Levosimendan Altan 2,5 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Österreich - Deutsch - AGES (Agentur für Gesundheit und Ernährungssicherheit)

Kaufe es jetzt

Gebrauchsinformation Gebrauchsinformation (PIL)

30-06-2021

Fachinformation Fachinformation (SPC)

30-06-2021

Wirkstoff:
LEVOSIMENDAN
Verfügbar ab:
Altan Pharma ltd
ATC-Code:
C01CX08
INN (Internationale Bezeichnung):
levosimendan
Verschreibungstyp:
Arzneimittel zur einmaligen Abgabe auf aerztliche Verschreibung
Produktbesonderheiten:
Abgabe durch eine (öffentliche) Apotheke
Zulassungsnummer:
140702
Berechtigungsdatum:
2021-05-30

Lesen Sie das vollständige Dokument

- 1 -

Gebrauchsinformation: Information für Patienten

Levosimendan Altan 2,5 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer

Infusionslösung

Wirkstoff: Levosimendan

Lesen Sie die gesamte Packungsbeilage sorgfältig durch, bevor Sie mit der Anwendung dieses

Arzneimittels beginnen, denn sie enthält wichtige Informationen.

Heben Sie die Packungsbeilage auf. Vielleicht möchten Sie diese später nochmals lesen.

Wenn Sie weitere Fragen haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt.

Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt. Dies gilt auch für

Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage angegeben sind. Siehe Abschnitt 4.

Was in dieser Packungsbeilage steht

Was ist Levosimendan Altan und wofür wird es angewendet?

Was sollten Sie vor der Anwendung von Levosimendan Altan beachten?

Wie ist Levosimendan Altan anzuwenden?

Welche Nebenwirkungen sind möglich?

Wie ist Levosimendan Altan aufzubewahren?

Inhalt der Packung und weitere Informationen

1.

Was ist Levosimendan Altan und wofür wird es angewendet?

Levosimendan Altan ist ein konzentriertes Arzneimittel, das verdünnt werden muss, bevor es als Infusion in

Ihre Venen verabreicht wird.

Levosimendan Altan führt zu einer Steigerung der Pumpkraft des Herzens und zu einer Erschlaffung der

Blutgefäße. Levosimendan Altan wird die Lungenstauung verringern und es für Blut und Sauerstoff

einfacher machen, durch Ihren Körper zu strömen. Levosimendan Altan wird helfen, die Kurzatmigkeit,

die durch eine schwere Herzschwäche (Herzinsuffizienz) hervorgerufen wird, zu lindern.

Levosimendan

Altan

wird

kurzfristigen

Behandlung

einer

plötzlichen

Verschlimmerung

einer

bestehenden Herzinsuffizienz bei erwachsenen Patienten angewendet, die immer noch Schwierigkeiten bei

der Atmung haben, obwohl sie schon andere Arzneimittel zur Entwässerung des Körpers einnehmen.

2.

Was sollten Sie vor der Anwendung von Levosimendan Altan beachten?

Levosimendan Altan darf nicht angewendet werden,

wenn Sie allergisch (überempfindlich) gegen Levosimendan oder einen der in Abschnitt 6.

genannten sonstigen Bestandteile dieses Arzneimittels sind.

wenn Sie an sehr niedrigem Blutdruck oder einem abnormal schnellen Herzschlag leiden

(Tachykardie).

wenn Sie an einer schweren Nieren- oder Lebererkrankung leiden.

wenn Sie an einer Herzerkrankung leiden, die das Füllen und die Entleerung des Herzens erschwert.

wenn Ihnen Ihr Arzt erklärt hat, dass Sie an einem abnormalen Herzschlag (Torsades de Pointes)

leiden oder jemals litten.

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen

wenn Sie an einer Nieren- oder Lebererkrankung leiden.

wenn Sie an einem Mangel an Blutkörperchen (Anämie) und Schmerzen in der Brust leiden.

wenn Sie an einem abnormal schnellen Herzschlag (Tachykardie), abnormalen Herzrhythmus leiden.

oder Ihnen Ihr Arzt mitgeteilt hat, dass Sie an Vorhofflimmern leiden.

- 2 -

wenn Sie einen niedrigen Blutdruck haben.

wenn Ihnen Ihr Arzt mitgeteilt hat, dass Sie an einem geringen Kaliumgehalt Ihres Blutes leiden,

sollte Ihr Arzt Levosimendan Altan sehr vorsichtig einsetzen.

Sprechen Sie mit Ihrem Arzt vor der Levosimendan Altan Therapie, wenn Sie an einer der oben erwähnten

Erkrankungen oder Beschwerden leiden.

Levosimendan Altan darf bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren nicht angewendet werden.

Anwendung von Levosimendan Altan zusammen mit anderen Arzneimitteln

Informieren Sie Ihren Arzt, wenn Sie andere Arzneimittel einnehmen bzw. vor Kurzem eingenommen

haben.

Sollten Ihnen bereits andere herzwirksame Arzneimittel intravenös verabreicht worden sein, könnte Ihr

Blutdruck nach der Anwendung von Levosimendan Altan fallen.

Schwangerschaft und Stillzeit

Wenn Sie schwanger sind oder stillen, oder wenn Sie vermuten, schwanger zu sein oder beabsichtigen,

schwanger zu werden, fragen Sie vor der Anwendung dieses Arzneimittels Ihren Arzt um Rat. Es ist nicht

bekannt, ob Levosimendan Altan Auswirkungen auf Ihren Säugling hat.

Es gibt Hinweise darauf, dass Levosimendan Altan in die Muttermilch übertritt. Sie sollten während der

Behandlung mit Levosimendan Altan nicht stillen, um mögliche kardiovaskuläre Nebenwirkungen beim

Säugling zu vermeiden.

Levosimendan Altan enthält Alkohol

Dieses

Arzneimittel

enthält

Vol.-%

Ethanol

(Alkohol).

sind

3925

Durchstechflasche, entsprechend 99,2 ml Bier oder 41,3 ml Wein pro 5 ml Durchstechflasche.

Gesundheitliches Risiko für Patienten, die unter Alkoholismus leiden.

Ist bei Schwangeren bzw. Stillenden, Kindern sowie Patienten mit erhöhtem Risiko auf Grund einer

Lebererkrankung oder Epilepsie zu berücksichtigen. Die Alkoholmenge in diesem Arzneimittel kann die

Wirkungen anderer Arzneimittel verändern.

3.

Wie ist Levosimendan Altan anzuwenden?

Levosimendan Altan dient nur zur Anwendung im Krankenhaus. Es sollte nur in Abteilungen des

Krankenhauses verwendet werden, die über adäquate Überwachungsmöglichkeiten verfügen und auch

Erfahrung im Umgang mit inotropen Substanzen haben.

