VALCOTE ER 500mg TABLETA RECUBIERTA DE LIBERACION PROLONGADA

Perú - español - DIGEMID (Dirección General de Medicamentos, Insumos y Drogas)

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Disponible desde:
FARMINDUSTRIA S.A.
Código ATC:
N03AG01
formulario farmacéutico:
TABLETA RECUBIERTA DE LIBERACION PROLONGADA
Composición:
POR TABLETA; VALPROATO SEMISODICO 538.100000 mg;
Vía de administración:
ORAL
Unidades en paquete:
Caja de cartón con 1, 2, 20, 30, 50, 100 y 500 tabletas recubiertas de liberación prolongada en blíster de Aluminio-PVC/PE/PCTFE
tipo de receta:
CON RECETA MEDICA RETENIDA
Fabricado por:
ABBOTT LABORATORIOS DO BRASIL LTDA.
Grupo terapéutico:
Ácido valproico
Resumen del producto:
Presentacion: Caja de cartón con 1, 2, 20, 30, 50, 100 y 500 tabletas recubiertas de liberación prolongada en blíster de Aluminio-PVC/PE/PCTFE incoloro.
Estado de Autorización:
VIGENTE
Número de autorización:
EE05698
Fecha de autorización:
2023-02-06

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FICHA TÉCNICA DEL MEDICAMENTO

VALCOTE ER

Divalproato de sodio

250 y 500 mg

Tabletas de Liberación Prolongada

NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Valcote ER 250 mg Tabletas de Liberación Prolongada

Valcote ER 500 mg Tabletas de Liberación Prolongada

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Valcote ER 250 mg, cada tableta de liberación Prolongada contiene: Divalproato de sodio

269.1 mg (equivalente a 250 mg de Ácido Valproico); Excipientes c.s.p.

Valcote ER 500 mg, cada tableta de liberación Prolongada contiene: Divalproato de sodio

538.10 mg (equivalente a 500 mg de Ácido Valproico); Excipientes c.s.p.

Para la lista completa de excipientes, ver la sección Lista de excipientes.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Tabletas de Liberación Prolongada

4. DATOS CLÍNICOS

4.1 INDICACIONES TERAPÉUTICAS

4.1.1 Manía

Divalproato de sodio, Tabletas de liberación Prolongada está indicado para el tratamiento de

los episodios maníacos o mixtos agudos asociados con el trastorno bipolar, con o sin rasgos

psicóticos.

episodio

maníaco

período

diferenciado

manera

anormal

persistentemente elevado, expansivo o irritable. Los síntomas típicos de la manía incluyen

presión

del habla, hiperactividad motora, menor

necesidad

de sueño, fuga

de ideas,

grandiosidad, juicio pobre, agresividad y posible hostilidad. Un episodio mixto se caracteriza

por los criterios para un episodio maníaco en conjunto con los de un episodio depresivo

mayor

(estado

ánimo

deprimido,

pérdida

interés

placer

casi

todas

actividades).

La eficacia de Divalproato de sodio de Liberación Prolongada se basa en parte en estudios

de Divalproato sódico de Liberación retardada en esta indicación, y fue confirmado en un

estudio de 3 semanas con los pacientes que cumplían los criterios DSM-IV TR para el

trastorno bipolar I, maníaco o de tipo mixto, que fueron hospitalizados para la manía aguda.

No se ha demostrado la eficacia de valproato para uso a largo plazo en la manía, es decir,

más de 3 semanas en ensayos clínicos controlados. Por lo tanto, el personal de salud que

decide usar Divalproato de sodio de Liberación Prolongada durante períodos prolongados

debe reevaluar continuamente los riesgos-beneficio a largo plazo del medicamento para el

paciente individual.

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4.1.2 Epilepsia

Divalproato de sodio de Liberación Prolongada está indicado como monoterapia y terapia

adyuvante en el tratamiento de pacientes adultos y pacientes pediátricos menores 10 años,

con crisis parciales complejas que se presentan ya sea en forma aislada o en asociación

con otros tipos de crisis. Divalproato de sodio de Liberación Prolongada también está

indicado para uso como terapia única y adyuvante en el tratamiento de crisis de ausencia

simple y compleja en adultos y niños de 10 años de edad o mayores, y adyuvante en adultos

y niños de 10 años de edad o más con tipos de crisis múltiples que incluyen crisis de

ausencia.

La ausencia simple se define como una muy breve obnubilación sensorial o pérdida de la

conciencia acompañada de ciertas descargas epilépticas generalizadas sin otros signos

clínicos detectables. La ausencia compleja es el término utilizado cuando también están

presentes otros signos.

4.1.3 Migraña

Divalproato de sodio de Liberación Prolongada está indicado para la profilaxis de la cefalea

migrañosa. No hay evidencia de que Divalproato de sodio de Liberación Prolongada sea útil

en el tratamiento agudo de la cefalea migrañosa.

