Spiriva 18 mcg Kapseln zur Inhalation

Schweiz - Deutsch - Swissmedic (Swiss Agency for Therapeutic Products)

Kaufe es jetzt

Gebrauchsinformation Gebrauchsinformation (PIL)

01-11-2020

Fachinformation Fachinformation (SPC)

25-10-2018

Wirkstoff:
tiotropium
Verfügbar ab:
Boehringer Ingelheim (Schweiz) GmbH
ATC-Code:
R03BB04
INN (Internationale Bezeichnung):
tiotropium
Darreichungsform:
Kapseln zur Inhalation
Zusammensetzung:
tiotropium 18 µg ut tiotropii bromidum monohydricum, lactosum monohydricum pro capsula.
Klasse:
B
Therapiegruppe:
Synthetika
Therapiebereich:
Dauerbehandlung COPD
Zulassungsnummer:
55855
Berechtigungsdatum:
2002-12-16

Dokumente in anderen Sprachen

Gebrauchsinformation Gebrauchsinformation - Französisch

01-11-2020

Fachinformation Fachinformation - Französisch

01-11-2020

Gebrauchsinformation Gebrauchsinformation - Italienisch

01-11-2020

Fachinformation Fachinformation - Italienisch

01-11-2020

Information für Patientinnen und Patienten

Lesen Sie diese Packungsbeilage sorgfältig, bevor Sie das Arzneimittel anwenden. Dieses Arzneimittel

ist Ihnen persönlich verschrieben worden und Sie dürfen es nicht an andere Personen weitergeben. Auch

wenn diese die gleichen Krankheitssymptome haben wie Sie, könnte ihnen das Arzneimittel schaden.

Bewahren Sie die Packungsbeilage auf, Sie wollen sie vielleicht später nochmals lesen.

Spiriva®

Boehringer Ingelheim (Schweiz) GmbH

Was ist Spiriva und wann wird es angewendet?

Spiriva enthält als Wirkstoff Tiotropiumbromid, der verkrampfte, das heisst verengte Atemwege der

Bronchien erweitert. Spiriva wird bei chronisch obstruktiven Atemwegserkrankungen (COPD)

angewendet. Spiriva behebt die dabei auftretende Atemnot. Die Wirkung entwickelt sich innerhalb 30

Minuten und hält während 24 Stunden an.

Spiriva wird auf Verschreibung des Arztes oder der Ärztin angewendet.

Was sollte dazu beachtet werden?

Rauchen trägt zur Entstehung von chronischen Entzündungen der Atemwege und von Atembeschwerden

bei. Sollten Sie rauchen, können Sie die Wirkung von Spiriva unterstützen, indem Sie auf das Rauchen

verzichten.

Wann darf Spiriva nicht angewendet werden?

Eine Spiriva Kapseln enthält 5.5 mg Milchzucker (Laktose-Monohydrat). Bitte nehmen Sie dieses

Arzneimittel daher erst nach Rücksprache mit Ihrem Arzt ein, wenn Ihnen bekannt ist, dass Sie unter

einer Unverträglichkeit gegenüber bestimmten Zuckern leiden oder wenn Sie allergisch gegen

Milcheiweisse sind (Milcheiweisse können in geringen Mengen im sonstigen Bestandteil Lactose

Monohydrat enthalten sein).

Bei bekannter Überempfindlichkeit auf Tiotropium, einen der Inhaltsstoffe (siehe Hilfsstoff-

Zusammensetzung) oder auf Atropin und Atropinähnliche Substanzen darf Spiriva nicht angewendet

werden.

Wann ist bei der Anwendung von Spiriva Vorsicht geboten?

Bei Atemnot, die plötzlich auftritt oder sich rasch verschlimmert sollten Sie nicht zögern, sofort Ihren

Arzt resp. Ihre Ärztin oder das nächste Spital aufzusuchen.

Spiriva sollte nicht als Erstbehandlung in der Notfalltherapie bei akuten Atemnotsanfällen angewendet

werden.

Bei grünem Star (Glaukom), Prostatavergrösserung, Harnverhalten, eingeschränkter Nieren- oder

Leberfunktion muss Ihr Arzt bzw. Ihre Ärztin über diese Umstände informiert werden.

Achten Sie darauf, dass das Pulver nicht durch unsachgemässe Handhabung in die Augen gelangt. Sollte

dies trotzdem der Fall sein, können vorübergehende Sehstörungen auftreten. Besonders vorsichtig

sollten Patienten mit grünem Star (Glaukom) sein, da bei falscher Anwendung der Augeninnendruck

ansteigen und evtl. ein Glaukomanfall (verschwommen Sehen, akute Augenschmerzen, gerötete Augen)

ausgelöst werden kann. Bei akuten Augenbeschwerden v.a. Augenschmerzen kontaktieren Sie

umgehend Ihren Arzt bzw. Ihre Ärztin.

Informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker bzw. Ihre Ärztin oder Apothekerin, wenn Sie

·an anderen Krankheiten leiden,

·Allergien haben oder

·andere Arzneimittel (auch selbstgekaufte!) einnehmen oder äusserlich anwenden!

