DuoPlavin 75/100 mg filmtabletten

Information für Patientinnen und Patienten

Lesen Sie diese Packungsbeilage sorgfältig, bevor Sie das Arzneimittel einnehmen.

Dieses Arzneimittel ist Ihnen persönlich verschrieben worden und Sie sollten es nicht an andere

Personen weitergeben. Auch wenn diese die gleichen Krankheitssymptome haben wie Sie, könnte ihnen

das Arzneimittel schaden.

Bewahren Sie die Packungsbeilage auf, Sie wollen sie vielleicht später nochmals lesen.

DuoPlavin® 75/100 mg

Sanofi-Aventis (Suisse) SA

Was ist DuoPlavin und wann wird es angewendet?

Clopidogrel und Acetylsalicylsäure, die Wirkstoffe in DuoPlavin Filmtabletten, gehören zu einer Gruppe

von Arzneimitteln, die als Thrombozytenaggregationshemmer bezeichnet werden. Blutplättchen

(Thrombozyten) sind sehr kleine Blutzellen (kleiner als rote oder weisse Blutkörperchen), die sich

während der Bildung eines Blutpfropfs (Thrombus) zusammenklumpen.

Thrombozytenaggregationshemmer verhindern dieses Zusammenklumpen in bestimmten

Blutgefässtypen (den sogenannten Arterien) und verringern auf diese Weise das Risiko der Entstehung

von Blutgerinnseln, welche diese Arterien verstopfen können (ein Vorgang, der Atherothrombose

genannt wird).

Da Sie kürzlich eine Episode mit starkem Brustschmerz erlitten haben, bekannt als «instabile Angina»

oder Herzinfarkt («Myokardinfarkt») und/oder einen Stent (ein kleines Gittergerüst in Röhrchenform aus

Metall, das als Stütze für die Wände verengter Herzkrankgefässe dient) bekommen haben, weisen Sie

ein erhöhtes Risiko für ein Wiederauftreten eines kardiovaskulären Ereignisses wie Herzinfarkt oder

Schlaganfall auf. Um dieses Risiko zu reduzieren, hat Ihnen Ihr Arzt bzw. Ihre Ärztin Clopidogrel und

Acetylsalicylsäure verschrieben. DuoPlavin enthält diese beiden Wirkstoffe in einer Tablette.

DuoPlavin darf nur auf Verschreibung des Arztes eingenommen und nicht an andere Personen

weitergegeben werden.

Was sollte dazu beachtet werden?

Gewisse Faktoren (wie Bluthochdruck, erhöhter Cholesterinspiegel, Rauchen, Zuckerkrankheit) sind

oftmals die Ursache arterieller Erkrankungen; es ist deshalb wichtig, seine Lebensweise im Sinne einer

Herabsetzung dieser Risikofaktoren zu verändern.

Fragen Sie Ihren Arzt bzw. Ihre Ärztin um Rat.

Wann darf DuoPlavin nicht eingenommen/angewendet werden?

DuoPlavin darf nicht angewendet werden, wenn Sie

·eine Überempfindlichkeit (Allergie) gegen Clopidogrel, Acetylsalicylsäure, einen sonstigen Bestandteil

von DuoPlavin, andere sogenannte nichtsteroidale Entzündungshemmer, die üblicherweise zur

Behandlung von schmerzhaften und/oder entzündlichen Zuständen von Muskeln und Gelenken

verwendet werden, aufweisen oder früher allergisch auf Thrombozytenaggregationshemmer (z.B.

Prasugrel) reagiert haben,

·an einer Blutgerinnungsstörung leiden, aufgrund derer Sie ein erhöhtes Risiko für innere Blutungen

haben (d.h. Blutungen im Gewebe, in Organen oder in Gelenken Ihres Körpers),

·an einer Krankheit leiden, aufgrund derer Sie ein erhöhtes Risiko für innere Blutungen haben

(beispielsweise an einem Magen- oder Darmgeschwür),

·eine erhöhte Blutungsneigung haben,

·an einer schweren Lebererkrankung (schwere Leberinsuffizienz) oder an einer schweren

Nierenerkrankung (schwere Niereninsuffizienz) leiden,

·an einem Syndrom leiden, das Asthma, Rhinitis und Nasenpolypen vereint, leiden oder wenn Sie an

Mastozytose (seltene Erkrankung mit allergischer Reaktion) leiden,

·im dritten Schwangerschaftstrimester sind.

Bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren wurde die Wirksamkeit und Sicherheit der Anwendung

vom Arzneimittel nicht untersucht.

Falls Sie glauben, dass eine dieser Erkrankungen bei Ihnen vorliegen könnte, oder falls Sie

diesbezüglich unsicher sind, suchen Sie bitte Ihren Arzt bzw. Ihre Ärztin auf, bevor Sie mit der

Einnahme von DuoPlavin Tabletten beginnen.

Wann ist bei der Einnahme/Anwendung von DuoPlavin Vorsicht geboten?

Bevor Sie DuoPlavin einnehmen, müssen Sie Ihren Arzt bzw. Ihre Ärztin darüber informieren, wenn Sie

·vor kurzem eine ernste Verletzung hatten;

·sich vor kurzem einer Operation unterzogen (einschliesslich zahnärztlicher Eingriffe) haben;

·sich in den nächsten 15 Tagen einer Operation unterziehen (einschliesslich zahnärztlicher Eingriffe)

werden;

·an einer Blutgerinnungsstörung leiden, die innere Blutungen begünstigt (Blutungen im Gewebe, in

Organen oder in Gelenken Ihres Körpers);

·an einer Krankheit leiden, die Blutungen hervorrufen kann (beispielsweise ein Magengeschwür);

·an Nieren- oder Leberstörungen leiden;

·in der Vergangenheit Asthma hatten oder bei Ihnen Allergien aufgetreten sind;

·an Gicht leiden;

·an erworbener Hämophilie leiden (Blutgerinnungsstörungen).

DuoPlavin reduziert die Gerinnungsfähigkeit des Blutes und verhindert die Bildung von Blutgerinnseln.

Wenn Sie sich schneiden oder verletzen, kann die Blutung eventuell etwas länger als sonst andauern.

Kleinere Schnitte und Verletzungen, die z.B. beim Rasieren auftreten können, sind in der Regel ohne

Bedeutung. Wenn Sie trotzdem verunsichert sind oder eine ungewöhnliche Blutung feststellen, sollten

Sie sich mit Ihrem Arzt bzw. Ihrer Ärztin unverzüglich in Verbindung setzen.

Sie sollten Ihren Arzt bzw. Ihre Ärztin informieren, wenn Sie an Magen- oder Bauchschmerzen oder

Magen- oder Darmblutungen (rot oder schwarz gefärbter Stuhl) leiden oder wenn sich bei Ihnen ein

Krankheitsbild entwickelt (auch bekannt als thrombotisch-thrombozytopenische Purpura bzw. TTP), das

Fieber und Blutungen unter der Haut einschliesst, die wie kleine stecknadelkopfgrosse rote Pünktchen

aussehen. Dies kann mit einer unerklärlichen, ausgeprägten Müdigkeit, Verwirrtheit und einer

Gelbfärbung der Haut oder der Augen (Gelbsucht) verbunden sein (siehe «Welche Nebenwirkungen

kann DuoPlavin haben?»).

DuoPlavin ist nicht für Kinder oder Jugendliche geeignet. Es gibt möglicherweise einen Zusammenhang

zwischen Acetylsalicylsäure und dem Auftreten einer sehr seltenen Krankheit, die lebensbedrohlich sein

kann (das sogenannte Reye-Syndrom), wenn Präparate, die Acetylsalicylsäure enthalten, Kindern oder

Jugendliche mit einer viralen Infektion gegeben werden.

Darüber hinaus muss dieses Medikament bei Patienten mit Glucose-6-Phosphat-Dehydrogenase-Mangel

(G6PD-Mangel) aufgrund des Risikos einer Hämolyse unter strenger ärztlicher Überwachung

verabreicht werden.

Informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker bzw. Ihre Ärztin oder Apothekerin, wenn Sie an Allergien

leiden.

Einnahme von anderen Arzneimitteln

Gewisse Arzneimittel, ob von Ihrem Arzt bzw. Ihrer Ärztin verschrieben oder frei verkäufliche, können

die Wirkung dieses Arzneimittels verändern, oder umgekehrt kann dieses Arzneimittel die Wirkung von

anderen Arzneimitteln beeinflussen und es können unerwünschte Wirkungen auftreten. Daher sollten

Sie, bevor Sie während einer Behandlung mit DuoPlavin irgendein anderes Medikament einnehmen,

Ihren Arzt bzw. Ärztin oder Ihren Apotheker bzw. Apothekerin fragen.

Die gleichzeitige Einnahme folgender Medikamente mit DuoPlavin wird nicht empfohlen:

·Die gleichzeitige Anwendung von DuoPlavin und anderen Arzneimitteln, die das Risiko von Blutungen

erhöhen, muss mit Vorsicht erfolgen. Aufgrund additiver Wirkungen besteht ein erhöhtes

Blutungsrisiko:

·andere orale oder injizierbare Arzneimittel, die zur Hemmung der Blutgerinnung eingesetzt werden,

wie Phenprocoumon (Marcoumar), Acenocoumarol (Sintrom) und Heparin;

·Ticlopidin, ein anderes Arzneimittel zur Verhinderung des Zusammenklumpens von Blutplättchen;

·nichtsteroidale Antirheumatika (Arzneimittel zur Behandlung von schmerzhaften und/oder

entzündlichen Zuständen von Muskeln und Gelenken), einschliesslich anderer Präparate, die

Acetylsalicylsäure oder Lysinacetylsalicylat enthalten, dürfen nur auf ausdrückliche Verordnung und

unter Kontrolle eines Arztes bzw. einer Ärztin gleichzeitig mit DuoPlavin eingenommen werden; Sie

müssen ihn bzw. sie bei jedem Auftreten von Blutungen benachrichtigen.

·Rifampicin, ein Antibiotikum, das zur Behandlung schwerer Infektionen (bestimmte Bakterien,

Tuberkulose, Lepra) verwendet wird

·Protonenpumpenhemmer (z.B. Omeprazol) oder Cimetidin, Arzneimittel zur Behandlung von

Magenschmerzen;

·Nicorandil, bei Angina pectoris;

·Methotrexat, das zur Behandlung ernsthafter Gelenk- (rheumatoide Polyarthritis) oder

Hauterkrankungen (Psoriasis) eingesetzt wird;

·Metamizol, das zur Behandlung von Schmerzen und Fieber eingesetzt wird;

·Probenecid oder Benzbromaron, die zur Behandlung von Gicht eingesetzt werden;

·Fluconazol, Voriconazol, Ciprofloxacin oder Chloramphenicol, die zur Behandlung von bakteriellen

Infektionen und Pilzinfektionen; eingesetzt werden;

·Fluoxetin, Fluvoxamin oder Moclobemid, die zur Behandlung von Depressionen eingesetzt werden;

·gewisse Medikamente zur Behandlung von Epilepsie: Carbamazepin oder Oxcarbazepin,

Valproinsäure;

·Kortikosteroide, da die Kombination mit Acetylsalicylsäure das Risiko gastrointestinaler Blutungen

erhöht;

·Acetazolamid, das zur Behandlung von Glaukom («Grüner Star»; erhöhter Augeninnendruck) und

Epilepsie sowie zur Entwässerung eingesetzt wird;

·Impfstoff gegen Windpocken (fragen Sie Ihren Arzt oder Ihre Ärztin um Rat, um Ihre Behandlung

während der Impfphase eventuell anzupassen);

·Levothyroxin;

·Tenofovir, ein Medikament zur Behandlung von HIV-Infektionen;

·Repaglinid, ein Medikament zur Behandlung von Diabetes («Zuckerkrankheit»);

·Paclitaxel, ein Medikament zur Behandlung von Krebs;

·Dasabuvir, ein Medikament zur Behandlung von Hepatitis C;

·Opioide sollen nicht gleichzeitig mit Clopidogrel angewendet werden – informieren Sie Ihren Arzt bzw.

