Fludarabin Accord 25 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Injektions- /Infusionslösung

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Fachinformation Fachinformation (SPC)

25-10-2018

Wirkstoff:
fludarabini phosphas
Verfügbar ab:
Accord Healthcare AG
ATC-Code:
L01BB05
INN (Internationale Bezeichnung):
fludarabini phosphas
Darreichungsform:
Konzentrat zur Herstellung einer Injektions- /Infusionslösung
Zusammensetzung:
fludarabini phosphas 50 mg, mannitolum, dinatrii phosphas dihydricus, aqua ad iniectabile q.s. ad solutionem pro 2 ml.
Klasse:
A
Therapiegruppe:
Synthetika
Therapiebereich:
Zytostatikum
Zulassungsnummer:
66750
Berechtigungsdatum:
2018-08-15

Dokumente in anderen Sprachen

Fachinformation Fachinformation - Französisch

23-10-2018

Fachinformation

Fludarabin Accord®

Zusammensetzung

Wirkstoff: Fludarabini phosphas.

Hilfsstoffe: Mannitolum, Aqua ad iniectabilia.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Durchstechflaschen mit Konzentrat zur Herstellung einer Injektions-/ Infusionslösung zu 50 mg/2

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Therapie der chronisch-lymphatischen Leukämie (CLL) vom B-Zell-Typ. Die Firstline-Therapie mit

Fludarabin Accord sollte nur bei Patienten mit fortgeschrittener Erkrankung begonnen werden, d.h.

im Binet-Stadium B oder C, einhergehend mit krankheitsbedingten Symptomen oder Zeichen einer

Krankheitsprogression.

Behandlung des niedrig malignen Non-Hodgkin Lymphoms im Stadium 3 bis 4 bei Patienten, die auf

eine Standardtherapie mit mindestens einer alkylierenden Substanz nicht angesprochen haben oder

bei denen die Krankheit während oder nach der Standardtherapie fortgeschritten ist.

Dosierung/Anwendung

Fludarabin Accord soll nur unter Aufsicht eines in der Onkologie erfahrenen Arztes angewendet

werden.

Fludarabin Accord wird als intravenöse Bolusinjektion oder als intravenöse Infusion über 30

Minuten verabreicht. Zubereitung der Lösungen: siehe «Sonstige Hinweise/ Hinweise für die

Handhabung».

Übliche Dosierung

Die empfohlene Dosis beträgt 25 mg Fludarabinphosphat pro Quadratmeter Körperoberfläche. Sie

wird in Abständen von 28 Tagen jeweils 5 Tage hintereinander verabreicht.

Die Behandlungsdauer ist vom Behandlungserfolg und von der Verträglichkeit des Arzneimittels

abhängig.

Bei CLL Patienten sollten nach Erreichen der maximalen Wirkung (komplette oder partielle

Remission, normalerweise nach 6 Behandlungszyklen) 3 weitere Behandlungszyklen mit Fludarabin

Accord durchgeführt werden. Danach sollte das Präparat abgesetzt werden.

Bei Patienten mit niedrig malignem Non-Hodgkin Lymphom wird ebenfalls eine Behandlung mit

Fludarabin Accord bis zum Erreichen der besten Wirkung (komplette oder partielle Remission)

empfohlen. Danach sollten zur Konsolidierung der Wirkung zwei Behandlungszyklen in Betracht

gezogen werden. In klinischen Studien wurde die Mehrzahl der Patienten mit niedrig malignem Non-

Hodgkin Lymphom nicht länger als über 8 Zyklen behandelt.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Bei Patienten über 65 Jahren sollte besonders vorsichtig dosiert werden (s. Warnhinweise und

Vorsichtsmassnahmen).

Über Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance unter 70 ml/min) sind

begrenzte Daten verfügbar. Deshalb muss bei Patienten mit klinischem Verdacht auf eingeschränkte

Nierenfunktion und bei Patienten über 65 Jahren die Kreatinin-Clearance bestimmt werden. Bei

einem Wert zwischen 30 und 70 ml/min muss die Dosis um bis zu 50% reduziert werden und eine

strenge hämatologische Überwachung erfolgen, um die Toxizität der Therapie zu beurteilen.

