Xyrem 500 mg/ml Solution buvable

Schweiz - Deutsch - Swissmedic (Swiss Agency for Therapeutic Products)

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Gebrauchsinformation Gebrauchsinformation (PIL)

01-08-2020

Fachinformation Fachinformation (SPC)

25-10-2018

Wirkstoff:
natrii oxybas
Verfügbar ab:
UCB-Pharma SA
ATC-Code:
N07XX04
INN (Internationale Bezeichnung):
natrii oxybas
Darreichungsform:
Solution buvable
Zusammensetzung:
natrii oxybas 500 mg, acidum malicum, natrii hydroxidum, aqua purificata, ad solutionem corresp. natrium 91.12 mg.
Klasse:
A
Therapiegruppe:
Synthetika
Therapiebereich:
Behandlung der narkolepsie bei erwachsenen patienten mit kataplexie
Zulassungsnummer:
57184
Berechtigungsdatum:
2006-06-09

Dokumente in anderen Sprachen

Gebrauchsinformation Gebrauchsinformation - Französisch

01-08-2020

Fachinformation Fachinformation - Französisch

01-08-2020

Gebrauchsinformation Gebrauchsinformation - Italienisch

01-08-2020

Fachinformation Fachinformation - Italienisch

01-08-2020

Information für Patientinnen und Patienten

Lesen Sie diese Packungsbeilage sorgfältig, bevor Sie das Arzneimittel einnehmen bzw. anwenden.

Dieses Arzneimittel ist Ihnen persönlich verschrieben worden und Sie dürfen es nicht an andere

Personen weitergeben. Auch wenn diese die gleichen Krankheitssymptome haben wie Sie, könnte ihnen

das Arzneimittel schaden.

Bewahren Sie die Packungsbeilage auf, Sie wollen sie vielleicht später nochmals lesen.

Xyrem® Lösung zum Einnehmen

UCB-Pharma SA

Untersteht dem Bundesgesetz über die Betäubungsmittel und die psychotropen Stoffe.

Was ist Xyrem und wann wird es angewendet?

Die Wirkung von Xyrem besteht darin, dass es die Aktivität bestimmter Abläufe im Gehirn unterdrückt

und damit für einen festeren nächtlichen Schlaf sorgt (der exakte Wirkmechanismus ist aber nicht

bekannt).

Xyrem wird bei erwachsenen Patienten bzw. Patientinnen mit Narkolepsie mit Kataplexie angewendet.

Narkolepsie ist eine Schlafstörung, die sich durch Schlafattacken während der normalen Wachzeiten,

aber auch durch Kataplexie, Schlaflähmung (Unfähigkeit sich zu bewegen beim Einschlafen und

Aufwachen), Halluzinationen und einen schlechten Schlaf äussern kann.

Unter Kataplexie versteht man das plötzliche Einsetzen von Muskelschwäche oder -lähmung ohne

Verlust des Bewusstseins, und zwar zumeist als Reaktion auf ein plötzliches Gefühlserlebnis, wie zum

Beispiel Wut, Angst, Freude, Lachen oder Überraschung.

Auf Verschreibung des Arztes oder der Ärztin.

Wann darf Xyrem nicht angewendet werden?

Xyrem darf nicht angewendet werden

·wenn Sie überempfindlich (allergisch) gegenüber Natriumoxybat oder einem der sonstigen Bestandteile

von Xyrem sind

·wenn Sie unter einem Succinatsemialdehyd-dehydrogenase-Defekt (einer seltenen

Stoffwechselstörung) leiden

·wenn Sie an einer Leberzirrhose leiden

·bei gleichzeitiger Anwendung von sedierenden Hypnotika (Schlafmitteln) oder anderen

zentraldämpfenden Arzneimitteln (Opiate, Barbiturate)

·wenn Sie unter einer schweren depressiven Erkrankung leiden

·wenn Sie unter einer Porphyrie (einer seltenen Stoffwechselstörung) leiden

·wenn Sie schwanger sind.

Wann ist bei der Einnahme von Xyrem Vorsicht geboten?

Dieses Arzneimittel kann die Reaktionsfähigkeit, die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit, Werkzeuge oder

Maschinen zu bedienen, beeinträchtigen!

Mindestens sechs Stunden nach der Einnahme von Xyrem dürfen Sie kein Fahrzeug führen, keine

Geräte oder Maschinen bedienen oder andere Tätigkeiten ausführen, die die volle Reaktionsfähigkeit

oder geistige Aufmerksamkeit erfordern.

Zu Beginn einer Therapie mit Xyrem sollten Sie keine Fahrzeuge führen oder Maschinen bedienen oder

andere Tätigkeiten ausführen, die gefährlich sind oder Ihre geistige Aufmerksamkeit erfordern, bis

ausreichend festgestellt ist, ob dieses Arzneimittel am nächsten Tag noch eine Restwirkung hat.

Besondere Vorsicht bei der Einnahme von Xyrem ist erforderlich,

·wenn Sie an Epilepsie leiden

·wenn Sie Atem- oder Lungenprobleme haben, z.B. Schlafapnoe-Syndrom (Störungen der

Atmungsregulierung mit kurzzeitigem Aussetzen der Atmung während des Schlafes)

·wenn Sie unter einer depressiven Erkrankung leiden oder früher gelitten haben

·wenn Sie unter Leberproblemen leiden, da Ihre Dosis unter diesen Umständen angepasst werden muss

·wenn Sie unter Herzschwäche, zu hohem Blutdruck oder eingeschränkter Nierenfunktion leiden, da

diätetische Empfehlungen bezüglich der Salzaufnahme zu beachten sind. Denn mit Xyrem nehmen Sie

täglich zusätzlich Salz zu sich in der Grössenordnung von 0,82 g (bei einer Xyrem-Dosis von 4,5 g/Tag)

bis 1,64 g (bei einer Xyrem-Dosis von 9 g/Tag).

·wenn Sie früher Probleme mit Drogenmissbrauch hatten

Wenn eine dieser Bedingungen auf Sie zutrifft, teilen Sie dies Ihrem Arzt bzw. Ihrer Ärztin mit, bevor

Sie Xyrem einnehmen.

Wenn während der Behandlung mit Xyrem Bettnässen, unkontrollierter Stuhlabgang, Verwirrung,

Halluzinationen, Schlafwandeln oder abnormales Denken, einschliesslich Gedanken, Gewalttaten zu

begehen (einschliesslich andere zu verletzen) auftritt, informieren Sie unverzüglich Ihren Arzt bzw. Ihre

Ärztin.

Es wurde beobachtet, dass Patienten durch die Wirkung von Xyrem auf das Nerven- und Atemsystem

anfälliger dafür sein können, ein Erstickungsgefühl im Schlaf zu entwickeln. Wenn Sie während der

Behandlung mit Xyrem ein Erstickungsgefühl im Schlaf entwickeln, informieren Sie unverzüglich Ihren

Arzt bzw. Ihre Ärztin.

Wenn Sie älter sind, wird Ihr Arzt bzw. Ihre Ärztin Ihren Zustand sorgfältig überwachen um zu prüfen,

ob Xyrem die gewünschte Wirkung hat.

Sie dürfen keinen Alkohol trinken, während Sie mit Xyrem behandelt werden, da die Wirkung auf diese

Weise verstärkt werden kann.

Xyrem ist in einem Zeitabstand von ca. 2 Stunden nach einer Mahlzeit einzunehmen, da durch Nahrung

die von Ihrem Körper aufgenommene Menge von Xyrem verringert wird. Xyrem darf nur mit Wasser

verdünnt werden.

Dieses Arzneimittel enthält 820 mg Natrium (Hauptbestandteil von Kochsalz/Speisesalz) pro 4.5 g

Natriumoxybat (übliche Anfangsdosis von 2 x 2.25 g). Dies entspricht 41 % der für eine oder einen

Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahmemit der Nahrung.

Sprechen Sie mit Ihrem Arzt oder Apotheker, wenn Sie über einen längeren Zeitraum Xyrem täglich

benötigen, insbesondere, wenn Sie eine kochsalzarme (natriumarme) Diät einhalten sollen.

Informieren Sie Ihren Arzt, Apotheker bzw. Ihre Ärztin, Apothekerin, wenn Sie

·an anderen Krankheiten leiden,

·Allergien haben oder

·andere Arzneimittel (auch selbst gekaufte!) einnehmen oder äusserlich anwenden!