Ihre Ärztin, wenn Ihnen ein Opioid (zur Behandlung starker Schmerzen) verschrieben werden soll.

·Statine (Rosuvastatin).

Die gleichzeitige Anwendung von Alkohol und Acetylsalicylsäure erhöht ebenfalls das Risiko

gastrointestinaler Blutungen.

Sie sollten jede andere Behandlung mit Clopidogrel abbrechen, solange Sie DuoPlavin einnehmen.

Eine gelegentliche Einnahme von Acetylsalicylsäure (nicht mehr als 1'000 mg innerhalb von

24 Stunden) ist im Allgemeinen unbedenklich. Eine darüber hinausgehende langfristige Einnahme sollte

jedoch mit Ihrem Arzt oder Apotheker bzw. Ihrer Ärztin oder Apothekerin besprochen werden.

DuoPlavin Tabletten enthalten Laktose (Milchzucker). Wenn Ihr Arzt bzw. Ihre Ärztin Ihnen mitgeteilt

hat, dass Sie eine Unverträglichkeit gegenüber einigen Zuckern haben, fragen Sie Ihren Arzt bzw. Ihre

Ärztin vor der Einnahme des Medikaments um Rat. Sie enthalten ferner hydriertes Rizinusöl, das

Magenschmerzen oder Durchfall hervorrufen kann.

Informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker bzw. Ihre Ärztin oder Apothekerin, wenn Sie

·an anderen Krankheiten leiden,

·Allergien haben oder

·andere Arzneimittel (auch selbstgekaufte!) einnehmen oder äusserlich anwenden.

Darf DuoPlavin während einer Schwangerschaft oder in der Stillzeit eingenommen/angewendet werden?

Nehmen Sie dieses Arzneimittel nicht während des dritten Schwangerschaftstrimesters wegen des

Risikos von Blutungen und einer eventuellen Überschreitung des Entbindungstermins. DuoPlavin sollte

während des ersten und zweiten Schwangerschaftstrimesters nicht angewendet werden, ausser wenn es

unbedingt notwendig ist. Falls Sie schwanger sind oder Ihr Kind stillen, müssen Sie dies Ihrem Arzt

bzw. Ihrer Ärztin mitteilen. Er bzw. sie wird entscheiden, ob Sie DuoPlavin während oder

Schwangerschaft oder Stillzeit einnehmen dürfen.

Falls Sie während der Einnahme von DuoPlavin schwanger werden, teilen Sie dies Ihrem Arzt bzw.

Ihrer Ärztin unverzüglich mit. Folgen Sie genau seinen bzw. ihren Anweisungen.

Während der Behandlung mit DuoPlavin dürfen Sie nicht stillen. Sprechen Sie mit Ihrem Arzt bzw.

Ihrer Ärztin, bevor Sie dieses Arzneimittel einnehmen, wenn Sie stillen oder beabsichtigen zu stillen.

Wie verwenden Sie DuoPlavin?

Die Tablette soll mit etwas Wasser, unzerkaut und ohne sie zu lutschen, während der oder unabhängig

von den Mahlzeiten eingenommen werden. Es wird jedoch empfohlen, sie immer zum selben Zeitpunkt

einzunehmen.

Erwachsene

Falls vom Arzt nicht anders verordnet, nehmen Sie 1 Tablette DuoPlavin pro Tag.

Kinder und Jugendliche

Die Wirksamkeit und Sicherheit der Anwendung von DuoPlavin bei Kindern und Jugendlichen unter

18 Jahren wurden nicht untersucht.

Bei Nieren- und Leberinsuffizienz

DuoPlavin ist bei diesem Patiententyp mit Vorsicht anzuwenden und ist bei schwerer Niereninsuffizienz

kontraindiziert.

Behandlungsdauer

Ihr Arzt bzw. Ihre Ärztin wird die Dauer, während der Sie dieses Arzneimittel einnehmen müssen,

entsprechend Ihrer Erkrankung bestimmen. Wenn Sie einen Herzinfarkt hatten, sollte es wenigstens für

4 Wochen verordnet werden. Auf jeden Fall müssen Sie es so lange einnehmen, wie es Ihnen Ihr Arzt

bzw. Ihre Ärztin verordnet.

Falls Sie eine Überdosis (übermässige Dosierung des Medikaments) eingenommen haben, informieren

Sie umgehend Ihren Arzt bzw. Ihre Ärztin oder suchen Sie die Notaufnahme des nächstgelegenen

Spitals wegen des Risikos von Blutungen auf.

Falls Sie die Einnahme von DuoPlavin einmal vergessen haben und dies innerhalb der nächsten

12 Stunden merken, sollten Sie die Einnahme sofort nachholen und die nächste Filmtablette dann zur

gewohnten Zeit einnehmen. Wenn Sie die Einnahme um mehr als 12 Stunden vergessen haben, nehmen

Sie einfach die nächste Tablette zum vorgesehenen nächsten Einnahmezeitpunkt ein. Nehmen Sie nicht

2 Tabletten ein, um die vergessene Filmtablette nachzuholen. Sie können anhand des Kalenders auf der

Durchdrückpackung überprüfen, an welchem Tag Sie das Medikament letztmalig eingenommen haben.

Unterbrechen Sie die Behandlung nicht ohne Zustimmung Ihres Arztes bzw. Ihrer Ärztin.

Wenn Ihr Arzt bzw. Ihre Ärztin angeordnet hat, die Behandlung auszusetzen, erkundigen Sie sich, zu

welchem Zeitpunkt Sie die Behandlung fortsetzen sollen.

Ändern Sie nicht von sich aus die verschriebene Dosierung. Wenn Sie glauben, das Medikament wirke

zu schwach oder zu stark, so sprechen Sie mit Ihrem Arzt oder Apotheker bzw. Ihrer Ärztin oder

Apothekerin.

Welche Nebenwirkungen kann DuoPlavin haben?

Wenden Sie sich unverzüglich an Ihren Arzt, wenn Sie Folgendes bei sich bemerken:

·Fieber, Anzeichen einer Infektion oder schwere Abgeschlagenheit. Dies kann auf einer selten

auftretenden Verringerung bestimmter Blutzellen beruhen;

·Anzeichen von Leberproblemen, wie Gelbfärbung der Haut und/oder der Augen (Gelbsucht), eventuell

im Zusammenhang mit Blutungen, die als rote stecknadelkopfgrosse Pünktchen unter der Haut

erscheinen, und/oder Verwirrtheit (siehe «Wann ist bei der Einnahme/Anwendung von DuoPlavin

Vorsicht geboten?»).

·Schwellungen im Mundbereich oder Erkrankungen der Haut wie Hautausschläge und Juckreiz, Ablösen

der Haut. Diese können Anzeichen einer allergischen Reaktion sein.

·Gastrointestinale Störungen (Geschwüre/Perforationen der Speiseröhre, des Magens oder des Darms).

Die gleichzeitige Einnahme von DuoPlavin und Nicorandil (Arzneimittel zur Behandlung von Angina

pectoris) erhöht das Risiko schwerer Komplikationen (Magen-Darm-Geschwüre, Perforationen und

Blutungen).

Die häufigsten unter DuoPlavin berichteten Nebenwirkungen sind Blutungen. Blutungen können als

Magen- oder Darmblutungen auftreten sowie als Ekchymose, Hämatome (ungewöhnliche Blutungen

und Blutergüsse unter der Haut), Nasenbluten oder Blut im Urin. In seltenen Fällen sind tödliche

Blutungen, Blutungen aus Gefässen im Auge, im Inneren des Kopfes, in der Lunge oder in Gelenken

berichtet worden.

Wenn Sie sich schneiden oder verletzen, kann die Blutung eventuell länger als sonst andauern. Dies

hängt mit der Wirkung Ihres Arzneimittels zusammen, da es die Gerinnung des Blutes hemmt. Bei

oberflächliche Schnitten und Verletzungen, wie sie z.B. beim Rasieren auftreten können, sollten Sie in

der Regel nichts Ungewöhnliches feststellen. Wenn Sie jedoch aufgrund dieser Blutung verunsichert

sind, sollten Sie sich mit Ihrem behandelnden Arzt unverzüglich in Verbindung setzen (siehe «Wann ist

bei der Einnahme/Anwendung von DuoPlavin Vorsicht geboten?»).

Andere unter DuoPlavin beobachtete Nebenwirkungen sind:

Häufig (betrifft 1 bis 10 von 100 Behandelten)

Verdauungsstörungen oder Sodbrennen, Bauchschmerzen, Durchfall, Hämatome, rötlich-violette (blaue)

Flecken auf der Haut, Nasenbluten (Epistaxis), gastrointestinale Blutungen (Blut im Stuhl oder schwarz

gefärbter Stuhl).

Gelegentlich (betrifft 1 bis 10 von 1000 Behandelten)

Kopfschmerzen, Benommenheit, Übelkeit, Erbrechen, Verstopfung, Gastritis, Blähungen, Magen- oder

Darmgeschwüre, Hautausschläge, Juckreiz (Hautjucken), Kribbeln der Hände und/oder der Füsse, Blut

im Urin, Hautblutung (Purpura), Augen- und intrakranielle Blutungen, Blutungszeitverlängerung.

Selten (betrifft 1 bis 10 von 10'000 Behandelten)

Schwindel, Vergrösserung der männlichen Brustdrüsen, starke Veränderungen des Blutbilds mit einer

Verminderung einer Gruppe der weissen Blutkörperchen, die zu schweren Infektionen führen können

(Neutropenie).

Sehr selten (betrifft weniger als 1 von 10'000 Behandelten)

Allgemeine allergische Reaktionen (generalisierter Hautausschlag, Ödeme im Gesicht, an den Lippen

und/oder der Zunge), Urtikaria, Atembeschwerden, Entzündung der Mundschleimhaut (Stomatitis),

Ablösen der Haut, schwere Fälle von Hautblutungen (TTP), Lungenblutungen, Blutungen im Muskel-

und Gelenkbereich, Geschmacksveränderungen, Verlust des Geschmacksempfindens, Verwirrtheit,

Halluzinationen, Entzündung kleiner Blutgefässe, niedriger Blutdruck, Leberentzündung, Gelbsucht;

Dickdarmentzündung (Kolitis), Pankreatitis, Gelenk- und/oder Muskelschmerzen, Ekzem, Fieber,

Nierenerkrankung, Lungenentzündung.

Häufigkeit nicht bekannt (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden)

Durchbruch eines Magengeschwürs, Ohrensausen, Hörverlust, plötzliche, lebensbedrohliche allergische

Reaktionen, Blutzuckerabfall, Gicht, und Verschlimmerung von Lebensmittelallergien, erworbene

Hämophilie (Blutgerinnungsstörungen), Ödeme, Lungenödem.

Manche Menschen können auf Acetylsalicylsäure überempfindlich reagieren, wodurch das Kounis-

Syndrom (Herzerkrankung) (auch infolge einer Überempfindlichkeitsreaktion auf Clopidogrel), eine

Vaskulitis (Entzündung der Blutgefässe) einschliesslich Purpura Henoch-Schönlein (Schäden an kleinen

Gefässen an Haut, Niere, und/oder Gelenken) oder eine akute Pankreatitis auftreten können. Bei

manchen Personen können anhaltende Symptome von Hypoglykämie (niedriger Blutzuckerspiegel)

auftreten.

Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, die hier nicht beschrieben sind, sollten Sie Ihren Arzt oder

Apotheker bzw. Ihre Ärztin oder Apothekerin informieren.

Was ist ferner zu beachten?

