Clopidogrel ratiopharm

Euroopa Liit - eesti - EMA (European Medicines Agency)

Infovoldik Infovoldik (PIL)

19-11-2019

Toote omadused Toote omadused (SPC)

19-11-2019

Avaliku hindamisaruande Avaliku hindamisaruande (PAR)

11-03-2015

Toimeaine:
klopidogreeli vesiniksulfaat
Saadav alates:
Teva B.V.
ATC kood:
B01AC04
INN (Rahvusvaheline Nimetus):
clopidogrel
Terapeutiline rühm:
Tromboosivastased ained,
Terapeutiline ala:
Müokardi Infarkt, Äge Koronaarsündroom, Perifeersete Veresoonte Haigused, Insult
Näidustused:
Sekundaarseks ennetamiseks atherothrombotic eventsClopidogrel on näidustatud:Täiskasvanud patsientidel, kes põevad müokardiinfarkt (paar päeva kuni vähem kui 35 päeva), ischaemic insult (7 päeva kuni vähem kui 6 kuud) või väljakujunenud perifeersete arterite haigus. Täiskasvanud patsientidel, kes põevad äge koronaarsündroom:Non-ST segmendi elevatsiooniga äge koronaarsündroom (ebastabiilne stenokardia või mitte-Q-wave müokardiinfarkt), k.a patsiendid toimumas stent paigutuse perkutaanse koronaarse interventsiooni, koos atsetüülsalitsüülhape (ASA). ST segmendi elevatsiooniga ägeda müokardi infarkti korral kombinatsioonis ASA on meditsiiniliselt ravitud patsientide abikõlblikud trombolüütiline ravi. Ennetamine atherothrombotic ja trombembooliliste sündmuste kodade fibrillationIn täiskasvanud patsientidel, kellel on kodade virvendus, kes on vähemalt üks riskifaktor veresoonkonna sündmused, ei sobi ravi K-Vitamiini antagonistidega (VKA) ja kellel on väiksem verejooksu risk, mis on clopidogrel on näidustatud kombin
Toote kokkuvõte:
Revision: 8
Volitamisolek:
Volitatud
Müügiloa number:
EMEA/H/C/004006
Loa andmise kuupäev:
2015-02-17
EMEA kood:
EMEA/H/C/004006

Dokumendid teistes keeltes

Infovoldik Infovoldik - bulgaaria

19-11-2019

Toote omadused Toote omadused - bulgaaria

19-11-2019

Avaliku hindamisaruande Avaliku hindamisaruande - bulgaaria

11-03-2015

Infovoldik Infovoldik - hispaania

19-11-2019

Toote omadused Toote omadused - hispaania

19-11-2019

Avaliku hindamisaruande Avaliku hindamisaruande - hispaania

11-03-2015

Infovoldik Infovoldik - tšehhi

19-11-2019

Toote omadused Toote omadused - tšehhi

19-11-2019

Avaliku hindamisaruande Avaliku hindamisaruande - tšehhi

11-03-2015

Infovoldik Infovoldik - taani

19-11-2019

Toote omadused Toote omadused - taani

19-11-2019

Avaliku hindamisaruande Avaliku hindamisaruande - taani

11-03-2015

Infovoldik Infovoldik - saksa

19-11-2019

Toote omadused Toote omadused - saksa

19-11-2019

Avaliku hindamisaruande Avaliku hindamisaruande - saksa

11-03-2015

Infovoldik Infovoldik - kreeka

19-11-2019

Toote omadused Toote omadused - kreeka

19-11-2019

Avaliku hindamisaruande Avaliku hindamisaruande - kreeka

11-03-2015

Infovoldik Infovoldik - inglise

19-11-2019

Toote omadused Toote omadused - inglise

19-11-2019

Avaliku hindamisaruande Avaliku hindamisaruande - inglise

11-03-2015

Infovoldik Infovoldik - prantsuse

19-11-2019

Toote omadused Toote omadused - prantsuse

19-11-2019

Avaliku hindamisaruande Avaliku hindamisaruande - prantsuse

11-03-2015

Infovoldik Infovoldik - itaalia

19-11-2019

Toote omadused Toote omadused - itaalia

19-11-2019

Avaliku hindamisaruande Avaliku hindamisaruande - itaalia

11-03-2015

Infovoldik Infovoldik - läti

19-11-2019

Toote omadused Toote omadused - läti

19-11-2019

Avaliku hindamisaruande Avaliku hindamisaruande - läti

11-03-2015

Infovoldik Infovoldik - leedu

19-11-2019

Toote omadused Toote omadused - leedu

19-11-2019

Avaliku hindamisaruande Avaliku hindamisaruande - leedu

11-03-2015

Infovoldik Infovoldik - ungari

19-11-2019

Toote omadused Toote omadused - ungari

19-11-2019

Avaliku hindamisaruande Avaliku hindamisaruande - ungari

11-03-2015

Infovoldik Infovoldik - malta

19-11-2019

Toote omadused Toote omadused - malta

19-11-2019

Avaliku hindamisaruande Avaliku hindamisaruande - malta

11-03-2015

Infovoldik Infovoldik - hollandi

19-11-2019

Toote omadused Toote omadused - hollandi

19-11-2019

Avaliku hindamisaruande Avaliku hindamisaruande - hollandi

11-03-2015

Infovoldik Infovoldik - poola

19-11-2019

Toote omadused Toote omadused - poola

19-11-2019

Avaliku hindamisaruande Avaliku hindamisaruande - poola

11-03-2015

Infovoldik Infovoldik - portugali

19-11-2019

Toote omadused Toote omadused - portugali

19-11-2019

Avaliku hindamisaruande Avaliku hindamisaruande - portugali

11-03-2015

Infovoldik Infovoldik - rumeenia

19-11-2019

Toote omadused Toote omadused - rumeenia

19-11-2019

Avaliku hindamisaruande Avaliku hindamisaruande - rumeenia

11-03-2015

Infovoldik Infovoldik - slovaki

19-11-2019

Toote omadused Toote omadused - slovaki

19-11-2019

Avaliku hindamisaruande Avaliku hindamisaruande - slovaki

11-03-2015

Infovoldik Infovoldik - sloveeni

19-11-2019

Toote omadused Toote omadused - sloveeni

19-11-2019

Avaliku hindamisaruande Avaliku hindamisaruande - sloveeni

11-03-2015

Infovoldik Infovoldik - soome

19-11-2019

Toote omadused Toote omadused - soome

19-11-2019

Avaliku hindamisaruande Avaliku hindamisaruande - soome

11-03-2015

Infovoldik Infovoldik - rootsi

19-11-2019

Toote omadused Toote omadused - rootsi

19-11-2019

Avaliku hindamisaruande Avaliku hindamisaruande - rootsi

11-03-2015

Infovoldik Infovoldik - norra

19-11-2019

Toote omadused Toote omadused - norra

19-11-2019

Infovoldik Infovoldik - islandi

19-11-2019

Toote omadused Toote omadused - islandi

19-11-2019

Infovoldik Infovoldik - horvaadi

30-03-2020

Toote omadused Toote omadused - horvaadi

30-03-2020

Avaliku hindamisaruande Avaliku hindamisaruande - horvaadi

11-03-2015

Lugege kogu dokumenti

B. PAKENDI INFOLEHT

Pakendi infoleht: teave kasutajale

Clopidogrel ratiopharm 75 mg õhukese polümeerikattega tabletid

klopidogreel

(clopidogrelum)

Enne ravimi võtmist lugege hoolikalt infolehte, sest siin on teile vajalikku teavet.

Hoidke infoleht alles, et seda vajadusel uuesti lugeda.

Kui teil on lisaküsimusi, pidage nõu oma arsti või apteekriga.

Ravim on välja kirjutatud üksnes teile. Ärge andke seda kellelegi teisele. Ravim võib olla neile

kahjulik, isegi kui haigusnähud on sarnased.

Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti või apteekriga. Kõrvaltoime

võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Vt lõik 4.

Infolehe sisukord

Mis ravim on Clopidogrel ratiopharm ja milleks seda kasutatakse

Mida on vaja teada enne Clopidogrel ratiopharm’i võtmist

Kuidas Clopidogrel ratiopharm’i võtta

Võimalikud kõrvaltoimed

Kuidas Clopidogrel ratiopharm’i säilitada

Pakendi sisu ja muu teave

1.

Mis ravim on Clopidogrel ratiopharm ja milleks seda kasutatakse

Clopidogrel ratiopharm sisaldab klopidogreeli ja kuulub ravimite rühma, mida nimetatakse

trombotsüütide agregatsiooni pärssivateks ravimiteks. Trombotsüüdid on väga väikesed vere

vormelemendid, mis vere hüübimise käigus kokku kleepuvad. Vältides sellist kokkukleepumist,

vähendavad trombotsüütide agregatsiooni pärssivad ravimid verehüüvete moodustumise võimalust

(seda protsessi nimetatakse tromboosiks).

Clopidogrel ratiopharm’i võtavad täiskasvanud verehüüvete (trombid) vältimiseks, mis tekivad

kõvastunud veresoontes (arterites). Seda protsessi nimetatakse aterotromboosiks, mis võib viia

aterotrombootiliste kahjustusteni (nagu insult, südameatakk või surm).

Teile on määratud Clopidogrel ratiopharm, aitamaks ära hoida verehüübeid ja vähendamaks selliste

raskete kahjustuste tekkeriski, sest:

teil on arterite seinte jäigastumine (tuntud kui ateroskleroos) ja

teil on eelnevalt olnud südameatakk, insult või perifeersete arterite haigus, või

te olete tundnud tõsist valu rindkeres, mida nimetatakse “ebastabiilne stenokardia” või

“südamelihase infarkt“ (südameatakk). Sellise seisundi raviks võidakse paigaldada umbunud

või kitsenenud arterisse võrktoru, et taastada efektiivne verevool. Teile võidakse määrata ka

atsetüülsalitsüülhapet (toimeaine, mis on paljude valuvaigistavate ja palavikku langetavate, kuid

ka vere hüübimist ärahoidvate ravimite koostises).

Teie südamerütm on ebaregulaarne – seisund, mida nimetatakse südamekodade virvenduseks, –

ja te ei saa võtta ravimeid, mida nimetatakse suukaudseteks antikoagulantideks (K-vitamiini

antagonistid) – need hoiavad ära uute verehüüvete tekke ja takistavad olemasolevate hüüvete

suurenemist. Teile peab olema öeldud, et selle seisundi korral on suukaudsed antikoagulandid

tõhusamad kui atsetüülsalitsüülhape või kombineeritud ravi atsetüülsalitsüülhappe ja

Clopidogrel ratiopharm’iga. Teie arst peab olema teile määranud Clopidogrel ratiopharm’i koos

atseüülsalitsüülhappega, kui te ei saa võtta suukaudseid antikoagulante ning teil ei ole suure

verejooksu ohtu.

2.

Mida on vaja teada enne Clopidogrel ratiopharm’i võtmist

Clopidogrel ratiopharm’i ei tohi võtta

kui olete klopidogreeli või selle ravimi mis tahes koostisosade (loetletud lõigus 6) suhtes

allergiline.

kui teil on tervisehäire, mis praegu põhjustab verejooksu, nagu maohaavand või ajusisene

verejooks.

kui te põete rasket maksahaigust.

Kui te arvate, et midagi nendest kehtib teie kohta või kui teil tekib mingeid kahtlusi, konsulteerige

enne Clopidogrel ratiopharm’i võtmist arstiga.

Hoiatused ja ettevaatusabinõud

Enne Clopidogrel ratiopharm’i võtmist pidage nõu oma arstiga,

kui teil on suurenenud verejooksu risk, näiteks:

tervisehäire, millega kaasneb sisemise verejooksu oht (näiteks maohaavand).

verehaigus, millega kaasneb kalduvus sisemistele verejooksudele (veritsus teie organismi

ükskõik millistes kudedes, organites või liigestes).

hiljuti olnud raske vigastus.

hiljuti tehtud operatsioon (ka hambaoperatsioon).

plaaniline kirurgiline operatsioon (sh hambaoperatsioonile) lähema seitsme päeva

jooksul.

kui teil on olnud verehüüve aju arteris (isheemiline insult) viimase seitsme päeva jooksul.

kui teil on neeru- või maksahaigus.

kui teil on varasemalt esinenud allergia või reaktsioon teie haiguse raviks kasutatud mis tahes

ravimi suhtes.

Clopidogrel ratiopharm’i võtmise ajal:

Te peate oma arstile rääkima, kui teile planeeritakse operatsiooni (k.a hambaravi).

Samuti peate te otsekohe rääkima oma arstile, kui teil tekib haigusseisund (trombootiline

trombotsütopeeniline purpur – TTP), millega kaasneb palavik ja nahaalused verevalumid, mis

võivad avalduda punaste täppidena, koos seletamatu äärmise väsimusega või ilma, segasus,

silmade või naha kollasus (kollatõbi) (vt lõik 4 „Võimalikud kõrvaltoimed”).

Kui te lõikate sisse või vigastate ennast, võib verejooksu peatumine võtta tavalisest rohkem

aega. See on seotud teie ravimi toimega, kuna see takistab verehüüvete moodustumist. Väikeste

sisselõigete või vigastuste korral, nt sisselõige habemeajamisel, ei ole tavaliselt muretsemiseks

põhjust. Kui te siiski muretsete verejooksu pärast, peaksite koheselt võtma ühendust oma arstiga

(vt lõik 4 „Võimalikud kõrvaltoimed”).

Teie arst võib määrata teile vereanalüüsid.

Lapsed ja noorukid

Ärge andke seda ravimit lastele, kuna see ei toimi.

Muud ravimid ja Clopidogrel ratiopharm

Teatage oma arstile või apteekrile, kui te võtate või olete hiljuti võtnud või kavatsete võtta mis tahes

muid ravimeid.

Mõned teised ravimid võivad mõjutada Clopidogrel ratiopharm’i toimet ja vastupidi.