Darf Xyrem während einer Schwangerschaft oder in der Stillzeit eingenommen werden?

Es ist nicht bekannt, welche Wirkungen Xyrem bei schwangeren Frauen hat, deshalb dürfen Schwangere

Xyrem nicht anwenden. Informieren Sie Ihren Arzt bzw. Ihre Ärztin, wenn Sie schwanger sind oder

beabsichtigen, schwanger zu werden.

Natriumoxybat (Wirkstoff von Xyrem) und/oder seine Abbauprodukte gelangen in die Muttermilch.

Patientinnen, die Xyrem einnehmen, dürfen nicht mehr stillen.

Wie verwenden Sie Xyrem?

Nehmen Sie Xyrem immer genau nach Anweisung des Arztes bzw. Ihrer Ärztin. Bitte fragen Sie bei

Ihrem Arzt oder Apotheker bzw. Ihrer Ärztin oder Apothekerin nach, wenn Sie sich nicht ganz sicher

sind.

Die übliche Anfangsdosis beträgt 4,5 g/Tag in zwei gleich grossen Dosen von jeweils 2,25 g. Der Arzt

bzw. die Ärztin kann die Dosis in Schritten von jeweils 1,5 g/Tag auf maximal 9 g/Tag erhöhen. Der

empfohlene Zeitabstand zwischen den Dosissteigerungen beträgt 1 bis 2 Wochen.

Sie müssen Xyrem an jedem Abend zweimal einnehmen. Nehmen Sie die erste Dosis ein, wenn Sie zu

Bett gehen und die zweite Dosis 2,5 bis 4 Stunden später.

Sie müssen sich eventuell einen Wecker stellen, um sicher zu sein, dass Sie aufwachen, um die zweite

Dosis einzunehmen. Durch Nahrung wird die von Ihrem Körper aufgenommene Menge an Xyrem

verringert. Deshalb ist es am besten, wenn Sie Xyrem in einem Zeitabstand von ca. 2 Stunden nach einer

Mahlzeit einnehmen.

Bereiten Sie beide Dosen in den dafür vorgesehenen Dosierbechern vor der Schlafenszeit vor. Der

zeitliche Abstand zwischen Einnahme der Mahlzeit und der ersten Arzneimitteleinnahme sollte

möglichst immer gleich sein.

Die Anwendung und Sicherheit von Xyrem bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren ist bisher

nicht geprüft worden.

Anweisungen zum Verdünnen von Xyrem

Die folgenden Anweisungen erklären, wie Sie Xyrem für die Einnahme vorbereiten.

Bitte lesen Sie die Anweisungen sorgfältig durch und befolgen Sie sie Schritt für Schritt.

Um Ihnen die Zubereitung zu erleichtern, enthält jede Packung Xyrem nebst 1 Flasche des Arzneimittels

eine Messspritze und zwei Dosierbecher mit kindersicheren Verschlusskappen.

1. Die Flasche ist mit einer kindersicheren Verschlusskappe verschlossen.

Entfernen Sie die Verschlusskappe von der Flasche, indem Sie diese nach unten drücken und

gleichzeitig gegen den Uhrzeigersinn (d.h. nach links) drehen. Nach dem Entfernen der Verschlusskappe

stellen Sie die Flasche aufrecht auf einen Tisch.

Auf dem Flaschenhals befindet sich eine Folienversiegelung aus Kunststoff, die vor dem ersten Öffnen

der Flasche entfernt werden muss.

Halten Sie die Flasche aufrecht und setzen Sie den Flaschenadapter zum Eindrücken in den Flaschenhals

ein. Dies müssen Sie nur beim ersten Öffnen der Flasche tun. Der Adapter kann danach zur weiteren

Verwendung in der Flasche bleiben.

2. Dann setzen Sie die Spitze der Messspritze in die Mitte der Flaschenöffnung ein und drücken Sie sie

fest nach unten (Abbildung 1).

3. Halten Sie die Flasche und die Spritze mit einer Hand fest und ziehen Sie mit der anderen Hand die

vorgeschriebene Dosis auf, indem Sie den Kolben der Spritze nach oben ziehen. HINWEIS: Das

Arzneimittel fliesst nur dann in die Spritze, wenn Sie die Flasche aufrecht halten (Abbildung 2).

4. Ziehen Sie die Spritze aus der Flaschenöffnung heraus. Entleeren Sie das Arzneimittel aus der Spritze

in einen der mitgelieferten Dosierbecher, indem Sie auf den Kolben der Spritze drücken (Abbildung 3).

Wiederholen Sie diese Schritte für den zweiten Dosierbecher. Geben Sie anschliessend etwa 60 ml

Wasser in jeden Dosierbecher (60 ml sind etwa 4 Esslöffel).

5. Setzen Sie die mitgelieferten Verschlusskappen auf die Dosierbecher und drehen Sie jede

Verschlusskappe im Uhrzeigersinn (d.h. nach rechts), bis sie hörbar einrastet und kindersicher

verschlossen ist (Abbildung 4). Spülen Sie die Spritze mit Wasser aus.

6. Unmittelbar vor dem Schlafengehen stellen Sie die 2 Dosen neben Ihr Bett.

Möglicherweise müssen Sie einen Wecker stellen, damit Sie aufwachen, um Ihre zweite Dosis

einzunehmen. Dies darf nicht früher als 2,5 Stunden und nicht später als 4 Stunden nach Einnahme der

ersten Dosis geschehen.

7. Entfernen Sie die Verschlusskappe von dem ersten Dosierbecher, indem Sie den kindersicheren

Verschluss nach unten drücken und die Verschlusskappe gegen den Uhrzeigersinn (d.h. nach links)

drehen. Trinken Sie die ganze erste Dosis, während Sie im Bett sitzen, verschliessen Sie den

Dosierbecher wieder, und legen Sie sich dann sofort hin.

8. Wenn Sie 2,5 bis 4 Stunden später aufwachen, entfernen Sie die Verschlusskappe von dem zweiten

Dosierbecher. Trinken Sie die ganze zweite Dosis, während Sie im Bett sitzen. Verschliessen Sie den

zweiten Becher wieder, und legen Sie sich dann sofort wieder hin, um weiterzuschlafen.

Wenn Sie eine grössere Menge von Xyrem eingenommen haben, als Sie sollten:

Zu den Symptomen einer Überdosis von Xyrem können Erregung, Verwirrung, Bewegungsstörungen,

Kopfschmerzen, Erbrechen, Beeinträchtigung der Atmung, verschwommenes Sehen, starkes Schwitzen

und ein vermindertes Bewusstsein bis hin zum Koma und Anfall gehören. Wenn Sie mehr Xyrem

genommen haben, als Sie sollten, oder es versehentlich eingenommen haben, wenden Sie sich

unverzüglich an den medizinischen Notfalldienst. Nehmen Sie die beschriftete Arzneimittelflasche mit,

auch wenn sie leer ist.

Wenn Sie die Einnahme von Xyrem vergessen haben:

Wenn Sie die Einnahme der ersten Dosis vergessen haben, nehmen Sie sie ein, sobald es Ihnen wieder

einfällt, und setzen Sie die Einnahme der zweiten Dosis nach 2,5 bis 4 Stunden fort. Wenn Sie die

zweite Dosis vergessen haben, überspringen Sie diese Dosis, und nehmen Sie Xyrem erst wieder am

nächsten Abend ein.

Nehmen Sie nicht die doppelte Dosis ein, um vergessene Einzeldosen wieder auszugleichen.

Auswirkungen, wenn die Behandlung mit Xyrem abgebrochen wird:

Sie müssen Xyrem so lange einnehmen, wie der Arzt bzw. die Ärztin es Ihnen verordnet hat. Es könnte

vorkommen, dass Ihre Kataplexie-Attacken wiederkehren, wenn Sie die Einnahme des Arzneimittels

abbrechen, und dass Sie Schlaflosigkeit, Angstzustände, Schwindel, Schlafstörungen, Schläfrigkeit,

Halluzinationen oder abnormales Denken bei sich beobachten.

Ändern Sie nicht von sich aus die verschriebene Dosierung. Wenn Sie glauben, das Arzneimittel wirke

zu schwach oder zu stark, so sprechen Sie mit Ihrem Arzt oder Apotheker bzw. mit Ihrer Ärztin oder

Apothekerin.

Welche Nebenwirkungen kann Xyrem haben?