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet

werden. Sollten Sie Tabletten besitzen, deren Haltbarkeit abgelaufen ist, so geben Sie diese Ihrem

Apotheker bzw. Ihrer Apothekerin zurück.

Lagerungshinweis

DuoPlavin bei Raumtemperatur (15–25 °C) lagern.

Ausserhalb der Reichweite von Kindern aufbewahren.

Weitere Hinweise

Weitere Auskünfte erteilt Ihnen Ihr Arzt oder Apotheker bzw. Ihre Ärztin oder Apothekerin. Diese

Personen verfügen über die ausführliche Fachinformation.

Was ist in DuoPlavin enthalten?

1 DuoPlavin Tablette enthält

Wirkstoffe

Clopidogrel 75 mg, Acetylsalicylsäure 100 mg

Hilfsstoffe

Mannitol (E 421), Macrogol 6000, mikrokristalline Zellulose, Hydroxypropylzellulose, hydriertes

Rizinusöl, Maisstärke, Stearinsäure, hochdisperses Siliciumdioxid, Lactose-Monohydrat, Hypromellose

(E 464), Titandioxid (E 171), Triacetin (E 1518), rotes Eisenoxid (E 172), Carnaubawachs (E 903).

Zulassungsnummer

58696 (Swissmedic)

Wo erhalten Sie DuoPlavin? Welche Packungen sind erhältlich?

In Apotheken, nur gegen ärztliche Verschreibung.

Packungen zu 28 und 84 Filmtabletten.

Zulassungsinhaberin

sanofi-aventis (schweiz) ag, 1214 Vernier/GE

Diese Packungsbeilage wurde im Januar 2022 letztmals durch die Arzneimittelbehörde (Swissmedic)

geprüft.

Fachinformation

DuoPlavin® 75/100 mg

Sanofi-Aventis (Suisse) SA

Zusammensetzung

Wirkstoff: clopidogrelum ut clopidogreli hydrogenosulfas, acidum acetylsalicylicum.

Hilfsstoffe:

Clopidogrel-Schicht: Mannitol, Macrogol 6000, mikrokristalline Cellulose, Hydroxypropylcellulose,

hydriertes Rizinusöl.

Acetylsalicylsäure-Schicht: mikrokristalline Cellulose, Maisstärke, Hydroxypropylcellulose,

Stearinsäure, hochdisperses Siliciumdioxid.

Überzug: Opadry 32K24375 (Lactose, Hypromellose, Titandioxid, Triacetin, rotes Eisenoxid),

Carnaubawachs.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Eine Filmtablette DuoPlavin 75/100 enthält 97,875 mg Clopidogrel Hydrogensulfat (entsprechend

75 mg Clopidogrel Base) und 100 mg Acetylsalicylsäure (ASS).

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

DuoPlavin ist eine fixe Kombination von Clopidogrel und Acetylsalicylsäure (ASS) zur sekundären

Prävention atherothrombotischer Ereignisse im Rahmen einer Erhaltungstherapie bei Erwachsenen,

die bereits eine Behandlung mit den zwei Wirkstoffen von DuoPlavin unter den folgenden Zuständen

einnehmen:

·Akutes Koronarsyndrom ohne ST-Streckenhebung (instabile Angina pectoris oder Non-Q-wave-

Infarkt).

·Nach Fibrinolyse bei Patienten mit akutem Myokardinfarkt mit ST-Streckenhebung.

·Nach Koronarstentimplantation.

Dosierung/Anwendung

Anwendung nur bei Erwachsenen

DuoPlavin wird 1× täglich, während oder unabhängig von den Mahlzeiten, eingenommen.

Akutes Koronarsyndrom und Stent

Bei Patienten mit akutem Koronarsyndrom ohne ST-Streckenhebung und bei Stent: Behandlung mit

einer Ladedosis von Clopidogrel beginnen und dann langfristig mit 1 Tablette DuoPlavin einmal

täglich fortsetzen. Die optimale Behandlungsdauer ist nicht formal festgeschrieben. Klinische

Studiendaten belegen eine Anwendung bis zu 12 Monaten, und der maximale Nutzen wurde nach

drei Monaten gesehen (siehe Abschnitt «Eigenschaften/Wirkungen»). Wenn die Anwendung von

DuoPlavin beendet wird, können die Patienten möglicherweise von der Weiterbehandlung mit einem

einzelnen Thrombozytenaggregationshemmer profitieren.

Myokardinfarkt

Bei Myokardinfarkt mit ST-Streckenhebung nach Fibrinolyse: Die Therapie sollte so früh wie

möglich nach Auftreten der Symptome initiiert und für mindestens vier Wochen fortgesetzt werden.

Die Therapie mit oder ohne Ladedosis Clopidogrel 300 mg beginnen und langfristig mit 1 Tablette

DuoPlavin täglich fortsetzen (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»). Der Nutzen der Kombination von

Clopidogrel mit ASS über vier Wochen hinaus wurde unter diesen Bedingungen nicht untersucht

(siehe «Eigenschaften/Wirkungen»). Bei Patienten, die über 75 Jahre alt sind, wird die Behandlung

ohne Clopidogrel Ladedosis begonnen. Wenn die Anwendung von DuoPlavin beendet wird, können

die Patienten möglicherweise von der Weiterbehandlung mit einem einzelnen

Thrombozytenaggregationshemmer profitieren.

Wenn eine Dosis vergessen wurde:

·Innerhalb der nächsten 12 Stunden nach der regulär geplanten Zeit: Patienten sollten die Dosis

sofort einnehmen und die nächste Dosis dann wieder zur regulär geplanten Zeit.

·Nach mehr als 12 Stunden: Patienten sollten die Dosis zum regulär vorgesehenen nächsten

Einnahmezeitpunkt einnehmen und nicht die Dosis verdoppeln.

Kinder und Jugendliche

Bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren wurden Sicherheit und Wirksamkeit bislang nicht

belegt. Ausserdem muss die Möglichkeit des Auftretens eines Reye-Syndrom in Betracht gezogen

werden, auch wenn dies selten vorkommt.

Bei Nieren- und Leberfunktionsstörungen

Eine Dosisanpassung ist bei älteren Patienten nicht erforderlich (siehe «Pharmakokinetik»). Es liegen

bisher nur begrenzte therapeutische Erfahrungen mit Clopidogrel bei Patienten mit

Nierenfunktionsstörungen vor. Daher ist Clopidogrel bei diesen Patienten mit Vorsicht anzuwenden.

DuoPlavin darf bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz nicht angewendet werden (siehe

Abschnitt «Kontraindikationen»).

Es liegen bisher nur begrenzte Erfahrungen mit Clopidogrel bei Patienten mit mässigen

Leberfunktionsstörungen und damit möglicherweise verbundener hämorrhagischer Diathese vor.

Daher ist Clopidogrel bei diesen Patienten mit Vorsicht anzuwenden. DuoPlavin darf bei Patienten

mit schwerer Leberinsuffizienz nicht angewendet werden (siehe Abschnitt «Kontraindikationen»).

Pharmakogenetik

Die schwache Verstoffwechselung durch CYP2C19 (2C19 «poor metaboliser») ist mit einer

verminderten Wirkung von Clopidogrel verbunden. Die optimale Dosierung wurde für schlechte

Metabolisierer noch nicht bestimmt (siehe Abschnitt «Pharmakokinetik»).

Kontraindikationen

Aufgrund beider Einzelkomponenten des Arzneimittels ist DuoPlavin kontraindiziert bei:

·Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen anderen Bestandteil des Arzneimittels; frühere

allergische Reaktion auf Thienopyridine.

·Organläsionen mit Blutungsneigung: z.B. aktive Magen-Darmgeschwüre, akuter hämorrhagischer

Schlaganfall.

·Schwere Leberinsuffizienz.

·Hämorrhagische Diathesen.

Aufgrund der enthaltenen Acetylsalicylsäure ist die Anwendung ausserdem kontraindiziert bei:

·Überempfindlichkeit gegen Salicylate und/oder andere nichtsteroidale Entzündungshemmer

(NSAIDs) und bei Patienten mit Asthma, kombiniert mit Rhinitis und Nasenpolypen, Patienten mit

Mastozytose, bei denen die Anwendung von Acetylsalicylsäure zu schweren

Überempfindlichkeitsreaktionen (wie Kreislaufschock mit Flushing, Hypotonie, Tachykardie und

Erbrechen) führen kann.

·Schwere Niereninsuffizienz.

·Schwangerschaft im dritten Trimenon (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit»).

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Als dual wirkendes thrombozytenaggregationshemmendes Arzneimittel sollte DuoPlavin mit

Vorsicht bei Patienten angewendet werden, bei denen wegen eines Traumas, eines operativen

Eingriffs, Verletzungen oder einen anderen Ursache ein Blutungsrisiko (insbesondere gastrointestinal

und intraokular) besteht, sowie bei Patienten, die andere NSAIDs, einschliesslich COX-2-

Inhibitoren, Heparin, Glykoprotein-IIb/IIIa-Antagonisten oder Thrombolytika erhalten.

Diese Patienten sollten hinsichtlich jeglicher Blutungszeichen einschliesslich okkulter Blutungen

sorgfältig überwacht werden, besonders während der ersten Behandlungswochen und/oder nach

invasiver kardialer Intervention oder Operation.

Wenn bei einem Patienten ein chirurgischer Eingriff vorgesehen ist und keine

Thrombozytenaggregationshemmung gewünscht wird, ist die Behandlung mit einem einzigen

Thrombozytenaggregationshemmer zu erwägen oder ist DuoPlavin 7 Tage vor dem

Operationstermin abzusetzen.

Die Patienten sollten über Anzeichen und Symptome gastrointestinaler Nebenwirkungen und die in

diesem Fall zu ergreifenden Massnahmen informiert werden.

Die Patienten sollten ferner informiert werden, dass es bei der Einnahme von DuoPlavin die

Blutungszeit verlängert sein kann und dass bei jeder ungewöhnlichen Blutung ein Arzt aufzusuchen

ist (ungewöhnliche Lokalisation oder Dauer). Darüber hinaus sollten die Patienten dem Arzt oder

Zahnarzt mitteilen, dass sie DuoPlavin einnehmen, wenn ein operativer Eingriff geplant ist oder ein

neues Arzneimittel verordnet wird.

Arzneimittel, die gastrointestinale Läsionen hervorrufen können (beispielsweise NSAIDs), sind bei

DuoPlavin-behandelten Patienten mit Vorsicht anzuwenden.

Nach der Einnahme von Clopidogrel wurde sehr selten eine thrombotisch-thrombozytopenische

Purpura (TTP) beobachtet und dies manchmal bereits nach kurzer Einnahmedauer.

Die TTP ist eine lebensbedrohliche Komplikation, die eine sofortige Behandlung einschliesslich

Plasmapherese erfordert.

Wegen des Risikos für Blutungen und für unerwünschte hämatologische Wirkungen sollte sofort

eine Bestimmung des Blutbildes und/oder ein anderes geeignetes Testverfahren erwogen werden,

wenn während der Behandlung der klinische Verdacht auf eine Blutung besteht (siehe

«Unerwünschte Wirkungen»).

Nach Anwendung von Clopidogrel wurden Fälle von erworbener Hämophilie berichtet. In

bestätigten Fällen mit verlängerter aktivierter partieller Thromboplastinzeit (aPTT) mit oder ohne

Blutungen muss ggf. von einer erworbenen Hämophilie ausgeagngen werden. Wenn bei einem

Patienten unter Clopidogrel Blutungen auftreten, muss die aktivierte partielle Thromboplastinzeit

(aPTT) systematisch ermittelt werden. Patienten, bei denen sich der Verdacht auf eine erworbene

Hämophilie bestätigt hat, müssen von einem Facharzt weiterbetreut und behandelt werden;

Clopidogrel muss abgesetzt werden.

