Darunavir Hormosan 800 mg Filmtabletten

Deutschland - Deutsch - BfArM (Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte)

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Gebrauchsinformation Gebrauchsinformation (PIL)

25-08-2020

Fachinformation Fachinformation (SPC)

25-08-2020

Wirkstoff:
Darunavir-Propylenglycol (1:1)
Verfügbar ab:
Hormosan Pharma Gesellschaft mit beschränkter Haftung - Geschäftsanschrift - (3068808)
INN (Internationale Bezeichnung):
Darunavir-Propylene Glycol (1:1)
Darreichungsform:
Filmtablette
Zusammensetzung:
Darunavir-Propylenglycol (1:1) (43517) 911,1 Milligramm
Verabreichungsweg:
zum Einnehmen
Berechtigungsstatus:
Verkehrsfähigkeit: Ja
Zulassungsnummer:
98729.00.00

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Gebrauchsinformation: Information für Anwender

Darunavir Hormosan 800 mg Filmtabletten

Darunavir

Lesen Sie die gesamte Packungsbeilage sorgfältig durch, bevor Sie mit der Einnahme dieses

Arzneimittels beginnen, denn sie enthält wichtige Informationen.

Heben Sie die Packungsbeilage auf. Vielleicht möchten Sie diese später nochmals lesen.

Wenn Sie weitere Fragen haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt, Apotheker oder das medizinische

Fachpersonal.

Dieses Arzneimittel wurde Ihnen persönlich verschrieben. Geben Sie es nicht an Dritte weiter. Es

kann anderen Menschen schaden, auch wenn diese die gleichen Beschwerden haben wie Sie.

Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt, Apotheker oder das

medizinische Fachpersonal. Dies gilt auch für Nebenwirkungen, die nicht in dieser

Packungsbeilage angegeben sind. Siehe Abschnitt 4.

Was in dieser Packungsbeilage steht

Was ist Darunavir Hormosan und wofür wird es angewendet?

Was sollten Sie vor der Einnahme von Darunavir Hormosan beachten?

Wie ist Darunavir Hormosan einzunehmen?

Welche Nebenwirkungen sind möglich?

Wie ist Darunavir Hormosan aufzubewahren?

Inhalt der Packung und weitere Informationen

1.

Was ist Darunavir Hormosan

und wofür wird es angewendet?

Darunavir Hormosan enthält den Wirkstoff Darunavir. Darunavir Hormosan ist ein antiretrovirales

Arzneimittel zur Behandlung von Infektionen mit dem menschlichen Immunschwächevirus (HIV). Es

gehört zur Arzneimittelgruppe der so genannten Proteasehemmer. Die Wirkung von Darunavir Hormosan

beruht auf einer Verringerung der Anzahl der HI-Viren in Ihrem Körper. Dies stärkt Ihr Immunsystem und

vermindert das Risiko von Erkrankungen, die mit einer HIV-Infektion zusammenhängen.

Wofür wird es angewendet?

Die Darunavir Hormosan 800 mg Filmtablette wird zur Behandlung von Erwachsenen und Kindern (ab 3

Jahren und mit mindestens 40 kg Körpergewicht) angewendet, die mit HIV infiziert sind und

die bisher keine antiretroviralen Arzneimittel angewendet haben.

bei bestimmten Patienten, die bereits antiretrovirale Arzneimittel angewendet haben (Ihr Arzt wird

dies ermitteln).

Darunavir Hormosan muss in Kombination mit einer geringen Dosis von Cobicistat oder Ritonavir und

anderen Anti-HIV-Arzneimitteln eingenommen werden. Ihr Arzt wird mit Ihnen besprechen, welche

Arzneimittel-Kombination für Sie am besten geeignet ist.

2.

Was sollten Sie vor der Einnahme von Darunavir Hormosan beachten?

Darunavir Hormosan darf nicht eingenommen werden,

wenn Sie

allergisch

gegen Darunavir oder einen der in Abschnitt 6 genannten sonstigen

Bestandteile dieses Arzneimittels oder Cobicistat oder Ritonavir sind.

wenn Sie

schwere Leberprobleme

haben. Fragen Sie Ihren Arzt, wenn Sie sich nicht sicher sind,

wie schwer Ihre Lebererkrankung ist. Einige zusätzliche Untersuchungen könnten notwendig sein.

Nehmen Sie Darunavir Hormosan nicht zusammen mit folgenden Arzneimitteln ein

Falls Sie eines oder mehrere dieser Arzneimittel einnehmen, erkundigen Sie sich bei Ihrem Arzt nach

einer Umstellung auf ein anderes Arzneimittel.

Arzneimittel

Zweck des Arzneimittels

Avanafil

zur Behandlung von Erektionsstörungen

Astemizol

oder

Terfenadin

zur Behandlung allergischer Symptome

Triazolam

oral (

über den Mund

)

eingenommenes Midazolam

eingesetzt, um Ihnen zum Schlafen zu verhelfen

und/oder Ängste zu nehmen

Cisaprid

zur Behandlung einiger Magenerkrankungen

Colchicin (

wenn Sie Nieren- und/oder

Leberprobleme haben

)

zur Behandlung von Gicht oder familiärem

Mittelmeerfieber

Lurasidon, Pimozid, Quetiapin

oder

Sertindol

zur Behandlung psychiatrischer Erkrankungen

Mutterkornalkaloide

wie z. B.

Ergotamin,

Dihydroergotamin, Ergometrin und

Methylergometrin

zur Behandlung von Migränkopfschmerzen

Amiodaron, Bepridil, Dronedaron, Ivabradin,

Chinidin, Ranolazin

zur Behandlung bestimmter Herzerkrankungen

z. B. Herzrhythmusstörungen

Lovastatin, Simvastatin und Lomitapid

zur Senkung der Cholesterinwerte

Rifampicin

zur Behandlung einiger Infektionen wie z. B.

Tuberkulose

das Kombinationspräparat

Lopinavir/Ritonavir

dieses Arzneimittel gegen HIV ist aus derselben

Arzneimittelklasse wie Darunavir Hormosan

Elbasvir/Grazoprevir

zur Behandlung einer Hepatitis-C-Infektion

Alfuzosin

zur Behandlung einer vergrößerten Prostata

Sildenafil

zur Behandlung von hohem Blutdruck in den

Blutgefäßen der Lunge

Dabigatran, Ticagrelor

hilft bei der Behandlung von Patienten mit

Herzinfarkt in der Vorgeschichte, damit das Blut nicht

verklumpt

Naloxegol

zur Behandlung von Verstopfung, die durch

Opioide verursacht wird

Dapoxetin

zur Behandlung des vorzeitigen Samenergusses

Domperidon

zur Behandlung von Übelkeit und Erbrechen

Wenden Sie Darunavir Hormosan nicht mit Präparaten an, die Johanniskraut (

Hypericum perforatum

enthalten.

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen

Bitte sprechen Sie mit Ihrem Arzt, Apotheker oder dem medizinischen Fachpersonal, bevor Sie Darunavir

Hormosan einnehmen.

Darunavir Hormosan ist kein Heilmittel für eine HIV-Infektion. Auch während der Einnahme dieses

Arzneimittels können Sie HIV auf andere übertragen, obwohl das Risiko durch eine effektive

antiretrovirale Therapie verringert ist. Sprechen Sie mit Ihrem Arzt über die Vorsichtsmaßnahmen, die

notwendig sind, um die Infizierung anderer Menschen zu verhindern.

Bei Personen, die Darunavir Hormosan einnehmen, können weiterhin Infektionen oder andere mit einer

HIV-Infektion zusammenhängende Erkrankungen auftreten. Sie müssen regelmäßigen Kontakt zu Ihrem

Arzt halten.

Bei Personen, die Darunavir Hormosan einnehmen, kann ein Hautausschlag auftreten. In seltenen Fällen

kann der Ausschlag schwerwiegend oder möglicherweise lebensbedrohend werden. Bitte kontaktieren Sie

Ihren Arzt, wenn bei Ihnen ein Ausschlag auftritt.

Bei Patienten, die Darunavir Hormosan zusammen mit Raltegravir (gegen eine HIV-Infektion) einnehmen,

können Hautausschläge (meist leicht bis mittelgradig) häufiger auftreten als bei Patienten, die nur eines

dieser Arzneimittel einnehmen.

Informieren Sie Ihren Arzt über Ihre Situation VOR und WÄHREND Ihrer Behandlung.

Achten Sie darauf, folgende Punkte zu prüfen und Ihrem Arzt mitzuteilen, ob einer oder mehrere davon

auf Sie zutreffen.

Informieren Sie Ihren Arzt, wenn Sie früher schon einmal

Probleme mit Ihrer Leber

einschließlich einer Infektion mit Hepatitis B oder C hatten. Unter Umständen muss Ihr Arzt erst die

Schwere Ihrer Lebererkrankung beurteilen, bevor er darüber entscheiden kann, ob Sie Darunavir

Hormosan einnehmen können.

Teilen Sie Ihrem Arzt mit, wenn Sie an

Diabetes

leiden. Darunavir Hormosan kann den

Zuckerspiegel im Blut erhöhen.

Informieren Sie sofort Ihren Arzt, wenn Sie irgendwelche

Symptome einer Infektion

(z. B.

vergrößerte Lymphknoten und Fieber) bemerken. Bei manchen Patienten mit fortgeschrittener HIV-

Infektion und opportunistischen Infektionen in der Vorgeschichte können kurz nach Beginn der

Anti-HIV-Behandlung Anzeichen und Symptome einer Entzündung auftreten, die von solchen

früheren Infektionen herrühren. Man nimmt an, dass diese Symptome auf einer verbesserten

Immunreaktion des Körpers beruhen, die ihn in die Lage versetzt, Infektionen zu bekämpfen, die

ohne offensichtliche Symptome schon vorher vorgelegen haben.

Zusätzlich zu den Begleitinfektionen können nach Beginn der Einnahme von Arzneimitteln zur

Behandlung Ihrer HIV-Infektion auch

Autoimmunerkrankungen

auftreten (ein Zustand, bei dem

das Immunsystem gesundes Körpergewebe angreift). Autoimmunerkrankungen können viele

Monate nach Beginn der Behandlung auftreten. Wenn Sie irgendwelche Anzeichen einer Infektion

oder andere Symptome, wie z. B. Muskelschwäche, eine Schwäche, die in den Händen und Füßen

beginnt und sich in Richtung Rumpf fortsetzt, Herzklopfen, Zittern oder Hyperaktivität bemerken,

informieren Sie bitte unverzüglich Ihren Arzt, um die notwendige Behandlung zu erhalten.

Teilen Sie Ihrem Arzt mit, wenn Sie

Bluter

sind. Darunavir Hormosan kann das Risiko von

Blutungen erhöhen.

Teilen Sie Ihrem Arzt mit, wenn Sie

allergisch gegen Sulfonamide

sind (die z. B. zur Behandlung

von bestimmten Infektionen angewendet werden).

Informieren Sie Ihren Arzt, wenn Sie

Beschwerden des Bewegungsapparates

bemerken. Einige

Patienten, die eine kombinierte antiretrovirale Therapie einnehmen, können die Knochenkrankheit

Osteonekrose (Absterben von Knochengewebe durch mangelnde Blutversorgung des Knochens)

entwickeln. Die Dauer der kombinierten antiretroviralen Therapie, die Einnahme von

Kortikosteroiden, Alkoholkonsum, eine schwere Immunsuppression, ein hoher Body-Mass-Index

(Maßzahl zur Bestimmung des Körpergewichts im Verhältnis zur Körpergröße) u. a. können einige

von vielen Risikofaktoren für die Entstehung dieser Krankheit sein. Anzeichen einer Osteonekrose

sind Gelenksteifigkeit, Schmerzen (insbesondere der Hüfte, Knie und Schulter) und Schwierigkeiten

bei Bewegungen. Bitte informieren Sie Ihren Arzt, wenn Sie irgendeines dieser Symptome

bemerken.

Ältere Patienten

Darunavir ist nur bei einer begrenzten Anzahl von Patienten von 65 Jahren oder älter angewendet worden.

Besprechen Sie mit Ihrem Arzt, ob Sie Darunavir Hormosan anwenden können, wenn Sie dieser

Altersgruppe angehören.

Kinder

Darunavir Hormosan 800 mg darf nicht bei Kindern jünger als 3 Jahre oder mit einem Körpergewicht von

weniger als 40 kg angewendet werden.

Einnahme von Darunavir Hormosan

zusammen mit anderen Arzneimitteln

Informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker, wenn Sie andere Arzneimittel anwenden, kürzlich andere

Arzneimittel angewendet haben oder beabsichtigen andere Arzneimittel anzuwenden.

Es gibt einige Arzneimittel,

die Sie nicht zusammen mit

Darunavir Hormosan

einnehmen dürfen

. Diese

sind vorstehend unter der Überschrift „Nehmen Sie Darunavir Hormosan nicht zusammen mit folgenden

Arzneimitteln ein“ aufgeführt.

In den meisten Fällen kann Darunavir Hormosan mit Anti-HIV-Arzneimitteln, die zu anderen

Wirkstoffklassen gehören [z. B. NRTIs (Nukleosidische Reverse-Transkriptasehemmer), NNRTIs (Nicht-

Nukleosidische Reverse-Transkriptasehemmer), CCR5-Antagonisten und FI (Fusionshemmer)],

angewendet werden. Darunavir in Kombination mit Cobicistat, oder Ritonavir ist nicht mit allen PIs

(Proteasehemmern) getestet worden und darf nicht zusammen mit anderen HIV-PIs eingenommen werden.

In einigen Fällen muss vielleicht die Dosis von anderen Arzneimitteln geändert werden. Informieren Sie

deshalb immer Ihren Arzt, wenn Sie andere Anti-HIV-Arzneimittel einnehmen und befolgen Sie sorgfältig

die Anweisungen Ihres Arztes, welche Arzneimittel miteinander kombiniert werden können.

Wirkung von Darunavir Hormosan kann sich vermindern

, wenn Sie eines der folgenden Präparate

einnehmen. Teilen Sie Ihrem Arzt mit, wenn Sie Folgendes einnehmen:

Phenobarbital, Phenytoin (zur Vermeidung von Krampfanfällen).

Dexamethason (Corticosteroid).

Efavirenz (HIV-Infektion).

Boceprevir (Hepatitis-C-Infektion).

Rifapentin, Rifabutin (Arzneimittel zur Behandlung bestimmter Infektionen wie Tuberkulose).

Saquinavir (HIV-Infektion).

Die Wirkung anderer Arzneimittel

kann

durch die Einnahme von Darunavir Hormosan eventuell

beeinflusst werden. Teilen Sie Ihrem Arzt mit, wenn Sie Folgendes einnehmen:

Amlodipin, Diltiazem, Disopyramid, Carvedilol, Felodipin, Flecainid, Lidocain, Metoprolol,

Mexiletin, Nifedipin, Nicardipin, Propafenon, Timolol, Verapamil (gegen Herzerkrankungen), da

die therapeutische Wirkung oder Nebenwirkungen dieser Arzneimittel zunehmen können.