Wie alle Arzneimittel kann Xyrem Nebenwirkungen haben. Diese sind normalerweise leicht bis mässig

stark.

Folgende Nebenwirkungen können bei der Einnahme von Xyrem auftreten:

Sehr häufig (betrifft mehr als einen von 10 Anwendern)

Übelkeit, Schwindel, Kopfschmerzen

Häufig (betrifft 1 bis 10 von 100 Anwendern)

Schlafstörungen inklusive Schlaflosigkeit, verschwommenes Sehen, Erbrechen, Magenschmerzen,

Durchfall, verminderter Appetit, Schwäche, abnormale Träume, Müdigkeit, Gefühl des Betrunkenseins,

Schlaflähmung, Schläfrigkeit, Zittern, Verwirrtheit/ Desorientierung, Albträume, Schlafwandeln,

Bettnässen, Schwitzen, Depression, Muskelspasmen, Oedeme, Gelenkschmerzen, Kataplexie,

Gleichgewichtsstörungen, Stürze, Aufmerksamkeitsstörungen, vermindertes Empfinden von Berührung,

Hautmissempfindung (z.B. Kribbeln oder taubes, schmerzhaft brennendes Gefühl), dämpfende Wirkung

(Sedation), Angst, Nervosität, Harninkontinenz (unkontrollierter Harnabgang), Kurzatmigkeit,

Schnarchen, erhöhter Blutdruck, Veränderung des Geschmacksinnes, Schwindel, Herzklopfen,

behinderte Nasenatmung, Ausschlag, Rückenschmerzen, Nasennebenhöhlenentzündung.

Gelegentlich (betrifft 1 bis 10 von 1000 Anwendern)

Psychische Störungen, Wahnvorstellungen, abnormales Denken, Halluzinationen, Unruhe,

Suizidversuch, Einschlafschwierigkeiten, Syndrom der unruhigen Beine ''Restless legs Syndrom''

(attackenförmig auftretende schmerzhafte Empfindungen und Drang zu Bewegung in den Beinen, vor

allem nachts bzw. im Liegen), Gewichtsverlust, Vergesslichkeit, Muskelzuckungen, unkontrollierter

Stuhlabgang, Überempfindlichkeitsreaktionen.

Nebenwirkungen mit unbekannter Häufigkeit sind:

Krämpfe, verminderte Atemtiefe oder –häufigkeit, Nesselsucht, Überproduktion von Hautfetten durch

die Talgdrüsen der Haut, Suizidgedanken, Mordgedanken, Aggression, Schlaf-Apnoe, Erstickungsgefühl

während dem Schlaf, Schwellungen von Haut, Schleimhaut und umgebendem Gewebe,

schlafwandlerische Essstörungen, Bewusstlosigkeit, Bewegungsstörungen, Mundtrockenheit,

Austrocknung des Körpers, gesteigerter Appetit, Panikattacken, stark gehobene Grundstimmung und

stark gesteigerter Antrieb/manische-depressive Erkrankungen, Wahnvorstellungen, Zähneknirschen,

Reizbarkeit, erhöhtes sexuelles Verlangen, Ohrenklingeln, häufiges Wasserlassen von kleinen Mengen

Urin/Harndrang, vermehrtes nächtliches Wasserlassen (Nykturie).

Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken bzw. Sie stark beeinträchtigen, wenden Sie sich unverzüglich an

Ihren Arzt, Apotheker bzw. Ihre Ärztin, Apothekerin. Dies gilt insbesondere auch für Nebenwirkungen,

die nicht in dieser Packungsbeilage angegeben sind.

Was ist ferner zu beachten?

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet

werden.

Aufbrauchfrist nach Anbruch

Mit Wasser verdünnte Xyrem-Lösungen dürfen nicht länger als 24 Stunden aufbewahrt werden.

Aufbrauchfrist nach Anbruch der Flasche: 40 Tage.

Lagerungshinweis

Bei Raumtemperatur (15–25 °C) und ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Weitere Hinweise

Weitere Auskünfte erteilt Ihnen Ihr Arzt, Apotheker bzw. Ihre Ärztin, Apothekerin. Diese Personen

verfügen über die ausführliche Fachinformation.

Was ist in Xyrem enthalten?

Wirkstoffe

Xyrem 500 mg/ml Lösung zum Einnehmen enthält als Wirkstoff Natriumoxybat.

Hilfsstoffe

Die sonstigen Bestandteile sind gereinigtes Wasser, Apfelsäure und Natriumhydroxid.

Xyrem ist eine klare oder leicht opalisierende Lösung.

Zulassungsnummer

57184 (Swissmedic).

Wo erhalten Sie Xyrem? Welche Packungen sind erhältlich?

In Apotheken gegen ärztliche Verschreibung, die nur zum einmaligen Bezug berechtigt. Untersteht der

Kontrolle gemäss Bundesgesetz über die Betäubungsmittel und die psychotropen Stoffe.

Jede Packung enthält eine Flasche zu 180 ml, einen Flaschenadapter zum Eindrücken, eine Messspritze

und zwei Dosierbecher mit je einer kindersicheren Verschlusskappe.

Zulassungsinhaberin

UCB-Pharma AG, Bulle.

Diese Packungsbeilage wurde im August 2020 letztmals durch die Arzneimittelbehörde (Swissmedic)

geprüft.

Fachinformation

Xyrem®

UCB-Pharma SA

Untersteht dem Bundesgesetz über die Betäubungsmittel und die psychotropen Stoffe

Zusammensetzung

Wirkstoff: Natrii oxybas.

Hilfsstoffe: Acidum DL-Malicum, Aqua.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Lösung zum Einnehmen.

1 mL Lösung enthält 500 mg Natrii oxybas; sie ist klar bis leicht opalisierend.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Behandlung von Narkolepsie mit Kataplexie bei erwachsenen Patienten.

Dosierung/Anwendung

Die Behandlung muss unter Anleitung eines entsprechend qualifizierten Spezialisten begonnen und

durchgeführt werden.

Xyrem muss zur Schlafenszeit im Bett eingenommen werden, und 2,5 bis 4 Stunden später ein

zweites Mal. Die empfohlene Anfangsdosis beträgt 4,5 g/Tag, verteilt auf zwei Dosen von 2,25 g.

Die Dosis kann bis zum Eintreten der Wirkung in Schritten von jeweils 1,5 g (d.h. 0,75 g/Dosis) auf

maximal 9 g/Tag unter Berücksichtigung von Wirksamkeit und Verträglichkeit erhöht werden.

Zwischen den Dosissteigerungen wird ein Abstand von ein bis zwei Wochen empfohlen. Die Dosis

von 9 g/Tag sollte nicht überschritten werden.

Einzeldosen von 4,5 g sollten nur verabreicht werden, wenn beim Patienten zuvor die Dosis auf

dieses Niveau auftitriert wurde.

Die Bioverfügbarkeit von Natriumoxybat wird durch die Nahrung signifikant reduziert. Daher sollten

die Patienten versuchen, spätestens zwei Stunden vor der Schlafenszeit und somit vor der Einnahme

der ersten Natriumoxybat-Dosis zu essen. Zeitliche Abweichungen zwischen der Dosiseinnahme und

der Einnahme der Mahlzeit sollten nach Möglichkeit minimiert werden.

Beide Dosen von Xyrem sollten gleichzeitig vor der Schlafenszeit vorbereitet werden. Jede Dosis ist

in 60 mL Wasser vor Einnahme in den dafür vorgesehenen zwei 90 mL Dosierbechern aufzulösen.

Die mit Wasser verdünnten Dosen sollten innerhalb von 24 Stunden nach der Zubereitung

eingenommen werden, sonst sollten sie verworfen werden.

Absetzen von Xyrem

Die Wirkung eines Behandlungsabbruchs wurde nicht systematisch in kontrollierten klinischen

Studien untersucht. Bei einigen Patienten kann mit Einstellung der Xyrem-Behandlung die

Kataplexie in höherer Frequenz zurückkehren, was aber auch auf die normale Variabilität dieser

Erkrankung zurückgeführt werden kann. Obwohl die Erfahrungen aus klinischen Studien mit

Natriumoxybat in therapeutischen Dosen bei Narkolepsie-/Kataplexie-Patienten keine eindeutigen

Hinweise auf Entzugssyndrome erbrachten, wurden in seltenen Fällen Ereignisse von Insomnie,

Kopfschmerzen, Angstzuständen, Schwindel, Schlafstörungen, Somnolenz, Halluzinationen und

psychotischen Störungen nach Abbruch der Behandlung mit Xyrem beobachtet.