Fludarabin Accord ist kontraindiziert, wenn die Kreatinin-Clearance unter 30 ml/min liegt.

Über die Verwendung von Fludarabin Accord bei Patienten mit einer beeinträchtigten Leberfunktion

liegen keine Daten vor. Bei diesen Patienten sollte Fludarabin Accord mit Vorsicht und nur

angewendet werden, wenn der erwartete Nutzen das potentielle Risiko übersteigt.

Klinische Studien zur Wirksamkeit und Sicherheit bei Kindern und Jugendlichen wurden nicht

durchgeführt.

Kontraindikationen

·Überempfindlichkeit gegenüber einem Bestandteil des Präparates;

·Niereninsuffizienz mit einer Kreatinin-Clearance unter 30 ml/min.;

·Dekompensierte hämolytische Anämie;

·Schwangerschaft, Stillzeit.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Neurotoxizität

In Dosisfindungsstudien bei Patienten mit akuter Leukämie führte Fludarabinphosphat in hohen

Dosen zu schweren neurologischen Effekten, bis hin zu Blindheit, Koma und Tod. Diese starke

toxische Wirkung auf das zentrale Nervensystem trat bei 36% der Patienten auf, die mit etwa der

vierfachen für die Therapie der CLL und des niedrig malignen Non-Hodgkin Lymphoms

empfohlenen Dosis behandelt wurden (96 mg/m²/Tag über 5–7 Tage). Bei Patienten, die mit der für

die Therapie der CLL und des niedrig malignen Non-Hodgkin Lymphoms empfohlenen Dosis

behandelt wurden, kamen schwere Wirkungen auf das ZNS selten (Koma und Erregung) oder

gelegentlich (Verwirrung) vor. Patienten sind sorgfältig auf Anzeichen neurologischer

Nebenwirkungen zu überwachen.

Es ist nicht bekannt, welche Auswirkungen eine chronische Anwendung von Fludarabinphosphat auf

das zentrale Nervensystem hat. Allerdings wurde die empfohlene Dosis von den Patienten in einigen

Studien mit relativ langer Behandlungsdauer (bis zu 26 Zyklen) toleriert.

Beeinträchtigter Gesundheitszustand

An Patienten mit einem beeinträchtigten Gesundheitszustand sollte Fludarabin Accord nur mit

Vorsicht und nach sorgfältigem Abwägen des Nutzen-Risiko-Verhältnisses verabreicht werden. Dies

gilt besonders für Patienten mit einer schweren Beeinträchtigung der Knochenmarkfunktion

(Thrombozytopenie, Anämie und/oder Granulozytopenie), mit einem geschwächten Immunsystem

oder mit vorausgegangenen opportunistischen Infektionen. Bei Patienten mit erhöhtem Risiko für

opportunistische Infektionen ist eine vorbeugende Behandlung in Betracht zu ziehen.

Knochenmarksuppression

Schwere Knochenmarksuppression, insbesondere Anämie, Thrombozytopenie und Neutropenie,

wurde bei mit Fludarabinphosphat behandelten Patienten berichtet (Nadir der Granulozyten nach

durchschnittlich 13 Tagen, Streubreite: 3–25 Tage, Nadir der Thrombozyten nach durchschnittlich 16

Tagen, Streubreite: 2–32 Tage).

Es wurden mehrere schwere Fälle von Panzytopenie mit einer Dauer von 2 Monaten bis zu einem

Jahr, mit zum Teil letalem Ausgang, beobachtet. Es ist sorgfältig auf Anzeichen hämatologischer und

nicht-hämatologischer Toxizität zu achten. Es wird deshalb empfohlen regelmässige Kontrollen des

peripheren Blutbildes durchzuführen.

Es wurde in mehreren Fällen über Anämie, Leukopenie, Thrombozytopenie oder Panzyotpenie

(teilweise mit tödlichem Verlauf) berichtet. Diese Episoden traten sowohl bei vorbehandelten als

auch bei unvorbehandelten Patienten auf.

Transfusion von Blutprodukten

Eine durch Transfusion von nicht-bestrahltem Blut ausgelöste Graft versus host Reaktion (Reaktion

der transfundierten (immunkompetenten) Lymphozyten gegen den Empfängerorganismus) wurde bei

mit Fludarabinphosphat behandelten Patienten beobachtet. Sehr häufig wurde über einen tödlichen

Ausgang als Folge dieser Krankheit berichtet. Deshalb sollten Patienten, die während oder nach einer

Behandlung mit Fludarabinphosphat Bluttransfusionen benötigen, nur bestrahltes Blut erhalten.