Apixaban, Edoxaban, Rivaroxaban, Warfarin (zur Herabsetzung der Blutgerinnung), da ihre

therapeutische Wirkung oder Nebenwirkungen sich ändern können; es kann sein, dass Ihr Arzt Ihr

Blut untersuchen muss.

Hormonelle Verhütungsmittel auf Estrogenbasis und Hormonersatztherapie. Darunavir Hormosan

könnte deren Wirksamkeit herabsetzen. Zur Empfängnisverhütung werden andere, nicht-hormonelle

Verhütungsmethoden empfohlen.

Ethinylestradiol/Drospirenon. Darunavir Hormosan kann das Risiko für erhöhte Kaliumspiegel

durch Drospirenon erhöhen.

Atorvastatin, Pravastatin, Rosuvastatin (zur Senkung des Cholesterinspiegels). Das Risiko für

Muskelschädigungen könnte zunehmen. Ihr Arzt wird beurteilen, welche Cholesterin-senkende

Therapie in Ihrer besonderen Situation am besten ist.

Clarithromycin (Antibiotikum).

Ciclosporin, Everolimus, Tacrolimus, Sirolimus (zur Dämpfung Ihres Immunsystems), da die

therapeutische Wirkung oder Nebenwirkungen dieser Arzneimittel verstärkt werden könnten. Ihr

Arzt möchte vielleicht einige zusätzliche Untersuchungen durchführen.

Corticosteroide wie Betamethason, Budesonid, Fluticason, Mometason, Prednison und

Triamcinolon. Diese Arzneimittel werden für die Behandlung von Allergien, Asthma, entzündlichen

Darmerkrankungen, entzündlichen Augen-, Gelenk- und Muskelerkrankungen sowie von anderen

entzündlichen Erkrankungen angewendet. Falls keine Alternativen angewendet werden können,

sollte die Anwendung nur nach medizinischer Beurteilung sowie unter einer engmaschigen

Überwachung im Hinblick auf Nebenwirkungen der Corticosteroide durch Ihren Arzt erfolgen.

Buprenorphin/Naloxon (Arzneimittel zur Behandlung einer Opioidabhängigkeit).

Salmeterol (Arzneimittel zur Behandlung von Asthma).

Artemether/Lumefantrin (ein Kombinationspräparat zur Behandlung der Malaria).

Dasatinib, Everolimus, Irinotecan, Nilotinib, Vinblastin, Vincristin (zur Behandlung von Krebs).

Sildenafil, Tadalafil, Vardenafil (gegen Erektionsstörungen oder zur Behandlung einer Erkrankung

von Herz und Lunge, die pulmonale arterielle Hypertonie genannt wird).

Glecaprevir/Pibrentasvir, Simeprevir (zur Behandlung einer Hepatitis-C-Infektion).

Fentanyl, Oxycodon, Tramadol (gegen Schmerzen)

Fesoterodin, Solifenacin (zur Behandlung von Harnblasenerkrankungen).

Dosierung anderer Arzneimittel muss gegebenenfalls geändert werden

, wenn die therapeutische

Wirkung oder Nebenwirkungen dieser Arzneimittel oder von Darunavir Hormosan durch die Kombination

beeinflusst werden.

Teilen Sie Ihrem Arzt mit, ob Sie Folgendes einnehmen:

Alfentanil (injizierbares, starkes und kurz wirkendes Schmerzmittel, das bei Operationen

angewendet wird).

Digoxin (gegen bestimmte Herzerkrankungen).

Clarithromycin (Antibiotikum).

Itraconazol, Isavuconazol, Fluconazol, Posaconazol, Clotrimazol (zur Behandlung von

Pilzinfektionen). Voriconazol sollte nur nach medizinischer Bewertung eingenommen werden.

Rifabutin (gegen bakterielle Infektionen).

Sildenafil, Vardenafil, Tadalafil (gegen Erektionsstörungen oder hohen Blutdruck in den

Blutgefäßen der Lunge).

Amitriptylin, Desipramin, Imipramin, Nortriptylin, Paroxetin, Sertralin, Trazodon (zur Behandlung

von Depression und Angst).

Maraviroc (zur Behandlung einer HIV-Infektion).

Methadon (zur Behandlung der Opioidabhängigkeit).

Carbamazepin, Clonazepam (zur Vorbeugung von Krampfanfällen oder zur Behandlung von

bestimmten Formen von Nervenschmerzen).

Colchicin (zur Behandlung von Gicht oder familiärem Mittelmeerfieber).

Bosentan (zur Behandlung von hohem Blutdruck in den Blutgefäßen der Lunge).

Buspiron, Clorazepat, Diazepam, Estazolam, Flurazepam, Midazolam, sofern dieses als Injektion

angewendet wird, Zolpidem (Beruhigungsmittel).

Perphenazin, Risperidon, Thioridazin (zur Behandlung psychiatrischer Erkrankungen).

Metformin (zur Behandlung von Typ-2-Diabetes).

Dies ist

keine

vollständige Liste von Arzneimitteln. Teilen Sie Ihrem Arzt oder Apotheker

alle

Arzneimittel mit, die Sie anwenden.

Einnahme von Darunavir Hormosan zusammen mit Nahrungsmitteln und Getränken

Siehe Abschnitt 3 „Wie ist Darunavir Hormosan einzunehmen“.

Schwangerschaft und Stillzeit

Informieren Sie Ihren Arzt, wenn Sie schwanger sind oder beabsichtigen, schwanger zu werden oder wenn

Sie stillen.

Schwangere und stillende Mütter sollen Darunavir Hormosan mit Ritonavir nicht einnehmen, es sei denn,

der Arzt hat es ausdrücklich verordnet. Schwangere und stillende Mütter sollenDarunavir Hormosan nicht

zusammen mit Cobicistat einnehmen.

Es wird empfohlen, dass HIV-infizierte Frauen ihre Kinder nicht stillen, einerseits, weil die Möglichkeit

besteht, dass Ihr Kind sich über Ihre Muttermilch mit HIV infiziert, andererseits, wegen der unbekannten

Auswirkungen des Arzneimittels auf Ihr Kind.

Verkehrstüchtigkeit und Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Sie dürfen sich nicht an das Steuer eines Fahrzeugs setzen oder irgendwelche Werkzeuge oder Maschinen

bedienen, wenn Sie sich nach der Einnahme von Darunavir Hormosan schwindlig oder benommen fühlen.

Darunavir Hormosan 800 mg enthält Lactose

Bitte nehmen Sie Darunavir Hormosan erst nach Rücksprache mit Ihrem Arzt ein, wenn Ihnen bekannt

ist, dass Sie unter einer Zuckerunverträglichkeit leiden.

Darunavir Hormosan 800 mg enthält Propylenglycol (E1520).

Dieses Arzneimittel enthält 111,1 mg Propylenglycol (E1520) pro Filmtablette.

Wenn Ihr Baby weniger als 4 Wochen alt ist, sprechen Sie mit Ihrem Arzt oder Apotheker bevor Sie ihm

dieses Arzneimittel geben, insbesondere, wenn Ihr Baby gleichzeitig andere Arzneimittel erhält, die

Propylenglycol oder Alkohol enthalten.

3.

Wie ist Darunavir Hormosan einzunehmen?

Nehmen Sie dieses Arzneimittel immer genau wie in dieser Packungsbeilage beschrieben bzw. genau nach

der mit Ihrem Arzt, Apotheker oder dem medizinischen Fachpersonal getroffenen Absprache ein. Fragen

Sie bei Ihrem Arzt, Apotheker oder dem medizinischen Fachpersonal nach, wenn Sie sich nicht sicher sind.

Auch wenn Sie sich besser fühlen, beenden Sie die Einnahme von Darunavir Hormosan und Cobicistat

oder Ritonavir nicht, ohne vorher darüber mit Ihrem Arzt zu sprechen.

Nach dem Beginn der Therapie darf ohne Anweisung des Arztes weder die Dosis oder Darreichungsform

geändert, noch die Therapie abgebrochen werden.

Darunavir Hormosan 800 mg Filmtabletten dürfen nur angewendet werden, um eine Dosierung von 800

mg einmal täglich zu erreichen.

Dosis für Kinder ab 3 Jahre, die mehr als 40 kg wiegen und bisher keine antiretroviralen

Arzneimittel eingenommen haben (der Arzt Ihres Kindes wird dies ermitteln)

Die übliche Dosis beträgt 800 mg Darunavir Hormosan (2 Tabletten, die je 400 mg Darunavir enthalten

oder 1 Tablette, die 800 mg Darunavir enthält) zusammen mit 100 mg Ritonavir einmal täglich.

Dosis für Kinder ab 3 Jahre, die mehr als 40 kg wiegen und bereits antiretrovirale Arzneimittel

eingenommen haben (der Arzt Ihres Kindes wird dies ermitteln)

Die Dosis ist entweder:

800 mg Darunavir Hormosan (2 Tabletten, die je 400 mg Darunavir enthalten oder 1 Tablette, die 800 mg

Darunavir enthält) zusammen mit 100 mg Ritonavir einmal täglich

ODER

600 mg Darunavir zusammen mit 100 mg Ritonavir zweimal täglich.

Besprechen Sie bitte mit Ihrem Arzt, welche Dosis für Sie die richtige ist.

Hinweise für Kinder ab 3 Jahre, die mehr als 40 kg wiegen

Nehmen Sie 800 mg Darunavir Hormosan (2 Tabletten, die je 400 mg Darunavir enthalten oder 1

Tablette, die 800 mg Darunavir enthält) einmal täglich, jeden Tag, zur gleichen Zeit ein.

Nehmen Sie Darunavir Hormosan immer zusammen mit 100 mg Ritonavir ein.

Nehmen Sie Darunavir Hormosan zusammen mit einer Mahlzeit ein.

Schlucken Sie die Tablette mit einem Getränk wie z. B. Wasser oder Milch.

Nehmen Sie Ihre anderen HIV-Arzneimittel, die in Kombination mit Darunavir Hormosan und

Ritonavir angewendet werden, wie von Ihrem Arzt verordnet ein.

Dosis für Erwachsene, die bisher keine antiretroviralen Arzneimittel eingenommen haben (Ihr Arzt

wird dies ermitteln)

Die übliche Dosis von Darunavir Hormosan ist 800 mg (2 Tabletten, die 400 mg Darunavir enthalten oder

1 Tablette, die 800 mg Darunavir enthält) einmal täglich.

Sie müssen Darunavir Hormosan jeden Tag und immer zusammen mit 150 mg Cobicistat oder 100 mg

Ritonavir und mit einer Mahlzeit einnehmen. Darunavir Hormosan kann ohne Cobicistat oder Ritonavir

und eine Mahlzeit nicht richtig wirken. Sie müssen eine Mahlzeit oder einen Snack innerhalb von 30

Minuten, bevor Sie Darunavir Hormosan und Cobicistat oder Ritonavir einnehmen zu sich nehmen. Die

Art der Mahlzeit ist dabei unwichtig. Auch wenn Sie sich besser fühlen, dürfen Sie nicht aufhören,

Darunavir Hormosan und Cobicistat oder Ritonavir einzunehmen, ohne mit Ihrem Arzt gesprochen zu

haben.

Dosis für Erwachsene, die bereits antiretrovirale Arzneimittel erhalten haben (Ihr Arzt wird dies

ermitteln)

Die Dosis ist entweder:

800 mg Darunavir Hormosan (2 Tabletten, die je 400 mg Darunavir enthalten oder 1 Tablette, die 800 mg

Darunavir enthält) zusammen mit 150 mg Cobicistat oder 100 mg Ritonavir einmal täglich

ODER

600 mg Darunavir zusammen mit 100 mg Ritonavir zweimal täglich.

Besprechen Sie bitte mit Ihrem Arzt, welche Dosis für Sie die richtige ist.

Hinweise für Erwachsene

Nehmen Sie zwei 400 mg Tabletten Darunavir oder eine 800 mg Tablette einmal täglich, jeden

Tag, zur gleichen Zeit ein.

Nehmen Sie Darunavir Hormosan immer zusammen mit 150 mg Cobicistat oder 100 mg Ritonavir

ein.

Nehmen Sie Darunavir Hormosan zusammen mit einer Mahlzeit ein.

Schlucken Sie die Tablette mit einem Getränk, wie z. B. Wasser oder Milch.

Nehmen Sie Ihre anderen HIV-Arzneimittel, die in Kombination mit Darunavir Hormosan und

Cobicistat oder Ritonavir angewendet werden, wie von Ihrem Arzt verordnet ein.

Darunavir Suspension zum Einnehmen für die Anwendung bei Kindern kann ebenfalls auf seine

Verfügbarkeit überprüft werden, kann aber in bestimmten Fällen auch bei Erwachsenen angewendet

werden.

Öffnen des kindergesicherten Verschlusses

Die Plastikflasche hat einen kindergesicherten Verschluss, der wie folgt zu öffnen ist:

Drücken Sie den Plastik-Schraubverschluss nach unten und drehen Sie ihn

dabei entgegen dem Uhrzeigersinn.

Nehmen Sie den geöffneten Schraubverschluss ab.

Wenn Sie eine größere Menge von Darunavir Hormosan eingenommen haben, als Sie sollten

Informieren Sie sofort Ihren Arzt, Apotheker oder das medizinische Fachpersonal.

Wenn Sie die Einnahme von Darunavir Hormosan

vergessen haben

Wenn Sie dies

innerhalb von 12 Stunden

bemerken, müssen Sie die Tabletten sofort einnehmen.

Nehmen Sie die Tabletten immer zusammen mit Cobicistat oder Ritonavir und einer Mahlzeit ein. Wenn

Sie dies erst nach

12 Stunden

bemerken

, dann lassen Sie diese Einnahme aus und nehmen Sie die

nächste Dosis wie gewöhnlich ein. Nehmen Sie nicht die doppelte Menge ein, wenn Sie die vorherige

Einnahme vergessen haben.

Beenden Sie die Einnahme von Darunavir Hormosan nicht, ohne vorher darüber mit Ihrem Arzt zu

sprechen

Durch Anti-HIV-Arzneimittel können Sie sich besser fühlen. Brechen Sie die Behandlung mit Darunavir

Hormosan nicht ab, auch wenn Sie sich schon besser fühlen. Sprechen Sie zuerst mit Ihrem Arzt.

Wenn Sie weitere Fragen zur Einnahme dieses Arzneimittels haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt,

Apotheker oder das medizinische Fachpersonal.

4.

Welche Nebenwirkungen sind möglich?

Während einer HIV-Therapie können eine Gewichtszunahme und ein Anstieg der Blutfett- und

Blutzuckerwerte auftreten. Dies hängt teilweise mit dem verbesserten Gesundheitszustand und dem

Lebensstil zusammen; bei den Blutfetten manchmal mit den HIV-Arzneimitteln selbst. Ihr Arzt wird Sie

auf diese Veränderungen hin untersuchen.