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion

Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion ist die Eliminationshalbwertszeit und die

systematische Exposition von Xyrem erhöht. Daher muss die Anfangsdosis bei Patienten mit

eingeschränkter Leberfunktion halbiert und die Reaktion auf Dosissteigerungen genau überwacht

werden. Xyrem ist kontraindiziert bei Leberzirrhose (siehe «Kontraindikationen» und

«Pharmakokinetik»).

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion sollten diätetische Empfehlungen zur Reduktion der

Natriumaufnahme in Betracht ziehen.

Ältere Patienten

Es liegen nur sehr begrenzte Erfahrungen mit Xyrem bei älteren Patienten vor. Daher müssen ältere

Patienten genau auf eingeschränkte motorische und/oder kognitive Funktionen überwacht werden,

wenn sie Xyrem einnehmen.

Pädiatrische Patienten

Die Sicherheit und Wirksamkeit bei Kindern und Jugendlichen ist nicht belegt, daher wird die

Anwendung bei Patienten unter 18 Jahren nicht empfohlen.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegen Natriumoxybat oder einen der sonstigen Bestandteile von Xyrem.

Xyrem ist kontraindiziert bei Patienten mit Succinatsemialdehyddehydrogenase-Defekt.

Xyrem ist bei einer Schwangerschaft kontraindiziert.

Xyrem ist kontraindiziert bei Patienten, die mit sedierenden Hypnotika oder anderen

zentraldämpfenden Arzneimitteln (Opioide, Barbiturate) behandelt werden.

Xyrem gilt als nicht sicher bei Porphyrie-Patienten, da in Tier- bzw. in-vitro-Systemen gezeigt

wurde, dass es Porphyrien auslösen kann.

Xyrem ist kontraindiziert bei Patienten mit Leberzirrhose.

Xyrem ist kontraindiziert bei Patienten mit unkontrollierten, schweren Depressionen.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Xyrem kann eine Atemdepression verursachen. Wegen des höheren Risikos einer Schlafapnoe

sollten Patienten mit einem BMI >40 kg/m2 genau beobachtet werden, wenn sie Natriumoxybat

einnehmen.

Annähernd 80% der Patienten, die Natriumoxybat während klinischer Studien erhielten, nahmen

gleichzeitig ZNS-Stimulanzien. Es ist nicht bekannt, ob dies die Atmung während der Nacht

beeinflusst. Bevor die Xyrem-Dosis erhöht wird (siehe «Dosierung/Anwendung»), müssen die

Patienten hinsichtlich Anzeichen von ZNS- oder Atemdepression befragt werden. Besonders

vorsichtig müssen Patienten mit zu Grunde liegenden Atembeschwerden beobachtet werden. Der

verordnende Arzt sollte berücksichtigen, dass Schlafapnoe bei ungefähr 50% der Patienten mit

Narkolepsie vorkommt.

Der wirksame Bestandteil von Xyrem ist Natriumoxybat, das auch als Gammahydroxybutyrat (GHB)

bekannt ist. Es wirkt dämpfend auf das ZNS und hat ein bekanntes Missbrauchspotential. Ärzte

müssen die Patienten auf Drogenmissbrauch in der Vorgeschichte untersuchen und solche Patienten

genau überwachen und sollen in vermuteten Fällen von Missbrauch die Behandlung mit Xyrem

abbrechen.

Wenn Xyrem in Verbindung mit Alkohol oder anderen zentral dämpfenden Mitteln eingenommen

wird, kann die dämpfende Wirkung, die Natriumoxybat auf das Zentralnervensystem hat, potenziert

werden. Daher müssen die Patienten davor gewarnt werden, Alkohol oder andere zentral dämpfende

Mittel in Verbindung mit Natriumoxybat einzunehmen.

Topiramat

Es hat eine klinische Beobachtung/klinische Beobachtungen von Koma und erhöhter GHB-

Konzentration im Plasma nach der gemeinsamen Gabe von Natriumoxybat und Topiramat gegeben.

Deshalb müssen Patienten davor gewarnt werden, Topiramat in Verbindung mit Natriumoxybat zu

nehmen (vgl. Abschnitt «Interaktionen»).

GHB-Dehydrogenase-Inhibitoren

Vorsicht ist bei Patienten geboten, die begleitend mit Valproat oder anderen GHB-Dehydrogenase-

Inhibitoren behandelt werden, denn es wurden pharmakokinetische und pharmakodynamische

Wechselwirkungen beobachtet, wenn Natriumoxybat zusammen mit Valproat gegeben wurde (vgl.

Abschnitt «Interaktionen»).

Ist eine konkomitante Gabe gewünscht, muss eine Dosisanpassung in Betracht gezogen werden (vgl.

Abschnitt «Interaktionen»). Ausserdem müssen die Reaktion des Patienten und die Verträglichkeit

sorgfältig überwacht werden, und die Dosis sollte entsprechend angepasst sein.

Es wurde über Fälle von Abhängigkeit nach unerlaubter Anwendung von häufig wiederholten GHB-

Dosen (18 bis 250 g/Tag) berichtet, die über dem therapeutischen Dosisbereich lagen. Obwohl bei

der Anwendung in therapeutischen Dosen keine eindeutigen Hinweise für das Auftreten einer

Abhängigkeit bei Patienten vorliegen, kann diese Möglichkeit nicht ausgeschlossen werden.

Während der Behandlung mit Xyrem kann bei den Patienten Verwirrung auftreten. In einem solchen

Fall sollte der Zustand der Patienten umfassend untersucht und geeignete Massnahmen je nach

individuellem Fall in Betracht gezogen werden. Weitere neuropsychiatrische Ereignisse sind

Psychose, Paranoia, Halluzinationen und Erregung. Das Auftreten von Denkstörungen,

einschliesslich Gedanken, Gewalttaten zu begehen (einschliesslich andere zu verletzen) und/oder

Verhaltensstörungen bei mit Xyrem behandelten Patienten erfordert eine sofortige und sorgfältige

Untersuchung.

Das Auftreten von Depression bei mit Xyrem behandelten Patienten erfordert eine sorgfältige und

sofortige Untersuchung. Patienten mit depressiven Erkrankungen und/oder Suizidversuchen in der

Vorgeschichte müssen besonders sorgfältig im Hinblick auf Depressionssymptome überwacht

werden, solange sie Xyrem einnehmen.

Wenn bei einem Patienten während der Behandlung mit Xyrem Harn- oder Stuhlinkontinenz auftritt,

sollte der verordnende Arzt weitere Untersuchungen vornehmen, um zu Grunde liegende andere

Erkrankungsursachen auszuschliessen.

Bei Patienten, die in klinischen Studien mit Xyrem behandelt wurden, sind Fälle von Schlafwandeln

berichtet worden. Es ist nicht klar, ob einige oder alle diese Episoden einem echten

Somnambulismus (einer während des Non-REM-Schlafs auftretenden Parasomnie) oder einer

anderen spezifischen Erkrankung entsprechen. Bei Patienten mit Schlafwandeln sollte an das Risiko

einer Verletzung gedacht werden. Episoden von Schlafwandeln müssen daher vollständig untersucht

und geeignete Massnahmen in Betracht gezogen werden.

Patienten, die Xyrem einnehmen, nehmen täglich zusätzlich Natrium in einer Grössenordnung von

0,82 g (bei einer Xyrem-Dosis von 4,5 g/Tag) bis 1,64 g (bei einer Xyrem-Dosis von 9 g/Tag) auf.

Dies muss bei der Behandlung von Patienten mit Herzinsuffizienz, Hypertonie oder eingeschränkter

Nierenfunktion sorgfältig beachtet werden. Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion sollten

diätetische Empfehlungen zur Reduktion der Natriumaufnahme in Betracht ziehen.

Anfälle wurden bei der Behandlung mit Natriumoxybat beobachtet. Da die Sicherheit und

Wirksamkeit von Xyrem bei Patienten mit Epilepsie nicht untersucht wurde, wird eine Anwendung

nicht empfohlen.

Interaktionen

Sedierende Hypnotika oder andere zentral dämpfende Mittel (siehe «Kontraindikationen»).