Eriti peate te rääkima oma arstile kui kasutate

ravimeid, mis võivad suurendada veritsusohtu, nagu näiteks

suukaudseid antikoagulante, ravimeid, mida kasutatakse verehüübimise vähendamiseks;

mittesteroidseid põletikuvastaseid ravimeid, mida tavaliselt kasutatakse lihaste ja/või

liigeste valulike ja/või põletikuliste haiguste korral;

hepariini või teisi süstitavaid ravimeid, mis vähendavad vere hüübimist;

tiklopidiini, teist trombotsüütide agregatsiooni vastast ravimit;

selektiivset serotoniini tagasihaarde inhibiitorit (sh, kuid ei piirdu fluoksetiini ega

fluvoksamiiniga), ravimeid, mida tavaliselt kasutatakse depressiooni raviks;

omeprasooli või esomeprasooli, ravimeid, millega ravitakse maoärritust;

flukonasooli või vorikonasooli, ravimeid, mida kasutatakse seeninfektsioonide raviks;

efaviirensit, ravimit, mida kasutatakse HIV (inimese immuunpuudulikkuse viirus) infektsiooni

raviks;

retroviirusvastaseid ravimeid (HIV-infektsiooni ravimid);

karbamasepiini, ravimit, mida kasutatakse epilepsia teatud vormide raviks;

moklobemiidi, ravimit, mida kasutatakse depressiooni raviks;

repagliniidi, ravimit, mida kasutatakse suhkurtõve raviks;

paklitakseeli, ravimit, mida kasutatakse vähktõve raviks.

Kui teil on olnud tõsine valu rindkeres (ebastabiilne stenokardia või südameatakk), võib arst teile

määrata koos Clopidogrel ratiopharm’iga atsetüülsalitsüülhapet, ainet, mida sisaldavad paljud valu- ja

palavikuvastased ravimid. Atsetüülsalitsüülhappe juhuslik kasutamine (vähem kui 1000 mg mistahes

24-tunnise perioodi jooksul) ei tohiks üldiselt probleeme tekitada, kuid pikemaajaliseks kasutamiseks

teistel asjaoludel peab arstiga nõu pidama.

Rasedus ja imetamine

Seda ravimit ei ole soovitav võtta raseduse ajal.

Kui te olete rase, imetate või arvate end olevat rase või kavatsete rasestuda, pidage enne selle ravimi

kasutamist nõu oma arsti või apteekriga. Kui te rasestute Clopidogrel ratiopharm’i võtmise ajal,

konsulteerige otsekohe oma arstiga, kuna klopidogreeli võtmine raseduse ajal ei ole soovitatav.

Te ei tohi imetada, kui te võtate seda ravimit.

Rääkige oma arstile enne ravimi võtmist, kui te imetate või plaanite imetada.

Enne ravimi kasutamist pidage nõu oma arsti või apteekriga.

Autojuhtimine ja masinatega töötamine

Clopidogrel ratiopharm ei mõjuta tõenäoliselt teie autojuhtimise või masinate käsitsemise võimet.

Clopidogrel ratiopharm sisaldab laktoosi

Kui arst on teile öelnud, et te ei talu teatud suhkruid, peate te enne ravimi kasutamist konsulteerima

arstiga.

Clopidogrel ratiopharm sisaldab naatriumi

Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi ühes tabletis, see tähendab põhimõtteliselt

“naatriumivaba”.

3.

Kuidas Clopidogrel ratiopharm’i võtta

Võtke seda ravimit alati täpselt nii, nagu arst on teile selgitanud. Kui te ei ole milleski kindel, pidage

nõu oma arsti või apteekriga.

Soovitatav annus, sh patsientidele, kellel on seisund, mida nimetatakse kodade virvenduseks

(ebaregulaarsed südamelöögid), on üks Clopidogrel ratiopharm’i 75 mg tablett ööpäevas suukaudselt

koos toiduga või ilma ja iga päev samal kellaajal.

Kui teil on olnud tugev valu rinnus (ebastabiilne stenokardia või südamelihaseinfarkt), võib teie arst

määrata teile ravi alustamiseks 300 mg Clopidogrel ratiopharm’i (üks 300 mg tablett või neli 75 mg

tabletti). Seejärel on soovitatav annus üks 75 mg Clopidogrel ratiopharm’i tablett ööpäevas, nagu

eespool kirjeldatud.

Clopidogrel ratiopharm’i tuleb võtta niikaua, kui arst teile seda välja kirjutab.

Palun pange tähele, et juhised tableti eemaldamiseks blistrist on esitatud lahtitõmmatavate blistrite

välispakendil.

Kui te võtate Clopidogrel ratiopharm’i rohkem kui ette nähtud

Teatage sellest kohe arstile või minge lähima haigla erakorralise meditsiini osakonda, sest teil on

suurenenud risk verejooksu tekkimiseks.

Kui te unustate Clopidogrel ratiopharm’i võtta

Kui te unustate Clopidogrel ratiopharm’i annuse võtta, kuid see meenub teile 12 tunni jooksul

ununenud annusest, võtke tablett otsekohe ja järgmine tablett võtke seejärel tavalisel ajal.

Kui unustate tableti võtmata rohkem kui 12 tunni jooksul, võtke lihtsalt järgmine annus tavapärasel

ajal. Ärge võtke kahekordset annust, kui tablett jäi eelmisel korral võtmata.

Kui kasutate pakendit, milles on 28 x1 tabletti, siis on teil võimalik kontrollida kuupäeva, millal te

võtsite viimase Clopidogrel ratiopharm’i tableti. Selleks vaadake kalendrit, mis on trükitud blistrile.

Kui te lõpetate Clopidogrel ratiopharm’i võtmise

Ärge lõpetage ravi, kui arst ei ole seda öelnud.

Enne ravi lõpetamist pidage nõu oma arstiga või

apteekriga.

Kui teil on lisaküsimusi selle ravimi kasutamise kohta, pidage nõu oma arsti või apteekriga.

4.

Võimalikud kõrvaltoimed

Nagu kõik ravimid, võib ka see ravim põhjustada kõrvaltoimeid, kuigi kõigil neid ei teki.

Võtke otsekohe oma arstiga ühendust, kui teil esineb:

Palavik, infektsiooni nähud või äärmine väsimus. Need võivad olla tingitud mõnede

vererakkude taseme langemisest

Maksa probleemide nähud nagu naha ja/või silmade kollasus (kollatõbi), millega võib kaasneda

nahaalune veritsus, mis väljendub nahaaluste väikeste punaste täppidena, ja/või segasus (vt

lõik 2 „Hoiatused ja ettevaatusabinõud“.

Suu turse või nahakahjustused nagu lööve ja sügelus, villid nahal. Need võivad olla allergilise

reaktsiooni nähud.

Kõige sagedamini täheldatud kõrvaltoime Clopidogrel ratiopharm’i kasutamisel on verejooks

Sellised

verejooksud võivad olla mao või soolte verejooksuna, nahaaluse verevalumina, hematoomina

(ebatavaline verejooks või nahaalune verevalum), ninaverejooksuna, vere esinemisena uriinis. Väiksel

arvul juhtudel on teatatud silmasisesest, koljusisesest verejooksust, verejooksust kopsus või liigestes.

Kui märkate Clopidogrel ratiopharm’i võtmise ajal veritsusaja pikenemist

Kui te endale sisse lõikate või end vigastate, võib veritsuse peatumine võtta rohkem aega kui tavaliselt.

See on seotud teie ravimi veretrombide teket ennetava toimega. Väiksemate haavade ja vigastuste

korral, näiteks sisselõikamisel habemeajamisel, ei ole tavaliselt põhjust muretsemiseks. Kui teil siiski

on küsimusi veritsemise kohta, võtke otsekohe ühendust oma arstiga (vt lõik 2 „Hoiatused ja

ettevaatusabinõud”).

Teised kõrvaltoimed on:

Sageli esinevad kõrvaltoimed (võivad esineda kuni 1 inimesel 10-st):

kõhulahtisus, kõhuvalu, seedehäired või kõrvetised.

Aeg-ajalt esinevad kõrvaltoimed (võivad esineda kuni 1 inimesel 100-st):

peavalu, maohaavand, oksendamine, iiveldus, kõhukinnisus, liigse gaasi teke maos või sooltes, lööve,

sügelus, pearinglus, surisemistunne ja tuimus.

Harva esinevad kõrvaltoimed (võivad esineda kuni 1 inimesel 1000-st):

peapööritus, rinnanäärmete suurenemine meestel.

Väga harva esinevad kõrvaltoimed (võivad esineda kuni 1 inimesel 10 000-st):

kollatõbi, tugev kõhuvalu koos seljavaluga või ilma, palavik, hingamisraskused, vahel kaasneva

köhaga, generaliseerunud allergilised reaktsioonid (nt üldine kuumatunne ootamatu üldise

ebamugavustundega kuni minestamiseni), suulimaskesta turse, villid nahal, allergia nahal,

suulimaskesta valulikkus (stomatiit), vererõhu langus, segasus, hallutsinatsioonid, liigesvalu,

lihasvalu, toidumaitse muutused või maitsetundetus.

Teadmata sagedusega kõrvaltoimed (sagedust ei saa hinnata olemasolevate andmete põhjal):

ülitundlikkusreaktsioonid koos valuga rindkeres või kõhus, madala veresuhkru püsivad sümptomid.

Lisaks võib teie arst märgata muutusi teie vere- või uriinianalüüsi tulemustes.

Kõrvaltoimetest teatamine

Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti või apteekriga. Kõrvaltoime võib olla

ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Kõrvaltoimetest võite ka ise teatada riikliku

teavitussüsteemi (vt V lisa) kaudu.Teatades aitate saada rohkem infot ravimi ohutusest.

5.

Kuidas Clopidogrel ratiopharm’i säilitada

Hoidke seda ravimit laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

Ärge kasutage seda ravimit pärast kõlblikkusaega, mis on märgitud karbil, pudelil või blistril pärast

„EXP“. Kõlblikkusaeg viitab selle kuu viimasele päevale.

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

Ärge kasutage seda ravimit, kui täheldate mistahes silmaga nähtavat riknemise tunnust.

Ärge visake ravimeid kanalisatsiooni ega olmejäätmete hulka. Küsige oma apteekrilt, kuidas visata ära

ravimeid, mida te enam ei kasuta. Need meetmed aitavad kaitsta keskkonda.

6.

Pakendi sisu ja muu teave

Mida Clopidogrel ratiopharm sisaldab

Toimeaine on klopidogreel. Iga õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 75 mg klopidogreeli

(vesiniksulfaadina).

Teised koostisosad on (vt lõik 2 „Clopidogrel ratiopharm sisaldab laktoosi“):

tableti sisu: laktoosmonohüdraat, mikrokristalliline tselluloos, hüdroksüpropüültselluloos

(E463), krospovidoon (tüüp A), hüdrogeenitud taimeõli ja naatriumlaurüülsulfaat.

tableti kate: laktoosmonohüdraat, hüpromelloos (E464), titaandioksiid (E171),

makrogool 4000, punane raudoksiid (E172), kollane raudoksiid (E172) ja indigokarmiini

alumiiniumlakk (E132).

Kuidas Clopidogrel ratiopharm välja näeb ja pakendi sisu

Õhukese polümeerikattega tabletid on heleroosad kuni roosad kapslikujulised õhukese

polümeerikattega tabletid. Tableti ühele küljel on pimetrükis number “93”. Tableti teisel küljel

on pimetrükis number “7314”.

Clopidogrel ratiopharm on saadaval üheannuselistes alumiinium/alumiinium perforeeritud

blistrites või HDPE pudelites, millel on polüpropüleenist kork või lapsekindel polüpropüleenist

kork ning kaasas silikageelist desikant (kuivatusaine).

Pakendi suurused:

Alumiinium/alumiinium lahtitõmmatavad või mitte lahtitõmmatavad perforeeritud

üksikannuse blistrid, mis sisaldavad 14x1, 28x1, 30x1, 50x1, 84x1, 90x1 või 100x1

tabletti.

Kalenderpakend mitte lahtitõmmatavate blistritega, mis sisaldab 28x1 tabletti.

Pudelid, mis sisaldavad 30 või 100 tabletti.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

Müügiloa hoidja ja tootja

Müügiloa hoidja

Teva B.V.

Swensweg 5

2031GA Haarlem

Holland

Tootjad

TEVA Pharmaceutical Works Private Limited Company

Pallagi út 13

4042 Debrecen

Ungari

TEVA UK Ltd

Brampton Road

Hampden Park

Eastbourne

East Sussex

BN22 9AG

Ühendkuningriik

Merckle GmbH

Ludwig-Merckle-Straße 3

89143 Blaubeuren

Saksamaa

Balkanpharma Dupnitsa AD

3 Samokovsko Shosse Str.

Dupnitsa 2600,

Bulgaaria

Lisaküsimuste tekkimisel selle ravimi kohta pöörduge palun müügiloa hoidja kohaliku esindaja poole:

België/Belgique/Belgien

Teva Pharma Belgium N.V./S.A./AG

Tel/Tél: +32 3 820 73 73

Lietuva

UAB Teva Baltics

Tel: +370 5 266 02 03

България

Актавис ЕАД

Teл: +359 2

4899585

Česká republika

Teva Pharmaceuticals CR, s.r.o.

Tel: +420 251 007 111

Danmark

Teva Denmark A/S

Luxembourg/Luxemburg

ratiopharm GmbH

Allemagne/Deutschland

Tél/Tel: +49 731 402 02

Magyarország

Teva Gyógyszergyár Zrt.

Tel.: +36 1 288 64 00

Malta

Teva Pharmaceuticals Ireland

Tlf: +45 44 98 55 11

L-Irlanda

Tel: +353 1963 0330

Deutschland

ratiopharm GmbH

Tel: +49 731 402 02

Nederland

Teva Nederland B.V.

Tel: +31 (0) 800 0228400

Eesti

UAB Teva Baltics Eesti filiaal

Tel: +372 6610801

Ελλάδα

Teva Ελλάς Α.Ε.

Τηλ: +30 2

11 880 5000

Norge

Teva Norway AS

Tlf: +(47) 66 77 55 90

Österreich

ratiopharm Arzneimittel Vertriebs-GmbH

Tel: +43 1 97007 0

España

ratiopharm España, S.A.