Wie alle Arzneimittel kann auch dieses Arzneimittel Nebenwirkungen haben, die aber nicht bei jedem

auftreten müssen.

Sprechen Sie mit Ihrem Arzt, wenn Sie eine der folgenden Nebenwirkungen entwickeln

Es wurde über Leberprobleme berichtet, die gelegentlich schwerwiegend sein können. Vor Beginn der

Therapie mit Darunavir Hormosan sollte Ihr Arzt Blutuntersuchungen durchführen. Wenn Sie an einer

chronischen Hepatitis-B- oder -C-Infektion leiden, sollte Ihr Arzt Blutuntersuchungen häufiger

durchführen, da für Sie ein größeres Risiko für die Entwicklung von Leberproblemen besteht. Sprechen Sie

mit Ihrem Arzt über die Anzeichen und Symptome von Leberproblemen. Diese können einschließen:

Gelbfärbung Ihrer Haut oder des weißen Teils Ihrer Augen, dunkler (wie Tee gefärbter) Urin, heller Stuhl

(Stuhlgang), Übelkeit, Erbrechen, Appetitverlust oder Schmerzen, Schmerzhaftigkeit oder Schmerzen und

Beschwerden an der rechten Seite unterhalb Ihrer Rippen.

Hautausschlag (häufiger bei gemeinsamer Anwendung mit Raltegravir), Juckreiz. Der Ausschlag ist

gewöhnlich leicht bis mittelgradig. Ein Hautausschlag kann auch ein Symptom eines seltenen schweren

Krankheitszustandes sein. Es ist daher wichtig, dass Sie mit Ihrem Arzt reden, wenn sich ein Ausschlag

entwickelt. Ihr Arzt wird Ihnen mitteilen, wie Ihre Symptome zu behandeln sind oder ob Darunavir

Hormosan abgesetzt werden muss.

Andere schwere Nebenwirkungen waren Diabetes (häufig) und Entzündung der Bauchspeicheldrüse

(gelegentlich).

Sehr häufige Nebenwirkungen

(kann mehr als 1 von 10 Behandelten betreffen):

Durchfall.

Häufige Nebenwirkungen

(kann bis zu 1 von 10 Behandelten betreffen):

Erbrechen, Übelkeit, Bauchschmerzen oder Blähbauch, Verdauungsstörungen, Blähungen.

Kopfschmerzen, Müdigkeit, Schwindel, Benommenheit, Taubheitsgefühl, Kribbeln oder Schmerzen

in Händen oder Füßen, Kraftverlust, Einschlafschwierigkeiten.

Gelegentliche Nebenwirkungen

(kann bis zu 1 von 100 Behandelten betreffen):

Brustschmerzen, Veränderungen des EKGs, schneller Herzschlag.

verminderte oder anormale Hautempfindlichkeit, Ameisenlaufen, Aufmerksamkeitsschwierigkeiten,

Gedächtnisverlust, Gleichgewichtsprobleme.

Atembeschwerden, Husten, Nasenbluten, Reizungen im Rachen.

Entzündung von Magen oder Mund, Sodbrennen, Würgereiz, trockener Mund, Bauchbeschwerden,

Verstopfung, Aufstoßen.

Nierenversagen, Nierensteine, Schwierigkeiten beim Wasserlassen, häufiger oder übermäßiger

Harndrang, manchmal nachts.

Nesselsucht, starke Schwellung der Haut und anderen Gewebes (am häufigsten der Lippen oder der

Augen), Ekzem, übermäßiges Schwitzen, Nachtschweiß, Haarausfall, Akne, schuppige Haut,

Nagelverfärbung.

Muskelschmerz, Muskelkrämpfe oder -schwäche, Schmerz in den Extremitäten, Osteoporose.

Verminderung der Schilddrüsenfunktion. Dies kann durch eine Blutuntersuchung festgestellt

werden.

Bluthochdruck, Erröten.

rote oder trockene Augen.

Fieber, Schwellung der unteren Gliedmaßen durch Flüssigkeitsansammlung, Unpässlichkeit,

Gereiztheit, Schmerz.

Anzeichen wie bei einer Infektion, Herpes simplex.

Erektionsstörung, Vergrößerung der Brüste.

Schlafprobleme, Schläfrigkeit, Depression, Angstgefühl, anormale Träume, Abnahme des sexuellen

Verlangens.

Seltene Nebenwirkungen

(kann bis zu 1 von 1.000 Behandelten betreffen):

eine Reaktion, die DRESS genannt wird [schwerer Ausschlag, der von Fieber, Müdigkeit,

Schwellung des Gesichts oder der Lymphknoten, Anstieg der Eosinophilen (bestimmte weiße

Blutkörperchen), Auswirkungen auf die Leber, Niere oder Lunge begleitet sein kann].

Herzinfarkt, langsamer Herzschlag, Herzklopfen.

Sehstörungen.

Schüttelfrost, anomales Gefühl.

Gefühl von Verwirrtheit oder Desorientiertheit, Stimmungsveränderung, Unruhe.

Ohnmacht, epileptische Anfälle, Geschmacksveränderungen oder -verlust.

wunde Stellen im Mund, Erbrechen von Blut, entzündete Lippen, trockene Lippen, belegte Zunge.

laufende Nase.

Hautläsionen, trockene Haut.

steife Muskeln oder Gelenke, Gelenkschmerzen mit oder ohne Entzündung.

Veränderungen einiger Werte Ihres Blutbildes oder der klinischen Chemie. Dies kann durch Blut-

und/oder Urinuntersuchungen festgestellt werden. Ihr Arzt wird Ihnen die Befunde erklären.

Beispiele hierfür sind: erhöhte Anzahl einiger weißer Blutkörperchen.

Manche Nebenwirkungen sind typisch für HIV-Arzneimittel, die derselben Familie angehören wie

Darunavir Hormosan. Diese sind:

Muskelschmerzen bzw. Muskeldruckschmerz oder Muskelschwäche. In seltenen Fällen

waren diese Muskelbeschwerden schwerwiegend.

Meldung von Nebenwirkungen

Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker. Dies gilt auch für

Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage angegeben sind. Sie können Nebenwirkungen auch

direkt dem

Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte

Abt. Pharmakovigilanz

Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3

D-53175 Bonn

Website: www.bfarm.de

anzeigen. Indem Sie Nebenwirkungen melden, können Sie dazu beitragen, dass mehr Informationen über

die Sicherheit dieses Arzneimittels zur Verfügung gestellt werden.

5.

Wie ist Darunavir Hormosan

aufzubewahren?

Bewahren Sie dieses Arzneimittel für Kinder unzugänglich auf.

Sie dürfen dieses Arzneimittel nach dem auf dem Umkarton und dem Behältnis nach „Verwendbar bis“

angegebenen Verfallsdatum nicht mehr verwenden. Das Verfallsdatum bezieht sich auf den letzten Tag des

angegebenen Monats.

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

Entsorgen Sie das Arzneimittel nicht im Abwasser oder Haushaltsabfall. Fragen Sie Ihren Apotheker wie

das Arzneimittel zu entsorgen ist, wenn Sie es nicht mehr verwenden. Sie tragen damit zum Schutz der

Umwelt bei.

6.

Inhalt der Packung und weitere Informationen

Was Darunavir Hormosan enthält

Der Wirkstoff ist: Darunavir.

Jede Filmtablette von Darunavir Hormosan 800 mg enthält 800 Milligramm Darunavir (als

Propylenglycol)

Die sonstigen Bestandteile sind:

Tablettenkern

: Lactose-Monohydrat, mikrokristalline Cellulose, Povidon (K30), Crospovidon

(Typ A), hochdisperses Siliciumdioxid, Magnesiumstearat (Ph. Eur.) [pflanzlich]

Tablettenüberzug (rot)

: Poly(vinylalkohol), Macrogol 3350, Eisen(III)-oxid (E 172), Talkum,

Titandioxid (E171)

Wie Darunavir Hormosan aussieht und Inhalt der Packung

Dunkelrote, ovale Filmtablette mit Prägung „800“ auf der einen Seite und den Abmessungen:

Länge: 21,4 ± 0,2 mm, Breite: 10,8 ± 0,2 mm und Dicke: 8,0 ± 0,4 mm.

Eine Faltschachtel mit einer weißen, undurchsichtigen Polyethylenflasche mit kindergesichertem

Polypropylen (PP)-Schraubverschluss und Induktionsversiegelung sowie einer Gebrauchsinformation.

Packungsgrößen:

Eine oder drei Flasche(n) mit 30 Filmtabletten.

Pharmazeutischer Unternehmer

Hormosan Pharma GmbH

Hanauer Landstraße 139-143

60314 Frankfurt am Main

Tel.: 0 69/47 87 30

Fax: 0 69 47 87 316

E-Mail: info@hormosan.de

www.hormosan.de

Hersteller

Hormosan Pharma GmbH

Hanauer Landstraße 139-143

60314 Frankfurt am Main

Deutschland

oder

Pharmathen S.A.

Dervenakion 6,

Pallini 15351, Attiki

Griechenland

oder

Pharmathen International S.A.

Industrial Park Sapes,

Rodopi Prefecture, Block No 5,

Rodopi 69300,

Griechenland

oder

Pharmadox Healthcare Ltd.

KW20A Kordin Industrial Park,

Paola PLA 3000,

Malta

Dieses Arzneimittel ist in den Mitgliedstaaten des Europäischen Wirtschaftsraumes (EWR) unter

den folgenden Bezeichnungen zugelassen

Dänemark

DAVARINO

Deutschland

Darunavir Hormosan 75 mg/150 mg/300 mg/400 mg/600 mg/800 mg

Filmtabletten

Spanien

Darunavir Kern Pharma 400/800 mg comprimidos recubiertos con

película EFG

Großbritannien

Darunavir 600mg/800mg film–coated tablets

Polen

Darunavir Synoptis

Griechenland

DAVARINO

Zypern

DAVARINO

Rumänien

Darunavir Flomi 400 mg/600 mg/800 mg comprimate filmate

Österreich

Darunavir Accord 75mg/150mg/400mg/600mg/800mg Filmtabletten

Tschechische

Republik

Darunavir Accord

Slowenien

Darunavir Accord 75mg/150mg/300mg/400mg/600mg/800mg filmsko

obložene tablete

Niederlande

Darunavir Accord 75mg/150mg/300mg/400mg/600mg/800mg

filmomhulde tabletten

Norwegen

Darunavir Accord 600mg/800mg Tablett, filmdrasjert

Italien

Darunavir Accord 600mg/800mg compresse rivestite con film

Irland

Malta

Darunavir Accord 600mg/800mg Film–coated tablets

Darunavir Accord 600mg Film–coated tablets

Bulgarien

Darunavir Accord 800mg Филмирани таблетки

Kroatien

Darunavir Accord 800mg filmom obložene tablete

Finnland

Darunavir Accord 400mg/600mg/800mg kalvopäällysteiset tabletit

Schweden

Darunavir Accord 400mg/600mg/800mg filmdragerade tabletter

Portugal

Darunavir Accord 400mg/600mg/800mg Comprimidos revestidos por

película

Frankreich

Darunavir Accord 75mg/150mg/300mg/400mg/600mg/800mg

comprimé pelliculé

Diese Packungsbeilage wurde zuletzt überarbeitet im Januar 2020.

FACHINFORMATION

1.

BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Darunavir Hormosan 400 mg Filmtabletten

Darunavir Hormosan 800 mg Filmtabletten

2.

QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Darunavir Hormosan 400 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält 400 mg Darunavir (als Propylenglycol).

Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung

Jede Filmtablette enthält 0,2496 mg Gelborange-S-Aluminiumsalz (E 110)

Jede Filmtablette enthält 75,94 mg Lactose-Monohydrat.

Jede Filmtablette enthält 55,55 mg Propylenglycol (E1520).

Darunavir Hormosan 800 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält 800 mg Darunavir (als Propylenglycol).

Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung

Jede Filmtablette enthält 151,88 mg Lactose-Monohydrat.

Jede Filmtablette enthält 111,1 mg Propylenglycol (E1520).

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3.

DARREICHUNGSFORM

Filmtablette.

Darunavir Hormosan 400 mg Filmtabletten

Hell-orange, ovale Filmtablette mit Prägung „400“ auf der einen Seite und den Abmessungen: Länge:

18,2 ± 0,2 mm, Breite: 9,2 ± 0,2 mm und Dicke: 5,7 ± 0,4 mm.

Darunavir Hormosan 800 mg Filmtabletten

Dunkelrote, ovale Filmtablette mit Prägung „800“ auf der einen Seite und den Abmessungen:

Länge: 21,4 ± 0,2 mm, Breite: 10,8 ± 0,2 mm und Dicke: 8,0 ± 0,4 mm.

4.

KLINISCHE ANGABEN

4.1

Anwendungsgebiete

Darunavir Hormosan zusammen mit niedrig dosiertem Ritonavir eingenommen ist indiziert in

Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln zur Therapie bei Patienten mit Infektionen mit

dem humanen Immundefizienzvirus (HIV-1).

Darunavir zusammen mit Cobicistat eingenommen ist indiziert in Kombination mit anderen

antiretroviralen Arzneimitteln zur Therapie von Infektionen mit dem humanen Immundefizienzvirus

(HIV-1) bei erwachsenen Patienten (siehe Abschnitt 4.2).

Darunavir Hormosan 400 mg – 800 mg Filmtabletten können zur Erreichung der geeigneten Dosis zur

Therapie der HIV-1-Infektion bei Erwachsenen und bei pädiatrischen Patienten ab 3 Jahre und

mindestens 40 kg Körpergewicht angewendet werden, die:

antiretroviral nicht vorbehandelt (ART-naiv) sind (siehe Abschnitt 4.2),

ART-vorbehandelt sind und keine Darunavir-Resistenz-assoziierte Mutationen (DRV-RAMs) und

< 100.000 HIV-1-RNA-Kopien/ml im Plasma und eine CD4+-Zellzahl von ≥ 100 x 10

Zellen/l

besitzen. Die Entscheidung für einen Therapiebeginn mit Darunavir Hormosan bei solchen ART-

vorbehandelten Patienten, und zum Einsatz von Darunavir Hormosan sollte auf Basis der Daten einer

Genotypisierung getroffen werden (siehe Abschnitte 4.2, 4.3, 4.4 und 5.1).

4.2

Dosierung und Art der Anwendung

Die Therapie sollte von einem Arzt eingeleitet werden, der in der Behandlung von HIV-Infektionen

erfahren ist. Nach Beginn der Therapie mit Darunavir Hormosan sollten die Patienten angewiesen

werden, nicht ohne Rücksprache mit Ihrem Arzt die Dosierung oder die Darreichungsform zu ändern oder

die Therapie abzubrechen.

