Sandostatin LAR 10 mg Fertigspritzen Injektionspräparat

Schweiz - Deutsch - Swissmedic (Swiss Agency for Therapeutic Products)

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Fachinformation Fachinformation (SPC)

24-10-2018

Wirkstoff:
octreotidum
Verfügbar ab:
Novartis Pharma Schweiz AG
ATC-Code:
H01CB02
INN (Internationale Bezeichnung):
octreotidum
Darreichungsform:
Injektionspräparat
Zusammensetzung:
Praeparatio sicca: octreotidum 10 mg ut octreotidi acetas 11.2 mg, poly(lactidum-co-glycolidum), mannitolum, pro vitro. Solvens: carmellosum natricum corresp. natrium 1.512 mg, mannitolum, poloxamerum 188, aqua ad iniectabilia q.s. ad solutionem pro 2.0 ml.
Klasse:
A
Therapiegruppe:
Biotechnologika
Therapiebereich:
Das Somatostatin-Analogon
Zulassungsnummer:
53161
Berechtigungsdatum:
1995-08-29

Dokumente in anderen Sprachen

Fachinformation Fachinformation - Französisch

01-07-2020

Fachinformation Fachinformation - Italienisch

01-07-2020

Fachinformation

Sandostatin® LAR®

Novartis Pharma Schweiz AG

Zusammensetzung

Wirkstoff: Octreotidum* ut Octreotidi acetas.

Hilfsstoffe: Copoly (DL-lactidum-glycolidum), Mannitolum.

Lösungsmittel: Carboxymethylcellulosum natricum; Mannitolum, Poloxamer 188, Aqua ad

iniectabilia.

* INN rec.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionssuspension.

Pulver: weiss bis gelblichweisses Pulver.

Lösungsmittel: klar, farblos bis leicht gelblich oder bräunlich.

Sandostatin LAR ist eine Depot-Injektionsform von Octreotid mit verzögerter Wirkungsdauer. Das

Pulver (Mikrosphären für eine Suspension zur Injektion) wird unmittelbar vor der intramuskulären

Injektion mittels dem beigelegten Lösungsmittel suspendiert.

Jede Packung enthält:

·Eine Durchstechflasche mit Mikrosphären zur Herstellung einer Injektionssuspension 10 mg, 20 mg

bzw. 30 mg pro vitro

·Eine Fertigspritze mit Lösungsmittel: 2.0 ml

·Einen Adapter für die Durchstechflasche für die Rekonstitution des Produkts

·Eine Sicherheitsnadel für die Injektion

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Akromegalie

Behandlung von Patienten mit Akromegalie, bei denen eine chirurgische Behandlung oder

Radiotherapie ungeeignet oder nicht wirksam ist, oder zur Überbrückung, bis die Radiotherapie ihre

volle Wirkung zeigt.

Tumoren des gastroenteropankreatischen endokrinen (GEP)-Systems

Behandlung von Patienten mit Symptomen von funktionellen, gastroenteropankreatischen

endokrinen Tumoren:

·Karzinoide mit den Merkmalen des Karzinoidsyndroms,

·VIPome,

·Glukagonome,

·Gastrinome/Zollinger-Ellison-Syndrom,

·Insulinome, zur präoperativen Beherrschung der Hypoglykämie und zur Erhaltungstherapie,

·GRFome.

Behandlung von Patienten mit fortgeschrittenen, gut differenzierten (G1, G2) neuroendokrinen

Tumoren des Mitteldarms (Dünndarm, Zökum oder Appendix).

Dosierung/Anwendung

Sandostatin LAR darf nur über eine tiefe intragluteale Injektion verabreicht werden. Die

Injektionsstelle für die wiederholten intraglutealen Injektionen ist zwischen dem linken und rechten

Gesässmuskel abzuwechseln.

Um eine korrekte Dosierung sicherzustellen, muss das Sandostatin LAR Injektionskit vor der

Rekonstitution auf Raumtemperatur erwärmt werden (siehe «Sonstige Hinweise», Abschnitt

«Hinweise für die Handhabung»).

Akromegalie

·Die Behandlung sollte mit einer Dosis von 20 mg Sandostatin LAR in vierwöchentlichen Intervallen

während 3 Monaten eingeleitet werden. Allfällige nachfolgende Dosisanpassungen sollten

entsprechend der Serumspiegel des Wachstumshormons (GH) und des Somatomedin C (IGF-1)

sowie der klinischen Symptome gemäss der unten stehenden Empfehlungen erfolgen.

Patienten unter einer Behandlung mit subkutan appliziertem Octreotid können mit der Behandlung

mit Sandostatin LAR am Tag nach der letzten Sandostatin s.c.-Verabreichung beginnen.

·Bei Patienten, bei denen die klinischen Symptome und Laborwerte (GH; IGF-1) innerhalb dieser 3

Monate nicht vollständig unter Kontrolle gebracht werden (GH-Werte noch immer über 2.5 µg/l),

kann die Dosis auf 30 mg in vierwöchigen Intervallen gesteigert werden.

·Bei Patienten, deren GH-Spiegel konstant unter 1 µg/l liegen, deren IGF-1-Serumspiegel sich

normalisierten und bei denen die meisten reversiblen Zeichen einer Akromegalie nach dreimonatiger

Behandlung mit 20 mg verschwunden sind, kann die Dosis auf 10 mg Sandostatin LAR reduziert

werden. Unter dieser niedrigen Sandostatin LAR-Dosierung empfiehlt es sich indessen, die GH- und

IGF-1-Serumspiegel sowie die klinischen Symptome sorgfältig zu überwachen.

·Bei Patienten, die mit einer stets gleichen Dosis von Sandostatin LAR behandelt werden, sollte alle

6 Monate eine Kontrolle des GH und IGF-1 vorgenommen werden.

Tumoren des gastroenteropankreatischen endokrinen Systems

Funktionelle Tumore des gastroenteropankreatischen neuroendokrinen Systems oder des Mitteldarms

(Karzinoide, VIPome)

Es wird empfohlen, bei diesen Patienten kurzfristig (etwa 2 Wochen lang) Sandostatin s.c. in einer

Dosierung von 0.1 mg dreimal täglich zu verabreichen, um die Wirksamkeit und die systemische

Verträglichkeit von Octreotid zu überprüfen, bevor die Behandlung mit Sandostatin LAR eingeleitet

wird.