Tél: +(34) 91 567 29 70

France

Teva Santé

Tél: +(33) 1 55 91 7800

Hrvatska

Pliva Hrvatska d.o.o

Tel: + 385 1 37 20 000

Polska

Teva Pharmaceuticals Polska Sp. z o.o.

Tel.: +(48) 22 345 93 00

Portugal

Teva Pharma - Produtos Farmacêuticos Lda

Tel: +(351) 214 76 7550

România

Teva Pharmaceuticals S.R.L

Tel: +4021 230 65 24

Ireland

Teva Pharmaceuticals Ireland

Tel: +353 1963 0330

Slovenija

Pliva Ljubljana d.o.o.

Tel: +386 1 58 90 390

Ísland

ratiopharm Oy

Finnland

Tel: +(358) 20 180 5900

Italia

Teva Italia S.r.l.

Tel: +(39) 02 891 7981

Slovenská republika

Teva Pharmaceuticals Slovakia s.r.o.

Tel: +(421) 2 5726 7911

Suomi/Finland

ratiopharm Oy

Puh/Tel: +358 20 1805900

Κύπρος

Teva Ελλάς Α.Ε.

Ελλάδα

Τηλ: +30 211 880 5000

Sverige

Teva Sweden AB

Tel: +(46) 42 12 11 00

Latvija

UAB Teva Baltics filiāle Latvijā

Tel: +371 67 323 666

United Kingdom

Teva UK Limited

Tel: +(44) 1977 628500

Infoleht on viimati uuendatud

Täpne teave selle ravimi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: http://www.ema.europa.eu

Lugege kogu dokumenti

I LISA

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1.

RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Clopidogrel ratiopharm 75 mg õhukese polümeerikattega tabletid

2.

KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Iga õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 75 mg klopidogreeli (vesiniksulfaadina).

Teadaolevat toimet omav abiaine

Iga õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 59,05 mg laktoosi (monohüdraadina).

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3.

RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett.

Heleroosad kuni roosad kapslikujulised õhukese polümeerikattega tabletid, mille ühel küljel on

pimetrükk “93” ja teisel küljel “7314”.

4.

KLIINILISED ANDMED

4.1

Näidustused

Aterotrombootiliste haigusjuhtude sekundaarne preventsioon

Klopidogreel on näidustatud:

müokardiinfarkti (tekkinud mõni päev kuni 35 päeva tagasi), isheemilise insuldi (tekkinud 7

päeva kuni 6 kuud tagasi) või perifeersete arterite kindlakstehtud haigusega täiskasvanud

patsientidele.

ägeda koronaarsündroomiga täiskasvanud patsientidele:

ST-segmendi elevatsioonita ägeda koronaarsündroomi korral (ebastabiilne stenokardia

või Q-sakita müokardiinfarkt), k.a patsiendid, kellele paigaldatakse veresoonde võrktoru

(koronaarstent) perkutaanse koronaarse interventsiooni käigus, kombinatsioonis

atsetüülsalitsüülhappega (ASH).

ST-segmendi elevatsiooniga ägeda müokardiinfarkti korral kombinatsioonis ASH-ga

medikamentoosset ravi saavatel patsientidel, kellele on näidustatud trombolüütiline ravi.

Aterotrombootiliste ja trombemboolsete haigusjuhtude ärahoidmine südamekodade virvenduse korral

Klopidogreel on näidustatud kombinatsioonis ASH-ga aterotrombootiliste ja trombemboolsete

haigusjuhtude, k.a insuldi ärahoidmiseks südamekodade virvendusega täiskasvanud patsientidel, kellel

on vähemalt üks vaskulaarsete haigusjuhtude riskifaktor, ravi K-vitamiini antagonistidega (VKA) ei

ole sobiv ja veritsusoht on suur.

Lisainformatsiooni vt lõik 5.1.

4.2

Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Täiskasvanud ja eakad

Klopidogreeli tuleb manustada ühekordse ööpäevase 75 mg annusena.

Ägeda koronaarsündroomiga patsiendid:

ST-segmendi elevatsioonita ägeda koronaarsündroomiga patsientidel (ebastabiilne

stenokardia või Q-sakita müokardiinfarkt): ravi alustatakse klopidogreeliga ühekordse

löökannusega 300 mg ja seejärel jätkatakse 75 mg-ga üks kord ööpäevas (koos

atsetüülsalitsüülhappega (ASH) 75 mg…325 mg üks kord ööpäevas). Kuna suuremad

ASH annused suurendavad verejooksu riski, ei soovitata suuremaid ASH annuseid kui

100 mg. Ravi optimaalne kestus ei ole ametlikult kindlaks määratud. Kliiniliste uuringute

andmed toetavad kasutamist kuni 12 kuu jooksul ja maksimaalset kasu täheldati 3 kuu

möödumisel (vt lõik 5.1).

ST-segmendi elevatsiooniga äge müokardiinfarkt: klopidogreeli peab manustama

ühekordse ööpäevase annusena 75 mg, alustades 300 mg küllastusannusega

kombinatsioonis ASH-ga ja koos trombolüütiliste ravimitega või ilma. Üle 75-aastastel

patsientidel tuleb klopidogreeliga ravi alustada ilma küllastusannuseta. Kombineeritud

ravi peab alustama nii kiiresti kui võimalik pärast sümptomite avaldumist ja jätkama

vähemalt nelja nädala jooksul. Klopidogreeli ja ASH kombinatsioonravist saadavat kasu

üle neljanädalase kasutamise korral ei ole antud näidustusel uuritud (vt lõik 5.1).

Südamekodade virvendusega patsientidele tuleb klopidogreeli manustada 75 mg

ühekordse ööpäevase annusena. Peab alustama ASH manustamist (75...100 mg ööpäevas)

ja jätkama seda kombinatsioonis klopidogreeliga (vt lõik 5.1).

Kui annus jääb vahele:

ja tavapärasest plaanilisest manustamisajast on möödunud vähem kui 12 tundi, peab

patsient võtma annuse otsekohe ja järgmise annuse tavapärasel plaanilisel ajal;

ja möödunud on üle 12 tunni, peab patsient võtma järgmise annuse tavapärasel plaanilisel

ajal ja ei tohi annust kahekordistada.

Lapsed

Klopidogreeli ei tohi kasutada lastel efektiivsuse kaalutlustel (vt lõik 5.1).

Neerukahjustus

Neerukahjustusega patsientidel on kasutamise kogemus piiratud (vt lõik 4.4).

Maksakahjustus

Mõõduka maksakahjustusega patsientidel, kellel võib olla hemorraagiline diatees (vt lõik 4.4), on

kasutamise kogemus piiratud.

Manustamisviis

Suukaudne.

Ravimit võib võtta koos toiduga või ilma.

4.3

Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 2 või 6.1 loetletud mis tahes abiaine suhtes.

Raske maksakahjustus.

Äge verejooks, nt peptilisest haavandist või koljusisene verejooks.

4.4

Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Veritsus ja hematoloogilised häired

Veritsusohu ja hematoloogiliste kõrvaltoimete riski tõttu tuleb määrata vererakkude arv ja/või teha

kõiki muid vajalikke analüüse otsekohe, kui ravi ajal ilmnevad mingidki veritsusele viitavad kliinilised

sümptomid (vt lõik 4.8). Sarnaselt teiste trombotsüütide agregatsiooni pärssivate ainetega peab olema

ettevaatlik klopidogreeli kasutamisel patsientidel, kellel on suurenenud veritsusoht trauma,

operatsiooni või muude patoloogiliste seisundite tõttu ja patsientide puhul, keda ravitakse ASH,

hepariini, glükoproteiin IIb/IIIa inhibiitorite või mittesteroidsete põletikuvastaste ainete (MSPVA), k.a

Cox-2 inhibiitorid, selektiivsete serotoniini tagasihaarde inhibiitoritega (SSRI) või teiste ravimitega,

millega seondub veritsusoht, nt pentoksüfülliin (vt lõik 4.5). Kõiki verejooksule viitavaid sümptomeid

patsientidel tuleb väga hoolikalt jälgida, kaasa arvatud varjatud verejooksud, eriti ravi esimeste

nädalate jooksul ja/või pärast invasiivset kardiaalset protseduuri või kirurgiat. Klopidogreeli

samaaegset kasutamist suukaudsete antikoagulantidega ei soovitata, kuna see võib suurendada

veritsuse intensiivsust (vt lõik 4.5).

Kui patsiendile kavatsetakse teha plaaniline operatsioon ja trombotsüütide agregatsiooni vastane toime

ei ole ajutiselt soovitud, tuleks klopidogreeli manustamine lõpetada 7 päeva enne operatsiooni.

Patsiendid peavad informeerima arste ja hambaarste klopidogreeli kasutamisest enne iga kirurgilist

protseduuri, samuti enne iga uue ravimi kasutamist. Klopidogreel pikendab veritsusaega, seda tuleb

kasutada ettevaatlikult patsientide puhul, kellel esinevad veritsusele kalduvad kahjustused (eriti

seedetrakti- ja silmasisesed).

Patsiente tuleb informeerida sellest, et ravi ajal klopidogreeliga (kombinatsioonis ASH-ga või ilma)

võib verejooksu peatumine võtta kauem aega kui tavaliselt ning et nad peavad kõigist ebatavalistest

(lokalisatsioon või kestvus) veritsustest arstile teatama.

Trombootiline trombotsütopeeniline purpur (TTP)

Väga harvadel juhtudel on klopidogreeli manustamise järgselt teatatud trombootilise

trombotsütopeenilise purpuri (TTP) esinemist, mõnikord isegi pärast lühiajalist kasutamist. Seda

iseloomustab trombotsütopeenia ja mikroangiopaatiline hemolüütiline aneemia koos neuroloogiliste

nähtude, neerufunktsiooni häirete või palavikuga. TTP on potentsiaalselt fataalne seisund, mis vajab

kohest ravi, k.a plasmaferees.

Omandatud hemofiilia

Klopidogreeli kasutamise järgselt on teatatud omandatud hemofiiliast. Juhtudel, kui leiab kinnitust

aktiveeritud osalise tromboplastiiniaja (aPTT) isoleeritud pikenemine, ükskõik kas koos veritsusega

või ilma, tuleb arvestada omandatud hemofiilia võimalusega. Omandatud hemofiilia diagnoosi

kinnitumisel peavad patsientide ravi korraldama ja neid ravima erialaspetsialistid, ravi klopidogreeliga

tuleb lõpetada.

Hiljutine isheemiline insult

Kuna puuduvad vastavad andmed, ei soovitata klopidogreeli kasutamist ägeda isheemilise insuldi

esimese 7 päeva jooksul.

Tsütokroom P450 2C19 (CYP2C19)

Farmakogeneetika: aväikese CYP2C19 aktiivsusega patsientidel moodustub klopidogreeli soovitatava

annuse korral vähem klopidogreeli aktiivset metaboliiti ning toime trombotsüütidele on nõrgem. On

olemas diagnostilised proovid patsiendi CYP2C19 genotüübi määramiseks.

Klopidogreel metaboliseerub aktiivseks metaboliidiks osaliselt CYP2C19 vahendusel, mistõttu selle

ensüümi aktiivsust pärssivad ravimid vähendavad oodatavasti klopidogreeli aktiivse metaboliidi taset

ja kliinilist efektiivsust. Selle koostoime kliiniline olulisus ei ole selge. Ettevaatusabinõuna tuleb

CYP2C19 tugevalt või mõõdukalt inhibeerivate ravimite samaaegset kasutamist vältida (vt lõik 4.5

CYP2C19 inhibeerijate nimekiri, vt ka lõik 5.2).

CYP2C8 substraadid

Patsientide samaaegsel ravil klopidogreeli ja CYP2C8 substraadiks olevate ravimitega peab olema

ettevaatlik (vt lõik 4.5).

Tienopüridiinide ristreaktsioonid

Patsientidel tuleb uurida varasemat ülitundlikkust tienopüridiinide (nt klopidogreel, tiklopidiin,

prasugreel) suhtes, kuna on teatatud tienopüridiinide ristreaktiivsest allergiast (vt lõik 4.8).

Tienopüridiinid võivad tekitada kergeid kuni raskeid allergilisi reaktsioone, nagu lööve, angioödeem

või hematoloogilisi ristreaktsioone, nagu trombotsütopeenia ja neutropeenia. Patsientidel, kellel on

varasemalt esinenud allergilisi reaktsioone ja/või hematoloogilisi reaktsioone ühe tienopüridiini

suhtes, võib olla suurenenud risk sama või muu reaktsiooni tekkeks teiste tienopüridiinide suhtes.

Patsiente, kellel on varasemalt esinenud ülitundlikkus tienopüridiinide suhtes, on soovitatav hoolikalt

jälgida ülitundlikkuse suhtes.

Neerukahjustus

Klopidogreeli kasutamise kogemus neerukahjustusega patsientidel on piiratud. Seetõttu tuleb nende

patsientide puhul klopidogreeli kasutada ettevaatlikult (vt lõik 4.2).

Maksakahjustus

Kogemused on piiratud patsientidega, kellel esineb mõõdukas maksahaigus ja kellel võib esineda

veritsusdiatees. Sellistel juhtudel tuleb klopidogreeli kasutada väga ettevaatlikult (vt lõik 4.2).

Abiained

Laktoos

Harvaesineva päriliku galaktoositalumatusega, täieliku laktaasipuudulikkusega või glükoosi-

galaktoosi malabsorptsiooniga patsiendid ei tohi seda ravimit kasutada.

Naatrium

Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi ühes tabletis, see tähendab on põhimõtteliselt

“naatriumivaba”.

4.5

Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Ravimid, millega seondub veritsusoht

: toimete võimaliku liitumise tõttu on veritsusoht suurem.

Manustades samaaegselt ravimeid, mis on seotud veritsusohuga, peab olema ettevaatlik (vt lõik 4.4).