Darf Spiriva während einer Schwangerschaft oder in der Stillzeit angewendet werden?

Wenn Sie schwanger sind oder es werden wollen oder wenn Sie stillen, dürfen Sie Spiriva nur nach

Rücksprache mit Ihrem Arzt bzw. mit Ihrer Ärztin anwenden.

Wie verwenden Sie Spiriva?

Die Kapseln dürfen nicht geschluckt werden.

Als empfohlene Dosierung gilt die Inhalation des Inhaltes einer Kapsel einmal täglich mit einem

Inhalationsapparat, dem HandiHaler. Spiriva Kapseln dürfen nur im HandiHaler angewendet werden.

Bitte beachten Sie die genaue Gebrauchsanleitung des HandiHalers. Die Wirkung der Behandlung wird

durch regelmässige Inhalation zur gleichen Tageszeit verbessert.

Wenn Ihnen der Arzt resp. die Ärztin gleichzeitig andere atemerleichternde Arzneimittel verschreibt, ist

es wichtig, dass Sie sich genau an seine Anweisungen und an die in den Patienteninformationen dieser

Arzneimittel beschriebenen Vorschriften und Empfehlungen halten.

Spiriva sollte nicht bei Kindern angewandt werden.

Ändern Sie nicht von sich aus die verschriebene Dosierung. Wenn Sie glauben, das Arzneimittel wirke

zu schwach oder zu stark, so sprechen Sie mit Ihrem Arzt oder Apotheker bzw. mit Ihrer Ärztin oder

Apothekerin.

Welche Nebenwirkungen kann Spiriva haben?

Folgende Nebenwirkungen können bei der Anwendung von Spiriva auftreten:

Häufig (betrifft 1 bis 10 von 100 Anwendern)

·Mundtrockenheit einschliesslich trockenem Hals

Gelegentlich (betrifft 1 bis 10 von 1'000 Anwendern)

·Kopfschmerzen, Schwindel, Geschmacksstörungen, verschwommenes Sehen

·Herzrhythmusstörungen

·Heiserkeit, Husten, Entzündungen von Mundhöhle und Rachen, Pilzinfektionen im Mund und Rachen

·Verstopfung oder gastrooesophagaler Reflux (saures Aufstossen)

·Hautauschlag

·Schwierigkeiten mit Wasserlösen (Harnverhalten) bei älteren Männern

Selten (betrifft 1 bis 10 von 10'000 Anwendern)

·Schlaflosigkeit

·grüner Star (Glaukom)

·Herzklopfen, Pulsbeschleunigung, unerwartete Atemnot

·Nasenbluten, Entzündung von Zahnfleisch, Zunge, Nebenhöhlen und Kehlkopf

·Darmverschluss, Übelkeit, Schluckbeschwerden, Juckreiz, Nesselsucht,

Überempfindlichkeitsreaktionen (Allergien)

·Infektionen der Harnwege und Geschlechtsteile berichtet.

Einzelfälle

·Wasserverlust

·Karies

·allergische Schwellung von Gesicht und Hals, Hautinfektionen und Hautgeschwüre, trockene Haut,

Gelenksschwellung.

Bei allergischer Schwellung von Gesicht und Hals müssen Sie die Behandlung sofort abbrechen und

Ihren Arzt oder Ihre Ärztin aufsuchen.

Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt, Apotheker bzw. Ihre Ärztin,

Apothekerin. Dies gilt insbesondere auch für Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage

angegeben sind.

Was ist ferner zu beachten?

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet

werden.

Aufbrauchfrist nach Anbruch

Nach erstem Öffnen des Blisterstreifens dürfen die Kapseln nicht länger als 9 Tage verwendet werden.

Ihren HandiHaler können Sie während einem Jahr verwenden.

Lagerungshinweis

Nicht über 25°C lagern.

Nicht kühlen und nicht einfrieren.

Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Weitere Auskünfte erteilt Ihnen Ihr Arzt, Apotheker bzw. Ihre Ärztin, Apothekerin. Diese Personen

verfügen über die ausführliche Fachinformation.

Was ist in Spiriva enthalten?

Wirkstoffe

Tiotropium

Hilfsstoffe

1 Kapsel enthält 18 Mikrogramm Tiotropium entsprechend 22,5 Mikrogramm Tiotropiumbromid-

monohydrat.

Hilfsstoffe: 5.5 mg Laktose-Monohydrat (enthält Milchprotein).

Zulassungsnummer

55855 (Swissmedic)

Wo erhalten Sie Spiriva? Welche Packungen sind erhältlich?

In Apotheken nur gegen ärztliche Verschreibung.

Packung mit 30 Kapseln zur Inhalation (3 Blisterstreifen)

Packung mit 90 Kapseln zur Inhalation (9 Blisterstreifen)

Zulassungsinhaberin

Boehringer Ingelheim (Schweiz) GmbH, Basel

Diese Packungsbeilage wurde im November 2020 letztmals durch die Arzneimittelbehörde

(Swissmedic) geprüft.