Die Behandlung kann mit 20 mg Sandostatin LAR in vierwöchigen Abständen eingeleitet werden.

Bei Patienten, welche bereits mit subkutan appliziertem Octreotid behandelt werden, sollte bis 2

Wochen nach der ersten Injektion von Sandostatin LAR zusätzlich die zuvor wirksame Dosierung

von Octreotid s.c. fortgesetzt werden.

An einigen Tagen können unter der Behandlung mit Sandostatin LAR die mit Tumoren des

gastroenteropankreatischen Systems einhergehenden Symptome verstärkt auftreten. An diesen Tagen

wird die zusätzliche Verabreichung von Octreotid s.c. in jener Dosis, die vor der Behandlung mit

Sandostatin LAR gebraucht wurde, empfohlen. Dies kann vor allem in den ersten 2 Monaten der

Behandlung notwendig werden, bis therapeutische Octreotid-Spiegel erreicht werden.

·Bei Patienten, bei denen Symptome und biologische Marker nach dreimonatiger Behandlung

ausreichend unter Kontrolle gebracht werden konnten, kann die Dosis anschliessend auf 10 mg

Sandostatin LAR in vierwöchigen Abständen reduziert werden.

·Bei Patienten, bei denen die Symptome nach dreimonatiger Behandlung nur teilweise unter

Kontrolle gebracht werden konnten, kann die Dosis anschliessend auf 30 mg Sandostatin LAR in

vierwöchigen Abständen erhöht werden.

Neuroendokrine Tumore des Mitteldarms

Die empfohlene Dosis von Sandostatin LAR beträgt 30 mg in vierwöchigen Abständen. Bei

fehlender Tumorprogression sollte die Behandlung mit Sandostatin LAR zur Kontrolle des Tumors

fortgesetzt werden.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Ältere Patienten

Eine spezielle Dosierung bei älteren Patienten zu Beginn einer Therapie mit Sandostatin oder

Sandostatin LAR ist nicht erforderlich.

Kinder und Jugendliche

Über die Anwendung von Sandostatin LAR bei Patienten unter 18 Jahren liegen keine Erfahrungen

vor.

Niereninsuffizienz

Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich (siehe «Pharmakokinetik»).

Leberinsuffizienz

Die Elimination von Octreotid kann bei Patienten mit Leberzirrhose herabgesetzt sein. Infolge der

grossen therapeutischen Breite von Octreotid ist bei Patienten mit Leberzirrhose keine

Dosisanpassung erforderlich.

Kontraindikationen

Bekannte Überempfindlichkeit gegenüber Octreotid oder einem der Hilfsstoffe.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Allgemein

Da GH-sezernierende Hypophysentumoren manchmal expandieren und dadurch schwerwiegende

Komplikationen verursachen können (z.B. Einengung des Gesichtsfeldes), ist eine sorgfältige

Überwachung der Patienten nötig. Sobald Anzeichen einer Tumorexpansion auftreten, sind

alternative Behandlungsmethoden ratsam.

Durch den therapeutischen Nutzen einer Senkung der GH («Growth hormone»)-Spiegel und die

Normalisierung der IGF-1 («Insulin-like growth factor»)-Konzentration bei akromegalen

Patientinnen kann möglicherweise die Fertilität wiedererlangt werden. Falls angezeigt sollten

Patientinnen im gebährfähigen Alter angewiesen werden, während einer Octreotid-Behandlung

geeignete kontrazeptive Massnahmen anzuwenden (s. «Schwangerschaft/Stillzeit»).

Bei Patienten unter Langzeitbehandlung mit Octreotid sollte die Schilddrüsenfunktion überwacht

werden.

Kardiovaskuläre Ereignisse

Über Fälle einer Bradykardie wurde berichtet. Eine Dosisanpassung von Arzneimitteln wie

Betablockern, Calciumkanalblockern oder Arzneimitteln zur Kontrolle des Elektrolyt- und

Flüssigkeitshaushaltes kann erforderlich sein.

Gallenblase und Gallenblase bezogene Ereignisse

Während der Behandlung mit Sandostatin kann es sehr häufig zur Bildung von Gallensteinen

(Cholelithiasis) kommen, diese können auch in Verbindung mit einer Entzündung der Gallenblase

(Cholezystitis) und einer Dilatation der Gallenwege auftreten (s. «Unerwünschte Wirkungen»).

Es wird empfohlen, vor der Behandlung mit Sandostatin LAR und anschliessend in etwa

sechsmonatigen Abständen Ultraschalluntersuchungen der Gallenblase durchzuführen.

Glukose Metabolismus

Bei Patienten mit gleichzeitigem insulinpflichtigen Typ-I-Diabetes mellitus kann Sandostatin LAR

die Glukoseregulierung beeinflussen und der Insulinbedarf kann vermindert sein. Über

Hypoglykämien wurde berichtet.

Bei Nicht-Diabetikern und Typ-II-Diabetikern mit partiell intakten Insulinreserven kann die

Verabreichung von Sandostatin s.c. zu einem post-prandialen Anstieg des Blutzuckers führen. Es

wird daher empfohlen, den Blutzuckerspiegel zu überwachen und ggf. die antidiabetische Therapie

anzupassen.

Patienten mit Insulinomen: Da Octreotid die Sekretion von Wachstumshormon und Glukagon stärker

hemmt als die von Insulin und weil es die Insulinsekretion kurzfristiger hemmt, kann es bei solchen

Patienten die Intensität und die Dauer einer Hypoglykämie verstärken. Diese Patienten sollten

engmaschig überwacht werden.

Ernährung

Octreotid kann bei einigen Patienten die Aufnahme der Nahrungsfette verändern.

Tiefere Vitamin B12 Blutspiegel und abnorme Werte beim Schilling-Test wurden bei einigen

Patienten unter Behandlung mit Octreotrid beobachtet. Es wird empfohlen, während der Behandlung

mit Sandostatin LAR den Vitamin B12 Blutspiegel bei den Patienten mit einem Vitamin B12 Mangel

in der Anamnese zu überwachen.