Suukaudsed antikoagulandid

: klopidogreeli samaaegset kasutamist suukaudsete antikoagulantidega ei

soovitata, kuna see võib suurendada veritsuse intensiivsust (vt lõik 4.4). Ehkki klopidogreel,

manustatuna annuses 75 mg ööpäevas, ei mõjutanud S-varfariini farmakokineetikat või INR-i

international normalised ratio

) varfariiniga pikaajalist ravi saavatel patsientidel, suurendab

klopidogreeli ja varfariini koosmanustamine veritsusohtu kummagi ravimi sõltumatu toime tõttu

hemostaasile.

Glükoproteiin IIb/IIIa inhibiitorid

: klopidogreeli manustamisel tuleb olla ettevaatlik patsientide puhul,

keda samaaegselt ravitakse glükoproteiin IIb/IIIa inhibiitoritega (vt lõik 4.4).

Atsetüülsalitsüülhape (ASH):

ASH ei mõjutanud klopidogreeli toimet pärssida ADP poolt esile

kutsutud trombotsüütide agregatsiooni, küll aga võimendas klopidogreel ASH toimet kollageeni poolt

esile kutsutud trombotsüütide agregatsioonile. Siiski, 500 mg ASH samaaegne manustamine kaks

korda päevas ühe päeva jooksul ei tugevdanud klopidogreeli poolt esile kutsutud veritsusaja

pikenemist. Võimalik on klopidogreeli ja atsetüülsalitsüülhappe vaheline farmakodünaamiline

koostoime, mis suurendab verejooksu riski. Seetõttu tuleb nende samaaegsel kasutamisel olla

ettevaatlik (vt lõik 4.4). ASH ja klopidogreeli on siiski samaaegselt kasutatud kuni ühe aasta jooksul

(vt lõik 5.1).

Hepariin:

tervetel vabatahtlikel läbi viidud kliinilises uuringus ei nõudnud klopidogreeli manustamine

hepariini annuse muutmist ega mõjutanud hepariini toimet koagulatsioonile. Hepariini samaaegne

manustamine ei avaldanud mõju klopidogreeli poolt esile kutsutud trombotsüütide agregatsiooni

pärssimisele. Võimalik on klopidogreeli ja hepariini vaheline farmakodünaamiline koostoime, mis

suurendab verejooksu riski. Seetõttu tuleb nende samaaegsel kasutamisel olla ettevaatlik (vt lõik 4.4).

Trombolüütikumid:

klopidogreeli, fibriin-spetsiifiliste või mittespetsiifiliste trombolüütiliste ravimite

ja hepariinide samaaegse manustamise ohutust hinnati ägeda müokardiinfarktiga patsientidel.

Kliiniliselt oluliste veritsuste esinemissagedus oli sarnane sellele, mida täheldati trombolüütiliste

ravimite ja hepariini manustamisel koos ASH-ga (vt lõik 4.8).

MSPVA-d

: tervete vabatahtlikega läbi viidud kliinilises uuringus suurendas klopidogreeli ja

naprokseeni samaaegne manustamine varjatud verekaotust seedetraktist. Kuna puuduvad koostoime

uuringud teiste MSPVA-dega, on hetkel ebaselge, kas suurenenud seedetrakti verejooksu oht kaasneb

kõigi MSPVA-dega. Järelikult tuleb klopidogreeli koos MSPVA preparaatidega, sealhulgas Cox-2

inhibiitoritega, manustada ettevaatusega (vt lõik 4.4).

SSRI-d

: SSRI-d kahjustavad trombotsüütide aktiveerumist ja suurendavad verejooksu tekkeohtu,

mistõttu tuleb samaaegselt SSRI-sid ja klopidogreeli manustada ettevaatusega.

Muu kaasuv ravi:

klopidogreel metaboliseerub aktiivseks metaboliidiks osaliselt CYP2C19

vahendusel, mistõttu selle ensüümi aktiivsust pärssivad ravimid vähendavad oodatavalt klopidogreeli

aktiivse metaboliidi taset. Selle koostoime kliiniline olulisus ei ole selge. Ettevaatusabinõuna tuleb

vältida CYP2C19 tugevalt või mõõdukalt inhibeerivate ravimite samaaegset kasutamist (vt lõigud 4.4

ja 5.2).

Ravimite hulka, mis on CYP2C19 tugevad või mõõdukad inhibiitorid, kuuluvad nt omeprasool ja

esomeprasool, fluvoksamiin, fluoksetiin, moklobemiid, vorikonasool, flukonasool, tiklopidiin,

karbamasepiin ja efaviirens.

HIV-infektsiooniga patsientidel, kes saavad ritonaviiri või kobitsistaadiga võimendatud

retroviirusvastast ravi, on ilmnenud oluliselt väiksem klopidogreeli aktiivse metaboliidi ekspositsioon

ja väiksem trombotsüütide inhibeerimise määr. Ehkki nende tulemuste kliiniline olulisus ei ole teada,

on spontaanselt teatatud võimendatud retroviirusvastast ravi saanud HIV-infektsiooniga patsientidest,

kellel on pärast obstruktsiooni kõrvaldamist esinenud oklusiooni taasteke või on klopidogreeli

küllastusannust sisaldava raviskeemi ajal esinenud trombootilisi tüsistusi. Klopidrogreeli

ekspositsioon ja trombotsüütide inhibeerimise keskmine määr võib ritonaviiri samaaegsel kasutamisel

väheneda. Seepärast tuleb vältida klopidogreeli samaaegset kasutamist võimendatud retroviirusvastase

raviga.

Prootonpumba inhibiitorid (PPI)

Omeprasool, manustatuna annuses 80 mg üks kord ööpäevas klopidogreeliga samal ajal või 12-tunnise

vahega, vähendas aktiivse metaboliidi süsteemset saadavust 45% võrra (küllastusannuse korral) ja

40% võrra (säilitusannuse korral). Trombotsüütide agregatsiooni pärssimine langes sellega seoses 39%

(küllastusannus) ja 21% (säilitusannus). Esomeprasoolil on eeldatavalt samasugune koostoime

klopidogreeliga.

Jälgimisuuringutes ja kliinilistes uuringutes on saadud vasturääkivaid andmeid selle

farmakokineetilise (FK)/farmakodünaamilise (FD) koostoime kliinilise tähtsuse kohta seoses

suuremate kardiovaskulaarsete juhtudega. Ettevaatusabinõuna tuleb vältida omeprasooli või

esomeprasooli samaaegset kasutamist (vt lõik 4.4).

Pantoprasooli ja lansoprasooliga on täheldatud väiksemat langust aktiivse metaboliidi süsteemses

saadavuses.

Samaaegse ravi korral pantoprasooliga annuses 80 mg ööpäevas oli aktiivse metaboliidi

kontsentratsioon vereplasmas 20% väiksem (küllastusannus) ja 14% väiksem (säilitusannus). Sellega

seoses vähenes trombotsüütide agregatsiooni pärssimine vastavalt 15% ja 11%. Need tulemused

näitavad, et klopidogreeli võib manustada koos pantoprasooliga.

Puuduvad tõendid teiste maohapet vähendavate ravimite, nt H

blokaatorite või antatsiidide toime

kohta, mis mõjutaksid klopidogreeli trombotsüütide agregatsiooni vastast toimet.

Muud ravimpreparaadid: klopidogreeli ja teiste ravimitega on tehtud mitmeid kliinilisi uuringuid

võimalike farmakodünaamiliste ja farmakokineetiliste koostoimete avastamiseks. Ühtegi kliiniliselt

olulist farmakodünaamilist koostoimet ei täheldatud klopidogreeli samaaegsel manustamisel

atenolooli, nifedipiini või mõlema – atenolooli ja nifedipiiniga.

Klopidogreeli farmakodünaamilist aktiivsust ei mõjutanud oluliselt samaaegne fenobarbitaali ega

östrogeenide manustamine.

Klopidogreeli samaaegne manustamine ei mõjutanud digoksiini ega teofülliini farmakokineetikat.

Antatsiidid ei mõjutanud klopidogreeli imendumise ulatust.

CAPRIE uuringu tulemused näitavad, et CYP2C19 vahendusel metaboliseeruvaid fenütoiini ja

tolbutamiidi võib klopidogreeliga ohutult koos manustada.

Ravimid, mis on CYP2C8 substraadiks: tervetel vabatahtlikel on tõendatud, et klopidogreel suurendab

repagliniidi süsteemset saadavust.

In vitro

uuringud on näidanud, et repagliniidi süsteemse saadavuse

suurenemine on tingitud CYP2C8 pärssimisest klopidogreeli glüluroniidmetaboliidi poolt.

Kontsentratsiooni tõusu ohu tõttu vereplasmas peab klopidogreeli ja peamiselt CYP2C8 vahendusel

metaboliseeruvate ravimite (nt repagliniid, paklitakseel) samaaegsel manustamisel olema ettevaatlik

(vt lõik 4.4).

Peale ülalkirjeldatud koostoimeuuringute ei ole klopidogreeli ja mõnede teiste, aterotrombootiliste

haigustega patsientidele tavapäraselt manustatavate ravimite kohta koostoimete alaseid uuringuid veel

teostatud. Siiski, kliinilistes uuringutes osalenud patsientidele manustati koos klopidogreeliga väga

paljusid erinevaid ravimeid, sh diureetikumid, beeta-adrenoblokaatorid, AKE inhibiitorid,

kaltsiumikanali blokaatorid, kolesterooli taset langetavad ained, pärgartereid laiendavad ravimid,

antidiabeetilised ravimid (k.a insuliin), antiepileptilised ravimid ja GPIIb/IIIa antagonistid, mis ükski

ei põhjustanud kliiniliselt olulisi koostoimeid.

4.6

Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Kuna klopidogreeli kasutamise kohta raseduse ajal puuduvad kliinilised andmed, ei soovitata

klopidogreeli ettevaatuse mõttes raseduse ajal kasutada.

Loomkatsetes ei ilmnenud klopidogreeli kasutamisel tõendeid raseduse, embrüonaalse/loote arengu,

poegimise ja postnataalse arengu kahjustuste kohta (vt lõik 5.3).

Imetamine

Ei ole teada, kas klopidogreel eritub inimese rinnapiima. Loomkatsed on näidanud, et klopidogreel

eritub rinnapiima. Ettevaatusabinõuna ei tohi ravi ajal Clopidogrel ratiopharm’iga rinnaga toitmist

jätkata.

Fertiilsus

Loomkatsetes klopidogreel ei mõjutanud fertiilsust.

4.7

Toime reaktsioonikiirusele

Klopidogreel ei mõjuta või mõjutab ebaoluliselt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet.

4.8

Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Klopidogreeli ohutust on hinnatud kliiniliste uuringute käigus enam kui 44 000 patsiendil, kaasa

arvatud enam kui 12 000 patsienti, keda raviti 1 aasta või kauem. Kokkuvõtvalt oli CAPRIE uuringus

klopidogreel annuses 75 mg ööpäevas võrreldav ASH annusega 325 mg ööpäevas sõltumata vanusest,

soost ja rassist. Kliiniliselt olulisi kõrvaltoimeid, mida täheldati CAPRIE, CURE, CLARITY,

COMMIT ja ACTIVE-A uuringutes, käsitletakse allpool. Lisaks kogemusele kliinilistest uuringutest

on täheldatud spontaanseid kõrvaltoimeid.

Veritsus on kõige sagedasem kõrvaltoime kliinilistes uuringutes, samuti turustamisjärgselt, enamasti

teatati sellest ravi esimese kuu jooksul.

CAPRIE-uuringus oli veritsuse esinemissagedus nii klopidogreeli kui ka ASH-ga ravitud patsientidel

9,3%. Raskete juhtude esinemissagedus oli klopidogreelil ja ASH-ga sarnane.

CURE uuringus ei lisandunud arvuliselt suuri verejookse 7 päeva jooksul pärast koronaaršunteerimist

klopidogreel pluss ASH rühma patsientidel, kes lõpetasid ravi viis päeva enne kirurgiat. Patsientidel,

kes jätkasid koronaarkirurgiani jäänud viie päeva jooksul ravi, esines verejookse klopidogreel pluss

ASH grupis 9,6%ja platseebo pluss ASH grupis 6,3%.

CLARITY uuringus suurenes veritsuste üldine esinemissagedus klopidogreel pluss ASH grupis

võrreldes platseebo pluss ASH grupiga. Suurte verejooksude esinemissagedus oli mõlemas grupis

samaväärne. Lähteparameetrite ning fibrinolüütilise või hepariinravi alusel määratletud patsientide

alagruppides olid tulemused samalaadsed.

COMMIT uuringus oli mittetserebraalsete ja tserebraalsete suurte verejooksude üldine

esinemissagedus väike ning samaväärne mõlemas grupis.

ACTIVE-A uuringus oli suurte verejooksude esinemissagedus klopidogreel + ASH grupis suurem kui

platseebo + ASH grupis (6,7%

versus

4,3%). Suured verejooksud olid mõlemas grupis enamasti

ekstrakraniaalsed (5,3% klopidogreel + ASH grupis; 3,5% platseebo + ASH grupis), peamiselt

seedetraktis (3,5%

vs

1,8%). Intrakraniaalseid verejookse oli klopidogreel + ASH grupis rohkem kui

platseebo + ASH grupis (vastavalt 1,4%

versus

0,8%). Rühmadevaheline fataalsete verejooksude

esinemissagedus ei erinenud statistiliselt olulisel määral (1,1% klopidogreel + ASH grupis ja 0,7%

platseebo + ASH grupis), samuti hemorraagilise insuldi esinemissagedus (vastavalt 0,8% ja 0,6%).

Kõrvaltoimete loetelu tabelina

Kliinilistes uuringutes või spontaanselt registreeritud kõrvaltoimed on loetletud alljärgnevas tabelis.

Nende esinemissagedus on defineeritud järgmiselt: sage (≥1/100 kuni <1/10); aeg-ajalt (≥1/1000 kuni

<1/100); harv (≥1/10 000 kuni <1/1000); väga harv (<1/10 000); teadmata (ei saa hinnata

olemasolevate andmete alusel). Igas organsüsteemi klassis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse

vähenemise järjekorras.

