GRAFALON Infusionslösungskonzentrat

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Gebrauchsinformation Gebrauchsinformation (PIL)

07-05-2021

Fachinformation Fachinformation (SPC)

24-10-2018

Wirkstoff:
immunoglobulinum anti-T limphocytorum ex cuniculus
Verfügbar ab:
Neovii Pharmaceuticals AG
ATC-Code:
L04AA04
INN (Internationale Bezeichnung):
immunoglobulinum anti-T limphocytorum ex cuniculus
Darreichungsform:
Infusionslösungskonzentrat
Zusammensetzung:
immunoglobulinum anti-T limphocytorum ex cuniculus 20 mg, aqua ad iniectabilia q.s. ad solutionem pro 1 ml.
Klasse:
B
Therapiegruppe:
Blutprodukte
Therapiebereich:
Prophylaxe und Therapie von Abstossungskrisen nach Transplantationen
Zulassungsnummer:
52412
Berechtigungsdatum:
1994-06-16

Dokumente in anderen Sprachen

Fachinformation Fachinformation - Französisch

01-02-2020

Fachinformation

Fachinformation

GRAFALON®

Neovii Pharmaceuticals AG

Zusammensetzung

Wirkstoff: Anti-Human-T-Lymphozyten-Immunglobulin vom Kaninchen

Hilfsstoffe: Natriumdihydrogenphosphat-Dihydrat

Phosphorsäure (85 %)

Wasser für Injektionszwecke

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung.

1 ml Konzentrat enthält 20 mg Anti-Human-T-Lymphozyten-Immunglobulin vom Kaninchen.

Klare bis leicht opaleszierende und farblose bis blassgelbe Lösung.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

GRAFALON wird in Kombination mit anderen immunsuppressiven Medikamenten (z.B.

Methylprednisolon, Prednison, Azathioprin, Cyclosporin A) zur Prophylaxe und Therapie der

Abstossungskrise nach Organverpflanzungen eingesetzt.

GRAFALON ist indiziert zur Prävention der Graft-versus-Host-Erkrankung (GVHD) in

Kombination mit der Standardprophylaxe Cyclosporin A / Methotrexat bei SCT mit HLA-

kompatiblen, nicht-verwandten Spendern bei Erwachsenen mit malignen hämatologischen

Erkrankungen.

Dosierung/Anwendung

GRAFALON soll ausschliesslich von Ärzten verordnet werden, die über entsprechende Erfahrungen

in der Anwendung von Immunsuppressiva verfügen. GRAFALON muss unter entsprechend

qualifizierter ärztlicher Aufsicht verabreicht werden.

Empfohlene Dosierung

Die Dosis von GRAFALON ist indikationsabhängig. Die Dosierungsempfehlungen sind auf das

Körpergewicht (KG) bezogen.

Zur Prophylaxe nach Organtransplantation

Der empfohlene Dosisbereich beträgt 2 bis 5 mg/kg KG/Tag GRAFALON. Am häufigsten werden

Dosierungen zwischen 3 und 4 mg/kg KG/Tag eingesetzt. Mit der Therapie ist am

Transplantationstag prä-, intra- oder unmittelbar postoperativ zu beginnen. In Abhängigkeit vom

Zustand des Patienten, der gewählten Tagesdosis und der gleichzeitig eingesetzten weiteren

Immunsuppressiva liegt die empfohlene Dauer der Anwendung zwischen 5 und 21 Tagen (häufigste

Anwendungsdauer zwischen 7 - 14 Tagen).

Therapie der steroid-resistenten akuten Abstossung

Der empfohlene Dosisbereich beträgt 3 bis 5 mg/kg KG/Tag GRAFALON. Am häufigsten werden

Dosierungen zwischen 3 und 4 mg/kg KG/Tag eingesetzt. Die Dauer der Anwendung richtet sich

nach dem Zustand des transplantierten Organs und dem klinischen Ansprechen und liegt in der Regel

zwischen 5 und 14 Tagen.