Fachinformation

Spiriva®

Boehringer Ingelheim (Schweiz) GmbH

Zusammensetzung

Wirkstoff: Tiotropium (ut Tiotropii bromidum monohydricum).

Hilfsstoffe: Color.: E 132, Laktose-Monohydrat (enthält Milchprotein), Excip. pro caps.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Kapsel zur Inhalation zu 18 mcg Tiotropium entsprechend 22.5 mcg Tiotropii bromidum

monohydricum.

Die abgegebene Dosis (die Dosis, welche vom Mundstück des HandiHaler-Geräts abgegeben wird)

ist 10 mcg.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Tiotropium ist ein Bronchodilatator für die Dauerbehandlung der chronischen obstruktiven

Lungenerkrankungen (COPD).

Dosierung/Anwendung

Es wird die Inhalation des Inhalts einer Kapsel einmal täglich mit dem HandiHaler zur gleichen

Tageszeit empfohlen (siehe Gebrauchsanweisung des HandiHalers).

Tiotropium Kapseln sind nicht zur oralen Applikation bestimmt.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Ältere Patienten

Ältere Patienten können Tiotropium in der empfohlenen Dosis anwenden.

Niereninsuffizienz

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen können Tiotropium in der empfohlenen Dosis anwenden.

Bei Patienten mit mittlerer bis schwerer Funktionsstörung (Kreatinin-Clearance ≤50 ml/Min.) vgl.

Kapitel «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik».

Leberinsuffizienz

Die Sicherheit und Wirksamkeit wurde bei Patienten mit einer Leberfunktionsstörung nicht

untersucht. Tiotropium sollte deshalb bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung nicht

angewendet werden.

Kinder

Sicherheit und Wirksamkeit von Tiotropium Inhalationspulver wurde bei Kindern nicht untersucht,

es sollte daher bei Kindern nicht angewandt werden.

Kontraindikationen

Eine bekannte Überempfindlichkeit gegenüber Tiotropium, Atropin oder einem seiner Derivate, wie

z.B. Ipratropium oder Oxitropium, oder gegenüber einem anderen Bestandteil des Arzneimittels

(siehe Hilfsstoff-Zusammensetzung).

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Tiotropium, ein Bronchodilatator zur Dauerbehandlung mit einmal täglicher Anwendung, sollte nicht

zur Erstbehandlung akuter bronchospastischer Anfälle, wie beispielsweise in der Notfalltherapie,

eingesetzt werden.

Nach der Applikation von Tiotropium Inhalationspulver sind Überempfindlichkeitsreaktionen vom

Soforttyp möglich.

Wie bei anderen Anticholinergika auch sollte Tiotropium bei Patienten mit Engwinkelglaukom,

Prostatahyperplasie oder Harnblasenverengung mit Vorsicht angewandt werden.

Inhalative Arzneimittel können zu inhalationsbedingten Bronchospasmen führen.

In folgenden Situationen liegt für Tiotropium nur begrenzte klinische Erfahrung vor:

Engwinkelglaukom, symptomatische Prostatahyperplasie, Harnblasenhalsverengung,

Nierenfunktionsstörung mit Kreatininwerten >176 µmol/l und/oder einer Clearance ≤50 ml/Min.,

Hepatopathie mit ASAT oder ALAT >80 IU/l, kürzlicher Myokardinfarkt, behandlungsbedürftige

Herzrhythmusstörung und Herzinsuffizienz, die stationärer Behandlung bedurfte.

Da die Plasmakonzentration mit abnehmender Nierenfunktion bei Patienten mit mittlerer bis

schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance ≤50 ml/Min.) zunimmt, sollte Tiotropium nur

angewendet werden, wenn der erwartete Nutzen das potentielle Risiko überwiegt.

Patienten sollten angewiesen werden, darauf zu achten, dass das Pulver nicht durch unsachgemässe

Handhabung in die Augen gelangt. Sie sollten darauf hingewiesen werden, dass dies zum Auftreten

oder Verschlimmerung eines Engwinkelglaukoms, Augenschmerzen oder -beschwerden,

vorübergehend verschwommenem Sehen, optischer Hofbildung und Farbensehen im Zusammenhang

mit geröteten Augen - bedingt durch Blutstauungen in der Bindehaut oder durch Hornhaut-Ödeme -

führen kann. Sollten diese Symptome auftreten, so sollte unverzüglich die Behandlung mit

Tiotropium abgesetzt und ein Arzt aufgesucht werden.

Miotische Augentropfen werden nicht als wirksame Behandlung dieser Symptome erachtet.

Tiotropium sollte nicht öfters als einmal täglich angewandt werden (siehe «Überdosierung»).

Tiotropium Kapseln dürfen nur im HandiHaler angewandt werden (siehe Gebrauchsanweisung des

HandiHalers).

Dieses Arzneimittel enthält 5,5 mg Laktose-Monohydrat pro Kapsel.