Interaktionen

Pharmakokinetische Interaktionen

Es wurde festgestellt, dass Octreotid die intestinale Resorption von Ciclosporin herabsetzt und jene

von Cimetidin verzögert.

Die gleichzeitige Verabreichung von Octreotid und Bromocriptin erhöht die Bioverfügbarkeit von

Bromocriptin.

Eine begrenzte Zahl publizierter Daten deutet darauf hin, dass Somatostatin-Analoga die

metabolische Clearance von Substanzen verringern könnten, die durch Cytochrom P450-Enzyme

metabolisiert werden. Dies wird der Suppression von Wachstumshormonen zugeschrieben. Da nicht

ausgeschlossen werden kann, dass Octreotid diesen Effekt ebenfalls hat, sollten andere Präparate, die

hauptsächlich durch CYP3A4 metabolisiert werden und die eine geringe therapeutische Breite haben

(z.B. Chinidin, Terfenadin), mit Vorsicht angewendet werden.

Pharmakodynamische Interaktionen

Eine Dosisanpassung von Arzneimitteln wie Betablockern, Calciumkanalblockern oder

Arzneimitteln zur Kontrolle des Flüssigkeits- und Elektrolytgleichgewichts kann bei gleichzeitiger

Anwendung mit Sandostatin LAR notwendig sein (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Dosisanpassungen von Insulin und Antidiabetika können erforderlich sein, wenn gleichzeitig

Sandostatin LAR verabreicht wird (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Tierexperimentelle Untersuchungen mit Octreotid zeigten keine toxikologischen Auswirkungen von

Octreotid auf die Reproduktion, abgesehen von einer vorübergehenden Wachstumsverzögerung der

Nachkommen (s. «Präklinische Daten»).

Es gibt keine adäquaten und gut kontrollierten Studien bei schwangeren Frauen. Nach

Markteinführung wurde über eine begrenzte Anzahl von akromegalen Patientinnen berichtet, die

schwanger waren und Octreotid erhielten; bei der Hälfte dieser Fälle ist jedoch der Ausgang der

Schwangerschaft nicht bekannt. Die meisten Patientinnen erhielten Octreotid während des ersten

Trimenons der Schwangerschaft in einem Dosisbereich von 100 bis 300 µg/Tag Sandostatin s.c oder

von 20 bis 30 mg/Monat Sandostatin LAR. Bei ungefähr zwei Dritteln der Fälle mit bekanntem

Schwangerschaftsausgang wählten die Frauen eine Weiterführung der Octreotid-Behandlung

während ihrer Schwangerschaft. In den meisten Fällen mit bekanntem Ausgang wurde über

unauffällige Neugeborene berichtet, jedoch auch über einige Spontanaborte während des ersten

Trimenons. Kongenitale Anomalien oder Malformationen wurden nicht beobachtet.

Sandostatin LAR soll nicht bei schwangeren Frauen angewendet werden, es sei denn, dies ist absolut

notwendig.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Octreotid in die menschliche Muttermilch ausgeschieden wird.

Untersuchungen am Tier haben eine Ausscheidung von Octreotid in die Muttermilch gezeigt.

Patientinnen sollten während einer Behandlung mit Sandostatin LAR nicht stillen.

Fertilität

Es ist nicht bekannt, ob Octreotid Auswirkungen auf die menschliche Fertilität hat. Octreotid in

Dosen bis zu 1 mg/kg/Tag beeinträchtigte die Fertilität bei männlichen und weiblichen Ratten nicht

(s. «Präklinische Daten»).

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Über den Einfluss von Sandostatin LAR auf die Fahrtüchtigkeit und auf die Fähigkeit, Maschinen zu

bedienen, liegen keine Erfahrungen vor.

Unerwünschte Wirkungen

Die in klinischen Studien nach Gabe von Octreotid am häufigsten berichteten unerwünschten

Wirkungen waren Diarrhoe, Bauchschmerzen, Übelkeit, Blähungen, Kopfschmerzen, Cholelithiasis,

Hyperglykämie und Obstipation.

Andere häufig berichtete unerwünschte Wirkungen waren Schwindel, lokalisierter Schmerz,

Gallengriess, Funktionsstörung der Schilddrüse (z.B. vermindertes TSH, vermindertes Gesamt-T4

und vermindertes Freies-T4), Stuhlabgänge, eingeschränkte Glukosetoleranz, Erbrechen, Asthenie

und Hypoglykämie.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts und Ernährung

In seltenen Fällen können die gastrointestinalen Nebenwirkungen dem Bild eines akuten

Darmverschlusses mit zunehmender abdominaler Blähung, schweren epigastrischen Schmerzen und

schmerzhafter Bauchdeckenabwehrspannung ähneln.

Die Fettausscheidung im Stuhl kann zwar erhöht sein, doch bestehen bisher selbst bei

Langzeitbehandlung mit Octreotid keine Anzeichen eines durch Malabsorption verursachten

Ernährungsdefizits.

Gallenblase und auf die Gallenblase bezogene Ereignisse

Somatostatin-Analoga hemmen die Kontraktilität der Gallenblase und verringern die

Gallensekretion, was zu Anomalien der Gallenblase oder Gallengriessbildung (Sludge) führen kann.

Bei 15 bis 30% der über längere Zeiträume hinweg mit Sandostatin s.c. behandelten Patienten wurde

über die Bildung von Gallensteinen berichtet. Bei der Gesamtbevölkerung (Alter: 40 bis 60 Jahre)

beträgt dieser Wert ungefähr 5-20%. Daten zur Langzeitbehandlung von Patienten mit Akromegalie

oder Tumoren des gastroenteropankreatischen endokrinen Systems mit Sandostatin LAR weisen

darauf hin, dass die Behandlung mit Sandostatin LAR im Vergleich zu Sandostatin s.c. nicht häufiger

zu Gallensteinbildung führt. Wenn Gallensteine auftreten, sind sie gewöhnlich asymptomatisch;

symptomatische Steine sind entweder durch Auflösung mit Gallensäuren zu behandeln oder operativ

zu entfernen.