Das Interaktionsprofil von Darunavir hängt davon ab, ob Ritonavir oder Cobicistat als

pharmakokinetischer Verstärker verwendet wird. Daher können für Darunavir unterschiedliche

Kontraindikationen und Empfehlungen zur Begleitmedikation vorliegen, je nachdem, ob der Wirkstoff

mit Ritonavir oder Cobicistat geboostert wird (siehe Abschnitte 4.3, 4.4 und 4.5).

Dosierung

Darunavir Hormosan ist stets oral zusammen mit Cobicistat oder niedrig dosiertem Ritonavir als

pharmakokinetischem Verstärker und in Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln

anzuwenden. Vor Aufnahme einer Therapie mit Darunavir Hormosan ist daher entsprechend entweder die

Fachinformation von Cobicistat oder die von Ritonavir zu beachten. Cobicistat ist nicht für das zweimal

tägliche Therapieregime oder die Anwendung bei Kindern und Jugendlichen indiziert.

Die Verfügbarkeit von Darunavir als orale Suspension zur Anwendung bei Patienten, die Darunavir-

Tabletten nicht schlucken können, sollte überprüft werden.

Antiretroviral nicht vorbehandelte (ART-naive) erwachsene Patienten

Die empfohlene Dosierung ist 800 mg einmal täglich mit Cobicistat 150 mg einmal täglich oder Ritonavir

100 mg einmal täglich mit dem Essen.

Darunavir Hormosan 400 mg oder 800 mg kann angewendet werden, um die Dosis von einmal täglich

800 mg zu erreichen.

ART-vorbehandelte erwachsene Patienten

Die empfohlene Dosierung ist wie folgt:

Für ART-vorbehandelte Patienten ohne Virusmutationen, die mit Darunavir-Resistenz assoziiert

sind (DRV-RAMs)* mit < 100.000 HIV-1-RNA-Kopien/ml im Plasma und einer CD4+-Zellzahl

von ≥ 100 x 10

Zellen/l (siehe Abschnitt 4.1) kann eine Dosierung von 800 mg einmal täglich mit

Cobicistat 150 mg einmal täglich oder Ritonavir 100 mg einmal täglich zusammen mit dem Essen

angewendet werden. Darunavir Hormosan 400 mg oder 800 mg kann angewendet werden, um die

Dosis von einmal täglich 800 mg zu erreichen.

Für jeden anderen ART-vorbehandelten Patienten oder wenn eine HIV-1-Genotypisierung nicht

möglich ist, beträgt die empfohlene Dosierung 600 mg zweimal täglich mit Ritonavir 100 mg

zweimal täglich mit Essen. Siehe Fachinformation für Darunavir 75 mg, 150 mg, 300 mg und

600 mg Filmtabletten).

* DRV-RAMs: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V und L89V

Antiretroviral nicht vorbehandelte (ART-naive) pädiatrische Patienten (3 bis 17 Jahre und mindestens

40 kg Körpergewicht)

Die empfohlene Dosierung ist 800 mg einmal täglich mit Ritonavir 100 mg einmal täglich mit dem Essen.

Die Dosis von Cobicistat, die mit Darunavir bei Kindern unter 18 Jahren angewendet werden soll, ist

nicht untersucht worden.

ART-vorbehandelte pädiatrische Patienten (3 bis 17 Jahre und mindestens 40 kg Körpergewicht)

Die Dosis von Cobicistat, die mit Darunavir bei Kindern unter 18 Jahren angewendet werden soll, ist

nicht untersucht worden.

Die empfohlene Dosierung ist wie folgt:

Für ART-vorbehandelte Patienten ohne DRV-RAMs* und mit < 100.000 HIV-1-RNA-Kopien/ml

im Plasma und einer CD4+-Zellzahl von ≥ 100 x 10

Zellen/l (siehe Abschnitt 4.1) kann eine

Dosierung von 800 mg einmal täglich mit Ritonavir 100 mg einmal täglich zusammen mit dem

Essen angewendet werden. Darunavir Hormosan 400 mg oder 800 mg Filmtabletten können

angewendet werden, um die Dosis von einmal täglich 800 mg zu erreichen.

Für jeden anderen ART-vorbehandelten Patienten oder wenn eine HIV-1-Genotypisierung nicht

möglich ist, wird die empfohlene Dosierung in den Fachinformationen von Darunavir 75 mg,

150 mg, 300 mg oder 600 mg Filmtabletten beschrieben.

* DRV-RAMs: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V und L89V

Hinweis bei ausgelassenen Dosen

Falls eine einmal täglich eingenommene Dosis Darunavir und/oder Cobicistat oder Ritonavir vergessen

wird, dieses Versäumnis aber innerhalb von 12 Stunden nach dem üblichen Einnahmezeitpunkt bemerkt

wird, sollten die Patienten angewiesen werden, die vorgeschriebene Dosis von Darunavir und Cobicistat

oder Ritonavir zusammen mit dem Essen so bald wie möglich einzunehmen. Wenn dies später als 12

Stunden nach dem üblichen Einnahmezeitpunkt bemerkt wird, darf die vergessene Dosis nicht

eingenommen werden und der Patient sollte sein gewohntes Behandlungsschema wieder aufnehmen.

Diese Empfehlung basiert auf der Halbwertszeit von Darunavir bei gleichzeitiger Anwendung von

Cobicistat oder Ritonavir und dem empfohlenen Dosierungsintervall von ca. 24 Stunden.

Spezielle Patientengruppen

Ältere Patienten

Es liegen nur begrenzt Informationen in dieser Patientengruppe vor und daher sollte Darunavir Hormosan

in dieser Altersgruppe mit Vorsicht angewendet werden (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Leberfunktionsstörungen

Darunavir wird über das hepatische System verstoffwechselt. Bei Patienten mit milder (Child-Pugh

Klasse A) oder mäßiger (Child-Pugh Klasse B) Leberfunktionsstörung ist eine Dosisanpassung nicht zu

empfehlen, jedoch sollte Darunavir Hormosan bei diesen Patienten mit Vorsicht angewendet werden. Zu

Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung liegen keine pharmakokinetischen Daten vor. Schwere

Leberfunktionsstörungen könnten zu einer erhöhten Verfügbarkeit von Darunavir führen und dessen

Sicherheitsprofil verschlechtern. Deswegen darf Darunavir Hormosan bei Patienten mit schwerer

Leberfunktionsstörung (Child-Pugh Klasse C) nicht angewendet werden (siehe Abschnitte 4.3, 4.4 und

5.2).

Nierenfunktionsstörungen

Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen ist eine Dosisanpassung von Darunavir/Ritonavir nicht

erforderlich (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2). Bei dialysepflichtigen Patienten wurde Cobicistat nicht

untersucht, daher kann für die Anwendung von Darunavir/Cobicistat bei diesen Patienten keine

Empfehlung gegeben werden.

Cobicistat hemmt die tubuläre Sekretion von Kreatinin und kann zu einer mäßigen Erhöhung des Serum-

Kreatinins sowie einer mäßigen Verminderung der Kreatinin-Clearance führen. Daher kann die

Verwendung der Kreatinin-Clearance zur Beurteilung der renalen Eliminationsrate falsche Ergebnisse

liefern. Eine Behandlung mit Cobicistat als pharmakokinetischen Verstärker von Darunavir darf folglich

bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance unter 70 ml/min nicht eingeleitet werden, sofern für eine

gleichzeitig angewendete Substanz eine Dosisanpassung aufgrund der Kreatinin-Clearance erforderlich

ist: z. B. Emtricitabin, Lamivudin, Tenofovirdisoproxilfumarat oder Adefovirdipivoxil.

Für Informationen zu Cobicistat, siehe Fachinformation von Cobicistat.

Kinder und Jugendliche

Darunavir Hormosan soll bei Kindern unter 3 Jahren oder mit einem Körpergewicht von weniger als 15

kg nicht angewendet werden (siehe Abschnitte 4.4 und 5.3).

ART-naive pädiatrische Patienten 3 bis 17 Jahre und mindestens 40 kg Körpergewicht)

Die empfohlene Dosierung ist 800 mg einmal täglich mit Ritonavir 100 mg einmal täglich mit dem

Essen.

ART-vorbehandelte pädiatrische Patienten (3 bis 17 Jahre und mindestens 40 kg Körpergewicht)

Für ART-vorbehandelte Patienten die mit Darunavir-Resistenz-assoziiert

sind (DRV-RAMs)* und die < 100.000 HIV-1-RNA-Kopien/ml im Plasma und eine CD4+-

Zellzahl von ≥ 100 x 10

Zellen/l haben, kann eine Dosierung von 800 mg einmal

täglich mit Ritonavir 100 mg einmal täglich zusammen mit dem Essen angewendet werden.

* DRV-RAMs: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V und L89V

Zu Dosisempfehlungen für Kinder siehe Fachinformationen von Darunavir Hormosan 75 mg, 150 mg,

300 mg, 600 mg Filmtabletten.

Schwangerschaft und postpartale Phase

Während der Schwangerschaft und postpartalen Phase ist eine Dosisanpassung von Darunavir/Ritonavir

nicht notwendig. Darunavir Hormosan soll während der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn

der potentielle Nutzen das potentielle Risiko rechtfertigt (siehe Abschnitte 4.4, 4.6 und 5.2).

Die Behandlung mit Darunavir/Cobicistat 800/150 mg während der Schwangerschaft führt zu einer

geringen Darunavir-Exposition (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2). Deshalb soll während der

Schwangerschaft keine Behandlung mit Darunavir/Cobicistat begonnen werden. Bei Frauen, die während

der Behandlung mit Darunavir/Cobicistat schwanger werden, soll ein Wechsel zu einem alternativen

Behandlungsregime erfolgen (siehe Abschnitte 4.4 und 4.6). Darunavir/Ritonavir kann als Alternative

erwogen werden.

Schwangerschaft und postpartale Phase

Während der Schwangerschaft und postpartalen Phase ist eine Dosisanpassung von Darunavir/Ritonavir

nicht notwendig. Darunavir Hormosan soll während der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn

der potentielle Nutzen das potentielle Risiko rechtfertigt (siehe Abschnitte 4.4, 4.6 und 5.2).

Art der Anwendung

Die Patienten sollten angewiesen werden, Darunavir Hormosan mit Cobicistat oder niedrig dosiertem

Ritonavir innerhalb von 30 Minuten nach Beendigung einer Mahlzeit einzunehmen. Die Art der

Nahrungsmittel hat keinen Einfluss auf die systemische Verfügbarkeit von Darunavir (siehe Abschnitte

4.4, 4.5 und 5.2).

4.3

Gegenanzeigen

Darunavir Hormosan 400 mg:

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff, Gelborange-S-Aluminiumsalz (E 110) oder einen der in

Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

Darunavir Hormosan 800 mg:

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff, oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse C).

Gleichzeitige Anwendung mit folgenden Arzneimitteln wegen der erwarteten Verminderung der

Plasmakonzentrationen von Darunavir, Ritonavir und Cobicistat sowie eines möglichen Verlusts der

Wirksamkeit (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5).

Zutreffend für Darunavir, das entweder mit Ritonavir oder Cobicistat geboostert wird:

Das Kombinationspräparat Lopinavir/Ritonavir (siehe Abschnitt 4.5).

Die starken CYP3A-Induktoren Rifampicin und pflanzliche Arzneimittel, die Johanniskraut

Hypericum perforatum

) enthalten. Es wird erwartet, dass die gleichzeitige Anwendung die

Plasmakonzentrationen von Darunavir, Ritonavir und Cobicistat vermindert, was zum Verlust der

Wirksamkeit und möglicher Resistenzentwicklung führen kann (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5).

Zutreffend für Darunavir, das mit Cobicistat geboostert, aber nicht mit Ritonavir geboostert wird:

Darunavir, das mit Cobicistat geboostert wird, ist empfindlicher gegenüber einer CYP3A-Induktion,

als Darunavir, das mit Ritonavir geboostert wird. Die gleichzeitige Anwendung mit starken CYP3A-

Induktoren ist kontraindiziert, da diese die Exposition gegenüber Cobicistat und Darunavir

reduzieren könnten, was zum Verlust der Wirksamkeit führen würde. Starke CYP3A-Induktoren

schließen z. B. Carbamazepin, Phenobarbital und Phenytoin ein (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5).

Darunavir, das entweder mit Ritonavir oder Cobicistat geboostert wird, hemmt die Elimination von

Wirkstoffen, deren Clearance in hohem Maße von CYP3A abhängig ist, was zu einer erhöhten Exposition

gegenüber dem gleichzeitig angewendeten Wirkstoff führt. Daher ist die gleichzeitige Anwendung von

Wirkstoffen, bei denen erhöhte Plasmakonzentrationen mit schwerwiegenden und/oder

lebensbedrohlichen Ereignissen einhergehen, kontraindiziert (zutreffend für Darunavir, das entweder mit

Ritonavir oder Cobicistat geboostert wird). Zu diesen Wirkstoffen zählen z. B.:

Alfuzosin

Amiodaron, Bepridil, Dronedaron, Ivabradin, Chinidin, Ranolazin

Astemizol, Terfenadin

Colchicin bei Anwendung bei Patienten mit Nieren- und/oder Leberfunktionsstörung (siehe

Abschnitt 4.5)

Ergotderivate (z. B. Dihydroergotamin, Ergometrin, Ergotamin, Methylergometrin)

Elbasvir/Grazoprevir

Cisaprid

Dapoxetin

Domperidon

Naloxegol

Lurasidon, Pimozid, Quetiapin, Sertindol (siehe Abschnitt 4.5)

Triazolam, oral eingenommenes Midazolam (zur Vorsicht bei parenteral verabreichtem Midazolam

siehe Abschnitt 4.5)

Sildenafil – wenn zur Behandlung der pulmonalen arteriellen Hypertonie angewandt, Avanafil

Simvastatin, Lovastatin und Lomitapid (siehe Abschnitt 4.5)

Dabigatran, Ticagrelor (siehe Abschnitt 4.5).

4.4

Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Obwohl es sich gezeigt hat, dass die erfolgreiche Virussuppression durch eine antiretrovirale Therapie das

Risiko einer sexuellen Übertragung erheblich reduziert, kann ein Restrisiko nicht ausgeschlossen werden.

Vorsichtsmaßnahmen zur Vermeidung der Übertragung sollten gemäß nationaler Richtlinien getroffen

werden.

Eine regelmäßige Überprüfung des virologischen Ansprechens wird empfohlen. Bei Fehlen oder Verlust

des virologischen Ansprechens sollte ein Resistenztest durchgeführt werden.

Darunavir 400 mg, 800 mg ist stets oral zusammen mit Cobicistat oder niedrig dosiertem Ritonavir als

pharmakokinetischem Verstärker und in Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln

einzunehmen (siehe Abschnitt 5.2). Vor Aufnahme einer Therapie mit Darunavir ist daher entweder die

Fachinformation von Cobicistat oder die von Ritonavir zu beachten.