Organsüsteemi

klass

Sage

Aeg-ajalt

Harv

Väga harv, teadmata*

Vere ja

lümfisüsteemi

häired

Trombotsütopeenia,

leukopeenia,

eosinofiilia

Neutropeenia, sh

raske neutropeenia

Trombootiline

trombotsütopeeniline

purpur (TTP) (vt lõik

4.4), aplastiline aneemia,

pantsütopeenia,

agranulotsütoos, raske

trombotsütopeenia,

omandatud A-hemofiilia,

granulotsütopeenia,

aneemia

Südame häired

Kounise sündroom

(vasospastiline allergiline

stenokardia; allergiline

müokardiinfarkt) osana

ülitundlikkusreaktsioonist

klopidogreelile*

Immuunsüsteemi

häired

Seerumtõbi,

anafülaktoidsed

reaktsioonid,

ristreaktiivne

ülitundlikkus

tienopüridiinide (nt

tiklopidiin, prasugreel)

suhtes (vt lõik 4.4)*,

autoimmuunne

insuliinisündroom, mis

võib põhjustada rasket

hüpoglükeemiat, eriti

HLA DRA4 alamtüübiga

patsientidel (sagedam

Jaapani populatsioonis)*

Psühhiaatrilised

häired

Hallutsinatsioonid,

segasus

Närvisüsteemi

häired

Koljusisene

verejooks (mõnel

juhul lõppes

surmaga), peavalu,

paresteesia,

pearinglus

Maitsetundlikkuse häired,

maitsetundetus

Silma kahjustused

Veritsused silmast

(konjunktivaalne,

silma, reetina)

Kõrva ja labürindi

kahjustused

Vertiigo

Vaskulaarsed

häired

Hematoom

Tõsine hemorraagia,

operatsioonihaava

veritsus, vaskuliit,

hüpotensioon

Respiratoorsed,

rindkere ja

mediastiinumi

häired

Epistaksis

Respiratoorse trakti

veritsus (hemoptüüs,

kopsuveritsus),

bronhospasm,

interstitsiaalne

pneumoniit, eosinofiilne

pneumoonia

Seedetrakti häired

Seedetrakti

veritsus,

kõhulahtisus,

kõhuvalu,

düspepsia

Maohaavand ja

duodenaalhaavand,

gastriit,

oksendamine,

iiveldus,

kõhukinnisus,

meteorism

Retroperitoneaalne

veritsus

Letaalse lõppega

seedetrakti ja

retroperitoneaalne

veritsus, pankreatiit,

koliit (sh haavandiline

või lümfotsütaarne

koliit), stomatiit

Maksa ja

sapiteede häired

Äge maksakahjustus,

hepatiit,

maksafunktsiooni

näitajate muutused

Naha ja

nahaaluskoe

kahjustused

Verevalum

Lööve, sügelemine,

naha veritsemine

(purpur)

Bulloosne dermatiit

(toksiline epidermise

nekrolüüs, Stevens

Johnsoni sündroom,

multiformne erüteem, äge

generaliseerunud

eksanteemne pustuloos),

angioödeem, ravimist

tingitud

ülitundlikkussündroom,

ravimist tingitud lööve

koos eosinofiilia ja

süsteemsete

sümptomitega,

erütematoosne või

eksfoliatiivne lööve,

urtikaaria, ekseem, lame

lihhen

Reproduktiivse

süsteemi ja

rinnanäärme

häired

Günekomastia

Lihaste, luustiku

ja sidekoe

kahjustused

Lihaste ja luustiku

veritsus (hemartroos),

artriit, artralgia, müalgia

Neerude ja

kuseteede häired

Hematuuria

Glomerulonefriit,

kreatiniini tõus veres

Üldised häired ja

manustamiskoha

reaktsioonid

Süstekoha

veritsus

Palavik

Uuringud

Veritsusaja

pikenemine,

neutrofiilide arvu

langus,

trombotsüütide

arvu langus

* Klopidogreeli puudutav teave, esinemissagedus teadmata.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See

võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest

kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa) kaudu.

4.9

Üleannustamine

Üleannustamine klopidogreeli manustamisel võib viia veritsusaja pikenemisele ja järgnevatele

veritsustüsistustele. Veritsemise tekkimisel tuleb kaaluda vastavat ravi.

Klopidogreeli farmakoloogilise toime antidoot ei ole teada. Kui vajalik on kohene pikenenud

veritsusaja korrigeerimine, võib trombotsüütide infusioon avaldada klopidogreelile vastupidist toimet.

5.

FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1

Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: tromboosivastased ained, trombotsüütide agregatsiooni inhibiitorid, v.a

hepariin; ATC-kood: B01AC04.

Toimemehhanism

Klopidogreel on eelravim, mille üks metaboliitidest on trombotsüütide agregatsiooni inhibiitor.

Klopidogreel peab metaboliseeruma CYP450 ensüümide vahendusel, et moodustuks aktiivne

metaboliit, mis inhibeerib trombotsüütide agregatsiooni. Klopidogreeli aktiivne metaboliit pärsib

valikuliselt adenosiindifosfaadi (ADP) seondumist trombotsüütide P2Y

retseptoriga ja järgnevat

ADP vahendatud glükoproteiin GPIIb/IIIa kompleksi aktiveerumist, pärssides seeläbi trombotsüütide

agregatsiooni. Seoses pöördumatu seondumisega on mõjutatud trombotsüüdid kahjustatud elutsükli

lõpuni (ligikaudu 7...10 päeva) ja trombotsüütide normaalne funktsioon taastub uute trombotsüütide

tekkel. Teiste, ADP-st erinevate, agonistide poolt esile kutsutav trombotsüütide agregatsioon on

samuti pärsitud seoses blokeeritud trombotsüütide aktivatsiooni võimendumisega vabanenud ADP

poolt.

Kõikidel patsientidel ei saavutata trombotsüütide adekvaatset pärssimist, sest aktiivne metaboliit

moodustub CYP450 ensüümide vahendusel, millest osa on polümorfsed või pärsitakse muude ravimite

poolt.

Farmakodünaamilised toimed

Korduvad annused 75 mg ööpäevas põhjustasid ADP vahendusel toimuva trombotsüütide

agregatsiooni pärssimise esimesest päevast alates; toime suurenes progresseeruvalt ja jõudis

tasakaalufaasi 3. ja 7. päeva vahel. Tasakaalukontsentratsiooni seisundis oli keskmine pärssimise

ulatus ööpäevase annusega 75 mg vahemikus 40% ja 60%. Trombotsüütide agregatsiooni ja

veritsusaja normaalsed väärtused taastusid üldiselt 5 päeva jooksul pärast ravi katkestamist.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Klopidogreeli ohutust ja efektiivsust on hinnatud 5 topeltpimemeetodil teostatud uuringus, milles

osales üle 88 000 patsiendi: CAPRIE uuringus võrreldi klopidogreeli ASH-ga, CURE, CLARITY,

COMMIT ja ACTIVE-A uuringutes võrreldi klopidogreeli platseeboga, mõlemat ravimit manustatuna

koos ASH ja muu standardraviga.

Hiljutine müokardiinfarkt (MI), hiljutine insult või väljakujunenud perifeersete arterite haigus

CAPRIE uuringusse kaasati 19 185 patsienti aterotromboosiga, mis oli väljendunud hiljutise

müokardiinfarktina (<35 päeva), hiljutise isheemilise insuldina (7 päeva kuni 6 kuud) või esines

perifeersete arterite haigus (

peripheral arterial disease,

PAD). Patsiendid randomiseeriti kahte rühma,

kes hakkasid saama klopidogreeli 75 mg päevas või ASH-d 325 mg päevas. Neid jälgiti 1...3 aastat.

Müokardiinfarkti alarühmas raviti enamikku patsiente ägedale müokardiinfarktile järgnenud paari

päeva jooksul ASH-ga.

Klopidogreel vähendas oluliselt uute isheemiliste ilmingute esinemist (kombineeritud tulemusnäitaja:

müokardiinfarkt, isheemiline insult ja surm vaskulaarsetel põhjustel) võrreldes ASH-ga.

Ravikavatsuse alusel tehtud analüüsis täheldati 939 juhtu klopidogreeli rühmas ja 1020 juhtu ASH

rühmas (suhtelise riski vähenemine (RRR) 8,7%, [95% CI: 0,2...16,4]; p=0,045), mis tähendab, et iga

1000 patsiendi kohta, keda raviti kaks aastat, välditi veel 10-l (CI: 0…20) patsiendil uue isheemilise

tüsistuse teke. Kogusuremuse analüüsis, mis oli teisene tulemusnäitaja, ei täheldatud klopidogreeli ja

ASH rühmade vahel olulist erinevust (vastavalt 5,8% ja 6,0%).

Haigusgruppide alusel (müokardiinfarkt, isheemiline insult ja PAD) teostatud alarühma analüüsis

täheldati kõige suuremat efekti (statistiliselt olulist, p=0,003) patsientidel, kes kaasati uuringusse PAD

alusel (eriti neil, kellel oli anamneesis ka müokardiinfarkt) (RRR=23,7%; CI: 8,9...36,2), väiksemat

efekti (ei erinenud oluliselt ASH rühmast) täheldati insuldi patsientidel (RRR=7,3%; CI: -5,7...18,7

[p=0,258]). Patsientidel, kes kaasati uuringusse ainult hiljutise müokardiinfarkti põhjal, andis

klopidogreel halvemaid tulemusi kui ASH, kuid erinevus ei olnud statistiliselt oluline (RRR=-4,0%;

CI: -22,5...11,7 [p=0,639]). Lisaks viitas alarühmade analüüs vanuse järgi sellele, et klopidogreeli

efekt oli üle 75-aastastel patsientidel nõrgem kui patsientidel vanuses ≤75 aastat.

Kuna CAPRIE uuringul ei piisanud võimsust hindamaks efektiivsust alarühmades, ei ole selge, kas

suhtelise riski erinevused patsiendirühmade vahel on tõelised või tekkinud juhuse tõttu.

Äge koronaarsündroom

CURE-uuringusse kaasati 12 562 ST-segmendi elevatsioonita ägeda koronaarsündroomiga patsienti

(ebastabiilne stenokardia või Q-sakita müokardiinfarkt), kellel viimane valuhoog rindkeres või

isheemia sümptomaatika esines viimase 24 tunni jooksul. Nõutav oli, et patsientidel olid uuele

isheemiale viitavad EKG muutused või kardiaalsete ensüümide aktiivsuse tõus või troponiin I või T

väärtuse tõus vähemalt kaks korda üle normväärtuse. Patsiendid randomiseeriti kahte rühma, kes said

klopidogreeli (300 mg löökannusena, sellele järgnes 75 mg/päevas, N=6259) või platseebot (N=6303),

mõlemad grupid said ka ASH-d (75...325 mg üks kord päevas) ja muud standardravi. Patsiente raviti

kuni üks aasta. CURE-uuringus said 823 (6,6%) patsienti samaaegselt raviks ka GPIIb/IIIa retseptorite

antagoniste. Hepariine manustati rohkem kui 90%-le patsientidest. Samaaegne hepariinravi ei

mõjutanud märkimisväärselt veritsuste suhtelist taset klopidogreeli ja platseeborühma vahel.

Primaarse tulemusnäitajaga patsientide arv [kardiovaskulaarne (

cardiovascular

, CV) surm,

müokardiinfarkt (MI) või insult] oli klopidogreeli rühmas 582 (9,3%) ja platseeborühmas 719

(11,4%), 20%-line suhtelise riski langus (95% CI 10...28%; p=0,00009) klopidogreeli rühmas (17%-

line suhtelise riski langus konservatiivset ravi saanud patsientidel, 29% kui neil oli perkutaanne

transluminaalne koronaaride angioplastika (PTKA) koos stendiga või ilma ja 10% kui neil teostati

koronaararterite šunteerimine (KAŠ)). Uued kardiovaskulaarsed tüsistused (esmane tulemusnäitaja)

hoiti ära, 22%-lise (CI: 8,6; 33,4), 32%-lise (CI: 12,8; 46,4), 4%-lise (CI:-26,9; 26,7), 6%-lise (CI:-

33,5; 34,3) ja 14%-lise (CI: -31,6; 44,2) suhtelise riski langusega hinnatuna vastavalt 0…1., 1…3.,

3…6., 6…9. ja 9…12. kuul. Seega üle 3 kuu kestnud ravi korral klopidogreel + ASH grupis

saavutatud kasu enam ei suurenenud, kuid verejooksu risk säilis (vt lõik 4.4).

Klopidogreeli kasutamine CURE-uuringus seostus trombolüütilise ravi (RRR=43,3%; CI: 24,3%;

57,5%) ja GPIIb/IIIa inhibiitorite (RRR=18,2%; CI: 6,5%; 28,3%) vajaduse vähenemisega.

Kombineeritud esmase tulemusnäitajaga (CV surm, MI, insult või refraktoorne isheemia) patsientide

arv oli klopidogreeli rühmas 1035 (16,5%) ja platseeborühmas 1187 (18,8%), 14%-line suhtelise riski

langus (95% CI 6...21%; p=0,0005) klopidogreeli rühmas. See kasu väljendus peamiselt MI

esinemissageduse statistiliselt olulises vähenemises (287 (4,6%) klopidogreeli rühmas ja 363 (5,8%)

platseeborühmas). Puudus toime ebastabiilse stenokardiaga patsientide rehospitaliseerimise

sagedusele.

Erinevate näitajatega (nt ebastabiilne stenokardia, või Q-sakita MI, väike või suur risk, diabeet,

revaskularisatsiooni vajadus, vanus, sugu jne) patsiendirühmade tulemused olid vastavuses esmase

analüüsi tulemustega. Eriti näitasid

post-hoc

analüüsi andmed 2172 patsiendi kohta (17% CURE

kogupopulatsioonist), kellele paigaldati võrktoru (koronaarstent) (stent-CURE), et võrreldes

platseeboga näitas klopidogreel märkimisväärset suhtelise riski vähenemist (RRR) 26,2% esmase

kombineeritud tulemusnäitaja osas (surm kardiovaskulaarsel põhjusel, MI, insult) ning 23,9% teise

esmase kombineeritud tulemusnäitaja osas (surm kardiovaskulaarsel põhjusel, MI, insult või

refraktaarne isheemia). Veelgi enam, klopidogreeli ohutusprofiil selle alagrupi patsientidel ei toonud

esile ühtki erilist probleemi. Seega vastavad selle alarühma tulemused uuringu üldistele tulemustele.