Bei Patienten mit TIA (transitorische ischämische Attacke) oder Schlaganfall mit Risiko für

rezidivierende ischämische Ereignisse ist für die Kombination von ASS mit Clopidogrel eine

Zunahme schwerer Blutungen nachgewiesen.

Bei frischem Myokardinfarkt darf Clopidogrel nach fibrinolytischer Behandlung mit Streptokinase

nicht verwendet werden, weil in diesem Zusammenhang Blutungen häufiger waren als nach anderen

thrombolytischen Behandlungen.

Vorsicht erforderlich aufgrund der ASS

·bei Patienten mit bekannten asthmatischen oder allergischen Störungen (z.B. Hautreaktionen,

Heufieber, Nesselsucht), da sie ein erhöhtes Risiko für Überempfindlichkeitsreaktionen haben,

·bei Patienten mit Gicht, da niedrige Dosen von ASS den Harnsäurespiegel erhöhen.

·Bei Gabe von ASS bei Kindern oder Jugendlichen mit Virusinfektionen und/oder Fieber besteht ein

Risiko für das Auftreten eines Reye-Syndroms. Das Reye-Syndrom ist eine sehr seltene, jedoch

lebensbedrohliche Gehirnerkrankung. Die Hauptsymptome sind starkes Erbrechen sowie Störungen

des Bewusstseins und der Leberfunktion.

·Bei gleichzeitiger Einnahme mit ASS kann Alkohol das Risiko gastrointestinaler Läsionen erhöhen.

Die Patienten müssen über das Risiko von gastrointestinalen Läsionen und Blutungen informiert

werden, insbesondere bei übermässigem Alkoholkonsum während der Behandlung mit DuoPlavin

(siehe «Interaktionen»).

·Dieses Medikament ist bei Patienten mit Glucose-6-Phosphat-Dehydrogenase-Mangel (G6PD-

Mangel) aufgrund des Hämolyse-Risikos unter strenger ärztlicher Überwachung anzuwenden (siehe

«Unerwünschte Wirkungen»).

DuoPlavin sollte mit Vorsicht angewendet werden bei Patienten mit Magen-Darm-Geschwüren oder

Magen-Darm-Blutungen in der Anamnese sowie bei Patienten mit leichteren GI-Beschwerden des

oberen Gastrointestinaltrakts, da diese durch Magen-Darm-Geschwüre verursacht sein können,

welche Magen-Darm-Blutungen auslösen können.

GI-Nebenwirkungen wie Magenschmerzen, Sodbrennen, Übelkeit, Erbrechen und GI-Blutungen

können auftreten. Obwohl leichtere Beschwerden im oberen GI-Trakt, wie Dyspepsie, häufig sind

und jederzeit während der Therapie auftreten können, sollte der behandelnde Arzt stets auf

Anzeichen für Magengeschwüre oder GI-Blutungen achten, selbst ohne entsprechende Hinweise in

der Anamnese.

Im Übrigen ist eine gleichzeitige Behandlung mit Levothyroxin zu vermeiden (siehe

«Interaktionen»).

Die gleichzeitige Einnahme von Nicorandil und NSAIDs, z.B. Acetylsalicylsäure (ASS) oder

Lysinacetylsalicylsäure (LAS), erhöht das Risiko schwerer Komplikationen (Magen-Darm-

Geschwüre, Perforationen und Blutungen).

Pharmakogenetik

Nach Literaturdaten zeigen Patienten mit einer genetisch bedingten verringerten CYP2C19-Aktivität

eine geringere systemische Verfügbarkeit des aktiven Metaboliten von Clopidogrel und eine

verminderte Hemmung der Thrombozytenaggregation. Deshalb weisen sie im Allgemeinen eine

höhere Rate an kardiovaskulären Ereignissen nach Myokardinfarkten auf als Patienten mit normaler

CYP2C19-Funktion (siehe Abschnitt «Pharmakokinetik»).

Da Clopidogrel teilweise durch CYP2C19 zu seinem aktiven Metaboliten verstoffwechselt wird, ist

zu erwarten, dass der Gebrauch von Arzneimitteln, die die Aktivität dieses Enzyms hemmen, zu

einem erniedrigten Spiegel des aktiven Metaboliten von Clopidogrel und zu einer Senkung der

klinischen Wirksamkeit führt. Der gleichzeitige Gebrauch von Arzneimitteln, die CYP2C19 hemmen

(z.B. von Protonenpumpenhemmern), sollte vermieden werden (siehe Abschnitt «Interaktionen»).

Kreuzallergien

Die Anamnese des Patienten muss so durchgeführt werden, dass eine bestehende

Überempfindlichkeit gegenüber anderen Thienopyridinen (wie Ticlopidin oder Prasugrel) erkannt

werden kann, da Fälle von Kreuzallergien zwischen Thienopyridinen berichtet wurden (siehe

«Unerwünschte Wirkungen»).

Hilfsstoffe

DuoPlavin enthält Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lactase-

Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

Dieses Arzneimittel enthält auch hydriertes Rizinusöl, welches Magenverstimmung und Durchfall

hervorrufen kann.

Interaktionen

Arzneimittel, die ein Blutungsrisiko bergen

Die gleichzeitige Verabreichung von Arzneimitteln, die ein Blutungsrisiko bergen, muss mit

Vorsicht erfolgen. Aufgrund additiver Wirkungen besteht ein erhöhtes Blutungsrisiko.

Interaktionen zwischen Clopidogrel und anderen Arzneimitteln

Arzneimittel, die CYP2C19 hemmen

Da Clopidogrel teilweise durch CYP2C19 in seinen aktiven Metaboliten überführt wird, könnte die

Anwendung von Arzneimitteln, die die Aktivität dieses Enzyms hemmen, zu einem verringerten

Blutspiegel des aktiven Metaboliten von Clopidogrel und zu einer Senkung der klinischen

Wirksamkeit führen.

Obwohl die Hemmung von CYP2C19 bei verschiedenen Protonenpumpenhemmern variiert, lassen

klinische Studien eine Interaktion zwischen Clopidogrel und potentiell allen Arzneimitteln dieser

Klasse vermuten. Infolgedessen sollte die Gabe von DuoPlavin zusammen mit einem

Protonenpumpenhemmer, ausser bei absoluter Notwendigkeit, vermieden werden. Es gibt keine

Erkenntnisse, dass die anderen Arzneimittel, die die Magensäure reduzieren, wie H2-Blocker oder

Antacida die thrombozytenaggregationshemmende Wirkung von Clopidogrel beeinträchtigen.

Aufgrund des Risikos von Interaktionen wird von der gleichzeitigen Einnahme mit anderen

Arzneimitteln, die CYP2C19 hemmen, insbesondere von Fluvoxamin, Fluoxetin, Moclobemid,

Voriconazol, Fluconazol, Ticlopidin, Ciprofloxacin, Cimetidin, Carbamazepin, Oxcarbazepin und

Chloramphenicol abgeraten (siehe Abschnitte «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und

«Pharmakokinetik»).

Injizierbare Antikoagulantien

In einer klinischen Studie mit gesunden Probanden war es unter Clopidogrel weder notwendig, die

Heparin-Dosierung anzupassen noch veränderte Clopidogrel den Einfluss von Heparin auf die

Blutgerinnung. Die gleichzeitige Verabreichung von Heparin hatte keine Wirkung auf die

Clopidogrel-induzierte Hemmung der Thrombozytenaggregation. Die Unbedenklichkeit einer

gleichzeitigen Gabe von Clopidogrel und Heparin wurde jedoch bislang nicht adäquat belegt, so dass

die Kombinationstherapie von DuoPlavin mit Heparin nur mit Vorsicht durchgeführt werden sollte.

Nicorandil

Die gleichzeitige Einnahme von Nicorandil und NSAIDs, z.B. Acetylsalicylsäure (ASS) oder

Lysinacetylsalicylsäure (LAS), erhöht das Risiko schwerer Komplikationen (Magen-Darm-

Geschwüre, Perforationen und Blutungen) (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Fibrinolytika

Die Sicherheit einer gleichzeitigen Gabe von Clopidogrel, fibrin- oder nicht fibrinspezifisch

Fibrinolytika und Heparinen wurde bei Patienten mit akutem Herzinfarkt untersucht. Die Inzidenz

klinisch relevanter Blutungen entsprach derjenigen bei gleichzeitiger Gabe von ASS, Fibrinolytika,

und Heparinen. Die gleichzeitige Anwendung von Clopidogrel und Fibrinolytika, insbesondere

Streptokinase, sollte jedoch mit Vorsicht erfolgen, siehe «Warnhinweise und

Vorsichtsmassnahmen». Die Toleranz der gleichzeitigen Anwendung von DuoPlavin und anderen

Fibrinolytika wurde bislang nicht nachdrücklich belegt und sollte mit Vorsicht erfolgen (siehe

«Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Orale Antikoagulantien

In einer Placebo-kontrollierten klinischen Studie (Clopidogrel bzw. Placebo/Warfarin bei Patienten

mit Vorhofflimmern) veränderte die gleichzeitige Gabe von Clopidogrel weder die

Pharmakodynamik (INR) noch die Pharmakokinetik von Warfarin.

Die gleichzeitige Anwendung von Clopidogrel mit Warfarin kann das Risiko von Blutungen

erhöhen. Ähnliche Effekte sind für andere orale Antikoagulantien wie Phenprocoumon und

Acenocoumarol nicht auszuschliessen. Diese Kombinationen sind daher nicht empfohlen

Nichtsteroidale Entzündungshemmer (NSAIDs)

In einer klinischen Studie mit gesunden Probanden führte die gleichzeitige Verabreichung von

Clopidogrel und Naproxen zu vermehrten okkulten gastrointestinalen Blutungen. Aufgrund fehlender

Interaktionsstudien mit anderen NSAIDs ist jedoch nicht bekannt, ob bei anderen NSAIDs ein

erhöhtes Risiko für gastrointestinale Blutungen besteht. Demnach wird die gleichzeitige Gabe von

NSAIDs und DuoPlavin, einschliesslich COX-2-Inhibitoren, nicht empfohlen (siehe «Warnhinweise

und Vorsichtsmassnahmen»).

Andere Arzneimittel

In-vitro-Studien mit menschlichen Lebermikrosomen zeigten, dass der Carboxylsäuremetabolit von

Clopidogrel die Enzymaktivität des Cytochroms P450 2C9 hemmen kann (die Cytochrome 2D6,

3A4, 1A1, 2C19, 2E1 und 2A6 wurden nicht gehemmt). Diese Hemmung kann möglicherweise zu

erhöhten Plasmaspiegeln von Arzneistoffen wie Tolbutamid, Phenytoin und NSAIDs führen, die

durch Cytochrom P450 2C9 metabolisiert werden. Die Ergebnisse der CAPRIE-Studie zeigen, dass

Phenytoin und Tolbutamid zusammen mit Clopidogrel unbedenklich gegeben werden können.

Es wurden zahlreiche weitere klinische Studien mit Clopidogrel und anderen gleichzeitig gegebenen

Arzneimitteln durchgeführt, um mögliche pharmakodynamische und pharmakokinetische

Interaktionen zu untersuchen. Es wurden keinerlei klinisch signifikante pharmakodynamische

Interaktionen beobachtet, wenn Clopidogrel zusammen mit Atenolol, Nifedipin oder diesen beiden

Arzneimitteln gleichzeitig verabreicht wurde. Auch eine gleichzeitige Verabreichung von

Phenobarbital, Cimetidin oder Östrogenen hatte keinen signifikanten Einfluss auf die

Pharmakodynamik von Clopidogrel.

Die gleichzeitige Gabe von Clopidogrel hatte keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Digoxin

oder Theophyllin. Antazida veränderten die Resorptionsrate von Clopidogrel nicht.