Hautkrebs

Während und nach einer Therapie mit Fludarabinphosphat wurde bei manchen Patienten über ein

Neuauftreten, eine Verschlimmerung oder ein Rezidiv einer Hautkrebserkrankung berichtet.

Tumor-Zerfall-Syndrom

Bei CLL-Patienten mit grossen Tumorzellmassen wurde unter Fludarabinphosphat ein Tumor-

Zerfall-Syndrom beobachtet. Bei Patienten, bei denen das Risiko einer solchen Komplikation

besteht, sind entsprechende Vorsichtsmassnahmen zu treffen.

Autoimmune Phänomene

Es wurde über lebensbedrohliche und manchmal tödliche autoimmune Ereignisse berichtet (z.B.

autoimmunhämolytische Anämie, Immunthrombozytopenie, Pemphigus, Evans-Syndrom), die

während und nach der Behandlung mit Fludarabinphosphat auftraten, unabhängig davon, ob der

Patient in der Vorgeschichte eine autoimmune Erkrankung oder einen positiven Coombs-Test

aufwies. Die meisten der behandelten Patienten, die bereits früher eine hämolytische Anämie

entwickelt hatten, reagierten nach wiederholter Verabreichung von Fludarabinphosphat erneut mit

einer Hämolyse.

Während der Therapie mit Fludarabinphosphat sollten daher engmaschige Kontrollen auf Zeichen

einer autoimmunhämolytischen Anämie (Abfall des Hämoglobin in Verbindung mit einer Hämolyse

und einem positiven Coombs-Test) erfolgen.

Es wird empfohlen, bei Auftreten einer Hämolyse die Therapie mit Fludarabinphosphat zu

unterbrechen. Bluttransfusionen (bestrahlt, siehe oben) und die Behandlung mit Kortikosteroiden

sind die häufigsten Therapiemassnahmen bei autoimmunhämolytischer Anämie.

Impfungen

Aufgrund der immunsuppressiven Eigenschaften von Fludarabinphosphat ist der Impferfolg

beeinträchtigt und die Aussagekraft von Kutantests reduziert. Wegen der Gefahr einer Infektion soll

während und nach der Behandlung mit Fludarabinphosphat keine Impfung mit Lebendvakzinen

durchgeführt werden.

Empfängnisverhütung

Frauen im gebärfähigen Alter oder zeugungsfähige Männer müssen während und für mindestens 6

Monate nach Beendigung der Therapie kontrazeptive Massnahmen anwenden.

Interaktionen

Bei einer klinischen Untersuchung, in der Fludarabinphosphat in Kombination mit Pentostatin

(Deoxycoformycin) zur Behandlung therapierefraktärer CLL angewendet wurde, kam es zu einer

nicht akzeptablen Häufung toxischer Wirkungen auf die Lunge mit letalem Ausgang. Die

Anwendung von Fludarabinphosphat in Kombination mit Pentostatin ist daher nicht zu empfehlen.

Die therapeutische Wirkung von Fludarabinphosphat kann durch Dipyridamol und andere

Inhibitoren der Adenosinaufnahme reduziert werden.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Fludarabin Accord ist während der Schwangerschaft kontraindiziert. Fludarabinphosphat hat das

Potenzial den Fötus zu schädigen. Es liegen keine hinreichenden Daten für die Anwendung bei

Schwangeren vor. Tierexperimentelle Daten haben Reproduktionstoxizität gezeigt.

Empfängnisverhütung

Frauen im gebärfähigen Alter oder zeugungsfähige Männer müssen während und für mindestens 6

Monate nach Beendigung der Therapie kontrazeptive Massnahmen anwenden.

Stillzeit

Präklinische Daten deuten darauf hin, dass Fludarabinphosphat bzw. dessen Metaboliten in die

Muttermilch übertreten können.

Aufgrund der Möglichkeit schwerwiegender Nebenwirkungen von Fludarabinphosphat bei gestillten

Säuglingen, ist Fludarabin Accord während der Stillzeit kontraindiziert.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Die Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen wurde nicht untersucht.