Klopidogreeliga saavutatud kasu oli teistest akuutsetest ja pikaajalistest kardiovaskulaarsetest

raviviisidest (nt hepariin/LMWH, GPIIb/IIIa antagonistid, lipiidide taset vähendavad ravimid,

beetablokaatorid, AKE inhibiitorid) sõltumatu. Klopidogreeli efektiivsust täheldati ASH annusest

(75...325 mg üks kord päevas) sõltumatult.

ST-segmendi elevatsiooniga ägeda MI-ga patsientidel uuriti klopidogreeli efektiivsust ja ohutust 2

randomiseeritud platseebokontrolliga topeltpimemeetodil teostatud uuringus: CLARITY ja COMMIT.

CLARITY uuringus osales 3491 patsienti, kellel ST-segmendi elevatsiooniga MI algusest oli

möödunud kuni 12 tundi ning planeeriti trombolüütilist ravi. Patsientidele manustati klopidogreeli

(300 mg küllastusannus, seejärel 75 mg ööpäevas, n=1752) või platseebot (n=1739), mõlemat

kombinatsioonis ASH-ga (küllastusannus 150…325 mg, seejärel 75…162 mg ööpäevas),

fibrinolüütilise ravimi ja vajadusel hepariiniga. Patsiente jälgiti 30 päeva. Esmane kombineeritud

tulemusnäitaja oli infarktiga seotud arterisulgus angiogrammis enne haiglast väljakirjutamist, surm või

korduv MI enne koronaarangiograafiat. Patsientidel, kellel ei teostatud koronaarangiograafiat, oli

esmane tulemusnäitaja surm või korduv müokardiinfarkt 8 päeva jooksul või enne haiglast

väljakirjutamist. Patsiendipopulatsioonis oli naisi 19,7% ja 29,2% patsientidest ≥65-aastased. Kokku

99,7% patsientidest sai fibrinolüütikume (fibriinspetsiifilisi 68,7% ja mittespetsiifilisi 31,1%), 89,5%

hepariini, 78,7% beetablokaatoreid, 54,7% AKE inhibiitoreid ja 63% statiine.

Viisteist protsenti (15,0%) patsientidest klopidogreeli rühmas ja 21,7% platseeborühmas jõudis esmase

tulemusnäitajani, mis tähendab absoluutse riski vähenemist 6,7% ja sündmuse tekke tõenäosuse

vähenemist 36% klopidogreeli kasuks (95% CI: 24; 47%; p<0,001), peamiselt infarktiga seotud

arterisulguste arvu vähenemise tõttu. Kasu täheldati kõigis, sh ea, soo, infarkti lokalisatsiooni ning

fibrinolüütilise ravimi või hepariini tüübi alusel eelnevalt määratletud alagruppides.

2x2 faktorilise ülesehitusega COMMIT uuringus osales 45 852 patsienti, kellel MI kahtlusele viitavate

sümptomite algusest oli möödunud kuni 24 tundi ja EKG-s olid seda toetavad muutused (st ST-

elevatsioon, ST-depressioon või His’i kimbu vasaku sääre blokaad). Patsientidele manustati

klopidogreeli (75 mg ööpäevas, n=22 961) või platseebot (n=22 891), kombinatsioonis ASH-ga

(162 mg ööpäevas) 28 päeva jooksul või kuni haiglast väljakirjutamiseni. Esmased tulemusnäitajad

olid surm mistahes põhjusel ja kombinatsioonnäitaja esmasest kordusinfarktist, insuldist või surmast.

Patsiendipopulatsioonis oli naisi 27,8%, ≥60-aastaseid 58,4% (≥70-aastaseid 26%) ja fibrinolüütikume

manustati 54,5% patsientidest.

Klopidogreel vähendas märkimisväärselt mistahes põhjusel surma suhtelist riski 7% (p=0,029) ja

kordusinfarktist, insuldist või surmast koosneva kombineeritud tulemusnäitaja suhtelist riski 9%

(p=0,002), mis tähendab absoluutse riski vähenemist vastavalt 0,5% ja 0,9%. Kasu täheldati juba 24

tunni jooksul, sõltumata east, soost, fibrinolüütikumide manustamisest või mitte.

Üleminek nõrgema toimega P2Y

inhibiitorile ägeda koronaarsündroomi ravis (ravi de-eskaleerimine)

Üleminekut tugevamatoimeliselt P2Y

retseptori antagonistilt klopidogreelile koos aspiriiniga pärast

ägeda koronaarsündroomi akuutset faasi on uuritud kahes juhuslikustatud, uurija rahastatud, kliiniliste

tulemusnäitajatega uuringus TOPIC ja TROPICAL-ACS.

Tugevamatoimeliste P2Y

inhibiitorite, tikagreloori ja prasugreeli kliiniline kasu kesksetes uuringutes

on seotud korduvate isheemiajuhtude (k.a akuutne ja subakuutne stendi tromboos, müokardiinfarkt ja

erakorraline revaskularisatsioon) olulise vähenemisega. Ehkki kliiniline kasu isheemia vähenemisest

püsis ühtviisi kogu esimese aasta vältel, täheldati ägeda koronaarsündroomi järgse isheemia taastekke

suurimat vähenemist esimestel päevadel pärast ravi alustamist. Tagasivaatavad analüüsid näitasid

hoopis veritsusohu statistiliselt olulist suurenemist tugevamatoimeliste P2Y

inhibiitoritega pärast

ägeda koronaarsündroomi järgset esimest kuud. TOPIC ja TROPICAL-ACS olid kavandatud uurima,

kuidas vähendada veritsusjuhte, säilitades samal ajal efektiivsust.

TOPIC

Timing of Platelet Inhibition after acute Coronary syndrome

Sellesse juhuslikustatud avatud uuringusse kaasati ägeda koronaarsündroomiga patsiente, kes vajasid

perkutaanset koronaarinterventsiooni. Aspiriini ja tugevamatoimelise P2Y

inhibiitoriga ravitavad

patsiendid, kellel ühe kuu jooksul ei olnud kõrvaltoimeid, viidi üle kombinatsioonravile aspiriini ja

klopidogreeliga kindlates annustes (trombotsüütide agregatsiooni vastane de-eskaleeritud kaksikravi

dual antiplatelet therapy

, DAPT)) või nad jätkasid oma raviskeemi (muutumatu DAPT).

Kokku analüüsiti 645 patsienti 646-st, kellel oli STEMI või NSTEMI või ebastabiilne stenokardia;

neist 322 patsienti de-eskaleeritud DAPT rühmas ja 323 patsienti muutumatu DAPT rühmas.

Järelkontroll pärast ühe aasta möödumist tehti 316 patsiendile (98,1%) de-eskaleeritud DAPT rühmas

ja 318 patsiendile (98,5%) muutumatu DAPT rühmas. Mediaanne jälgimisperiood oli 359 päeva

mõlemas rühmas. Uuritava kohordi parameetrid mõlemas rühmas olid sarnased.

Esmane liittulemusnäitaja, mis hõlmas surma südame-veresoonkonnaga seotud põhjusel, insulti,

erakorralist revaskularisatsiooni ja ≥ 2 veritsust BARC (

Bleeding Academic Research Consortium

määratluse alusel ühe aasta jooksul pärast ägedat koronaarsündroomi, tekkis 43 patsiendil (13,4%) de-

eskaleeritud DAPT rühmas ja 85 patsiendil (26,3%) muutumatu DAPT rühmas (p < 0,01). See

statistiliselt oluline erinevus oli tingitud peamiselt veritsusjuhtude vähesusest, ilma olulise erinevuseta

isheemiat kajastavates tulemusnäitajates (p = 0,36). BARC ≥ 2 veritsusi tekkis de-eskaleeritud DAPT

rühmas harvem (4,0%) kui muutumatu DAPT rühmas (14,9%; p < 0,01). Kõikidele BARC

määratlustele vastavaid veritsusi tekkis 30 patsiendil (9,3%) de-eskaleeritud DAPT rühmas ja

76 patsiendil (23,5%) muutumatu DAPT rühmas (p < 0,01).

TROPICAL-ACS

Testing Responsiveness to Platelet Inhibition on Chronic Antiplatelet Treatment

for Acute Coronary Syndromes

Sellesse juhuslikustatud avatud uuringusse kaasati 2610 ägeda koronaarsündroomiga, biomarkerite

laboratoorse leiuga patsienti pärast edukat perkutaanset koronaarinterventsiooni. Patsiendid

juhuslikustati saama ravi prasugreeliga annuses 5 või 10 mg/ööpäev (päevad 0…14; n = 1309) või ravi

prasugreeliga annuses 5 või 10 mg/ööpäev (päevad 0…7), järgneva üleminekuga klopidogreelile

annuses 75 mg/ööpäev (päevad 8…14; n = 1309), kombinatsioonis atsetüülsalitsüülhappega

(< 100 mg/ööpäev). 14. päeval tehti trombotsüütide funktsiooni uuring (PFT,

platelet function testing

Ainult prasugreeliga ravitavad patsiendid jätkasid ravi 11,5 kuud.

De-eskaleeritud ravi saavatele patsientidele tehti trombotsüütide suure reaktiivsuse uuring (HPR,

high

platelet reactivity

). Kui HPR ≥ 46 ühikut, viidi patsiendid uuesti üle ravile prasugreeliga annuses 5 või

10 mg/ööpäev 11,5 kuud; kui HPR < 46 ühikut, jätkasid patsiendid ravi klopidogreeliga annuses

75 mg/ööpäev 11,5 kuud. Seetõttu oli juhitud de-eskalatsiooni uuringuhaaras nii prasugreeliga

ravitavaid patsiente (40%) kui ka klopidogreeliga ravitavaid patsiente (60%). Kõik patsiendid jätkasid

ravi aspiriiniga ning patsiente jälgiti üks aasta.

Esmane liittulemusnäitaja (südame-veresoonkonnaga seotud surma, müokardiinfarkti, insuldi ja

BARC ≥ 2 veritsuse kombineeritud tekkesagedus 12 kuu vältel) saavutati ning see näitas

samaväärsust. Tulemusnäitajas sisalduv juht tekkis 95 patsiendil (7%) juhitud de-eskalatsiooni rühmas

ja 118 patsiendil (9%) kontrollrühmas (p = 0,0004 samaväärsuse suhtes). Juhitud de-eskalatsiooni

tulemusel isheemiajuhtude koondrisk ei suurenenud (2,5% de-eskalatsiooni rühmas

vs

3,2%

kontrollrühmas, p = 0,0115 samaväärsuse suhtes); samuti ei suurenenud olulise teisese tulemusnäitaja,

BARC ≥ 2 veritsusjuhtude risk (5% de-eskalatsiooni rühmas

vs

6% kontrollrühmas, p = 0,23). Kõikide

veritsusjuhtude (BARC klass 1…5) kumulatiivne tekkesagedus oli juhitud de-eskalatsiooni rühmas

9% (114 juhtu) ja kontrollrühmas 11% (137 juhtu; p = 0,14).

Südamekodade virvendus

ACTIVE uuringuprogrammi eraldi uuringutesse ACTIVE-W ja ACTIVE-A kaasati südamekodade

virvendusega (

atrial fibrillation

AF) patsiente, kellel oli vähemalt üks vaskulaarsete haigusjuhtude

riskifaktor. Kaasamiskriteeriumite põhjal kaasasid arstid patsiente ACTIVE-W uuringusse, kui

patsientidele oli näidustatud ravi K-vitamiini antagonistiga (VKA, nt varfariin). ACTIVE-A

uuringusse kaasati patsiente, kes ei olnud võimelised saama ravi VKA-dega või ei soovinud seda.

ACTIVE-W uuring näitas, et hüübimisvastane ravi K-vitamiini antagonistidega oli efektiivsem kui

ravi klopidogreeli ja ASH-ga.

ACTIVE-A uuring (N=7554) oli mitmekeskuseline, randomiseeritud, topeltpime, platseebokontrolliga

uuring, milles võrreldi klopidogreeli 75 mg ööpäevas + ASH (N=3772) ja platseebot + ASH

(N=3782). ASH soovitatav annus oli 75...100 mg ööpäevas. Patsiente raviti kuni 5 aastat.

ACTIVE programmi randomiseeriti patsiendid, kellel oli dokumenteeritud AF, st kas püsiv AF või

vähemalt 2 vahelduvat AF episoodi viimase 6 kuu jooksul, ja vähemalt üks järgnevatest

riskifaktoritest: vanus ≥75 aastat või vanus 55...74 aastat ja kas kaasuv diabeet, mis vajab

medikamentoosset ravi või dokumenteeritud varasem MI või dokumenteeritud varasem südame

isheemiatõbi; ravitav hüpertooniatõbi; eelnev insult, transitoorne ajuisheemiahoog (

transient

ischaemic attack

, TIA) või embol suures vereringes väljaspool kesknärvisüsteemi; vasaku vatsakese

düsfunktsioon koos vasaku vatsakese väljutusfraktsiooniga <45%; või dokumenteeritud perifeersete

arterite ateroskleroos. Keskmine CHADS

skoor oli 2,0 (vahemik 0...6).

Peamised välistamiskriteeriumid olid dokumenteeritud haavandtõbi eelneva 6 kuu jooksul; eelnev

intratserebraalne hemorraagia; oluline trombotsütopeenia (trombotsüüte <50 x 10

/l); klopidogreeli või

suukaudsete antikoagulantide vajadus; või talumatus ükskõik kumma toimeaine suhtes.

Seitsmekümne kolmel protsendil (73%) ACTIVE-A uuringusse kaasatud patsientidest ei olnud ravi

VKA-dega uuringuarsti hinnangul võimalik INR-monitooringu järgimise võimatuse, kukkumise või

ajutrauma eelsoodumuse või spetsiifilise verejooksuohu tõttu; 26% patsientidest põhines arsti otsus

patsiendi soovimatusel VKA-d võtta.

