716 personnes avaient reçu de l’ibuprofène sur ordonnance. L’incidence des lésions

hépatiques aiguës chez les utilisateurs d’ibuprofène était de 1,6 sur 100 000, soit la plus faible

parmi les huit AINS étudiés. De plus, cette incidence était considérablement inférieure à celle

observée chez les sujets qui avaient pris du kétoprofène, du piroxicam, du fenbufène ou du

sulindac. Pour ce qui est du groupe d’utilisateurs d’AINS dans l’ensemble, l’utilisation

simultanée d’un médicament hépatotoxique et la présence de polyarthrite rhumatoïde étaient les

seuls facteurs qui avaient un effet indépendant sur l’apparition d’une lésion hépatique aiguë.

D’après ces données, l’utilisation de courte durée d’ibuprofène en tant

qu’analgésique/antipyrétique ne devrait pas causer d’inquiétude en ce qui a trait à l’apparition

d’une hépatopathie.

Système immunitaire

Les patients ayant un syndrome partiel ou complet des polypes nasaux, une rhinite ou toute autre

manifestation allergique ne doivent pas prendre d’AAS ni d’autres agents anti-inflammatoires.

Des réactions anaphylactoïdes mortelles se sont produites chez de tels sujets, même s’ils avaient

pris des AINS dans le passé sans aucun effet indésirable (voir CONTRE-INDICATIONS).

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Dans de rares cas, des symptômes de méningite aseptique (raideur de la nuque, céphalées

intenses, nausées et vomissements, fièvre ou obnubilation de la conscience) ont été observés

avec l’emploi de certains AINS. Les patients atteints d’affections auto-immunes (lupus

érythémateux disséminé, collagénoses mixtes, etc.) y semblent prédisposés. Par conséquent, le

médecin doit surveiller l’apparition de telles complications chez ces patients.

Système nerveux

Certains patients peuvent éprouver de la somnolence, des étourdissements, des vertiges, de

l’insomnie ou des symptômes de dépression après avoir pris de l’ibuprofène. Les patients chez

qui ces effets indésirables se manifestent doivent faire preuve de prudence s’ils ont à accomplir

des tâches nécessitant de la vigilance.

On a signalé la survenue d’une psychose après une surdose de pseudoéphédrine chez des

personnes qui présentaient un trouble psychiatrique sous-jacent.

Chez les personnes atteintes de phénylcétonurie, des concentrations plasmatiques élevées de

phénylalanine peuvent exacerber les effets de la pseudoéphédrine sur le système nerveux central.

Fonction visuelle

Des cas de vision floue ou de baisse de l’acuité visuelle ont été signalés après la prise

d’ibuprofène ou d’autres AINS. Si de tels symptômes apparaissent, l’utilisation de ce produit

doit être interrompue et un examen ophtalmologique doit être effectué. Des examens

ophtalmiques doivent être effectués périodiquement chez les patients recevant ce médicament

pendant une longue période.

La chlorphéniramine exerce un effet mydriatique et anticholinergique pouvant entraîner une

élévation de la pression intraoculaire et possiblement précipiter l’apparition d’un glaucome à

angle fermé chez les patients prédisposés à cette affection

[72]

. Il est possible que la pression

intraoculaire augmente légèrement chez les patients atteints de glaucome à angle ouvert. Les

patients atteints de glaucome doivent faire l’objet d’une surveillance étroite.

Considérations périopératoires

Voir CONTRE-INDICATIONS. En général, la prise d’AINS est interrompue avant une chirurgie

afin de diminuer le risque de saignements postopératoires

[186]

Facultés mentales

Voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Système nerveux.

Fonction rénale

L’administration prolongée d’AINS à des animaux a entraîné une nécrose papillaire rénale et

d’autres lésions rénales. Chez les humains, on a signalé des cas de néphrite interstitielle aiguë

accompagnée d’hématurie, de protéinurie et, à l’occasion, d’un syndrome néphrotique.

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On a observé une seconde forme de toxicité rénale chez des patients atteints d’affections

prérénales entraînant une réduction du débit sanguin rénal ou du volume sanguin, des cas où les

prostaglandines contribuent au maintien de la perfusion rénale. Chez ces patients,

l’administration d’un AINS peut entraîner une réduction de la formation des prostaglandines

proportionnelle à la dose et provoquer une décompensation patente de la fonction rénale. Cet

effet risque davantage de se manifester chez les patients qui présentent une insuffisance rénale,

une insuffisance cardiaque ou une dysfonction hépatique, les patients qui prennent des

diurétiques et les personnes âgées. L’arrêt du traitement par l’AINS entraîne habituellement un

retour à l’état antérieur au traitement.

L’ibuprofène et ses métabolites étant éliminés principalement par les reins, il faut utiliser ce

médicament avec prudence en présence d’une altération de la fonction rénale. Dans de tels cas, il

faut considérer l’administration de doses plus faibles d’Advil

Rhume et Sinus Nuit et

surveiller étroitement le patient.

Une surveillance périodique de la fonction rénale s’impose durant un traitement de longue durée.

La pseudoéphédrine et son métabolite actif sont excrétés principalement par les reins

[26]

. Par

conséquent, il convient de régler la posologie en présence d’une altération de la fonction rénale.

Des secousses myocloniques et des comportements étranges ont été signalés chez un patient sous

hémodialyse souffrant d’insuffisance rénale au stade terminal qui avait pris de la

pseudoéphédrine à raison de 60 mg 4 fois par jour pendant 12 jours pour traiter une congestion

nasale

[67]

Système respiratoire

Les réactions asthmatiques à l’AAS sont peu fréquentes, mais constituent un signe très important

de sensibilité à l’AAS et aux AINS. Elles sont plus fréquentes chez les patients asthmatiques qui

ont des polypes nasaux.

Les patients qui souffrent d’asthme ou qui présentent d’autres manifestations allergiques ne

doivent pas prendre d’AAS ni d’autres agents anti-inflammatoires non stéroïdiens. Des réactions

anaphylactoïdes mortelles se sont produites chez de tels sujets, même s’ils avaient pris des AINS

dans le passé sans aucun effet indésirable (voir CONTRE-INDICATIONS).

Sensibilité/résistance

Les patients présentant une hypersensibilité à un AINS donné peuvent également être

hypersensibles à tout autre AINS. Les patients chez qui l’anaphylaxie, l’urticaire ou d’autres

manifestations allergiques sont déclenchées par l’AAS ou d’autres AINS ne doivent pas prendre

Advil

Rhume et Sinus Nuit (voir CONTRE-INDICATIONS).

Fonction sexuelle/reproduction

Sans objet.

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Peau et annexes cutanées

La pseudoéphédrine peut causer des érythèmes non pigmentés fixes qui se présentent

généralement sous forme d’induration érythémateuse, prurigineuse, œdémateuse et sensible. Ce

type de réaction a tendance à survenir dans les 24 heures suivant l’administration de la

pseudoéphédrine et à s’estomper 2 ou 3 jours après l’arrêt du traitement.

Dans de rares cas, des réactions cutanées graves telles que la dermatite exfoliatrice, le syndrome

de Stevens-Johnson, l’érythrodermie bulleuse avec épidermolyse, et l’érythème polymorphe ont

été associées à l’utilisation de certains AINS. La fréquence de ces réactions est faible, et, dans la

plupart des cas, elles ont été signalées après le lancement du produit chez des patients qui

prenaient d’autres médicaments également associés à leur possible survenue. Le lien causal n’est

donc PAS clair. Ces réactions risquent de menacer le pronostic vital, mais peuvent être

réversibles si l’agent en cause cesse d’être administré et qu’un traitement approprié est instauré.

Il faut dire aux patients de cesser de prendre leur AINS et de communiquer avec leur médecin en

cas d’éruption cutanée. Après examen, le médecin donnera les indications appropriées,

notamment en ce qui concerne les autres traitements à interrompre.

Populations particulières

Femmes enceintes :

L’emploi d’Advil Rhume et Sinus Nuit est contre-indiqué au cours du troisième trimestre

de la grossesse en raison du risque de fermeture prématurée du canal artériel et d’inertie

utérine (prolongation de l’accouchement) (voir TOXICOLOGIE).

Il faut prescrire ADVIL

avec prudence aux femmes qui tentent de concevoir un enfant,

durant les premier et deuxième trimestres de la grossesse, et pendant l’allaitement (voir

TOXICOLOGIE).

Femmes qui allaitent : Advil Rhume et Sinus Nuit est contre-indiqué durant l’allaitement.

Personnes âgées (> 65 ans) : Les patients de plus de 65 ans et les patients fragiles ou affaiblis

sont plus susceptibles de présenter divers effets indésirables causés par les AINS; la fréquence de

ces effets indésirables augmente proportionnellement à la dose et à la durée du traitement. De

plus, ces patients tolèrent moins bien les ulcérations et les saignements. La plupart des

complications mortelles touchant le tractus gastro-intestinal surviennent dans cette population.

Les patients âgés présentent aussi un risque accru d’ulcération ou de saignements de l’œsophage

inférieur. Le risque de saignements dans l’estomac est plus élevé chez les personnes de 60 ans ou

plus, celles qui ont déjà eu des ulcères d’estomac ou des troubles hémorragiques, celles qui

prennent un anticoagulant, des corticostéroïdes, des médicaments qui contiennent un AINS

comme l’acide acétylsalicylique (AAS), l’ibuprofène ou le naproxène, ou des anti-

inflammatoires sur ordonnance, et celles qui consomment 3 verres d’alcool ou plus par jour

pendant qu’elles utilisent ce produit. La plupart des complications mortelles touchant le tractus

gastro-intestinal surviennent dans cette population. Les patients âgés présentent aussi un risque

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accru d’ulcération ou de saignement de l’œsophage inférieur. On observe également une plus

grande sensibilité aux effets des amines sympathomimétiques chez les patients âgés.

Les personnes âgées sont particulièrement sensibles aux effets indésirables anticholinergiques de

la chlorphéniramine, comme la sécheresse buccale et la rétention urinaire (chez les hommes).

Chez les patients âgés, on devrait

envisager une dose de départ plus faible que la dose

habituellement recommandée, la régler au besoin et assurer une surveillance étroite.

Advil Rhume et Sinus Nuit n’est pas indiqué chez les patients de plus de 65 ans.

Surveillance et épreuves de laboratoire

Advil

Rhume et Sinus Nuit contient de la chlorphéniramine, un antihistaminique qui fausse les

résultats des tests cutanés d’allergie. Les antihistaminiques peuvent inhiber la réaction cutanée à

l’histamine et donc être à l’origine de résultats faussement négatifs. On doit interrompre la prise

des médicaments qui contiennent un antihistaminique au moins 72 heures avant le début d’un

test cutané

[72]

Pour prendre connaissance des mises en garde et précautions associées à l’utilisation d’Advil

Rhume et Sinus Nuit et des renseignements relatifs à la surveillance et aux épreuves de

laboratoires, voir Équilibre hydroélectrolytique, Appareil digestif, Hématologie, Fonction

hépatique, Fonction rénale et Populations particulières, Personnes âgées.

EFFETS INDÉSIRABLES

Effets indésirables du médicament observés au cours des essais cliniques

Puisque les essais cliniques sont menés dans des conditions très particulières, les taux des effets

indésirables qui sont observés peuvent ne pas refléter les taux observés en pratique et ne doivent

pas être comparés aux taux observés dans le cadre des essais cliniques portant sur un autre

médicament. Les renseignements sur les effets indésirables d’un médicament qui sont tirés

d’essais cliniques s’avèrent utiles pour la détermination des manifestations indésirables liées

aux médicaments et pour l’estimation des taux.

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Effets indésirables survenus durant les études sur Advil

Rhume et Sinus Nuit

Pfizer Soins de santé a parrainé une étude de 7 jours sur l’efficacité et l’innocuité d’Advil

Rhume et Sinus Nuit menée auprès de 1070 sujets souffrant de rhinite allergique saisonnière

[49]

ainsi que deux études sur la biodisponibilité d’une dose unique menées chez 41 sujets en

santé

[43, 44]

. Les effets indésirables ont été peu fréquents durant les deux études sur la

biodisponibilité, aucun effet particulier n’étant survenu chez plus de deux sujets après l’un ou

l’autre des traitements. Aucun effet indésirable grave n’a été noté et aucun sujet ne s’est retiré

des études en raison d’un effet indésirable.

Le protocole de l’étude de 7 jours est décrit dans la Partie II, Essais cliniques. Les sujets ont reçu

l’un des traitements suivants 3 fois par jour pendant 7 jours : (1) placebo, (2) 2 caplets contenant

chacun 200 mg d’ibuprofène, 30 mg de pseudoéphédrine et 2 mg de chlorphéniramine

(2 x I/P/C), (3) 1 caplet contenant 200 mg d’ibuprofène, 30 mg de pseudoéphédrine et 2 mg de

chlorphéniramine (1 x I/P/C) ou (4) 1 comprimé contenant 30 mg de pseudoéphédrine et 2 mg de

chlorphéniramine (1 x P/C).

Parmi les 299 sujets qui ont pris part à l’étude de 7 jours, 27,9 % on signalé au moins un effet

indésirable : 20,0 % dans le groupe placebo, 42,4 % dans le groupe 2 x I/P/C, 24,0 % dans le

groupe 1 x I/P/C et 25,3 % dans le groupe 1 x P/C. Le pourcentage de sujets ayant signalé des

effets indésirables a été significativement plus élevé dans le groupe 2 x I/P/C que dans les autres,

tandis que les pourcentages d’effets indésirables dans les trois autres groupes ont été similaires

(tableau 1).

Le pourcentage de sujets ayant éprouvé des effets indésirables touchant le système nerveux a été

considérablement plus élevé dans les trois groupes de traitement actif que dans le groupe

placebo. Comparativement aux deux autres groupes de traitement actif, le pourcentage de

patients ayant présenté des effets indésirables touchant le système nerveux a été

significativement plus élevé dans le groupe 2 x I/P/C. La fréquence plus élevée de sujets qui ont

présenté des effets indésirables touchant l’organisme entier (tableau 1) a aussi contribué au

pourcentage global plus élevé d’effets indésirables signalés dans le groupe 2 x I/P/C. En

revanche, les effets indésirables touchant la peau et les annexes cutanées ont été moins fréquents

dans les trois groupes de traitement actif que dans le groupe placebo.

Quant aux effets indésirables de nature digestive, leur fréquence a été moins élevée dans le

groupe 1 x I/P/C et similaire dans les trois autres groupes (tableau 1). Les résultats indiquent que

l’ajout d’ibuprofène à l’association pseudoéphédrine/chlorphéniramine n’a pas entraîné

d’augmentation de la fréquence des effets indésirables touchant l’appareil digestif.

Tableau 1. Effets indésirables survenus durant l’étude de 7 jours chez des sujets souffrant de

rhinite allergique saisonnière : comparaison en fonction de l’appareil ou du système touché

(étude AD-99-02)

Appareil ou système

Nombre (%) de sujets ayant présenté des effets indésirables

Placebo

(n = 265)

2 x I/P/C

(n = 269)

1 x I/P/C

(n = 263)

1 x P/C

(n = 273)

valeur p

Tous les effets confondus

53 (20,0)

114 (42,4)

63 (24,0)

69 (25,3)

< 0,001*

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Organisme entier

15 (5,7)

24 (8,9)

11 (4,2)

10 (3,7)

0,045*

Système cardiovasculaire

1 (0,4)

4 (1,5)

1 (0,4)

5 (1,8)

0,280

Appareil digestif

17 (6,4)

27 (10,0)

12 (4,6)

23 (8,4)

0,081

Métabolisme et nutrition

0 (0,0)

0 (0,0)

1 (0,4)

0 (0,0)

0,246

Appareil locomoteur

1 (0,4)

0 (0,0)

0 (0,0)

0 (0,0)

0,493

Système nerveux

11 (4,2)

76 (28,3)

42 (16,0)

37 (13,6)

< 0,001*

Appareil respiratoire

9 (3,4)

13 (4,8)

6 (2,3)

8 (2,9)

0,440

Peau et annexes

10 (3,8)

5 (1,9)

2 (0,8)

0 (0,0)

0,002*

Organes sensoriels

1 (0,4)

4 (1,5)

4 (1,5)

2 (0,7)

0,478

Appareil génito-urinaire

2 (0,8)

4 (1,5)

0 (0,0)

3 (1,1)

0,263

+ Méthode exacte de Fisher

* Statistiquement significatif : p ≤ 0,05.

Quatre des neuf effets indésirables les plus fréquents ont été associés au système nerveux

(tableau 2). La somnolence a été l’effet le plus courant. La somnolence et la sécheresse buccale

ont été significativement plus fréquentes dans les trois groupes de traitement actif que dans le

groupe placebo. La fréquence de la somnolence a été significativement plus élevée dans le

groupe 2 x I/P/C que dans les deux autres groupes de traitement actif, qui ont affiché une

fréquence similaire pour cet effet. Ce résultat indique que la fréquence de la somnolence a varié

en raison de la dose de chlorphéniramine deux fois plus élevée dans le groupe 2 x I/P/C que dans

le groupe 1 x I/P/C et non pas de l’ajout d’ibuprofène à l’association

pseudoéphédrine/chlorphéniramine.

Le deuxième effet indésirable le plus fréquent a été la sécheresse buccale (tableau 2). La

fréquence de la sécheresse buccale a été significativement plus élevée dans les trois groupes de

traitement actif que dans le groupe placebo. Dans le groupe 2 x I/P/C, la fréquence des

étourdissements (5,9 %) a été considérablement plus élevée que dans les trois autres groupes

(2,3 %, 1,9 % et 1,5 %) et la fréquence de l’insomnie (3,3 %), significativement plus élevée que

dans le groupe placebo (0,4 %). L’asthénie est survenue plus souvent dans le groupe 2 x I/P/C

(4,1 %) que dans les groupes placebo et 1 x P/C (0 %). Les autres différences dans la fréquence

des effets indésirables mises en évidence dans le tableau 2 n’ont pas été significatives sur le plan

statistique.