Interaktionen

Obwohl keine formellen Untersuchungen zur Wechselwirkung mit Arzneimitteln durchgeführt

wurden, wurde Tiotropium zusammen mit anderen Arzneimitteln, die üblicherweise bei der

Behandlung der COPD verwendet werden, angewandt, ohne klinische Anzeichen einer

Arzneimittelinteraktion. Bei diesen Arzneimitteln handelt es sich um sympathomimetische

Bronchodilatatoren, Methylxanthine, orale und inhalative Steroide.

In einer Studie zur Untersuchung der systemischen Verfügbarkeit war nach der Verabreichung von

Tiotropium 18 mcg einmal täglich und Salmeterol 50 mcg zweimal täglich, entweder als eine freie

Kombination oder als Monotherapien, die Exposition im Steady State gegenüber Tiotropium und

Salmeterol bei COPD-Patienten praktisch gleich.

Aus zwei klinischen Studien liegen begrenzte Angaben zur gleichzeitigen Gabe anderer

Anticholinergika mit Spiriva vor: die Verabreichung einer Einmaldosis Ipratropiumbromid mit

Spiriva als Dauerbehandlung bei COPD-Patienten (n=64) und gesunden Probanden (n=35) wurde

nicht mit einer erhöhten Frequenz unerwünschter Wirkungen, Veränderungen der vitalen Zeichen

oder EKG-Befunden assoziiert. Die zusätzliche Gabe von Ipratropiumbromid war aber mit einer

Abnahme der Speicheldrüsensekretion verbunden (-16%). Die Dauerbehandlung von anderen

Anticholinergika mit Spiriva wurde nicht untersucht und wird daher nicht empfohlen.

Es wird angenommen, dass Tiotropium aktiv durch bisher nicht identifizierte Kationen-Transporter

ausgeschieden wird. Interaktionen mit Kationen-Transportern werden allgemein vor allem bei

Cimetidin, Trimethoprim und Protease-Inhibitoren beschrieben. Für Tiotropium liegt eine

Interaktionsstudie mit Cimetidin (therapeutische steady state Konzentrationen) vor. Darunter nahm

die Tiotropium-Clearance (einmalige i.v. Verabreichung in quasi supratherapeutischer Dosis) um

rund 20% ab und die Exposition (AUC0-4h) um rund 20% zu. Unter Ranitidin wurde dagegen keine

Interaktion beobachtet.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Es liegen keine klinischen Daten über eine Anwendung von Tiotropium während der

Schwangerschaft vor. Untersuchungen am Tier haben bei maternaler Toxizität auch

reproduktionstoxische Effekte gezeigt (siehe Abschnitt «Präklinische Daten»). Vorsichtshalber sollte

Spiriva während der Schwangerschaft nicht verwendet werden.

Stillzeit

Es liegen keine klinischen Daten über die Anwendung von Tiotropium während der Stillzeit vor.

Untersuchungen an Nagetieren haben gezeigt, dass Tiotropium in geringer Menge in die Muttermilch

übergeht.

Tiotropium sollte daher während der Stillzeit nur nach sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägung

angewandt werden.

Fruchtbarkeit

Klinische Daten zur Fruchtbarkeit liegen für Tiotropium nicht vor. Eine präklinische Studie mit

Tiotropium, ergab keine Hinweise auf negative Auswirkungen auf die Fruchtbarkeit (siehe Abschnitt

«Präklinische Daten»).

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien über die Auswirkungen auf die Fahrtüchtigkeit durchgeführt. Das Auftreten

von Schwindel und verschwommenes Sehen kann jedoch die Fähigkeit Auto zu fahren und

Maschinen zu bedienen beeinträchtigen.

Unerwünschte Wirkungen

Die Feststellung unerwünschter Arzneimittelreaktionen erfolgte anhand von Daten aus klinischen

Studien und spontanen Meldungen während der Anwendung des Arzneimittels nach dessen

Zulassung. Die Datenbank klinischer Studien umfasst 9647 Tiotropium-Patienten aus 28

placebokontrollierten klinischen Studien mit Behandlungszeiträumen zwischen vier Wochen und vier

Jahren. Dies sind 12469 Personenjahre Tiotropium-Exposition.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Unbekannte Frequenz: Dehydratation.

Störungen des Nervensystems

Gelegentlich: Schwindel, Kopfschmerzen, Geschmacksstörungen.

Selten: Schlaflosigkeit.

Augenleiden

Gelegentlich: verschwommenes Sehen.

Selten: erhöhter intraokkularer Druck, Glaukom.

Funktionsstörungen des Herzens

Gelegentlich: Vorhofflimmern.

Selten: Tachykardie, Palpitationen, supraventrikuläre Tachykardie.

Respiratorische, thorakale und mediastinale Funktionsstörungen

Gelegentlich: Heiserkeit, Husten, Pharyngitis.

Selten: Bronchospasmen, Nasenbluten, Laryngitis, Sinusitis.

Gastro-intestinale Störungen

Häufig: Mundtrockenheit normalerweise leicht.

Gelegentlich: Verstopfung, gastrooesophagealer Reflux, oropharyngeale Candidiasis.

Selten: Darmverschluss inkl. paralytischer Ileus, Nausea, Gingivitis, Glossitis, Dysphagie,

Stomatitis.