41,8% patsiendipopulatsioonist olid naised. Keskmine vanus oli 71 aastat; 41,6% patsientidest oli

vanuses ≥75 aastat. Kokku 23,0% patsientidest sai raviks antiarütmikume, 52,1% beetablokaatoreid,

54,6% AKE-inhibiitoreid ja 25,4% statiine.

Esmase tulemusnäitajani (esmakordne insult, MI, kesknärvisüsteemiväline embol suures vereringes

või surm veresoonkonnaga seotud põhjustel) jõudis 832 patsienti (22,1%) klopidogreel + ASH rühmas

ja 924 patsienti (24,4%) platseebo + ASH rühmas, suhtelise riski vähenemine 11,1% (95% CI: 2,4%

kuni 19,1%; p=0,013), peamiselt insultide esinemissageduse suure languse tõttu. Insult tekkis 296

patsiendil (7,8%) klopidogreel + ASH rühmas ja 408 patsiendil (10,8%) platseebo + ASH rühmas

(suhtelise riski vähenemine 28,4%; 95% CI: 16,8% kuni 38,3%; p=0,00001).

Lapsed

Suureneva annusega uuringus 86 vastsündinu või imikuga vanuses kuni 24 kuud, kellel esines

tromboosi tekkerisk (PICOLO), hinnati klopidogreeli annuses 0,01; 0,1 ja 0,2 mg/kg vastsündinutel ja

imikutel ning ainult vastsündinutel annuses 0,15 mg/kg. 0,2 mg/kg annuse puhul saadi keskmiseks

inhibeerimise protsendiks 49,3% (5 µM ADP-indutseeritud trombotsüütide agregatsioon), mis oli

võrreldav klopidogreel 75 mg/kg täiskasvanutel.

Randomiseeritud, topeltpimedas, paralleelrühmaga uuringus (CLARINET) osales 906 kaasasündinud

tsüanootilise südamerikkega last (vastsündinud ja imikud), kellel on palliatiivselt teostatud süsteemse

vereringe ja kopsuarteri vaheline šunt, ning kes said juhuvaliku alusel klopidogreeli 0,2 mg/kg

(n=467) või platseebot (n=439) koos kaasuva raviga kuni kirurgilise ravi teise staadiumini. Keskmine

aeg palliatiivse šunteerimise ja uuringuravimi esmase manustamise vahel oli 20 päeva. Ligikaudu 88%

patsientidest said samaaegselt ASH (vahemikus 1...23 mg/kg/päevas). 120 päeva enne

tromboosinähtude teket ei olnud (89 (19,1%) klopidogreeli rühmas ja 90 (20,5%) platseebo rühmas)

(vt lõik 4.2) märkimisväärset erinevust surma, tromboosist tingitud šunteerimise või südamega seotud

juhtumi esmases liittulemusnäitajas. Klopidogreeli ja platseebo rühmas oli kõige sagedamini

täheldatud kõrvaltoimeks veritsemine; märkimisväärset erinevust veritsemise sageduses ei olnud. Selle

uuringu ohutuse pikaajalisel jälgimisel täheldati, et 26 patsiendil, kellel oli šunt veel alles 1 aasta

vanuses, said klopidogreeli kuni 18 kuuni. Sellel pikaajalisel jälgimisperioodil ei täheldatud ohutusega

seotud uusi nähte.

CLARINET ja PICOLO uuringus kasutati klopidogreeli lahust. Suhtelise biosaadavuse uuringus oli

klopidogreeli lahuse imendumise määr täiskasvanutel sarnane ja peamise tsirkuleeriva (inaktiivne)

metaboliidi imendumine veidi kiirem võrreldes registreeritud tabletiga.

5.2

Farmakokineetilised omadused

Imendumine

Klopidogreel imendub kiiresti pärast ühekordset ja korduvate annuste 75 mg ööpäevas suukaudset

manustamist. Muutumatul kujul klopidogreeli keskmine suurim kontsentratsioon vereplasmas

(ligikaudu 2,2...2,5 ng/ml pärast 75 mg suukaudse annuse ühekordset manustamist) ilmnes ligikaudu

45 minutit pärast manustamist. Imendumine on vähemalt 50%, lähtudes klopidogreeli metaboliitide

eritumisest uriiniga.

Jaotumine

Klopidogreel ja peamine ringluses olev (inaktiivne) metaboliit seonduvad

in vitro

pöörduvalt inimese

plasma proteiinidega (vastavalt 98% ja 94% ulatuses). Seondumine

in vitro

on küllastamatu kogu laia

kontsentratsioonivahemiku ulatuses.

Biotransformatsioon

Klopidogreel metaboliseerub ulatuslikult maksas.

In vitro

in vivo

metaboliseeritakse klopidogreel

põhiliselt kahe metaboolse raja kaudu: üht vahendavad esteraasid ja see viib hüdrolüüsini inaktiivseks

karboksüülhappe derivaadiks (85% tsirkuleerivast metaboliidist), teine toimub mitmete P450

tsütokroomide vahendusel. Esmalt metaboliseeritakse klopidogreel vahemetaboliidiks – 2-okso-

klopidogreeliks. Vahemetaboliit 2-okso-klopidogreeli edasise metabolismi tulemusena tekib aktiivne

metaboliit – klopidogreeli tioolderivaat. Aktiivne metaboliit tekib peamiselt CYP2C19 vahendusel,

millele aitavad kaasa mitmed teised CYP-ensüümid, k.a CYP1A2, CYP2B6 ja CYP3A4. Aktiivne

tioolmetaboliit, mis on isoleeritud

in vitro

, seondub kiiresti ja pöördumatult trombotsüütide

retseptoritega, pärssides sellega trombotsüütide agregatsiooni.

Aktiivse metaboliidi C

on pärast 300 mg klopidogreeli küllastusannuse ühekordset manustamist 2

korda suurem kui pärast 75 mg säilitusannuse korduvat manustamist 4 päeva vältel. C

saavutatakse

ligikaudu 30...60 minutit pärast manustamist.

Eritumine

Suukaudse klopidogreeli

C-ga märgistatud annuse manustamise järgselt inimesele eritus 120 tunni

jooksul ligikaudu 50% uriiniga ja ligikaudu 46% väljaheitega. Pärast 75 mg annuse ühekordset

manustamist suu kaudu on klopidogreeli poolväärtusaeg ligikaudu 6 tundi. Peamise ringluses oleva

(mitteaktiivse) metaboliidi eliminatsiooni poolväärtusaeg oli pärast ühekordset ja korduvat

manustamist 8 tundi.

Farmakogeneetika

CYP2C19 osaleb nii aktiivse metaboliidi kui 2-okso-klopidogreeli vahemetaboliidi tekkes.

Klopidogreeli aktiivse metaboliidi farmakokineetika ja toime trombotsüütidele, mõõdetuna

ex vivo

trombotsüütide agregatsiooni proovides, erinevad vastavalt CYP2C19 genotüüpidele.

CYP2C19*1 alleel vastab täielikult toimivale metabolismile, kuid CYP2C19*2 ja CYP2C19*3

alleelid on mittefunktsionaalsed. Enamikul valgenahalistest (85%) ja asiaatidest (99%) on puudulik

metabolism seotud CYP2C19*2 ja CYP2C19*3 alleelidega. Vähenenud metabolismiga seotud muid

alleele CYP2C19*4, *5, *6, *7 ja *8 esineb harvem. Ensüümide väikese aktiivsusega patsiendil on

kaks eelnevalt määratletud mittefunktsioneerivat alleeli. CYP2C19 väikese aktiivsusega genotüüpide

publitseeritud esinemissagedused on ligikaudu 2% valgenahalistel, 4% mustanahalistel ja 14%

asiaatidel. On olemas diagnostilised proovid patsiendi CYP2C19 genotüübi määramiseks.

Ravimi ristvahetusega uuringus hinnati 40 tervel uuritaval (10 igast neljast CYP2C19

metabolismigrupist – ülikiire, ulatuslik, vahepealne ja puudulik) farmakokineetikat ja trombotsüütide

ravivastust pärast klopidogreeli manustamist annuses 300 mg ja seejärel 75 mg üks kord ööpäevas

ning annuses 600 mg ja seejärel 150 mg ööpäevas, kumbki kokku 5 päeva kuni

tasakaalukontsentratsiooni saavutamiseni. Ülikiire, ulatusliku ja vahepealse metabolismi korral ei

olnud aktiivse metaboliidi süsteemses saadavuses ja keskmises trombotsüütide agregatsiooni

pärssimises (

inhibition of platelet aggregation

, IPA) olulisi erinevusi. Ensüümide väikese aktiivsusega

isikutel langes aktiivse metaboliidi süsteemne saadavus 63%...71%, võrreldes ulatusliku

metabolismiga isikutega. Pärast manustamist annuses 300 mg/75 mg langes trombotsüütide ravivastus

ensüümide väikese aktiivsusega isikutel keskmise IPA (5 µm ADP) alusel 24% (24 tundi) ja 37% (5.

päev), võrreldes IPA-ga ensüümide suure aktiivsusega isikutel 39% (24 tundi) ja 58% (5. päev) ning

vahepealse aktiivsusega isikutel 37% (24 tundi) ja 60% (5. päev). Pärast manustamist annuses

600 mg/150 mg oli ensüümide väikese aktiivsusega isikutel aktiivse metaboliidi süsteemne saadavus

suurem kui pärast manustamist annuses 300 mg/75 mg. Lisaks oli IPA 32% (24 tundi) ja 61% (5.

päev), mis oli suurem kui pärast manustamist annuses 300 mg/75 mg puuduliku metabolismiga

isikutele ja samaväärne teiste CYP2C19 metabolismitüüpidega pärast manustamist annuses

300 mg/75 mg. Asjakohane annustamisskeem selle patsiendipopulatsiooni jaoks ei ole kliinilise

tulemusnäitajaga uuringutes kindlaks tehtud.

Kooskõlas ülaltoodud tulemustega näitas 6 uuringu metaanalüüs 335 klopidogreeliga ravitud patsiendi

kohta, et tasakaalukontsentartsiooni korral oli aktiivse metaboliidi süsteemne saadavus ensüümide

vahepealse aktiivsusega isikutel 28% ja ensüümide väikese aktiivsusega isikutel 72% väiksem ning

trombotsüütide agregatsiooni pärssimine (5 mikromooli ADP) langenud IPA väärtuste erinedes

vastavalt 5,9% ja 21,4%, võrreldes ensüümide suure aktiivsusega isikutega.

CYP2C19 genotüübi mõju kliinilistele tulemusnäitajatele ei ole hinnatud prospektiivsetes

randomiseeritud kontrolliga uuringutes. Teostatud on siiski mitmeid retrospektiivseid analüüse, et

hinnata selle mõju klopidogreeliga ravitavatele patsientidele, kelle kohta on olemas

genotüpiseerimisandmed (CURE: n=2721; CHARISMA: n=2428; CLARITY-TIMI 28: n=227;

TRITON-TIMI 38: n=1477; ACTIVE-A: n=601), ning avaldatud mitmeid kohordiuuringuid.

TRITON-TIMI 38 uuringus ja 3 kohordiuuringus (Collet, Sibbing, Giusti) oli kombineeritud

patsiendigrupis, mis koosnes vahepealse või suure aktiivsusega isikutest, suurem südame-

veresoonkonna haigusjuhtude (surm, müokardi infarkt, insult) või stenditromboosi esinemissagedus

kui ulatusliku metabolismiga isikutel.

CHARISMA uuringus ja ühes kohordiuuringus (Simon) täheldati haigusjuhtude esinemissageduse

tõusu ainult madala aktiivsusega isikutel, võrreldes suure aktiivsusega isikutega.

CURE, CLARITY, ACTIVE-A uuringutes ja ühes kohordiuuringus (Trenk) ei täheldatud

haigusjuhtude esinemissageduse tõusu ensüümide aktiivsuse tüübi alusel.

Ükski nimetatud analüüsidest ei olnud piisavalt suur, et tuvastada olulist erinevust tulemusnäitajates

ensüümide väikese aktiivsuse korral.

Erirühmad

Nendes erirühmades ei ole klopidogreeli aktiivse metaboliidi farmakokineetika teada.

Neerukahjustus

Klopidogreeli korduvate 75 mg ööpäevaste annuste manustamisel raske neeruhaigusega patsientidele

(kreatiniini kliirens 5...15 ml/min) oli ADP poolt esile kutsutud trombotsüütide agregatsiooni

pärssimine võrreldes tervetel isikutel täheldatuga nõrgem (25%), kuid veritsusaja pikenemine sarnanes

sellega, mida täheldati tervetel isikutel, kes said 75 mg klopidogreeli ööpäevas. Lisaks oli kliiniline

taluvus hea kõigil patsientidel.

Maksakahjustus

Klopidogreeli korduval manustamisel 10 päeva vältel annuses 75 mg ööpäevas raske

maksakahjustusega patsientidele oli ADP poolt esile kutsutud trombotsüütide agregatsiooni pärssimine

sarnane tervetel uuritavatel täheldatuga. Veritsusaja keskmine pikenemine oli samuti sarnane mõlemas

rühmas.

Rass

CYP2C19 alleelide esinemissagedusest tulenev CYP2C19 keskmine ja väike aktiivsus erineb sõltuvalt

rassist ja etnilisest päritolust (vt Farmakogeneetika). Kirjandusest on olemas piiratud andmed Aasia

populatsiooni kohta, hindamaks CYP genotüübi kliinilist mõju kliinilistele tulemusnäitajatele.

5.3

Prekliinilised ohutusandmed

Rottidel ja paavianidel tehtud mittekliinilistes uuringutes täheldati kõige sagedamini muutusi maksas.

Muutused ilmnesid selliste annuste kasutamisel, mis on vähemalt 25 korda suuremad kui inimestel

kasutatav kliiniline annus (75 mg ööpäevas) ja tulenesid metabolismis osalevate maksaensüümide

mõjutamisest. Inimestel ei ole klopidogreeli raviannuse kasutamisel täheldatud mõju metabolismis

osalevate maksaensüümide aktiivsusele.