Levosimendan Altan wird als Infusion (Tropf) in Ihre Venen verabreicht.

Die Dosis und Dauer der Behandlung werden entsprechend Ihrem klinischen Zustand und Ansprechen

individuell angepasst.

Im Normalfall werden Sie eine schnelle Infusion (Anfangsdosis 6-12 Mikrogramm pro kg) für die Dauer

von zehn Minuten erhalten, gefolgt von einer langsameren Infusion (gleichbleibende Infusionsrate von

0,1 Mikrogramm pro kg pro Minute), die bis zu 24 Stunden dauert.

Von Zeit zu Zeit wird Ihr Arzt Ihr Ansprechen auf die Behandlung mit Levosimendan Altan überprüfen

(z. B. durch Messung Ihrer Herzfrequenz, oder Ihres Blutdrucks, durch Aufnahme eines EKGs und/oder

indem er Sie fragt, wie Sie sich fühlen). Ihr Arzt wird gegebenenfalls die Dosierung ändern.

- 3 -

Teilen Sie es Ihrem Arzt oder dem medizinischen Fachpersonal mit, wenn Sie Herzrasen verspüren, wenn

Sie sich schwindlig fühlen oder wenn Sie glauben, die Wirkung von Levosimendan Altan ist zu stark oder

zu schwach. Der Arzt kann Ihre Infusion verlangsamen, wenn Ihr Blutdruck fällt oder Ihr Herz anfängt,

zu schnell zu schlagen, oder Sie sich nicht wohl fühlen.

Wenn Ihr Arzt befindet, Sie benötigen mehr Levosimendan Altan und Sie keine Nebenwirkungen verspüren,

kann er die Infusion beschleunigen.

Ihr Arzt wird die Levosimendan Altan-Infusion so lange aufrechterhalten, wie Sie sie zur Unterstützung

Ihres Herzens benötigen. Normalerweise dauert das 24 Stunden.

Die Wirkung auf Ihr Herz wird mindestens 24 Stunden nach Beendigung der Levosimendan Altan-Infusion

anhalten. Die Wirkung kann bis zu 9 Tage nach Beendigung der Infusion anhalten. Daher sollte

Levosimendan Altan bei Ihnen nur im Krankenhaus angewendet werden, wo Ihr Arzt Sie nach Beendigung

der Infusion weitere 4 bis 5 Tage überwachen kann.

Beeinträchtigte Nierenfunktion

Levosimendan Altan darf bei Patienten mit leichter bis mäßiger Beeinträchtigung der Nierenfunktion nur

mit Vorsicht angewendet werden. Levosimendan Altan soll bei Patienten mit schwer beeinträchtigter

Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance weniger als 30 ml/min) nicht angewendet werden (siehe Abschnitt 2.

Was sollten Sie vor der Anwendung von Levosimendan Altan beachten?)

Beeinträchtigte Leberfunktion

Levosimendan Altan darf bei Patienten mit leichter bis mäßiger Beeinträchtigung der Leberfunktion nur

mit Vorsicht angewendet werden, obwohl eine Dosisanpassung für diese Patienten nicht erforderlich zu

sein scheint. Levosimendan Altan soll bei Patienten mit schwer beeinträchtigter Leberfunktion nicht

angewendet werden (siehe Abschnitt 2. Was sollten Sie vor der Anwendung von Levosimendan Altan

beachten?).

Wenn eine größere Menge von Levosimendan Altan angewendet wurde, als vorgesehen

Sollte Ihnen zu viel Levosimendan Altan verabreicht worden sein, könnte Ihr Blutdruck fallen und Ihr

Herzschlag schneller werden. Ihr Arzt wird wissen, wie er Sie in diesem Zustand weiter behandeln soll.

4.

Welche Nebenwirkungen sind möglich?

Wie alle Arzneimittel kann auch dieses Arzneimittel Nebenwirkungen haben, die aber nicht bei jedem

auftreten müssen.

Sehr häufig (kann mehr als 1 von 10 Behandelten betreffen):

Abnormal schneller Herzschlag

Kopfschmerzen

Blutdruckabfall.

Häufig (kann bis zu 1 von 10 Behandelten betreffen):

Geringer Kaliumgehalt des Blutes

Schlaflosigkeit

Schwindel

abnormaler Herzschlag, sogenanntes Vorhofflimmern (ein Teil des Herzens schlägt unregelmäßig

anstatt regelmäßig)

zusätzliche Herzschläge

Herzversagen

schlechte Sauerstoffversorgung des Herzens

Übelkeit

Verstopfung

- 4 -

Durchfall

Erbrechen

niedrige Anzahl an Blutkörperchen.

Es wurde berichtet, dass Patienten nach der Gabe von Levosimendan einen abnormalen Herzschlag

hatten, so genanntes Kammerflimmern (ein Teil des Herzens schlägt unregelmäßig anstatt regelmäßig).

Informieren Sie bitte umgehend Ihren Arzt, wenn Sie Nebenwirkungen bemerken. Ihr Arzt wird die

Infusionsrate reduzieren oder die Levosimendan Altan Infusion stoppen.

Meldung von Nebenwirkungen

Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder das medizinische Fachpersonal.

Dies gilt auch für Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage angegeben sind. Sie können

Nebenwirkungen auch direkt über das

Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen

Traisengasse 5

1200 Wien, Österreich

Fax: +43 (0) 50 555 36207

Website: http://www.basg.gv.at/

anzeigen. Indem Sie Nebenwirkungen melden, können Sie dazu beitragen, dass mehr Informationen

über die Sicherheit dieses Arzneimittels zur Verfügung gestellt werden.

5.

Wie ist Levosimendan Altan aufzubewahren?

Bewahren Sie dieses Arzneimittel für Kinder unzugänglich auf.

Sie dürfen Levosimendan Altan nach dem auf der Durchstechflasche oder dem Umkarton angegebenen

Verfalldatum nicht mehr verwenden. Das Verfalldatum bezieht sich auf den letzten Tag des angegebenen

Monats.

Im Kühlschrank lagern (2°C-8°C). Nicht einfrieren.

Nach Verdünnung

Die chemische und physikalische Anbruchstabilität wurden bei 25°C für 24 Stunden nachgewiesen.

Aus mikrobiologischer Sicht sollte das Arzneimittel sofort verwendet werden, es sei denn, die Methode des

Öffnens/der Rekonstitution/des Verdünnens schließt das Risiko einer mikrobiellen Kontamination aus.

Falls das Arzneimittel nicht sofort verwendet wird, liegt die Verantwortung für die Dauer und

Bedingungen der Aufbewahrung beim Anwender.

Wie bei allen parenteral zu verabreichenden Produkten, sollte die Lösung vor Gebrauch visuell auf Partikel

und Verfärbung überprüft werden.