4.1.4 Limitaciones Importantes

Debido al riesgo al feto de coeficiente intelectual disminuido, los defectos del tubo neural y

otras malformaciones congénitas mayores, el cual puede ocurrir muy temprano en el

embarazo, valproato no debe administrarse a una mujer en edad fértil a menos que el

fármaco

esencial

para

manejo

condición

médica

[ver

Advertencias

Precauciones

; Poblaciones Específicas].

Divalproato de sodio de Liberación Prolongada está contraindicado para la profilaxis de

cefalea migrañosa en mujeres que están embarazadas.

4.2 DOSIS Y ADMINISTRACIÓN

Divalproato de sodio de Liberación Prolongada es un producto de liberación prolongada

destinada a la administración oral una vez al día. Las Tabletas Divalproato de sodio de

Liberación Prolongada debe tragarse enteros y no deben triturarse o masticarse.

4.2.1 Manía

Divalproato de sodio de Liberación Prolongada tabletas se administran por vía oral. La dosis

inicial recomendada es de 25 mg/kg/día administrados una vez al día. La dosis debe

aumentarse lo más rápidamente posible para alcanzar la dosis terapéutica más baja que

produce el efecto clínico deseado o el rango deseado de las concentraciones plasmáticas.

En un ensayo clínico controlado con placebo de la manía aguda o de tipo mixto, a los

pacientes se les administró a una respuesta clínica con una concentración plasmática

mínima entre 85 y 125 mcg/mL. La dosis máxima recomendada es de 60 mg/kg/día.

No hay un cuerpo de evidencia disponible de los ensayos Prolongada para guiar a un

médico en el manejo a largo plazo de un paciente que mejora durante el tratamiento de

Divalproato de sodio de Liberación Prolongada de un episodio maníaco agudo. Mientras es

generalmente aceptado que el tratamiento farmacológico más allá de una respuesta aguda

en la manía es deseable, tanto para el mantenimiento de la respuesta inicial y para la

prevención de nuevos episodios maníacos, no hay datos que apoyen los beneficios de

Divalproato de sodio de Liberación Prolongada en dicho tratamiento a más largo plazo (es

decir, más allá de 3 semanas).

4.2.2 Epilepsia

Divalproato de sodio de Liberación Prolongada se administran por vía oral, y debe ser

tragada por entero. Como dosis Divalproato de sodio de Liberación Prolongada se valora al

alza, las concentraciones de clonazepam, diazepam, etosuximida, lamotrigina, tolbutamida,

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fenobarbital,

carbamazepina

fenitoína

pueden

verse

afectados

[Ver

Interacciones

Medicamentosas

Crisis Parciales Complejas

Para adultos y niños de 10 años de edad o más

Monoterapia (Terapia Inicial)

Divalproato de sodio de Liberación Prolongada no ha sido estudiado sistemáticamente como

terapia inicial. Los pacientes deben iniciar el tratamiento con 10 a 15 mg/kg/día. La dosis

deberá ser incrementada de 5 a 10 mg/kg/semana para alcanzar una respuesta clínica

óptima. Generalmente, se alcanza una respuesta clínica óptima a dosis diarias por debajo

de 60 mg/ kg/día. Si no se logra una respuesta clínica satisfactoria, deberán medirse los

niveles plasmáticos para determinar si están o no dentro del rango terapéutico generalmente

aceptado (50 a 100 mcg/mL). No pueden hacerse recomendaciones con respecto a la

seguridad de valproato para usar a dosis superiores a 60 mg/kg/día.

probabilidad

trombocitopenia

aumenta

significativamente

concentraciones

plasmáticas totales de valproato superiores a 110 mcg/mL en mujeres y 135 mcg/mL en

hombres. El beneficio de un mejor control de las crisis con dosis mayores se debe sopesar

frente a la posibilidad de una mayor incidencia de reacciones adversas.

Conversión a la Monoterapia

Los pacientes deben iniciar el tratamiento con 10 a 15 mg/kg/día. La dosis deberá ser

incrementada

mg/kg/semana

para

alcanzar

respuesta

clínica

óptima.

Generalmente, se alcanza una respuesta clínica óptima con dosis diarias inferiores a 60

mg/kg/día. Si no se logra una respuesta clínica satisfactoria, deberán medirse los niveles

plasmáticos para determinar si están o no dentro del rango terapéutico generalmente

aceptado

(50-100

mcg/mL).

puede

hacerse

recomendaciones

respecto

seguridad de valproato para usar a dosis superiores a 60 mg/kg/día.

dosificación

fármacos

antiepilépticos

concomitante

(AED)

puede

reducirse

normalmente en aproximadamente un 25 % cada dos semanas. Esta reducción puede

comenzarse al inicio del tratamiento con Divalproato de sodio de Liberación Prolongada, o

retrasarse por 1 a 2 semanas si hay una preocupación de que las convulsiones son

probables que se produzca con una reducción. La velocidad y duración de la suspensión del

fármaco antiepiléptico concomitante pueden ser altamente variables, y los pacientes deben

ser estrictamente monitoreados por frecuencia de crisis aumentada.