Tableau 2. Effets indésirables les plus fréquents survenus dans l’étude de 7 jours menée chez des sujets

souffrant de rhinite allergique saisonnière (étude AD-99-02)

Effets indésirables

Nombre (%) de sujets ayant présenté un effet indésirable

Appareil ou

système/terminologie

COSTART

Placebo

(n = 265)

2 x I/P/C

(n = 269)

1 x I/P/C

(n = 263)

1 x P/C

(n = 273)

valeur p

Système nerveux

Somnolence

5 (1,9)

44 (16,4)

24 (9,1)

23 (8,4)

< 0,001*

Sécheresse buccale

2 (0,8)

15 (5,6)

9 (3,4)

10 (3,7)

0,011*

Étourdissements

6 (2,3)

16 (5,9)

5 (1,9)

4 (1,5)

0,015*

Insomnie

1 (0,4)

9 (3,3)

4 (1,5)

4 (1,5)

0,062

Organisme entier

Céphalée

3 (1,1)

8 (3,0)

2 (0,8)

2 (0,7)

0,138

Asthénie

0 (0,0)

11 (4,1)

3 (1,1)

0 (0,0)

< 0,001*

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Appareil digestif

Dyspepsie

9 (3,4)

14 (5,2)

5 (1,9)

6 (2,2)

0,138

Nausées

5 (1,9)

6 (2,2)

2 (0,8)

8 (2,9)

0,320

Appareil respiratoire

Pharyngite

6 (2,3)

9 (3,3)

2 (0,8)

3 (1,1)

0,123

+ Méthode exacte de Fisher

* Statistiquement significatif : p < 0,05.

Remarque : Plus fréquent = rapportés par au moins 2 % des sujets de n’importe quel groupe de traitement; I/P/C = 200 mg

d’ibuprofène, 30 mg de pseudoéphédrine, 2 mg de chlorphéniramine; P/C = 30 mg de pseudoéphédrine, 2 mg chlorphéniramine.

Études sur l’innocuité de l’ibuprofène

Les résultats d’une étude comparative avec placebo menée à double insu chez des sujets en santé

(n = 1246) représentatifs d’une population d’utilisateurs d’analgésiques en vente libre indiquent

qu’une posologie de 1200 mg/jour d’ibuprofène pendant 10 jours consécutifs est bien tolérée

[90]

La fréquence des manifestations indésirables gastro-intestinales était semblable dans les groupes

placebo et ibuprofène (placebo : 16 %; ibuprofène : 19 %). Les manifestations indésirables

gastro-intestinales les plus souvent signalées (fréquence ≥ 1 % des sujets) étaient la dyspepsie,

les douleurs abdominales, les nausées, la diarrhée, les flatulences et la constipation. Aucune

différence n’a été observée entre les deux groupes pour ce qui est de la proportion de sujets ayant

cessé le traitement en raison de manifestations indésirables gastro-intestinales. Dix-sept sujets

(1,4 %) ont eu des résultats positifs à un test de détection du sang occulte dans les selles; la

fréquence était comparable entre les deux traitements.

Selon deux analyses à essais multiples

[91,92]

, une méta-analyse

[93]

et une revue de la littérature

[94]

l’ibuprofène était associé à une faible fréquence de réactions gastro-intestinales, qui était

comparable à celle de l’acétaminophène et d’un placebo. Des études épidémiologiques ont

démontré que le risque relatif de complications gastro-intestinales graves était toujours moins

élevé avec l’ibuprofène qu’avec les autres AINS et l’acide acétylsalicylique

[95, 96, 97]

. Aucun

symptôme ni syndrome qui n’avait pas été prévu d’après la pharmacologie du médicament ou qui

n’aurait pas pu être anticipé d’après l’utilisation courante de l’ibuprofène en tant

qu’analgésique/antipyrétique chez l’adulte n’a été observé dans ces études.

Garcia-Rodriguez a étudié la fréquence des lésions hépatiques aiguës chez 625 307 personnes

qui ont reçu des AINS en Angleterre et au pays de Galles entre 1987 et 1991, dont

311 716 avaient reçu de l’ibuprofène sur ordonnance

[98]

. L’étude a révélé que l’incidence des

lésions hépatiques aiguës chez les utilisateurs d’ibuprofène était de 1,6 sur 100 000, soit la plus

faible parmi les huit AINS étudiés. De plus, cette incidence était considérablement inférieure à

celle observée chez les sujets qui avaient pris du kétoprofène, du piroxicam, du fenbufène ou du

sulindac. Pour ce qui est du groupe d’utilisateurs d’AINS dans l’ensemble, l’utilisation

simultanée d’un médicament hépatotoxique et la présence de polyarthrite rhumatoïde étaient les

seuls facteurs qui avaient un effet indépendant sur l’apparition d’une lésion hépatique aiguë.

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Effets indésirables associés à des doses d’ibuprofène ≥ 1200 mg/jour

Appareil digestif

Lors d’essais cliniques portant sur des AINS, on a observé des ulcères symptomatiques du

tractus gastro-intestinal supérieur, des saignements macroscopiques ou des perforations chez

environ 1 % des patients traités pendant trois à six mois et chez 2 à 4 % des patients traités

pendant un an. Le risque se maintient au-delà d’un an. L’augmentation de la dose entraîne une

augmentation de l’incidence de ces complications.

Fréquence de 3 à 9 % : nausées, douleurs épigastriques, brûlures d’estomac. Fréquence de 1 à

3 % : diarrhée, troubles abdominaux, nausées et vomissements, indigestion, constipation,

crampes ou douleurs abdominales, plénitude du tractus gastro-intestinal (ballonnement ou

flatulence). Fréquence de moins de 1 % : ulcère gastrique ou duodénal avec saignement et/ou

perforation, hémorragie gastro-intestinale, méléna, hépatite, ictère, dysfonctionnement hépatique

(SGOT, bilirubine sérique et phosphatase alcaline).

Allergies

Fréquence de moins de 1 % : anaphylaxie (voir CONTRE-INDICATIONS). Relation de cause à

effet inconnue : fièvre, maladie sérique, lupus érythémateux.

Système nerveux central

Fréquence de 3 à 9 % : étourdissements. Fréquence de 1 à 3 % : céphalée, nervosité. Fréquence

de moins de 1 % : dépression, insomnie. Relation de cause à effet inconnue : paresthésie,

hallucinations, rêves anormaux.

Une méningite aseptique et une méningo-encéphalite, dont un cas accompagné d’éosinophilie

dans le liquide céphalorachidien, ont été rapportées chez des patients qui prenaient de

l’ibuprofène de façon intermittente et qui n’avaient pas de maladie du tissu conjonctif.

Peau

Fréquence de 3 à 9 % : éruption cutanée (y compris de type maculopapulaire). Fréquence de 1 à

3 % : prurit. Fréquence de moins de 1 % : éruption vésicobulleuse, urticaire, érythème

polymorphe. Relation de cause à effet inconnue : alopécie, syndrome de Stevens-Johnson.

Système cardiovasculaire

Fréquence de moins de 1 % : insuffisance cardiaque congestive chez les patients présentant une

fonction cardiaque aux limites de la normale, hypertension, palpitations. Relation de cause à effet

inconnue : arythmie (tachycardie sinusale, bradycardie sinusale, palpitations).

Sens

Fréquence de 1 à 3 % : acouphène. Fréquence de moins de 1 % : amblyopie (vision floue et/ou

baisse de l’acuité visuelle, scotome et/ou modifications de la perception des couleurs). Relation

de cause à effet inconnue : conjonctivite, diplopie, névrite optique.

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Hématologie

Fréquence de moins de 1 % : leucopénie, baisses de l’hémoglobine et de l’hématocrite. Relation

de cause à effet inconnue : anémie hémolytique, thrombopénie, granulopénie, épisode de

saignement (p. ex., purpura, épistaxis, hématurie, ménorragie).

Foie

Jusqu’à 15 % des patients traités par l’ibuprofène peuvent présenter une élévation des enzymes

hépatiques.

Reins

Des cas de néphrite interstitielle aiguë avec hématurie, protéinurie et, à l’occasion, syndrome

néphrotique, ont été observés. Une nécrose médullaire rénale a été signalée. Relation de cause à

effet inconnue : diminution de la clairance de la créatinine, polyurie, azotémie.

Système endocrinien

Relation de cause à effet inconnue : gynécomastie, réaction hypoglycémique. Des retards

menstruels pouvant aller jusqu’à 2 semaines et une ménométrorragie sont survenus chez

9 patientes prenant 400 mg d’ibuprofène 3 fois par jour, pendant 3 jours avant les menstruations.

Métabolisme

Fréquence de 1 à 3 % : diminution de l’appétit, œdème, rétention liquidienne.

Études sur l’innocuité de la chlorphéniramine

Aux doses thérapeutiques, la sédation est l'effet indésirable le plus fréquent des antagonistes du

récepteur H

de première génération comme la chlorphéniramine. D'autres effets indésirables sur

le SNC incluent les étourdissements, les acouphènes, la lassitude, le manque de coordination, la

fatigue, la vision brouillée, la diplopie, l'euphorie, la nervosité, l'insomnie et les tremblements.

La prise concomitante d'alcool ou d'autres agents dépresseurs du SNC produit un effet additif qui

compromet la motricité

[31]

Dans une étude à double insu avec répartition aléatoire, on a demandé aux patients souffrant de

rhinite allergique de noter les symptômes qu’ils éprouvaient : somnolence, étourdissements,

énervement, nausées et céphalées

[60]

. Des 29 patients traités par la chlorphéniramine (4 mg 4 fois

par jour), 86 % ont rapporté de la somnolence, comparativement à 61 % des 33 patients sous

placebo. Des étourdissements ont été signalés par 38 % des sujets du groupe chlorphéniramine et

par 15 % de ceux du groupe placebo. Une sensation d’énervement a été signalée par 45 % des

sujets du groupe chlorphéniramine et par 24 % de ceux du groupe placebo. La fréquence des

nausées et des céphalées n’a pas varié durant le traitement comparativement à ce qui avait été

observé durant la phase préliminaire. Deux patients du groupe chlorphéniramine ont fait état

d’une altération du goût, alors qu’aucun n’a signalé cet effet dans le groupe placebo.

Des 42 patients souffrant de rhinite allergique saisonnière, 17 (40 %) ont signalé de la

somnolence pendant les deux semaines de traitement par la chlorphéniramine administrée à

raison de 4 mg 3 ou 4 fois par jour dans le cadre d’une étude avec répartition aléatoire

[59]

. La

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somnolence a été significativement moins fréquente chez les patients traités par la cétirizine

(12 %) ou la terfénadine (7 %). Les autres effets indésirables fréquents dans les trois groupes de

traitement ont été les céphalées, l’asthénie et la sécheresse buccale.

Les études ayant porté sur l’effet sédatif de la chlorphéniramine chez des sujets en santé sont

résumées sous les rubriques Traitement du surdosage et Exemples de surdose de

chlorphéniramine.

Les antihistaminiques causent souvent des effets indésirables touchant le tube digestif, y compris

une perte d'appétit, des nausées, des vomissements, des malaises épigastriques, de la constipation

ou de la diarrhée. On peut réduire la fréquence de tels effets en prenant le médicament avec un

repas

[31]

La chlorphéniramine peut également produire des effets anticholinergiques, dont la sécheresse de

la bouche et des voies respiratoires, la rétention urinaire, la pollakiurie et la dysurie

[31]

Dans trois études avec permutation des groupes, les patients asthmatiques ont bien toléré la

chlorphéniramine, qui n’a eu aucun effet sur leur fonction pulmonaire

[120]

. Les évaluations

réalisées comprenaient une étude sur l’administration d’une dose unique à 10 patients légèrement

asthmatiques souffrant de rhinite allergique et n’étant pas corticodépendants et deux études (une

menée chez 18 patients légèrement asthmatiques non corticodépendants et l’autre, chez

10 patients asthmatiques corticodépendants) au cours desquelles la chlorphéniramine a été

administrée 2 fois par jour pendant une semaine.

Effets indésirables signalés après la commercialisation du médicament

Données sur l’innocuité de la pseudoéphédrine issues des rapports de cas

Hyperthermie

Un homme de 21 ans qui prenait de la pseudoéphédrine pour perdre du poids est mort subitement

après avoir reçu un vaccin inactivé par la chaleur et le phénol contre la typhoïde et un vaccin

contre l’encéphalite japonaise

[99]

. Il s’est effondré pendant une séance de course à pied de 5 km,

75 minutes après la vaccination; on l’a retrouvé sans pouls et apnéique. Il était en arrêt cardiaque

(asystole) et avait une température rectale de 42,2 °C. La stimulation cardiaque externe, le

refroidissement du patient et les efforts de réanimation n’ont donné aucun résultat. Aucun signe

d’urticaire, d’œdème angioneurotique, d’insuffisance cardiaque, de thrombose, d’œdème

cérébral ou de pétéchies n’a été constaté. Les effets sympathomimétiques de la pseudoéphédrine

pourraient avoir diminué la capacité de l’organisme à se refroidir et augmenté la vulnérabilité du

patient aux effets indésirables liés à la chaleur. Les effets pyrogènes des vaccins, l’activité

physique, un surpoids ainsi qu’un système thermorégulateur déficient sont tous des facteurs qui

ont pu contribuer à la mort de cet homme.

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Manifestations indésirables cardiovasculaires

On a rapporté le cas d’un homme de 17 ans chez qui une hypertension et une perte de conscience

sont survenues dans les 30 minutes suivant la prise d’un comprimé de pseudoéphédrine à

60 mg

[100]

. Au moment de son admission, l’homme affichait une tension artérielle de

170/110 mmHg et un pouls de 124 battements par minute; il ne répondait pas aux stimuli

douloureux. Environ une heure après la prise de la pseudoéphédrine, le patient s’est réveillé

spontanément. Sa tension artérielle était de 124/80 mmHg et son pouls, de 96 battements par

minute. La pseudoéphédrine pourrait avoir induit une ischémie cérébrale relative consécutive à

une vasoconstriction de la carotide.

Une hypotension orthostatique a été rapportée chez un pilote d’avion de 28 ans après la prise de

60 mg de pseudoéphédrine 3 fois par jour pendant 2 jours. Un examen physique a révélé une

tension artérielle en décubitus de 115/74 mmHg, laquelle est passée à 96/60 lorsque l’homme

s’est levé et a été associée à des étourdissements ayant duré entre 10 et 15 secondes. Les

symptômes ont disparu après l’arrêt du traitement et sont réapparus dès sa reprise

[101]

On a associé la pseudoéphédrine à la survenue d’un spasme coronarien et d’un infarctus du

myocarde chez un homme de 28 ans

[102]

. Après avoir pris 30 mg de pseudoéphédrine pour traiter

une rhinite, le patient a ressenti une oppression thoracique. Le soir suivant, il a pris une autre

dose de 60 mg et a éprouvé une douleur thoracique constrictive. L’électrocardiographie a révélé

la présence d’un sus-décalage du segment ST caractéristique d’un infarctus du myocarde. Une

élévation des enzymes cardiaques a également été notée. La douleur et les variations

électrocardiographiques se sont résolues après l’administration sublinguale de nitroglycérine.

Réactions cutanées indésirables

Brownstein a rapporté deux cas d’éruptions fixes d’origine médicamenteuse après l’emploi

d’Actifed

, qui contient de la pseudoéphédrine et de la triprolidine, un antihistaminique

[103]

. Les

éruptions se sont atténuées quelques jours après l’arrêt de la médication, mais sont réapparues

lorsque les patients ont repris Actifed

. Un des deux patients a été soumis à trois tests de

provocation avec une dose de 50 mg de pseudoéphédrine; chaque fois, les éruptions sont

réapparues aux mêmes endroits. Un cas d’éruption fixe d’origine médicamenteuse a été signalé

chez une femme de 48 ans à deux occasions après la prise de pseudoéphédrine

[104]

. Des plaques

érythémateuses indurées se sont formées sur la paupière supérieure droite, les coudes, le pli des

coudes, les aisselles et les membres inférieurs. Les lésions étaient légèrement prurigineuses. À

deux reprises, l’interruption du traitement par la pseudoéphédrine et le corticostéroïde s’est

soldée par la disparition de l’éruption. Deux cas semblables d’éruptions fixes associées à la

pseudoéphédrine ont été signalés

[105]

Pendant 19 ans, un homme a connu de multiples épisodes de prurit intense des doigts se

manifestant environ 12 heures après la prise de produits contenant de la pseudoéphédrine

[106]

Ces réactions étaient suivies de l’apparition d’une rougeur, d’une enflure et d’une chaleur

marquées, ainsi que de papules blanches sur les doigts. L’enflure s’atténuait après 7 jours, puis il

y avait desquamation pendant environ 2 semaines.

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Après la prise d’un médicament contenant de la triprolidine et 60 mg de pseudoéphédrine, un

garçon de 10 ans a présenté une plaque œdémateuse et érythémateuse

[107]

. La lésion a disparu

dans les 2 semaines qui ont suivi et est réapparue au même endroit après un test de provocation

avec 30 mg de pseudoéphédrine.

La pseudoéphédrine a été associée à une pseudo-scarlatine chez une femme de 32 ans

[108]

. La

réaction s’est produite de nouveau lors d’une réexposition à la pseudoéphédrine.

Autres types de réactions indésirables

Une agitation grave avec cris et confusion a été signalée chez un bébé de 10 mois atteint de

phénylcétonurie après l’administration de 15 mg de pseudoéphédrine toutes les 6 heures pour le

traitement d’une otite moyenne aiguë. Les symptômes ont été constatés dans l’heure qui a suivi

la première dose et après les deux doses subséquentes. Aucun autre épisode ne s’est produit après

l’arrêt du traitement par la pseudoéphédrine. La concentration plasmatique de phénylalanine, qui

avait varié précédemment entre 2 et 7 mg/dL, est passée à 12 mg/dL durant l’affection

[109]

Une femme de 18 ans a présenté de façon récurrente des symptômes du syndrome de choc

toxique après la prise de produits contre le rhume contenant de la pseudoéphédrine de même

qu’après un test de provocation avec 60 mg de pseudoéphédrine

[110]

. Elle est demeurée

asymptomatique durant une année où elle a évité de prendre des médicaments contenant de la

pseudoéphédrine. La prise par inadvertance d’un sirop contre la toux qui contenait de la

pseudoéphédrine a de nouveau provoqué des symptômes caractéristiques d’un choc toxique.

Données sur l’innocuité de la chlorphéniramine issues des rapports de cas

Effets indésirables neurologiques autres que la sédation

Un homme de 36 ans est devenu extrêmement léthargique, a présenté une céphalée pulsatile, des

extrasystoles ventriculaires et a perdu la sensation du toucher après avoir pris de la

chlorphéniramine (2 fois par jour pendant 10 jours), de la phényléphrine et de la tétracycline

pour traiter une sinusite

[111]

. Les symptômes ont disparu peu de temps après l’arrêt du traitement.