Entsorgen Sie Arzneimittel nicht im Abwasser oder Haushaltsabfall. Fragen Sie Ihren Apotheker, wie das

Arzneimittel zu entsorgen ist, wenn Sie es nicht mehr verwenden. Sie tragen damit zum Schutz der Umwelt

bei.

6.

Inhalt der Packung und weitere Informationen

Was Levosimendan Altan enthält

Der Wirkstoff ist: Levosimendan 2,5 mg/ml

Jeder ml des Konzentrats enthält 2,5 mg Levosimendan.

Die sonstigen Bestandteile sind: Povidon, wasserfreie Citronensäure und wasserfreies Ethanol.

- 5 -

Wie Levosimendan Altan aussieht und Inhalt der Packung

Das Konzentrat ist eine klare gelbe oder orangefarbene Lösung zur Verdünnung vor der Verabreichung,

verpackt in farblosen Glasfläschchen vom Typ I mit einem Chlorbutylkautschukverschluss mit

Fluorpolymerbeschichtung und Aluminiumkappe.

Packungsgrößen

Durchstechflasche

zu 5 ml

Pharmazeutischer Unternehmer und Hersteller

Pharmazeutischer Unternehmer

Altan Pharma Limited

The Lennox Building

50 South Richmond Street

Dublin 2

D02 FK02, Irland

Hersteller

Altan Pharmaceuticals S.A.

Polígono Industrial de Bernedo,

s/n, Bernedo, 01118 Álava

Spanien

Z.Nr.:

Dieses Arzneimittel ist in den Mitgliedsstaaten des Europäischen Wirtschaftsraumes (EWR) unter

den folgenden Bezeichnungen zugelassen:

Österreich:

Levosimendan Altan 2,5 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Belgien :

Levosimendan Altan 2,5 mg/ml solution à diluer pour perfusion

Spanien:

Levosimendan Altan 2.5 mg/ml concentrado para solución para perfusión EFG

Frankreich:

Levosimendan Altan 2.5 mg/ml solution à diluer pour perfusion

Deutschland: Levosimendan Altan 2.5 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Polen:

Levosimendan Altan 2.5 mg/ml koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji

Portugal:

Levosimendan Altan 2.5 mg/ml concentrado para solução para infusão

Italien:

Levosimendan Altan

Finnland:

Levosimendan Altan 2.5 mg/ml infuusiokonsentraatti, liuosta varten

Norwegen:

Levosimendan Altan 2.5 mg/ml konsentrat for infusjonsvæske, oppløsning

Schweden:

Levosimendan Altan 2.5 mg/ml koncentrat till infusionsvätska, lösning

Diese Packungsbeilage wurde zuletzt überarbeitet im März 2021.

-----------------------------------------------------------------------------------------------------------

Die folgenden Informationen sind für medizinisches Fachpersonal bestimmt:

Levosimendan Altan 2,5 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Anweisungen zu Gebrauch und Handhabung

Levosimendan Altan 2,5 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung ist nur zum einmaligen

Gebrauch bestimmt. Wie alle Parenteralia sollte die verdünnte Lösung vor der Verabreichung visuell auf

Niederschlag und Farbveränderung kontrolliert werden.

- 6 -

Levosimendan Altan 2,5 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung sollte, wie unten

angegeben, nicht zu einer höheren Konzentration als 0,05 mg/ml verdünnt werden, da es sonst zu

Opaleszenz und Ausfällung kommen kann.

Zur Herstellung einer Infusionslösung von 0,025 mg/ml werden 5 ml Levosimendan Altan 2,5 mg/ml

Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung mit 500 ml einer 5 %igen Glukoselösung gemischt.

Zur Herstellung einer Infusionslösung von 0,05 mg/ml werden 10 ml Levosimendan Altan 2,5 mg/ml

Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung mit 500 ml einer 5 %igen Glukoselösung gemischt.

Dosierung und Art der Anwendung

Levosimendan Altan dient nur zur Anwendung im Krankenhaus. Es sollte nur an Abteilungen des

Krankenhauses verwendet werden, die über adäquate Überwachungsmöglichkeiten verfügen und auch

Erfahrung im Umgang mit inotropen Substanzen haben.

Levosimendan Altan muss vor der Anwendung verdünnt werden.

Die Infusion darf nur intravenös verabreicht werden und kann durch peripheren oder zentralen Zugang

verabreicht werden.

Bitte verwenden Sie die Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels (Fachinformation) für

Dosierungsinformationen.

- 1 -

ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS

1.

BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Levosimendan Altan 2,5 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

2.

QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Jeder ml des Konzentrates enthält 2,5 mg Levosimendan.

Eine Durchstechflasche mit 5 ml Lösung enthält 12,5 mg Levosimendan.

Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung: Ethanol.

Dieses Arzneimittel enthält 785 mg/ml Ethanol (Alkohol).

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3.

DARREICHUNGSFORM

Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung.

Das Konzentrat ist eine klare gelbe oder orangefarbene Lösung zur Verdünnung vor der Verabreichung.

pH-Wert: 3,3 – 4,0

Osmolarität: 171 mosmol/kg

4.

KLINISCHE ANGABEN

4.1

Anwendungsgebiete

Levosimendan

Altan

Kurzzeit-Behandlung

akut

dekompensierter

schwerer

chronischer

Herzinsuffizienz (ADHF) indiziert, wenn eine konventionelle Therapie nicht ausreichend ist und in Fällen,

wo die Verabreichung von Inotropika als geeignet betrachtet wird (siehe Abschnitt 5.1).

Levosimendan Altan ist bei Erwachsenen angezeigt.

4.2

Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Levosimendan Altan dient nur zur Anwendung im Krankenhaus. Es sollte nur an Abteilungen des

Krankenhauses verwendet werden, die über adäquate Überwachungsmöglichkeiten verfügen und auch

Erfahrung im Umgang mit inotropen Substanzen haben.

Art der Anwendung

Levosimendan Altan muss vor der Anwendung verdünnt werden (siehe Abschnitt 6.6).

Die Infusion darf nur intravenös verabreicht werden und kann durch peripheren oder zentralen Zugang

verabreicht werden.

Dosierung

Dosis und Behandlungsdauer sollten individuell entsprechend dem klinischen Zustand und Ansprechen des

Patienten abgestimmt werden.

Die Behandlung sollte mit einer Initialdosis von 6-12 Mikrogramm/kg über einen Zeitraum von 10 Minuten

beginnen, gefolgt von einer kontinuierlichen Infusion von 0,1 Mikrogramm/kg/min (siehe Abschnitt 5.1).

Die niedrigere Initialdosis von 6 Mikrogramm/kg wird für Patienten empfohlen, die eine gleichzeitige

intravenöse Gabe eines Vasodilatators oder eines Inotropikums oder beides zu Beginn der Infusion erhalten.