Terapia Adyuvante

Divalproato de sodio de Liberación Prolongada se puede añadir al régimen del paciente en

una dosis de 10 a 15 mg/kg/día. La dosis puede incrementarse de 5 a 10 mg/kg/semana

para alcanzar una respuesta clínica óptima. Generalmente, se alcanza una respuesta

clínica óptima con dosis diarias inferiores a 60 mg/kg/día. Si no se logra una respuesta

clínica satisfactoria, deberán medirse los niveles plasmáticos para determinar si están o no

dentro del rango terapéutico generalmente aceptado (50-100 mcg/mL). No puede hacerse

recomendaciones con respecto a la seguridad de valproato para usar a dosis superiores a

60 mg/kg/día.

En un estudio de tratamiento adyuvante para crisis parciales complejas en el cual los

pacientes estaban recibiendo ya sea carbamazepina o fenitoína además de valproato, no

fue necesario el ajuste de la dosis de carbamazepina o fenitoína. Sin embargo, dado que el

valproato puede interactuar con estos u otros medicamentos antiepilépticos administrados al

mismo

tiempo,

así

como

también

otros

fármacos,

recomiendan

determinar

periódicamente

concentraciones

plasmáticas

fármacos

antiepilépticos

concomitantes durante la primera fase del tratamiento [Ver

Interacciones Medicamentosas

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Crisis de Ausencia simples y Complejas

La dosis inicial recomendada es de 15 mg/kg/día, aumentando a intervalos de una semana

de 5 a 10 mg/kg/día hasta que las convulsiones sean controladas o los efectos secundarios

impidan posteriores aumentos. La dosis máxima recomendada es de 60 mg/kg/día.

No se ha establecido una buena correlación entre la dosis diaria, las concentraciones

séricas, y el efecto terapéutico. Sin embargo, las concentraciones séricas de valproato se

consideran terapéuticas para la mayoría de los pacientes con crisis de ausencia en el rango

de 50 a 100 mcg/mL. Algunos pacientes pueden ser controlados con concentraciones

séricas menores o mayores [

Ver Propiedades Farmacológicas

dosis

Divalproato

sodio

Liberación

Prolongada

titula

forma

ascendente, se pueden ver afectadas las concentraciones sanguíneas de fenobarbital y/o

fenitoína [véase

Interacciones Medicamentosas

Los medicamentos antiepilépticos no deberán suspenderse en forma abrupta en pacientes

en los que se administra el medicamento para prevenir crisis más graves debido a la fuerte

posibilidad de precipitar un estado epiléptico con hipoxia concurrente y riesgo de muerte.

4.2.3 Migraña

Divalproato de sodio de Liberación Prolongada está indicado para la profilaxis de las

cefaleas migrañosas en adultos.

La dosis inicial recomendada es de 500 mg una vez al día durante 1 semana, a partir de

entonces incrementar a 1000 mg una vez al día. Aunque las dosis más de 1000 mg una vez

al día de Divalproato de sodio de Liberación Prolongada no han sido evaluadas en pacientes

con migraña, el rango de dosis efectiva de Divalproato sódico de Liberación retardada en

estos pacientes es 500-1000 mg/día. Al igual que con otros productos de valproato, las dosis

de Divalproato de sodio de Liberación Prolongada deben ser individualizados y puede ser

necesario el ajuste de la dosis. Si un paciente requiere ajuste de dosis más pequeña que la

disponible con Divalproato de sodio de Liberación Prolongada, Divalproato de sodio debe

ser utilizado en su lugar.

4.2.4 Conversión a Divalproato de sodio de Liberación Prolongada

En pacientes adultos y pacientes pediátricos de 10 años de edad o mayores con epilepsia

que previamente recibían Divalproato de sodio, el Divalproato de sodio de Liberación

Prolongada debe administrarse una vez al día con una dosis de 8 a 20% mayor que la dosis

diaria total de Divalproato de sodio (Tabla 1). Para los pacientes cuya dosis diaria total

Divalproato de sodio no se pueden convertir directamente a Divalproato de sodio de

Liberación Prolongada, podrá tomarse en consideración a discreción del médico para

aumentar la dosis diaria total Divalproato de sodio del paciente a la siguiente dosis más alta

antes de convertir a la dosis diaria total adecuada de Divalproato de sodio de Liberación

Prolongada.