Prävention der Graft-versus-Host-Erkrankung (GVHD) bei Stammzelltransplantation (SCT) bei

Erwachsenen

Im Rahmen eines myeloablativen Konditionierungsschemas bei SCT beträgt die empfohlene

Dosierung 20 mg/kg KG/Tag GRAFALON, üblicherweise von Tag -3 bis Tag -1 vor SCT. Die

maximal tolerierbare Dosis liegt bei 60 mg/kg (20mg/kg über 3 Tage). Bei der GVHD-Prophylaxe

im Rahmen einer Stammzelltherapie ist bei Patienten mit fortgeschrittener maligner Erkrankung eine

Reduktion der Dosis zu erwägen.

Spezielle Dosierungsanweisungen

KINDER UND JUGENDLICHE

Zurzeit vorliegende Daten werden in den Abschnitten „Unerwünschte Wirkungen“ und

„Eigenschaften / Wirkungen“ beschrieben; eine Dosierungsempfehlung kann jedoch nicht gegeben

werden. Die vorliegende Evidenz ist limitiert. Es gibt keinen klaren Konsens bezüglich der

Dosierung bei Kindern und Jugendlichen. Die Dosierung ist bei Kindern und Jugendlichen ebenso

wie bei Erwachsenen von Indikation, Verabreichungsschema und einer eventuellen Kombination mit

anderen Immunsuppressiva abhängig. Dies ist vor der Wahl der geeigneten Dosierung bei Kindern

und Jugendlichen zu berücksichtigen.

ÄLTERE PATIENTEN

Die Erfahrung bei älteren Patienten ist begrenzt. Es liegen jedoch keine Hinweise vor, dass diese

Patienten eine andere Dosierung benötigen.

Art der Anwendung

Bei GRAFALON handelt es sich um ein hypotones Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

mit einem pH-Wert von 3,7 ± 0,3, das nicht direkt appliziert werden kann. Bevor das Arzneimittel

dem Patienten intravenös verabreicht werden kann, muss das Konzentrat in 9 mg/ml (0,9 %iger)

Kochsalzlösung verdünnt werden. Ein Verdünnungsverhältnis von 1:7 wird empfohlen (pro 1 ml

GRAFALON sollte 6 ml Kochsalzlösung zugegeben werden) um die erforder-liche Osmolalität zu

gewährleisten. Bei grösseren Verdünnungen und dadurch höherem pH-Wert der Infusionslösung

kann es zu Partikelbildung kommen. Lösungen, die sichtbare Partikel enthalten, dürfen nicht

verwendet werden.

Bei Organtransplantationen liegt die Standard-Infusionsdauer bei 4 Stunden. Bei intraoperativer

Verabreichung wird in der Regel über 0,5 bis 2 Stunden infundiert. In der Stammzelltransplantation

wird eine Infusionsdauer von 4 bis 12 Stunden empfohlen.

Während der Verabreichung ist der Patient engmaschig auf Symptome einer

Überempfindlichkeitsreaktion oder Anaphylaxie zu überwachen. Die erste Gabe von GRAFALON

ist in den ersten 30 Minuten mit einer reduzierten Infusionsgeschwindigkeit zu verabreichen. Wenn

es zu keinen Unverträglichkeitserscheinungen kommt, kann die Infusionsrate erhöht werden. Für den

Fall einer anaphylaktischen oder anaphylaktoiden Reaktion muss der zuständige Arzt umgehend auf

das Ereignis reagieren können, und es muss ggf. unverzüglich eine entsprechende Therapie

eingeleitet werden.

Alternativ zur Infusion über einen zentralen Venenkatheter kann für die Verabreichung auch eine

gross-kalibrige periphere Vene mit hoher Flussrate gewählt werden. Zur Verbesserung der

systemischen und lokalen Verträglichkeit kann vor der Infusion die Gabe von Methylprednisolon

und/oder Antihistaminika erwogen werden. Neben Beachtung der üblichen hygienischen Kautelen an

der Injektionsstelle ist ggf. auch eine Verminderung der Infusionsgeschwindigkeit und/oder der

Wechsel des venösen Gefässzugangs in Erwägung zu ziehen.

Heparin-Natrium darf weder der GRAFALON-Infusionslösung zugemischt noch über dasselbe

Infusionsbesteck verabreicht werden.

Kontraindikationen

- Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Hilfsstoffe (siehe Abschnitt

Zusammensetzung).

- GRAFALON ist kontraindiziert bei Patienten mit therapeutisch nicht ausreichend beherrschten

bakteriellen, viralen, parasitären oder mykotischen Infektionen.