Die Anwendung von Natriumoxybat in Verbindung mit Alkohol kann zu einer Potenzierung der

dämpfenden Wirkung von Natriumoxybat auf das Zentralnervensystem führen. Die Patienten müssen

vor dem Genuss jeglicher alkoholischer Getränke zusammen mit Natriumoxybat gewarnt werden.

Studien zu Wechselwirkungen mit Arzneimitteln bei gesunden Erwachsenen belegten keine

pharmakokinetischen Interaktionen zwischen Natriumoxybat und Protriptylinhydrochlorid,

Duloxetin (Antidepressiva), Zolpidemtartrat (ein Schlafmittel), Lorazepam (ein Angst lösendes

Mittel), Tramadol (ein zentral wirkendes Schmerzmittel), Ibuprofen (ein nichtsteroidaler

Entzündungshemmer) Diclofenac (ein nichtsteroidaler Entzündungshemmer) und Modafinil (ein

Stimulans). Die gleichzeitige Gabe von Omeprazol (einem Arzneimittel, das den pH-Wert des

Magensafts verändert) hat keine klinisch signifikante Wirkung auf die Pharmakokinetik von

Natriumoxybat. Die Dosierung von Natriumoxybat muss daher nicht angepasst werden, wenn es

konkomitant mit Protonenpumpenhemmern gegeben wird.

Beim Vergleich einer Einzeldosis von Natriumoxybat allein (2,25 g) und Natriumoxybat (2,25 g) in

Kombination mit entweder Duloxetin (60 mg) oder Tramadol (100 mg) wurde keine zusätzliche

Wirkung auf die Schläfrigkeit beobachtet. Erhöhte Schläfrigkeit wurde beobachtet nach einer

gleichzeitigen Verabreichung von Natriumoxybat (2,25 g) und Lorazepam (2 mg).

In-vitro-Studien mit gepoolten menschlichen Lebermikrosomen weisen darauf hin, dass

Natriumoxybat die Aktivitäten der menschlichen Isoenzyme nicht signifikant hemmt (siehe

«Pharmakokinetik»).

Da Xyrem durch Gammahydroxybutyrat-Dehydrogenase metabolisiert wird, besteht ein potentielles

Risiko zu Wechselwirkungen mit Wirkstoffen, die dieses Enzym induzieren oder hemmen (z.B.

Valproat, Phenytoin oder Ethosuximid).

Die gleichzeitige Gabe von Natriumoxybat (6 g/Tag) und Valproat (1250 mg/Tag) bewirkte einen

Anstieg der systemischen Exposition gegenüber Natriumoxybat um etwa 25% und keine signifikante

Änderung bei Cmax. Eine Wirkung auf die Pharmakokinetik von Valproat wurde nicht beobachtet.

Die daraus resultierenden pharmakodynamischen Effekte, einschliesslich erhöhter Beeinträchtigung

der kognitiven Funktion und Schläfrigkeit, waren bei gemeinsamer Verabreichung grösser als die,

die beobachtet wurden, wenn jeweils ein Arzneimittel allein gegeben wurde.

Wenn eine gleichzeitige Anwendung berechtigt ist, sollten das Ansprechen des Patienten und die

Verträglichkeit überwacht werden und Dosisanpassungen vorgenommen werden, wenn dies

erforderlich ist.

Werden Natriumoxybat und Valproat konkomitant gegeben, ist eine Verringerung der Dosis von

Natriumoxybat um 20% zu empfehlen. Die empfohlene Anfangsdosis für Natriumoxybat, das

konkomitant mit Valproat gegeben wird, beträgt 3,6 g/Nacht, oral verabreicht in zwei gleichen

Dosen von ca. 1,8 g zur Schlafenszeit und etwa 1,8 g, die 2,5 bis 4 Stunden später eingenommen

werden. Ist die begleitende Einnahme gewünscht, müssen die Reaktion des Patienten und die

Verträglichkeit überwacht werden.

Mögliche pharmakodynamische und pharmakokinetische Wechselwirkungen bei konkomitanter

Gabe von Natriumoxybat mit Topiramat lassen sich nicht ausschliessen, denn eine klinische

Beobachtung /klinische Beobachtungen von Koma und erhöhter GHB-Konzentration im Plasma

wurden von einem Patienten/von Patienten berichtet, der/die Natriumoxybat und Topiramat

gleichzeitig erhielten (vgl. Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Für die Behandlung der Kataplexie werden Antidepressiva angewendet. Eine mögliche additive

Wirkung der Antidepressiva und Xyrem kann nicht ausgeschlossen werden. Die Häufigkeit an

Nebenwirkungen war erhöht, wenn Xyrem mit trizyklischen Antidepressiva kombiniert wurde.

Bei annähernd 80% der Patienten, die Natriumoxybat während klinischer Studien erhielten, wurden

gleichzeitig ZNS-Stimulanzien gegeben. Es ist nicht bekannt, ob dies die Atmung während der Nacht

beeinflusste.

Schwangerschaft/Stillzeit

Für Xyrem liegen keine klinischen Daten über exponierte Schwangere vor. Tierexperimentelle

Studien haben keinen Hinweis auf Teratogenität geliefert (siehe «Präklinische Daten») jedoch war

Embryoletalität zu beobachten. Da das potentielle Risiko für den Menschen nicht bekannt ist, darf

Xyrem während der Schwangerschaft nicht angewendet werden.

Anwendung während der Stillzeit

Natriumoxybat und/oder seine Metaboliten treten in die Muttermilch über. Es wurden

Veränderungen im Schlafverhalten bei Kindern beobachtet, die gestillt wurden und bei denen die

Mutter Xyrem einnahm. Diese Veränderungen entsprechen der Wirkung von Natriumoxybat auf das

Nervensystem.

Das Präparat sollte deshalb während der Stillzeit nicht angewendet werden.

Ist die Anwendung von Natriumoxybat während der Stillzeit eindeutig notwendig, soll abgestillt

werden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Mindestens 6 Stunden nach der Einnahme von Xyrem dürfen die Patienten keine Tätigkeiten

ausführen, die geistige Wachheit oder motorische Koordinationsfähigkeit erfordern, wie etwa das

Bedienen von Maschinen oder das Führen von Fahrzeugen.

Zu Beginn einer Therapie mit Xyrem sollten die Patienten keine Fahrzeuge führen, Maschinen

bedienen oder andere Tätigkeiten ausführen, die gefährlich sind oder ihre geistige Aufmerksamkeit

erfordern, bis ausreichend festgestellt ist, ob dieses Arzneimittel am nächsten Tag noch eine

Restwirkung hat.

Unerwünschte Wirkungen

Bei 10–20% der Patienten, bzw. Patientinnen wurde über folgende Nebenwirkungen berichtet:

Schwindel, Übelkeit und Kopfschmerzen.

Geschätzte Häufigkeit der Nebenwirkungen

Sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis <1/10); gelegentlich (≥1/1000 bis <1/100), selten (≥1/10'000

bis <1/1000), sehr selten (<1/10'000), nicht bekannt (Häufigkeit kann aufgrund der vorhandenen

Daten nicht geschätzt werden).

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Häufig: Nasopharyngitis, Sinusitis.

Erkrankungen des Immunsystems

Gelegentlich: Überempfindlichkeitsreaktionen.

Nicht bekannt: Angioödeme.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Häufig: Anorexie, verminderter Appetit.

Nicht bekannt: Dehydratation, Appetitsteigerung.

Psychiatrische Erkrankungen

Häufig: abnormale Träume, Verwirrtheitszustand, Desorientierung, Albträume, Schlafwandeln,

Depression, Schlafstörungen, Kataplexie, Angst, Insomnia, Nervosität.

Gelegentlich: Psychose, Paranoia, abnormales Denken, Halluzination, Agitiertheit, Suizidversuch,

Einschlafstörungen.

Nicht bekannt: Suizidgedanken, Mordgedanken, Aggression, schlafwandlerische Esstörungen,

Euphorie, Panikattacken, Manie/bipolare Störungen, Wahnvorstellungen, Zähneknirschen,

Reizbarkeit, gesteigerte Libido.

Erkrankungen des Nervensystems

Sehr häufig: Schwindel (14%), Kopfschmerzen (12%).

Häufig: Schlaflähmung, Somnolenz, Tremor, Gleichgewichtsstörungen, Stürze,

Aufmerksamkeitsstörungen, Hypoästhesie, Parästhesie, Sedation, Dysgeusie.