Tabla 1. Conversión de Dosis

Divalproato de sodio

Divalproato de sodio de Liberación Prolongada

Dosis Diaria Total (mg)

(mg)

500* - 625

750* - 875

1000

1000* - 1125

1250

1250 – 1375

1500

1500 – 1625

1750

1750

2000

1875 – 2000

2250

2125 – 2250

2500

2375

2750

2500 – 2750

3000

2875

3250

3000 – 3125

3500

* Estas dosis diarias totales de Divalproato de sodio no se pueden convertir directamente a una

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dosis diaria total de 8 a 20% más alto de Divalproato de sodio de Liberación Prolongada debido a

que las concentraciones de dosis requeridas de Divalproato de sodio de Liberación Prolongada no

están disponibles. Se puede considerar a discreción del médico para aumentar la dosis diaria total

de Divalproato de sodio del paciente a la siguiente dosis más alta antes de convertir a la dosis diaria

total adecuada de Divalproato de sodio de Liberación Prolongada.

No hay datos suficientes para permitir una recomendación del factor de conversión para los

pacientes con dosis de DIVALPROATO DE SODIO por encima de 3125 mg/día. Las

concentraciones

plasmáticas

valproato

para

DIVALPROATO

SODIO

LIBERACION

PROLONGADA,

promedio,

equivalentes

DIVALPROATO

SODIO, pero pueden variar a través de los pacientes después de la conversión. Si no se

logra una respuesta clínica satisfactoria, deberán medirse los niveles plasmáticos para

determinar si están o no dentro del rango terapéutico generalmente aceptado (50 a 100

mcg/mL) [

Ver Propiedades Farmacológicas].

4.2.5 Consejos generales de dosificación

Dosificación en pacientes ancianos

Debido a una disminución de la depuración libre de valproato y posiblemente una mayor

sensibilidad a la somnolencia en los ancianos, debe reducirse la dosis inicial en estos

pacientes. La dosis inicial en los ancianos inferior a 250 mg sólo puede lograrse mediante el

uso de DIVALPROATO DE SODIO. La dosis debe incrementarse más lentamente y con

control regular de la ingesta de líquidos y alimentos, deshidratación, somnolencia y otras

reacciones adversas. Deben considerarse las reducciones de dosis o la discontinuación de

valproato en pacientes con ingesta de líquidos o comida disminuida y en pacientes con

somnolencia excesiva. Debe lograrse la dosis terapéutica máxima sobre la base de la

tolerabilidad y la respuesta clínica [Ver

Advertencias y Precauciones

Uso en Poblaciones

Específicas

Propiedades Farmacológicas

Reacciones Adversas Relacionadas a la Dosis

frecuencia

efectos

adversos

(particularmente

enzimas

hepáticas

elevadas

trombocitopenia) puede estar relacionada con las dosis. La probabilidad de trombocitopenia

parece aumentar significativamente con las concentraciones totales de valproato ≥ 110

mcg/mL (mujeres) o ≥ 135 mcg/mL (varones). [Ver

Advertencias y Precauciones

]. El

beneficio del efecto terapéutico mejorado a la dosis más alta por lo tanto, debe ser sopesado

frente a la posibilidad de una mayor incidencia de eventos adversos.

Irritación del Tracto Digestivo

Los pacientes quienes experimentan irritación del tracto digestivo pueden beneficiarse de la

administración del fármaco con alimento o subiendo lentamente la dosis a partir de un nivel

bajo inicial.

Cumplimiento

pacientes

deben

informados

tomar

Divalproato

sodio

Liberación

Prolongada todos los días según las indicaciones. Si una dosis es olvidada debe tomarse lo

antes posible, a menos que sea casi la hora de la siguiente dosis. Si se omite una dosis, el

paciente no debe duplicar la dosis siguiente.

4.2.6. Dosificación en pacientes que toman Rufinamida

Los pacientes estabilizados con rufinamida antes de que sea prescrito valproato, deben

comenzar la terapia con valproato a dosis bajas, y se debe valorar a una dosis clínicamente

eficaz.

Niñas, mujeres adolescentes, mujeres en edad fértil y mujeres embarazadas:

Valproato debe ser iniciado y supervisado por un especialista con experiencia en el

manejo de < la epilepsia > o <el trastorno bipolar>. El tratamiento únicamente se debe

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iniciar si otros tratamientos no son eficaces o no se toleran, y el beneficio y el riesgo se

deben

reconsiderar

cuidadosamente

revisiones

regulares

tratamiento.

Preferiblemente valproato se debe prescribir como monoterapia y a la menor dosis

eficaz, si fuera posible como formulaciones de liberación prolongada para evitar altos

picos de concentraciones plasmáticas.

La dosis diaria se debe dividir en, al menos, dos dosis individuales.

Valproato

únicamente

debe

iniciado

supervisado

especialista

experiencia en el manejo de la migraña siempre y cuando otros tratamiento no sean

eficaces o no se toleren, debiendo reconsiderarse cuidadosamente el beneficio y el

riesgo con revisiones regulares del tratamiento.