- GRAFALON ist kontraindiziert bei Empfängern von Organtransplantaten mit schwerer

Thrombozytopenie, d. h. weniger als 50.000 Thrombozyten/µl, weil das Arzneimittel eine

Thrombozytopenie weiter verstärken und so das Blutungsrisiko erhöhen kann.

- GRAFALON ist kontraindiziert bei Patienten mit malignen Tumoren, ausser wenn im Rahmen der

Behandlung eine Stammzelltransplantation durchgeführt wird.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Die Behandlung mit GRAFALON darf nur in Einrichtungen erfolgen, die über die für die

Notfallbehandlung erforderliche apparative und personelle Ausstattung einschliesslich

entsprechender unterstützender medi-zinischer Ressourcen verfügen. GRAFALON muss unter

entsprechend qualifizierter ärztlicher Aufsicht verabreicht und überwacht werden.

Immunogenität und Überempfindlichkeitsreaktionen

GRAFALON induziert Antikörper gegen Immunglobuline und andere Proteine von Kaninchen.

Bei der Verabreichung von GRAFALON wurde über Überempfindlichkeitsreaktionen berichtet. Vor

der Erstanwendung von GRAFALON muss abgeklärt werden ob bei dem Patienten eine

anamnestisch bekannte allergische Disposition, insbesondere gegenüber Kaninchenproteinen,

vorliegt. Bei erneuter Ex-position in Form einer erneuten Therapie mit GRAFALON oder einer

Behandlung mit Kaninchen-Immunglobulinpräparaten anderer Hersteller ist infolge einer möglichen

Sensibilisierung während der früheren Therapie das Risiko der Entwicklung einer anaphylaktischen

Reaktion erhöht.

Schwere Thrombozytopenie

Bei Empfängern von Organtransplantaten, bei denen sich eine schwere Thrombozytopenie (d. h.

weniger als 50.000 Thrombozyten/µl) entwickelt, ist die Behandlung mit GRAFALON zu

unterbrechen oder abzusetzen, weil das Arzneimittel eine Thrombozytopenie weiter verstärken und

so das Blutungsrisiko erhöhen kann. Notfallbereitschaft seitens der Klinikmitarbeiter muss gegeben

sein.

Lebererkrankungen

Bei Patienten mit Lebererkrankungen ist bei der Anwendung von GRAFALON besondere Vorsicht

geboten. Vorbestehende Gerinnungsstörungen können sich verschlechtern. Es empfiehlt sich eine

sorg-fältige Überwachung der Thrombozytenzahl und der Gerinnungsparameter.

Herz-Kreislauf-Erkrankungen

Bei Patienten mit bekannten Herz-Kreislauf-Erkrankungen oder Verdacht darauf ist bei der

Anwendung von GRAFALON besondere Vorsicht geboten. Bei Patienten mit Hypotonie oder

kardialer Dekompensation mit orthostatischen Symptomen (z. B. Bewusstseinsverlust, Schwäche,

Erbrechen, Übelkeit) ist eine Verlang-samung/Unterbrechung der Infusion in Erwägung zu ziehen.

Infektionen

Unter einer immunsuppressiven Therapie ist das Infektionsrisiko generell erhöht. Bei mit

GRAFALON behandelten Patienten besteht ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung bakterieller,

viraler, parasitärer und/oder mykotischer Infektionen. Eine Reaktivierung oder Aggravierung

chronischer viraler Infektionen wie HCV, HBV und HIV kann unter GRAFALON auftreten.

Entsprechende Überwachungs- und Therapiemassnahmen sind indiziert.

Bei Patienten, die sich einer Stammzelltransplantation unterziehen, werden eine Überwachung des

CMV- und EBV-Status sowie eine entsprechende präemptive Therapie empfohlen.

Impfungen

Die Patienten sind darüber zu informieren, dass Impfungen mit Totvakzinen während der

Behandlung mit GRAFALON unter Umständen weniger wirksam sind. Eine Impfung mit

attenuierten Lebendviren ist bei immunsupprimierten Patienten kontraindiziert.