Substrate von CYP2C8

Es hat sich gezeigt, dass Clopidogrel die Exposition gegenüber Repaglinid bei gesunden Probanden

erhöht. In-vitro-Studien haben ergeben, dass die Zunahme der Exposition gegenüber Repaglinid auf

eine Inhibition von CYP2C8 durch den Glukuronid-Metaboliten von Clopidogrel zurückzuführen ist.

Aufgrund des Risikos erhöhter Plasmakonzentrationen muss die gemeinsame Verabreichung von

Clopidogrel mit Arzneimitteln, die hauptsächlich über CYP2C9 metabolisiert werden (z.B.

Paclitaxel, Repaglinid, Dasabuvir), mit Vorsicht erfolgen.

Interaktionen zwischen ASS und anderen Arzneimitteln

Die Interaktionen zwischen ASS und den folgenden Arzneimitteln wurden berichtet:

Urikosurika

Vorsicht ist geboten, da ASS selbst bei niedriger Dosierung mit Harnsäure um die aktive Elimination

konkurriert und so die Wirkung von Urikosurika (Probenecid, Benzbromaron) inhibieren kann.

Methotrexat

Methotrexat in Dosierungen über 20 mg/Woche darf nur mit Vorsicht angewendet werden, da die in

DuoPlavin enthaltene ASS die renale Clearance von Methotrexat herabsetzen kann und zu toxischen

Effekten auf das Knochenmark führen kann.

Metamizol

Metamizol kann bei gleichzeitiger Anwendung die Wirkung von ASS auf die

Blutplättchenaggregation vermindern. Diese Kombination sollte daher bei Patienten, die aufgrund

der kardioprotektiven Wirkung geringe Dosen Aspirin einnehmen, mit Vorsicht angewendet werden.

Acetazolamid

Bei gleichzeitiger Anwendung von Salicylaten und Acetazolamid ist aufgrund des erhöhten Risikos

einer metabolischen Azidose Vorsicht geboten.

Impfstoff gegen Windpocken

Es wird empfohlen, dass Patienten über einen Zeitraum von sechs Wochen nach einer Impfung gegen

Windpocken keine Salicylate erhalten. Nach der Anwendung von Salicylaten sind bei einer

Windpockeninfektion Fälle eines Reye-Syndroms aufgetreten. Eine Hemmung der

Thombozytenaggregation, die bei Patienten in der betreffenden Phase angezeigt ist, kann mit der

Monosubstanz Clopidogrel (Plavix®) erreicht werden.

Levothyroxin

Salicylate können, speziell bei Dosierungen über 2,0 g/Tag, die Bindung von Schilddrüsenhormonen

an die Transportproteine hemmen und so zu einem vorübergehenden initialen Anstieg freier

Schilddrüsenhormone führen, gefolgt von einer generellen Abnahme der Gesamtwerte der

Schilddrüsenhormone. Die Schilddrüsenhormonspiegel müssen überwacht werden.

Valproinsäure

Die gleichzeitige Verabreichung von Salicylaten und Valproinsäure kann zu einer verminderten

Proteinbindung und zu einer Abnahme der Metabolisierung von Valproinsäure führen, wodurch die

Serumspiegel von freier Valproinsäure steigen.

Tenofovir

Die gleichzeitige Verabreichung von Tenofovir, Disoproxil, Fumarat und NSAIDs kann das Risiko

einer Niereninsuffizienz erhöhen.

Ibuprofen

Experimentelle Daten deuten darauf hin, dass Ibuprofen die Wirkung von niedrig dosierter

Acetylsalicylsäure auf die Blutplättchenaggregation hemmen könnte. Jedoch lassen sich wegen der

begrenzten Datenlage sowie der Unsicherheiten bei einer Extrapolation von Ex-vivo-Daten auf die

klinische Situation keine sicheren Schlussfolgerungen bezüglich der regelmässigen Anwendung von

Ibuprofen treffen. Bei gelegentlicher Anwendung von Ibuprofen ist eine klinisch relevante Wirkung

nicht wahrscheinlich (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).

Phenytoin, Valproat

ASS in höheren (antiinflammatorischen) Dosierungen kann die Plasmakonzentrationen von

Phenytoin und Valproat erhöhen und damit zu einer Erhöhung der Inzidenz der unerwünschten

Wirkungen bis zu Vergiftungserscheinungen führen.

Kardiovaskuläre Arzneimittel, Diuretika

ASS in höheren (antiinflammatorischen) Dosierungen kann die Wirkung von blutdrucksenkenden

Arzneimitteln (ACE-Hemmer und Betablocker), Aldosteron-Antagonisten (z.B. Spironolacton), und

Schleifendiuretika herabsetzen. Der Blutdruck von mit DuoPlavin behandelten Hochdruckpatienten

sollte daher genau überwacht werden.

Bei gleichzeitiger Einnahme mit ASS kann Alkohol das Risiko gastrointestinaler Läsionen erhöhen.

Die Patienten müssen über das Risiko gastrointestinaler Läsionen und Blutungen bei Alkoholkonsum

während der Behandlung mit Clopidogrel + ASS informiert werden, insbesondere bei erheblichem

oder chronischem Alkoholkonsum (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Andere

ASS kann das Risiko von Verdauungsblutungen bei Einnahme in Kombination mit Kortikosteroiden

und Alkohol erhöhen.

Bei über 30'000 Patienten, die im Rahmen von klinischen Studien Clopidogrel in Kombination mit

ASS in Erhaltungsdosen bis zu 325 mg gleichzeitig mit einer Reihe anderer Arzneimittel einnahmen,

wie Diuretika, Betablocker, ACE-Hemmer, Calcium-Antagonisten, Cholesterinsenker, Koronar-

Vasodilatatoren, Antidiabetika (einschliesslich Insulin), Antiepileptika, Hormonersatztherapie und

GPIIb/IIIa-Antagonisten, zeigten sich jedoch keine Hinweise auf klinisch relevante unerwünschte

Wirkungen.

Abgesehen von den oben beschriebenen Informationen zu Arzneimittelinteraktionen, wurden keine

Interaktionsstudien mit DuoPlavin und anderen Arzneimitteln durchgeführt, die Patienten mit

atherothrombotischen Erkrankungen häufig verabreicht werden.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Es existieren bislang keine entsprechenden kontrollierten Studien über die Anwendung von

DuoPlavin bei schwangeren Frauen.

Tierexperimentelle Studien wurden nur mit einzelnen Wirkstoffen durchgeführt. Tierversuche

ergaben keine Hinweise auf eine direkte oder indirekte gesundheitsschädliche Wirkung von

Clopidogrel auf die Trächtigkeit, die embryonale oder fötale Entwicklung, die Geburt oder die

postnatale Entwicklung. Dagegen zeigten Salicylate in höheren (antiinflammatorischen) Dosierungen

teratogene Effekte bei Tieren. Da es keine klinischen Daten über die Anwendung von DuoPlavin

während der Schwangerschaft gibt, sollte DuoPlavin als Vorsichtsmassnahme nicht während des

ersten und zweiten Trimenon der Schwangerschaft angewendet werden, ausser bei zwingender

Indikation. Wegen des Gehaltes von ASS ist DuoPlavin im dritten Trimenon der Schwangerschaft

kontraindiziert.

Stillzeit

Untersuchungen an Ratten haben gezeigt, dass Clopidogrel und/oder seine Metaboliten in die

Muttermilch übergehen. ASS geht ebenfalls in die Muttermilch über. Die ASS Konzentration in der

Muttermilch entspricht der oder ist grösser als die mütterliche Plasmakonzentration. Entsprechende

Erfahrungen über den Übergang des Medikamentes in die Muttermilch bei Frauen liegen nicht vor.

Wenn die Behandlung mit DuoPlavin notwendig ist, sollte nicht gestillt werden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Während der Behandlung mit DuoPlavin wurden keinerlei Auswirkungen auf die Fahrtüchtigkeit und

auf das Bedienen von Maschinen sowie auf die psychometrischen Leistungen beobachtet.

Unerwünschte Wirkungen

Die Sicherheit der Anwendung von Clopidogrel wurde an mehr als 42'000 Patienten untersucht, von

denen über 30'000 Patienten mit Clopidogrel plus ASS und mehr als 9'000 Patienten für ein Jahr oder

länger behandelt wurden. Die unerwünschten klinisch relevanten Wirkungen wurden in

kontrollierten klinischen Studien (CAPRIE, CURE und CLARITY) beobachtet. Die erste Studie

verglich Clopidogrel mit ASS in einer Dosierung von 325 mg pro Tag. In den zwei anderen wurde

die Kombination von Clopidogrel mit ASS in einer Dosierung von 75-325 mg pro Tag mit ASS

allein verglichen. Blutungen waren sowohl in klinischen Studien als auch nach der Markteinführung

die häufigsten berichteten unerwünschten Wirkungen, und traten meistens im ersten

Behandlungsmonat auf.

Unabhängig von Alter, Geschlecht und ethnischer Zugehörigkeit wurde Clopidogrel 75 mg pro Tag

in der CAPRIE-Studie im Vergleich zu ASS 325 mg pro Tag gut vertragen.

Bei Patienten, die mit Clopidogrel oder ASS behandelt wurden, betrug die Gesamtinzidenz von

Blutungen 9,3%. Die Häufigkeit schwerer Blutungen betrug 1,4% in der Clopidogrel-Gruppe und

1,6% in der ASS-Gruppe. Die Häufigkeit gastrointestinaler Blutungen betrug 2,0% bei den mit

Clopidogrel behandelten Patienten, wobei in 0,7% der Fälle eine Spitaleinweisung notwendig war,

und bei den mit ASS behandelten Patienten 2,7% bzw. 1,1%. Die Inzidenz intrakranieller Blutungen

betrug 0,4% bei den mit Clopidogrel behandelten Patienten und 0,5% bei den mit ASS behandelten

Patienten.

CURE: Die kombinierte Gabe von Clopidogrel plus ASS im Vergleich zur Gabe von Placebo plus

ASS war mit einer statistisch signifikanten Zunahme der Inzidenz von schweren Blutungen

verbunden (3,7% bzw. 2,7%, CI95%, 1,13-1,67), aber führte nicht zur Zunahme der

lebensbedrohlichen oder tödlichen Blutungen (Ereignisraten 2,2% bzw. 1,8% und 0,2% bzw. 0,2%).

Die Inzidenz intrakranieller Blutungen betrug 0,1% bzw. 0.1%, die Inzidenz schwerer nicht

lebensbedrohlicher Blutungen 1,6% bzw. 1,0%, gastrointestinaler Blutungen 1,3% bzw. 0,7% oder

Blutungen im Bereich der arteriellen Punktionsstellen 0,6% bzw. 0,3% sowie leichte Blutungen 5,1%

bzw. 2,4%.

Es gab keine zusätzlichen schweren Blutungen (4,4% bzw. 5,3%) innerhalb von 7 Tagen nach

koronarer Bypassoperation bei Patienten, die eine antithrombotische Therapie mehr als 5 Tage vor

dem Eingriff beendet hatten. Bei Patienten, die die Therapie innerhalb der 5 Tage vor der

Bypassoperation beibehalten hatten, betrug die Blutungsrate 9,6% bzw. 6,3%.

Die Inzidenz schwerer Blutungen war abhängig von der Dosis von ASS bei der Anwendung von

Clopidogrel plus ASS (<100 mg: 2,6%; 100-200 mg: 3,5%; >200 mg: 4,9%), sowie bei der

Verabreichung von ASS allein (<100 mg: 2,0%; 100-200 mg: 2,3%; >200 mg: 4,0%). Das Risiko

von Blutungen (lebensbedrohlichen, schweren, leichten und anderen) verringerte sich im Verlauf der

Studie: 0-1 Monate (Clopidogrel: 9,6% bzw. Placebo: 6,6%), 1-3 Monate (4,5% bzw. 2,3%); 3-6

Monate (3,8% bzw. 1,6%), 6-9 Monate (3,2%. bzw. 1,5%), 9-12 Monate (1,9% bzw. 1,0%).