4.3 CONTRAINDICACIONES

Divalproato de sodio de Liberación Prolongada no se debe administrar a pacientes con

enfermedad

hepática

disfunción

hepática

significativa.

[Ver

Advertencias

Precauciones

Divalproato de sodio de Liberación Prolongada está contraindicado en pacientes que

tienen trastornos mitocondriales causadas por mutaciones en el ADN de la polimerasa

gamma mitocondrial (POLG; por ej., Síndrome de Alpers-Huttenlocher) y en niños

menores de dos años que se sospecha tienen un trastorno relacionado con polimerasa

gamma. [Ver

Advertencias y Precauciones

Divalproato de sodio de Liberación Prolongada está contraindicado en pacientes con

hipersensibilidad conocida al fármaco [Ver

Advertencias y Precauciones

Divalproato de sodio de Liberación Prolongada está contraindicado en pacientes

con trastornos del ciclo de la urea conocida. [Ver

Advertencias y Precauciones

Divalproato de sodio de Liberación Prolongada está contraindicado para el uso de

profilaxis de cefaleas migrañosas en mujeres embarazadas. [Ver

Advertencias y

Precauciones

Uso en poblaciones Específicas

Valproato está contraindicado en las siguientes situaciones:

Profilaxis de crisis de migraña en el embarazo y en mujeres en edad fértil que no

utilizan métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento con valproato.

Se debe descartar un embarazo antes de comenzar el tratamiento con valproato.

4.4 ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES ESPECIALES DE EMPLEO

4.4.1 Hepatotoxicidad

Información General en Hepatotoxicidad

Se han producido insuficiencia hepática con resultado de muerte en los pacientes que

recibían valproato. Estos incidentes por lo general han ocurrido durante los primeros seis

meses de tratamiento. La hepatotoxicidad severa o fatal puede ser precedida por síntomas

inespecíficos como malestar general, debilidad, letargo, edema facial, anorexia y vómitos.

En los pacientes con epilepsia, también se puede producir una pérdida del control de la

crisis. Los pacientes deben ser estrictamente monitorizados para detectar la aparición de

estos síntomas. Deben realizarse pruebas hepáticas séricas antes del tratamiento y a

intervalos frecuentes a partir de la misma, especialmente durante los primeros seis meses.

Sin embargo, el personal de la salud no deberá confiar solamente en la bioquímica sérica,

ya que estas pruebas pueden no ser anormales en todos los casos, sino que también

deberán considerar los resultados de cuidadosos exámenes físicos e historia clínica.

Deberá observarse con precaución cuando se administre productos de valproato a pacientes

con antecedentes de enfermedad hepática. Los pacientes tratados con anticonvulsivantes

múltiples, los niños, aquellos con trastornos metabólicos congénitos, aquellos con trastornos

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convulsivos severos acompañados de retardo mental, y aquellos con enfermedad cerebral

orgánica pueden constituir un grupo de particular riesgo. “Los pacientes con conocida o

sospechosa Enfermedad Mitocondrial”

experiencia

indicado

niños

menores

años

están

riesgo

considerablemente mayor de desarrollar hepatotoxicidad fatal, especialmente aquellos con

las condiciones antes mencionadas.

Cuando

utiliza

Divalproato

sodio

Liberación

Prolongada

este

grupo

pacientes, se debe utilizar con extrema precaución y como agente único. Los beneficios del

tratamiento

deberán

sopesarse

frente

riesgos.

grupos

pacientes

progresivamente mayores la experiencia en epilepsia ha indicado que la incidencia de

hepatotoxicidad fatal disminuye considerablemente.

Pacientes con conocida o sospechosa Enfermedad mitocondrial

Divalproato de sodio de Liberación Prolongada está contraindicado en pacientes que se

sabe que tienen enfermedades mitocondriales causado por mutaciones de polimerasa

gama, y niños menores de dos años de edad quienes son clínicamente sospechosos de

tener enfermedades mitocondriales [Ver

Contraindicaciones

]. Se han reportados disfunción

hepática aguda inducido por Valproato y muertes relacionadas con el hígado en pacientes

con síndromes neurometabólico hereditario causada por mutaciones en el gen del ADN de

la polimerasa gamma mitocondrial (POLG) (por ejemplo, Síndrome de Alpers-Huttenlocher)

a una tasa más alta que aquellos sin estos síndromes. La mayoría de los casos reportados

de insuficiencia hepática en pacientes con estos síndromes se han identificado en los niños

y adolescentes.