Unbekannte Frequenz: Karies.

Störungen der Haut und des Unterhautgewebes, Störungen des Immunsystems

Gelegentlich: Rash.

Selten: Angioödem, Urtikaria, Pruritus, Überempfindlichkeitsreaktionen (einschliesslich vom Sofort-

Typ).

Unbekannte Frequenz: Hautinfektionen und Hautulkus, trockene Haut.

Muskelskelettsystem

Unbekannte Frequenz: Gelenkschwellung.

Störungen der Nieren und der ableitenden Harnwege

Gelegentlich: erschwertes Wasserlassen und Harnverhalten (bei entsprechend prädisponierten,

älteren Männern).

Selten: urogenitale Infektionen.

Die meisten der oben erwähnten unerwünschten Wirkungen können den anticholinergen

Eigenschaften von Spiriva zugeordnet werden.

Überdosierung

In hohen Dosen kann Tiotropium zu anticholinergen Symptomen führen.

Es traten jedoch keine systemischen anticholinergen Nebenwirkungen nach der Inhalation einer

Einzeldosis von bis 282 Mikrogramm Tiotropium bei gesunden Freiwilligen auf. Bilaterale

Konjunktivitis zusätzlich zu Mundtrockenheit wurde bei gesunden Freiwilligen nach einer

wiederholten täglichen Inhalation von einmal 141 Mikrogramm beobachtet. Diese verschwand noch

während der Behandlungszeit. In einer Studie mit Mehrfachdosierung mit einer täglichen

Höchstdosis von 36 Mikrogramm Tiotropium über 4 Wochen an COPD Patienten wurden keine

signifikanten Nebenwirkungen beobachtet. Mundtrockenheit war die einzige beobachtete

unerwünschte Wirkung, die dem Tiotropium zugeschrieben wurde.

Akute Intoxikation nach versehentlicher oraler Einnahme von Tiotropium Kapseln ist

unwahrscheinlich, da Tiotropium nur eine geringe orale Bioverfügbarkeit besitzt.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: R03BB04

Tiotropium ist eine nicht chirale quaternäre Ammonium-Verbindung und ist nur beschränkt in

Wasser löslich. Tiotropium wird durch Inhalation von Trockenpulver verabreicht. Tiotropium ist ein

langwirkendes, spezifisches Antimuskarinikum, das in der klinischen Medizin häufig als

Anticholinergikum bezeichnet wird.

Wirkungsmechanismus:

Es weist die gleiche Affinität zu den Muskarin-Rezeptor-Subtypen M1 bis M5 auf. Die Dissoziation

vom M2-Rezeptor ist jedoch schneller als die vom M3-Rezeptor, was in funktionellen in vitro

Studien zu einer höheren (kinetisch kontrollierten) Selektivität gegenüber dem Rezeptor-Subtyp M3

als gegenüber M2 zeigt.

Pharmakodynamik:

In den Atemwegen führt die Hemmung der M3-Rezeptoren der glatten Muskulatur zur Relaxation.

Der kompetitive und reversible Charakter des Antagonismus wurde an menschlichen und tierischen

Rezeptoren sowie an isolierten Organpräparaten nachgewiesen. Sowohl in präklinischen in vitro wie

auch in in vivo Studien zeigte sich die bronchospasmolytische Wirkung als dosisabhängig und hielt

über 24 Stunden an. Die lange Wirkungsdauer ist wahrscheinlich auf die sehr langsame Dissoziation

von den M3-Rezeptoren zurückzuführen. Sie zeigen eine signifikant längere

Dissoziationshalbwertzeit als bei Ipratropium.

Bei der Bronchodilatation nach Inhalation von Tiotropium handelt es sich primär um eine direkte

Wirkung am Wirkungsort und nicht um eine systemische Wirkung.

Kardiale Elektrophysiologie

In einer gezielten QT-Studie mit 53 gesunden Probanden über 12 Tage, verlängerte Spiriva (18 mcg

und 54 mcg, d.h. in dreifacher therapeutischer Dosierung) das QT-Intervall der EKGs nicht.

Klinische Wirksamkeit:

Das Programm der klinischen Entwicklung bestand aus vier einjährigen und zwei 6-monatigen

randomisierten, doppelblinden Studien mit 2663 Patienten (1308 davon erhielten Tiotropium). Zwei

der einjährigen Studien waren Placebo-kontrolliert und zwei mit aktiver Kontrolle (Ipratropium). Die

beiden 6-monatigen Studien waren kontrolliert mit Placebo und Salmeterol. Untersucht wurden

primär der bronchodilatatorische Effekt und der Einfluss auf die Dyspnoe.

Lungenfunktion

Die einmal tägliche Gabe von Tiotropium führte innerhalb von 30 Minuten nach der ersten Dosis zu

einer signifikanten Verbesserung der Lungenfunktion (forcierte exspiratorische Einsekunden-

Kapazität (FEV1) und forcierte Vitalkapazität (FVC)), die während 24 Stunden anhielt. Der

pharmakodynamische Steady-State wurde innerhalb von einer Woche erreicht, wobei der Hauptanteil

der Wirkung auf die Bronchodilatation bereits am dritten Tag beobachtet wurde. Tiotropium

verbesserte signifikant den morgendlichen und abendlichen PEFR (peak expiratory flow rate) gemäss

den täglichen Aufzeichnungen der Patienten. Die bronchodilatatorische Wirkung von Tiotropium

blieb ohne Anzeichen einer Toleranzentwicklung über die einjährige Anwendungsdauer bestehen.