- 2 -

Höhere Initialdosen innerhalb dieses Bereiches rufen eine stärkere hämodynamische Antwort hervor,

können aber mit einer vorübergehend höheren Inzidenz von Nebenwirkungen verbunden sein. Das

Ansprechen des Patienten auf die Therapie sollte nach der Initialdosis oder innerhalb von 30 bis 60 Minuten

nach Dosisanpassung und, so wie klinisch indiziert, beurteilt werden. Bei überschießender Wirkung

(Hypotonie, Tachykardie) kann die Infusionsrate auf 0,05 Mikrogramm/kg/min reduziert oder die Infusion

abgebrochen

werden

(siehe

Abschnitt

4.4).

Wird

Initialdosis

toleriert,

gesteigerter

hämodynamischer Effekt notwendig, kann die Infusionsrate auf 0,2 Mikrogramm/kg/min erhöht werden.

Die empfohlene Infusionsdauer bei Patienten mit akuter Dekompensation einer schweren chronischen

Herzinsuffizienz beträgt 24 Stunden. Es wurde kein Anzeichen einer Toleranzentwicklung oder eines

Rebound-Phänomens nach Beendigung der Infusion von Levosimendan beobachtet. Nach Beendigung

einer 24-Stunden-Infusion halten die hämodynamischen Effekte mindestens 24 Stunden an und können

über bis zu 9 Tage beobachtet werden (siehe Abschnitt 4.4).

Erfahrungen über die wiederholte Verabreichung von Levosimendan liegen nur begrenzt vor. Erfahrungen

über

gleichzeitige

Gabe

vasoaktiven

Substanzen,

einschließlich

inotroper

Substanzen

(mit

Ausnahme von Digoxin) sind begrenzt. In den REVIVE Studien wurde eine geringere Initialdosis (6

Mikrogramm/kg) zu Beginn mit vasoaktiver Begleitmedikation verabreicht (siehe Abschnitte 4.4, 4.5 und

5.1).

Überwachung der Behandlung

Übereinstimmend mit der derzeitigen medizinischen Praxis muss die Behandlung unter EKG- Überwachung

und Kontrolle von Herzfrequenz, Blutdruck und Urinausscheidung durchgeführt werden. Ein Monitoring

dieser Parameter für mindestens 3 Tage nach dem Ende der Infusion oder bis der Patient klinisch stabil ist,

wird empfohlen (siehe Abschnitt 4.4). Bei Patienten mit leicht bis mäßig beeinträchtigter Nieren- oder

Leberfunktion wird die Überwachung über mindestens 5 Tage empfohlen.

Besondere Patientengruppen

Ältere Patienten

Bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung notwendig.

Patienten mit beeinträchtigter Nierenfunktion

Bei Anwendung von Levosimendan Altan bei Patienten mit leicht bis mäßig beeinträchtigter Nierenfunktion

ist Vorsicht geboten. Levosimendan Altan darf nicht bei Patienten mit schwer beeinträchtigter

Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance <30ml/min) verwendet werden (siehe Abschnitte 4.3, 4.4 und 5.2).

Patienten mit beeinträchtigter Leberfunktion

Bei Anwendung von Levosimendan Altan bei Patienten mit leicht bis mäßig beeinträchtigter Leberfunktion

Vorsicht geboten,

obwohl

eine

Dosisanpassung

für

diese

Patienten

nicht

notwendig

erscheint.

Levosimendan Altan darf nicht bei Patienten mit schwer beeinträchtigter Leberfunktion verwendet werden

(siehe Abschnitte 4.3, 4.4 und 5.2).

Kinder und Jugendliche

Levosimendan Altan darf bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren nicht angewendet werden (siehe

Abschnitte 4.4 und 5.2).

Die folgende Tabelle zeigt detaillierte Infusionsraten für die Initial- und die Erhaltungsdosis einer 0,05

mg/ml Zubereitung der Levosimendan Altan -Infusion:

- 3 -

Initialdosis wird mittels

Infusion über 10 min mit der

folgenden Infusionsrate

(ml/h) verabreicht

Kontinuierliche Infusionsrate (ml/h)

Patienten-

gewicht (kg)

Initialdosis 6

Mikro-

gramm/kg

Initialdosis

12 Mikro-

gramm/kg

0,05 Mikro-

gramm/kg/Minute

0,1 Mikro-

gramm/kg/Minute

0,2 Mikro-

gramm/kg/Minute

Die folgende Tabelle zeigt detaillierte Infusionsraten für die Initialdosis und die Erhaltungsdosis einer 0,025

mg/ml Zubereitung der Levosimendan Altan -Infusion:

Initialdosis wird mittels

Infusion über 10 min mit der

folgenden Infusionsrate

(ml/h) verabreicht

Kontinuierliche Infusionsrate (ml/h)

Patienten-

gewicht (kg)

Initialdosis 6

Mikro-

gramm/kg

Initialdosis

12 Mikro-

gramm/kg

0,05 Mikro-

gramm/kg/Minute

0,1 Mikro-

gramm/kg/Minute

0,2 Mikro-

gramm/kg/Minute

4.3

Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen Levosimendan oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten

sonstigen Bestandteile.

Schwere Hypotonie und Tachykardie (siehe Abschnitte 4.4. und 5.1).

Signifikante mechanische Behinderungen, die die ventrikuläre Füllung, den ventrikulären Ausstrom

oder beides beeinflussen.

Schwer beeinträchtigte Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance <30ml/min) und schwer beeinträchtigte

Leberfunktion.

Torsades de Pointes in der Anamnese.

- 4 -

4.4

Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Ein initial hämodynamischer Effekt von Levosimendan kann ein Abfall des systolischen und diastolischen

Blutdrucks

sein,

deshalb

soll

Levosimendan

Vorsicht

Patienten

einem

niedrigen

systolischen oder diastolischen Ausgangsblutdruck oder bei Patienten, die ein Risiko für eine hypotensive

Episode

aufweisen,

verabreicht

werden.

Für

diese

Patientengruppe

werden

zurückhaltendere

Dosierrichtlinien

empfohlen.

Ärzte

sollen

Dosis

Therapiedauer

Zustand

Therapieansprechen des Patienten anpassen (siehe Abschnitte 4.2, 4.5 und 5.1).

Schwere Hypovolämie sollte vor der Levosimendaninfusion korrigiert werden.