Pankreatitis

In sehr seltenen Fällen wurde über akute Pankreatitis berichtet. Im Allgemeinen tritt diese

Erscheinung innerhalb der ersten Stunden oder Tage einer Sandostatin-Behandlung auf und bildet

sich mit dem Absetzen des Medikamentes zurück. Ausserdem wurde über «cholelithiasis-induzierte»

Pankreatitis bei Patienten, die unter einer Langzeitbehandlung mit Sandostatin waren, berichtet.

Herzerkrankungen

Bradykardie ist eine häufige Nebenwirkung bei der Behandlung mit Somatostatin-Analoga.

Es wurden EKG Veränderungen wie QT Verlängerung, Achsenverschiebung, frühe Repolarisation,

niedrige elektrische Spannung, R/S Übertragung, frühe R Wellenfortbewegung und nicht-spezifische

ST-T Wellenveränderungen beobachtet. Der Zusammenhang dieser Ereignisse mit Octreotid wurde

nicht eindeutig nachgewiesen, da viele dieser Patienten an einer zugrundeliegenden Herzkrankheit

litten (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Überempfindlichkeit und anaphylaktische Reaktionen

Nach Markteinführung wurde über Überempfindlichkeit und allergische Reaktionen berichtet. Diese

gingen hauptsächlich mit Hautreaktionen einher, selten waren der Mund und die Atemwege

betroffen. Es wurde über isolierte Fälle von anaphylaktischem Schock berichtet.

Reaktionen an der Injektionsstelle

Reaktionen an der Injektionsstelle sind Schmerzen, Rötung, Blutung, Juckreiz, Schwellung oder

Verhärtung, die bei Patienten berichtet wurden, die Sandostatin LAR erhielten. Diese Ereignisse

erforderten jedoch in den meisten Fällen keine klinische Intervention.

Thrombozytopenie

Nach der Markteinführung wurde über Thrombozytopenie berichtet, speziell während der

Behandlung mit Sandostatin (i.v.) bei Patienten mit Leberzirrhose und während der Behandlung mit

Sandostatin LAR. Die Thrombozytopenie war nach Absetzen der Behandlung reversibel.

Nachfolgend sind die unerwünschten Wirkungen, welche in den klinischen Studien oder während der

Marktüberwachung unter der Anwendung von Octreotid beobachtet wurden, nach MedDRA-

Organklassensystem und Häufigkeit aufgelistet. Für die Häufigkeiten gilt dabei folgende

Konvention: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100, <1/10); gelegentlich (≥1/1'000, <1/100); selten

(≥1/10'000, <1/1'000); sehr selten (<1/10'000); nicht bekannt (basierend überwiegend auf

Spontanmeldungen aus der Marktüberwachung, genaue Häufigkeit kann nicht abgeschätzt werden).

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Nicht bekannt: Thrombozytopenie.

Erkrankungen des Immunsystem

Nicht bekannt: Überempfindlichkeitsreaktionen einschliesslich anaphylaktischer Reaktionen.

Endokrine Erkrankungen

Häufig: Hypothyreose, Funktionsstörung der Schilddrüse (z.B. vermindertes TSH, vermindertes

Gesamt-T4 und vermindertes Freies-T4).

Stoffwechsel und Ernährungsstörungen

Sehr häufig: Hyperglykämie (10.8%).

Häufig: Hypoglykämie, eingeschränkte Glukosetoleranz, Anorexie.

Gelegentlich: Dehydration.

Erkrankungen des Nervensystems

Sehr häufig: Kopfschmerzen (12.4%).

Häufig: Schwindel.

Herzerkrankungen

Häufig: Bradykardie.

Gelegentlich: Tachykardie.

Nicht bekannt: Arrhythmien.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Häufig: Dyspnoe.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Sehr häufig: Diarrhoe (26.1%), Bauchschmerzen (24.2%), Übelkeit (14.3%), Flatulenz (14.2%),

Obstipation (12.7%).

Häufig: Dyspepsie, Erbrechen, abdominelle Distension, Steatorrhoe, Verfärbung der Fäzes.

Nicht bekannt: akute Pankreatitis.

Affektionen der Leber und Gallenblase

Sehr häufig: Cholelithiasis (12.0%).

Häufig: erhöhte Transaminasen, Hyperbilirubinämie, Cholezystitis.

Nicht bekannt: Alkalische Phosphatase im Blut erhöht, Gammaglutamyltransferase erhöht, Ikterus,

Cholestase, cholestatischer Ikterus, cholestatische Hepatitis, akute Hepatitis ohne Cholestase.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Häufig: Pruritus, Hautausschlag, Alopezie.

Nicht bekannt: Urtikaria.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Sehr häufig: Reaktionen an der Injektionsstelle (10-30%, je nach Dosis und Injektionsintervall, z.B.

Schmerzen, Parästhesien, Erythem).

Häufig: Asthenie.

Überdosierung

Über eine begrenzte Anzahl versehentlicher Überdosierungen von Sandostatin LAR wurde berichtet.

Die Dosen reichten von 100 mg bis 163 mg/Monat Sandostatin LAR. Die einzige gemeldete

unerwünschte Wirkung war Hitzewallungen.

Über Krebspatienten, die Sandostatin LAR-Dosen von bis zu 60 mg pro Monat und bis zu 90 mg pro

2 Wochen erhielten, wurde berichtet. Diese Dosen wurden im Allgemeinen gut vertragen, wobei

über die folgenden unerwünschten Wirkungen berichtet wurde: häufiges Wasserlassen, Ermüdung,

Depression, Ängstlichkeit, Konzentrationsmangel.

Die Behandlung einer Überdosierung mit Sandostatin LAR ist symptomatisch.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: H01CB02

Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik

Octreotid ist ein synthetisches Octapeptid-Derivat des natürlichen Somatostatins mit qualitativ

gleichartigen pharmakologischen Wirkungen, jedoch mit einer wesentlich längeren Wirkungsdauer.