On a rapporté le cas d’un homme de 57 ans chez qui une dyskinésie du côté gauche du visage est

apparue progressivement 8 ans auparavant

[112]

. Il prenait des antihistaminiques chaque jour

depuis 20 ans pour atténuer les symptômes d’une rhinite allergique. La dyskinésie s’est d’abord

manifestée sous forme de blépharospasme du côté gauche, puis s’est propagée à tout le côté

gauche du visage, y compris la bouche. L’administration de phénytoïne, de phénobarbital et de

chlordiazépoxide n’a pas aidé. Le patient a cessé de prendre les antihistaminiques et a connu une

amélioration considérable dans les 6 semaines qui ont suivi.

Effets indésirables hématologiques

Les complications hématologiques découlant de l’emploi de chlorphéniramine, telles que

l’agranulocytose, la thrombopénie et l’anémie hémolytique, sont très rares.

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Deux cas d’agranulocytose survenue durant l’emploi de chlorphéniramine ont été rapportés. Une

femme de 76 ans a présenté une agranulocytose après l’administration parentérale et orale de

chlorphéniramine consécutive à une piqûre de guêpe

[113]

. La numération leucocytaire de la

patiente est revenue à la normale après l’arrêt du traitement par l’antihistaminique et l’amorce

d’un traitement de soutien. Une femme de 48 ans ayant des antécédents d’accident vasculaire

cérébral, d’hypertension, de diabète et d’insuffisance rénale chronique est morte des suites d’une

agranulocytose une semaine après avoir pris un médicament contre le rhume en vente libre qui

contenait de la chlorphéniramine, de l’acétaminophène, de la pseudoéphédrine, du

dextrométhorphane, du phénylpropanolamine et de l’acide acétylsalicylique

[114]

. Le rôle de la

chlorphéniramine dans ce cas n’est pas clair étant donné l’exposition de la patiente à d’autres

médicaments en vente libre.

On a signalé deux cas de thrombopénie survenue durant l’emploi de chlorphéniramine. Une

femme de 32 ans a présenté une thrombopénie après avoir pris de la chlorphéniramine pendant

un mois

[115]

. Elle a répondu favorablement à un traitement par la prednisone durant son

hospitalisation. Un an plus tard, elle a de nouveau développé une thrombopénie après avoir pris

3 comprimés de chlorphéniramine par jour pendant 3 jours. La numération plaquettaire est

revenue aux valeurs normales après l’arrêt du traitement. Un homme de 53 ans a présenté une

thrombopénie grave après avoir pris un traitement d’association comprenant de la

chlorphéniramine, de l’acide acétylsalicylique et du chlorhydrate de phényléphrine pendant 3 ou

4 jours pour traiter une infection des voies respiratoires supérieures

[116]

. La numération

plaquettaire est revenue aux valeurs normales après l’amorce d’un traitement par la prednisone.

Un homme de 51 ans a présenté une anémie aplasique après l’emploi prolongé de

chlorphéniramine (6 mg par jour, 3 ou 4 jours par semaine pendant plusieurs mois) pour traiter

une rhinite allergique

[117]

. Le patient s’est rétabli après l’amorce d’une corticothérapie. Un lien

de causalité certain n’a pu être établi, et le patient n’a pas été exposé de nouveau à la

chlorphéniramine.

Une anémie hémolytique est apparue progressivement chez une femme de 47 ans après un

traitement de 3 jours par la chlorphéniramine à raison de 4 mg par jour

[118]

. La patiente a été

hospitalisée pendant 3 semaines. On a décelé la présence de complexes immuns dans le sérum; la

patiente a réagi favorablement à un traitement par la prednisone et à une transfusion.

Hypersensibilité aux antihistaminiques

Les réactions d’hypersensibilité aux antihistaminiques H

sont rares. Une femme de 57 ans a

présenté une urticaire généralisée 4 heures après avoir pris 4 mg de chlorphéniramine pour traiter

une démangeaison et une éruption cutanée au cuir chevelu apparemment causées par un produit

de coloration capillaire. L’urticaire a été traitée avec succès au moyen de la méthylprednisolone.

À d’autres occasions, elle a subi des réactions cutanées après avoir pris d’autres

antihistaminiques (cétirizine, triprolidine, loratadine, fexofénadine et méquitazine)

[119]

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INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

Aperçu

Advil

Rhume et Sinus Nuit n’est pas recommandé pour une utilisation concomitante avec un

autre AINS, y compris l’AAS et une autre préparation d’ibuprofène. Les médicaments qui

interagissent ou pourraient interagir avec Advil

Rhume et Sinus Nuit comprennent

l’acétaminophène, la digoxine, les anticoagulants, les agents antidiabétiques oraux, l’insuline, les

antihypertenseurs, les diurétiques, le méthotrexate, le lithium, l’alcool et d’autres dépresseurs du

SNC, la phénytoïne et d’autres médicaments qui se fixent aux protéines.

Interactions médicament-médicament

Le choix des médicaments énumérés dans la présente section repose sur des exposés de cas, des

études sur les interactions médicamenteuses ou un risque d’interaction grave ou intense (p. ex.,

médicaments identifiés comme étant contre-indiqués).

Interactions médicamenteuses importantes

Avec l’acétaminophène, peut augmenter le risque d’effets indésirables rénaux.

Avec l’AAS ou d’autres AINS, y compris l’ibuprofène, peut causer des effets indésirables

additifs (voir CONTRE-INDICATIONS).

Avec des anticoagulants, peut augmenter le risque d’effets indésirables gastro-intestinaux

(p. ex., saignements et ulcérations).

Avec des antihypertenseurs, les bienfaits et les risques doivent être évalués

individuellement.

Avec des dépresseurs du système nerveux central (SNC), peut accroître les effets

dépresseurs sur le SNC.

Avec la digoxine, peut augmenter la concentration sérique de digoxine et le risque de

toxicité de la digoxine.

Avec des diurétiques, peut réduire l’effet diurétique.

Avec des hypoglycémiants (agents oraux et insuline), peut augmenter le risque

d’hypoglycémie.

Avec le lithium, peut accroître le taux plasmatique de lithium, réduire la clairance rénale

du lithium et augmenter le risque de toxicité du lithium.

Avec le méthotrexate, peut augmenter le risque de toxicité du méthotrexate.

Avec des inhibiteurs de la monoamine-oxydase, peut provoquer une crise hypertensive et

d’autres effets indésirables graves (voir CONTRE-INDICATIONS).

Avec la phénytoïne, peut retarder le métabolisme hépatique de la phénytoïne et en

accroître la toxicité.

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Acétaminophène

Bien qu’aucune interaction n’ait été signalée, l’utilisation concomitante avec Advil

Rhume et

Sinus Nuit n’est pas conseillée en raison du risque accru d’effets indésirables rénaux.

Acide acétylsalicylique (AAS) ou autres AINS

L’utilisation concomitante d’Advil

Rhume et Sinus Nuit et de tout autre AINS, y compris

l’AAS, n’est pas conseillée en raison du risque d’effets indésirables additifs. Des études sur des

animaux ont montré que l’AAS pris avec des AINS, y compris l’ibuprofène, entraînait une

diminution nette de l’activité anti-inflammatoire en raison d’une baisse de la concentration

sanguine du médicament autre que l’AAS. Des études portant sur la biodisponibilité d’une dose

unique chez des volontaires normaux n’ont pas montré d’effet de l’AAS sur la concentration

sanguine d’ibuprofène. Aucune étude clinique de corrélation n’a été menée (voir

CONTRE-INDICATIONS).

Aucune baisse d’importance clinique de l’effet cardioprotecteur n’a été observée chez des

patients prenant de l’AAS à faible dose (81 mg) ayant reçu 400 mg d’ibuprofène trois fois par

jour

[191]

; il convient de rappeler toutefois que l’utilisation concomitante d’AINS est associée à

des effets indésirables additifs.

Acide acétylsalicylique (AAS) à faible dose

L’ibuprofène peut interférer avec l’effet antiplaquettaire de l’AAS à faible dose (81-325 mg par

jour). L’utilisation quotidienne à long terme de l’ibuprofène peut diminuer l’efficacité de l’AAS

administré à des fins de cardioprotection et de prévention des accidents vasculaires cérébraux.

Pour réduire cette interaction au minimum, les utilisateurs réguliers d’ibuprofène et de faibles

doses d’AAS à libération immédiate doivent prendre l’ibuprofène au moins 1 heure après ou

11 heures avant l’AAS.

L’utilisation d’AAS à libération retardée (p. ex., entérosoluble) n’est pas

recommandée pour les personnes qui prennent régulièrement de l’ibuprofène.

professionnels de la santé doivent aviser les consommateurs et les patients de l’utilisation

concomitante appropriée de l’ibuprofène et de l’AAS.

Alcool et autres médicaments dépresseurs du SNC

En raison de la possibilité d’effets additifs dépresseurs sur le SNC, les patients doivent éviter les

boissons alcoolisées lors de la prise d’Advil

Rhume et Sinus Nuit. La prudence est de mise

lorsqu’Advil

Rhume et Sinus Nuit est pris avec des médicaments sédatifs ou tranquillisants.

Antiacides

[86]

Une étude portant sur la biodisponibilité a révélé que l’administration d’un antiacide contenant

de l’hydroxyde d’aluminium et de l’hydroxyde de magnésium ne nuisait pas à l’absorption de

l’ibuprofène.

Anticoagulants

[83,84]

Les résultats de nombreuses études ont révélé que l’usage concomitant d’AINS et

d’anticoagulants augmentait le risque de manifestations indésirables gastro-intestinales, telles

que les ulcérations et les saignements. En raison du rôle important des prostaglandines dans

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l’hémostase et de l’effet des AINS sur la fonction plaquettaire, l’emploi concomitant

d’ibuprofène et de warfarine exige une surveillance étroite afin de s’assurer qu’aucun

changement de la dose d’anticoagulant n’est nécessaire. Aucune des nombreuses études

comparatives de courte durée n’a démontré que l’ibuprofène modifiait de manière significative le

temps de prothrombine ni différents autres facteurs de coagulation lorsqu’il était administré à des

personnes prenant des anticoagulants coumariniques. Néanmoins, le médecin doit être prudent en

ce qui a trait à l’administration d’Advil

Rhume et Sinus Nuit à des patients prenant des

anticoagulants.

Antihypertenseurs

La prise concomitante d’inhibiteurs de l’ECA, d’antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II

ou de diurétiques avec des AINS pourrait accroître le risque d’insuffisance rénale aiguë et

d’hyperkaliémie. La tension artérielle et la fonction rénale (y compris le dosage des électrolytes)

doivent donc être plus étroitement surveillées chez les patients recevant concomitamment ces

médicaments, car il peut parfois survenir une augmentation importante de la tension artérielle.

Les prostaglandines sont un facteur important de l’homéostasie cardiovasculaire, et l’inhibition

de leur synthèse par des AINS peut interférer avec la régulation de la circulation. Les AINS

peuvent augmenter la tension artérielle des patients qui prennent des antihypertenseurs. Deux

méta-analyses

[179, 180]

ont fait état de cette relation pour la classe des AINS et pour certains AINS

en particulier, mais ni l’une ni l’autre des méta-analyses n’a permis de conclure à un effet

significatif de l’ibuprofène sur la tension artérielle. De même, une étude de Davies et de ses

collaborateurs

[181]

a démontré que la prise de 1600 mg d’ibuprofène par jour pendant 14 jours n’a

pas atténué l’effet antihypertenseur de deux bêtabloquants. Dans le cadre d’une étude menée par

Houston et ses collaborateurs

[182]

, un traitement de 3 semaines par l’ibuprofène n’a pas eu d’effet

sur l’efficacité antihypertensive du vérapamil, mais on ignore si cette absence d’interaction

concerne aussi d’autres catégories de bloqueurs des canaux calciques.

En cas de réduction de la pression de la perfusion rénale, les prostaglandines et l’angiotensine II

deviennent d’importants médiateurs de l’autorégulation rénale

[183]

. En tant que classe,

l’association d’un AINS et d’un inhibiteur de l’enzyme de conversion de l’angiotensine pourrait,

en théorie, diminuer la fonction rénale. Une diminution significative de la fonction rénale a été

observée chez 4 patients parmi les 17 qui prenaient de l’hydrochlorothiazide et du fosinopril et

qui avaient reçu 2400 mg/jour d’ibuprofène pendant un mois

[184]

. Par contre, dans le cadre d’une

étude de Minuz

[185]

, l’administration de 1200 mg/jour d’ibuprofène pendant 2 jours n’a pas eu

d’effet sur l’efficacité antihypertensive de l’énalapril ni sur la rénine ou l’aldostérone

plasmatiques.

La relation entre l’ibuprofène et les médicaments antihypertenseurs n’est pas clairement définie.

Avant de prescrire ces médicaments, il faut donc évaluer et soupeser les avantages et les risques

d’une administration concomitante. Si l’ibuprofène est recommandé pour un traitement de

longue durée, une vérification périodique de la tension artérielle est de mise. Il n’est pas

nécessaire de surveiller la tension artérielle si l’ibuprofène est prescrit pour un traitement

analgésique de courte durée.

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Médicaments contre le rhume, la toux ou les allergies

L’utilisation concomitante de décongestionnants, de médicaments contre le rhume, la toux ou les

allergies, ou de médicaments renfermant de la pseudoéphédrine ou de l’ibuprofène doit être

évitée en raison de l’augmentation possible du risque d’effets indésirables graves et de

surdosage.

Digoxine

[82]

On a démontré que l’ibuprofène augmentait la concentration sérique de digoxine. Une

surveillance accrue et un réglage de la dose de glucoside digitalique peuvent être nécessaires

pendant et après un traitement concomitant avec de l’ibuprofène.

Diurétiques

Des études cliniques ainsi que des observations aléatoires ont révélé que l’ibuprofène peut

réduire l’effet natriurétique du furosémide et des thiazidiques chez certains patients. Cette

réponse a été attribuée à l’inhibition de la synthèse des prostaglandines rénales. Au cours d’un

traitement concomitant par l’ibuprofène, il faut surveiller étroitement le patient pour déceler tout

signe d’insuffisance rénale et pour évaluer l’efficacité du diurétique.

Antagonistes des récepteurs H

Lors d’études menées auprès de volontaires, l’administration simultanée de cimétidine ou de

ranitidine et d’ibuprofène n’a pas eu d’effet important sur la concentration sérique d’ibuprofène

[187, 188]

Il n’y a pas d’interaction connue lorsque le maléate de chlorphéniramine et les antagonistes des

récepteurs H

sont utilisés en concomitance

[189]

Agents hypoglycémiants

L’ibuprofène peut augmenter les effets hypoglycémiants de l’insuline et des agents

antidiabétiques administrés par voie orale.

Lithium

[80]

Dans le cadre d’une étude menée auprès de 11 volontaires en bonne santé, l’ibuprofène a

entraîné l’augmentation de la concentration plasmatique de lithium et la réduction de la clairance

rénale de celui-ci. La concentration minimale moyenne de lithium a augmenté de 15 %, et la

clairance rénale du lithium a diminué de 19 % pendant la période d’administration concomitante

des médicaments. Cet effet a été attribué à l’inhibition de la synthèse des prostaglandines rénales

par l’ibuprofène. Par conséquent, lorsque l’ibuprofène et le lithium sont administrés en

association, les sujets doivent être étroitement suivis pour déceler tout signe de toxicité du

lithium.

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Méthotrexate

[81]

Il a été rapporté que l’ibuprofène, tout comme d’autres AINS, avait provoqué une inhibition

compétitive de l’accumulation du méthotrexate dans des coupes rénales de lapins. Cela peut

indiquer que l’ibuprofène est susceptible d’augmenter la toxicité du méthotrexate. Il faut donc

administrer l’ibuprofène avec prudence aux patients qui reçoivent du méthotrexate.

Inhibiteurs de la monoamine-oxydase

Advil

Rhume et Sinus Nuit ne doit pas être utilisé en concomitance avec des inhibiteurs de la

monoamine-oxydase (IMAO) ni dans les 14 jours suivant l’arrêt de la prise d’un IMAO. Les

IMAO sont employés pour traiter la dépression, les troubles psychiatriques ou émotionnels ou la

maladie de Parkinson. On a signalé des cas de crise hypertensive et d’autres manifestations

indésirables graves chez des patients qui ont pris de la pseudoéphédrine ou d’autres médicaments

sympathomimétiques, comme l’éphédrine, en association avec un IMAO ou peu de temps après

avoir cessé un tel traitement

[75, 76, 77]

(voir CONTRE-INDICATIONS).

Inhibiteurs sélectifs du recaptage de la sérotonine (ISRS)

[192, 193]

Des études ont révélé que le risque d’ulcérations et de saignements gastro-intestinaux est plus

élevé lorsque l’ibuprofène et les autres AINS sont administrés en concomitance avec des ISRS

que lorsque les médicaments de l’une ou l’autre de ces classes thérapeutiques sont administrés

seuls (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Appareil digestif).

Phénytoïne

L'usage concomitant de chlorphéniramine peut retarder le métabolisme hépatique de la

phénytoïne, qui peut alors causer des effets toxiques. Deux cas d’intoxication par la phénytoïne

chez des patients qui ont reçu un traitement concomitant par la chlorphéniramine ont été

signalés.