Eine höhere Dosis Ritonavir als die in Abschnitt 4.2 empfohlene zeigte keine signifikanten Auswirkungen

auf die Darunavir-Konzentration. Es wird nicht empfohlen, die Dosis von Cobicistat oder Ritonavir zu

verändern.

Darunavir bindet überwiegend an α1-saures Glykoprotein. Diese Proteinbindung ist

konzentrationsabhängig, was auf eine Bindungssättigung hinweist. Daher kann nicht ausgeschlossen

werden, dass Arzneimittel, die auch stark an α1-saures Glykoprotein binden, aus ihrer Proteinbindung

verdrängt werden (siehe Abschnitt 4.5).

ART-vorbehandelte Patienten – einmal tägliche Dosierung

Bei ART-vorbehandelten Patienten sollte Darunavir in Kombination mit Cobicistat oder niedrig

dosiertem Ritonavir einmal täglich nicht angewendet werden, wenn die Patienten HI-Viren mit einer oder

mehreren Darunavir-Resistenz-assoziierten Mutationen (DRV-RAMs), ≥ 100.000 HIV-1-RNA-

Kopien/ml oder eine CD4+-Zellzahl von < 100 × 10

Zellen/l haben (siehe Abschnitt 4.2).

In dieser Population wurden Kombinationen mit einem anderen optimierten Basisregime (OBR) als

≥ 2 NRTIs nicht untersucht. Es stehen nur eingeschränkt Daten für Patienten mit anderen HIV-1-

Stämmen als B zur Verfügung (siehe Abschnitt 5.1).

Kinder und Jugendliche

Darunavir wird für die Anwendung bei Kindern unter 3 Jahren oder mit einem Körpergewicht von

weniger als 15 kg nicht empfohlen (siehe Abschnitte 4.2 und 5.3).

Schwangerschaft

Darunavir/Ritonavir soll während der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn der potentielle

Nutzen das potentielle Risiko rechtfertigt. Bei Schwangeren, die gleichzeitig Arzneimittel einnehmen,

welche die Darunavir-Exposition weiter vermindern könnte, ist Vorsicht geboten (siehe Abschnitte 4.5

und 5.2).

Die Behandlung mit Darunavir/Cobicistat 800/150 mg im zweiten und dritten Trimenon hat

nachweislich zu geringer Darunavir-Exposition geführt, mit einer Verringerung der C

-Spiegel von etwa

90 % (siehe Abschnitt 5.2). Die Cobicistat-Spiegel sinken und sorgen möglicherweise nicht mehr für

ausreichendes Boosting. Die wesentliche Verringerung der Darunavir-Exposition kann zu virologischem

Versagen und zu einem erhöhten Risiko der Übertragung der HIV-Infektion von der Mutter auf das Kind

führen. Deshalb soll während der Schwangerschaft keine Behandlung mit Darunavir/Cobicistat begonnen

werden. Bei Frauen, die während der Behandlung mit Darunavir/Cobicistat schwanger werden, soll ein

Wechsel zu einem alternativen Behandlungsregime erfolgen (siehe Abschnitte 4.2 und 4.6). Darunavir

mit niedrig dosiertem Ritonavir kann als Alternative erwogen werden.

Ältere Patienten

Da zur Anwendung von Darunavir bei Patienten ab 65 Jahren nur begrenzte Informationen verfügbar

sind, sollte Darunavir bei älteren Patienten mit Vorsicht angewendet werden, zumal bei diesen die

Häufigkeit von Einschränkungen der Leberfunktion sowie von Begleiterkrankungen und anderen

Therapien erhöht ist (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).

Schwere Hautreaktionen

Während des klinischen Entwicklungsprogramms mit Darunavir/Ritonavir (N = 3.063) wurden schwere

Hautreaktionen, die mit Fieber und/oder Erhöhung der Transaminasen einhergehen können, bei 0,4 % der

Patienten berichtet. DRESS (Arzneimittelexanthem mit Eosinophilie und systemischen Symptomen) und

ein Stevens-Johnson-Syndrom wurden selten (< 0,1 %) beschrieben; toxische epidermale Nekrolyse und

akute generalisierte exanthematische Pustulose wurden nach Markteinführung berichtet. Darunavir soll

sofort abgesetzt werden, wenn sich Zeichen oder Symptome einer schweren Hautreaktion entwickeln.

Diese können mit schweren Hautausschlägen oder Hautausschlag mit Fieber, allgemeinem Unwohlsein,

Ermüdung, Muskel- oder Gelenkschmerzen, Blasen, oralen Läsionen, Konjunktivitis, Hepatitis und/oder

Eosinophilie verbunden sein, sind aber nicht darauf beschränkt.

Hautausschlag trat bei ART-vorbehandelten Patienten, deren Therapieregime Darunavir/Ritonavir plus

Raltegravir enthielten, häufiger auf als bei Patienten, die Darunavir/Ritonavir ohne Raltegravir oder

Raltegravir ohne Darunavir erhielten (siehe Abschnitt 4.8).

Darunavir enthält einen Sulfonamid-Anteil. Darunavir sollte bei Patienten mit bekannter

Sulfonamidallergie mit Vorsicht angewendet werden.

Hepatotoxizität

Es wurde über Arzneimittel-induzierte Hepatitis (z. B. akute Hepatitis, zytolytische Hepatitis) unter

Darunavir berichtet. Während des klinischen Entwicklungsprogramms mit Darunavir/Ritonavir (N =

3.063) wurde Hepatitis bei 0,5 % der Patienten, die eine antiretrovirale Kombinationstherapie mit

Darunavir/Ritonavir erhielten, berichtet. Patienten mit vorbestehenden Leberfunktionsstörungen,

inklusive chronisch aktiver Hepatitis B oder C, haben ein erhöhtes Risiko für Leberfunktionsstörungen

einschließlich schwerer und potentiell tödlicher Nebenwirkungen auf die Leber. Im Fall einer

gleichzeitigen antiviralen Behandlung der Hepatitis B oder C, beachten Sie bitte die relevanten

Produktinformationen für diese Arzneimittel.

Entsprechende Laboruntersuchungen sollen vor Beginn der Therapie mit Darunavir in Kombination mit

Cobicistat oder niedrig dosiertem Ritonavir durchgeführt und die Patienten während der Behandlung

überwacht werden. Eine besondere Überwachung der AST/ALT soll bei Patienten mit zugrunde liegender

chronischer Hepatitis, Leberzirrhose oder bei Patienten, die vor Beginn der Behandlung erhöhte

Transaminasen aufweisen, in Betracht gezogen werden, insbesondere in den ersten Monaten der

Behandlung mit Darunavir in Kombination mit Cobicistat oder niedrig dosiertem Ritonavir.

Wenn es bei Patienten, die Darunavir in Kombination mit Cobicistat oder niedrig dosiertem Ritonavir

einnehmen, Hinweise auf neue oder sich verschlechternde Leberfunktionsstörungen gibt (einschließlich

einer klinisch signifikanten Erhöhung der Leberenzyme und/oder Symptome wie Ermüdung,

Appetitlosigkeit, Übelkeit, Gelbsucht, dunkler Urin, Druckempfindlichkeit der Leber, Hepatomegalie),

soll umgehend eine Unterbrechung oder ein Abbruch der Behandlung erwogen werden.

Patienten mit Begleiterkrankungen

Leberfunktionsstörung

Zur Sicherheit und Wirksamkeit von Darunavir bei Patienten mit einer zugrunde liegenden schweren

Lebererkrankung liegen keine Daten vor, und deshalb ist Darunavir bei Patienten mit schwerer

Leberfunktionsstörung kontraindiziert. Aufgrund eines Anstiegs von ungebundenem Darunavir in der

Plasmakonzentration, sollte Darunavir bei Patienten mit leichter oder mäßiger Leberfunktionsstörung mit

Vorsicht angewendet werden (siehe Abschnitte 4.2, 4.3 und 5.2).

Nierenfunktionsstörung

Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung sind für Darunavir/Ritonavir keine speziellen

Vorsichtsmaßnahmen oder Dosisanpassungen erforderlich. Aufgrund der hohen Plasmaproteinbindung

von Darunavir und Ritonavir ist eine signifikante Entfernung durch Hämodialyse oder Peritonealdialyse

unwahrscheinlich. Daher sind bei diesen Patienten keine speziellen Vorsichtsmaßnahmen oder

Dosisanpassungen erforderlich (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2). Bei dialysepflichtigen Patienten wurde

Cobicistat nicht untersucht, daher kann für die Anwendung von Darunavir/Cobicistat bei diesen Patienten

keine Empfehlung gegeben werden (siehe Abschnitt 4.2).

Es konnte gezeigt werden, dass Cobicistat die geschätzte Kreatinin-Clearance durch Hemmung der

tubulären Sekretion von Kreatinin senkt. Dies muss berücksichtigt werden, wenn Darunavir mit

Cobicistat bei Patienten anwendet wird, bei denen die geschätzte Kreatinin-Clearance herangezogen wird,

um die Dosis von gleichzeitig angewendeten Arzneimitteln anzupassen (siehe Abschnitt 4.2 und

Fachinformation von Cobicistat).

Es liegen derzeit nur unzureichende Daten darüber vor, ob die gleichzeitige Anwendung von

Tenofovirdisoproxilfumarat und Cobicistat im Vergleich zu Therapieregimen, die

Tenofovirdisoproxilfumarat ohne Cobicistat enthalten, mit einem erhöhten Risiko für renale

Nebenwirkungen einhergeht.

Bluter

Bei Patienten mit Hämophilie A oder B, die mit PIs behandelt wurden, wurde eine Zunahme von

Blutungen, einschließlich spontan aufgetretener Hämatome der Haut und Blutungen in den Gelenken

(Hämarthrose), berichtet. Bei einigen Patienten wurde zusätzlich der Faktor VIII verabreicht. In mehr als

der Hälfte der berichteten Fälle wurde die Behandlung mit PIs fortgesetzt oder wieder aufgenommen,

falls diese abgebrochen worden war. Ein kausaler Zusammenhang wird vermutet; der

Wirkungsmechanismus ist jedoch nicht geklärt. Hämophilie-Patienten sollten daher auf eine mögliche

Zunahme von Blutungen hingewiesen werden.

Gewicht und metabolische Parameter

Während einer antiretroviralen Therapie können eine Gewichtszunahme und ein Anstieg der Blutlipid-

und Blutglukosewerte auftreten. Diese Veränderungen können teilweise mit dem verbesserten

Gesundheitszustand und dem Lebensstil zusammenhängen. In einigen Fällen ist ein Einfluss der

Behandlung auf die Blutlipidwerte erwiesen, während es für die Gewichtszunahme keinen klaren

Nachweis eines Zusammenhangs mit einer bestimmten Behandlung gibt.

Für die Überwachung der Blutlipid- und Blutglukosewerte wird auf die anerkannten HIV-

Therapierichtlinien verwiesen. Die Behandlung von Lipidstörungen sollte nach klinischem Ermessen

erfolgen.

Osteonekrose

Obwohl die Ätiologie als multifaktoriell (einschließlich Kortikosteroidtherapie, Alkoholkonsum,

schwerer Immunsuppression, höherem Body-Mass-Index) angesehen wird, wurde über Fälle von

Osteonekrose besonders bei Patienten mit fortgeschrittener HIV-Erkrankung und/oder Langzeitexposition

gegenüber einer antiretroviralen Kombinationstherapie (CART) berichtet.

Patienten sollten angewiesen werden medizinischen Rat zu suchen, wenn sie Gelenkschmerzen,

Gelenksteifigkeit oder Beschwerden bei Bewegungen verspüren.

Immunrekonstitutionssyndrom

Bei HIV-infizierten Patienten, die zu Beginn der antiretroviralen Kombinationstherapie (CART) an einer

schwerwiegenden Immunschwäche leiden, kann eine entzündliche Reaktion auf asymptomatische oder

residuale opportunistische Erreger auftreten und ernsthafte Erkrankungen oder eine Verstärkung der

Symptome hervorrufen. Typischerweise wurden solche Reaktionen innerhalb der ersten Wochen oder

Monate nach Beginn einer CART beobachtet.

Relevante Beispiele sind Cytomegalievirus-Retinitis, generalisierte und/oder fokale mykobakterielle

Infektionen sowie Pneumonie verursacht durch

Pneumocystis jirovecii

(früher bekannt als

Pneumocystis

carinii

Etwaige entzündliche Symptome sollten untersucht und gegebenenfalls behandelt werden. Darüber hinaus

wurde in klinischen Studien mit einer gleichzeitigen Anwendung von Darunavir und niedrig dosiertem

Ritonavir eine Reaktivierung von Herpes simplex und Herpes zoster beobachtet.

Es liegen auch Berichte über Autoimmunerkrankungen (wie z. B. Morbus Basedow und

Autoimmunhepatitis) vor, die im Rahmen einer Immun-Reaktivierung auftraten; allerdings ist der

Zeitpunkt des Auftretens sehr variabel und diese Ereignisse können viele Monate nach Beginn der

Behandlung auftreten (siehe Abschnitt 4.8).

Wechselwirkungen mit Arzneimitteln

Einige der Interaktionsstudien wurden mit einer niedrigeren Darunavir-Dosis als der empfohlenen

durchgeführt. Die Effekte einer gleichzeitigen Anwendung von Arzneimitteln könnten daher unterschätzt

werden und eine klinische Überwachung der Sicherheitsparameter indiziert sein. Zur vollständigen

Information über Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln siehe Abschnitt 4.5.

Pharmakokinetischer Verstärker und Begleitmedikation

Darunavir besitzt unterschiedliche Interaktionsprofile, abhängig davon, ob der Wirkstoff mit Ritonavir

oder Cobicistat geboostert wird:

Darunavir, das mit Cobicistat geboostert wird, ist empfindlicher gegenüber einer CYP3A-Induktion:

daher ist eine gleichzeitige Anwendung von Darunavir/Cobicistat und starken CYP3A-Induktoren

kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3); eine gleichzeitige Anwendung mit schwachen bis mäßigen

CYP3A-Induktoren wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5). Eine gleichzeitige Anwendung von

Darunavir/Ritonavir und Darunavir/Cobicistat mit Lopinavir/Ritonavir, Rifampicin und pflanzlichen

Produkten, die Johanniskraut (

Hypericum perforatum

) enthalten, ist kontraindiziert (siehe Abschnitt

4.5).

Im Gegensatz zu Ritonavir besitzt Cobicistat keine induzierenden Effekte auf Enzyme oder

Transportproteine (siehe Abschnitt 4.5). Wenn der pharmakokinetische Verstärker von Ritonavir zu

Cobicistat gewechselt wird, ist während der ersten zwei Wochen der Behandlung mit

Darunavir/Cobicistat Vorsicht geboten, besonders wenn während der Anwendung von Ritonavir als

pharmakokinetischen Verstärker Dosierungen von gleichzeitig angewendeten Arzneimitteln titriert

oder eingestellt wurden. In diesen Fällen kann eine Dosisreduktion des gleichzeitig angewendeten

Arzneimittels notwendig sein.