Es hemmt die pathologisch erhöhte Sekretion von Wachstumshormon (GH) und von Peptiden und

Serotonin, die im gastroenteropankreatischen (GEP) endokrinen System gebildet werden.

Beim Tier hemmt Octreotid die Freisetzung von Wachstumshormon, Glukagon und Insulin stärker

als Somatostatin. Es besitzt zudem eine grössere Selektivität für die Unterdrückung von

Wachstumshormon und von Glukagon.

An gesunden Versuchspersonen wurden mit Octreotid, wie mit Somatostatin, die folgenden

Wirkungen nachgewiesen:

·Hemmung der auf verschiedene Weise (Arginin, Anstrengung, Insulin-induzierte Hypoglykämie)

stimulierten Wachstumshormon-Freisetzung.

·Hemmung der postprandialen Freisetzung von Insulin, Glukagon, Gastrin und anderen Peptiden des

GEP-Systems sowie Hemmung der durch Arginin stimulierten Insulin- und Glukagon-Sekretion.

·Hemmung der durch Protirelin (TRH thyrotropin releasing hormone) induzierten Freisetzung von

TSH (thyroid stimulating hormone).

Im Gegensatz zu Somatostatin hemmt Octreotid das Wachstumshormon vorzugsweise über Insulin,

und nach seiner Verabreichung kommt es zu keiner Rebound-Hypersekretion von Hormonen (z.B.

GH bei akromegalen Patienten).

Klinische Wirksamkeit bei den verschiedenen Tumortypen

Akromegalie

Sandostatin LAR liefert konstante und therapeutisch wirksame Octreotid-Serumspiegel, was zu einer

konstanten GH-Senkung und Normalisierung der IGF-1-Serumspiegel führt. Bei den meisten

Patienten bessert Sandostatin LAR die klinischen Krankheitssymptome wie Kopfschmerzen,

Schwitzen, Parästhesien, Müdigkeit, Osteoarthralgie und Karpaltunnelsyndrom markant.

Auch wenn unter Therapie mit Somatostatin-Analoga bei einem Teil der Patienten mit einer

Abnahme der Tumorgrösse gerechnet werden kann, müssen alle Patienten unter dieser Therapie

regelmässig überwacht werden (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Bei zuvor unbehandelten Akromegalie-Patienten mit GH-sezernierendem Hypophysenadenom führte

eine Behandlung mit Sandostatin LAR in der Hälfte der Fälle zu einer Tumorvolumenabnahme von

>20%.

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Sandostatin LAR zur Therapie der Akromegalie nach einer

Einzeldosis von 10, 20 oder 30 mg wurde in zwei randomisierten, doppelblinden, unkontrollierten

Studien an insgesamt 93 Patienten untersucht. Primärer Wirksamkeitsendpunkt war der mittlere

STH-Serumspiegel nach 12 Stunden. Die Dosen von 20 und 30 mg Sandostatin LAR waren dabei in

der Lage, den STH-Spiegel von Tag 14 bis Tag 42 auf <5 µg/l zu supprimieren.

In einer anschliessenden offenen Verlängerung konnten die Patienten über bis zu 28 Injektionen

(jeweils im Abstand von 28 Tagen) weiterbehandelt werden, wobei von 87 Patienten Daten über

diesen Behandlungszeitraum vorliegen. Dabei war eine Dosisanpassung zwischen 10 und 30 mg (in

Ausnahmefällen bis 40 mg) anhand des individuellen Ansprechens möglich. Sandostatin LAR führte

über das gesamte Dosierungsintervall zu einer anhaltenden Suppression des STH-Spiegels. Dies ging

mit einer deutlichen Senkung auch des IGF-I-Spiegels sowie mit einem nachhaltigen Rückgang der

klinischen Symptomatik der Akromegalie einher.

Die Verträglichkeit von Sandostatin LAR war in diesen Studien jener von subkutan appliziertem

Sandostatin vergleichbar.

Funktionelle Tumoren des gastropankreatischen endokrinen Systems

Die Behandlung mit Sandostatin LAR ermöglicht eine kontinuierliche Beherrschung der durch die

Grunderkrankung hervorgerufenen Symptome. Dabei beeinflusst Octreotid die verschiedenen

Formen gastroenteropankreatischer Tumoren wie folgt:

Karzinoide

Die Anwendung von Octreotid kann zu einer Besserung der Symptome, insbesondere von Flush und

Diarrhoe, führen. In gewissen Fällen kommt es darüber hinaus zu einer Senkung des

Serotoninspiegels im Plasma und zu einer verminderten Ausscheidung von 5-

Hydroxyindolessigsäure im Urin.

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Sandostatin LAR in Dosen von 10, 20 und 30 mg in 4wöchigen

Intervallen zur Therapie eines malignen Karzinoid-Syndroms wurde in einer randomisierten,

doppelblinden Studie im Vergleich zu Sandostatin s.c. an n=93 Patienten untersucht. Als

Wirksamkeitsendpunkt war eine Erfolgsrate definiert, die Stärke und Dauer der Suppression der

Karzinoidsymptome berücksichtigte. Ein Therapieerfolg setzte dabei voraus, dass innerhalb der

letzten 4 Wochen in den Sandostatin LAR-Gruppen maximal zwei Mal über insgesamt höchstens 5

Tage eine Notfallbehandlung mit subkutan appliziertem Octreotid erforderlich war. In der

Sandostatin s.c.-Gruppe galt ein Therapieerfolg dann als gegeben, wenn innerhalb desselben

Zeitraums maximal zwei Mal eine Dosiserhöhung über insgesamt höchstens 5 Tage erforderlich war.

Die Wirksamkeit von Sandostatin LAR war dabei jener von Sandostatin s.c. vergleichbar. Einen

Behandlungserfolg erreichten am Studienende unter Sandostatin s.c. 58% der Patienten, unter

Sandostatin LAR 10, 20 und 30 mg 55%, 50% bzw. 56%.