Wenn ausgeprägte Änderungen des Blutdruckes und der Herzfrequenz beobachtet werden, sollte die

Infusionsrate reduziert oder die Infusion abgebrochen werden.

genaue

Dauer

aller

hämodynamischen

Effekte

wurde

nicht

bestimmt,

jedoch

halten

hämodynamischen Wirkungen im Allgemeinen 7 bis 10 Tage an. Dies ist zum Teil auf die Anwesenheit

von aktiven Metaboliten zurückzuführen, die ihre maximalen Plasmakonzentrationen etwa 48 Stunden nach

Beendigung der Infusion erreichen. Bis mindestens 4 – 5 Tage nach dem Ende der Infusion wird eine nicht-

invasive Überwachung empfohlen. Es wird empfohlen, die Überwachung aufrechtzuerhalten bis die

Blutdrucksenkung ihr Maximum erreicht hat und der Blutdruck wieder beginnt zu steigen; dies kann länger

als 5 Tage dauern, wenn Anzeichen einer stetigen Blutdrucksenkung auftreten, kann aber kürzer als 5 Tage

sein, wenn der Patient klinisch stabil ist. Bei Patienten mit leicht bis mäßig beeinträchtigter Nieren- oder

Leberfunktion kann eine längere Überwachung notwendig sein.

Bei Patienten mit leichter bis mäßiger Beeinträchtigung der Nierenfunktion soll Levosimendan Altan nur

mit Vorsicht gegeben werden. Es liegen nur begrenzte Daten zur Eliminierung der aktiven Metaboliten bei

Patienten mit beeinträchtigter Nierenfunktion vor. Eine beeinträchtigte Nierenfunktion kann zu erhöhten

Konzentrationen

aktiven

Metaboliten

führen,

einem

stärkeren

verlängerten

hämodynamischen Effekt führen kann (siehe Abschnitt 5.2).

Bei Patienten mit leichter bis mäßiger Beeinträchtigung der Leberfunktion soll Levosimendan Altan nur

mit Vorsicht gegeben werden. Eine beeinträchtigte Leberfunktion kann zu einer verlängerten Exposition mit

dem aktiven Metaboliten führen, was in einem stärkeren und verlängerten hämodynamischen Effekt

resultieren kann (siehe Abschnitt 5.2).

Eine Levosimendan Altan-Infusion kann zu einer Abnahme des Serum-Kaliumspiegels führen. Daher

sollten niedrige Serum-Kaliumspiegel vor Therapiebeginn mit Levosimendan Altan korrigiert werden und

der Serum-Kaliumspiegel sollte während der Behandlung überwacht werden.

Wie auch bei anderen Arzneimitteln zur Behandlung der Herzinsuffizienz kann es zu einem Abfall der

Hämoglobin-

Hämatokritwerte

kommen.

Vorsicht

geboten

Patienten

ischämischer

kardiovaskulärer Erkrankung und gleichzeitiger Anämie.

Eine Levosimendan Altan-Infusion soll bei Patienten mit tachykardem Vorhofflimmern mit rascher

ventrikulärer Überleitung oder potentiell lebensbedrohlichen Arrhythmien nur mit Vorsicht gegeben

werden.

Es liegen nur begrenzte Erfahrungen mit wiederholter Verabreichung von Levosimendan Altan vor.

Die Erfahrung mit der gleichzeitigen Verabreichung von vasoaktiven Substanzen, einschließlich inotropen

Substanzen (mit Ausnahme von Digoxin) ist limitiert. Nutzen und Risiko sollten individuell für den

jeweiligen Patienten bewertet werden.

Bei Patienten mit anhaltender koronarer Ischämie, verlängertem QTc-Intervall unabhängig von der

Ätiologie oder bei gleichzeitiger Gabe von Arzneimitteln, die das QTc-Intervall verlängern, sollte

Levosimendan Altan nur mit Vorsicht und unter engmaschiger EKG-Überwachung gegeben werden (siehe

- 5 -

Abschnitt 4.9) (QTc-Intervall = korrigiertes QT-Intervall).

Die Anwendung von Levosimendan bei kardiogenem Schock wurde nicht untersucht.

Über die Anwendung von Levosimendan Altan bei folgenden Erkrankungen liegen keine Informationen vor:

Restriktive

Kardiomyopathie,

hypertrophe

Kardiomyopathie,

schwere

Mitralklappen-Insuffizienz,

Myokardruptur, Herzbeuteltamponade und rechtsventrikulärer Infarkt.

Levosimendan Altan darf nicht bei Kindern angewendet werden, da es nur sehr geringe Erfahrungen in der

Anwendung bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren gibt (siehe Abschnitt 5.2).

Begrenzte Erfahrungen mit Levosimendan liegen bei Patienten mit Herzinsuffizienz nach Operation und

schwerer Herzinsuffizienz bei Patienten, die auf eine Herztransplantation warten, vor.

Dieses

Arzneimittel

enthält

Vol.-%

Ethanol

(Alkohol).

sind

3925

Durchstechflasche, entsprechend 99,2 ml Bier oder 41,3 ml Wein pro 5 ml Durchstechflasche.

Gesundheitliches Risiko für Patienten, die unter Alkoholismus leiden.

Ist bei Schwangeren bzw. Stillenden, Kindern sowie Patienten mit erhöhtem Risiko auf Grund einer

Lebererkrankung oder Epilepsie zu berücksichtigen. Die Alkoholmenge in diesem Arzneimittel kann die

Wirkungen anderer Arzneimittel verändern.

4.5

Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Übereinstimmend mit der geltenden medizinischen Praxis sollte Levosimendan nur mit Vorsicht in

Kombination mit anderen intravenös zu verabreichenden vasoaktiven Substanzen gegeben werden, da es

möglicherweise zu einem erhöhten Hypotonierisiko führt (siehe Abschnitt 4.4).

Bei einer Populationsanalyse von Patienten, die Digoxin und eine Levosimendan-Infusion erhielten, wurden

keine pharmakokinetischen Wechselwirkungen beobachtet. Die Levosimendan Altan -Infusion kann bei

Patienten,

Betablockern

behandelt

werden,

ohne

Wirkungsverlust

eingesetzt

werden.

gleichzeitige Gabe von Isosorbid-Mononitrat und Levosimendan bei gesunden Probanden ergab eine

signifikante Verstärkung der orthostatischen hypotensiven Wirkung.

4.6

Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Es liegen keine Erfahrungen über den Einsatz von Levosimendan während der Schwangerschaft vor.

Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Daher sollte

Levosimendan Altan bei schwangeren Frauen nur angewendet werden, wenn der zu erwartende Nutzen für

die Mutter gegenüber einem möglichen Risiko für den Foetus überwiegt.

Stillzeit

Informationen aus der Anwendung nach der Markteinführung bei stillenden Frauen deuten darauf hin, dass

die aktiven Metaboliten von Levosimendan OR-1896 und OR-1855 in die Muttermilch übertreten, und

diese wurden mindestens 14 Tage nach Beginn der 24-stündigen Levosimendan-Infusion in der Milch

nachgewiesen. Frauen, die Levosimendan erhalten, sollten nicht stillen, um mögliche kardiovaskuläre

Nebenwirkungen beim Säugling zu vermeiden.