Gelegentlich: Myoklonus, Amnesie, Restless legs Syndrom.

Nicht bekannt: Konvulsion, Bewusstlosigkeit, Dyskinesien.

Funktionsstörungen des Ohrs und des Labyrinths

Häufig: Vertigo.

Nicht bekannt: Tinnitus.

Augenerkrankungen

Häufig: verschwommenes Sehen.

Funktionsstörungen des Herzens

Häufig: Palpitationen.

Herz- und Gefässerkrankungen

Häufig: Hypertonie.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Häufig: Dyspnoe, Schnarchen, behinderte Nasenatmung.

Nicht bekannt: Atemdepression, Schlaf-Apnoe.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Sehr häufig: Nausea (18%).

Häufig: Erbrechen, Oberbauchschmerzen, Diarrhö.

Gelegentlich: Stuhlinkontinenz.

Nicht bekannt: Mundtrockenheit.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Häufig: Hyperhidrose, Ausschlag.

Nicht bekannt: Urtikaria, Seborrhö.

Skeletmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Häufig: Muskelspasmen, Arthralgie, Rückenschmerzen.

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Häufig: Enuresis, Harninkontinenz.

Nicht bekannt: Pollakisurie/Harndrang.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Häufig: Asthenie, Müdigkeit, Gefühl des Betrunkenseins, periphere Ödeme.

Untersuchungen

Gelegentlich: erhöhter Blutdruck, Gewichtsabnahme.

Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen

Häufig: Stürze.

Abbruch der Behandlung siehe unter «Dosierung/Anwendung».

Überdosierung

Es liegen nur begrenzte Informationen über Anzeichen und Symptome im Zusammenhang mit einer

Überdosierung von Xyrem vor. Die meisten Daten leiten sich von der unerlaubten Verwendung von

Gammahydroxybutyrat (GHB) ab. Xyrem ist das Natriumsalz von GHB.

Patienten haben unterschiedliche Grade eines gedämpften Bewusstseins gezeigt, wobei die Zustände

schnell zwischen einem verwirrten, erregt-aggressiven Zustand mit Ataxie und Koma schwankten.

Emesis (sogar bei beeinträchtigtem Bewusstsein), vermehrte Schweissproduktion, Kopfschmerzen

und beeinträchtigte psychomotorische Fähigkeiten können auftreten. Über verschwommenes Sehen

wurde berichtet. Bei höheren Dosen wurde eine zunehmende Tiefe des Komas beobachtet. Über

Myoklonie und tonisch-klonische Anfälle wurde berichtet. Es liegen Berichte über eine

eingeschränkte Frequenz und Tiefe der Atmung sowie eine lebensbedrohliche Atemdepression vor,

die eine Intubation und künstliche Beatmung erforderlich machen. Cheyne-Stokes-Atmung und

Apnoe wurden beobachtet. Bradykardie und Hypothermie können mit Bewusstlosigkeit ebenso wie

mit muskulärer Hypotonie einhergehen, die Sehnenreflexe bleiben jedoch unbeeinträchtigt.

Bradykardie sprach auf intravenöse Atropin-Verabreichung an.

Magenspülung kommt infrage, wenn andere eingenommene Medikamente infrage kommen.

Da Emesis auch bei beeinträchtigtem Bewusstsein auftreten kann, kann es notwendig sein, den

Körper in eine geeignete Position zu bringen (auf der linken Seite liegend) und die Luftwege durch

Intubation frei zu halten. Obwohl der Würgereflex bei tief komatösen Patienten möglicherweise nicht

mehr vorhanden ist, können selbst bewusstlose Patienten aggressiv auf eine Intubation reagieren, und

daher sollte eine schnelle Einleitung (ohne Anwendung eines Sedativums) erfolgen.

Von der Verabreichung von Flumazenil kann keine Umkehrung der ZNS-dämpfenden Wirkung von

Natriumoxybat erwartet werden. Eine Anwendung von Naloxon bei der Behandlung einer

Überdosierung mit Gamma-Hydroxybutyrat (GHB) kann nicht empfohlen werden, da keine

ausreichenden Erfahrungen vorliegen. Die Anwendung von Hämodialyse oder anderen Formen von

extrakorporaler Arzneimittelentfernung wurde bei Natriumoxybat-Überdosierungen nicht untersucht.

Auf Grund der schnellen Verstoffwechselung von Natriumoxybat sind diese Massnahmen nicht

gerechtfertigt.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: N07XX04

Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik

Natriumoxybat ist ein auf das Zentralnervensystem wirkendes Sedativum, das die exzessive

Tagesschläfrigkeit und Kataplexie bei Patienten mit Narkolepsie reduziert und die Schlafarchitektur

durch Reduzierung des fragmentierten Nachtschlafs modifiziert. Der genaue Mechanismus, durch

den Natriumoxybat eine Wirkung ausübt, ist unbekannt, es wird jedoch angenommen, dass Xyrem

durch die Förderung des langsamen (Delta-) Wellen-Schlafes wirkt und den nächtlichen Schlaf

festigt. Vor dem nächtlichen Schlaf verabreichtes Natriumoxybat vermehrt den Schlaf der Stadien 3

und 4 und verlängert die Schlaflatenz, während es die Häufigkeit von REM-Episoden zu Beginn des

Schlafs (SOREMPs) reduziert. Möglicherweise sind noch weitere Mechanismen beteiligt, die noch

untersucht werden müssen.

Über 80% der in die klinischen Studien eingeschlossenen Patienten wurden gleichzeitig mit ZNS-

Stimulanzien behandelt.

Die Wirksamkeit von Natriumoxybat zur Behandlung von Narkolepsiesymptomen wurde anhand

von vier multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studien im

Parallelgruppendesign (Studien 1, 2, 3 und 4) bei Patienten mit Narkolepsie und Kataplexie

festgestellt. Nur innerhalb der Studie 2 war Kataplexie nicht als Einschlusskriterium gefordert. Die

gleichzeitige Behandlung mit Stimulanzien war in allen Studien zulässig (ausser in Studie 2 während

der aktiven Behandlungsphase). Antidepressiva wurden in allen Studien mit Ausnahme der Studie 2

vor der aktiven Behandlung abgesetzt. In jeder Studie wurde die tägliche Dosis in zwei gleich grosse

Dosen aufgeteilt. Die erste Dosis wurde abends zur Schlafenszeit und die zweite Dosis 2,5 bis

4 Stunden später eingenommen.

Tabelle 1

Zusammenfassung der durchgeführten klinischen Studien, in denen Natriumoxybat zur Behandlung

der Narkolepsie eingesetzt wurde

Studie

Primäre

Wirksamkeit

Sekundäre Wirksamkeit

Zeitraum

Aktive Behandlung und

Dosis (g/Tag)

Studie

EDS (ESS);

CGIc

MWT/Schlafarchitektur/Kat

aplexie/

Naps/FOSQ

Wochen

Xyrem 4,5-9

Studie

EDS (MWT)

Schlafarchitektur/ESS/CGIc

/Naps

Wochen

Xyrem 6–9

Modafinil 200-600 mg

Studie

Kataplexie

136 EDS(ESS)/CGIc/Naps

Wochen

Xyrem 3-9

Studie

Kataplexie

keine

Wochen

Xyrem 3-9

EDS – Exzessive Tagesschläfrigkeit (Excessive Daytime Sleepiness).

ESS – Epworth Schläfrigkeitsskala (Epworth Sleepiness Scale).

MWT – Mehrfach-Wachbleibe-Test (Maintenance of Wakefulness Test).

Naps – Anzahl ungewollter Nickerchen während des Tages (Number of inadvertent daytime naps).

CGIc – Veränderungen des klinischen Gesamteindrucks (Clinical Global Impression of Change).

FOSQ – Funktionelle Ergebnisse im Schlaf-Fragebogen (Functional Outcomes of Sleep

Questionnaire).

Studie 1 schloss 246 Patienten mit Narkolepsie ein und beinhaltete eine einwöchige Titrationsphase.

Als primärer Wirksamkeitsnachweis wurden Veränderungen der exzessiven Tagesschläfrigkeit

anhand der Epworth Schläfrigkeitsskala (Epworth Sleepiness Scale, ESS) ermittelt sowie

Veränderungen der Schwere der Narkolepsiesymptome durch den Prüfarzt anhand der

Veränderungen des klinischen Gesamteindrucks (Clinical Global Impression of Change, CGIc)

bewertet.