Une femme de 28 ans qui prenait 250 mg de phénytoïne par jour pour le traitement de l’épilepsie

a commencé à utiliser de la chlorphéniramine (12 à 16 mg par jour) pour soulager les symptômes

du rhume des foins. Deux jours plus tard, des mouvements involontaires de la partie inférieure de

la mâchoire et du visage sont apparus. Elle ne présentait pas d’ataxie ou de nystagmus. Deux

semaines après avoir commencé le traitement concomitant par la chlorphéniramine, la patiente

affichait une concentration sérique de phénytoïne de 30 microgrammes/mL, ce qui dépasse la

limite supérieure de la marge thérapeutique (25 microgrammes/mL). Lorsque la patiente a été

évaluée un mois après avoir cessé de prendre la chlorphéniramine, les mouvements involontaires

avaient disparu et la concentration sérique de phénytoïne était de 16 microgrammes/mL

[78]

Une jeune femme ayant des antécédents d’épilepsie qui avait déjà suivi un traitement par la

phénytoïne a commencé à prendre 4 mg de chlorphéniramine 3 fois par jour pour traiter une

éruption cutanée. Une semaine après le début du traitement, elle a recommencé à prendre de la

phénytoïne (100 mg 3 fois par jour). Au cours de la semaine qui a suivi, les manifestations

suivantes sont apparues rapidement : somnolence, ataxie, diplopie, acouphènes et céphalées

occipitales accompagnées de vomissements. Lors de son admission à l’hôpital, la patiente était

somnolente, incapable de se tenir debout et présentait un nystagmus horizontal bilatéral prononcé

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ainsi qu’une ataxie cérébelleuse. La concentration plasmatique de phénytoïne se situait

initialement dans la marge toxique, mais est revenue à un niveau thérapeutique après l’arrêt de la

chlorphéniramine. Les signes et symptômes neurologiques observés chez la patiente ont

également disparu

[79]

Autres médicaments

Il faut faire preuve de prudence lorsqu’on utilise Advil

Rhume et Sinus Nuit en même temps

que d’autres médicaments qui ont aussi une grande affinité avec des sites de liaison des

protéines. Cependant, même si l’ibuprofène se lie fortement aux protéines plasmatiques, les

interactions avec d’autres médicaments qui se lient aussi aux protéines sont rares. La prudence

est de mise lorsqu’on administre Advil

Rhume et Sinus Nuit en association avec le

probénécide, la thyroxine, la cyclosporine, des antibiotiques (p. ex., la lévofloxacine), la

phénytoïne, des corticostéroïdes ou des benzodiazépines.

Interactions médicament-aliment

Aucune interaction avec des aliments n’a été établie.

Interactions médicament-herbe médicinale

Aucune interaction avec des herbes médicinales n’a été établie.

Effets du médicament sur les résultats des épreuves de laboratoire

On n’a pas établi si ce produit a un effet sur les résultats des épreuves de laboratoires.

Effets du médicament sur le style de vie

Il faut s’abstenir de consommer de l’alcool pendant la prise d’Advil

Rhume et Sinus Nuit étant

donné l’augmentation possible du risque d’hémorragie grave de l’estomac. Il faut aussi éviter de

fumer pendant la prise d’Advil

Rhume et Sinus Nuit ou d’autres AINS.

POSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATION

Considérations posologiques

Ne pas prendre ce produit plus de 3 jours pour la fièvre ou plus de 5 jours pour les symptômes du

rhume ou la douleur.

Les patients de plus de 65 ans ne doivent pas prendre Advil

Rhume et Sinus Nuit.

Posologie recommandée et réglage posologique

Adultes de moins de 65 ans et enfants de plus de 12 ans : Prendre 1 ou 2 caplets toutes les 4 à

6 heures tant que les symptômes persistent. Ne pas prendre plus de 6 caplets par 24 heures, sauf

sur l’avis d’un médecin.

Dose oubliée

Prenez la dose oubliée dès que vous y pensez. Si l’heure de votre prochaine dose approche,

attendez jusqu’à ce moment pour prendre votre médicament et ne prenez pas la dose que vous

avez oubliée. Ne prenez pas deux doses en même temps.

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Administration

Voir Posologie recommandée et réglage posologique.

SURDOSAGE

Symptômes de surdosage

Advil

Rhume et Sinus Nuit contient de l’ibuprofène, du chlorhydrate de pseudoéphédrine et du

maléate de chlorphéniramine. La toxicité d’une surdose dépend de la quantité de médicament

ingérée et du temps qui s’est écoulé depuis l’ingestion. Les réponses individuelles peuvent

varier, ce qui nécessite une évaluation distincte de chaque cas. Les symptômes de surdose les

plus souvent signalés en lien avec les trois agents que renferme ce produit comprennent :

douleurs abdominales, nausées, vomissements, léthargie, somnolence, céphalées, acouphène,

dépression ou stimulation (particulièrement chez les jeunes enfants) du SNC, crises convulsives,

anxiété, hyperexcitabilité, irritabilité, délires, convulsions, pupilles dilatées, rougeur du visage,

sécheresse buccale, tachycardie, bradycardie, hypertension, hypotension, fibrillation auriculaire,

anomalies de la parole, hallucinations tactiles et visuelles, ataxie, exagération des réflexes

tendineux. De rares cas d’acidose métabolique, de déséquilibre électrolytique, de coma,

d’insuffisance rénale aiguë et d’apnée (surtout chez les très jeunes enfants) peuvent survenir.

Traitement du surdosage

En cas de surdose aiguë, l’estomac doit être vidé par l’utilisation d’un émétique (chez les patients

alertes seulement) ou par lavage gastrique. En raison de l’absorption rapide de la

pseudoéphédrine et de l’ibuprofène dans l’intestin, les vomissements seront plus efficaces s’ils

sont provoqués moins de 30 minutes après l’ingestion. L’administration de charbon activé par

voie orale moins de 2 heures après l’ingestion peut aider à réduire l’absorption du médicament. Il

existe des données indiquant qu’une administration répétée de charbon activé peut lier le

médicament qui s’est répandu dans la circulation

[178]

. Il peut aussi être utile de provoquer une

diurèse. Une surdose aiguë nécessite principalement un traitement de soutien. On doit surveiller

l'activité cardiaque et mesurer les électrolytes sériques. On peut administrer du propranolol par

voie i.v. en cas de signes de toxicité cardiaque. On doit perfuser lentement une solution diluée de

chlorure de potassium en cas de baisse du taux de potassium sérique. Malgré l’hypokaliémie, il

est peu probable que le patient souffre d’une carence en potassium. On doit donc éviter la

surcharge. On recommande de surveiller le taux de potassium sérique plusieurs heures après

l’administration du sel. En cas de délire ou de convulsions, le recours au diazépam par voie i.v.

est indiqué.

On peut traiter l’hypotension à l’aide de vasopresseurs, mais l’épinéphrine ne doit pas être

employée, car elle peut abaisser davantage la tension artérielle

[72]

. Les stimulants (agents

analeptiques) sont à éviter parce qu’ils peuvent causer des crises convulsives

[138]

En cas de surdosage soupçonné, communiquez avec le centre antipoison de votre région.

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Exemples de surdose d’ibuprofène

Un homme de 41 ans ayant plusieurs problèmes médicaux, dont une insuffisance rénale de

longue date, a souffert d’une insuffisance rénale aiguë quasi mortelle après avoir ingéré une dose

massive (36 g) d’ibuprofène

[122]

. Le recours à la dialyse a été nécessaire pendant plusieurs mois,

après quoi sa fonction rénale s’est améliorée.

Chez les enfants, un surdosage d’ibuprofène de moins de 100 mg/kg est peu susceptible de

produire une toxicité. Chez les adultes, la dose d’ibuprofène qui aurait été ingérée ne semble pas

être un facteur prédictif de la toxicité.

Une équilibration électrolytique et d’autres mesures intensives ont permis à un enfant de 21 mois

de récupérer dans les 5 jours ayant suivi l’ingestion accidentelle de 8 g d’ibuprofène

[123]

. Un

enfant de 2 ans qui avait ingéré environ 8 g d’ibuprofène a été traité avec du charbon activé. Il a

souffert d’une acidose métabolique et d’une insuffisance rénale aiguë et il a récupéré en moins

de 72 heures

[124]

. Un enfant de 6 ans est devenu comateux après avoir ingéré 6 g

d’ibuprofène

[125]

. Il a été traité par un lavage gastrique, du charbon et différentes mesures de

soutien, et a récupéré en moins de 24 heures.

Exemples de surdose de chlorhydrate de pseudoéphédrine

Une crise hypertensive (tension artérielle de 200/160 mmHg) est survenue chez un homme de

23 ans après la prise de 840 mg de pseudoéphédrine (comprimés Trinalin

, qui contiennent aussi

de l’azatadine). Le patient présentait une céphalée intense, des étourdissements, une diaphorèse

et des douleurs épigastriques. L’hypertension a été traitée efficacement par l’administration

intraveineuse de labétalol

[126]

Dans une étude visant à évaluer la toxicité de la pseudoéphédrine chez les enfants de 2 à 6 ans,

22 % des 101 expositions à des doses allant de 30 à 180 mg ont été associées à de la somnolence

et 7 %, à une hyperactivité légère

[127]

. Comme les symptômes étaient légers, les enfants ont reçu

des liquides et fait l’objet d’une surveillance. Sur 39 expositions à des doses supérieures à

180 mg, 15 % ont été associées à de la somnolence et 13 %, à une hyperactivité légère.

Une hypertension a été signalée chez un nourrisson de 8 semaines après l’administration de

pseudoéphédrine à 7,5 mg par voie orale 4 fois par jour et de phényléphrine à 0,25 % par voie

nasale 4 fois par jour pendant 7 jours. La tension artérielle du nourrisson est revenue à la normale

après l’arrêt du traitement par les décongestionnants et était toujours normale lors du suivi

[128]

Un garçon de 2 ans a reçu une surdose d’un médicament en vente libre contre le rhume et la toux

contenant 7,5 mg de dextrométhorphane et 15 mg de pseudoéphédrine par 5 mL

[129]

. Après

l’ingestion de 3 doses de 1,5 cuillerée à thé à 6 heures d’intervalle, on a observé une

hyperexcitabilité, une hyperirritabilité, une agitation, un babillage incohérent et un manque

d’équilibre. À l’examen, le patient présentait une hyperactivité, une ataxie, des pupilles dilatées

ainsi qu’une tachycardie (180 battements par minutes). Son état s’est stabilisé en 4 heures.

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Une fillette de 3 ans a eu des hallucinations visuelles après la prise d’un décongestionnant en

vente libre renfermant de la pseudoéphédrine

[130]

. On lui avait administré par inadvertance

20 mg/kg de pseudoéphédrine en 2 doses au cours des 12 heures précédentes. Un garçon de 5 ans

a souffert d’hallucinations intenses 5 heures après avoir avalé 60 mL d’un sirop contenant de la

pseudoéphédrine et de la triprolidine (Actifed

[131]

Une surdose de pseudoéphédrine peut déclencher une psychose chez les personnes qui présentent

un trouble psychiatrique sous-jacent.

Un homme de 27 ans ayant des antécédents de trouble bipolaire a connu un épisode de psychose

paranoïde aiguë consécutif à l’abus chronique de sirop Actifed

(pseudoéphédrine et

triprolidine)

[132]

. Le patient avait consommé le sirop Actifed

de façon abusive pendant plusieurs

années à raison de 1 ou 2 bouteilles durant les fins de semaine. Environ 4 jours avant le début

d’hallucinations visuelles et auditives et d’une paranoïa, il avait augmenté sa consommation à

2 bouteilles par jour. Les hallucinations ont cessé en 1 jour après qu’il eut arrêté de prendre

Actifed

Un trouble bipolaire mixte avec composantes psychotiques a été déclenché par la prise d’une

forte dose de pseudoéphédrine chez une fille de 13 ans ayant une prédisposition familiale aux

troubles psychotiques

[133]

. La patiente a pris 8 comprimés de pseudoéphédrine à 60 mg en

l’espace d’un après-midi. Elle a été hospitalisée pour un traitement psychiatrique et a reçu son

congé 2 semaines après. Sept mois plus tard, elle a connu un autre épisode psychotique, cette fois

sans exposition à la pseudoéphédrine.

Une fillette de 19 mois qui a ingéré environ 600 mg de pseudoéphédrine a subi une crise

tonicoclonique généralisée

[134]

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Exemples de surdose de l’association ibuprofène/chlorhydrate de pseudoéphédrine

Dans 7 des 8 cas signalés de surdose liée à une association d’ibuprofène et de chlorhydrate de

pseudoéphédrine, les patients se sont rétablis sans hospitalisation. Une jeune fille de 17 ans a pris

8 comprimés d’un produit contenant de l’ibuprofène et du chlorhydrate de pseudoéphédrine en

plus de 24 à 30 comprimés de Tylenol Extra Fort. À l’hôpital, on lui a administré du Mucomyst

et du charbon; elle a reçu son congé 2 jours plus tard

[139]

Chez les enfants, la quantité estimée d’ibuprofène ingérée par rapport au poids corporel peut

aider à prévoir et à évaluer les risques de toxicité, bien que chaque cas doive faire l’objet d’une

évaluation. L’ingestion de moins de 100 mg/kg est peu susceptible d’entraîner une toxicité. Les

enfants ayant pris de 100 à 200 mg/kg peuvent être traités au moyen d’un émétique et placés en

observation pendant au moins 4 heures. Pour ce qui est des enfants ayant ingéré de 200 à

400 mg/kg d’ibuprofène, il faut immédiatement procéder à la vidange gastrique, tout en assurant

une observation médicale pendant au moins 4 heures. Les enfants ayant ingéré plus de

400 mg/kg d’ibuprofène doivent être examinés sur-le-champ par un médecin, être surveillés

étroitement et recevoir un traitement de soutien approprié. Il n’est pas recommandé de provoquer

des vomissements dans les cas de surdoses supérieures à 400 mg/kg en raison du risque de

convulsions et d’aspiration du contenu gastrique.

Chez les adultes, la dose ingérée ne semble pas permettre de prédire la toxicité. La nécessité de

voir un médecin et d’effectuer un suivi du patient doit être évaluée selon le cas, au moment de

l’ingestion de la surdose. Les adultes qui présentent des symptômes doivent être soigneusement

évalués, observés et traités.

Exemples de surdose de chlorphéniramine

Une surdose chez l’adulte entraîne habituellement une dépression du SNC accompagnée de

somnolence ou d’un coma suivi d’agitation et de crises convulsives. Chez l’enfant et l’adulte,

une toxicité grave peut mener à un coma profond, à un collapsus cardiorespiratoire ou la mort.

Les symptômes peuvent apparaître dans les 30 minutes à 2 heures après l’ingestion; la mort peut

survenir plusieurs jours après l’apparition des signes de toxicité

[31]

La dose orale létale de chlorphéniramine se situe probablement entre 5 et 50 mg/kg

[135]

. Une

analyse sanguine réalisée lors de l’autopsie d’un jeune homme qui serait mort d’un œdème

pulmonaire a révélé les concentrations médicamenteuses suivantes : chlorphéniramine, 1,1 mg/L;

éthanol, 0,12 %; diazépam, 0,2 mg/L; déméthyldiazépam, 0,2 mg/L

[39]

Des données recueillies par des centres antipoison de 1988 à 1992 indiquent qu’une exposition

accidentelle à des médicaments pour enfant contre la toux et le rhume contenant de la

chlorphéniramine, comparativement à des médicaments n’en contenant pas, n’a pas augmenté le

risque de manifestations indésirables chez les enfants de moins de 6 ans

[136]

. L’évaluation a porté

sur 10 289 cas d’exposition accidentelle.

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Page 34 de 77

Des 3,8 millions de cas d’exposition impliquant des enfants de moins de 6 ans rapportées aux

centres antipoison des États-Unis entre 1985 et 1989, 38 000 cas concernaient des

antihistaminiques et, de ces cas, 20 enfants ont présenté des effets indésirables graves

(symptômes potentiellement mortels ou incapacité résiduelle) et 4 sont morts

[137]

MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE

Mode d’action

Ibuprofène

Comme les autres anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), l’ibuprofène est un médicament

analgésique, antipyrétique et anti-inflammatoire

. Le principal mode d’action de l’ibuprofène et

des autres AINS est l’inhibition de la biosynthèse des prostaglandines

[2,3]

. Les prostaglandines

jouent un rôle dans la fièvre, la douleur et l’inflammation en sensibilisant les tissus à des

médiateurs qui produisent la douleur et l’inflammation comme l’histamine, la

5-hydroxytryptamine et les kinines. L’étape finale de la biosynthèse des prostaglandines est

déclenchée par une enzyme appelée cyclo-oxygénase

. Les AINS diminuent la biosynthèse des

prostaglandines en inhibant la cyclo-oxygénase.

Une étude récente a confirmé que, pour soulager les céphalées de tension épisodiques, une dose

de 400 mg d’ibuprofène fournissait un soulagement plus rapide que 1000 mg d’acétaminophène,

tel que mesuré par le début du soulagement perceptible de la douleur, l’obtention d’un

soulagement important et le pourcentage de patients ayant obtenu un soulagement complet, et

avait une efficacité analgésique globale supérieure à cet autre médicament

[177]

Chlorhydrate de pseudoéphédrine

La pseudoéphédrine agit directement sur les récepteurs alpha-adrénergiques et, dans une moindre

mesure, sur les récepteurs bêta-adrénergiques

. On croit que l’effet sur les récepteurs alpha-

adrénergiques découle de l’inhibition de la production d'adénosine monophosphate-3',5'-cyclique

(AMPc) par le blocage de l’enzyme adénylcyclase, tandis que l’effet sur les récepteurs bêta-

adrénergiques s’expliquerait par la stimulation de l’activité de l’adénylcyclase. Comme

l’éphédrine, la pseudoéphédrine agit indirectement par la libération de norépinéphrine à partir de

ses sites de stockage

[16]

La pseudoéphédrine agit directement sur les récepteurs alpha-adrénergiques des muqueuses des

voies respiratoires, où elle produit une vasoconstriction qui entraîne la diminution de l’enflure

des muqueuses nasales, de l’hyperémie et de l’œdème des tissus ainsi que de la congestion

nasale, ce qui a pour effet d’augmenter la perméabilité des voies nasales

[16]

. Les sécrétions dans

les sinus s’écoulent donc plus facilement et la trompe d’Eustache obstruée s’en trouve

dégagée

[16]

Maléate de chlorphéniramine

La chlorphéniramine est un antihistaminique de la famille des alkylamines; il s’agit d’un

inhibiteur réversible compétitif de l’interaction de l’histamine avec les récepteurs H

[31]

. Les

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Page 35 de 77

antagonistes des récepteurs H

bloquent efficacement l’action de l’histamine, qui comprend

l’accroissement de la perméabilité des capillaires ainsi que la formation d’œdèmes et de papules.