Eine randomisierte, Placebo-kontrollierte klinische Prüfung an 96 COPD-Patienten zeigte, dass die

Bronchodilatation über das 24-stündige Applikationsintervall im Vergleich zu Placebo beibehalten

wurde, unabhängig davon, ob das Arzneimittel morgens oder abends appliziert wurde.

Klinischen Langzeit-COPD-Studien (6 und 12 Monate)

Dyspnoe, Belastungsausdauer

Tiotropium verbesserte signifikant die Dyspnoe (ausgewertet mittels Transition Dyspnea Index).

Diese Verbesserung blieb während des gesamten Behandlungszeitraums bestehen.

Der Einfluss von Verbesserungen der Dyspnoe (Atemnot) auf die Belastungsausdauer wurde in zwei

doppelblinden, randomisierten, placebokontrollierten Studien mit 433 Patienten mit mittlerer bis

schwerer COPD untersucht. In diesen Studien verbesserte die sechswöchige Behandlung mit Spiriva

signifikant die durch Symptome begrenzte Belastungsausdauer während eines

Fahrradergometertestes mit 75% der maximalen Arbeitslast um 19.7% (Studie A: 640 Sekunden mit

Spiriva gegenüber 535 Sekunden mit Placebo, bei einer Ausgangszeit von 492 Sekunden vor

Behandlung) und um 28.3% (Studie B: 741 Sekunden mit Spiriva gegenüber 577 Sekunden mit

Placebo, bei einem Ausgangswert von 537 Sekunden vor Behandlung). Die Verbesserungen wurden

2.25 Stunden nach Verabreichung beobachtet und sind in erster Linie durch die

bronchodilatatorischen Effekte von Spiriva auf den expiratorischen Fluss und das Lungenvolumen zu

erklären.

Gesundheitsbezogene Lebensqualität

Tiotropium verbesserte die gesundheitsbezogene Lebensqualität gemäss dem krankheitsspezifischen

St. George's Respiratory Questionnaire. Diese Verbesserung hielt über die gesamte

Behandlungsdauer an.

COPD-Exazerbationen

In einer randomisierten, doppelblinden, Placebo-kontrollierten Studie mit 1829 Patienten mit

mässiger bis sehr schwerer COPD reduzierte Tiotropiumbromid den Anteil der Patienten mit COPD-

Exazerbationen statistisch signifikant (32.2% zu 27.8%). Weiterhin wurde die Anzahl der

Exazerbationen um 19% statistisch signifikant (1.05 zu 0.85 Exazerbationen pro Patientenjahr)

reduziert.

Krankenhauseinweisungen aufgrund von COPD-Exazerbationen erfolgten in der Tiotropiumgruppe

bei 7.0% der Patienten und bei 9.5% der Patienten in der Placebogruppe (p=0.056); die Anzahl der

Krankenhauseinweisungen wegen COPD wurde um 30% (0.25 zu 0.18 Ereignisse pro Patientenjahr)

verringert.

Eine einjährige randomisierte, doppelblind in Doppel-Dummy-Design durchgeführte

Parallelgruppenstudie verglich die Wirkung einer Behandlung mit 18 mcg Spiriva mit der Wirkung

einer Behandlung mit einem langwirksamen Beta2-Mimetikum (LABA) auf die Inzidenz

mittelschwerer und schwerer Exazerbationen bei 7376 Patienten mit COPD, bei denen während des

letzten Jahres Exazerbationen aufgetreten waren.

Verglichen mit einem LABA verlängerte Spiriva die Zeit bis zur ersten Exazerbation und die Zeit bis

zur ersten schweren (mit stationärer Aufnahme verbundenen) Exazerbation signifikant. Zudem war

die jährliche Anzahl mittelschwerer oder schwerer (mit stationärer Aufnahme verbundener)

Exazerbationen signifikant reduziert.

Klinische Langzeitstudien (>1 bis <4 Jahre)

In einer 4-Jahresstudie unter Beteiligung von 5993 Patienten konnte Spiriva die jährliche Rate des

FEV1 Abfalls (primärer Endpunkt) nicht verändern. Die Studie zeigte aber betreffend verschiedene

sekundäre Endpunkte Vorteile für Spiriva. So liess sich der Effekt unter Zusatzbehandlung mit

Spiriva, der sich in einer Verbesserung der FEV1-Werte bei Therapiebeginn zeigte, während der

gesamten Studiendauer beibehalten.

Abbildung:

Veränderung des morgendlichen FEV1-Wertes vor Anwendung des Präparates (d.h. Talspiegel) in

Bezug zum Ausgangswert in der mit Tiotropium bzw. Placebo behandelten Patientengruppe über

einen Zeitraum von 4 Jahren.