Tabelle 2

Zusammenfassung der ESS-Resultate der Studie 1

Epworth Schläfrigkeitsskala (Epworth Sleepiness Scale, ESS; Spannweite 0–24)

Dosisgruppe [g/Tag

(N)]

Ausgangslage Endwert

Änderung der

Ausgangslage

(Median)

Änderung der Ausgangslage

im Vergleich zu Placebo (p-

Wert)

Placebo (60)

17,3

16,7

- 0,5

4,5 (68)

17,5

15,7

- 1,0

0,119

6 (63)

17,9

15,3

- 2,0

0,001

9 (55)

17,9

13,1

- 2,0

<0,001

Tabelle 3

Zusammenfassung der Veränderungen des klinischen Gesamteindrucks (Clinical Global Impression

of Change, CGIc) der Studie 1

Veränderungen des klinischen Gesamteindrucks (Clinical Global Impression of Change, CGIc)

Dosisgruppe [g/Tag (N)] Responder* N (%)

Änderung der Ausgangslage

im Vergleich zu Placebo (p-Wert)

Placebo (60)

13 (21,7)

4,5 (68)

32 (47,1)

0,002

6 (63)

30 (47,6)

<0,001

9 (55)

30 (54,4)

<0,001

* Zur Analyse der CGIc-Daten wurde festgelegt, dass Responder Patienten waren, denen es sehr viel

besser oder viel besser ging.

In Studie 2 wurden die Wirkungen von oral verabreichtem Natriumoxybat, Modafinil und

Natriumoxybat + Modafinil gegenüber Placebo in der Behandlung der Tagesschläfrigkeit bei

Narkolepsie verglichen. Während der 8-wöchigen Doppelblindphase nahmen die Patienten Modafinil

in ihrer bewährten Dosis oder äquivalent Placebo ein. Die Natriumoxybat- bzw. die äquivalente

Placebo-Dosis betrug 6 g/Tag in den ersten 4 Wochen, sie wurde auf 9 g/Tag für die verbleibenden 4

Wochen erhöht. Als primärer Wirksamkeitsnachweis wurde die exzessive Tagesschläfrigkeit durch

die objektive Reaktion im MWT ermittelt.

Tabelle 4

Zusammenfassung der MWT-Resultate der Studie 2

STUDIE 2

Dosisgruppe [g/Tag

(N)]

Ausgangslage Endwert

Änderung zur

Ausgangslage (Mittelwert)

Endwert im Vergleich

zu Placebo

Placebo (56)

-2,7

Natriumoxybat (55)

11,5

11,3

0,16

<0,001

Modafinil (63)

10,5

-0,6

0,004

Natriumoxbat +

Modafinil (57)

10,4

12,7

<0,001

Studie 3 schloss 136 Narkolepsiepatienten mit moderater bis schwerer Kataplexie als Ausgangslage

ein (21 Kataplexieattacken pro Woche im Median). In dieser Studie war die Häufigkeit der

Kataplexieattacken der primäre Wirksamkeitsnachweis.

Tabelle 5

Zusammenfassung der Ergebnisse der Studie 3

Dosis

Anzahl der

Patienten

Kataplexieattacken

Studie 3

Ausgangslage

Änderung zur

Ausgangslage (Median)

Änderung der Ausgangslage im

Vergleich zu Placebo (p-Wert)

Attacken/Woche (Median)

Placebo

20,5

3,0 g/Ta

20,0

0,5235

6,0 g/Ta

23,0

- 10

0,0529

9,0 g/Ta

23,5

- 16

0,0008

Studie 4 schloss 55 Narkolepsiepatienten ein, die Natriumoxybat für 7 bis 44 Monate in der offenen

Behandlung eingenommen hatten. Die Patienten wurden randomisiert entweder der weiteren

Behandlung mit Natriumoxybat in der erreichten stabilen Dosis oder Placebo zugeteilt. Die Studie 4

wurde speziell zur Beurteilung der anhaltenden Wirksamkeit von Natriumoxybat nach

Langzeitbehandlung durchgeführt. In dieser Studie war die Häufigkeit der Kataplexieattacken der

primäre Wirksamkeitsnachweis.

Tabelle 6

Zusammenfassung der Ergebnisse der Studie 4

Studie 4

Anzahl der

Patienten

Ausgangslage

Änderung zur

Ausgangslage

(Median)

Änderung der Ausgangslage im

Vergleich zu Placebo (p-Wert)

Attacken/2 Wochen (Median)

Placebo

21,0

Natriumoxybat

<0,001

In Studie 4 war das Ansprechen der Patienten numerisch ähnlich dem der Patienten, die mit Dosen

von 6 bis 9 g/Tag behandelt wurden; jedoch wurde kein Effekt bei Patienten beobachtet, die mit

weniger als 6 g/Tag behandelt wurden.

Pharmakokinetik

Xyrem wird nach oraler Verabreichung schnell, aber nicht vollständig resorbiert; die Resorption wird

durch eine stark fetthaltige Mahlzeit verzögert und abgeschwächt. Es wird hauptsächlich durch

Metabolisierung eliminiert, wobei die Halbwertszeit 0,5 bis 1 Stunde beträgt. Die Pharmakokinetik

ist nicht linear, wobei der Bereich unter der Plasmakonzentrationskurve (AUC) versus Zeitkurve auf

das 3,8-fache ansteigt, wenn die Dosis von 4,5 auf 9 g verdoppelt wird. Die Pharmakokinetik

verändert sich nicht bei wiederholter Dosierung.

Absorption

Xyrem wird nach oraler Verabreichung schnell resorbiert, wobei die absolute Bioverfügbarkeit etwa

25% beträgt. Die durchschnittlichen Plasma-Spitzenkonzentrationen (1. und 2. Spitzenwert) nach der

Verabreichung einer 9 g Tagesdosis, verteilt auf zwei gleiche Dosen, die im Abstand von vier

Stunden gegeben wurden, betrugen 78 bzw. 142 µg/mL. Die durchschnittliche Zeit bis zur Plasma-

Spitzenkonzentration (Tmax) variierte in acht pharmakokinetischen Studien von 0,5 bis 2 Stunden.

Nach oraler Verabreichung steigen die Plasmaspiegel von Natriumoxybat mit zunehmender Dosis

überproportional. Einzeldosen über 4,5 g wurden nicht untersucht. Die Verabreichung von Xyrem

unmittelbar nach einer sehr fetthaltigen Mahlzeit führte zu einer verzögerten Resorption (der

durchschnittliche Tmax-Wert stieg von 0,75 Stunden auf 2,0 Stunden) und zu einem Rückgang des

Spitzen-Plasmaspiegels (Cmax) um durchschnittlich 58% sowie der systemischen Exposition (AUC)

um 37%.

Distribution

Natriumoxybat ist eine hydrophile Verbindung mit einem scheinbaren Distributionsvolumen von

durchschnittlich 190–384 mL/kg. Bei Natriumoxybat-Konzentrationen von 3 bis 300 µg/mL werden

weniger als 1% an Plasmaproteine gebunden.

Metabolismus

Tierstudien weisen darauf hin, dass Metabolismus der hauptsächliche Eliminationsweg für

Natriumoxybat ist, wobei über den Tricarbonsäurezyklus (Krebs-Zyklus) und sekundär durch β-

Oxidation Kohlendioxid und Wasser gebildet werden. An dem primären Weg ist ein zytosolisches

NADP+-gebundenes Enzym, die GHB(Gammahydroxybutyrat)-Dehydrogenase, beteiligt, das die

Umwandlung von Natriumoxybat zu Succinatsemialdehyd katalysiert, das dann durch das Enzym

Succinatsemialdehyddehydrogenase zu Succinatsäure biotransformiert wird. Succinatsäure tritt in

den Krebs-Zyklus ein, wo sie zu Kohlendioxid und Wasser metabolisiert wird. Ein zweites

mitochondriales Oxido-Reduktase-Enzym, eine Transhydrogenase, katalysiert ebenfalls die

Umwandlung zu Succinatsemialdehyd bei Vorhandensein von α-Ketoglutarat. Ein alternativer Weg

der Biotransformation umfasst die β-Oxidation über 3,4-Dihydroxybutyrat zu Acetyl CoA, das auch

im Citratzyklus zu Kohlendioxid und Wasser umgebaut wird. Es wurden keine aktiven Metaboliten

identifiziert.