L’érythème et la démangeaison, des manifestations qui découlent de l’action de l’histamine sur

les terminaisons nerveuses, sont atténués par les antagonistes des récepteurs H

. De plus, les

antagonistes des récepteurs H

inhibent l’action vasoconstrictrice de l’histamine. Les

antagonistes de récepteurs H

inhibent la plupart des réponses des muscles lisses à l’histamine,

mais ont peu d’effets sur la bronchoconstriction d’origine allergique qui survient chez l’humain,

laquelle est causée principalement par des médiateurs autres que l’histamine, comme les

leucotriènes et le facteur d’activation des plaquettes. La chlorphéniramine étant un

antihistaminique de première génération, elle agit sur le système nerveux central et entraîne

notamment une diminution de la vigilance, un ralentissement du temps de réaction et de la

somnolence. La sensibilité des patients à de tels effets est variable, et certains peuvent éprouver

un effet stimulant plutôt que sédatif. Les antihistaminiques de la famille des alkylamines sont

moins susceptibles de provoquer une dépression du SNC et de la somnolence que les agents

d’une autre famille d’antihistaminiques, les éthanolamines, dont la diphénhydramine fait

partie

[31, 32]

En plus de son action sur les récepteurs H

, la chlorphéniramine présente une affinité pour les

sous-types de récepteurs cholinergiques muscariniques M

à M

[33]

. L’activité anticholinergique

de cet agent peut être liée à sa capacité de réduire les sécrétions nasales

[34]

Pharmacocinétique

Absorption :

Ibuprofène

L’ibuprofène est un mélange racémique d’ibuprofène R-(−) et d’ibuprofène S-(+). L’ibuprofène

R-(−) subit une importante conversion éniantiomérique (53 % à 65 %) en ibuprofène S-(+) chez

l’humain

. L’énantiomère S-(+) constitue la forme active de l’ibuprofène.

L’ibuprofène est rapidement absorbé après l’administration orale. Les concentrations sériques

atteignent leur maximum en 1 à 2 heures chez les adultes

et les enfants

[6,7,8]

. La nourriture

diminue la rapidité, mais non le taux d’absorption de l’ibuprofène

Chlorhydrate de pseudoéphédrine

Après l’administration orale, la pseudoéphédrine est rapidement et complètement absorbée par le

tube digestif, sans signe de métabolisme de premier passage

[16, 17]

. La vitesse d’absorption de la

pseudoéphédrine, mesurée par son taux d’excrétion urinaire, est accrue significativement par

l’administration concomitante d’un gel d’hydroxyde d’aluminium, est ralentie par le kaolin et

n’est pas modifiée par le bicarbonate de sodium

[18]

Maléate de chlorphéniramine

La chlorphéniramine est détectable dans le plasma dans les 30 minutes suivant son

administration orale. Les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes environ 2 heures

après l’administration et diminuent graduellement au cours des 46 heures suivantes

[35, 36]

. La

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Page 36 de 77

biodisponibilité orale se situerait entre 25 % et 50 %

[37]

La chlorphéniramine est un mélange racémique de chlorphéniramine R-(−) et de

chlorphéniramine S-(+). Après son administration orale, la concentration sérique de la

chlorphéniramine S-(+) est environ le double de celle de la chlorphéniramine R-(−) en raison

d’une clairance plus lente de la chlorphéniramine S-(+)

[38]

Distribution :

Ibuprofène

Après l’administration orale, le volume de distribution de l’ibuprofène était de 0,1 à 0,2 L/kg

chez les adultes

. À des concentrations thérapeutiques, l’ibuprofène est fortement lié au plasma

humain entier et se lie principalement au site II de l’albumine purifiée

L’ibuprofène est rapidement excrété dans le lait maternel. En effet, on a observé que, 30 minutes

après l’ingestion orale de 400 mg d’ibuprofène, la concentration du médicament dans le lait

maternel était de 13 ng/mL

[15]

. Le coefficient lait-plasma de 1:126 signifie que le nourrisson

allaité est exposé à 0,0008 % de la dose maternelle

[15]

. Des études chez les animaux indiquent

que l’ibuprofène traverse le placenta.

Chlorhydrate de pseudoéphédrine

Dans des études à dose unique et à doses multiples, le volume de distribution de la

pseudoéphédrine s’est situé entre 2,64 L/kg et 3,51 L/kg

[19,20]

. Les données sur la concentration

de pseudoéphédrine en fonction du temps sont bien décrites au moyen d’un modèle à un

compartiment avec absorption et élimination de premier ordre

[19, 20]

. La clairance plasmatique de

la pseudoéphédrine est d’environ 0,44 L/h/kg

[19]

On croit que la pseudoéphédrine traverse la barrière placentaire et pénètre dans le liquide

céphalorachidien

[28]

. On estime que 0,4 % à 0,7 % de la dose orale est excrété dans le lait

maternel en 24 heures

[29]

. Des concentrations de pseudoéphédrine dans le lait de 2 à 3 fois

supérieures à celles mesurées dans le plasma ont été rapportées

[29]

. Des effets indésirables

(irritabilité, pleurs excessifs, troubles du sommeil) ont été signalés chez un nourrisson allaité

dont la mère avait pris un décongestionnant oral à action prolongée (120 mg de sulfate de

d-isoéphédrine, 6 mg de dexbromphéniramine) 2 fois par jour

[30]

. La mère a cessé le traitement

et utilisé du lait maternisé pendant les deux tétées suivantes, puis le comportement du bébé est

redevenu normal dans les 12 heures qui ont suivi.

Maléate de chlorphéniramine

La chlorphéniramine est largement distribuée; les volumes de distribution notés varient entre 2 et

8 L/kg

[37]

. Chez un patient mort d’une surdose, on a décelé la chlorphéniramine dans le cerveau,

les poumons, les reins et le foie

[39]

. La chlorphéniramine se lie aux protéines plasmatiques dans

une proportion d’environ 70 %

[37]

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Bien que les données provenant d’essais sur les humains et les animaux ne soient pas

concluantes, il semblerait que la chlorphéniramine et ses métabolites traversent le placenta et se

retrouvent dans le lait maternel

[37]

Biotransformation :

Ibuprofène

La demi-vie plasmatique (t

) de l’ibuprofène chez les adultes et les enfants est de 1,5 à

2,0 heures

[6, 10]

. L’ibuprofène et ses métabolites ne s’accumulent pas de manière appréciable dans

le plasma lors de l’administration de doses répétées

. Deux principaux métabolites, l’acide

propionique 2-[4-(2-carboxypropyl)phényl] et l’acide propionique 2-[4-(2-hydroxy-2-

méthylpropyl], ont été repérés dans le plasma et dans l’urine

[11, 12]

L’enzyme 2C9 du cytochrome P450 est l’enzyme la plus importante du métabolisme oxydatif de

l’ibuprofène R-(−) et de l’ibuprofène S-(+)

[13]

. L’ibuprofène ne semble pas provoquer la

formation d’enzymes responsables de la biotransformation des médicaments chez les rats

[12]

Il n’y a pas de données indiquant un changement de la biotransformation ou de l’élimination de

l’ibuprofène chez les personnes âgées. Une étude comparant les paramètres pharmacocinétiques

de l’ibuprofène chez des sujets de 65 à 78 ans et chez des sujets plus jeunes (de 22 à 35 ans) n’a

révélé aucune différence d’importance clinique entre les deux groupes d’âge

[14]

. De plus, on n’a

observé aucune différence statistiquement significative entre les deux groupes d’âge en ce qui

concerne les schémas d’élimination urinaire du médicament et de ses principaux métabolites.

Chlorhydrate de pseudoéphédrine

Moins de 1 % de la dose de pseudoéphédrine est éliminée par le foie. La biotransformation de la

pseudoéphédrine se fait essentiellement par N-déméthylation en norpseudoéphédrine, le

métabolite actif

[17]

Comme la pseudoéphédrine est une base faible dont le pKa est de 9,2, sa demi-vie dépend du pH

urinaire. La demi-vie sérique augmente à mesure que le pH urinaire augmente, allant de

1,9 heure lorsque le pH est de 5,6 à 21 heures lorsque le pH est de 7,8

[26, 27]

. À un pH supérieur à

7,0, la pseudoéphédrine est largement réabsorbée dans les tubules rénaux et son taux d’excrétion

devient dépendant du débit urinaire. Un débit urinaire élevé diminue la concentration

intratubulaire du médicament et le temps de réabsorption, donnant lieu à une plus grande

clairance rénale. Lorsque le pH urinaire est acide, la réabsorption rénale est négligeable et le

débit urinaire n’a pas d’effet sur la clairance du médicament.

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Maléate de chlorphéniramine

La demi-vie d’élimination de la chlorphéniramine chez l’adulte est d’environ 20 heures

[36]

. Dans

une étude menée chez 8 femmes âgées en santé (âge moyen : 68 ans), la demi-vie d’élimination

sérique moyenne a été de 23 heures

[40]

. Chez l’enfant, la clairance de la chlorphéniramine est

supérieure et la demi-vie d’élimination est inférieure à celles notées chez l’adulte

[37,41]

La chlorphéniramine subit un important métabolisme de premier passage pouvant être

saturable

[37]

. Des métabolites déméthylés (dérivés didéméthylés et monodéméthylés) et des

métabolites polaires (un alcool et un acide) ont été identifiés

[35]

Excrétion :

Ibuprofène

La molécule mère et ses métabolites sont principalement excrétés dans l’urine; la bile et les fèces

sont des voies d’élimination relativement peu importantes. Environ 80 % d’une dose

d’ibuprofène est récupérée dans l’urine en 24 heures, principalement sous forme de

carboxymétabolites et d’hydroxymétabolites conjugués et non conjugués

Chlorhydrate de pseudoéphédrine

La pseudoéphédrine est en grande partie excrétée sous forme inchangée dans l’urine; entre 43 %

et 96 % de la dose sont récupérés en 24 heures

[18, 21, 22, 23, 24, 25]

. Quant à la norpseudoéphédrine, la

proportion retrouvée dans l’urine varie de moins de 1 % à 7 %

[21, 23, 24, 26]

Maléate de chlorphéniramine

La chlorphéniramine et ses métabolites sont excrétés principalement par les reins. L’excrétion

fécale représente moins de 1 % de la dose administrée

[35]

. La proportion du médicament excrété

sous forme inchangée dans l’urine varie entre 0,3 % et 34 %, selon le pH urinaire, le débit

urinaire et l’administration d’une ou de multiples doses

[37, 42]

STABILITÉ ET CONSERVATION

Advil

Rhume et Sinus Nuit doit être conservé à la température ambiante (15-30 °C).

Autres :

Garder en lieu sûr, hors de la portée des enfants.

DIRECTIVES PARTICULIÈRES DE MANIPULATION

Sans objet.

PRÉSENTATION, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT

Chaque caplet Advil

Rhume et Sinus Nuit contient 200 mg d’ibuprofène, 30 mg de

chlorhydrate de pseudoéphédrine et 2 mg de maléate de chlorphéniramine.

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Ingrédients non médicinaux : cire de carnauba, amidon de maïs, croscarmellose sodique, rouge

40 FD&C, jaune n

6 FD&C, béhénate de glycérol, hypromellose, oxyde de fer noir, cellulose

microcristalline, polydextrose, polyéthylèneglycol, amidon prégélatinisé, propylèneglycol,

dioxyde de silicium et dioxyde de titane.

Les caplets sont de couleur orange vif et portent une inscription à l’encre noire sur un côté; ils

sont offerts en plaquettes alvéolées de 6*, 12** et 20 caplets, ainsi qu’en flacons de 40 caplets.

La plaquette alvéolée de 6 caplets Advil Rhume et Sinus Nuit est offerte en combinaison avec

une plaquette alvéolée de 12 caplets Advil Rhume et Sinus Jour.

** La plaquette alvéolée de 12 caplets Advil Rhume et Sinus Nuit est offerte en combinaison

avec une plaquette alvéolée de 24 caplets Advil Rhume et Sinus Jour.

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PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

Ibuprofène

Dénomination commune :

Ibuprofène

Nom chimique :

acide alpha-méthyl-4-(2-méthylpropyl)benzènéthanoïque

Autres dénominations :

acide p-isobutylhydratropique

acide 2-(4-isobutylphényl)propionique

Formule développée :

Formule moléculaire :

Masse moléculaire :

206,28 daltons

Propriétés physicochimiques :

Poudre ou cristaux blancs ou blanc cassé dégageant une

odeur caractéristique.

Solubilité :

Faible solubilité dans l’eau (< 0,1 mg/mL), soluble dans une

proportion de 1/1,5 dans l’alcool, de 1/1 dans le chloroforme, de

1/2 dans l’éther et de 1/1,5 dans l’acétone. L’ibuprofène est aussi

soluble dans une solution aqueuse d’hydroxydes alcalins et de

carbonates.

Valeur de pKa :

pKa = 4,43

Point de fusion :

75-77 C

CH.COOH

CH. CH

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Chlorhydrate de pseudoéphédrine

Dénomination commune :

Chlorhydrate de pseudoéphédrine

Nom chimique :

Chlorhydrate de [S-(R*, R*)]-alpha-[1-

(méthylamino)éthyl]benzèneméthanol

Autre dénomination :

(+)-Chlorhydrate de pseudoéphédrine

Formule moléculaire et masse moléculaire : C

201,70 daltons

Formule développée :

Propriétés physicochimiques :

Poudre ou cristaux blancs

Solubilité :

Soluble dans l’eau, l’alcool et le chloroforme

Valeurs de pKa et de pH :

pKa = 9,2, pH = 5,9 dans une solution aqueuse de 1/200

Point de fusion :

180-186 C

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Maléate de chlorphéniramine

Dénomination commune :

Maléate de chlorphéniramine

Nom chimique :

maléate de γ-(4-chlorophényl)-N,N-diméthyl-2-

pyridinepropanamine

Autre dénomination :

2-[p-chloro-α-(2-diméthylaminoéthyl)benzyl]pyridine

Formule développée :

Formule moléculaire :

Masse moléculaire :

390,90 daltons

Propriétés physicochimiques :

Cristaux blancs

Solubilité :

Soluble dans l’eau, l’alcool et le chloroforme

Valeurs de pKa et de pH :

pKa = 9,2, pH = 5 dans une solution aqueuse à 2 %

Point de fusion :

130-135 C

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ESSAIS CLINIQUES

Résultats des études

Efficacité de l’association ibuprofène/pseudoéphédrine/chlorphéniramine dans le

traitement de la rhinite allergique

Pfizer Soins de santé a parrainé une étude de 7 jours sur l’efficacité et l’innocuité d’Advil

Rhume et Sinus Nuit (ibuprofène, pseudoéphédrine et chlorphéniramine) chez des sujets

souffrant de rhinite allergique

[49]

. Pour être admissibles à l’étude, les sujets devaient (1) être

atteints depuis au moins 2 ans de rhinite allergique saisonnière associée à l’un ou l’autre des

symptômes suivants : écoulement nasal, démangeaison et rougeur des yeux, larmoiement,

congestion nasale, éternuements, démangeaison du nez, de la gorge ou du palais, céphalées

d’origine allergique et douleur, sensation de pression ou gêne au visage, et (2) des antécédents de

céphalées d’intensité au moins modérée et/ou de douleur, de sensation de pression ou de gêne au

visage qui s’aggravaient durant la saison des allergies, mais qui étaient atténués par la prise

d’analgésiques en vente libre. Les critères d’inclusion comprenaient aussi un résultat positif à un

test d’allergie par piqûre réalisé avec un extrait standard de pollen, de gazon, d’arbre ou de

moisissure au cours des 2 années précédentes.

Les sujets admissibles à l’étude ont pris part à une phase préliminaire durant laquelle ils ont

évalué l’intensité de leurs symptômes d’allergie (congestion nasale, éternuements, rhinorrhée,

démangeaison du nez, de la gorge ou du palais, démangeaison et rougeur des yeux, larmoiement,

et céphalées, douleur, sensation de pression ou gêne au visage) à l’aide d’une échelle catégorique

de 4 points (0 = aucun et 3 = intense), le matin et le soir. Les sujets revenaient au centre de

l’étude clinique lorsqu’ils éprouvaient des céphalées d’origine allergique d’intensité au moins

modérée et/ou une douleur, une sensation de pression ou gêne au visage et après avoir évalué

l’intensité de leurs symptômes d’allergie 2 fois par jour au cours des 3 jours précédents. Les

sujets qui sont revenus au centre ont reçu une première dose du médicament à l’étude s’ils

souffraient de céphalées d’origine allergique d’intensité au moins modérée et/ou de douleur,

d’une sensation de pression ou d’une gêne au visage et s’ils avaient obtenu un score total relatif

aux symptômes d’allergie d’au moins 48 sur une possibilité de 108 aux 6 évaluations précédentes

réalisées 2 fois par jour (évaluation initiale).

Les sujets étaient âgés de 12 à 85 ans (moyenne : 34 ans). Ils ont été répartis de façon aléatoire

pour recevoir un traitement à double insu par (1) un placebo, (2) l’association

ibuprofène/pseudoéphédrine/chlorphéniramine à 400 mg/60 mg/4 mg (2 caplets), (3)

l’association ibuprofène/pseudoéphédrine/chlorphéniramine à 200 mg/30 mg/2 mg (1 caplet) ou

(4) l’association pseudoéphédrine/chlorphéniramine à 30 mg/2 mg (1 comprimé). Les sujets

devaient prendre 3 doses quotidiennes du médicament (matin, midi et soir, à environ 6 heures

d’intervalle) durant 7 jours, qu’ils aient ou non des symptômes d’allergie.

Les sujets ont évalué l’intensité de la douleur associée aux allergies 2 et 3 heures après la

première dose du médicament à l’étude. Avant chaque dose subséquente, ils indiquaient s’ils

souffraient ou non d’une céphalée d’origine allergique et/ou d’une douleur, d’une sensation de

pression ou d’une gêne au visage. Les sujets ont évalué l’intensité de leurs symptômes d’allergie

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Page 44 de 77

le soir du jour 1, puis chaque matin et soir des jours 2 à 7. Le soir du jour 7, ils ont fait une

évaluation globale du médicament à l’étude.

L’amélioration du score global moyen relatif aux symptômes par rapport au score initial a été

plus importante dans les groupes qui ont reçu l’association ibuprofène, pseudoéphédrine et

chlorphéniramine (1 et 2 caplets : 1 x I/P/C et 2 x I/P/C) que dans le groupe placebo (figure 1).

Les résultats du groupe 1 x I/P/C ont été similaires à ceux du groupe 2 x I/P/C. Le traitement par

l’association 1 x I/P/C s’est révélé plus bénéfique que celui par l’association comprenant deux

agents : pseudoéphédrine et chlorphéniramine (1 x P/C). Des résultats similaires à ceux ayant

servi à établir le score global moyen relatif aux symptômes ont été obtenus pour le score global

moyen reflétant les symptômes associés aux antihistaminiques et les scores globaux de

l’évaluation des symptômes réalisée le matin et le soir.

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Page 45 de 77

Figure 1 . Variation du score global moyen relatif aux symptômes par rapport au score initial chez les sujets

souffrant de rhinite allergique (étude AD-99-02)

PPP : Significativement supérieur au placebo, p < 0,001; PP : p < 0,01

DDD : Significativement supérieur à l’association comprenant deux agents (1 x P/C), p < 0,001; DD : p < 0,01.