VIPome

Biochemisches Merkmal dieser Tumoren ist die Überproduktion von VIP (vasoactive intestinal

peptide). Die Behandlung mit Octreotid führt in den meisten Fällen zu einer Besserung der für diese

Erkrankung typischen schweren sekretorischen Diarrhoe und damit zu einer Verbesserung der

Lebensqualität. Damit verbunden ist eine Besserung der durch die Diarrhoe hervorgerufenen

Störungen des Elektrolythaushalts, z.B. der Hypokaliämie, so dass enterale und parenterale

Flüssigkeits- und Elektrolytsubstitution abgesetzt werden können. Untersuchungen mittels

Computer-Tomographie lassen in einzelnen Fällen - besonders bei Lebermetastasen - eine

Verlangsamung oder einen Stillstand des Tumorwachstums, unter Umständen sogar eine Abnahme

der Tumorgrösse erkennen. Die klinische Besserung geht in der Regel mit einer Senkung des VIP-

Plasmaspiegels einher, wobei Normalwerte erreicht werden können.

Glukagonome

Die Anwendung von Octreotid führt in den meisten Fällen zu einer wesentlichen Besserung der für

diese Krankheit typischen Hautveränderungen (nekrolytisch-migrierendes Erythem). Ein leichter

Diabetes mellitus - eine bei Glukagonom-Patienten häufige Erscheinung - wird durch Octreotid

wenig beeinflusst. Der Bedarf an Insulin oder oralen Antidiabetika wird in der Regel nicht

vermindert. Eine eventuell bestehende Diarrhoe wird gebessert mit der Folge einer

Gewichtszunahme. Octreotid bewirkt oft eine sofortige Senkung des Glukagon-Plasmaspiegels.

Dieser Effekt hält jedoch bei fortgesetzter Behandlung nicht an, obschon die Besserung der

Symptome bestehen bleibt.

Gastrinome/Zollinger-Ellison-Syndrom

Die Behandlung mit Protonenpumpenblockern oder H2-Rezeptorenblockern vermag rezidivierende

Magenulzerationen - eine Folge der chronischen gastrinstimulierten Hypersekretion von Magensäure

- nicht immer zu verhindern und bewirkt nicht in allen Fällen eine Besserung der manchmal stark

ausgeprägten Diarrhoe. In solchen Fällen kann Octreotid, allein oder in Kombination mit

Protonenpumpenblockern oder H2-Rezeptorenblockern, die erhöhte Magensäure-Produktion

verringern und die klinischen Symptome der Krankheit einschliesslich der Diarrhoe, bei 50% der

Fälle, bessern. Auch andere, vermutlich durch Tumorpeptide verursachte Symptome wie z.B. Flush

können gebessert werden. Bei einem Teil der Patienten bewirkt Octreotid eine Senkung des Plasma-

Gastrinspiegels.

Insulinome

Octreotid führt zu einer Verminderung des zirkulierenden immunoreaktiven Insulins. Bei Patienten

mit operablen Tumoren kann Octreotid dazu beitragen, präoperativ einen normoglykämischen

Zustand zu erreichen und beizubehalten. Bei inoperablen gutartigen oder bösartigen Tumoren führt

Octreotid in einigen Fällen auch ohne anhaltende Senkung des Insulinspiegels zu einer Verbesserung

der Blutzucker-Regulation.

GRFome

Diese seltenen Tumoren produzieren GRF (growth hormone releasing factor) allein oder zusammen

mit anderen biologisch aktiven Peptiden. Octreotid führte in 1 von 2 untersuchten Fällen zu einer

Besserung der Symptome der hieraus resultierenden Akromegalie. Diese Wirkung beruht

wahrscheinlich auf einer Hemmung der GRF- und Wachstumshormonsekretion. Eine Verkleinerung

der vergrösserten Hypophyse kann damit einhergehen.

Fortgeschrittene gut differenzierte neuroendokrine Tumoren des Mitteldarms

In einer placebokontrollierten Phase-III-Studie (PROMID) wurden Patienten mit Metastasen von gut

differenzierten funktionalen oder nicht funktionalen neuroendokrinen Tumoren des Mitteldarms

eingeschlossen.

85 Patienten wurden randomisiert für eine Behandlung mit Sandostatin LAR 30 mg in vierwöchigen

Abständen (n=42) oder Placebo (n=43).

Die Haupteinschlusskriterien waren: nicht vorbehandelt; histologisch bestätigt; lokal inoperabel oder

metastasierend; gut differenziert; funktionelle oder nicht funktionelle neuroendokrine

Tumoren/Karzinome; Primärtumor im Mitteldarm lokalisiert oder mit unbekanntem Ursprung

(jedoch vermutetem Ursprung im Mitteldarm nach Ausschluss eines Primärtumors in Pankreas,

Brustkorb oder anderen Lokalisationen).

Der primäre Endpunkt war die Zeit bis zur Tumorprogression (TTP), basierend auf einer zentral

durchgeführten Bewertung radiologischer Befunde gemäss WHO Kriterien.

Die mittlere Zeit bis zur Tumorprogression in der Gruppe unter Sandostatin LAR betrug 14.3 Monate

und unter Placebo 5.9 Monate (HR = 0.36; 95% CI, 0.21–0.61; p=0.0001).

Der Behandlungseffekt war bei Patienten mit funktionellen (HR = 0.41; 95% CI, 0.18 bis 0.92) und

nicht funktionellen Tumoren (HR = 0.32; 95% CI, 0.15 bis 0.66) ähnlich.

Da sich in der vorab geplanten Interimsanalyse zum Zeitpunkt von 18 Monaten ein signifikanter

klinischer Vorteil für Sandostatin LAR zeigte, wurde die Patientenrekrutierung gestoppt. Im

Sandostatin LAR Arm konnte die Behandlung fortgeführt werden bis eine Progression auftrat, im

Placebo Arm konnte auf eine aktive Behandlung umgestellt werden.

Das Gesamtüberleben wurde nach einem zusätzlichen Follow-up von 4.5 Jahren ausgewertet. Hier

fand sich kein Unterschied zwischen beiden Studienarmen.

Pharmakokinetik

Das pharmakokinetische Profil von Octreotid nach Injektion von Sandostatin LAR spiegelt die

Freisetzung aus der polymeren Matrix und den biologischen Abbau der Substanz wider. Nach

Freisetzung in den systemischen Kreislauf erfolgt die Verteilung von Octreotid entsprechend seiner

bekannten und bei der subkutanen Anwendung beschriebenen pharmakokinetischen Eigenschaften.