Efavirenz in Kombination mit Darunavir/Ritonavir 800/100 mg einmal täglich kann zu einer

suboptimalen Darunavir C

führen. Wenn Efavirenz mit Darunavir/Ritonavir kombiniert werden muss,

sollte eine Dosierung von Darunavir/Ritonavir 600 mg/100 mg zweimal täglich angewendet werden.

Siehe Fachinformationen von Darunavir Hormosan 75 mg, 150 mg, 300 mg oder 600 mg Filmtabletten

(siehe Abschnitt 4.5).

Darunavir Hormosan 400 mg – 800 mg Filmtabletten enthalten Lactose-Monohydrat

Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glucose-

Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht anwenden.

Darunavir Hormosan 400 mg Filmtabletten enthalten Propylenglycol

Davarino 400 mg Filmtabletten enthalten 55,55 mg Propylenglycol in jeder Filmtablette. Die

gleichzeitige Anwendung mit einem Substrat der Alkoholdehydrogenase - wie Ethanol – kann

schwerwiegende Nebenwirkungen bei Neugeborenen hervorrufen.

Darunavir Hormosan 800 mg Filmtabletten enthalten 111,1 mg Propylenglycol in jeder Filmtablette. Die

gleichzeitige Anwendung mit einem Substrat der Alkoholdehydrogenase - wie Ethanol – kann

schwerwiegende Reaktionen bei Neugeborenen hervorrufen.

Über lebensbedrohliche und tödliche Arzneimittelinteraktionen wurde bei Patienten berichtet, die mit

Colchicin und starken Inhibitoren von CYP3A und P-Glykoprotein (P-gp) behandelt wurden (siehe

Abschnitte 4.3 und 4.5).

4.5

Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Das Interaktionsprofil von Darunavir kann unterschiedlich sein, abhängig davon, ob Ritonavir oder

Cobicistat als pharmakokinetischer Verstärker angewendet wird. Die Empfehlungen zur gleichzeitigen

Anwendung von Darunavir und anderen Arzneimitteln können daher verschieden sein, abhängig davon,

ob Darunavir mit Ritonavir oder Cobicistat geboostert wird (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4); weiterhin ist

zu Beginn der Behandlung Vorsicht geboten, wenn der pharmakokinetische Verstärker von Ritonavir zu

Cobicistat gewechselt wird (siehe Abschnitt 4.4).

Arzneimittel, die die Darunavir-Exposition beeinflussen (Ritonavir als pharmakokinetischer Verstärker)

Darunavir und Ritonavir werden durch CYP3A metabolisiert. Von Arzneimitteln, die die CYP3A-

Aktivität induzieren, ist zu erwarten, dass sie die Clearance von Darunavir und Ritonavir erhöhen

könnten; dies führt zu verminderten Plasmakonzentrationen dieser Wirkstoffe und folglich auch von

Darunavir, was zum Verlust der Wirksamkeit und möglicherweise zur Resistenzentwicklung führt (siehe

Abschnitte 4.3 und 4.4). CYP3A-Induktoren, die kontraindiziert sind, schließen Rifampicin,

Johanniskraut und Lopinavir ein.

Die gleichzeitige Anwendung von Darunavir und Ritonavir mit anderen Arzneimitteln, die CYP3A

inhibieren, kann die Clearance von Darunavir und Ritonavir vermindern, was zu erhöhten

Plasmakonzentrationen von Darunavir und Ritonavir führen kann. Eine gleichzeitige Anwendung mit

starken CYP3A-Inhibitoren wird nicht empfohlen und Vorsicht ist geboten; diese Wechselwirkungen sind

in der nachfolgenden Wechselwirkungstabelle beschrieben (z. B. Indinavir, Azol-Antimykotika wie

Clotrimazol).

Arzneimittel, die die Darunavir-Exposition beeinflussen (Cobicistat als pharmakokinetischer Verstärker)

Darunavir und Cobicistat werden durch CYP3A metabolisiert und daher kann die gleichzeitige

Anwendung mit CYP3A-Induktoren zu einer subtherapeutischen Plasmaexposition von Darunavir führen.

Darunavir, das mit Cobicistat geboostert wird, ist empfindlicher gegenüber einer CYP3A-Induktion als

Ritonavir-geboostertes Darunavir: die gleichzeitige Anwendung von Darunavir/Cobicistat mit

Arzneimitteln, die starke CYP3A-Induktoren sind (z. B. Johanniskraut, Rifampicin, Carbamazepin,

Phenobarbital und Phenytoin) ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Die gleichzeitige Anwendung von

Darunavir/Cobicistat mit schwachen oder mäßigen CYP3A-Induktoren (z. B. Efavirenz, Etravirin,

Nevirapin, Boceprevir, Telaprevir, Fluticason und Bosentan) wird nicht empfohlen (siehe

Wechselwirkungstabelle unten).

Es gelten die gleichen Empfehlungen für die Anwendung von starken CYP3A4-Inhibitoren, unabhängig

davon, ob Darunavir mit Ritonavir oder Cobicistat geboostert wird (siehe vorherigen Abschnitt).

Arzneimittel, die durch Ritonavir-geboostertes Darunavir beeinflusst werden könnten

Darunavir und Ritonavir sind Inhibitoren von CYP3A, CYP2D6 und P-gp. Die gleichzeitige Anwendung

von Darunavir/Ritonavir mit Arzneimitteln, die primär über CYP3A und/oder CYP2D6 metabolisiert

oder durch P-gp transportiert werden, kann zu erhöhten Plasmakonzentrationen dieser Arzneimittel

führen, wodurch sich deren therapeutische Wirkung sowie Nebenwirkungen verstärken oder verlängern

können.

Darunavir zusammen mit niedrig dosiertem Ritonavir darf nicht mit Arzneimitteln kombiniert werden,

deren Clearance in hohem Maße von CYP3A abhängig ist und bei denen eine erhöhte systemische

Exposition mit schwerwiegenden und/oder lebensbedrohlichen Ereignissen einhergeht (enge

therapeutische Breite) (siehe Abschnitt 4.3).

Die gesamte pharmakokinetische Wirkungsverstärkung durch Ritonavir belief sich auf eine ca. 14-fache

Zunahme der systemischen Darunavir-Exposition bei oraler Gabe einer 600 mg Einzeldosis Darunavir in

Kombination mit 100 mg Ritonavir zweimal täglich. Deshalb darf Darunavir nur in Kombination mit

einem pharmakokinetischen Verstärker angewendet werden (siehe Abschnitt 5.2).

Eine klinische "Cocktail-Studie", in der eine Kombination von Arzneimitteln, die über die Cytochrome

CYP2C9, CYP2C19 und CYP2D6 metabolisiert werden, eingesetzt wurde, zeigte in Gegenwart von

Darunavir/Ritonavir einen Anstieg der CYP2C9- und CYP2C19-Aktivität und eine Hemmung der

CYP2D6-Aktivität, die dem niedrig dosierten Ritonavir zugeschrieben werden kann. Die gleichzeitige

Einnahme von Darunavir und Ritonavir mit Arzneimitteln, die primär über CYP2D6 (z. B. Flecainid,

Propafenon, Metoprolol) metabolisiert werden, kann zu erhöhten Plasmakonzentrationen dieser

Arzneimittel führen, wodurch ihre therapeutische Wirksamkeit und Nebenwirkungen verstärkt oder

verlängert werden können. Die gleichzeitige Einnahme von Darunavir mit Ritonavir und Arzneimitteln,

die primär über CYP2C9 (z. B. Warfarin) und CYP2C19 (z. B. Methadon) metabolisiert werden, kann bei

solchen Arzneimitteln zu einer verminderten systemischen Verfügbarkeit führen, wodurch ihre

therapeutische Wirksamkeit vermindert oder verkürzt werden kann.

Die Wirkung auf CYP2C8 wurde nur

in vitro

untersucht, dennoch kann die gleichzeitige Einnahme von

Darunavir und Ritonavir mit Arzneimitteln, die primär über CYP2C8 metabolisiert werden (z. B.

Paclitaxel, Rosiglitazon, Repaglinid), bei solchen Arzneimitteln zu einer verminderten systemischen

Verfügbarkeit führen, was deren therapeutische Wirksamkeit vermindern oder verkürzen kann.

Ritonavir hemmt die Transporter P-Glykoprotein, OATP1B1 und OATP1B3, und eine gleichzeitige

Anwendung mit Substraten dieser Transporter kann zu erhöhten Plasmakonzentrationen dieser

Substanzen führen (z. B. Dabigatranetexilat, Digoxin, Statine und Bosentan; siehe

Wechselwirkungstabelle unten).

Arzneimittel, die durch Cobicistat-geboostertes Darunavir beeinflusst werden könnten

In Bezug auf die Substrate von CYP3A4, CYP2D6, P-Glykoprotein, OATP1B1 und OATP1B3 stimmen

die Empfehlungen für Darunavir geboostert mit Ritonavir und Darunavir geboostert mit Cobicistat

überein (siehe Kontraindikationen und oben gegebene Empfehlungen). Cobicistat 150 mg mit Darunavir

800 mg einmal täglich erhöht die pharmakokinetischen Parameter von Darunavir in einer vergleichbaren

Weise wie Ritonavir (siehe Abschnitt 5.2).

Im Gegensatz zu Ritonavir, induziert Cobicistat CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 oder

UGT1A1 nicht. Für weitere Informationen zu Cobicistat, siehe Fachinformation von Cobicistat.

Wechselwirkungstabelle

Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

Mehrere der Interaktionsstudien (die mit # in der nachfolgenden Tabelle markiert sind) wurden mit

niedrigeren Dosen Darunavir als empfohlen oder mit einem anderen Dosierungsregime durchgeführt

(siehe Abschnitt 4.2, Dosierung). Die Wirkungen auf gleichzeitig angewendete Arzneimittel könnten

daher unterschätzt werden und eine klinische Überwachung der Sicherheit kann angezeigt sein.

Das Interaktionsprofil von Darunavir ist abhängig davon, ob Ritonavir oder Cobicistat als

pharmakokinetischer Verstärker angewendet wird. Die Empfehlungen zur gleichzeitigen Anwendung von

Darunavir mit anderen Arzneimitteln können daher verschieden sein, abhängig davon, ob die Substanz

mit Ritonavir oder Cobicistat geboostert wird. Keine der in der Tabelle aufgeführten Studien wurde mit

Cobicistat-geboostertem Darunavir durchgeführt. Soweit nicht anders angegeben, gelten die gleichen

Empfehlungen. Für weitere Informationen zu Cobicistat, siehe Fachinformation von Cobicistat.

Wechselwirkungen zwischen Darunavir/Ritonavir und antiretroviralen und nicht-antiretroviralen

Arzneimitteln sind in nachfolgender Tabelle gelistet. Die Richtung des Pfeils für jeden

pharmakokinetischen Parameter basiert auf dem 90 % Konfidenzintervall des geometrischen Mittelwerts,

wobei (↔) innerhalb, (↓) unter und (↑) über dem 80 – 125 %-Wert bedeutet (nicht untersucht als „ND“).

In der nachfolgenden Tabelle ist der pharmakokinetische Verstärker angegeben, wenn die Empfehlungen

unterschiedlich sind. Wenn die Empfehlungen für Darunavir zusammen mit niedrig dosiertem Ritonavir

oder Cobicistat identisch sind, wird der Ausdruck „geboostertes/geboostertem Darunavir“ verwendet.

Die nachfolgende Liste von Beispielen für Arzneimittelwechselwirkungen ist nicht vollständig,

weshalb die Produktinformation jedes Arzneimittels, das gleichzeitig mit Darunavir Hormosan

angewendet wird, konsultiert werden sollte, um Informationen über den Stoffwechselweg,

Wechselwirkungen, potentielle Risiken und spezifische Maßnahmen bei gleichzeitiger Anwendung zu

erhalten.

WECHSELWIRKUNGEN UND DOSIERUNGSEMPFEHLUNGEN BEI ANWENDUNG MIT ANDEREN

ARZNEIMITTELN

Arzneimittel entsprechend

Behandlungsgebieten

Wechselwirkung

Änderung des geometrischen

Mittels (%)

Empfehlungen bezüglich einer

gleichzeitigen Anwendung

HIV-ANTIRETROVIRALE ARZNEIMITTEL

Integrase-Strangtransfer-Inhibitoren

Dolutegravir

Dolutegravir AUC ↓ 22 %

Dolutegravir C

24 h

38 %

Dolutegravir C

↓ 11 %

Darunavir ↔*

* Bei Kreuzstudien-Vergleichen mit

historischen pharmakokinetischen

Daten

Die gleichzeitige Anwendung von

geboostertem Darunavir und Dolutegravir

ist ohne Dosisanpassungen möglich.

Raltegravir

Einige klinische Studien deuten

darauf hin, dass Raltegravir eine

mäßige Verringerung der Darunavir-

Plasmakonzentrationen hervorrufen

kann.

Derzeit scheint der Effekt von Raltegravir

auf die Darunavir-Plasmakonzentrationen

klinisch nicht relevant zu sein. Die

gleichzeitige Anwendung von

geboostertem Darunavir mit Raltegravir ist

ohne Dosisanpassungen möglich.

Nukleo(s/t)idische Reverse-Transkriptasehemmer (NRTI)

Didanosin

400 mg einmal täglich

Didanosin AUC ↓ 9 %

Didanosin C

Didanosin C

↓ 16 %

Darunavir AUC ↔

Darunavir C

Darunavir C

Die gleichzeitige Anwendung von

geboostertem Darunavir mit Didanosin ist

ohne Dosisanpassung möglich.

Didanosin ist auf leeren Magen

einzunehmen, demnach sollte es 1 Stunde

vor oder 2 Stunden nach der Einnahme von

geboostertem Darunavir mit Essen

eingenommen werden.

Tenofovirdisoproxilfumarat

300 mg einmal täglich

Tenofovir AUC ↑ 22 %

Tenofovir C

↑ 37 %

Tenofovir C

↑ 24 %

#Darunavir AUC ↑ 21 %

#Darunavir C

↑ 24 %

#Darunavir C

↑ 16 %

(↑ Tenofovir durch den Effekt des

MDR1-Transports in den

Nierentubuli)

Wird Tenofovirdisoproxil mit geboostertem

Darunavir kombiniert, so ist ggf. eine

Überwachung der Nierenfunktion

angezeigt, insbesondere bei Patienten mit

zugrunde liegenden Nierenerkrankungen

oder systemischen Erkrankungen sowie bei

Einnahme nephrotoxischer Substanzen.

Darunavir zusammen mit Cobicistat

vermindert die Kreatinin-Clearance. Siehe

Abschnitt 4.4, wenn die Kreatinin-

Clearance zur Dosiseinstellung von

Tenofovirdisoproxil herangezogen wird.