L’intensité de la douleur et le pourcentage de sujets ayant éprouvé des douleurs associées aux

allergies étaient moins élevés dans les groupes traités par l’association I/P/C (1 ou 2 caplets) que

dans le groupe placebo et le groupe traité par l’association P/C (tableau 5). Comparativement à

ce qu’on a noté dans le groupe placebo, l’intensité de la douleur a été similaire dans le groupe

P/C, mais le pourcentage de sujets ayant éprouvé des douleurs associées aux allergies a été

inférieur. Le traitement par l’association 1 x I/P/C a procuré davantage de bienfaits que celui par

l’association P/C. Les résultats des groupes I/P/C (1 et 2 caplets) ont été comparables. Dans

l’évaluation globale réalisée par les sujets, les associations I/P/C et P/C étaient supérieures au

placebo; les résultats étaient similaires pour les trois groupes de traitement actif (tableau 5).

Variation moyenne du score global moyen relatif

aux symptômes

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Page 46 de 77

Tableau 5. Résultats sur l’efficacité d’une étude de 7 jours menée chez des sujets souffrant de rhinite allergique (étude AD-99-02)

Paramètre d’efficacité

Groupe de traitement

Comparaison par paires, différences et valeur p

2 x I/P/C

n = 265

I/P/C

n = 256

1 x P/C

n = 266

Placebo

n = 257

2 x I/P/C

placebo

1 x I/P/C

placebo

1 x I/P/C

1 x P/C

2 x I/P/C

1 x I/P/C

1 x P/C

placebo

Variation

moyenne

score

global

moyen

relatif

symptômes par rapport au début

de l’étude (écart-type)

(3,5)

(3,5)

(3,3)

(3,5)

< 0,001*

< 0,001*

0,007*

0,376

0,009*

Variation

moyenne

score

moyen

relatif

symptômes

d’allergie par rapport au début de

l’étude

(écart-type)

(1,9)

(1,9)

(1,7)

(1,8)

< 0,001*

< 0,001*

0,012*

0,390

0,003*

Variation

moyenne

score

relatif aux symptômes ressentis le

matin par rapport au début de

l’étude (écart-type)

(3,4)

(3,6)

(3,5)

(3,6)

< 0,001*

< 0,001*

0,041*

0,298

0,024*

Variation

moyenne

score

relatif aux symptômes ressentis le

−0,2

soir

rapport

début

l’étude (écart-type)

(3,7)

(3,8)

(3,4)

(3,7)

< 0,001*

< 0,001*

0,005*

0,532

0,005*

Somme

moyenne

variations

dans

l’intensité

douleur

pondérée dans le temps sur une

période de 3 heures

(écart-type)

(2,2)

(2,5)

(2,0)

(2,1)

< 0,001*

< 0,001*

< 0,001*

0,553

0,583

Pourcentage de sujets ayant

éprouvé de la douleur associée

51,6

48,4

56,0

61,6

−10,0

−13,2

−7,6

-5,6

aux allergies

< 0,001*

< 0,001*

0,006*

0,262

0,034*

Évaluation moyenne globale

(écart-type)

(1,1)

(1,1)

(1,1)

(1,1)

< 0,001*

< 0,001*

0,105

0,883

< 0,001*

Abréviations : I, ibuprofène à 200 mg; P, chlorhydrate de pseudoéphédrine à 30 mg; C, maléate de chlorphéniramine à 2 mg.

* p  0,05 en faveur du premier traitement de la liste

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Page 47 de 77

Éternuements, démangeaison et rougeur des yeux, larmoiement, démangeaison du nez, de la gorge ou du palais.

En raison de données manquantes, le nombre de sujets par groupe de traitement utilisé pour évaluer ce paramètre était inférieur de 2 ou de 4 à celui utilisé pour les autres

paramètres d’efficacité.

Calculée à partir d’une échelle de 5 points : 0 (mauvaise) à 4 (excellente).

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Page 48 de 77

Efficacité des ingrédients actifs individuels

Les études publiées ont démontré l’efficacité des doses de 200 mg et de 400 mg d’ibuprofène

pour le traitement de la douleur légère ou modérée, y compris le mal de gorge

[50]

, la

céphalée

[51,52]

et les douleurs musculaires

[53]

chez les adultes.

Les résultats d’une étude comparative avec placebo menée à double insu après répartition

aléatoire chez 179 sujets souffrant de congestion nasale consécutive à une infection des voies

respiratoires supérieures révèlent une augmentation significative du débit total d’air circulant par

le nez 2 heures après l’administration d’une dose orale unique de pseudoéphédrine à 60 mg ou

d’ibuprofène à 400 mg et de pseudoéphédrine à 60 mg

[220]

. La somme pondérée dans le temps

des variations du débit d’air circulant par le nez par rapport aux valeurs initiales a été plus élevée

avec les deux traitements actifs qu’avec le placebo (tableau 6).

Tableau 6. Débit moyen d’air circulant par le nez (écart-

type) après l’administration d’une dose unique

de pseudoéphédrine à 60 mg ou d’ibuprofène à 400 mg et de pseudoéphédrine à 60

mg chez des sujets

ayant une infection des voies respiratoires supérieures

Débit moyen de l’air circulant par

le nez (mL/s)

p vs placebo

Traitement

4 premières

heures après la

dose

Période de

6 heures après la

dose

4 premières

heures après la

dose

Période de

6 heures après

la dose

Placebo

106 (362)

194 (569)

Pseudoéphédrine à 60 mg

247 (387)

406 (580)

0,068

0,061

Ibuprofène à 400 mg +

pseudoéphédrine à 60 mg

266 (481)

412 (639)

0,015

0,021

Comparaisons par paires. Des comparaisons par paires additionnelles n’ont pas montré de différence significative entre les

deux traitements actifs (p = 0,524 pour les 4 premières heures après la dose, p = 0,653 pour la période de 6 heures après la dose).

Une dose de 60 mg de pseudoéphédrine augmente le débit inspiratoire nasal maximal chez les

sujets souffrant de rhinite vasomotrice

[54]

et donne lieu à une amélioration objective au chapitre

de la résistance des voies nasales

[55]

. Une dose orale unique de 60 mg de pseudoéphédrine a

produit un effet décongestionnant nasal marqué, ayant duré au moins 4 heures, dans les

30 minutes qui ont suivi l’administration

[56]

On n’a pas constaté de différence significative en ce qui a trait au débit maximal d’air circulant

par une narine ou au débit total d’air circulant par le nez, sur une période de 7 heures, chez

40 sujets présentant une congestion nasale associée à un rhume qui ont reçu 2 doses de 60 mg de

pseudoéphédrine administrées à 4 heures d’intervalle; notons toutefois que le débit minimal d’air

circulant par une narine a augmenté significativement

[221]

. L’administration d’une dose unique de

60 mg de pseudoéphédrine à des sujets ayant une congestion nasale en raison d’un rhume a

significativement augmenté la taille minimale totale de la section transversale du nez ainsi que le

volume nasal mesuré par rhinométrie acoustique

[222]

. Aucun changement significatif dans la

région nasale n’a été noté lors de la rhinomanométrie active postérieure

[222]

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Page 49 de 77

Dans une étude menée à double insu après répartition aléatoire par Pfizer Soins de santé

[223]

l’effet décongestionnant de la pseudoéphédrine était fonction de la dose lorsque celle-ci se situait

entre 30 et 60 mg, d’après le débit total d’air circulant par le nez (deux narines) mesuré chez

112 sujets souffrant de congestion nasale associée à une rhinite allergique (figure 2). À la plupart

des évaluations réalisées après l’administration de la dose, l’effet décongestionnant de

l’association d’ibuprofène à 200 mg et de pseudoéphédrine à 30 mg se situait à mi-chemin entre

celui obtenu avec la pseudoéphédrine à 45 mg et celui obtenu avec la pseudoéphédrine à 60 mg,

et supérieur à celui obtenu avec la pseudoéphédrine à 30 mg (tableau 7).

Figure 2. Variation moyenne du débit d’air circulant par le nez après l’administration d’une dose orale

unique de pseudoéphédrine chez des sujets souffrant de rhinite allergique

[62]

Tableau 7. Débit moyen d’air circulant par le nez (écart-

type) après l’administration d’une dose unique

de pseudoéphédrine (30, 45 ou 60 mg) ou d’ibuprofène à 200 mg et de pseudoéphédrine à 30

mg chez des

sujets souffrant de rhinite allergique

Traitement

Débit mo

yen d’air circulant par le nez (mL/s) à des moments déterminés

après l’administration de la dose (minutes)

−30 min

0 min

30 min

60 min

90 min

120 min

180 mi

Pseudoéphédrine

30 mg

440 (185)

365 (101)

394 (152)

442 (174)

440 (173)

429 (158)

(155)

45 mg

406 (153)

356 (134)

401 (138)

416 (146)

450 (169)

423 (159)

(182)

60 mg

422 (143)

328 (119)

393 (157)

454 (217)

451 (196)

485 (214)

(136)

Ibuprofène à 200 mg +

pseudoéphédrine à 30 mg

416 (147)

365 (143)

416 (196)

454 (173)

429 (154)

468 (177)

(201)

Note : Temps 0 = heure à laquelle le médicament à l’étude a été administré; min = minutes

Pseudoéphédrine à 30 mg

Pseudoéphédrine à 45 mg

Pseudoéphédrine à 60 mg

Temps (minutes)

Variation moyenne du débit d’air

circulant par le nez par rapport aux

valeurs initiales (mL/s)

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Page 50 de 77

L’efficacité de la chlorphéniramine dans le traitement des symptômes de rhinite allergique est

similaire à celle des autres antihistaminiques. Les résultats des essais cliniques préliminaires

menés à la Mayo Clinic ont établi l’efficacité de la chlorphéniramine à raison de 4 mg toutes les

4 à 6 heures pour le traitement des symptômes d’allergie au pollen, dont la rougeur et la

démangeaison oculaires, le larmoiement, la démangeaison nasale, l’écoulement nasal et la

congestion des voies nasales

[57, 58]

. Bon nombre d’études cliniques comparatives ont été menées

récemment afin d’évaluer l’emploi de la chlorphéniramine dans le traitement de la rhinite

allergique saisonnière. Dans plusieurs d’entre elles, la chlorphéniramine a été utilisée comme

traitement de comparaison pour évaluer l’innocuité et l’efficacité d’antihistaminiques non

sédatifs.

Dans une étude à simple insu

[59]

, les sujets ont évalué leurs symptômes de rhinite allergique

saisonnière (écoulement rétronasal, écoulement nasal, éternuements, démangeaison nasale,

congestion nasale, larmoiement et démangeaison oculaire) au départ puis après 2 semaines de

traitement par la cétirizine (5 à 10 mg par jour), la chlorphéniramine (4 mg 3 ou 4 fois par jour)

ou la terfénadine (60 mg 2 fois par jour). Les sujets pouvaient prendre de la pseudoéphédrine

s’ils en ressentaient le besoin. La chlorphéniramine s’est révélée plus efficace que la terfénadine

dans la réduction de l’intensité totale des symptômes et de la fréquence des éternuements.

Dans une étude à double insu

[60]

, les sujets ont évalué leurs symptômes de rhinite allergique

(nombre de fois où ils se mouchaient, éternuements, écoulement nasal, démangeaison à

l’intérieur des narines, larmoiement, écoulement rétronasal, sécheresse nasale, démangeaison de

la gorge, toux) durant 4 semaines de traitement par un placebo (n = 27), la chlorphéniramine

(n = 23) ou l’azélastine, un autre antihistaminique. Les patients traités par la chlorphéniramine

(4 mg 4 fois par jour) ont obtenu des scores liés aux symptômes moins élevés par rapport aux

scores initiaux que les patients du groupe placebo, quoique la différence n’ait pas été

statistiquement significative, possiblement en raison de la petite taille de l’échantillon.

Études comparatives sur la biodisponibilité

Pfizer Soins de santé a parrainé deux études pharmacocinétiques sur Advil

Rhume et Sinus

Nuit. Dans l’étude AD-99-01, on a comparé les paramètres pharmacocinétiques d’une dose

unique de l’association ibuprofène, pseudoéphédrine et chlorphéniramine qui compose Advil

Rhume et Sinus Nuit à ceux des ingrédients actifs individuels

[43]

. Dans l’étude AD-99-03, on a

comparé les paramètres pharmacocinétiques d’une dose unique de l’association ibuprofène,

pseudoéphédrine et chlorphéniramine qui compose Advil

Rhume et Sinus Nuit administrée à

des sujets à jeun à ceux de l’association administrée avec des aliments

[44]

Comme le montrent les tableaux 8-A, 8-B et 8-C, l’ibuprofène, la pseudoéphédrine et la

chlorphéniramine contenus dans Advil

Rhume et Sinus Nuit (2 caplets) ont été absorbés à la

même vitesse et au même degré que les ingrédients actifs individuels contenus dans les

traitements de référence (ibuprofène : 2 comprimés de Nuprin, pseudoéphédrine : 2 comprimés

du décongestionnant nasal Sudafed et chlorphéniramine : 1 comprimé de Chlor-Trimeton 4 Hour

Allergy). Les intervalles de confiance des paramètres pharmacocinétiques se situaient à

l’intérieur de la marge de bioéquivalence acceptable.

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Page 51 de 77

Comme le montrent les tableaux 9-A, 9-B et 9-C, l’administration avec des aliments n’a pas

modifié significativement l’absorption de l’ibuprofène, de la pseudoéphédrine et de la

chlorphéniramine contenus dans Advil

Rhume et Sinus Nuit (2 caplets). Toutefois, le temps

écoulé avant l’atteinte de la concentration maximale (T

) pour la pseudoéphédrine et la

chlorphéniramine a augmenté d’environ 1 heure lorsqu’Advil

Rhume et Sinus Nuit a été

administré avec des aliments.

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Page 52 de 77

Tableau 8-A

Tableau sommaire des données comparatives de biodisponibilité

IBUPROFÈNE

(2 x 200 mg)

Données mesurées

Moyenne géométrique

Moyenne arithmétique (CV en %)

Paramètre

Produit évalué

Produit de

référence

Rapport des

moyennes

géométriques

Intervalle de

confiance à 90 %

(mcg·h/mL)

110,06

112,01 (18,51)

113,40

115,50 (20,26)

97,06

92,44 – 101,86

(mcg·h/mL)

111,95

114,00 (18,90)

117,67

119,78 (20,27)

95,19

90,75 – 99,00

(mcg/ml)

31,63

32,91 (25,88)

34,42

35,47 (23,29)

91,89

84,67 – 99,97

(h)*

1,84 (48,07)

1,88 (61,85)

(h)*

1,89 (18,05)

1,99 (18,53)

Ibuprofène contenu dans Advil

Rhume et Sinus Nuit.

Ibuprofène contenu dans les comprimés Nuprin, Bristol-Myers, États-Unis.

Exprimé sous forme de moyenne arithmétique seulement (CV en %).

Tableau 8-B

Tableau sommaire des données comparatives de biodisponibilité

PSEUDOÉPHÉDRINE

(2 x 30 mg)

Données mesurées

Moyenne géométrique

Moyenne arithmétique (CV en %)

Paramètre

Produit évalué

Produit de

réference

Rapport des

moyennes

géométriques

Intervalle de

confiance à 90 %

(ng·h/mL)

1809,17

1842,55 (20,30)

1718,09

1769,50 (25,13)

105,30

101,32 – 111,48

(ng·h/mL)

1836,93

1870,14 (20,07)

1749,04

1800,86 (25,02)

105,03

101,15 – 111,06

(ng/mL)

230,55

236,04 (22,80)

225,08

231 (25,01)

102,43

98,96 – 107,37

(h)*

1,69 (42,65)

1,71 (42,93)

(h)*

4,84 (17,64)

4,85 (19,32)

Chlorhydrate de pseudoéphédrine contenu dans Advil

Rhume et Sinus Nuit.

Chlorhydrate de pseudoéphédrine contenu dans les comprimés du décongestionnant nasal Sudafed, Warner-

Lambert Consumer Healthcare,

États-Unis.

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Page 53 de 77

Exprimé sous forme de moyenne arithmétique seulement (CV en %).

Tableau 8-C

Tableau sommaire des données comparatives de biodisponibilité

CHLORPHÉNIRAMINE

(2 x 2 mg pour le produit évalué et 1 x 4 mg pour le produit de référence)

Données mesurées

Moyenne géométrique

Moyenne arithmétique (CV en %)

Paramètre

Produit évalué

Produit de

référence

Rapport des

moyennes

géométriques

Intervalle de

confiance à 90 %

(ng·h/mL)

141,45

150,31 (40,02)

133,79

140,73 (34,20)

105,72

99,06 – 111,05

(ng·h/mL)

160,33

179,86 (63,93)

151,08

162,47 (43,61)

106.13

98,84 – 111,62

(ng/mL)

7,54

7,79 (29,68)

7,05

7,29 (26,72)

106.96

101,13 – 111,88

(h)*

3,10 (33,57)

3,40 (46,01)

(h)*

21,06 (75,51)

20,58 (44,63)

Maléate de chlorphéniramine contenu dans Advil

Rhume et Sinus Nuit.

Maléate de chlorphéniramine contenu dans les comprimés Chlor-Trimeton, Schering-Plough Healthcare, États-Unis.

Exprimé sous forme de moyenne arithmétique seulement (CV en %).

Table 9-A

Tableau sommaire des données comparatives de biodisponibilité

IBUPROFÈNE

(2 x 200 mg)

Données mesurées

Moyenne géométrique

Moyenne arithmétique (CV en %)

Paramètre

Produit de

référence

Produit évalué

Rapport des

moyennes

géométriques

Intervalle de

confiance à 90 %

(mcg·h/ml)

124,60

125,66 (14,04)

111,70

113,66 (19,73)

89,65

86,46 – 92,97

(mcg·h/ml)

127,24

128,39 (14,34)

115,04

117,19 (20,27)

90,41

87,11 – 93,84

(mcg/ml)

31,83

32,25 (17,52)

28,21

29,48 (32,98)

88,64

79,29 – 99,04

(h)*

1,73 (53,91)

1,57 (53,67)

(h)*

1,95 (16,31)

2,08 (15,04)

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Page 54 de 77

Ibuprofène contenu dans Advil

Rhume et Sinus Nuit (à jeun).