Nach einmaliger i.m.-Injektion von Sandostatin LAR erreicht der Serum-Octreotid-Spiegel innerhalb

einer Stunde nach Verabreichung ein initiales vorübergehendes Maximum gefolgt von einer

allmählichen Senkung auf einen niedrigen, unter der Nachweisgrenze liegenden Octreotidspiegel

innerhalb von 24 h.

Am ersten Tag werden weniger als 0.5% der insgesamt freigesetzten Substanzmenge gemessen.

Während der folgenden 7 Tage nach der Injektion von Sandostatin LAR bleibt der Octreotidspiegel

bei den meisten Patienten im Bereich subtherapeutischer Werte.

Die Octreotidspiegel erreichen etwa am 14. Tag ein Plateau, auf dem sie während der folgenden 3 bis

4 Wochen relativ konstant verbleiben.

Nach ca. 42 Tagen beginnt der Octreotidspiegel aufgrund des terminalen Abbaus der polymeren

Matrix allmählich wieder abzusinken.

Distribution

Das Verteilungsvolumen beträgt 0.27 l/kg, und die Gesamtkörper-Clearance beträgt 160 ml/min. Die

Plasmaproteinbindung beträgt 65%. Octreotid wird nur in geringem Ausmass an Blutzellen

gebunden.

Elimination

Nach subkutaner Anwendung beträgt die Eliminationshalbwertszeit 100 min. Der grösste Teil des

Peptides wird mit den Fäzes ausgeschieden, ca. 32% in unverändertem Zustand über den Urin.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Niereninsuffizienz: Nierenfunktionsbeeinträchtigung hatte keinen Einfluss auf die totale Exposition

(AUC) von subkutan verabreichtem Octreotid.

Leberinsuffizienz: Eine Leberzirrhose, nicht aber eine Fettleber, führen zu einer verminderten

Elimination (30%) von Octreotid.

Präklinische Daten

Mutagenität

Subkutan verabreichtes Octreotid und/oder seine Metaboliten zeigten in in vitro-Untersuchungen an

validierten Bakterien- oder Säugetierzell-Stämmen kein mutagenes Potential. In einer Studie wurde

in V79-Zellen des Chinesischen Hamsters vermehrt Chromosomenveränderungen gefunden, jedoch

nur bei hohen und zytotoxischen Konzentrationen. In menschlichen Lymphozyten, die mit

Octreotidacetat inkubiert worden waren, fand sich jedoch keine erhöhte Häufigkeit von

Chromosomenaberrationen. In vivo wurde im Octreotid-behandelten Knochenmark der Maus keine

klastogene Aktivität beobachtet (Mikronucleus-Test); auch bei männlichen Mäusen fand sich in

einem DNA-Reparatur-Assay der Spermienköpfe kein Hinweis auf Genotoxizität. Die Überprüfung

der Mikrosphären in Standardassays für Genotoxizität ergab ebenfalls kein mutagenes Potential.

Karzinogenität/Chronische Toxizität

Aus Langzeitstudien in Ratten, Mäusen und Hund konnte kein Potential für eine chronische Toxizität

gezeigt werden.

In einer Karzinogenizitätsstudie wurde Octreotid während 116 Wochen bei Ratten s.c. verabreicht.

Es wurden Adenokarzinome des Endometriums beobachtet, deren Inzidenz bei der höchsten s.c.

verabreichten Dosis von 1.25 mg/kg/d statistisch signifikant war. Offenbar waren diese

Beobachtungen mit einer Störung des hormonellen Gleichgewichts verbunden. Die verfügbaren

Daten deuten darauf hin, dass die über diesen endokrinen Weg ausgelösten Tumoren spezies-

spezifisch bei Ratten auftreten und somit für den Menschen nicht relevant sind.

Reproduktionstoxizität

Untersuchungen zur Reproduktions- und Entwicklungstoxizität wurden an Ratten und Kaninchen in

Dosen bis zu 1 mg/kg Körpergewicht pro Tag durchgeführt. Octreotid beeinträchtigte die Fertilität

bei männlichen und weiblichen Ratten nicht. Es gab keine Hinweise auf teratogene,

embryonale/fetale Effekte oder andere Auswirkungen auf die Reproduktion aufgrund von Octreotid.

Bei Jungen von Ratten wurde eine gewisse Verzögerung des physiologischen Wachstums

festgestellt, welche vorübergehend und höchstwahrscheinlich auf die Hemmung des

Wachstumshormons aufgrund der starken pharmakodynamischen Wirkung zurückzuführen war. In

Studien zur prä- und postnatalen Entwicklung wurde ein verspäteter Deszensus der Hoden bei

männlichen Nachkommen von Muttertieren, die während der Trächtigkeit und Säugezeit behandelt

wurden, beobachtet. Die Fertilität der betroffenen F1 Jungtiere war jedoch normal. Es wird

angenommen, dass diese Beobachtungen auf die Wachstumshemmung durch Octreotid

zurückzuführen sind.

Die Mikrosphären waren ohne reproduktionstoxikologische Auswirkungen nach Prüfung in

Standarduntersuchungen für Reproduktionstoxizität bei Ratten und Kaninchen.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Sandostatin LAR Mikrosphären zur Injektion dürfen ausschliesslich für die Zubereitung einer

Einzeldosis verwendet und nicht mit anderen Substanzen verdünnt oder gemischt werden. Aus

diesem Grund wurden keine Daten zur Kompatibilität mit anderen Lösungen oder Substanzen

gesammelt.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Verpackung mit «EXP» bezeichneten Datum

verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Sandostatin LAR Durchstechflaschen sollen für längere Lagerung im Kühlschrank bei 2-8 °C und

unter Frost- und Lichtschutz aufbewahrt werden.

Sandostatin LAR darf während ca. 24 h vor der Injektion nicht über 25 °C aufbewahrt werden.

Allerdings darf die Suspension erst unmittelbar vor der Injektion zubereitet werden.

Arzneimittel sollen für Kinder unerreichbar aufbewahrt werden.