Warnhinweis zu übertragbaren Erregern

Bei der Herstellung von GRAFALON werden in einzelnen Herstellungsschritten auch humane

Materialien (z.B. Jurkat-Zellen, Erythrozyten, Plazenten) eingesetzt. Zu den Standardmassnahmen

zur Verhinderung von Infektionen infolge der Anwendung von Arzneimitteln, bei deren Herstellung

humane Komponenten eingesetzt werden, gehört neben einer sorgfältigen Spenderauswahl und der

Untersuchung der einzelnen Spenden auf bestimmte Infektionsmarker auch eine Reihe effektiver

Herstellungsschritte zur Inaktivierung bzw. Abreicherung von Viren. Dennoch kann bei

Verabreichung von Arzneimitteln, bei deren Herstellung humane Komponenten eingesetzt werden,

die Möglichkeit einer Übertragung infektiöser Erreger nie völlig ausgeschlossen werden. Dies gilt

auch für bislang nicht bekannte oder gerade erst neu entdeckte Viren und andere Erreger.

Die bei GRAFALON durchgeführten Massnahmen gelten gegen umhüllte Viren wie das Humane

Immundefizienz-Virus (HIV), Hepatitis B-Virus (HBV), das Hepatitis C-Virus (HCV) sowie gegen

nicht umhüllte Viren wie das Hepatitis A-Virus (HAV) und Parvovirus B19 als wirksam.

Interaktionen

Es wurden keine Wechselwirkungsstudien durchgeführt.

Immunsuppressiva

Neben GRAFALON werden routinemässig weitere Immunsuppressiva gleichzeitig verabreicht.

Zwischen GRAFALON und Kortikosteroiden, Purinantagonisten, Calcineurin-Inhibitoren oder

mTOR-Hemmern wurden keine direkten Wechselwirkungen beobachtet. Allerdings kann die

gleichzeitige Verabreichung dieser Arzneimittel das Risiko für Infektionen, Thrombozytopenie und

Anämie erhöhen. Daher sind Patienten unter einer kombinierten immunsuppressiven Therapie

sorgfältig zu überwachen; zudem empfiehlt sich eine entsprechende Anpassung des

Therapieschemas.

Schwangerschaft, Stillzeit

Es sind weder kontrollierte Studien bei Tieren noch bei schwangeren und stillenden Frauen

verfügbar. Unter diesen Umständen soll das Medikament nur verabreicht werden, wenn der

potentielle Nutzen das fötale Risiko übersteigt. Da IgG bekannterweise placentagängig ist und in die

Muttermilch übertritt, ist auch für GRAFALON mit einem Übertritt in die Muttermilch zu rechnen.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Nicht zutreffend.

Unerwünschte Wirkungen

GRAFALON ist ein Immunglobulinpräparat mit immunsupprimierenden Eigenschaften. Zu den gut

bekannten klassenbedingten Nebenwirkungen gehören auf die Zytokinfreisetzung zurückzuführende

Symptome, Überempfindlichkeitsreaktionen wie Anaphylaxie und weitere allergische

Erscheinungen, erhöhte Infektionsanfälligkeit und das Auftreten von Malignomen.

Art und Häufigkeit der in diesem Abschnitt beschriebenen unerwünschten Wirkungen wurden in

einer integrierten Sicherheitsanalyse zu 6 klinischen Studien mit insgesamt 242 Patienten in den

Indikationen Prävention einer Abstossung bei Nierentransplantatempfängern (136 Patienten) und

Konditionierung vor Stammzelltransplantation (106 Patienten) ausgewertet. Bei 94 % der

ausgewerteten Patienten kam es mindestens zu einer (n=1) unerwünschten Wirkung. Das Muster der

berichteten unerwünschten Wirkungen spiegelt in Teilen die häufigsten Komplikationen wider, die

typischerweise bei dem jeweiligen Eingriff – Nierentransplantation (Harnwegsinfekt,

Nierenversagen) bzw. Stammzelltransplantation (Panzytopenie, Mukositis) – auftreten.

In der nachfolgenden Tabelle sind die unter GRAFALON berichteten unerwünschten Wirkungen

nach Häufigkeit und Organsystemklasse aufgeführt und klassifiziert. Die Häufigkeitsangaben sind

nach folgender Konvention definiert: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich

(≥ 1/1.000, < 1/100).

Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad

angegeben.