Aufgrund der möglichen unerwünschten Wirkungen von Fludarabinphosphat ist jedoch Vorsicht

geboten.

Unerwünschte Wirkungen

Zu den häufigsten Nebenwirkungen gehören Myelosuppression (Neutropenie, Thrombozytopenie

und Anämie), Infektionen (einschliesslich Pneumonie), Husten, Fieber, Übelkeit, Erbrechen,

Diarrhoe, Müdigkeit und Schwächegefühl. Weitere häufige Nebenwirkungen sind Stomatitis,

Unwohlsein, Ödeme, Schüttelfrost, periphere Neuropathie, Sehstörungen, Anorexie, Mukositis und

Hautausschlag. Schwere opportunistische Infektionen traten während der Therapie mit

Fludarabinphosphat auf. Es wurde über Todesfälle als Folge schwerer Nebenwirkungen berichtet.

Die nachfolgende tabellarische Darstellung nach MedDRA ordnet unerwünschte Wirkungen von

Fludarabinphosphat nach Häufigkeiten. Diese Angaben basieren auf Daten aus klinischen Studien

unabhängig eines Kausalzusammenhangs mit Fludarabinphosphat. Die seltenen unerwünschten

Wirkungen stammen hauptsächlich aus Post-Marketing-Erfahrung.

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Sehr häufig: Pneumonien (bis zu 22%), opportunistische Infektionen (20.1%) inkl. Reaktivierung

latenter viraler Infektionen, z.B. Herpes zoster, Epstein-Barr-Virus-Infektionen und progressive

multifokale Leukoenzephalopathie.

Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschliessl. Zysten und Polypen)

Selten: Hautkrebs, Lymphoproliferative Erkrankung (EBV-assoziiert), myelodysplastisches Syndrom

(im Zusammenhang mit vorausgehender, begleitender oder nachfolgender Therapie mit Alkylanzien

oder Bestrahlung).

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Sehr häufig: Neutropenie (62.6%) Thrombozytopenie (56.4%) und Anämie (bis zu 60%).

Die Myelosuppression kann schwerwiegend und kumulativ sein.

Erkrankungen des Immunsystem

Gelegentlich: Autoimmunhämolytische Anämie, Evans-Syndrom, erworbene Hämophilie,

Immunthrombozytopenie.

Stoffwechsel und Ernährungsstörungen

Häufig: Anorexie.

Psychiatrische Erkrankungen

Gelegentlich: Verwirrung.

Selten: Erregung.

Erkrankungen des Nervensystems

Häufig: Periphere Neuropathie.

Selten: Krampfanfälle, Koma.

Augenerkrankungen

Häufig: Sehstörungen.

Selten: Optikusneuritis, Optikusneuropathie, Blindheit.

Herzerkrankungen

Selten: Herzversagen, Arrhythmien.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Sehr häufig: Husten (20%).

Gelegentlich: Überempfindlichkeitsreaktionen der Lunge (Lungeninfiltrate, Pneumonitis und

Lungenfibrose) begleitet von Dyspnoe und Husten.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Sehr häufig: Übelkeit und Erbrechen (23.4%), Diarrhoe (14.1%).

Häufig: Stomatitis.

Gelegentlich: Veränderungen der Pankreasenzymwerte; gastrointestinale Blutungen.

Leber- und Galleerkrankungen

Gelegentlich: Veränderungen der Leberenzymwerte.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Häufig: Hautausschläge.

Selten: toxische epidermale Nekrolyse (Lyell-Syndrom), Stevens-Johnsons-Syndrom, Pemphigus.

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Selten: hämorrhagische Zystitis, akute Harnsäurenephropathie mit akutem Nierenversagen (siehe

Tumor-Lyse-Syndrom).

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Sehr häufig: Fieber, Müdigkeit, Schwächegefühl.

Häufig: Schüttelfrost, Unwohlsein, Ödeme.

Gelegentlich: Tumor-Zerfall-Syndrom (einschliesslich Nierenversagen, Hyperkaliämie, metabolische

Azidose, Hämaturie, Ausscheiden von Harnsäurekristallen, Hyperurikämie, Hyperphosphatämie und

Hypokalzämie).