P <0,001 für alle Zeitpunkte nach der Randomisierung.

Auch wurde während der Behandlung mit Spiriva eine geringere Mortalität gefunden (Mortalität war

in dieser Studie kein primärer Endpunkt).

Die Mortalitätsinzidenz betrug 4.79 pro 100 Patienten in der Placebogruppe gegenüber 4.10 pro 100

Patienten in der Tiotropium-Gruppe (Hazard-Ratio (Tiotropium/Placebo) = 0.84; 95%iges KI: 0.73;

0.97).

Pharmakokinetik

Im Allgemeinen wird bei der inhalativen Applikation der Grossteil der abgegebenen Dosis im

Verdauungstrakt und nur ein geringerer Anteil im Zielorgan Lunge deponiert. Viele der in der Folge

beschriebenen pharmakokinetischen Daten wurden mit einer höheren als der empfohlenen

therapeutischen Dosis erhoben.

Absorption

Die bei jungen Freiwilligen nach Inhalation des Trockenpulvers gemessene absolute

Bioverfügbarkeit von 19.5% weist darauf hin, dass der Teil, der in die Lungen gelangt, eine hohe

Bioverfügbarkeit hat. Orale Lösungen von Tiotropium haben eine absolute Bioverfügbarkeit von 2-

3%. Maximale Plasmaspiegel von Tiotropium werden 5 Minuten nach Inhalation erreicht. Es ist

nicht zu erwarten, dass die Nahrungseinnahme die Resorption dieser quarternären

Ammoniumverbindung beeinflusst.

Tiotropium erreichte seine maximale Plasmakonzentration innerhalb von 5–7 Minuten nach

Inhalation. Bei COPD-Patienten betrug die maximale Plasmakonzentration des Tiotropium im

Steady-State 12.9 pg/ml und nahm rasch entsprechend einem Multikompartiment-Modell ab. Der

Tiefstwert der Plasmakonzentration im Steady State lag bei 1.71 pg/ml.

Distribution

Tiotropium weist eine Plasmaproteinbindung von 72% auf und hat ein Verteilungsvolumen von 32

l/kg. Die lokale Konzentration in der Lunge ist nicht bekannt, aber die Applikationsart lässt

vermuten, dass diese erheblich höher liegen. Studien an Ratten haben gezeigt, dass Tiotropium nicht

in nennenswerter Menge die Blut-Hirn-Schranke durchtritt.

Metabolismus

Das Ausmass der Metabolisierung ist gering. Dies ergibt sich daraus, dass 74% einer intravenösen

Dosis bei jungen Freiwilligen unverändert renal ausgeschieden wird. Der Ester Tiotropium wird ohne

enzymatische Beteiligung in den Alkohol (N-Methylscopin) und die Säure (Dithienylglycolsäure)

umgewandelt. Keine der beiden Substanzen übt eine Wirkung auf muskarinische Rezeptoren aus.

Aufgrund von in vitro Untersuchungen an menschlichen Lebermikrosomen und menschlichen

Leberzellen ist anzunehmen, dass ein weiterer Teil der Substanz (<20% der intravenösen Dosis)

durch Cytochrom P450-abhängige Oxidation und nachfolgende Glutathionkonjugation zu mehreren

Phase II Metaboliten umgewandelt wird.

In vitro Studien an Lebermikrosomen zeigen, dass sich der enzymatische Abbauweg durch die

CYP450 2D6 (und 3A4) Inhibitoren, Chinidin, Ketoconazol und Gestoden hemmen lässt. Somit sind

CYP450 2D6 und 3A4 an einem Abbauweg beteiligt, der für einen geringen Anteil des Tiotropium-

Metabolismus von Bedeutung ist. Tiotropium hemmt auch in übertherapeutischen Dosen Cytochrom

P450 1A1, 1A2, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 oder 3A in humanen Lebermikrosomen nicht.

Elimination

Bei gesunden Freiwilligen und COPD-Patienten beträgt die effektive Halbwertzeit von Tiotropium

27-45 Stunden. Die Gesamt-Clearance betrug nach intravenöser Applikation bei jungen gesunden

Freiwilligen 880 ml/Min. Intravenös appliziertes Tiotropium wird überwiegend unverändert im Urin

ausgeschieden (74%). Nach Inhalation von Trockenpulver durch COPD-Patienten bis zum Steady-

State werden 7% (1.3 µg) der unveränderten Dosis innerhalb von 24 Stunden im Urin ausgeschieden,

der übrige Anteil besteht grösstenteils aus nicht absorbierter Substanz im Darm, die über die Fäces

ausgeschieden wird. Die renale Clearance von Tiotropium liegt über der Kreatinin-Clearance, was

auf eine aktive renale Ausscheidung hinweist. Nach chronischer einmal täglicher Applikation bei

COPD-Patienten wurde der pharmakokinetische Steady State nach Tag 7 erreicht, ohne dass es

danach zur Akkumulation kam.