Unter GRAFALON aufgetretene unerwünschte Wirkung

Infektionen und Infestationen

Sehr häufig

CMV-Infektion*, Harnwegsinfektion*

Häufig

Bakterielle Sepsis**, Pneumonie**, Pyelonephritis*, Herpesinfektion, Grippe, orale

Candidose, Bronchitis, Rhinitis, Sinusitis, Nasopharyngitis, Hautinfektion

Gelegentlich

Infektion an der Kathetereinführungsstelle, Epstein-Barr-Virus-Infektion, Infektion des

Gastrointestinaltrakts, Erysipel, Wundinfektion

Neoplasmen, gutartig und bösartige (einschliesslich Zysten und Polypen)

Häufig

Lymphoproliferative Erkrankung*

Störungen des Blut- und Lymphsystems

Häufig

Panzytopenie**, Thrombozytopenie, Anämie, Leukopenie

Gelegentlich Polyzythämie

Störungen des Immunsystems

Häufig

Anaphylaktischer Schock**, anaphylaktische Reaktion, Überempfindlichkeit

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Häufig

Hyperlipidämie

Gelegentlich Flüssigkeitsretention, Hypercholesterinämie

Störungen des Nervensystems

Sehr häufig

Kopfschmerzen, Tremor

Häufig

Parästhesien

Augenleiden

Häufig

Photophobie

Funktionsstörungen des Herzens

Häufig

Tachykardie

Funktionsstörungen der Gefässe

Sehr häufig

Flush

Häufig

Blutdruckabfall*, Venenverschlusskrankheit, Blutdruckanstieg

Gelegentlich Schock**, Lymphozele

Atmungsorgane (Respiratorische, thorakale und mediastinale Funktionsstörungen)

Sehr häufig

Dyspnoe

Häufig

Husten, Epistaxis

Gastrointestinale Störungen

Sehr häufig

Erbrechen, Übelkeit, Durchfall, Bauchschmerzen

Häufig

Stomatitis

Gelegentlich Refluxösophagitis, Dyspepsie

Funktionsstörungen der Leber und Galle

Häufig

Hyperbilirubinämie

Funktionsstörungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Häufig

Erythem, Pruritus, Rash

Gelegentlich Arzneimittelexanthem

Muskelskelettsystem (Funktionsstörungen des Bewegungsapparates, des Bindegewebes und der

Knochen)

Häufig

Myalgie, Arthralgie, Rückenschmerzen, Muskelsteifheit

Funktionsstörungen der Nieren und ableitenden Harnwege

Häufig

Nierentubulusnekrose*, Hämaturie

Gelegentlich Nierenversagen**, Nierennekrose*

Allgemeine Störungen und Reaktionen an derApplikationsstelle

Sehr häufig

Fieber**, Schüttelfrost

Häufig

Asthenie, Schmerzen in der Brustgegend, Hyperthermie, Schleimhautentzündung,

peripheres Ödem

Gelegentlich Ödem

Untersuchungen

Häufig

Anstieg der Kreatininkonzentration im Blut*, positiver Cytomegalievirus-

Antigennachweis, Anstieg des C-reaktiven Proteins

Gelegentlich Anstieg der Leberenzyme

* schwerwiegende Reaktion

** schwerwiegende Reaktion, in Einzelfällen mit tödlichem Verlauf

Unerwünschte Wirkung von besonderem Interesse

Mit der Zytokinfreisetzung zusammenhängende Symptome

Zu den auf die Freisetzung von Zytokinen zurückzuführenden Reaktionen gehören Fieber,

Schüttelfrost, Kopfschmerzen, Übelkeit, Erbrechen, Tachykardie und Veränderungen der

Kreislaufregulation. Diese Reaktionen können klinisch unter dem Begriff

Zytokinfreisetzungssyndrom zusammengefasst werden. Sie werden unter oder nach der

Verabreichung von GRAFALON häufig beobachtet. Die Symptome sind in der Regel gut

handhabbar. Eventuell kann zur Linderung der Symptome eine vorbeugende Medikation verabreicht

werden.