Überdosierung

Hohen Dosen von Fludarabinphosphat wird eine irreversible toxische Wirkung auf das ZNS

zugeschrieben, die sich in verzögert auftretender Blindheit, Koma und Tod äussern kann. Hohe

Dosen können auch zu Thrombozytopenie und Neutropenie, bedingt durch Myelosuppression,

führen.

Ein spezifisches Antidot bei einer Überdosierung von Fludarabinphosphat ist nicht bekannt. Die

Behandlung sollte in einem solchen Fall abgesetzt und unterstützende Massnahmen eingeleitet

werden.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: L01BB05

Wirkmechanismus, Pharmakodynamik

Fludarabin Accord enthält Fludarabinphosphat, ein fluoriertes Nukleotid-Analogon des

Virostatikums Vidarabin (Ara-A, 9-(β-D-Arabinofuranosyl)adenin), das relativ stabil gegenüber der

Desaminierung durch Adenosin-Desaminase ist.

Fludarabinphosphat (2F-Ara-AMP) wird rasch zu Fludarabin (2F-Ara-A) dephosphoryliert. Dieses

wird in die Zellen aufgenommen und dann intrazellulär durch Deoxycytidin-Kinase zum aktiven

Triphosphat 2F-Ara-ATP phosphoryliert. Dieser Metabolit verhindert die DNA-Synthese durch

Hemmung der Ribonukleotid-Reduktase, DNA-Polymerase α, δ und ε sowie der DNA-Primase und

DNA-Ligase. Die Aktivität der RNA-Polymerase II wird ebenfalls partiell gehemmt und dadurch die

Proteinsynthese reduziert.

Obwohl der Wirkungsmechanismus von 2F-Ara-ATP noch nicht vollständig geklärt ist, kann davon

ausgegangen werden, dass die Wirkungen auf die DNA, RNA und Proteinsynthese zur Hemmung

des Zellwachstums beitragen, wobei die DNA-Synthesehemmung als dominierender Faktor

hervorzuheben ist. In-vitro Untersuchungen haben ausserdem gezeigt, dass die Einwirkung von 2F-

Ara-A auf Lymphozyten eine Apoptose auslöst. Infolgedessen werden lymphatische Malignome und

auch normale Lymphozyten zerstört.

Eine eindeutige Korrelation zwischen der Pharmakokinetik von 2F-Ara-A und der Wirksamkeit der

Behandlung bei Krebspatienten wurde nicht gefunden. Das Auftreten von Neutropenie und

Hämatokritveränderungen zeigte jedoch, dass die zytotoxische Wirkung von Fludarabinphosphat zu

einer dosisabhängigen Hemmung der Hämatopoese führt.

Klinische Wirksamkeit

In einer vergleichenden multizentrischen Studie bei 938 bisher unbehandelten Patienten mit

fortgeschrittenem Stadium der CLL (Binet-Stadium B oder C) wurde entweder mit Fludarabin-

phosphat oder CAP (Cyclophosphamid, Adriamycin, Prednisolon) oder CHOP (Cyclophosphamid,

Adriamycin, Vincristin, Prednisolon) über 6 Monate behandelt. Die Remissionsraten waren bei

Fludarabinphosphat 71,1%, CAP 58,2% und CHOP 71,5%, das mediane Überleben war mit 69,67

und 70 Monaten nicht unterschiedlich.

Pharmakokinetik

Absorption

Nach Verabreichung von 2F-Ara-AMP verläuft die Pharmakokinetik des Metaboliten 2F-Ara-A

dosislinear.

Nach einmaliger Infusion der Dosis von 25 mg 2F-Ara-AMP pro Quadratmeter Körperoberfläche an

Patienten mit chronisch-lymphatischer Leukämie über 30 Minuten wurden mittlere Höchst-

konzentrationen im Plasma von 3,5 – 3,7 µM am Ende der Infusion gemessen. Die entsprechenden

maximalen 2F-Ara-A-Plasmaskonzentrationen am Ende der letzten Infusion bei einer fünftägigen

Behandlung zeigten mit 4,4 – 4,8 µM eine mässige Kumulation. Während einer fünftägigen

Behandlungsperiode stiegen die Plasmaspiegelminima von 2F-Ara-A im Plasma ca. um den Faktor 2

an. Eine Kumulation von 2F-Ara-A über mehrere Behandlungszyklen kann ausgeschlossen werden.