Fertilität

Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3).

4.7

Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Nicht zutreffend.

- 6 -

4.8

Nebenwirkungen

In plazebo-kontrollierten klinischen Studien für ADHF (REVIVE Programm) kam es bei 53% der Patienten

Nebenwirkungen,

häufigsten

davon

waren

ventrikuläre

Tachykardien,

Hypotonie

Kopfschmerzen.

In einer Dobutamin-kontrollierten klinischen Studie für ADHF (SURVIVE) kam es bei 18% der Patienten

zu Nebenwirkungen, die häufigsten davon waren ventrikuläre Tachykardien, Vorhofflimmern, Hypotonie,

ventrikuläre Extrasystolen, Tachykardie und Kopfschmerzen.

Die folgende Tabelle beschreibt die Nebenwirkungen, die bei 1% der Patienten oder mehr während der

klinischen

Studien

REVIVE

REVIVE

SURVIVE,

LIDO,

RUSSLAN,

300105

3001024

beobachtet wurden. Falls die Inzidenz eines einzelnen Ereignisses in einer individuellen Studie höher war

als im Durchschnitt der anderen Studien, wurde die höhere Inzidenz in der Tabelle angegeben.

Unerwünschte Ereignisse, die möglicherweise auf die Verabreichung von Levosimendan zurückzuführen

sind, sind nach Organsystem und Häufigkeit angegeben, mit der folgenden Konvention:

Sehr häufig (

1/10)

Häufig (

1/100, <1/10).

Tabelle 3, Zusammenfassung der unerwünschten Wirkungen in den klinischen Studien SURVIVE,

REVIVE, und kombiniert in den klinischen Studien LIDO, RUSSLAN, 300105 und 3001024.

Organsystem

Häufigkeit

Bevorzugte Bezeichnung

Stoffwechsel – und

Ernährungsstörungen

häufig

Hypokalämie

Psychiatrische Erkrankungen

häufig

Schlaflosigkeit

Erkrankungen des

Nervensystems

sehr häufig

häufig

Kopfschmerzen

Schwindel

Herzerkrankungen

sehr häufig

häufig

Ventrikuläre Tachykardie

Vorhofflimmern

Tachykardie

Ventrikuläre Extrasystolen

Herzversagen

Myokardischämie

Extrasystolen

Gefäßerkrankungen

sehr häufig

Hypotonie

- 7 -

Erkrankungen des

Gastrointestinaltrakts

häufig

Übelkeit

Verstopfung

Diarrhoe

Erbrechen

Untersuchungen

häufig

Erniedrigte Hämoglobinwerte

Unerwünschte Wirkungen nach Markteinführung:

Nach

Markteinführung

wurde

über

Auftreten

Kammerflimmern

Patienten

nach

Levosimendan-Verabreichung berichtet.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie

ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das

nationale Meldesystem anzuzeigen:

Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen

Traisengasse 5

1200 WIEN

ÖSTERREICH

Fax: + 43 (0) 50 555 36207

Website: http://www.basg.gv.at/

4.9

Überdosierung

Überdosierung von Levosimendan kann zu Hypotonie und Tachykardie führen. In klinischen Studien mit

Levosimendan wurde Hypotonie erfolgreich mit Vasopressoren behandelt (z.B. Dopamin bei Patienten mit

dekompensierter Herzinsuffizienz und Adrenalin bei Patienten nach Herzoperation). Eine exzessive

Abnahme der Füllungsdrucke des Herzens kann die Wirkung von Levosimendan limitieren und kann mit

Infusionslösungen

behandelt

werden.

Hohe

Dosierungen

Mikrogramm/kg/min)

eine

Infusionsdauer über 24 Stunden erhöhen die Herzfrequenz und sind manchmal mit einer Verlängerung des

QTc-Intervalls

verbunden.

Falle

einer

Überdosierung

Levosimendan

Altan

sollten

eine

kontinuierliche EKG- Überwachung, wiederholte Messungen der Serumelektrolyte und eine invasive

hämodynamische Überwachung durchgeführt werden. Eine Überdosierung von Levosimendan führt zu

erhöhten Plasmakonzentrationen des aktiven Metaboliten, was zu einer ausgeprägteren und verlängerten

Wirkung

Herzfrequenz

führen

kann,

eine

entsprechende

Verlängerung

Beobachtungzeitraums erfordert.

5.

PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1

Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Andere Kardiostimulanzien, ATC-Code: C01CX08.

Pharmakodynamische Effekte

Levosimendan erhöht die Calciumsensitivität der kontraktilen Proteine durch die Calcium-abhängige

Bindung an das kardiale Troponin C. Levosimendan erhöht die Kontraktionskraft, aber beeinträchtigt nicht

die ventrikuläre Entspannung.

Zusätzlich öffnet Levosimendan ATP-sensitive Kaliumkanäle im glatten Gefäßmuskel, was zu einer

Reduktion des systemischen, des koronararteriellen und des systemischen venösen Gefäßwiderstandes

führt. Levosimendan ist in vitro ein selektiver Phosphodiesterase-III-Inhibitor. Die klinische Relevanz dieser

Wirkung ist bei therapeutischen Konzentrationen unklar. Bei Patienten mit Herzinsuffizienz resultiert aus

- 8 -

der positiv inotropen und vasodilatorischen Aktivität von Levosimendan eine gesteigerte Kontraktionskraft

und eine Reduktion von Vor- und Nachlast, ohne dass jedoch die diastolische Funktion negativ beeinflusst

wird. Levosimendan aktiviert ein „stunned“ Myokard bei Patienten nach PTCA oder Thrombolyse.

Hämodynamische Studien bei Gesunden und bei Patienten mit stabiler und instabiler Herzinsuffizienz

zeigten

einen

dosisabhängigen

Effekt

Levosimendan

nach

intravenöser

Verabreichung

einer

Initialdosis (3 Mikrogramm/kg bis 24 Mikrogramm/kg) und kontinuierlicher Infusion (0,05 bis 0,2

Mikrogramm/kg pro Minute).

Im Vergleich zu Plazebo steigerte Levosimendan die Auswurfleistung, Schlagvolumen, Auswurffraktion

Herzfrequenz

reduzierte

systolischen

Blutdruck,

diastolischen

Blutdruck,

pulmonalkapillären Verschlussdruck, den rechtsatrialen Druck und den peripheren Gefäßwiderstand.

Die Levosimendan Altan -Infusion erhöht den koronaren Blutfluss bei Patienten in der Rehabilitation nach

Koronar- Operationen und verbessert die myokardiale Durchblutung bei Patienten mit Herzinsuffizienz.