In-vitro-Studien mit gepoolten menschlichen Lebermikrosomen weisen darauf hin, dass

Natriumoxybat die Aktivitäten der menschlichen Isoenzyme CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19,

CYP2D6, CYP2E1 oder CYP3A bis zu einer Konzentration von 3 mM (378 µg/mL) nicht signifikant

hemmt. Diese Werte sind beträchtlich höher als die bei therapeutischen Dosen erreichten Spiegel.

Elimination

Die Clearance von Natriumoxybat erfolgt nahezu ausschliesslich durch Biotransformation zu

Kohlendioxid, das dann durch Ausatmung eliminiert wird. Im Durchschnitt erscheinen weniger als

5% des unveränderten Arzneimittels innerhalb von 6 bis 8 Stunden nach der Dosierung im

menschlichen Urin. Die Ausscheidung über die Fäzes ist zu vernachlässigen.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Ältere Patienten: Die Pharmakokinetik von Xyrem bei Patienten über 65 Jahren ist nicht untersucht

worden.

Pädiatrische Patienten: Die Pharmakokinetik von Xyrem bei pädiatrischen Patienten unter 18 Jahren

ist nicht untersucht worden.

Eingeschränkte Leberfunktion: Natriumoxybat durchläuft eine signifikante präsystemische

Verstoffwechselung («First-pass»-Lebermetabolismus). Nach einer Einzeldosis von 25 mg/kg waren

die AUC-Werte bei zirrhotischen Patienten doppelt so hoch, wobei die scheinbare orale Clearance

von 9,1 bei gesunden Erwachsenen auf 4,5 bzw. 4,1 mL/min/kg bei Klasse-A-Patienten (ohne

Aszites) bzw. Klasse-C-Patienten (mit Aszites) reduziert war. Die Eliminationshalbwertszeit war

signifikant länger bei Klasse-C- und Klasse-A-Patienten als in der Kontrollgruppe

(durchschnittlicher t½-Wert von 59 und 32 versus 22 Minuten). Es ist sinnvoll, die Anfangsdosis von

Xyrem bei Patienten mit Leberdysfunktion um die Hälfte zu reduzieren (siehe

«Dosierung/Anwendung»). Es besteht eine Kontraindikation bei Leberzirrhose.

Eingeschränkte Nierenfunktion: Es wurde keine pharmakokinetische Studie an Patienten mit renaler

Dysfunktion durchgeführt. Diätetische Empfehlungen zur Reduktion der Natriumaufnahme sind in

Betracht zu ziehen.

Präklinische Daten

Die wiederholte Verabreichung von Natriumoxybat an Ratten (90 Tage und 26 Wochen) und an

Hunde (52 Wochen) hat zu keinen signifikanten Veränderungen sowohl in Bezug auf die klinische

Chemie als auch auf Mikro- und Makropathologie geführt. Behandlungsbedingte Symptome waren

hauptsächlich Sedation, reduzierte Futteraufnahme und sekundäre Veränderungen des

Körpergewichts (Gewichtszunahme). Die Expositionen von Ratten und Hunden am NOEL waren

dabei geringer (~50%) als die bei Menschen.

Natriumoxybat war weder in in vitro noch in in vivo Assays mutagen oder klastogen.

Gamma-Butyrolacton (GBL), eine Pro-Drug von GHB, wurde bei Expositionen ähnlich denen beim

Menschen erwarteten (1,21–1,64-fach) getestet und wurde durch NTP als nicht-karzinogen bei

Ratten und als fraglich karzinogen bei Mäusen beurteilt, dies bedingt durch eine leichte Erhöhung

der Phäochromozytome. Die Beurteilung war jedoch, bedingt durch die hohe Mortalität in der

höchsten Dosis, schwierig. Bei der Ratte wurden in Karzinogenitätsstudien mit Oxybat keine

präparatbedingten Tumoren gefunden.

GHB hatte keinen Effekt auf die Verpaarung, allgemeine Fruchtbarkeit oder Spermienparameter und

wies auch keine embryo-fötale Toxizität bei Ratten bei Dosen bis 1000 mg/kg/Tag GHB (1,64-mal

die theoretische humane Exposition berechnet bei nichtträchtigen Tieren) auf. Bei F1-Tieren der

höchsten Dosis war die perinatale Mortalität erhöht und das mittlere Gewicht der Nachkommen

während der Laktationsperiode erniedrigt. Es konnte keine Assoziation zwischen diesen Wirkungen

auf die Entwicklung und maternaler Toxizität hergestellt werden. Bei Kaninchen konnte eine

geringgradige Fötotoxizität beobachtet werden.

Da Natriumoxybat durch GHB-Dehydrogenase metabolisiert wird, ergibt sich eine mögliche

Interaktion mit Arzneimitteln, die dieses Enzym hemmen. Diese Arzneimittel sind z.B. Valproat,

Phenytoin, Ethosuximid, Salicylat, Amobarbital, Disulfiram, Cyanid und Trimethadion. Da die

Interaktion von Natriumoxybat und Arzneimitteln, die GHB-Dehydrogenase hemmen beim

Menschen nicht untersucht wurde, ist nicht bekannt, welche klinischen Effekte diese Arzneimittel

haben würden, wenn sie gleichzeitig verabreicht würden (z.B. bei Patienten, die mit krampflösenden

Mitteln behandelt werden). Bei L-DOPA, einem Vorläufer von Dopamin, der die Dopamin-Spiegel

erhöht, wurde gezeigt, dass er die hypnotische Wirkung von Natriumoxybat potenziert, obwohl

Studien an Primaten gezeigt haben, dass eine gleichzeitige Verabreichung von L-DOPA und GHB zu

einer Reduktion in der Serumkonzentration von GHB führen kann.

Selbstverabreichungs-Studien bei Ratten, Mäusen und Affen haben widersprüchliche Resultate

ergeben, wohingegen Toleranz gegenüber GHB und auch Kreuz-Toleranz mit Alkohol bei Nagern

eindeutig nachgewiesen werden konnten.

In Studien mit Ratten, mit Dosen von 400–1000 mg/kg, wurde nach einer gewissen Zeit eine

Toleranz gegenüber Natriumoxybat-bedingter motorischer Schwächung gezeigt. Ausserdem wurden

diese Ratten mit einer Akutdosis Ethanol getestet und Natriumoxybat wurde bei Ethanol-toleranten

Ratten untersucht. Es konnte die Entwicklung einer Kreuzresistenz zwischen den beiden Stoffen

gezeigt werden.

In nicht-klinischen Studien wurde gezeigt, dass Natriumoxybat auf die Atmung wirkt (Senkung von

Minutenvolumen und Atemfrequenz), wobei jüngere Tiere empfindlicher waren. Bei Ratten

verringerte eine Dosis von 187–750 mg/kg i.p. das basale Minutenvolumen und die Atemfrequenz

verglichen mit der Prä-Injektionskontrolle, dosisabhängig. Die Senkung der Atemfrequenz war

hauptsächlich auf eine verlängerte Ausatmungszeit zurückzuführen. Das Atemvolumen war nicht

betroffen. Ebenfalls dosis-abhängig antagonisierte Natriumoxybat den durch CO2 bedingten Anstieg

von Minutenvolumen und Atemfrequenz.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet

werden.

Mit Wasser verdünnte Xyrem-Lösungen dürfen nicht länger als 24 Stunden aufbewahrt werden.

Flasche nach Anbruch innerhalb von 40 Tagen verbrauchen.

Besondere Lagerungshinweise

Bei Raumtemperatur (15–25 °C) und ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Hinweise für die Handhabung

Jede Dosis Xyrem muss vor der Einnahme in den mitgelieferten kindergesicherten Dosierbechern

mit 60 mL Wasser verdünnt werden.

Zulassungsnummer

57184 (Swissmedic).

Packungen

Xyrem Lösung Flasche 500 mg/mL, 1× 180 mL (A+).

Jede Packung Xyrem enthält eine ovale bernsteinfarbige 180 mL PET-Flasche mit einem

manipulationssicheren Verschluss und einem kindergesicherten Schnappdeckel, einem

Flaschenadapter zum Eindrücken, einem 4,5 g Messbehälter [Plastikspritze] und zwei 90 mL

Dosierbecher mit kindergesicherten Schnappdeckeln.

Zulassungsinhaberin

UCB-Pharma AG, Bulle.

Stand der Information

November 2017.

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