Überempfindlichkeitsreaktionen

Reaktionen wie Flush, Hautausschlag, Erythem, Ödem, Dyspnoe mit oder ohne Bronchospasmus und

Husten werden unter und nach der Verabreichung häufig beobachtet. Diese Reaktionen sprechen in

der Regel gut auf eine Behandlung an. Durch Gabe einer entsprechenden prophylaktischen

Medikation lassen sich diese Symptome abschwächen. Das Auftreten einer Anaphylaxie/eines

anaphylaktischen Schocks erfordert den sofortigen Abbruch der Infusion. Die bei langer

Behandlungsdauer und niedrigerer Dosierung von GRAFALON zu beobachtende Serumkrankheit ist

nur selten schwer und spricht in der Regel auf eine symptomatische Behandlung gut an. Eine

Serumkrankheit tritt in der Regel von 8 bis 14 Tagen nach Beginn der Behandlung auf.

Blutbildveränderungen

Vorübergehende Thrombozytopenie bzw. Leukopenie werden nach GRAFALON-Gabe häufig

beobachtet. Auch eine Anämie wird nach Verabreichung von GRAFALON häufig beobachtet.

Infektionen

Bei den mit immunsupprimierenden Regimen behandelten Patienten besteht eine erhöhte

Infektionsanfälligkeit. Im ersten Jahr nach einer Organtransplantation kam es bei den meisten

Patienten, die GRAFALON erhielten, zu bakteriell, viral oder mykotisch bedingten Infektionen.

Bakterielle Infektionen manifestieren sich sehr häufig als Harnwegsinfekte; virale Infektionen

werden sehr häufig vom Cytomegalievirus (CMV) verursacht. Zu den häufig berichteten Infektionen

gehören bakterielle Sepsis, bakterielle Pneumonie, Pyelonephritis, Herpesvirus-Infektionen und orale

Candidosen. EBV-Infektionen, CMV-Pneumonie , CMV-Gastroenteritis und Colitis sind

gelegentlich berichtete virale Infektionen. Bei der systemischen Candidose handelt es sich um eine

gelegentlich beobachtete mykotische Infektion. Die meisten Infektionen lassen sich mit einer

entsprechenden Behandlung in der Regel beherrschen. Es liegen Einzelfallmeldungen über

lebensbedrohliche oder sogar tödlich verlaufene Infektionen vor. Durch eine entsprechende

Überwachung und vorbeugende Behandlung kann die Infektionsrate gesenkt werden.

Malignome

Die Inzidenz der nach der Behandlung mit GRAFALON aufgetretenen malignen Erkrankungen ist in

allen Studien und Publikationen generell gering und mit der Häufigkeit vergleichbar, die unter

anderer Kombinationstherapie mit Immunsuppressiva beobachteten wird. Lymphoproliferative

Erkrankungen nach Transplantation wurden ausschliesslich bei Patienten beobachtet, die allogen

stammzelltransplantiert worden waren (1,7 %).

Weitere medizinisch bedeutsame Reaktion

Selten (bei weniger als 1 von 1.000 Patienten) wurde im Zusammenhang mit der GRAFALON-Gabe

über eine Hämolyse berichtet, die in Einzelfällen zum Tode führten.

Kinder und Jugendliche

Die vorliegenden Daten sind begrenzt. Sie weisen darauf hin, dass sich das Sicherheitsprofil von

Grafalon bei Kindern und Jugendlichen nicht grundsätzlich von dem bei Erwachsenen beobachteten

Sicherheitsprofil unterscheidet.

Überdosierung

Bei einer Überdosierung empfiehlt sich die sofortige Gabe von Breitbandantibiotika, Antimykotika

und Virostatika. Die Behandlung mit GRAFALON muss abgesetzt werden, und die Dosierung aller

übrigen gleichzeitig eingesetzten Immunsuppressiva ist entsprechend dem Blutbild (insbesondere der

Leukozyten- und Lymphozytenzahl) anzupassen. Die Thrombozytenzahl muss engmaschig

kontrolliert werden; ggf. ist eine Substitutionstherapie einzuleiten.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: L04AA04

GRAFALON wird aus dem Serum von Kaninchen gewonnen, die vorher mit Human-T-

Lymphoblasten immunisiert wurden. GRAFALON ist ein hochgereinigtes Immunglobulin mit einer

spezifischen Wirksamkeit gegen Human-T-Lymphozyten. Zur Produktion des GRAFALON wird das

Serum zahlreicher Kaninchen verarbeitet.