In der CLARITY-Studie erhöhten sich insgesamt die Blutungen in der Clopidogrel plus ASS-Gruppe

gegenüber Placebo plus ASS (17,4% bzw. 12,9%) beobachtet. Dagegen war die Inzidenz schwerer

Blutungen in beiden Gruppen ähnlich (1,3% bzw. 1,1%). Die Inzidenz tödlicher Blutungen (0,8%

bzw. 0,6%) und intrakranieller Blutungen (0,5% bzw. 0,7%) war gering und in beiden Gruppen

ähnlich.

Die unerwünschten Wirkungen von klinischen Studien wurden nachfolgen nach Organklassen und

Häufigkeit geordnet. Die Inzidenz wird wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100,

<1/10), gelegentlich (≥1/1'000, <1/100), selten (≥1/10'000, <1/1'000), sehr selten (<1/10'000).

Anschliessend wurden die unerwünschten Wirkungen von ASS aus veröffentlichten Daten

aufgelistet, deren Häufigkeit nicht bekannt ist.

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Gelegentlich: Thrombozytopenie, Leukopenie, Eosinophilie.

Selten: Neutropenie, einschliesslich schwerer Neutropenie.

Sehr selten: thrombotisch-thrombozytopenische Purpura (TTP) (siehe «Warnhinweise und

Vorsichtsmassnahmen»), aplastische Anämie, Panzytopenie, Agranulozytose, schwere

Thrombozytopenie, Granulozytopenie, Anämie.

Häufigkeit unbekannt: erworbene Hämophilie A.

Herzerkrankungen

Häufigkeit unbekannt: Kounis-Syndrom (allergische Prinzmetal-Angina/allergischer

Myokardinfarkt) im Zusammenhang mit einer Überempfindlichkeitsreaktion auf Clopidogrel.

Erkrankungen des Immunsystems

Sehr selten: Serumkrankheit, anaphylaktoide Reaktionen.

Häufigkeit unbekannt: Kreuzallergien mit anderen Thienopyridinen (wie Ticlopidin oder Prasugrel)

(siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Psychiatrische Erkrankungen

Sehr selten: Halluzinationen, Verwirrtheit.

Störungen des Nervensystems

Gelegentlich: intrakranielle Blutungen (einige Fälle mit tödlichem Ausgang), Kopfschmerzen,

Parästhesien, Benommenheit.

Sehr selten: Störungen des Geschmacksempfindens, Ageusie.

Augenerkrankungen

Gelegentlich: Augenblutungen (konjunktival, okular, retinal).

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths

Selten: Vertigo.

Gefässerkrankungen

Häufig: Hämatome.

Sehr selten: Blutungen operativer Wunden, Vaskulitis, Hypotonie.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Häufig: Epistaxis.

Sehr selten: Atemwegsblutungen (Hämoptyse, Lungenblutungen), Bronchospasmus, interstitielle

Pneumonie, eosinophile Pneumonie.

Häufigkeit unbekannt: nicht kardiogenes Lungenödem bei langfristiger Anwendung und im Rahmen

einer Überempfindlichkeitsreaktion auf Acetylsalicylsäure.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Häufig: gastrointestinale Blutungen, Durchfall, Bauchschmerzen, Dyspepsie.

Gelegentlich: Ulcus ventriculi und Ulcus duodeni, Gastritis, Erbrechen, Übelkeit, Verstopfung,

Flatulenz.

Selten: retroperitoneale Blutungen.

Sehr selten: gastrointestinale und retroperitoneale Blutungen mit tödlichem Ausgang, Pankreatitis,

Colitis (einschliesslich ulzeröser und lymphozytärer Colitis), Stomatitis.

Leber- und Gallenerkrankungen

Sehr selten: akutes Leberversagen, Hepatitis, Leberwerte ausserhalb der Norm.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Häufig: Bluterguss.

Gelegentlich: Ausschlag, Juckreiz, Hautblutungen (Purpura).

Sehr selten: bullöse Dermatitis (Erythema multiforme, Stevens-Johnson-Syndrom, toxische

epidermale Nekrolyse, akute generalisierte exanthematische Pustulose [AGEP]), erythematöses

Exanthem, makulopapulöses Exanthem, Urtikaria, arzneimittelinduziertes

Überempfindlichkeitssyndrom (DRESS-Syndrom [Drug Rash with Eosinophilia and Systemic

Symptoms] oder Drug-induced Hypersensitivity Syndrome [DiHS]), Ekzem, Lichen planus.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Sehr selten: Blutungen im Muskel- bzw. Skelettbereich (Hämarthrose), Arthritis, Arthralgie,

Myalgie.

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Gelegentlich: Hämaturie.

Sehr selten: Glomerulonephritis, Anstieg des Serumkreatinins.

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

Selten: Gynäkomastie.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Häufig: Blutungen an Einstichstellen.

Sehr selten: Fieber.

Untersuchungen

Gelegentlich: verlängerte Blutungszeit, verminderte Neutrophilenzahl, verminderte

Thrombozytenzahl.

In sehr seltenen Fällen wurde von TTP berichtet, manchmal kurz nach der Verabreichung von

Clopidogrel. Das Auftreten einer Thrombopenie und einer hämolytischen mikro-angiopathischen

Anämie, assoziiert mit neurologischen Beschwerden, Nierenfunktionsstörungen oder Fieber, ist dafür

charakteristisch.

Die folgenden unerwünschten Wirkungen, deren Häufigkeit unbekannt ist, stammen aus für

Acetylsalicylsäure veröffentlichten Daten und können eventuell auftreten:

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Häufigkeit unbekannt: Thrombozytopenie, hämolytische Anämie bei Patienten mit Glucose-6-

Phosphat-Dehydrogenase-Mangel (G6DP-Mangel) (siehe «Warnhinweise und

Vorsichtsmassnahmen»), Panzytopenie, Bizytopenie, aplastische Anämie, Knochenmarkinsuffizienz,

Agranulozytose, Neutropenie, Leukopenie.

Erkrankungen des Immunsystems

Anaphylaktischer Schock, Verschlimmerung allergischer Symptome bei Lebensmittelallergie.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Hypoglykämie, Gicht (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths

Hörverlust oder Tinnitus.

Herzerkrankungen

Kounis-Syndrom infolge einer Überempfindlichkeitsreaktion auf Acetylsalicylsäure.

Gefässerkrankungen

Vaskulitis, einschliesslich Purpura Schönlein-Henoch.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Symptome im oberen Gastrointestinaltrakt wie Gastralgie (siehe «Warnhinweise und

Vorsichtsmassnahmen»), Ösophagitis, Ösophagusulzera, Perforation, erosive Gastritis, erosive

Duodenits, gastroduodenale Ulzera/Perforationen; Störungen des unteren Verdauungstrakts wie

Ulzera des Dünndarms (Jejunum, Ileum) und des Dickdarms (Kolon, Rektum), Kolitis und

Darmperforation.

Diese mit ASS einhergehenden gastrointestinalen Reaktionen können von einer Hämorrhagie

begleitet sein oder auch nicht und unabhängig von der ASS-Dosis bei Patienten mit oder ohne

Warnzeichen oder mit schwerwiegenden gastrointestinalen Erkrankungen in der Vorgeschichte

auftreten.

Akute Pankreatitis infolge einer Überempfindlichkeitsreaktion auf Acetylsalicylsäure.

Erkrankungen der Leber und der Galle

Chronische Hepatitis.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes

Fixiertes Exanthem.

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Akute Nierenfunktionseinschränkung (insbesondere bei Patienten mit bestehender

Nierenfunktionseinschränkung, Herzdekompensation, nephrotischem Syndrom oder gleichzeitiger

Behandlung mit Diuretika), Niereninsuffizienz.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Bei hohen Dosierungen von Aspirin wurden Ödeme gemeldet.

Überdosierung

Clopidogrel

Eine Clopidogrel-Überdosierung kann eine verlängerte Blutungszeit, und folglich hämorrhagische

Komplikationen verursachen.

Ein Antidot zu Clopidogrel ist bisher nicht bekannt. Ist eine rasche Normalisierung der Blutungszeit

notwendig, könnte eine Plättchentransfusion die Wirkung von Clopidogrel aufheben.

Acetylsalicylsäure

Aufgrund der begrenzten Kapazitäten der Leber, Salicylursäure und Phenolglukuronid zu bilden, ist

der Metabolismus von Salicylsäure sättigbar und die Gesamtkörper-Clearance nimmt mit höheren

Serumkonzentrationen ab. Nach toxischen Dosen (10-20 g) kann die Plasmahalbwertszeit auf über

20 Stunden ansteigen. Unter hohen ASS-Dosen folgt die Salicylsäure-Elimination einer Kinetik

nullter Ordnung (d.h. die Eliminationsrate bezogen auf die Plasmakonzentration ist konstant) und die

scheinbare Halbwertszeit steigt auf 6 Stunden oder höher.

Folgende Symptome sind Ausdruck einer Überdosierung:

·mässige Überdosierung (≥150 mg ASS/kg): Tinnitus, Gefühl eines verminderten Hörvermögens,

Kopfschmerzen, Schwindel;

·schwere Überdosierung (>300 mg ASS/kg): Fieber, initial führt eine Hyperventilation zu einer

respiratorischen Alkalose, anschliessend kommt es zu einer respiratorischen Azidose als Folge des

suppressiven Effekts auf das Atemzentrum. Schliesslich kommt es zur metabolischen Azidose,

Koma, Kreislaufkollaps, respiratorischen Insuffizienz, schweren Hypoglykämie.

Die letale Dosis von Acetylsalicylsäure beträgt 25-30 g. Salizylatkonzentrationen im Plasma von

über 300 mg/l (1,67 mmol/l) deuten auf eine Intoxikation hin.

Eine Salicylat-Überdosierung kann insbesondere bei kleinen Kindern zu einer schweren

Hypoglykämie und einer potentiell tödlichen Vergiftung führen.

Bei akuter oder chronischer Überdosierung von Acetylsalicylsäure kann es zu einem nicht

kardiogenen Lungenödem kommen.

Bei schwerer Überdosierung sind folgende Massnahmen zu ergreifen: Kontrolle des Säure-Basen

Gleichgewichts, alkalische forcierte Diurese (Urin-pH-Wert >8), falls erforderlich, Hämodialyse.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: B01AC30

Wirkungsmechanismus

DuoPlavin kombiniert zwei Wirkstoffe, Clopidogrel und ASS, die beide als

Thrombozytenaggregationshemmer durch komplementäre Wirkmechanismen wirken.

Clopidogrel ist ein Prodrug, das durch CYP450-Enzyme metabolisiert werden muss, um den aktiven

Metaboliten, der die Thrombozytenaggregation hemmt, zu bilden, indem er selektiv und irreversibel

die Bindung von Adenosindiphosphat (ADP) an dessen Thrombozytenrezeptor P2Y12 und die

nachfolgende Aktivierung des GPIIb/IIIa Komplexes durch ADP hemmt. Die

Thrombozytenaggregation durch andere Agonisten als ADP wird durch Neutralisierung der

Verstärkung der Thrombozytenaktivierung durch das freigesetzte ADP ebenfalls gehemmt.

ASS inhibiert ebenfalls die Plättchenaggregation durch die irreversible Hemmung der Plättchen-

Cyclooxygenase, welche die Prostaglandin-Bildung ermöglicht. Hierdurch wird die Synthese des

Thromboxans A2, welches die Plättchenaggregation und Vasokonstriktion induziert, gehemmt. Unter

Clopidogrel und ASS bleiben Blutplättchen für ihre gesamte Lebensdauer verändert. Die

Thrombozytenfunktion normalisiert sich entsprechend der Geschwindigkeit der

Thrombozytenneubildung (ungefähr 7-10 Tage).