Diese Vorteile werden ohne signifikante Erhöhung des myokardialen Sauerstoffverbrauchs erreicht.

Die Behandlung mit einer Levosimendan Altan -Infusion führt zu einer signifikanten Abnahme des

Endothelin-1- Plasmaspiegels bei Patienten mit dekompensierter Herzinsuffizienz. Die Katecholamin-

Plasmaspiegel werden unter Einhaltung der empfohlenen Infusionsraten nicht erhöht.

Klinische Studien

Levosimendan wurde in klinischen Studien bei mehr als 2800 Patienten mit Herzinsuffizienz bewertet. Die

Wirksamkeit und Sicherheit von Levosimendan wurde in der Behandlung der ADHF in den folgenden

randomisierten, doppelblinden, multinationalen klinischen Studien bestimmt:

REVIVE Programm

REVIVE I

In einer doppelblinden, plazebokontrollierten Pilotstudie an 100 Patienten mit ADHF, wurde gegenüber der

plazebokontrollierten Gruppe ein günstiges Ansprechen der Patienten beobachtet, die zusätzlich zur

Standardtherapie eine 24-stündige Levosimendan infusion erhielten. Gemessen wurde dies mittels eines

zusammengesetzten klinischen Endpunktes.

REVIVE II

Eine doppelblinde, plazebokontrollierte Pivotalstudie an 600 Patienten, die eine 10-minütige Initialdosis

6-12

Mikrogramm/kg

gefolgt

einer

Protokoll

definierten

schrittweisen

Titration

Levosimendandosis zu 0,05 –0,2 Mikrogramm/kg/Minute für bis zu 24 Stunden erhielten, führte zu einer

Verbesserung

klinischen

Zustands

Patienten

ADHF,

welche

auch

nach

intravenöser

Diuretikatherapie weiterhin Dyspnoe aufwiesen.

Das klinische Programm REVIVE wurde zum Vergleich der Wirksamkeit von Levosimendan plus

Standardtherapie zu Plazebo plus Standardtherapie in der Behandlung der ADHF konzipiert.

Gemäß den Einschlusskriterien wurden Patienten mit ADHF, einer linksventrikulären Auswurffraktion von

weniger oder gleich 35% innerhalb der letzten 12 Monate und Dyspnoe in Ruhe aufgenommen. Alle

Basistherapien

Ausnahme

Verabreichung

intravenösem

Milrinon

waren

zugelassen.

Ausschlusskriterien umfassten schwere Verengungen des ventrikulären Auswurfsystems, kardialer Schock,

ein systolischer Blutdruck ≤ 90 mm Hg oder eine Herzfrequenz

120 Schläge pro Minute (über 5 Minuten

anhaltend) oder der Bedarf einer mechanischen Beatmung.

Die Ergebnisse des primären Endpunktes demonstrierten eine Verbesserung bei einem größeren Anteil der

Patienten und eine Verschlechterung bei einem geringeren Anteil der Patienten (p-Wert 0,015) gemessen

an dem zusammengesetzten klinischen Endpunkt, die eine anhaltende Verbesserung des klinischen

Zustandsbildes an den 3 Zeitpunkten: 6 Stunden, 24 Stunden und 5 Tage zeigte. B-Typ Natriuretische

Peptid-Werte waren gegenüber Plazebo und Standardtherapie nach 24 Stunden und 5 Tage hindurch

signifikant reduziert (p-Wert = 0,001).

- 9 -

Die Levosimendan-Gruppe hatte eine leicht erhöhte, allerdings nicht statistisch signifikante, Todesrate im

Vergleich zur Kontrollgruppe nach 90 Tagen (15% versus 12%). Eine nachträgliche Analyse identifizierte

zu Beginn einen systolischen Blutdruck < 100 mmHg oder einen diastolischen Blutdruck < 60 mmHg als

Faktoren für ein erhöhtes Mortalitätsrisiko.

SURVIVE

Eine

doppelt-blinde,

doppelt-dummy,

multizentrische

Studie

Parallelgruppendesign

verglich

Levosimendan mit Dobutamin und evaluierte die 180 Tage Mortalität bei 1327 Patienten mit ADHF,

welche

eine

zusätzliche

Therapie

nach

schlechtem

Ansprechen

intravenöse

Diuretika

oder

Vasodilatoren benötigten. Das Patientenkollektiv war im Allgemeinen ähnlich den Patienten der REVIVE

II-Studie, allerdings wurden Patienten ohne vorangegangene Herzinsuffizienz in der Anamnese (z.B. akuter

Myokardinfarkt) und Patienten, die mechanische Beatmung benötigten, eingeschlossen. Etwa 90% der

Patienten wurden aufgrund von Ruhedyspnoe in die Studie aufgenommen.

Die Ergebnisse von SURVIVE konnten keinen statistisch signifikanten Unterschied in der 180 Tage

Mortalität von Levosimendan gegenüber Dobutamin zeigen {Hazard Ratio = 0,91(95% CI [0,74, 1,13] p-

Wert 0,401)}, allerdings zeigte sich ein numerischer Vorteil in der Mortalität am Tag 5 (4% Levosimendan

versus 6% Dobutamin) für Levosimendan. Dieser Vorteil setzte sich über einen 31-tägigen Zeitraum fort

(12% Levosimendan versus 14% Dobutamin) und war am Markantesten bei denjenigen Patienten, die

Betablocker als Ausgangstherapie erhielten. In beiden Behandlungsgruppen zeigte sich eine höhere

Mortalitätsrate bei Patienten mit niedrigem Ausgangsblutdruck im Vergleich zu denjenigen mit höherem

Ausgangsblutdruck.

LIDO

Levosimendan zeigte einen dosisabhängigen Anstieg der Auswurfleistung und des Schlagvolumens und

eine dosisabhängige Verminderung des pulmonalkapillären Verschlussdruckes, des mittleren arteriellen

Drucks und des gesamten peripheren Widerstandes.

In einer doppelblinden multizentrischen Studie erhielten 203 Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz mit

niedrigem Cardiac Output (Auswurffraktion ≤ 0,35, Cardiac-Index < 2,5 l/min/m

, pulmonalkapillärer

Verschlussdruck

(PCWP)

>

mmHg)

Bedarf

inotroper

Zusatzbehandlung

Levosimendan

(Initialdosis 24 Mikrogramm/kg über 10 Minuten, gefolgt von einer kontinuierlichen Infusion von 0,1-0,2

Mikrogramm/kg/min) oder Dobutamin (5-10 Mikrogramm/kg/min) über 24 Stunden. In 47% war eine

Ischämie die Ursache der Herzinsuffizienz und in 45% eine idiopathische dilatative Kardiomyopathie. 76%

der Patienten hatten eine Ruhe-Dyspnoe. Die Haupt-Ausschlusskriterien waren ein systolischer Blutdruck

unter 90 mmHg und eine Herzfrequenz über 120 Schläge pro Minute. Der primäre Endpunkt war eine

Erhöhung

Cardiac

Output

eine

gleichzeitige

Abnahme

pulmonalkapillären

Verschlussdrucks von ≥ 25% nach 24 Stunden. Dies wurde bei 28% der mit Levosimendan behandelten

Patienten erreicht, verglichen mit 15% nach einer Dobutamin-Behandlung (p = 0,025). Nach einer

Behandlung mit Levosimendan hatten 68% der Patienten mit Symptomatik eine Verbesserung ihrer

Dyspnoe-Scores,

verglichen

nach

einer

Dobutamin-Behandlung.