Emtricitabin/Tenofovir-

alafenamid

Tenofoviralafenamid ↔

Tenofovir ↑

Die empfohlene Dosis

Emtricitabin/Tenofoviralafen-amid beträgt

200/10 mg einmal täglich, wenn Darunavir

zusammen mit niedrig dosiertem Ritonavir

angewendet wird.

Abacavir

Emtricitabin

Lamivudin

Stavudin

Zidovudin

Nicht untersucht. Aufgrund der

unterschiedlichen Eliminationswege

der anderen NRTIs (Zidovudin,

Emtricitabin, Stavudin und

Lamivudin), welche primär über die

Nieren ausgeschieden werden, sowie

von Abacavir, dessen

Metabolisierung nicht durch CYP450

vermittelt wird, sind keine

Wechselwirkungen dieser

Arzneimittel mit geboostertem

Darunavir zu erwarten.

Die gleichzeitige Anwendung von

geboostertem Darunavir mit diesen NRTIs

ist ohne Dosisanpassungen möglich.

Darunavir zusammen mit Cobicistat

vermindert die Kreatinin-Clearance. Siehe

Abschnitt 4.4, wenn die Kreatinin-

Clearance zur Dosiseinstellung von

Emtricitabin oder Lamivudin

herangezogen wird.

Nicht-Nukleo(s/t)idische Reverse-Transkriptasehemmer (NNRTI)

Efavirenz

600 mg einmal täglich

Efavirenz AUC ↑ 21 %

Efavirenz C

↑ 17 %

Efavirenz C

↑ 15 %

Darunavir AUC ↓ 13 %

Darunavir C

↓ 31 %

Darunavir C

↓ 15 %

(↑Efavirenz durch CYP3A-

Inhibition)

(↓Darunavir durch CYP3A-

Induktion)

Bei einer Kombination von Efavirenz und

Darunavir mit niedrig dosiertem Ritonavir

ist ggf. eine klinische Überwachung im

Hinblick auf eine mit der erhöhten

Verfügbarkeit von Efavirenz

einhergehende ZNS-Toxizität angezeigt.

Efavirenz in Kombination mit

Darunavir/Ritonavir 800/100 mg einmal

täglich kann zu einer suboptimalen

Darunavir C

führen. Wenn Efavirenz mit

Darunavir/Ritonavir kombiniert werden

muss, sollte Darunavir/Ritonavir 600/100

mg zweimal täglich angewendet werden

(siehe Abschnitt 4.4).

Die gleichzeitige Anwendung mit

Darunavir zusammen mit Cobicistat wird

nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

Etravirin

100 mg zweimal täglich

Etravirin AUC ↓ 37 %

Etravirin C

↓ 49 %

Etravirin C

↓ 32 %

Darunavir AUC ↑ 15 %

Darunavir C

Darunavir C

Darunavir kann zusammen mit niedrig

dosiertem Ritonavir und Etravirin

200 mg

zweimal täglich

ohne Dosis-Anpassung

angewendet werden.

Die gleichzeitige Anwendung mit

Darunavir zusammen mit Cobicistat wird

nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

Nevirapin

200 mg zweimal täglich

Nevirapin AUC ↑ 27 %

Nevirapin C

↑ 47 %

Nevirapin C

↑ 18 %

#Darunavir: Die Konzentrationen

waren konsistent zu historischen

Daten.

(↑ Nevirapin durch CYP3A-

Inhibition)

Die gleichzeitige Anwendung von

Darunavir und niedrig dosiertem Ritonavir

mit Nevirapin ist ohne Dosisanpassungen

möglich.

Rilpivirin

150 mg einmal täglich

Rilpivirin AUC ↑ 130 %

Rilpivirin C

↑ 178 %

Rilpivirin C

↑ 79 %

Darunavir AUC ↔

Darunavir C

↓ 11 %

Darunavir C

Die gleichzeitige Anwendung von

geboostertem Darunavir mit Rilpivirin ist

ohne Dosisanpassungen möglich.

HIV-Proteaseinhibitoren (PI) - ohne gleichzeitige Anwendung von niedrig dosiertem Ritonavir

Atazanavir

300 mg einmal täglich

Atazanavir AUC ↔

Atazanavir C

↑ 52 %

Atazanavir C

↓ 11 %

#Darunavir AUC ↔

#Darunavir C

#Darunavir C

Atazanavir: Vergleich von

Atazanavir/Ritonavir 300/100 mg

einmal täglich mit Atazanavir 300 mg

einmal täglich in Kombination mit

Darunavir/Ritonavir 400/100 mg

zweimal täglich

Darunavir: Vergleich von

Darunavir/Ritonavir 400/100 mg

zweimal täglich mit

Darunavir/Ritonavir 400/100 mg

zweimal täglich in Kombination mit

Atazanavir 300 mg einmal täglich.

Die gleichzeitige Anwendung von

Darunavir und niedrig dosiertem Ritonavir

mit Atazanavir ist ohne Dosisanpassungen

möglich.

Darunavir zusammen mit Cobicistat soll

nicht in Kombination mit einer anderen

antiretroviralen Substanz angewendet

werden, die eine pharmakokinetische

Verstärkung durch die gleichzeitige

Anwendung mit einem CYP3A4-Inhibitor

benötigt (siehe Abschnitt 4.5).

Indinavir

800 mg zweimal täglich

Indinavir AUC ↑ 23 %

Indinavir C

↑ 125 %

Indinavir C

#Darunavir AUC ↑ 24 %

#Darunavir C

↑ 44 %

#Darunavir C

↑ 11 %

Indinavir: Vergleich von

Indinavir/Ritonavir 800/100 mg

zweimal täglich mit

Indinavir/Darunavir/Ritonavir

800/400/100 mg zweimal täglich

Darunavir: Vergleich von

Darunavir/Ritonavir 400/100 mg

zweimal täglich mit

Darunavir/Ritonavir 400/100 mg in

Kombination mit Indinavir 800 mg

zweimal täglich.

Bei kombinierter Anwendung von

Darunavir zusammen mit niedrig

dosiertem Ritonavir ist bei

Unverträglichkeit gegebenenfalls eine

Dosisanpassung von Indinavir von 800 mg

zweimal täglich auf 600 mg zweimal

täglich gerechtfertigt.

Darunavir zusammen mit Cobicistat soll

nicht in Kombination mit einer anderen

antiretroviralen Substanz angewendet

werden, die eine pharmakokinetische

Verstärkung durch die gleichzeitige

Anwendung mit einem CYP3A4-Inhibitor

benötigt (siehe Abschnitt 4.5).

Saquinavir

1.000 mg zweimal täglich

#Darunavir AUC ↓ 26 %

#Darunavir C

↓ 42 %

#Darunavir C

↓ 17 %

Saquinavir AUC ↓ 6 %

Saquinavir C

↓ 18 %

Saquinavir C

↓ 6 %

Saquinavir: Vergleich von

Saquinavir/Ritonavir 1.000/100 mg

zweimal täglich mit

Saquinavir/Darunavir/Ritonavir

1.000/400/100 mg zweimal täglich

Darunavir: Vergleich von

Darunavir/Ritonavir 400/100 mg

zweimal täglich mit

Darunavir/Ritonavir 400/100 mg in

Kombination mit Saquinavir 1.000

mg zweimal täglich.

Eine kombinierte Anwendung von

Darunavir zusammen mit niedrig

dosiertem Ritonavir und Saquinavir wird

nicht empfohlen.

Darunavir zusammen mit Cobicistat soll

nicht in Kombination mit einer anderen

antiretroviralen Substanz angewendet

werden, die eine pharmakokinetische

Verstärkung durch die gleichzeitige

Anwendung mit einem CYP3A4-Inhibitor

benötigt (siehe Abschnitt 4.5).

HIV-Proteaseinhibitoren (PI) - mit gleichzeitiger Anwendung von niedrig dosiertem Ritonavir

Lopinavir/Ritonavir

400/100 mg zweimal täglich

Lopinavir/Ritonavir

533/133,3 mg zweimal

täglich

Lopinavir AUC ↑ 9 %

Lopinavir C

↑ 23 %

Lopinavir C

↓ 2 %

Darunavir AUC ↓ 38 %‡

Darunavir C

↓ 51 %‡

Darunavir C

↓ 21 %‡

Lopinavir AUC ↔

Lopinavir C

↑ 13 %

Lopinavir C

↑ 11 %

Darunavir AUC ↓ 41 %

Darunavir C

↓ 55 %

Darunavir C

↓ 21 %

‡ auf Basis nicht Dosis-angepasster

Werte

Aufgrund der Abnahme der Darunavir-

Verfügbarkeit (AUC) um 40 % wurden

entsprechende Dosierungsempfehlungen

für die Kombination nicht entwickelt.

Daher ist die gemeinsame Anwendung von

geboostertem Darunavir und dem

Kombinationspräparat Lopinavir/Ritonavir

kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

CCR5-ANTAGONISTEN

Maraviroc

150 mg zweimal täglich

Maraviroc AUC ↑ 305 %

Maraviroc C

Maraviroc C

↑ 129 %

Darunavir/Ritonavir-Konzentrationen

waren konsistent zu historischen

Daten.

Bei gleichzeitiger Anwendung mit

geboostertem Darunavir sollte die Dosis

von Maraviroc 150 mg zweimal täglich

betragen.

α1-ADRENOREZEPTOR-ANTAGONIST

Alfuzosin

Basierend auf theoretischen

Überlegungen ist zu erwarten, dass

Darunavir die Plasmakonzentrationen

von Alfuzosin erhöht. (CYP3A-

Inhibition)

Die gleichzeitige Anwendung von

geboostertem Darunavir mit Alfuzosin ist

kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

ANÄSTHETIKUM

Alfentanil

Nicht untersucht. Der Metabolismus

von Alfentanil wird durch CYP3A

vermittelt und kann daher durch

geboostertes Darunavir inhibiert

werden.

Bei gleichzeitiger Anwendung mit

geboostertem Darunavir kann eine

Verringerung der Alfentanil-Dosis

notwendig sein, und es ist eine

Überwachung hinsichtlich der Risiken für

eine verlängerte oder verzögerte

Atemdepression notwendig.

ANTIANGINÖSE ARZNEIMITTEL/ANTIARRHYTHMIKA

Disopyramid

Flecainid

systemisches Lidocain

Mexiletin

Propafenon

Amiodaron

Bepridil

Dronedaron

Ivabradin

Chinidin

Ranolazin

Nicht untersucht. Es ist zu erwarten,

dass geboostertes Darunavir die

Plasmakonzentrationen dieser

Antiarrhythmika erhöht.

(CYP3A- und/oder CYP2D6-

Inhibition)

Bei gleichzeitiger Anwendung dieser

Antiarrhythmika mit geboostertem

Darunavir ist Vorsicht geboten und eine

Überwachung der therapeutischen

Konzentrationen, falls möglich, wird

empfohlen.

Die gleichzeitige Anwendung von

Amiodaron, Bepridil, Dronedaron,

Ivabradin, Chinidin oder Ranolazin mit

geboostertem Darunavir ist kontraindiziert

(siehe Abschnitt 4.3).

Digoxin

0,4 mg Einzeldosis

Digoxin AUC ↑ 61 %

Digoxin C

Digoxin C

↑ 29 %

(↑ Digoxin vermutlich durch

P-gp-Inhibition)

Auf Grund der engen therapeutischen

Breite von Digoxin wird empfohlen, bei

mit geboostertem Darunavir behandelten

Patienten zunächst die geringstmögliche

Dosis von Digoxin zu verordnen. Die

Dosis von Digoxin ist sorgfältig zu

titrieren, um die gewünschte klinische

Wirkung bei gleichzeitiger Beurteilung des

klinischen Allgemeinzustands des

Patienten zu erzielen.

ANTIBIOTIKA

Clarithromycin

500 mg zweimal täglich

Clarithromycin AUC ↑ 57 %

Clarithromycin C

↑ 174 %

Clarithromycin C

↑ 26 %

#Darunavir AUC ↓ 13 %

#Darunavir C

↑ 1 %

#Darunavir C

↓ 17 %

14-OH-Clarithromycin-

Konzentrationen waren in

Kombination mit Darunavir/Ritonavir

nicht nachweisbar.

(↑ Clarithromycin durch CYP3A-

Inhibition und mögliche P-gp-

Inhibition)

Im Falle einer Kombination von

Clarithromycin mit geboostertem

Darunavir ist Vorsicht geboten.

Siehe Fachinformation von Clarithromycin

für Dosierungsempfehlungen bei Patienten

mit Nierenfunktionsstörung.

ANTIKOAGULANTIEN/THROMBOZYTENAGGREGATIONSHEMMER

Apixaban

Edoxaban

Rivaroxaban

Nicht untersucht. Die gleichzeitige

Anwendung von geboostertem

Darunavir mit diesen

Antikoagulantien kann die

Konzentrationen der

Antikoagulantien erhöhen, was zu

einem erhöhten Blutungsrisiko führen

kann

(CYP3A- und/oder P-gp-Inhibition).

Die gleichzeitige Anwendung von

geboostertem Darunavir und diesen

Antikoagulantien wird nicht empfohlen.

Dabigatran

Ticagrelor

Nicht untersucht. Die gleichzeitige

Anwendung mit geboostertem

Darunavir kann zu einer erheblichen

Erhöhung der Exposition von

Dabigatran oder Ticagrelor führen.

Die gleichzeitige Anwendung von

geboostertem Darunavir mit Dabigatran

oder Ticagrelor ist kontraindiziert (siehe

Abschnitt 4.3).

Es wird die Anwendung von

anderen

Thrombozytenaggregationshemmern

empfohlen, die nicht von einer CYP-

Inhibition oder –Induktion betroffen sind

(z. B. Prasugrel).

Warfarin

Nicht untersucht. Die Konzentration

von Warfarin kann bei gleichzeitiger

Anwendung von geboostertem

Darunavir beeinflusst werden.

Im Falle einer Kombination von Warfarin

mit geboostertem Darunavir wird eine

Überwachung der INR-Werte

(international normalized ratio) empfohlen.

ANTIKONVULSIVA

Phenobarbital

Phenytoin

Nicht untersucht. Es ist zu erwarten,

dass Phenobarbital und Phenytoin die

Plasmakonzentrationen von

Darunavir und seiner

pharmakokinetischen Verstärker

senken.

(Induktion der CYP450-Enzyme)

Darunavir mit gleichzeitiger Anwendung

von niedrig dosiertem Ritonavir sollte

nicht mit diesen Arzneimitteln kombiniert

werden.

Die Anwendung dieser Arzneimittel mit

Darunavir/Cobicistat ist kontraindiziert

(siehe Abschnitt 4.3).

Carbamazepin

200 mg zweimal täglich

Carbamazepin AUC ↑ 45 %

Carbamazepin C

↑ 54 %

Carbamazepin C

↑ 43 %

Darunavir AUC ↔

Darunavir C

↓ 15 %

Darunavir C

Für Darunavir/Ritonavir wird keine

Dosisanpassung empfohlen. Wenn die

Notwendigkeit besteht,

Darunavir/Ritonavir und Carbamazepin zu

kombinieren, sollten die Patienten auf

potentielle Carbamazepin-bezogene

Nebenwirkungen hin überwacht werden.