Pharmakodynamik

Eine statistisch signifikante und dosisabhängige Thrombozytenaggregationshemmung wurde 2

Stunden nach oraler Einmalgabe von Clopidogrel beobachtet. Wiederholte Gaben von täglich 75 mg

führten bereits ab dem 1. Tag zu einer ausgeprägten Hemmung der ADP-vermittelten

Thrombozytenaggregation, die stetig zunahm und zwischen dem 3. und dem 7. Tag einen Steady

State erreichte. Bei Erreichen des Steady State mit einer täglichen Dosierung von 75 mg betrug die

durchschnittliche Hemmung zwischen 40 und 60%. Mit einer Ladedosis von 300 mg wurde diese

Hemmung (55%) von der ersten Stunde an erreicht und durch die Einnahme von 75 mg täglich

aufrechterhalten. Die Thrombozytenfunktion und Blutungszeit normalisierten sich im Allgemeinen

innerhalb von 7 Tagen nach Beendigung der Therapie.

Da der aktive Metabolit durch CYP450 Enzyme gebildet wird (einige davon unterliegen einem

genetischen Polymorphismus oder können durch andere Arzneimittel gehemmt werden), werden

nicht alle Patienten eine ausreichende Thrombozytenaggregationshemmung haben (siehe

«Interaktionen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen: Pharmakogenetik»).

Experimentelle Daten deuten darauf hin, dass Ibuprofen bei gleichzeitiger Anwendung mit

Acetylsalicylsäure die Wirkung von niedrig dosierter Acetylsalicylsäure auf die

Blutplättchenaggregation hemmen kann. In einer Studie, in der 400 mg Ibuprofen als Einzeldosis 8

Stunden vor bzw. 30 Minuten nach der Gabe eines schnell freisetzenden Acetylsalicylsäure-Präparats

(81 mg) eingenommen wurde, kam es zu einer verminderten Wirkung von Acetylsalicylsäure auf die

Bildung von Thromboxan bzw. die Blutplättchenaggregation. Jedoch lassen sich wegen der

begrenzten Datenlage sowie der Unsicherheiten bei einer Extrapolation von Ex-vivo-Daten auf die

klinische Situation keine sicheren Schlussfolgerungen bezüglich der regelmässigen Anwendung von

Ibuprofen treffen. Bei gelegentlicher Anwendung von Ibuprofen ist eine klinisch relevante Wirkung

nicht wahrscheinlich.

Klinische Studien

Die Wirksamkeit und die Verträglichkeit von Clopidogrel plus ASS wurden in mehrere

Doppelblindstudien mit zusammen über 61'900 Patienten untersucht, in denen Clopidogrel plus ASS

mit ASS allein, jeweils in Kombination mit anderen Standardtherapien, verglichen wurde.

Die CURE-Studie umfasste 12'562 Patienten mit akutem Koronarsyndrom ohne ST-Strecken-

Hebung (instabile Angina pectoris oder Non-Q-wave-Myokardinfarkt), welches nicht älter als 24

Stunden nach der jüngsten Brustschmerzepisode oder ischämietypischen Beschwerden war. Die

Patienten wurden entweder auf die Clopidogrel-Gruppe (Ladedosis von 300 mg, dann täglich 75 mg

Clopidogrel) oder Placebo-Gruppe randomisiert verteilt; beide Gruppen erhielten ASS (täglich 75-

325 mg) in Kombination mit anderen Standardtherapien. 823 (6,6%) Patienten wurden begleitend

mit GP-IIb/IIIa-Rezeptorantagonisten behandelt. Heparine wurden bei über 90% der Patienten

eingesetzt, und die relative Blutungsrate zwischen Clopidogrel plus ASS und ASS allein wurde

durch die begleitende Heparin-Therapie nicht signifikant beeinflusst. Die Patienten wurden bis zu

einem Jahr lang behandelt. Die mittlere Behandlungsdauer lag bei 9 Monaten. Der primäre Endpunkt

kombinierte kardiovaskulären Tod, Myokardinfarkt oder Schlaganfall. In der Clopidogrel plus ASS-

Gruppe waren es 582 Patienten (9,3%) und in der Placebo plus ASS-Gruppe 719 (11,4%) – dies

entspricht einer relativen Risikoreduktion (RRR) von 20% (p <0,001) zugunsten der Clopidogrel plus

ASS-Gruppe. Über eine Behandlungsdauer von 3 Monaten hinaus verstärkte sich der Nutzen, der in

der mit Clopidogrel plus ASS behandelten Gruppe beobachtet wurde, nicht weiter, wohingegen das

Blutungsrisiko persistierte. Die Anzahl Patienten, die den zweiten primären Endpunkt erreichten

(kardiovaskulärer Tod, Myokardinfarkt, Schlaganfall oder refraktäre Ischämie), betrug in der

Clopidogrel plus ASS-Gruppe 1'035 (16,5%) und in der Gruppe unter ASS allein 1'187 (18,8%) –

dies entspricht einer relativen Risikoreduktion von 14% (p <0,001) zugunsten der Clopidogrel-

Gruppe.

Die 2'253 Patienten mit einer koronaren Revaskularisation (chirurgisch oder perkutan mit oder ohne

Stent-Implantation) zeigten einen ähnlich signifikanten Nutzen unter Clopidogrel + ASS im

Vergleich zu ASS allein (p = 0.002).

Dieser Nutzen war primär durch die statistisch signifikante Senkung der Herzinfarkt-Inzidenz

bedingt (287 (4,6%) in der Gruppe unter Clopidogrel plus ASS und 363 (5,8%) in der Gruppe unter

ASS allein). Auf die Rate der Rehospitalisierungen aufgrund von instabiler Angina Pectoris wurde

keine Wirkung beobachtet. Die Unterschiede in Bezug auf Schlaganfälle, kardiovaskulären Tod und

Gesamtmortalität waren nicht signifikant.

Die beobachtete Risikoreduktion war bei der gesamten Patientenpopulation konsistent. In der

Nichtraucher-Gruppe war die beobachtete Wirksamkeit geringer als in der Raucher- bzw. Ex-

Raucher-Gruppe. In einer multiplen Varianzanalyse mit anderen ausschlaggebenden Risikofaktoren

betrug die Inzidenzrate (95% CI) 0.62 (0.48, 0.81) bei den noch rauchenden Patienten, 0.76 (0.64,

0.90) bei den Ex-Rauchern und 0.94 (0.79, 1.11) bei denjenigen, die nie geraucht haben.

Die Wirksamkeit von Clopidogrel war unabhängig von der ASS-Dosierung (75-325 mg täglich).

Die Verträglichkeit und Wirksamkeit von Clopidogrel bei Patienten in der akuten Phase eines

Myokardinfarkts mit ST-Hebung wurden in einer randomisierten, placebokontrollierten,

Doppelblindstudie beurteilt.

In die CLARITY-Studie wurden 3491 Patienten, bei denen eine thrombolytische Behandlung

vorgesehen war, innerhalb von 12 Stunden nach Beginn eines ST-Hebungsinfarkts aufgenommen. 45

Minuten nach der thrombolytischen Behandlung (Streptokinase, Alteplase, Reteplase, Tenecteplase)

erhielten die Patienten Clopidogrel (300 mg als Ladedosis, gefolgt von 75 mg täglich, n = 1752) oder

Placebo (n = 1739), beide in Kombination mit ASS (150 bis 325 mg als Ladedosis, dann 75-162

mg/Tag), einen GP IIb/IIIa-Inhibitor und, falls angezeigt, Heparin. Die Patienten wurden 30 Tage

lang beobachtet. Das primäre kombinierte Beurteilungskriterium war die Häufigkeit einer

Reokklusion der den Infarkt verursachenden Gefässe im Angiogramm bei Spitalaustritt oder Tod

oder Reinfarkt vor der koronaren Angiographie. 15% der Patienten in der Clopidogrel plus ASS-

Gruppe und 21,7% in der Gruppe unter ASS allein erreichten den primären Endpunkt. Dies

entspricht einer absoluten Risikoreduktion von 6,7% und einer Odds-Ratio-Reduktion von 36% zu

Gunsten von Clopidogrel (95% CI 0,24-0,47; p<0,001), hauptsächlich beruhend auf der Reduktion

von Verschlüssen der infarktbezogenen Arterie. Dieser Vorteil war konsistent in allen

präspezifizierten Subgruppen einschliesslich Alter (29,2% der Patienten waren 65 Jahre alt oder

älter) und Geschlecht der Patienten (19,7% der Patienten waren weiblich), Infarktlokalisation und

Art des Fibrinolytikums oder Heparins.

Die Verträglichkeit von Clopidogrel in Kombination mit Aspirin nach Koronarstentimplantation

wurde in der CLASSICS Studie (N=1020) untersucht, in der folgende drei Gruppen verglichen

wurden: Clopidogrel 75 mg, Clopidogrel 300 mg am ersten Tag, dann 75 mg und Ticlopidin 250 mg

2× täglich. Alle drei Gruppen erhielten zudem 325 mg ASS während 28 Tagen. Ereignisse mit den

primären Endpunkten «lokale vaskuläre Komplikationen oder schwere Blutungen, Neutropenie,

Thrombozytopenie oder vorzeitiger Behandlungsabbruch wegen nicht-kardialen Nebenwirkungen»:

4,56% (N=31) für Clopidogrel (mit oder ohne Ladedosis) plus ASS und 9,12% (N=31) für Ticlopidin

plus ASS, wobei der Unterschied statistisch signifikant war (p = 0,005). Statistisch war die Inzidenz

schwerwiegender kardialer Ereignisse (sekundärer Endpunkt: Myokardinfarkt, Tod aufgrund

kardiovaskulärer Ursachen und eines koronaren Wiedereingriffs) zwischen den beiden Gruppen nicht

signifikant unterschiedlich.

Pharmakokinetik

Clopidogrel

Absorption

Nach oraler Einnahme von täglich 75 mg wird Clopidogrel rasch resorbiert. Die mittleren

Peakplasmaspiegel des unveränderten Clopidogrels (2490 ± 7630 pg/ml) werden ungefähr 45 min

nach der Einnahme erreicht. Die Resorptionsrate beträgt mindestens 50%, bezogen auf die im Urin

ausgeschiedenen Clopidogrel-Metaboliten.

Distribution

Clopidogrel und der zirkulierende inaktive Hauptmetabolit sind in vitro weitgehend reversibel an

menschliche Plasmaproteine gebunden (jeweils zu 98% und 94%). In vitro bleibt die Bindung über

einen weiten Konzentrationsbereich ungesättigt. Ein kleiner Anteil wird irreversibel gebunden.

Metabolismus

Clopidogrel ist ein Prodrug und wird in der Leber metabolisiert. In vitro und in vivo wird

Clopidogrel über zwei Hauptwege verstoffwechselt: Einerseits wird Clopidogrel durch Esterasen

hydrolisiert, wobei das inaktive Carboxylsäurederivat entsteht (85% der zirkulierenden Metaboliten)

und andererseits wird ein zweiter Weg über mehrere Cytochrome P450 vermittelt. Über diesen

letzten wird Clopidogrel zuerst zu einem 2-Oxo-Clopidogrel-Zwischenprodukt metabolisiert.

Nachfolgende Metabolisierung ergibt die Bildung des aktiven Metaboliten (ein Thiolderivat von

Clopidogrel). Dieser aktive Metabolit wird hauptsächlich durch das Cytochrom CPY2C19 gebildet

unter Beteiligung verschiedener anderer Cytochromen, insbesondere CYP1A2, CYP2B6 und

CYP3A4. Der aktive Thiolmetabolit, der in vitro isoliert wurde, bindet schnell und irreversibel an

Plättchenrezeptoren und verhindert somit die Plättchenaggregation.