Verbesserung

Müdigkeits-Scores betrugen 63% und 47% nach einer Levosimendan- beziehungsweise einer Dobutamin-

Behandlung. Alles in allem betrug die Mortalität nach 31 Tagen bei den mit Levosimendan behandelten

Patienten 7,8% und 17% bei den mit Dobutamin behandelten Patienten.

RUSSLAN

einer

weiteren

doppelblinden

multizentrischen

Studie,

primär

durchgeführt

wurde,

Unbedenklichkeit zu evaluieren, wurden 504 Patienten mit dekompensierter Herzinsuffizienz nach akutem

Myokardinfarkt und Bedarf an inotroper Behandlung mit Levosimendan oder Plazebo über 6 Stunden

behandelt. Es gab keine signifikanten Unterschiede in der Inzidenz von Hypotonie und Ischämie zwischen

den beiden Behandlungsgruppen.

In einer retrospektiven Auswertung der beiden Studien LIDO und RUSSLAN, wurde kein negativer Effekt

- 10 -

auf die Überlebensrate bis zu 6 Monate beobachtet.

5.2

Pharmakokinetische Eigenschaften

Verteilung

Nach i.v. Verabreichung erreicht das Ausgangsarzneimittel in etwa 1 h geeignete Blutspiegel. Der Steady

State wird innerhalb von 5 Stunden nach einer Infusion mit konstanter Dosis erreicht.

Das Verteilungsvolumen von Levosimendan (Vss) beträgt ungefähr

0,3 l / kg und steigt linear mit dem Körpergewicht an. Die Konzentrationen von Vollblut, roten

Blutkörperchen und Speichel betragen 60%, 10% bzw. 20% der Plasmakonzentrationen.

Levosimendan ist zu 97-98% an Plasmaproteine gebunden, hauptsächlich an Albumin. Für OR-1855 und

OR-1896 (aktive Metaboliten) betragen die mittleren Proteinbindungswerte bei Patienten 39% bzw. 42%.

Biotransformation

Levosimendan

wird

vollständig

metabolisiert

vernachlässigbare

Mengen

unveränderter

Ausgangssubstanz werden über Urin und Faezes ausgeschieden. Levosimendan wird in erster Linie über

die Konjugation zu zyklischem oder N-acetyliertem Cysteinylglycin und Cysteinkonjugaten metabolisiert.

Ungefähr 5 % der Dosis wird im Darm durch Reduktion zu Aminophenylpyridazinon (OR-1855)

metabolisiert, das nach Reabsorption durch N-Acetyl-Transferase zum aktiven Metaboliten OR-1896

metabolisiert wird. Das Acetylierungsniveau ist genetisch determiniert. Bei schnellen Acetylierern ist die

Konzentration des Metaboliten OR-1896 leicht höher als bei langsamen Acetylierern. Jedoch hat dies

keinen Einfluss auf die klinischen hämodynamischen Effekte bei den empfohlenen Dosierungen.

Die einzigen signifikant nachweisbaren Metaboliten nach Verabreichung von Levosimendan sind OR-1855

und OR-1896 bei systemischer Zirkulation. Diese Metaboliten erreichen in vivo ein Gleichgewicht als

Ergebnis von Acetylierungs- und Deacetylierungsschritten im Metabolismus, die von N-Acetyltransferase-

2, ein polymorphes Enzym, geleitet werden. Bei langsamen Acetylierern herrscht OR-1855 vor, bei

schnellen Acetylierern hingegen OR-1896. In Summe ist die Exposition an beiden Metaboliten ähnlich

zwischen

langsamen

schnellen

Acetylierern,

gibt

keinen

Unterschied

hinsichtlich

hämodynamischer Effekte zwischen den beiden Gruppen. Die verlängerten hämodynamischen Effekte

(diese können bis zu 7-9 Tage nach Beendigung der 24-Stunden-Levosimendan Altan -Infusion andauern)

sind auf diese Metaboliten zurückzuführen.

In vitro Studien haben gezeigt, dass Levosimendan, OR-1855 und OR-1896 bei Konzentrationen, die bei

der angegebenen Dosis erreicht werden, keinen inhibitorischen Effekt auf CYP1A2, CYP2A6, CYP2C19,

CYP2D6, CYP2E1 oder CYP3A4 haben. Zusätzlich behindert Levosimendan CYP1A1 nicht und weder

OR-1855 noch OR-1896 behindern CYP2C9. Die Ergebnisse von Arzneimittelwechselwirkungsstudien

beim

Menschen

Warfarin,

Felodipin

Itraconazol

bestätigten,

dass

Levosimendan

keine

inhibitorischen Effekte auf CYP3A4 oder CYP2C9 hat; auch der Metabolismus von Levosimendan wird

von CYP3A-Inhibitoren nicht beeinträchtigt.

Elimination

Die Clearance beträgt etwa 3,0 ml/min/kg und die Halbwertszeit etwa 1 Stunde. 54 % der Dosis wird über

den Urin und 44 % über die Faezes ausgeschieden. Mehr als 95 % der Dosis wird innerhalb einer Woche

ausgeschieden. Vernachlässigbare Mengen (< 0,05 % der Dosis) werden in nicht metabolisierter Form im

Urin ausgeschieden. Die zirkulierenden Metaboliten OR-1855 und OR-1896 werden langsam gebildet und

ausgeschieden. Die maximale Plasmakonzentration wird etwa 2 Tage nach Beendigung der Levosimendan-

Infusion erreicht. Die Halbwertszeiten der Metaboliten betragen ungefähr 75 bis 80 Stunden. Die aktiven

Metaboliten von Levosimendan, OR-1855 und OR-1896, sind einer Konjugation oder renalen Filtration

ausgesetzt und werden vorwiegend im Urin ausgeschieden.

Linearität / Nichtlinearität

Die Pharmakokinetik von Levosimendan ist im therapeutischen Dosisbereich von 0,05 bis 0,2

Ähnliche Produkte

Suchen Sie nach Benachrichtigungen zu diesem Produkt

Dokumentverlauf anzeigen

Teilen Sie diese Informationen