Ibuprofène contenu dans Advil

Rhume et Sinus Nuit (avec aliments).

Exprimé sous forme de moyenne arithmétique seulement (CV en %).

Tableau 9-B

Tableau sommaire des données comparatives de biodisponibilité

PSEUDOÉPHÉDRINE

(2 x 30 mg)

Données mesurées

Moyenne géométrique

Moyenne arithmétique (CV en %)

Paramètre

Produit de référence

Produit évalué

Rapport des

moyennes

géométriques (%)

Intervalle de

confiance à 90 %

(ng·h/mL)

1999,47

2035,68 (20,35)

1895,21

1968,14 (30,20)

94,79

88,58 – 101,42

(ng·h/mL)

2030,09

2069,89 (20,07)

1926,29

1997,17 (29,53)

94,89

88,73 – 101,47

(ng/mL)

219,76

223,75 (19,73)

202,31

206,25 (21,92)

92,06

84,33 – 100,48

(h)*

1,52 (38,68)

2,80 (48,75)

(h)*

4,91 (16,77)

4,73 (15,69)

Chlorhydrate de pseudoéphédrine contenu dans Advil

Rhume et Sinus Nuit (à jeun).

Chlorhydrate de pseudoéphédrine contenu dans Advil

Rhume et Sinus Nuit (avec aliments).

Exprimé sous forme de moyenne arithmétique seulement (CV en %).

Tableau 9-C

Tableau sommaire des données comparatives de biodisponibilité

CHLORPHÉNIRAMINE

(2 x 2 mg)

Données mesurées

Moyenne géométrique

Moyenne arithmétique (CV en %)

Paramètre

Produit de

référence

Produit évalué

Rapport des

moyennes

géométriques (%)

Intervalle de

confiance à 90 %

(ng·h/ml)

154,75

167,75 (42,23)

151,09

162,37 (40,58)

97,64

93,04 – 102,47

(ng·h/ml)

180,87

202,55 (51,08)

178,95

196,26 (45,23)

98,94

92,72 – 105,58

(ng/ml)

7,53

8,00 (40,64)

6,74

6,97 (27,69)

98,56

83,40 – 96,17

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Page 55 de 77

(h)*

2,88 (29,76)

3,94 (49,49)

(h)*

25,70 (44,45)

26,91 (23,90)

Maléate de chlorphéniramine contenu dans Advil

Rhume et Sinus Nuit (à jeun).

Maléate de chlorphéniramine contenu dans Advil

Rhume et Sinus Nuit (avec aliments).

Exprimé sous forme de moyenne arithmétique seulement (CV en %).

PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE

Ibuprofène

Pharmacologie chez l’animal

Les inhibiteurs de la cyclo-oxygénase comme l’ibuprofène et les autres AINS réduisent la

production et la libération de thromboxane A

(TXA

) ce qui diminue l’agrégation

plaquettaire

[139]

. Comme de nombreux autres AINS, l’ibuprofène inhibe l’agrégation

plaquettaire, tel que le démontre la prévention d’un dépôt plaquettaire in vivo chez le chien ayant

subi un pontage aorto-pulmonaire par greffe

[140]

. L’action protectrice du médicament contre

l’embolie pulmonaire chez des lapins ayant reçu une injection intraveineuse d’acide

arachidonique peut également être liée à l’inhibition de l’agrégation plaquettaire

[141, 142]

. La

réduction de l’agrégation plaquettaire peut être en partie attribuable à une diminution de la

fluidité des membranes

[143]

On a examiné la pénétration de l’ibuprofène dans les fœtus de lapines et de rates. Les lapines et

les rates ont respectivement reçu des doses orales uniques de 60 et de 20 mg/kg d’ibuprofène

marqué au

C en fin de gestation [11]. Les lapines ont été tuées 3 heures après l’administration

de la dose, et les rates ont été tuées 1,5 heure après l’administration de la dose. Des échantillons

sanguins ont été prélevés des mères et des fœtus. On a observé que les concentrations de matériel

radiomarqué étaient semblables dans le sang des mères et des fœtus, ce qui indique que

l’ibuprofène et ses métabolites traversent facilement le placenta pour passer dans la circulation

fœtale.

Pharmacologie chez l’humain

Chez des volontaires sains qui ont pris 1800 mg d’ibuprofène par jour pendant 28 jours, on a

observé une diminution considérable de l’agrégation plaquettaire. L’ibuprofène a eu un effet

moindre sur l’agrégation provoquée par l’ADP que sur l’agrégation provoquée par le collagène.

Le traitement par l’ibuprofène n’a eu aucun effet sur l’agrégation plaquettaire induite par

recalcification de plasma citraté riche en plaquettes (une réaction provoquée par la thrombine).

De même, l’ibuprofène n’a pas eu d’incidence sur le temps de coagulation du sang entier ou de

recalcification, ni sur le temps de prothrombine. Une augmentation significative et fonction de la

dose du temps de saignement mesuré 2 heures après l’administration de l’ibuprofène a été

observée.

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Page 56 de 77

Chlorhydrate de pseudoéphédrine

Pharmacologie chez l’animal

Chez le chien, la pseudoéphédrine exerce une action vasopressive et vasoconstrictive de même

que des effets inotropes et chronotropes positifs. Tous ces effets de la pseudoéphédrine sont

d’une puissance moindre que ceux de l’éphédrine

[144]

. La pseudoéphédrine et l’éphédrine sont à

peu près égales en ce qui a trait à la puissance de leur action bronchodilatatrice chez les chiens

anesthésiés

[145]

, mais la pseudoéphédrine est associée à une décongestion nasale plus importante

ainsi qu’à des effets cardiovasculaires moindres que ceux observés avec l’éphédrine

[112]

. La

pseudoéphédrine accroît le taux plasmatique de corticostérone et provoque une hyperglycémie

chez les souris

[113]

Pharmacologie chez l’humain

À des doses allant jusqu’à 180 mg, la pseudoéphédrine possède environ le quart de la puissance

de l’éphédrine pour ce qui est de provoquer une tachycardie et une augmentation de la tension

artérielle systolique; la tension artérielle diastolique demeure inchangée

[148]

. Après

l’administration de pseudoéphédrine en une dose unique de 180 mg à libération immédiate, en

3 doses de 60 mg ou en une dose de 180 mg à libération prolongée, on a constaté une

augmentation de la fréquence cardiaque et de la tension artérielle diastolique

[22]

. À des doses

allant de 60 mg à 240 mg, peu de changements de la fréquence cardiaque ont été notés et aucune

anomalie ni contraction ectopique n’a été décelée à l’électrocardiogramme. À la dose de 210 mg,

des variations de la tension artérielle diastolique ont été observées

[149]

Après l’administration de doses uniques de pseudoéphédrine à 180 mg à des sujets en santé, on a

constaté de légères élévations de la tension artérielle systolique (environ 7 mmHg) et de la

fréquence cardiaque (environ 9 battements par minute), mais aucune variation de la tension

artérielle diastolique

[150]

. Les effets observés après l’administration de doses uniques de 60 mg

ont été minimes.

Dans le cadre d’études cliniques sur les effets cardiovasculaires de la pseudoéphédrine chez des

sujets présentant une hypertension maîtrisée, on a obtenu des résultats variés. Comparativement

au placebo, l’administration d’une dose unique de 60 mg de pseudoéphédrine a entraîné des

hausses significatives de la tension artérielle systolique moyenne et de la fréquence cardiaque

chez 20 sujets hypertendus

[151]

. On a aussi noté une augmentation, quoique non significative, de

la tension artérielle diastolique moyenne et de la tension artérielle moyenne. Beck et ses

collaborateurs ont observé des augmentations minimes de la tension artérielle et de la fréquence

cardiaque chez des patients dont l’hypertension était maîtrisée par un traitement et qui ont reçu

une dose de 120 mg de pseudoéphédrine à libération prolongée 2 fois par jour

[152]

. Dans d’autres

études, l’administration de doses normales de pseudoéphédrine n’a entraîné aucun effet

significatif sur la tension artérielle systolique et diastolique

[153, 154]

Chez des sujets atteints de

phéochromocytome, la pseudoéphédrine a augmenté la tension artérielle et la concentration

plasmatique de noradrénaline

[155]

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Page 57 de 77

Une augmentation proportionnelle à la dose de la fréquence d’arythmie sinusale a été observée

après une épreuve d’effort sur tapis roulant chez des sujets en santé qui avaient reçu de la

pseudoéphédrine

[156]

. Le nombre moyen d’épisodes d’arythmie durant la récupération après la

séance d’exercice s’est établi à 0,17, 2,17 et 4,33 chez les sujets qui avaient préalablement reçu

un placebo, 60 mg de pseudoéphédrine et 120 mg de pseudoéphédrine, respectivement. Des

extrasystoles ventriculaires monomorphes de courte durée ont été notées chez 2 sujets.

Dans une étude ayant porté sur les effets de la pseudoéphédrine sur la circulation sanguine

utérine et fœtale, 12 femmes enceintes et en santé se trouvant entre 26 et 40 semaines de

gestation ont pris une dose de 60 mg de pseudoéphédrine

[157]

. Les mesures du flux sanguin prises

pendant l’échographie Doppler réalisée au cours des 3 premières heures après l’administration du

médicament n’ont révélé aucune altération significative de la circulation maternelle ou fœtale.

On a signalé que l’administration d’une dose de 180 mg de pseudoéphédrine n’avait pas entraîné

de perturbation ou variation significative de l’humeur selon les scores subjectifs se rapportant à

l’état mental

[22, 148]

. Dans une étude sur les effets de la pseudoéphédrine sur l’activité diurne et

nocturne du système nerveux central, aucun signe d’altération de l’activité diurne n’a été mis en

évidence lors des épreuves objectives (fréquence critique de fusion, temps de réaction face à un

choix, simulation d’une poursuite automobile et test de mémoire de Sternberg) et des épreuves

subjectives (échelles d’évaluation analogues)

[158]

. Des améliorations ont été observées au

chapitre de la fonction psychomotrice (temps de réaction face à un choix) et du traitement de

l’information (fréquence critique de fusion). Des effets négatifs sur l’activité nocturne du

système nerveux central révélateurs d’une perturbation du sommeil (électroencéphalogramme,

questionnaire LSEQ [Leeds Sleep Evaluation Questionnaire]) ont été notés en lien avec

l’administration de pseudoéphédrine à 60 mg et à 120 mg

[158]

. Voir MISES EN GARDE ET

PRÉCAUTIONS, Système nerveux pour de plus amples renseignements sur les effets de la

pseudoéphédrine sur le système nerveux central.

La pseudoéphédrine administrée en dose unique de 60 mg

[156, 159]

ou de 120 mg

[156, 160]

, ou à

raison de 1-2 mg/kg

[161]

n’a eu aucun effet significatif sur la capacité d’effort.

La pseudoéphédrine administrée à des doses de 60 mg et de 120 mg n’a eu aucune incidence sur

le temps requis pour atteindre 85 % de la fréquence cardiaque maximale prévue durant une

séance de tapis roulant ou pour revenir à la fréquence cardiaque initiale, sur la tension artérielle

au repos, durant l’effort ou pendant la récupération, ou sur la glycémie et l’insulinémie après

l’effort

[156]

La pseudoéphédrine à 210 mg exerce un effet bronchodilatateur faible, environ 2 fois moins

important que celui de l’éphédrine

[149]

. Dans une étude menée auprès de sujets présentant une

obstruction réversible des voies respiratoires, la pseudoéphédrine à 60 mg et à 180 mg n’a

entraîné aucune bronchodilatation significative

[162]

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Page 58 de 77

Maléate de chlorphéniramine

Pharmacologie chez l’animal

Les antagonistes des récepteurs

[31]

Pharmacologie chez l’humain

Dans une étude comparative avec placebo menée chez des sujets en santé, une dose unique de

4 mg de chlorphéniramine n’a pas modifié la résistance périphérique totale ou la consommation

d’oxygène durant un effort sous-maximal

[163]

. Plusieurs études se sont penchées sur les effets de

la chlorphéniramine sur le système nerveux central.

Après l’administration de doses de 2 à 4 mg de chlorphéniramine, on peut constater des

modifications à l’électroencéphalogramme (EEG), comme le montre l’augmentation de l’activité

électrique moyenne

[164]

. Dans une étude comparative avec placebo et permutation menée chez

164 adultes en santé, une dose de 8 mg de chlorphéniramine a entraîné un ralentissement du

traitement cognitif, évalué par l’enregistrement de potentiels évoqués, ainsi qu’une augmentation

de la fréquence de la somnolence, laquelle a été évaluée de façon subjective par les sujets

[165]

Dans une étude comparative avec placebo et permutation menée auprès de sujets âgés,

l’administration d’une dose de 8 mg de chlorphéniramine a ralenti le traitement cognitif et

provoqué de la somnolence, laquelle a été évaluée à l’aide d’une échelle visuelle analogique

[166]

La diminution de la performance cognitive et l’augmentation de la somnolence sont causées par

la chlorphéniramine S-(+) (aussi appelée d-chlorphéniramine ou dexchlorphéniramine), qui

présente une forte affinité pour les récepteurs H

, mais pas par son énantiomère, la

chlorphéniramine R-(−)

[167]

. La performance cognitive lors de tâches nécessitant une attention

soutenue a diminué significativement après l’administration intraveineuse d’une dose de 2 mg de

d-chlorphéniramine (équivalant à 4 mg du mélange racémique); cette baisse de la performance a

été associée à des changements constatés à la neuroimagerie fonctionnelle

[168]

Dans une étude menée à double insu avec permutation, on a évalué la performance de conduite

des sujets après l’administration d’un traitement par la d-chlorphéniramine (6 mg 2 fois par jour),

la terfénadine (60 mg 2 fois par jour) ou un placebo

[169]

. Six des 10 sujets n’ont pas pu terminer

le test de conduite de 150 minutes en raison d’une diminution de l’aptitude à la conduite après la

prise de la d-chlorphéniramine, tandis que tous les sujets ont pu terminer le test après avoir pris

de la terfénadine ou un placebo. Le pourcentage d’ondes alpha à l’EEG durant la conduite était

plus élevé chez les sujets qui avaient pris la d-chlorphéniramine que chez ceux qui avaient reçu

la terfénadine ou un placebo, ce qui met en évidence un risque de somnolence au volant après un

traitement par la d-chlorphéniramine.

Parmi 2172 échantillons sanguins de pilotes morts dans un accident d’avion aux États-Unis entre

1991 et 1996, 2 % contenaient de la chlorphéniramine

[170]

. La concentration sanguine moyenne

du médicament était environ 10 fois plus élevée que la concentration thérapeutique.

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Page 59 de 77

L’administration concomitante de ranitidine, un antagoniste des récepteurs H

, a entraîné une

diminution de certains effets secondaires de la chlorphéniramine, y compris la somnolence et,

dans une moindre mesure, la fatigue, l’incapacité à se concentrer et la sécheresse buccale

[171]

MICROBIOLOGIE

Sans objet.

TOXICOLOGIE

Ibuprofène

Chez les souris et les rats, les valeurs de la dose létale moyenne (DL

) de l’ibuprofène,

exprimées en mg/kg de poids corporel, sont les suivantes

[11]

Souris

Voie orale

Voie intrapéritonéale

Voie orale

1600

Voie sous-cutanée

1300

La prostration chez les souris et la sédation, la prostration, la perte du réflexe de redressement et

une respiration laborieuse chez les rats sont les signes aigus d’empoisonnement qui ont été

observés. La mort est survenue dans les 3 jours suivant l’ulcération gastrique perforante chez les

souris et l’ulcération intestinale chez les rats, sans égard à la voie d’administration. Des doses

uniques d’ibuprofène de 125 mg/kg et plus chez les chiens ont causé des vomissements, une

albuminurie transitoire, du sang dans les selles et l’érosion de l’antre pylorique et du pylore. Des

doses de 20 ou de 50 mg/kg n’ont causé aucun effet indésirable.

Les lésions intestinales sont le principal effet toxique de l’ibuprofène administré en doses

répétées à des rats

[11]

. Une posologie d’ibuprofène de 180 mg/kg/jour pendant 26 semaines

entraîne la modification du coefficient pondéral corps-organe de certains organes, notamment le

foie, les reins, les gonades et les organes sexuels secondaires, bien qu’aucune anomalie

histologique n’ait été observée et que les effets soient réversibles. Une hypertrophie du foie et

des reins peut être le signe du travail accru associé à la biotransformation et à l’excrétion du

composé. L’importance des effets sur d’autres organes est inconnue. L’administration de doses

mortelles (540 mg/kg/jour) d’ibuprofène cause des lésions rénales mineures et des lésions

intestinales.