Hinweise für die Handhabung

Anleitung zur i.m. Injektion von Sandostatin LAR

Sandostatin LAR sollte nur von geschultem Fachpersonal verabreicht werden.

Sandostatin LAR darf nur über tiefe intragluteale Injektion, NIEMALS intravenös verabreicht

werden.

Zur vollständigen Benetzung des Pulvers und dessen homogenen Suspension vor der Injektion sollte

die untenstehende Anleitung sorgfältig befolgt werden.

Die Suspension darf erst unmittelbar vor der Injektion zubereitet werden.

Bei wiederholten Injektionen ist zwischen dem linken und rechten Gesässmuskel abzuwechseln.

Inhalt der Packung:

Durchstechflasche mit Sandostatin LAR Trockensubstanz

Spritze mit Lösungsmittel

Adapter für die Durchstechflasche

Sicherheitsnadel

Die Rekonstitution muss unter aseptischen Bedingungen erfolgen.

Schritt 1

Sandostatin LAR Injektionskit aus dem Kühlschrank nehmen und

auf Raumtemperatur bringen. Hierzu Kit mindestens 30 bis 60 min

bei Raumtemperatur stehen lassen, nicht aber länger als 24 h.

Schritt 2

Verschlusskappe der Durchstechflasche, die Sandostatin LAR

enthält, entfernen.

Den Gummistopfen der Durchstechflasche mit einem Alkoholtupfer

desinfizieren.

Anschliessend die Deckfolie des Blisters, welcher den Adapter für

die Durchstechflasche enthält, entfernen. Den Adapter NICHT aus

dem Blister nehmen. Den Adapter mit dem Blister auf der

Durchstechflasche positionieren. Den Adapter auf die

Durchstechflasche drücken, bis er hörbar einschnappt.

Nachdem der Adapter eingeschnappt ist, den Blister senkrecht nach

oben wegziehen und entsorgen.

Schritt 3

Die Verschlusskappe der Fertigspritze, die das Lösungsmittel enthält,

entfernen und die Spritze auf den Adapter der Durchstechflasche

schrauben.

Den Kolben langsam nach unten stossen und das gesamte

Lösungsmittel in die Ampulle geben, ohne die Sandostatin LAR-

Trockensubstanz aufzuwirbeln.

Schritt 4

Die Durchstechflasche während 5 min nicht bewegen, bis das

Lösungsmittel die Sandostatin-LAR-Trockensubstanz vollständig

benetzt hat. Während dieser Zeit soll der Patient vorbereitet werden.

Ohne die Durchstechflasche umzudrehen, das Pulver am Boden und

an der Wand der Durchstechflasche kontrollieren. Wenn noch

trockene Stellen vorhanden sind, die Durchstechflasche weiter stehen

lassen, um eine vollständige Benetzung zu erreichen.

Hinweis: Es ist normal, dass sich der Kolben leicht nach oben

bewegt, da in der Ampulle ein leichter Überdruck besteht.

Schritt 5

Wenn die Trockensubstanz vollständig benetzt ist, den Kolben

vollständig zurück in die Fertigspritze pressen.

Den Kolben gedrückt halten und die Ampulle mässig in horizontaler

Richtung während mindestens 30 Sekunden kreisen. Kontrollieren,

ob sich das Pulver am Boden und an der Wand der

Durchstechflasche vollständig gelöst hat (es muss eine homogene,

milchige Lösung entstehen). Falls nicht, muss das mässige,

horizontale Kreisen während ca. 30 Sekunden wiederholt werden.

ACHTUNG: Die Durchstechflasche darf nicht stark geschüttelt

werden, da die Suspension sonst ausflocken und dadurch

unbrauchbar werden könnte.

Schritt 6

Die Injektionsstelle mit einem Alkoholtupfer desinfizieren.

Die Fertigspritze mit der Ampulle auf den Kopf stellen und den

Kolben langsam herausziehen, so dass der gesamte Inhalt aus der

Ampulle in die Fertigspritze gezogen wird.

Danach die Fertigspritze sofort vom Adapter abschrauben.

Schritt 7

Die Sicherheitsnadel auf die Spritze schrauben.

Die Fertigspritze behutsam bewegen, um eine homogene milchige

Suspension zu erhalten.

Die Schutzhülle der Nadel entfernen.

Die Fertigspritze leicht antippen, um sämtliche sichtbaren Luftblasen

zu entfernen. Injektionsstelle auf allfällige Kontamination prüfen.

Sofort mit Schritt 8 weiterfahren.

Schritt 8

Die Nadel in einem 90° Winkel zur Haut in den rechten oder linken

Gesässmuskel stechen und aspirieren, um sicherzustellen, dass kein

Blutgefäss angestochen wurde, sonst muss die Nadelposition

geändert werden.

Durch tiefe intragluteale Injektion langsam und mit gleichmässigem

Druck intramuskulär injizieren bis die Spritze leer ist.

Nach Abschluss der Injektion Nadel-Schutzvorrichtung aktivieren,

wie dies unter Schritt 9 gezeigt wird.

Schritt 9

Die Nadel-Schutzvorrichtung wird mit einer Ein-Hand-Technik

aktiviert:

A) entweder indem man die Kerbe der Schutzvorrichtung auf eine

harte Oberfläche drückt (Abbildung A)

B) oder indem die Kerbe mit dem Zeigefinder nach vorne gedrückt

wird (Abbildung B)

Ein hörbarer «Klick» bestätigt, dass die Schutzvorrichtung richtig

angewendet wurde.

Adapter und Fertigspritze sofort in einem Sicherheitsbehälter oder

einem stabilen Abfalleimer entsorgen.

Zulassungsnummer

53161 (Swissmedic).

Packungen

Sandostatin LAR 10 mg Durchstechflasche: 1 [A]

Sandostatin LAR 20 mg Durchstechflasche: 1 [A]

Sandostatin LAR 30 mg Durchstechflasche: 1 [A]

Zulassungsinhaberin

Novartis Pharma Schweiz AG, Risch; Domizil: 6343 Rotkreuz.

Stand der Information

Dezember 2017.

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