Debe

sospecharse

trastornos

relacionados

polimerasa

gamma

pacientes

antecedentes familiares o síntomas sugestivos de un trastorno relacionado con polimerasa

gamma, incluyendo pero no limitado a la encefalopatía inexplicable, epilepsia refractaria

(focal, mioclónica), estado epiléptico en la presentación, retrasos en el desarrollo, regresión

psicomotora,

neuropatía

sensitivo-motora

axonal,

ataxia

cerebelosa

miopatía,

oftalmoplejía, o migraña complicada con aura occipital. Las pruebas de mutación de

polimerasa gamma deben realizarse de acuerdo con la práctica clínica vigente para la

evaluación de diagnóstico de dichos trastornos. Las mutaciones A467T y W748S están

presentes en aproximadamente 2/3 de los pacientes con trastornos relacionados con

polimerasa gamma autosómicos recesivos.

En pacientes mayores de dos años de edad que son clínicamente sospechosos de padecer

una enfermedad mitocondrial hereditaria, Divalproato de sodio de Liberación Prolongada

sólo se debe utilizar después de que otros anticonvulsivantes hayan fracasado. Este grupo

de pacientes de mayor edad debe ser estrictamente monitorizados durante el tratamiento

con Divalproato de sodio de Liberación Prolongada por el desarrollo de lesión hepática

aguda con evaluaciones clínicas regulares y monitoreo pruebas hepáticas séricas.

El medicamento deberá ser discontinuado inmediatamente en presencia de disfunción

hepática significativa, sospechosa o aparente. En algunos casos, la disfunción hepática ha

progresado a pesar de la discontinuación del fármaco [véase

Contraindicaciones

4.4.2 Defectos de nacimiento

Valproato puede causar daño fetal cuando se administra a una mujer embarazada. Datos

del Registro de Embarazo muestran el uso de valproato en maternidad puede causar

defectos

tubo

neural

otras

anomalías

estructurales

(por

ejemplo,

defectos

craneofaciales,

malformaciones

cardiovasculares,

hipospadias,

malformaciones

extremidades). La tasa de malformaciones congénitas en los bebés nacidos de madres que

usan valproato es aproximadamente cuatro veces más alta que la tasa entre los bebés

nacidos de madres epilépticas que usan otras monoterapias anticonvulsivas. La evidencia

sugiere que los suplementos de ácido fólico antes de la concepción y durante el primer

trimestre del embarazo reduce el riesgo de defectos congénitos del tubo neural en la

población general.

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4.4.3 IQ Disminución de IQ después de la Exposición en el útero

El valproato puede causar disminución de las puntuaciones del coeficiente intelectual (IQ)

después de la exposición en el útero. Estudios epidemiológicos publicados han indicado

que los niños expuestos al valproato en el útero tienen puntuaciones de prueba cognitiva

más baja que los niños expuestos en el útero a cualquier otro fármaco antiepiléptico o a

fármacos no antiepiléptico. El más grande de estos estudios

es un estudio de cohorte

prospectivo realizado en los Estados Unidos y el Reino Unido que encontró que los niños

con exposición prenatal al valproato (n = 62) tenían puntuaciones de IQ inferiores a los 6

años (97 [95% C.I. 94-101]) que los niños con exposición prenatal a los otros tratamientos

de monoterapia con fármacos antiepilépticos evaluados: lamotrigina (108[95%IC: 105-110]),

carbamazepina (105 [95% IC: 102-108]), y fenitoína ([108 (95 % CI 104- 112]). No se sabe

cuándo se producen los efectos cognitivos durante el embarazo en niños expuestos al

valproato.

Debido a que las mujeres en

este

estudio fueron expuestas

a fármacos

antiepilépticos durante el embarazo, no se puede evaluar si el riesgo de un cociente

intelectual disminuido estuvo relacionado con un período de tiempo determinado durante el

embarazo.

Aunque todos los estudios disponibles tienen limitaciones metodológicas, el peso de la

evidencia sustenta la conclusión de que la exposición de valproato en el útero puede causar

disminución de coeficiente intelectual en niños.

estudios

animales,

crías

exposición

prenatal

valproato

tenían

malformaciones

similares

aquellos

observados

humanos

demostraron

déficits

neuroconductuales [

Ver Uso en Poblaciones Específicas

El uso de valproato está contraindicado durante el embarazo en mujeres que reciben

tratamiento para la profilaxis de la cefalea migrañosa. Las mujeres con epilepsia o trastorno

bipolar que están embarazadas o que planean quedar embarazadas no deben ser tratadas

con valproato a menos que otros tratamientos hayan fallado en proporcionar un control

adecuado de los síntomas o son de otra manera inaceptable. En estas mujeres, los

beneficios del tratamiento con valproato durante el embarazo todavía pueden ser mayores

que los riesgos.