Bei in-vitro Versuchen (die ständig produktionsbegleitend durchgeführt werden) wird demonstriert,

dass GRAFALON vor allem an T-Lymphozyten, aber auch an B-Lymphozyten bindet (aus der

Literatur und der Zellcharakterisierung sind Hinweise für eine Aktivität gegen CD2+, CD3+, CD4+,

CD4+/CD28+, CD5+, CD7+ gegeben). Dabei werden Lymphozyten opsoniert oder nach Anlagerung

vom Komplement lysiert.

Weiterhin wird die spontane Rosettenbildung von menschlichen T-Lymphozyten mit Schaf-

Erythrozyten unter Anwesenheit von GRAFALON gehemmt. Mit GRAFALON konnte bei

Rhesusaffen die Überlebenszeit von allogenen Hauttransplantationen verlängert werden.

Der suppressive Effekt von GRAFALON hält über die tatsächliche Anwendung hinaus an, wie am

Verlauf der Bund T-Lymphozyten gezeigt wurde.

GRAFALON ist weitestgehend frei von kreuzreagierenden Antikörpern gegen Erythrozyten und

gegen glomeruläre Basalmembranen. GRAFALON zeigt aufgrund der spezifischen Immunisierung

bei der Erzeugung und der umfangreichen Reinigungsverfahren eine ausgeprägte Wirkung auf T-

Lymphozyten und eine besonders gute Verträglichkeit.

Die Lösung enthält weder Stabilisatoren noch Konservierungsmittel.

Studie in Stammzelltransplantation

In einer Studie zur Stammzelltransplantation mit HLA-kompatiblen, nicht-verwandten Spendern

konnte gezeigt werden, dass die Inzidenz der akuten GVHD (aGVHD), der chronischen GVHD

(cGVHD) und der Sterblichkeit aufgrund von GVHD in Patienten, die GRAFALON zusätzlich zur

Standardprophylaxe erhielten, niedriger war im Vergleich zu Patienten, die nur GVHD-

Standardprophylaxe erhielten. Die Gesamtsterblichkeit war unverändert. Die vorliegenden

Ergebnisse wurden in einem Beobachtungszeitraum von zwei Jahren nach Transplantation erhoben.

Methoden

Die Studie war eine prospektive, offene, randomisierte, multizentrische Phase-III-Studie, die an 31

Zentren in 10 europäischen Ländern durchgeführt wurde und in die 202 erwachsene Patienten mit

hämatologischen Erkrankungen eingeschlosssen wurden. Eine Gruppe (98 Patienten) erhielt

Standardprophylaxe mit Cyclosporin und Methotrexat, die andere Gruppe (103 Patienten) erhielt

darüber hinaus an drei Tagen direkt vor der Stammzelltransplantation jeweils 20 mg/kg

GRAFALON. Die Transplantation erfolgte nach myeloablativer Konditionierung der Patienten. Die

Transplantate stammten von HLA-kompatiblen, nicht-verwandten Spendern. Die Transplantate

wurden in 18% (37 Patienten) aus dem Knochenmark und in 82% (164 Patienten) aus dem

peripheren Blut der Spender gewonnen. Als primärer Endpunkt war „frühes Versagen der

Behandlung“ gewählt worden, definiert als aGVHD Grad III-IV oder Versterben des Patienten

innerhalb von 100 Tage nach der Transplantation.

Ergebnisse

Die zusätzliche Gabe von GRAFALON zur Standardprophylaxe führte zu einer erniedrigten Inzidenz

aller Formen der GVHD: aGVHD (Grad I-IV, II-IV und III-IV) sowie cGVHD (begrenzte und

ausgeprägte Form). Keine Unterschiede ergaben sich zwischen den Behandlungsgruppen bzgl.

Wiederauftreten der Grunderkrankung, transplantationsassoziierter Mortalität oder Gesamtüberleben.

Im Nachbeobachtungszeitraum von 2 Jahren nach Transplantation wurde für die ausgeprägte Form

der cGVHD mit GRAFALON eine Inzidenz von 12,2% gefunden im Vergleich zu 45,0%; (adjusted

HR 0.196, CI [0.10-0.39]; p<0.0001) in der Kontrollgruppe ohne GRAFALON - Prophylaxe.