Elimination

Nach Verabreichung einer oralen Dosis von C14-markiertem Clopidogrel wurden beim Menschen

innerhalb von 120 Stunden ca. 50% im Urin und ca. 46% im Stuhl ausgeschieden. Nach einer

einmaligen oralen Gabe von 75 mg hat Clopidogrel eine Halbwertszeit von ungefähr 6 Stunden. Die

Eliminationshalbwertszeit des zirkulierenden (inaktiven) Hauptmetaboliten betrug sowohl nach

einmaliger als auch nach wiederholter Gabe 8 Stunden.

Pharmakogenetik

Clopidogrel wird durch mehrere polymorphe CYP450-Enzyme aktiviert. CYP2C19 ist sowohl an der

Bildung des 2-Oxo-Clopidogrel-Zwischenproduktes wie an der des Hauptmetaboliten beteiligt. Die

Pharmakokinetik des aktiven Metaboliten von Clopidogrel und der

thrombozytenaggregationshemmende Effekt (gemessen mit Ex-vivo-

Thrombozytenaggregationsassays) unterscheiden sich in Abhängigkeit vom CYP2C19-Genotyp. Das

CYP2C19*-1-Allel korrespondiert mit voll funktionsfähigem Metabolismus, die CYP2C19*-2- und

CYP2C19*-3-Allele korrespondieren mit einem verminderten Metabolismus. Die CYP2C19*-2- und

CYP2C19*-3-Allele machen bei Kaukasiern 85% und bei Asiaten 99% der Allele mit reduzierter

Funktion aus. Andere Allele, die mit einer verringerten Metabolisierung verbunden sind, schliessen

CYP2C19*4, *5, *6, *7 und *8 ein, aber diese treten in der Gesamtbevölkerung weniger häufig auf.

Die Prävalenz der verschiedenen CYP2C19-Allele in der Bevölkerung ist von der ethnischen

Zugehörigkeit abhängig. Ca 74% der kaukasischen Bevölkerung sind «extensive metabolisers»

(CYP2C19*1/*1), während 26% «intermediate metabolisers» (CYP2C19*1/*2 oder CYP2C19*1/*3)

und 2% «poor metabolisers» (CYP2C19*2/*2, *2/*3 oder *3/*3) sind. In der schwarzen

Bevölkerung beträgt die Häufigkeit der «extensive/intermediate/poor metabolisers» 66%, 29% und

4%. Bei den Chinesen beträgt sie 38%, 50% und 14%.

Die reduzierte CYP2C19-Metabolisierung bei mittelstarken und schwachen Metabolisierern senkt

Cmax und AUC des aktiven Metaboliten um 30-50%.

Pharmakogenetische Untersuchungen können Genotypen, die mit einer Variabilität der CYP2C19-

Aktivität verbunden sind, identifizieren.

Absorption

Die Bio-Verfügbarkeit der Salicylate liegt zwischen 80 und 100%. Der Überzug der DuoPlavin-

Filmtabletten ist nicht magensäureresistent. Die Plasmaspitzenkonzentration von ASS wird im

Allgemeinen 10-90 Minuten nach der Einnahme erreicht und betrug bei der DuoPlavin-Tablette mit

100 mg ASS 1580 ± 497 ng/ml. Die in DuoPlavin enthaltene ASS wird zu Salicylsäure hydrolysiert,

deren Plasmaspitzenkonzentration innerhalb von ca. 1 Stunde nach der Einnahme erreicht wird (von

30 Minuten bis 3 Stunden).

Distribution

ASS wird kaum an Plasmaeiweisse gebunden und das scheinbare Verteilungsvolumen ist niedrig (10

l). Der Metabolit Salicylsäure wird dagegen in grossem Ausmass an Plasmaeiweisse (60-90%)

gebunden, aber die Bindung ist konzentrationsabhängig (nicht linear). In niedrigen Konzentrationen

(<100 Mikrogramm/ml) liegen ca. 90% der Salicylsäure an Albumin gebunden vor. Salicylsäure

wird in alle Gewebe und Körperflüssigkeiten verteilt, einschliesslich des zentralen Nervensystems,

der Muttermilch sowie fötaler Gewebe.

Metabolismus und Elimination

Die in DuoPlavin enthaltene ASS wird im Plasma schnell zu Salicylsäure hydrolysiert. Die

Halbwertszeit beträgt zwischen 0,3 und 0,4 Stunden für ASS-Dosen von 75 bis 100 mg. Salicylsäure

wird in der Leber hauptsächlich zu Salicylursäure, einem phenolischen Glukuronid und einem

Acylglukuronid sowie zu einer Reihe untergeordneter Metaboliten konjugiert. Salicylsäure hat als

Metabolit der ASS aus DuoPlavin eine Plasmahalbwertszeit von ca. 2 bis 3 Stunden. Die renale

Elimination der unveränderten aktiven Substanz hängt vom Urin-pH-Wert ab. Ist der Urin-pH-Wert

>6,5, steigt die renale Clearance freier Salicylsäure von <5% auf >80% an. Nach therapeutischen

Dosen werden im Urin ca. 10% als freie Salicylsäure, 75% als Salicylursäure, 10% als Phenol- und

5% als Acylglukuronid der Salicylsäure wiedergefunden.

Basierend auf den pharmakokinetischen und metabolischen Eigenschaften der beiden Wirkstoffe,

sind klinisch relevante pharmakokinetische Interaktionen unwahrscheinlich.

Kinetik in besonderen klinischen Situationen

Ältere Patienten

Die Plasmakonzentrationen des zirkulierenden Hauptmetaboliten von Clopidogrel lagen deutlich

höher. Diese höheren Plasmaspiegel hatten jedoch keinen Einfluss auf die Thrombozytenaggregation

und die Blutungszeit. Für die älteren Patienten ist keine Anpassung der Dosierung notwendig.

Eingeschränkte Nierenfunktion

Nach wiederholter Clopidogrel-Gabe von 75 mg pro Tag an Patienten mit schweren

Nierenfunktionsstörungen (Kreatinin-Clearance von 5-15 ml/Min.) war die Hemmung der ADP-

induzierten Thrombozytenaggregation geringer (25%) als bei Personen mit normaler Nierenfunktion.

Jedoch war die Verlängerung der Blutungszeit ähnlich wie bei Personen mit normaler

Nierenfunktion die ebenfalls 75 mg pro Tag erhielten.

Der Abbau von Salicylsäure im Plasma erfolgt bei eingeschränkter Nierenfunktion nicht langsamer,

die Menge inaktiver Metaboliten von Salicylsäure, insbesondere von konjugierter Salicylursäure,

steigt in diesem Fall jedoch an.

Leberinsuffizienz

Nach Einmalgabe sowie im Steady State (wiederholter Gabe) war der Cmax-Wert von Clopidogrel

bei Patienten mit Leberzirrhose (Child Pugh A oder B) um ein Vielfaches höher als bei gesunden

Vergleichspersonen. Zirrhotiker zeigten ebenfalls geringgradig höhere Plasmaspiegel des

Hauptmetaboliten (AUC). Die Pharmakokinetik von Clopidogrel bei Patienten mit schwerer

Leberzirrhose wurde nicht untersucht.

Nach wiederholter Gabe von 75 mg Clopidogrel pro Tag über 10 Tage bei Patienten mit schweren

Leberfunktionsstörungen ist die Hemmung der ADP-induzierten Thrombozytenaggregation ähnlich

wie die, die bei gesunden Personen beobachtet worden ist. Die mittlere Verlängerung der

Blutungszeit war ebenfalls ähnlich in beiden Gruppen.

Da die Metabolisierung von ASS hauptsächlich in der Leber stattfindet, ist mit einem verlangsamten

Abbau von ASS zu Salicylsäure zu rechnen (Kumulation).

Rasse

Die Prävalenz der verschiedenen CYP2C19-Allele, die eine mittelstarke oder schwache CYP2C19-

Metabolisierung hervorrufen, ist unterschiedlich in Abhängigkeit von der Rasse/ethnischen

Zugehörigkeit (siehe «Pharmakogenetik»).

In der Literatur sind nur begrenzte Daten asiatischer Populationen verfügbar, um die klinischen

Auswirkungen des CYP2C19-Genotypen auf die klinischen Ergebnisse zu bewerten.

Präklinische Daten

Clopidogrel

Während präklinischer Studien mit Ratten und Pavianen, bestanden die am meisten beobachteten

unerwünschten Wirkung aus hepatischen Veränderungen, die bei einer 25-mal höheren Dosis als die

therapeutische Dosierung von 75 mg/Tag beim Menschen auftraten. Diese Veränderungen waren auf

die Wirkung von Clopidogrel auf den hepatischen Metabolismus zurückzuführen. Bei einer

therapeutischen Dosierung von Clopidogrel wurde beim Menschen kein Effekt auf die metabolischen

Enzyme festgestellt.

Bei sehr hohen Dosen von Clopidogrel wurde bei Ratten und Pavianen über eine schlechte

Magenverträglichkeit (Gastritis, Magengeschwüre und/oder Erbrechen) berichtet.

Sowohl bei der Maus als auch bei der Ratte wurden keine karzinogenen Wirkungen nach 78-

wöchiger bzw. 104-wöchiger Behandlung mit Dosen bis zu 77 mg/kg/Tag, entsprechend einer 25-

mal höheren Dosis als die therapeutische Dosierung von 75 mg/Tag beim Menschen, festgestellt.

Des Weiteren, zeigte sich Clopidogrel in entsprechenden in vitro- und in vivo-Untersuchungen als

nicht genotoxisch.

Es wurden Reproduktionsstudien bei Ratten in Dosierungen bis 500 mg/kg KG pro Tag und bei

Kaninchen in Dosierungen bis 300 mg/kg KG pro Tag durchgeführt. Dabei ergaben sich keinerlei

Hinweise auf eine Beeinträchtigung der Fertilität oder eine Schädigung des Fötus durch Clopidogrel.

Die Verabreichung von Clopidogrel an Ratten während der Stillzeit führte zu einer leichten

Wachstumsverzögerung beim Nachwuchs. Darüber hinaus, zeigten die Resultate

pharmakokinetischer Untersuchungen mit radioaktiv markiertem Clopidogrel, dass die Substanz

selbst sowie ihre Metaboliten in die Muttermilch übergehen. Folglich kann ein direkter Effekt

(leichte Toxizität) oder indirekter Effekt (Geschmacksbeeinträchtigung) nicht ausgeschlossen

werden.

Im Tierversuch wurden Nierenschäden festgestellt.

Toxizitätsstudien haben gezeigt, dass die Toxizität von ASS nach einmaliger oraler Verabreichung

niedrig ist. Bei wiederholter Verabreichung wurde gezeigt, dass bis zu 200 mg/kg pro Tag von

Ratten gut vertragen werden. Dagegen scheinen Hunde empfindlicher zu sein, wahrscheinlich

aufgrund der hohen Anfälligkeit von Hunden für die ulzerogenen Effekte von NSAIDs. Bei ASS

wurden keine bedenklichen genotoxischen oder klastogenen Effekte gefunden. Obwohl formal keine

Kanzerogenitätsstudien mit ASS durchgeführt wurden, wurde gezeigt, dass ASS kein Tumor-

Promoter ist.

Daten zur Reproduktionstoxizitat zeigen, dass ASS bei verschiedenen Labortieren teratogen wirkt.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit

Das Medikament darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet

werden.

Besondere Lagerungshinweise

Bei Raumtemperatur (15-25 °C) lagern.

Für Kinder unzugänglich aufbewahren.

Zulassungsnummer

58696 (Swissmedic).

Packungen

Filmtabletten zu Clopidogrel 75 mg und Acetylsalicylsäure 100 mg: 28, 84. (B)

Zulassungsinhaberin

sanofi-aventis (schweiz) ag, 1214 Vernier/GE.

Stand der Information

Januar 2018.