4.4.4 Uso en mujeres en Edad Fértil

Debido al riesgo para el feto de un cociente intelectual disminuido y malformaciones

congénitas (incluyendo defectos del tubo neural), el cual puede ocurrir muy temprano en el

embarazo, valproato no debe administrarse a una mujer en edad fértil a menos que el

fármaco sea indispensable para el manejo de su condición médica. Esto es especialmente

importante cuando se considera el uso de valproato para una condición no usualmente

asociado con el daño permanente o muerte (por ejemplo, migraña). Las mujeres deben

utilizar métodos anticonceptivos eficaces durante el uso de valproato. Las mujeres que

están planeando un embarazo deben ser asesoradas respecto a los riesgos y beneficios del

uso de valproato relativos durante el embarazo, y las opciones terapéuticas deben ser

considerados alternativas para estos pacientes [ver Poblaciones Específicas].

Para prevenir las crisis principales, el valproato no debe interrumpirse abruptamente, ya que

esto puede precipitar un estado epiléptico con hipoxia resultante y la amenaza a la vida de la

madre y del feto.

La evidencia sugiere que los suplementos de ácido fólico antes de la concepción y durante

el primer trimestre del embarazo reduce el riesgo de defectos congénitos del tubo neural en

la población general. No se sabe si el riesgo de defectos del tubo neural o el coeficiente

intelectual disminuido en los hijos de mujeres que reciben valproato se reduce por la

administración de suplementos de ácido fólico. Los suplementos dietéticos de ácido fólico

tanto

antes

concepción

durante

embarazo

deben

recomendados

rutinariamente para los pacientes que usan valproato.

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4.4.5 Pancreatitis

Se han reportado casos de pancreatitis que amenaza la vida en niños y adultos que reciben

valproato. Algunos de los casos han sido descritos como hemorrágicos con una progresión

rápida de los síntomas iniciales hasta la muerte. Se han reportado algunos casos poco

después de uso así como también después de varios años de uso. La tasa en base a los

casos reportados excede de lo esperado en la población general y se han dado casos en los

que la pancreatitis se repitió después de la reexposición con valproato. En los ensayos

clínicos, hubo 2 casos de pancreatitis sin etiología alternativa en 2416 pacientes, lo que

representa 1044 pacientes con años de experiencia. Los pacientes y tutores deben ser

advertidos de que el dolor abdominal, náuseas, vómitos y/o anorexia pueden ser síntomas

pancreatitis

requieren

evaluación

médica

inmediata.

diagnostica

pancreatitis, Divalproato de sodio se deberá suspender normalmente. El tratamiento

alternativo para la condición médica subyacente debe iniciarse según indicación clínica.

4.4.6 Trastornos del Ciclo de la Úrea

Divalproato de sodio

de Liberación Prolongada

está

contraindicado en

pacientes

trastornos del ciclo de la urea conocidas (UCD). Encefalopatía hiperamonémica, a veces

mortal, se ha reportado después de la iniciación de la terapia con valproato en pacientes con

trastornos del ciclo de la urea (UCD), un grupo de anomalías genéticas poco comunes,

particularmente la deficiencia de la ornitina transcarbamilasa. Antes del inicio de la terapia

de Divalproato de sodio de Liberación Prolongada, se debe considerar la evaluación para

UCD en los siguientes pacientes: 1) Aquellos con antecedentes de encefalopatía inexplicada

o coma, encefalopatía asociada con carga de proteínas, encefalopatía relacionada al

embarazo o posparto, retraso mental inexplicable, o antecedente de amoníaco plasmático

elevado

o glutamina; 2)

aquellos

con vómitos

cíclicos

letargia,

irritabilidad

extrema

episódica, ataxia, bajo nitrógeno de urea en sangre (BUN), o abstinencia de proteína; 3)

aquellos con un antecedente familiar de UCD o un antecedente familiar de muertes infantiles

inexplicables (especialmente varones); 4) aquellos con otros signos o síntomas de UCD.

Los pacientes que desarrollan síntomas de encefalopatía hiperamonémica inexplicable

durante el tratamiento con valproato deben recibir el tratamiento oportuno (incluyendo la

suspensión de la terapia con valproato) y ser evaluados por los trastornos del ciclo de la

urea subyacentes [ver

Contraindicaciones

Advertencias y Precauciones

4.4.7 Conductas e Ideas Suicidas

fármacos

antiepilépticos

(FAEs),

incluyendo

Divalproato

sodio

Liberación

Prolongada, aumentan el riesgo de conductas e ideas suicidas en pacientes que toman

estos medicamentos por cualquier indicación. Los pacientes tratados con cualquier FAE

para cualquier indicación deben ser monitorizados por la aparición o empeoramiento de la

depresión, pensamientos o comportamiento suicidas, y/o cualquier cambio inusual en el

estado de ánimo o la conducta.