Distribution

Studien zur Pharmakokinetik von 2F-Ara-A zeigten ein mittleres Verteilungsvolumen (Vss) von 83 l/

m² (2,4 l/kg). Es besteht eine ausgeprägte interindividuelle Variabilität.

In-vitro Untersuchungen mit menschlichen Plasmaproteinen zeigten keine ausgeprägte

Eiweissbindung von 2F-Ara-A.

Metabolismus

Fludarabinphosphat (2F-Ara-AMP) wird im menschlichen Organismus innerhalb kürzester Zeit

vollständig in seinen Hauptmetaboliten 2F-Ara-A umgewandelt. 2F-Ara-A wird aktiv in leukämische

Zellen aufgenommen und dort zum cytotoxischen Metaboliten 2F-Ara-ATP umgewandelt.

2F-Ara-Hypoxanthin, ein Hauptmetabolit beim Hund, wurde im menschlichen Harn nur in kleinem

Umfang nachgewiesen.

Elimination

Die 2F-Ara-A-Plasmaspiegel fielen in drei Phasen mit Dispositionshalbwertszeiten von ca. 5

Minuten, 1–2 Stunden sowie mit einer terminalen Halbwertszeit von ca. 20 Stunden. Die mittlere

Gesamtplasmaclearance beträgt 79 ml/min/m² (2,2 ml/min/kg).

2F-Ara-A wird im Wesentlichen über die Nieren ausgeschieden. 40–60% einer applizierten i.v.-

Dosis werden mit dem Urin ausgeschieden. Über das Schicksal des verbleibenden Anteils ist nichts

bekannt. Studien zur Massenbilanz an Labortieren mit ³H-2F-Ara-AMP ergaben eine vollständige

Ausscheidung der radioaktiv markierten Substanzen mit dem Urin. 2F-Ara-Hypoxanthin, ein

Hauptmetabolit beim Hund, wurde im menschlichen Harn nur in kleinem Umfang nachgewiesen.

Pharmakokinetik in besonderen klinischen Situationen

Niereninsuffizienz

Die Gesamtclearance des Hauptmetaboliten 2F-Ara-A im Plasma korreliert mit der Kreatinin-

Clearance. Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion wurde eine erhöhte Wirkstoffexposition

mit 2F-Ara-A (AUC) und eine verminderte Clearance für 2F-Ara-A nachgewiesen. Daher ist eine

Dosisreduktion angezeigt (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Leberinsuffizienz

Es sind keine pharmakokinetischen Studien bei Patienten mit Leberinsuffizienz verfügbar.

Geriatrie

Pharmakokinetische Studien bei älteren Patienten liegen nicht vor.

Pädiatrie

Pharmakokinetische Studien bei pädiatrischen Patienten liegen nicht vor.

Präklinische Daten

Systemische Toxizität

In akuten Toxizitätsprüfungen mit engmaschiger Verabreichung von Fludarabinphosphat wurden

schwere Vergiftungssymptome oder Todesfälle erst in einem Dosisbereich beobachtet, der zwei

Grössenordnungen über der therapeutischen Dosis liegt.

Wie bei einer zytotoxischen Substanz zu erwarten, zeigten sich die toxischen Wirkungen vor allem

im Knochenmark, den lymphatischen Organen, der Schleimhaut des Magen-Darmtraktes, den Nieren

und den männlichen Gonaden.

Systematische Toxizitätsprüfungen nach wiederholter Verabreichung von Fludarabinphosphat

zeigten oberhalb einer Schwellendosis ebenfalls die erwarteten Effekte auf die Organe mit hoher

Zellteilungsrate. Die Schwere der morphologischen Veränderungen war mit zunehmender Dosis und

Behandlungsdauer stärker ausgeprägt und die beobachteten Veränderungen wurden generell als

reversibel betrachtet.

Embryotoxitzität

Aus den Ergebnissen der tierexperimentellen Embryotoxizitätsstudien lässt sich ein teratogenes

Potential von Fludarabinphosphat ableiten, welches sich in Skelett-Fehlbildungen, fötalem

Gewichtsverlust und Abort der Implantation manifestiert.