Chez des rats ayant reçu 180 mg/kg/jour d’ibuprofène par voie orale pendant 55 semaines et

60 mg/kg/jour pendant les 60 semaines suivantes, l’ulcération intestinale est le seul effet

pathologique spécifique qui a été observé

[172]

. On n’a pas observé de signe d’induction de

tumeur, ce qui indique que l’ibuprofène n’est pas cancérigène chez les rats. L’ibuprofène n’est

pas tératogène lorsqu’il est administré en doses toxiques (60 mg/kg/jour) à des lapins ou en doses

ulcérogéniques (180 kg/mg/jour) à des rats

[11]

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Page 60 de 77

Chlorhydrate de pseudoéphédrine

Les souris qui ont reçu des doses toxiques de pseudoéphédrine par voie intraveineuse ont

présenté une augmentation de leur activité motrice, une horripilation, une mydriase, et ont fini

par mourir en détresse respiratoire

[144]

. Les effets toxiques de la pseudoéphédrine administrée par

voie orale comprennent l’augmentation de l’activité respiratoire, de la salivation et de la

sécrétion lacrymale, la perte du réflexe pupillaire d’adaptation à la lumière, les tremblements, les

convulsions et l’arythmie cardiaque

[173]

. Les valeurs DL

de la pseudoéphédrine, exprimées en

mg/kg de poids corporel, sont les suivantes :

Souris

Voie orale

Voie intraveineuse

Voie orale

2206

Lapin

Voie orale

1117

Chien beagle

Voie orale

Chien bâtard

Voie orale

Maléate de chlorphéniramine

Chez le rat et la souris, la toxicité du maléate de chlorphéniramine se traduit par de l’excitation,

des tremblements musculaires, une ataxie et des crises convulsives, suivies d’une dépression

respiratoire et de la mort. Les valeurs de la DL

(mg/kg de poids corporel) suivantes ont été

rapportées pour le maléate de chlorphéniramine

[174]

Souris

Voie orale

121, 162, 142

Voie intrapéritonéale

73, 76,7

Voie orale

118, 680

Voie sous-cutanée

Aucun effet lié au médicament n’a été observé après l’administration par gavage de maléate de

chlorphéniramine à raison de 5 ou de 10 g/kg/jour 5 jours par semaine pendant 6 semaines à un

groupe de rats comptant 8 mâles et 8 femelles. Deux singes rhésus ayant reçu le médicament à

raison de 20 mg/kg/jour 5 jours par semaine pendant 7 semaines n’ont présenté aucun effet

indésirable apparent

[174]

. L’administration de maléate de chlorphéniramine à 15 mg/kg 6 à 7 jours

par semaine pendant 105 semaines à des singes rhésus a provoqué des arythmies cardiaques, des

évanouissements, puis la mort par insuffisance cardiaque

[174]

Les résultats d’une étude sur la toxicité du maléate de chlorphéniramine sur la fonction de

reproduction durant laquelle on a administré des doses de 5, 10 et 20 mg/kg/jour à des rats n’ont

révélé aucun effet sur la fertilité ou la fréquence des anomalies fœtales. Dans le groupe ayant

reçu 20 mg/kg/jour, le pourcentage de ratons morts durant la période d’allaitement était supérieur

et le poids moyen des ratons au jour 4 de l’allaitement était inférieur à ceux notés dans le groupe

témoin. Le maléate de chlorphéniramine a été associé à une diminution du poids des ratons dans

Pfizer Soins de santé, une division de Pfizer Canada SRI

Page 61 de 77

deux autres études de toxicité sur la reproduction menées chez des rats et, dans une des études, à

une baisse de la survie postnatale, mais à aucune anomalie majeure chez les rejetons

[174]

. Haley

et Berndt ont catégorisé la chlorphéniramine comme un agent n’ayant aucun effet connu ou

n’étant associé à aucun effet indésirable sur le produit de la conception

[175]

. Les résultats des

épreuves de génotoxicité ont été généralement négatifs

[174]

Dans le cadre d’une étude de gavage de 2 ans menée par le National Toxicology Program, on n’a

observé aucun signe de carcinogénicité chez des rats F344/N et des souris B6C3F1 des 2 sexes

qui ont reçu du maléate de chlorphéniramine dilué dans de l’eau 5 jours par semaine pendant

2 ans. Les doses maximales étaient de 30 mg/kg et de 60 mg/kg chez les rats mâles et femelles,

respectivement, et de 50 mg/kg et de 20 mg/kg chez les souris mâles et femelles,

respectivement

[176]

Génotoxicité

L’ibuprofène ne s’est pas révélé génotoxique dans le test de mutation bactérienne in vitro, en

présence ou en l’absence d’activation métabolique S9, réalisé au moyen des souches de

Salmonella typhimurium TA1535, TA1538, TA97a, TA100 et TA102

[194, 195]

. Le médicament a

aussi été soumis à un test in vivo d’échanges de chromatides sœurs dans la moelle osseuse de

souris après administration orale ou intrapéritonéale; il s’est révélé légèrement génotoxique lors

du test d’échange de chromatides sœurs. On n’a pas observé de différence dans la survenue

d’aberrations chromosomiques dans les cultures de lymphocytes humains des patients avant et

après le traitement par l’ibuprofène

[196]

. Une récente étude réalisée sur des cellules de moelle

osseuse de souris porte à croire que l’ibuprofène pourrait causer des aberrations chromosomiques

après son administration par voie orale

[197]

. Globalement, le médicament n’a pas eu d’effets

génotoxiques in vitro, mais il s’est révélé légèrement mutagène in vivo.

Pouvoir carcinogène

Chez 30 rats et 30 rates ayant reçu 180 mg/kg/jour d’ibuprofène par voie orale pendant

55 semaines et 60 mg/kg/jour pendant les 60 semaines suivantes, l’ulcération intestinale a été le

seul effet pathologique spécifique observé. Aucun signe probant d’induction de tumeur n’a été

noté, ce qui indique que l’ibuprofène n’est pas cancérigène chez les rats

[172]

Études tératologiques chez les lapins

Des doses de 0, de 7,5, de 20 et de 60 mg/kg par jour d’ibuprofène ont été administrées à des

lapines blanches de Nouvelle-Zélande du 1

au 29

jour de gestation. Le poids fœtal moyen n’a

pas été modifié; la taille des portées n’a pas changé aux doses les plus faibles. Les malformations

congénitales survenues dans les groupes traités et non traités n’ont pas montré de profil constant,

sauf dans le cas d’une portée de 4 lapereaux qui présentaient une cyclopie (œil unique). Les

résultats

de cette

expérience indiquent

que l’ibuprofène

n’est

tératogène

lorsqu’il

administré à des doses toxiques à des lapins

[11]

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Page 62 de 77

Études tératologiques chez les rats

Des doses de 0, de 7,5, de 20, de 60 et de 180 mg/kg/jour d’ibuprofène ont été administrées à des

rates albinos récemment accouplées, du 1

au 20

jour de gestation. L’ibuprofène n’a exercé

aucun effet embryotoxique ni tératogène, même à des doses ulcérogéniques

[11]

Pénétration de l’ibuprofène dans les fœtus de lapines et de rates

Des lapines et des rates ont respectivement reçu par voie orale une dose unique de 60 et de

20 mg/kg d’ibuprofène marqué au

C en fin de gestation. Les lapines ont été sacrifiées 3 heures

après l’administration de la dose et les rates, 1,5 heure après l’administration de la dose. Les

analyses des prélèvements de sang maternel et fœtal effectués à ce moment ont révélé des

concentrations similaires d’ibuprofène radioactif chez la mère et le fœtus, ce qui indique que le

médicament et ses métabolites traversent facilement la barrière placentaire et passent dans la

circulation fœtale

[11]

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IMPORTANT : VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT

PARTIE III : RENSEIGNEMENTS POUR LE

CONSOMMATEUR

Advil

Rhume et Sinus Nuit

Caplets d’ibuprofène, de chlorhydrate de

pseudoéphédrine et de maléate de chlorphéniramine

Le présent dépliant constitue la troisième et dernière

partie de la monographie publiée à la suite de

l’homologation d’Advil Rhume et Sinus Nuit pour la

vente au Canada et s’adresse tout particulièrement aux

consommateurs. Ce dépliant n’est qu’un résumé et ne

contient pas tous les renseignements pertinents sur Advil

Rhume et Sinus Nuit. Pour toute question au sujet de ce

médicament, communiquez avec votre médecin ou votre

pharmacien.

AU SUJET DE CE MÉDICAMENT

Les raisons d’utiliser ce médicament :

Soulagement temporaire des symptômes mixtes du

rhume, y compris l’écoulement nasal, les éternuements,

la démangeaison des yeux et le larmoiement, les maux

de tête, la congestion nasale, les douleurs et les

courbatures légères, le mal de gorge et la douleur

sinusale.

Les effets de ce médicament :

L’ibuprofène réduit la douleur et abaisse la fièvre. Le

chlorhydrate de pseudoéphédrine est un

décongestionnant nasal. Le maléate de chlorphéniramine

est un antihistaminique.

Les circonstances où il est déconseillé d’utiliser ce

médicament :

Ne prenez pas Advil Rhume et Sinus Nuit si vous :

êtes allergique ou hypersensible à l’acide

acétylsalicylique (AAS), à l’ibuprofène, à d’autres

salicylates, à d’autres anti-inflammatoires non

stéroïdiens (AINS), à la pseudoéphédrine, à d’autres

amines sympathomimétiques, au maléate de

chlorphéniramine ou à l’un des ingrédients d’Advil

Rhume et Sinus Nuit (voir Les ingrédients non

médicinaux importants dans ce dépliant);

avez un ulcère de l’estomac actif ou récurrent, des

saignements gastro-intestinaux ou une maladie

intestinale inflammatoire active (p. ex., maladie de

Crohn, colite);

prenez un inhibiteur de la monoamine-oxydase

(IMAO) ou avez cessé de prendre un IMAO dans les

14 derniers jours, ou si vous prenez de l’AAS ou

un autre AINS, y compris un autre produit

renfermant de l’ibuprofène;

avez des polypes nasaux (enflure de l’intérieur

du nez) ou des manifestations allergiques comme

l’asthme, l’anaphylaxie (réaction allergique

soudaine et sévère, pouvant être mortelle),

l’urticaire, la rhinite (congestion nasale ou

écoulement nasal pouvant être causé par des

allergies), des éruptions cutanées ou d’autres

symptômes d’allergies;

souffrez de déshydratation (perte importante de

liquides) causée par des vomissements, de la

diarrhée ou une absorption insuffisante de

liquides;

avez reçu un diagnostic d’hypertension grave ou

avez une maladie du cœur;

êtes sur le point de subir ou avez récemment subi

une chirurgie cardiaque;

avez une maladie grave du foie;

avez une maladie grave des reins;

avez un taux élevé de potassium dans le sang;

avez une maladie de la glande thyroïde;

avez le syndrome de Raynaud (un trouble du

système circulatoire);

avez le lupus érythémateux;

êtes au troisième trimestre de votre grossesse.

Les ingrédients médicinaux :

Ibuprofène, chlorhydrate de pseudoéphédrine et

maléate de chlorphéniramine.

Les ingrédients non médicinaux importants :

Cire de carnauba, amidon de maïs, croscarmellose

sodique, rouge n

40 FD&C, jaune n

6 FD&C,

béhénate de glycérol, hypromellose, oxyde de fer

noir, cellulose microcristalline, polydextrose,

polyéthylèneglycol, amidon prégélatinisé,

propylèneglycol, dioxyde de silicium et dioxyde de

titane.

La présentation :

Un caplet contient 200 mg d’ibuprofène, 30 mg de

chlorhydrate de pseudoéphédrine et 2 mg de maléate

de chlorphéniramine.

IMPORTANT : VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT

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MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Consultez votre médecin ou votre pharmacien

AVANT de prendre Advil Rhume et Sinus Nuit si

vous :

avez ou avez déjà eu un ulcère de l’estomac;

avez un trouble de la coagulation (comme

l’hémophilie);

avez des troubles respiratoires ou une maladie

pulmonaire chronique (comme l’asthme,

l’emphysème ou la bronchite chronique);

avez de la difficulté à uriner en raison d’une

hypertrophie de la prostate ou d’une obstruction du

col vésical;

avez le diabète;

faites de l’hypertension;

avez une maladie des reins légère ou modérée;

avez une maladie du foie légère ou modérée;

avez une maladie du cœur;

avez un glaucome;

avez toute autre maladie grave, ou si vous êtes sous

surveillance médicale pour un problème grave;

prenez des sédatifs ou des tranquillisants (ils

peuvent accroître la somnolence), ou d’autres

médicaments, y compris ceux en vente libre;

tentez de concevoir un enfant, êtes à votre

premier ou deuxième trimestre de grossesse ou

allaitez.

Faire preuve de prudence chez les personnes âgées.

L’emploi prolongé continu peut accroître le risque de

crise cardiaque ou d’accident vasculaire cérébral.

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

N’utilisez pas ce produit si vous prenez :

un inhibiteur de la monoamine-oxydase (IMAO)

ou si vous avez cessé d’en prendre un au cours

des deux dernières semaines;

de l’AAS ou un autre médicament anti-

inflammatoire.

Les médicaments qui peuvent interagir avec Advil

Rhume et Sinus Nuit incluent les suivants :

acétaminophène

acide acétylsalicylique (AAS)

médicaments contre les allergies

anticoagulants (médicaments qui

éclaircissent le sang)

antidépresseurs

antihypertenseurs (médicaments contre

l’hypertension)

antibiotiques (lévofloxacine)

benzodiazépines

médicaments contre le rhume

corticostéroïdes

cyclosporine

médicaments contre le diabète (y compris

l’insuline et les antidiabétiques oraux)

digoxine

diurétiques (médicaments qui aident à

uriner)

lithium

méthotrexate

inhibiteurs de la monoamine-oxydase

anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS),

y compris le naproxène et l’ibuprofène

phénytoïne

probénécide

thyroxine

tranquillisants ou sédatifs

Si vous prenez ou songez à prendre des médicaments

d’ordonnance ou en vente libre, dites-le à votre

médecin ou à votre pharmacien.

Évitez de fumer et de consommer de l’alcool pendant

Mises en garde et précautions importantes

Les patients atteints de diabète, de glaucome ou qui

ont de la difficulté à uriner en raison d’une

hypertrophie de la prostate ne doivent pas prendre ce

médicament, sauf sur l’avis d’un médecin.

La prudence est de mise chez les patients souffrant

d’insuffisance cardiaque, d’hypertension ou d’une

affection prédisposant à une rétention liquidienne.

La prudence est de mise chez les patients sujets aux

irritations du tube digestif, en particulier ceux ayant

des antécédents d’ulcère gastroduodénal, de

diverticulose ou d’autres maladies inflammatoires du

tube digestif comme la colite ulcéreuse et la maladie

de Crohn. Le risque de saignements dans l’estomac est

plus élevé chez les personnes de 60 ans ou plus, celles

qui ont déjà eu des ulcères d’estomac ou des troubles

hémorragiques, celles qui prennent un anticoagulant

(médicament qui éclaircit le sang), des

corticostéroïdes, des médicaments qui contiennent un

AINS comme l’AAS, l’ibuprofène ou le naproxène, ou

des anti-inflammatoires sur ordonnance, et celles qui

consomment 3 verres d’alcool ou plus par jour pendant

qu’elles utilisent ce produit.

La prudence est de mise chez les patients à risque de

troubles touchant le foie ou les reins, chez ceux qui

prennent des diurétiques et chez les personnes âgées.

Cessez immédiatement d’utiliser ce médicament si

vous avez de la difficulté à uriner ou ressentez une

douleur lorsque vous urinez.

IMPORTANT : VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT

Pfizer Soins de santé, une division de Pfizer Canada SRI

Page 76 de 77

que vous prenez ce médicament. L’alcool peut accroître

la somnolence.

UTILISATION APPROPRIÉE DE CE

MÉDICAMENT

Posologie habituelle :

Adultes et enfants de plus de 12 ans et jusqu’à 65 ans :

Prendre 1 ou 2 caplets toutes les 4 à 6 heures au besoin.

Ne pas prendre plus de 6 caplets en 24 heures, sauf sur

l’avis d’un médecin.

Ne pas administrer aux enfants de moins de 12 ans, sauf

sur l’avis d’un médecin. Ne pas utiliser plus de 3 jours

pour la fièvre ou plus de 5 jours pour le soulagement de

la douleur ou des symptômes du rhume.

Surdose

Dose oubliée :

Continuer de prendre 1 ou 2 caplets toutes les 4 à

6 heures, au besoin, après l’oubli d’une dose. Si vous

oubliez de prendre une dose, ne doublez pas la dose

recommandée.

EFFETS SECONDAIRES ET MESURES À

PRENDRE

Prendre avec de la nourriture ou du lait en cas de maux

d’estomac.

Advil Rhume et Sinus Nuit peut causer des effets

secondaires, comme des brûlures d’estomac, de la

constipation, des nausées, des ballonnements, de la

sécheresse buccale, de la nervosité ou de l’insomnie.

Cessez d’utiliser ce médicament et communiquez avec

votre médecin ou votre pharmacien si ces symptômes

s’aggravent ou persistent.

On peut diminuer le risque d’effets secondaires en

prenant la plus petite dose pour la plus courte période

possible.

Ce produit peut causer de la somnolence. Veuillez

faire preuve de prudence si vous devez conduire un

véhicule ou manœuvrer de la machinerie lourde.

Cette liste d’effets secondaires n’est pas complète.

En cas d’effet inattendu ressenti lors de la prise

d’Advil Rhume et Sinus Nuit, veuillez communiquer

avec votre médecin ou votre pharmacien.

EFFETS SECONDAIRES GRAVES : FRÉQUENCE

ET MESURES À PRENDRE

Symptôme / effet

Consultez votre

médecin ou

votre

pharmacien

Obtenez

des soins

médicaux

d’urgence

Seule-

ment

pour

effets

secon-

daires

graves

Dans

tous

les cas

fréquent

Symptômes

d’une réaction

allergique, y

compris :

éruption cutanée,

démangeaisons

importantes,

rougeur,

ampoules, enflure

ou difficulté à

respirer

Sang dans les

vomissements ou

dans les selles,

selles noires

Douleurs

abdominales,

vomissements,

diarrhée

Tintements ou

bourdonnements

dans les oreilles,

étourdissements

Changement de

la vision

Rétention

liquidienne

En cas de surdosage, communiquer

immédiatement avec un médecin, le service des

urgences d’un hôpital ou le centre antipoison de

votre région, même si vous n’avez aucun

symptôme.

IMPORTANT : VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT

Pfizer Soins de santé, une division de Pfizer Canada SRI

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COMMENT CONSERVER LE MÉDICAMENT

Conserver à la température ambiante (entre 15et 30 C).

Garder hors de la portée des enfants. Cet emballage

contient suffisamment de médicament pour nuire

gravement à un enfant.

POUR DE PLUS AMPLES RENSEIGNEMENTS

Vous pouvez obtenir ce document et la monographie

complète du produit, préparée pour les professionnels de

la santé, en communiquant avec le promoteur, Pfizer

Soins de santé, une division de Pfizer Canada SRI,

Mississauga (Ontario) L5R 4B2 ou au : 1-888-275-9938.

Pfizer Soins de santé, une division de Pfizer Canada SRI,

a rédigé ce dépliant.

Monographie fournie sur demande aux médecins et aux

pharmaciens.

Dernière révision : 18 octobre 2019

DÉCLARATION DES EFFETS SECONDAIRES

Vous pouvez déclarer à Santé Canada les effets

secondaires soupçonnés associés à l’utilisation des

produits de santé de l’une des deux façons suivantes :

En consultant la page Web sur la déclaration

des effets indésirables

(https://www.canada.ca/fr/sante-

canada/services/medicaments-produits-

sante/medeffet-canada/declaration-effets-

indesirables.html) pour savoir comment

déclarer un effet indésirable en ligne, par

courrier ou par télécopieur; ou

En composant le numéro sans frais

1-866-234-2345.

REMARQUE : Si vous désirez obtenir des

renseignements sur la prise en charge des effets

secondaires, veuillez communiquer avec votre

professionnel de la santé. Le Programme Canada

Vigilance ne fournit pas de conseils médicaux.

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