Tiotropium hat sowohl nach intravenöser Injektion, als auch nach Inhalation von Trockenpulver, in

Konzentrationen innerhalb der therapeutischen Breite eine lineare Pharmakokinetik.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Ältere Patienten

Wie für alle hauptsächlich renal ausgeschiedenen Arzneimittel zu erwarten, ging fortschreitendes

Alter mit einer Abnahme der renalen Tiotropium-Clearance einher (365 ml/Min. bei unter 65-

jährigen und bis zu 271 ml/Min. bei über 65-jährigen COPD-Patienten), was sich durch die

verminderte Nierenfunktion erklären lässt. Dies führte durchschnittlich nicht zu einem

entsprechenden Anstieg der AUC0-6,ss und Cmax,ss-Werte.

Niereninsuffizienz

Gegenüber Patienten mit normaler Nierenfunktion (ClCR >80 ml/min;) führte bei COPD-Patienten

mit leichter Niereninsuffizienz (CLCR 50-80 ml/min) die tägliche Einmal-Inhalation von Tiotropium

bis zum Steady-State zu einer grösseren AUC0-6,ss (1,8% bis 30% grösser) und vergleichbaren

Cmax,ss-Werten.

Es gibt keine Langzeiterfahrungen bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung. Bei COPD-

Patienten mit mittlerer bis schwerer Nierenschädigung (CLCR <50 ml/Min.) verdoppelte sich die

Plasmakonzentration nach intravenöser Applikation von Tiotropium (82% Anstieg der AUC0-4h und

52% höherer Cmax gegenüber COPD-Patienten mit normaler Nierenfunktion). Dies wurde auch

nach Inhalation von Trockenpulver bestätigt.

Leberinsuffizienz

Tiotropium wird hauptsächlich renal ausgeschieden (74% bei jungen gesunden Freiwilligen) und

durch eine einfache nicht-enzymatische Esterspaltung zu Produkten, welche nicht an Muskarin-

Rezeptoren binden, abgebaut. Untersuchungen zur Pharmakokinetik bei Patienten mit

Leberinsuffizienz wurden nicht durchgeführt.

Kinder

Siehe «Dosierung/Anwendung».

Präklinische Daten

Zahlreiche, in klassischen Studien zur pharmakologischen Sicherheit, zur Toxizität bei wiederholter

Anwendung und zur Reproduktionstoxizität beobachtete Wirkungen lassen sich durch die

anticholinergen Eigenschaften von Tiotropium erklären. Bei Tieren wurden typischerweise

reduzierte Futteraufnahme, Hemmung der Gewichtszunahme, trockener Mund und Nase,

verminderte Tränen- und Speichelsekretion, Mydriasis und Zunahme der Herzfrequenz beobachtet.

Weitere wichtige Wirkungen, die in Toxizitätsstudien mit Mehrfachgabe beobachtet wurden, waren:

leichte Reizung der Atemwege bei Ratten und Mäusen, die sich in Rhinitis und Epitheländerungen

der Nasenhöhle und des Kehlkopfes sowie Prostatitis zeigten, verbunden mit proteinreichen

Ablagerungen und Lithiasis in der Blase bei Ratten.

Schädigungen hinsichtlich Schwangerschaft, embryonaler/fetaler Entwicklung, Geburt oder

postnataler Entwicklung wurden nur mit maternal toxischen Dosen nachgewiesen. Tiotropium zeigte

bei Ratten oder Kaninchen keine teratogenen Wirkungen. In einer umfassenden Fortpflanzung- und

Fruchtbarkeit-Studie mit Tiotropium bei Ratten, wurden bei keiner der untersuchten Dosierung

Hinweise auf negative Auswirkungen auf die Fruchtbarkeit oder das Paarungsverhalten der beiden

behandelten Eltern oder ihren Nachkommen beobachtet. Die respiratorischen (Reizungen) und

urogenitalen (Prostatitis) Veränderungen sowie reproduktionstoxischen Effekte wurden nach lokalen

oder systemischen Dosen beobachtet, die um mehr als das 5fache über der therapeutischen Dosis

lagen. Untersuchungen zu Genotoxizität und kanzerogenem Potenzial zeigten keine besonderen

Gefahren für den Menschen.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet

werden.

Nach erstem Öffnen des Blisterstreifens dürfen die Kapseln nicht länger als 9 Tage verwendet

werden.

Der HandiHaler kann während eines Jahres verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Nicht bei Temperaturen über +25 °C lagern.

Nicht kühlen oder einfrieren.

Hinweise für die Handhabung

Siehe Gebrauchsanweisung des HandiHalers.

Zulassungsnummer

55855 (Swissmedic).

Packungen

Karton mit 30 Kapseln (3 Blisterstreifen) (B)

Karton mit 90 Kapseln (9 Blisterstreifen) (B)

Karton mit 1 HandiHaler Gerät (CE)

Zulassungsinhaberin

Boehringer Ingelheim (Schweiz) GmbH, Basel.

Stand der Information

Oktober 2014.

Ähnliche Produkte

Suchen Sie nach Benachrichtigungen zu diesem Produkt

Dokumentverlauf anzeigen

Teilen Sie diese Informationen