Väga suurte annuste kasutamisel täheldati rotil ja paavianil seedetrakti häireid (gastriit, maoerosioonid

ja/või oksendamine).

Kantserogeenset toimet ei ilmnenud klopidogreeli manustamisel hiirtele 78 nädala ja rottidele 104

nädala jooksul annustes kuni 77 mg/kg ööpäevas (mis on vähemalt 25 korda suurem kui inimeste

kliiniline annus 75 mg ööpäevas).

Klopidogreeli on uuritud paljudes

in vitro

in vivo

genotoksilisuse uuringutes, genotoksilist toimet ei

ole täheldatud.

Klopidogreelil puudus toime isaste ja emaste rottide fertiilsusele, samuti ei avaldanud see rottidel ega

küülikutel teratogeenset toimet. Lakteerivatele rottidele manustamisel põhjustas klopidogreel järglase

arengu kerge pidurdumise. Spetsiifilised farmakokineetilised uuringud radioaktiivselt märgistatud

klopidogreeliga on näidanud, et esialgne ühend või selle metaboliidid erituvad piima. Seetõttu ei saa

välistada otsest (kerge toksilisus) või kaudset (maitse halvenemine) toimet.

6.

FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1

Abiainete loetelu

Tableti sisu

Laktoosmonohüdraat

Mikrokristalliline tselluloos

Hüdroksüpropüültselluloos (E463)

Krospovidoon (tüüp A)

Hüdrogeenitud taimeõli

Naatriumlaurüülsulfaat

Tableti kate

Laktoosmonohüdraat

Hüpromelloos (E464)

Titaandioksiid (E171)

Makrogool 4000

Punane raudoksiid (E172)

Kollane raudoksiid (E172)

Indigokarmiini alumiiniumlakk (E132)

6.2

Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3

Kõlblikkusaeg

2 aastat

6.4

Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5

Pakendi iseloomustus ja sisu

Alumiinium/alumiinium üheannuselised perforeeritud lahtitõmmatavad blistrid,

alumiinium/alumiinium perforeeritud üheannuselised blistrid ja HDPE pudelid polüpropüleenist

korgiga või lastekindla polüpropüleenist korgiga ja silikageel desikandiga.

Perforeeritud blistrid ja perforeeritud lahtikooritavad blistrid sisaldavad 14x1, 28x1, 30x1, 50x1, 84x1,

90x1 või 100x1 õhukese polümeerikattega tabletti.

Kalenderpakend alumiinium/alumiinium perforeeritud blistritega, mis sisaldab 28x1 õhukese

polümeerikattega tabletti.

Pudelid sisaldavad 30 või 100 õhukese polümeerikattega tabletti.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6

Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7.

MÜÜGILOA HOIDJA

Teva B.V.

Swensweg 5

2031GA Haarlem

Holland

8.

MÜÜGILOA NUMBRID

EU/1/14/975/001

Karbid 14x1 õhukese polümeerikattega tabletiga üheannuselistes

perforeeritud lahtitõmmatavates alumiinium/alumiinium blistrites

EU/1/14/975/002

Karbid 28x1 õhukese polümeerikattega tabletiga üheannuselistes

perforeeritud lahtitõmmatavates alumiinium/alumiinium blistrites

EU/1/14/975/003

Karbid 30x1 õhukese polümeerikattega tabletiga üheannuselistes

perforeeritud lahtitõmmatavates alumiinium/alumiinium blistrites

EU/1/14/975/004

Karbid 50x1 õhukese polümeerikattega tabletiga üheannuselistes

perforeeritud lahtitõmmatavates alumiinium/alumiinium blistrites

EU/1/14/975/005

Karbid 84x1 õhukese polümeerikattega tabletiga üheannuselistes

perforeeritud lahtitõmmatavates alumiinium/alumiinium blistrites

EU/1/14/975/006

Karbid 90x1 õhukese polümeerikattega tabletiga üheannuselistes

perforeeritud lahtitõmmatavates alumiinium/alumiinium blistrites

EU/1/14/975/007

Karbid 100x1 õhukese polümeerikattega tabletiga üheannuselistes

perforeeritud lahtitõmmatavates alumiinium/alumiinium blistrites

EU/1/14/975/008

HDPE pudelid 30 õhukese polümeerikattega tabletiga

EU/1/14/975/009

HDPE pudelid 100 õhukese polümeerikattega tabletiga

EU/1/14/975/010

Karbid 14 x1 õhukese polümeerikattega tabletiga perforeeritud

alumiinium/alumiinium blistrites

EU/1/14/975/011

Karbid 28x1 õhukese polümeerikattega tabletiga perforeeritud

alumiinium/alumiinium blistrites

EU/1/14/975/012

Karbid 30x1 õhukese polümeerikattega tabletiga perforeeritud

alumiinium/alumiinium blistrites

EU/1/14/975/013

Karbid 50x1 õhukese polümeerikattega tabletiga perforeeritud

alumiinium/alumiinium blistrites

EU/1/14/975/014

Karbid 84x1 õhukese polümeerikattega tabletiga perforeeritud

alumiinium/alumiinium blistrites

EU/1/14/975/015

Karbid 90x1 õhukese polümeerikattega tabletiga perforeeritud

alumiinium/alumiinium blistrites

EU/1/14/975/016

Karbid 100x1 õhukese polümeerikattega tabletiga perforeeritud

alumiinium/alumiinium blistrites

EU/1/14/975/017

Karbid 28x1 õhukese polümeerikattega tabletiga perforeeritud

alumiinium/alumiinium blistrites (kalenderpakend)

9.

ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev:

19. veebruar 2015

Müügiloa viimase uuendamise kuupäev:

10.

TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

{PP. kuu AAAA}

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel:

http://www.ema.europa.eu

Lugege kogu dokumenti

30 Churchill Place Canary Wharf London E14 5EU United Kingdom

Telephone

+44 (0)20 3660 6000

Facsimile

+44 (0)20 3660 5555

Send a question via our website www.ema.europa.eu/contact

An agency of the European

Union

© European Medicines Agency, 2015. Reproduction is authorised provided the source is acknowledged.

EMA/167151/2015

EMEA/H/C/004006

Kokkuvõte üldsusele

Clopidogrel ratiopharm

klopidogreel

See on ravimi Clopidogrel ratiopharm Euroopa avaliku hindamisaruande kokkuvõte. Selles selgitatakse,

kuidas amet hindas ravimit, et soovitada müügiloa andmist Euroopa Liidus ja kasutustingimusi.

Hindamisaruandes ei anta Clopidogrel ratiopharmi kasutamise praktilisi nõuandeid.

Kui vajate Clopidogrel ratiopharmi kasutamise praktilisi nõuandeid, lugege pakendi infolehte või

pöörduge oma arsti või apteekri poole.

Mis on Clopidogrel ratiopharm ja milleks seda kasutatakse?

Clopidogrel ratiopharm on verd vedeldav ravim, mida kasutatakse aterotrombootiliste nähtude

(verehüüvete moodustumisest ja arterite jäigastumisest põhjustatud probleemide) ennetamiseks

täiskasvanutel. Clopidogrel ratiopharmi tohib kasutada järgmistel patsiendirühmadel:

patsiendid, kellel on hiljuti olnud müokardiinfarkt (südameinfarkt). Clopidogrel ratiopharmi

manustamist tohib alustada mõne päeva kuni 35 päeva jooksul pärast infarkti;

patsiendid, kellel on hiljuti olnud isheemiline insult (aju teatud osa verevarustushäiretest tingitud

insult). Clopidogrel ratiopharmi manustamist tohib alustada 7 päeva kuni 6 kuu jooksul pärast

insulti;

perifeersete arterite haigusega (arteriverevoolu probleemid) patsiendid;

ägeda koronaarsündroomiga (südame verevarustuse häire) patsiendid, sh patsiendid, kellele on

paigaldatud stent (ahenenud arterit avardav väike toru); ravimit tuleb manustada koos aspiriiniga

(samuti vere hüübimist pärssiv ravim). Clopidogrel ratiopharmi tohib manustada ka patsientidele,

kellel on ST-segmendi elevatsiooniga (elektrokardiogrammi ehk EKG teatud ebanormaalne näit)

südameinfarkt, kui arst arvab, et ravimist on patsiendile kasu. Samuti tohib ravimit kasutada

patsientidel, kellel seda ebanormaalset EKG-näitu ei ole, kui neil on ebastabiilne stenokardia

(tugevad rindkerevalud) või on olnud Q-sakita müokardiinfarkt.

Clopidogrel ratiopharm

EMA/167151/2015

Lk 2/3

Clopidogrel ratiopharmi võib kasutada ka kodade virvendusega (südamekodade korrapäratu kiire

kokkutõmbumine) täiskasvanutel verehüüvetest põhjustatud probleemide ennetamiseks, mille korral

tuleb ravimit manustada koos aspiriiniga. Ravimit kasutatakse patsientidel, kellel on vähemalt üks

vaskulaarhäirete, näiteks südameinfarkti või insuldi riskitegur, kes ei saa võtta K-vitamiini antagoniste

(samuti vere hüübimist pärssivad ravimid) ja kellel on väike verejooksurisk.

Clopidogrel ratiopharm on geneeriline ravim. See tähendab, et Clopidogrel ratiopharm on sarnane

võrdlusravimiga Plavix, millel juba on Euroopa Liidus müügiluba. Lisateave geneeriliste ravimite kohta

on teabedokumendis siin.

Clopidogrel ratiopharm sisaldab toimeainena klopidogreeli.

Kuidas Clopidogrel ratiopharmi kasutatakse?

Clopidogrel ratiopharmi turustatakse 75 mg klopidogreeli sisaldavate tablettidena. Tavaannus on üks

75 mg tablett üks kord ööpäevas.

Ägeda koronaarsündroomi korral algab ravi üldiselt küllastusannusega, ravimit võetakse neli tabletti.

Seejärel jätkatakse tavalise annusega 75 mg ööpäevas vähemalt 4 nädalat (ST-segmendi

elevatsiooniga müokardiinfarkti korral) või kuni 12 kuud (ebastabiilse stenokardia või Q-sakita

südameinfarkti korral). Ägeda koronaarsündroomi ja kodade virvenduse korral kasutatakse Clopidogrel

ratiopharmi koos aspiriiniga, mille annus ei tohi ületada 100 mg.

Clopidogrel ratiopharm on retseptiravim.

Kuidas Clopidogrel ratiopharm toimib?

Clopidogrel ratiopharmi toimeaine klopidogreel on trombotsüütide agregatsiooni (vereliistakute

kokkukleepumise) inhibiitor, mis aitab ennetada verehüüvete moodustumist. Veri hüübib teatud

vererakkude – trombotsüütide (vereliistakute) – agregatsiooni (kokkukleepumise) tõttu. Klopidogreel

peatab trombotsüütide agregatsiooni, blokeerides adenosiindifosfaadi seondumise teatud retseptoriga

trombotsüütide pinnal. Nii ei kleepu trombotsüüdid kokku ja väheneb verehüüvete moodustumise risk,

millega ennetatakse järgmist infarkti või insulti.

Kuidas Clopidogrel ratiopharmi uuriti?

Et Clopidogrel ratiopharm on geneeriline ravim, piirdusid patsiendiuuringud katsetega, milles näidati

Clopidogrel ratiopharmi bioekvivalentsust võrdlusravimiga Plavix. Kaks ravimit on bioekvivalentsed, kui

mõlemad ravimid tekitavad organismis sama toimeainesisalduse.

Milles seisneb Clopidogrel ratiopharmi kasulikkus ja mis riskid ravimiga

kaasnevad?

Et Clopidogrel ratiopharm on geneeriline ravim ja võrdlusravimiga bioekvivalentne, peetakse tema

kasulikkust ja riske samadeks mis võrdlusravimil.

Miks Clopidogrel ratiopharm heaks kiideti?

Inimravimite komitee järeldas, et vastavalt Euroopa Liidu nõuetele on tõendatud ravimi Clopidogrel

ratiopharm võrreldav kvaliteet ja bioekvivalentsus ravimiga Plavix. Seetõttu on inimravimite komitee

arvamusel, et nagu ka Plavixi korral, ületab ravimi Clopidogrel ratiopharm kasulikkus sellega

kaasnevad riskid. Komitee soovitas Clopidogrel ratiopharmi kasutamise Euroopa Liidus heaks kiita.

Clopidogrel ratiopharm

EMA/167151/2015

Lk 3/3

Mis meetmed võetakse, et tagada Clopidogrel ratiopharmi ohutu ja

efektiivne kasutamine?

Töötati välja riskijuhtimiskava, et tagada Clopidogrel ratiopharmi võimalikult ohutu kasutamine. Selle

alusel lisati Clopidogrel ratiopharmi omaduste kokkuvõttesse ja pakendi infolehele ravimi ohutusteave,

kus on ka tervishoiuspetsialistide ja patsientide võetavad meetmed.

Lisateave on riskijuhtimiskava kokkuvõttes.

Muu teave Clopidogrel ratiopharmi kohta

Euroopa Komisjon andis Clopidogrel ratiopharmi müügiloa, mis kehtib kogu Euroopa Liidu

territooriumil, 19. veebruaril 2015.

Euroopa avaliku hindamisaruande täistekst ja riskijuhtimiskava kokkuvõte Clopidogrel ratiopharmi

kohta on ameti veebilehel: ema.europa.eu/Find medicine/Human medicines/European public

assessment reports. Kui vajate Clopidogrel ratiopharmiga toimuva ravi kohta lisateavet, lugege palun

pakendi infolehte (mis on samuti Euroopa avaliku hindamisaruande osa) või pöörduge oma arsti või

apteekri poole.

Euroopa avaliku hindamisaruande täistekst võrdlusravimi kohta on samuti Euroopa Ravimiameti

veebilehel.

Kokkuvõtte viimane uuendus: 02-2015.

Sarnased tooted

Otsige selle tootega seotud teateid

Vaadake dokumentide ajalugu

Jagage seda teavet