Bild 1 Darstellung des relativen Risikos der GRAFALON - Prophylaxe im Vergleich zur

Kontrollgruppe ohne GRAFALON bzgl. der primären und sekundären Wirksamkeitsparameter

(Punktschätzer und 95% CI)

Kinder und Jugendliche

Es wurden mehrere Berichte zur Anwendung von Grafalon bei Kindern veröffentlicht. Diese

Berichte weisen darauf hin, dass sich das Sicherheits- und Wirksamkeitsprofil bei Kindern und

Jugendlichen nicht grundlegend vom Sicherheits- bzw. Wirksamkeitsprofil bei Erwachsenen

unterscheidet.

Pharmakokinetik

GRAFALON wird i.v. verabreicht und ist deswegen zu 100% bioverfügbar.

GRAFALON als Antihuman-Antikörper ist ein Protein, das analog den körpereigenen Proteinen

abgebaut wird. Es sind keine unphysiologischen Metaboliten bekannt. Die Halbwertzeit von

GRAFALON beträgt ca. 14 Tage (bei einer Dosierung von 4 mg GRAFALON/kg KG/d über 7

Tage).

Präklinische Daten

Die akute Toxizität wurde im Kaninchen und Rhesusaffen bestimmt. Sogar bei i.v. Applikation von

900 mg/kg KG zeigten Kaninchen keine pathologischen Veränderungen im Klinikbild oder in

Hämatologietests.

Bei einer Dosierung von 100 mg/kg KG an Rhesusaffen wurden nur in den ersten 3 Tagen eine

leichte motorische Hemmung, eine Verschiebung bei den neutrophilen Granulozyten und eine

zeitweilige Abnahme der Retikulozyten und Thrombozyten beobachtet.

Die subakute Toxizität wurde in Rhesusaffen bestimmt. Die i.v. Gabe von 300 und 500 mg/kg

KG/Tag führte am 7. Tag (300 mg) resp. Am 5. Tag (500 mg) zum Tod der Tiere. Die toxischen

Symptome und Todesursache waren anaphylaktischer Schock mit Kreislaufkollaps. Im Vergleich zur

Kontrollgruppe nahm die Lymphozytenzahl in allen Dosis- Gruppen ab. Histologische Befunde und

die andern hämatologischen Befunde lagen im Normbereich. Eine Aktivierung der Lymphorgane

wurde in keinem Testtier beobachtet.

Eine Beeinflussung des ZNS nach GRAFALON-Gabe kann ausgeschlossen werden auf Grund der

Resultate an wachen Katzen. Versuche an der anästhesierten Katze gaben keine Hinwiese auf

kardiovaskuläre Nebenwirkungen.

GRAFALON zeigte keinen mutagenen Effekt in 3 in-vitro Tests mit und ohne metabolische

Aktivierung.

Sonstige Hinweise

Hinweise für die Handhabung

Anleitung zur Herstellung und Verabreichung der gebrauchsfertig verdünnten Infusionslösung siehe

Abschnitt Dosierung / Anwendung.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen

zu entsorgen.

Inkompatibilitäten

GRAFALON Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung darf nicht mit Glucose, Blut,

Blutderivaten, lipidhaltigen Lösungen oder Heparin-Natrium gemischt werden.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit "EXP" bezeichneten Datum verwendet

werden.

Bei Raumtemperatur konnte eine chemische und physikalische Gebrauchsstabilität der verdünnten

Lösung von 24 Stunden nachgewiesen werden. Aus mikrobiologischer Sicht jedoch sollte das

verdünnte Produkt unverzüglich verwendet werden. Falls dieses nicht sofort verwendet wird, ist der

Anwender für die Dauer und die Bedingungen der Aufbewahrung bis hin zur Anwendung

verantwortlich.

Besondere Lagerungshinweise

Im Kühlschrank (2 – 8 °C) lagern. Durchstechflasche im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor

Licht zu schützen.

Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren.

Zulassungsnummer

52412 (Swissmedic).

Packungen

GRAFALON Inf Lös 100 mg/5ml

1 Durchstechflasche 5 ml (B)

10 Durchstechflaschen 5 ml (B)

Zulassungsinhaberin

Neovii Pharmaceuticals AG, 8640 Rapperswil

Stand der Information

September 2017

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