Genotoxizitäts-Potential, Kanzerogenität

Fludarabinphosphat induzierte Chromosomenaberrationen in einem zytogenetischen Test in vitro,

erzeugte DNA-Schäden im Schwesterchromatidaustauschtest und erhöhte die Mikrokernrate im

Mausmikronukleustest in vivo, dagegen verliefen die Genmutationsuntersuchungen und die

Dominant-letal-Test bei männlichen Mäusen negativ. Die mutagenen Eigenschaften wurden also in

somatischen Zellen gezeigt, wurden aber in Keimzellen nicht gefunden.

Die Vermutung, dass die Substanz tumorinduzierende Eigenschaften hat, basiert auf der bekannten

Aktivität von Fludarabinphosphat auf die DNA und den Ergebnissen der Mutagenitäts-

untersuchungen. Spezielle tierexperimentelle Tumorigenitätsstudien wurden nicht durchgeführt, da

die bestehenden Verdachtsmomente hinsichtlich des durch Fludarabinphosphat erhöhten Risikos für

die sekundäre Entstehung von Tumoren nur mit Hilfe epidemiologischer Daten abgeklärt werden

können.

Lokale Verträglichkeit

Gemäss den tierexperimentellen Ergebnissen aus Versuchen mit intravenöser Verabreichung von

Fludarabinphosphat sind keine bedeutsamen lokalen Reizwirkungen an der Injektionsstelle zu

erwarten. Sogar bei einer Fehlinjektion wurden nach paravenöser, intraarterieller und

intramuskulärer Verabreichung einer wässrigen Lösung mit 7,5 mg/ml Fludarabinphosphat keine

bedeutsamen lokalen Reizerscheinungen beobachtet.

Die Ähnlichkeit der beobachteten Läsionen im Verdauungstrakt nach intravenöser oder

intragastrischer Gabe im Tierexperiment spricht für die Annahme, dass die durch Fludarabin-

phosphat induzierte Enteritis ein systemischer Effekt ist.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Fludarabin Accord darf nur mit NaCl 0,9% oder Glukose 5 % gemischt werden.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet

werden.

Die mit NaCl 0.9 % oder Glukose 5 % verdünnte Lösung (0.3 - 6.0 mg/ml, siehe unten, «Hinweise

für die Handhabung») ist 3 Tage bei 25°C und bei 2 – 8°C physikalisch und chemisch stabil. Die

Lösung enthält kein Konservierungsmittel und sollte deshalb aus mikrobiologischer Sicht sofort nach

Zubereitung verwendet werden; falls erforderlich kann sie maximal 24 Stunden im Kühlschrank (2–

8°C) aufbewahrt werden.

Besondere Lagerungshinweise

Im Kühlschrank (2–8 °C) aufbewahren, nicht einfrieren. Für Kinder unerreichbar aufbewahren.

Hinweise für die Handhabung

Zubereitung der Lösung und Verabreichung

Die Verabreichung von Fludarabin Accord erfolgt als intravenöse Bolusinjektion oder als

intravenöse Infusion über 30 Minuten.

Für die Bolusinjektion wird die erforderliche Menge des Konzentrates mit 10 ml NaCl 0.9 %

verdünnt.

Für die Infusion wird die erforderliche Menge des Konzentrates mit 100 oder 125 ml NaCl 0.9 %

oder Glukose 5 % verdünnt.

Fludarabin Accord soll ausschliesslich intravenös verabreicht werden. Bislang wurden nach

paravenöser Gabe von Fludarabinphosphat keine schwerwiegenden lokalen Nebenwirkungen

gemeldet. Dennoch ist die versehentliche paravenöse Gabe von Fludarabin Accord strikt zu

vermeiden.

Hinweis betreffend Zytostatika

Bei der Handhabung von Fludarabin Accord, der Zubereitung der Lösungen und der Entsorgung sind

die Vorschriften für Zytostatika zu befolgen.

Zulassungsnummer

66750 (Swissmedic).

Packungen

Durchstechflaschen mit 50 mg/2 mL: 1 [A]

Zulassungsinhaberin

Accord Healthcare AG, 4103 Bottmingen.

Stand der Information

Oktober 2014.

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