Los análisis conjuntos de 199 ensayos clínicos controlados con placebo (monoterapia y

terapia adyuvante) de 11 fármacos antiepilépticos FAEs diferentes mostraron que los

pacientes asignados al azar a uno de los fármacos antiepilépticos tenían aproximadamente

el doble de riesgo (Riesgo Relativo ajustado 1.8; 95%IC: 1.2, 2.7) de pensamiento o

comportamiento suicida en comparación con los pacientes aleatorizados a placebo. En

estos ensayos, los que tuvieron una duración media del tratamiento de 12 semanas, la tasa

de incidencia estimada de la conducta o ideas suicidas entre 27,863 pacientes tratados con

FAE fue de 0.43%, comparado al 0.24% de los 16,029 pacientes tratados con placebo, lo

representa

aumento

aproximadamente

caso

pensamiento

comportamiento

suicida

cada

pacientes

tratados.

Hubo

cuatro

suicidios

pacientes tratados con el fármaco en los ensayos y ninguno en los pacientes tratados con

placebo, pero el número es demasiado pequeño como para permitir cualquier conclusión

sobre el efecto del fármaco sobre el suicidio.

Se observó riesgo incrementado de pensamientos o conducta suicidas con FAEs ya sea en

una semana después de comenzar el tratamiento farmacológico con los FAE y persistió

Página 10 de 32

durante el tratamiento evaluado. Debido a que la mayoría de los ensayos incluidos en el

análisis no se extendieron más allá de las 24 semanas, el riesgo de pensamientos o

conductas suicidas partir de 24 semanas no pudo ser evaluada.

En los datos analizados el riesgo de pensamientos o conductas suicidas fue generalmente

consistente entre los fármacos. El hallazgo de mayor riesgo con los FAEs de diferentes

mecanismos de acción y toda una serie de indicaciones sugieren que el riesgo se aplica a

todos los FAEs utilizados para cualquier indicación. El riesgo no varió sustancialmente por

la edad (5-100 años) en los ensayos clínicos analizados.

La Tabla 2 muestra el riesgo absoluto y relativo por indicación para todos los FAEs

evaluados.

Tabla 2. Riesgo por indicación para fármacos antiepilépticos en el análisis combinado

Indicación

Pacientes

Placebo con

eventos por

1,000

pacientes.

Pacientes de

Fármacos con

Eventos por

1,000

pacientes

Riesgo relativo:

incidencia de

eventos en

pacientes de

fármacos/Incidencia

en Pacientes

Placebo

Diferencia de

riesgo:

Pacientes de

fármaco

adicional con

Eventos por

1,000

pacientes.

Epilepsia

Psiquiátrico

Otro

Total

El riesgo relativo para pensamientos o conductas suicidas fue mayor en los ensayos clínicos

para epilepsia que en los ensayos clínicos de trastornos psiquiátricos o de otro tipo, pero las

diferencias

riesgo

absoluto

fueron

similares

para

indicaciones

epilepsia

psiquiátricas.

Cualquiera que considere prescribir Divalproato de sodio de Liberación Prolongada o

cualquier otro FAE debe sopesar el riesgo de pensamientos o conductas suicidas con el

riesgo de la enfermedad no tratada. La epilepsia y muchas otras enfermedades para las que

se prescriben fármacos antiepilépticos FAE están asociadas con morbilidad y mortalidad y

aumento

riesgo

pensamientos

comportamientos

suicidas.

caso

pensamientos y comportamientos suicidas emergen durante el tratamiento, el médico debe

tener en cuenta si la aparición de estos síntomas en cualquier paciente puede estar

relacionado con la enfermedad que padece.

Los pacientes, sus cuidadores

las familias

deben ser

informados de

los FAE

aumentan el riesgo de pensamientos y conductas suicidas y deben ser advertidos de la

necesidad de estar atentos a la aparición o empeoramiento de los signos y síntomas de la

depresión, cualquier cambio inusual en el estado de ánimo o la conducta o el surgimiento de

pensamientos

suicidas,

comportamiento,

pensamientos

autolesión.

comportamientos de interés deben ser reportados inmediatamente al personal de salud.

4.4.8 Sangrado y Otros Trastornos Hematopoyéticos

El valproato está asociado con trombocitopenia relacionada a la dosis. En un ensayo clínico

valproato

como

monoterapia

pacientes

epilepsia,

34/126

pacientes

(27%)

recibiendo aproximadamente 50 mg/kg/día en promedio, tenían al menos un valor de

plaquetas ≤ 75 x 10

/L. Aproximadamente la mitad de estos pacientes descontinuaron el

tratamiento, con el retorno de los recuentos de plaquetas a la normalidad. En el resto de

pacientes el recuento de plaquetas se normalizó mientras continuaron el tratamiento. En

este

estudio,

probabilidad

aparición

trombocitopenia

pareció

incrementarse

significativamente a concentraciones totales de valproato ≥ 110 mcg/mL (mujeres) o ≥ 135

mcg/mL (varones). Por tanto, el beneficio terapéutico que puede acompañar a las dosis más

altas se debe sopesar la posibilidad de una mayor incidencia de efectos adversos. El uso de

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