Die Carbamazepin-

Konzentrationen sollten

überwacht und die Dosis auf ein adäquates

Ansprechen hin titriert werden. Basierend

auf den Untersuchungsergebnissen kann es

erforderlich sein, die Carbamazepin-Dosis

in Anwesenheit von Darunavir/Ritonavir

um 25 % bis 50 % zu reduzieren.

Die Anwendung von Carbamazepin und

Darunavir zusammen mit Cobicistat ist

kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Clonazepam

Nicht untersucht. Die gleichzeitige

Anwendung von geboostertem

Darunavir mit Clonazepam kann die

Konzentrationen von Clonazepam

erhöhen. (CYP3AInhibition)

Bei gleichzeitiger Anwendung von niedrig

dosiertem Ritonavir und Clonazepam mit

Darunavir wird eine klinische

Überwachung empfohlen.

ANTIDEPRESSIVA

Paroxetin

20 mg einmal täglich

Sertralin

50 mg einmal täglich

Amitriptylin

Desipramin

Imipramin

Nortriptylin

Trazodon

Paroxetin AUC ↓ 39 %

Paroxetin C

↓ 37 %

Paroxetin C

↓ 36 %

#Darunavir AUC ↔

#Darunavir C

#Darunavir C

Sertralin AUC ↓ 49 %

Sertralin C

↓ 49 %

Sertralin C

↓ 44 %

#Darunavir AUC ↔

#Darunavir C

↓ 6 %

#Darunavir C

Im Gegensatz zu den Daten mit

Darunavir/Ritonavir kann

Darunavir/Cobicistat die

Plasmakonzentrationen dieser

Antidepressiva erhöhen.

(CYP2D6- und/oder CYP3A-

Inhibition)

Die gleichzeitige Anwendung von

geboostertem Darunavir mit diesen

Antidepressiva kann die

Plasmakonzentrationen der

Antidepressiva erhöhen.

(CYP2D6- und/oder CYP3A-

Inhibition)

Die empfohlene Vorgehensweise

bei gleichzeitiger Anwendung dieser

Antidepressiva mit Darunavir zusammen

mit niedrig dosiertem Ritonavir ist eine

Dosistitration des Antidepressivums,

basierend auf der klinischen Auswertung

des Ansprechens auf das Antidepressivum.

Außerdem sollte bei Patienten, die stabil

auf eines dieser Antidepressiva eingestellt

sind und die eine Behandlung mit

Darunavir zusammen mit niedrig

dosiertem Ritonavir beginnen, das

Ansprechen auf das Antidepressivum

überwacht werden.

Bei gleichzeitiger Anwendung dieser

Antidepressiva mit geboostertem

Darunavir wird eine klinische

Überwachung empfohlen, und es kann eine

Dosisanpassung des Antidepressivums

notwendig sein.

ANTIDIABETIKA

Metformin

Nicht untersucht. Basierend auf

theoretischen Überlegungen ist zu

erwarten, dass Darunavir zusammen

mit Cobicistat die

Plasmakonzentrationen von

Metformin erhöht.

(MATE1-Inhibition)

Es wird eine sorgfältige

Patientenüberwachung und eine

Dosisanpassung von Metformin bei

Patienten, die Darunavir zusammen mit

Cobicistat anwenden, empfohlen. (nicht

zutreffend für Darunavir zusammen mit

Ritonavir)

ANTIEMETIKA

Nicht untersucht.

Die gleichzeitige Anwendung von

Domperidon mit geboostertem

Darunavir ist kontraindiziert.

ANTIMYKOTIKA

Voriconazol

Nicht untersucht. Ritonavir kann die

Plasmakonzentration von Voriconazol

vermindern. (Induktion der CYP450-

Enzyme)

Bei gleichzeitiger Anwendung mit

Darunavir zusammen mit Cobicistat

können die Plasmakonzentrationen

von Voriconazol erhöht oder

vermindert sein. (Inhibition der

CYP450-Enzyme)

Voriconazol sollte nicht gleichzeitig mit

geboostertem Darunavir angewendet

werden, es sei denn, die Abschätzung des

Nutzen/Risiko-

Verhältnisses rechtfertigt die

Anwendung von Voriconazol.

Fluconazol

Isavuconazol

Itraconazol

Posaconazol

Clotrimazol

Nicht untersucht. Darunavir kann die

Plasmakonzentrationen dieser

Antimykotika erhöhen und

Posaconazol, Isavuconazol,

Itraconazol oder Fluconazol können

die Konzentrationen von Darunavir

erhöhen.

(CYP3A-und/oder P-gp-Inhibition)

Nicht untersucht. Bei gleichzeitiger

systemischer Anwendung von

Clotrimazol und Darunavir mit

niedrig dosiertem Ritonavir können

sich die Plasmakonzentrationen von

Darunavir und/oder Clotrimazol

erhöhen.

Darunavir AUC24h ↑ 33% (basierend

auf dem

populationspharmakokinetischen

Modell)

Vorsicht ist geboten und eine klinische

Überwachung wird empfohlen.

Ist eine gleichzeitige Anwendung

erforderlich, so sollte die Tagesdosis von

Itraconazol nicht über 200 mg liegen.

GICHTTHERAPEUTIKA

Colchicin

Nicht untersucht. Bei gleichzeitiger

Anwendung von Colchicin und

geboostertem Darunavir kann die

Exposition von Colchicin ansteigen.

(CYP3A- und/oder P-gp-Inhibition)

Bei Patienten mit normaler Nieren- oder

Leberfunktion wird eine Reduktion der

Colchicindosis oder eine Unterbrechung

der Behandlung mit Colchicin empfohlen,

wenn eine Behandlung mit geboostertem

Darunavir notwendig ist. Für Patienten mit

Nieren- oder Leberfunktionsstörungen ist

Colchicin zusammen mit geboostertem

Darunavir kontraindiziert (siehe

Abschnitte 4.3 und 4.4).

ANTIMALARIAMITTEL

Artemether/Lumefantrin

80/480 mg, 6 Dosen in der

Stunde 0, 8, 24, 36, 48 und

Artemether AUC ↓ 16 %

Artemether C

Artemether C

↓ 18 %

Dihydroartemisinin AUC ↓ 18 %

Dihydroartemisinin C

Dihydroartemisinin C

↓ 18 %

Lumefantrin AUC ↑ 175 %

Lumefantrin C

↑ 126 %

Lumefantrin C

↑ 65 %

Darunavir AUC ↔

Darunavir C

↓ 13 %

Darunavir C

Geboostertes Darunavir und

Artemether/Lumefantrin können ohne

Dosisanpassung gleichzeitig angewendet

werden; allerdings sollte wegen des

Anstiegs der Exposition von Lumefantrin

die Kombination mit Vorsicht angewendet

werden.

TUBERKULOSTATIKA

Rifampicin

Rifapentin

Nicht untersucht. Rifapentin und

Rifampicin sind starke CYP3A-

Induktoren und vermindern die

Konzentrationen anderer Protease-

Inhibitoren erheblich. Dies kann

virologisches Versagen und

Resistenzentwicklung zur Folge haben

(CYP450-Enzyminduktion). Beim

Versuch, der verminderten Exposition

durch eine Erhöhung der Dosierung

anderer Protease-Inhibitoren in

Kombination mit niedrig dosiertem

Ritonavir zu begegnen, wurden mit

Rifampicin sehr häufig unerwünschte

Wirkungen an der Leber beobachtet.

Die gleichzeitige Anwendung von

Rifapentin und geboostertem Darunavir

wird nicht empfohlen.

Die gleichzeitige Anwendung von

Rifampicin und geboostertem Darunavir ist

kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Rifabutin

150 mg einmal jeden

zweiten Tag

Rifabutin AUC

↑ 55 %

Rifabutin C

↑ ND

Rifabutin C

Darunavir AUC ↑ 53 %

Darunavir C

↑ 68 %

Darunavir C

↑ 39 %

Summe der aktiven Fraktionen von

Rifabutin (Ausgangsarzneistoff + 25-

O

-Desacetyl-Metabolit)

Die Interaktionsstudie zeigte eine

vergleichbare systemische Rifabutin-

Verfügbarkeit bei einer Behandlung

mit 300 mg einmal täglich allein und

mit 150 mg einmal jeden zweiten Tag

in Kombination mit

Darunavir/Ritonavir (600/100 mg

zweimal täglich), bei einem ca. 10-

fachen Anstieg der Verfügbarkeit des

aktiven Metaboliten 25-

O

Desacetylrifabutin. Weiterhin war die

AUC der Summe der aktiven Fraktion

von Rifabutin (Ausgangsarzneistoff +

O-

Desacetyl-Metabolit) um das

1,6-Fache erhöht, während die C

vergleichbar blieb. Daten zum

Vergleich mit einer 150 mg einmal

täglichen Vergleichsdosierung fehlen.

(Rifabutin ist ein Induktor und

Substrat von CYP3A.) Bei

gleichzeitiger Anwendung von

Darunavir, das gemeinsam mit 100

mg Ritonavir angewendet wurde, und

Rifabutin (150 mg einmal jeden

zweiten Tag) wurde ein Anstieg der

systemischen Exposition von

Darunavir beobachtet.

Eine Reduktion der Rifabutindosis um 75

% der normalen Dosis von 300 mg/Tag (d.

h. Rifabutin 150 mg einmal jeden zweiten

Tag) und ein verstärktes Monitoring

hinsichtlich Rifabutin-bedingter

Nebenwirkungen ist bei Patienten, die eine

Kombination mit Darunavir zusammen mit

Ritonavir erhalten, angezeigt. Im Falle von

Sicherheitsbedenken, sollte eine weitere

Verlängerung des Dosierungsintervalls von

Rifabutin und/oder eine Überwachung der

Rifabutin-Spiegel in Betracht gezogen

werden. Offizielle Empfehlungen bezüglich

einer angemessenen Behandlung von

Tuberkulose bei HIV infizierten Patienten

sollten berücksichtigt werden.

Basierend auf dem Sicherheitsprofil von

Darunavir/Ritonavir rechtfertigt der

Anstieg der Darunavir-Verfügbarkeit in

Gegenwart von Rifabutin keine

Dosisanpassung von Darunavir/Ritonavir.

Basierend auf pharmakokinetischen

Modellierungen ist diese Dosisreduktion

um 75 % auch anwendbar, wenn Patienten

andere Dosierungen als 300 mg/Tag

Rifabutin erhalten.

Die gleichzeitige Anwendung von

Darunavir zusammen mit Cobicistat und

Rifabutin wird nicht empfohlen.

ANTINEOPLASTISCHE ARZNEIMITTEL

Dasatinib

Nilotinib

Vinblastin

Vincristin

Everolimus

Irinotecan

Nicht untersucht.

Es ist zu erwarten, dass Darunavir die

Plasmakonzentrationen dieser

antineoplastischen Arzneimittel

erhöht. (CYP3A-Inhibition)

Bei gleichzeitiger Anwendung mit

geboostertem Darunavir könnten sich die

Konzentrationen dieser Arzneimittel

erhöhen, was zu möglicherweise

vermehrten Nebenwirkungen im

Zusammenhang mit diesen Arzneimitteln

führt. Die Kombination von geboostertem

Darunavir mit einem dieser

antineoplastischen Arzneimittel sollte mit

Vorsicht erfolgen.

Eine gleichzeitige Anwendung von

Everolimus oder Irinotecan

geboostertem Darunavir wird nicht

empfohlen.

ANTIPSYCHOTIKA/NEUROLEPTIKA

Quetiapin

Nicht untersucht. Es ist zu erwarten,

dass geboostertes Darunavir die

Plasmakonzentrationen dieses

Antipsychotikums erhöht.

(CYP3A-Inhibition)

Die gleichzeitige Anwendung von

geboostertem Darunavir und Quetiapin ist

kontraindiziert, da sie die Quetiapin-

bedingte Toxizität erhöhen kann. Erhöhte

Quetiapin-Plasmakonzentrationen können

zum Koma führen (siehe Abschnitt 4.3).

Perphenazin

Risperidon

Thioridazin

Lurasidon

Pimozid

Sertindol

Nicht untersucht. Es ist zu erwarten,

dass geboostertes Darunavir die

Plasmakonzentrationen dieser

Antipsychotika erhöht.

(CYP3A-, CYP2D6- und/oder P-gp-

Inhibition)

Bei gleichzeitiger Anwendung mit

geboostertem Darunavir kann eine

Dosisreduktion dieser Arzneimittel

erforderlich sein.

Die gleichzeitige Anwendung von

Lurasidon, Pimozid oder Sertindol und

geboostertem Darunavir ist kontraindiziert

(siehe Abschnitt 4.3).

BETABLOCKER

Carvedilol

Metoprolol

Timolol

Nicht untersucht. Es ist zu erwarten,

dass geboostertes Darunavir die

Plasmakonzentrationen dieser

Betablocker erhöht.

(CYP2D6-Inhibition)

Bei gleichzeitiger Anwendung von

geboostertem Darunavir mit Betablockern

wird eine klinische Überwachung

empfohlen. Eine Dosisreduktion des

Betablockers sollte in Betracht gezogen

werden.

CALCIUMKANALBLOCKER

Amlodipin

Diltiazem

Felodipin

Nicardipin

Nifedipin

Verapamil

Nicht untersucht. Bei Anwendung von

geboostertem Darunavir ist mit einem

Anstieg der Plasmakonzentrationen

der Calciumkanalblocker zu rechnen.

(CYP3A- und/oder CYP2D6-

Inhibition)

Bei gleichzeitiger Anwendung von diesen

Arzneimitteln und geboostertem Darunavir

wird eine klinische Überwachung der

therapeutischen Wirkungen und

Nebenwirkungen empfohlen.

CORTICOSTEROIDE

In erster Linie durch CYP3A

metabolisierte

Kortikosteroide

(einschließlich

Betamethason, Budesonid,

Fluticason, Mometason,

Prednison, Triamcinolon)

Fluticason: In einer klinischen Studie,

in der Ritonavir 100 mg Kapseln

zweimal täglich gleichzeitig mit 50 μg

Fluticasonpropionat intranasal viermal

täglich über 7 Tage an gesunden

Studienteilnehmern angewendet

wurde, stiegen die

Fluticasonpropionat-Plasmaspiegel

signifikant an, während die endogenen

Kortisol-Spiegel um etwa 86 %

absanken (90%-

Konfidenzintervall 82

bis 89 %). Stärkere Wirkungen sind

nach Inhalation von Fluticason zu

erwarten. Systemische kortikosteroide

Wirkungen einschließlich Morbus

Cushing und Suppression der

Nebennierenfunktion sind bei

Patienten berichtet worden, die

Ritonavir zusammen mit inhalativ

oder intranasal angewendetem

Fluticason erhalten hatten. Die

Wirkungen einer hohen systemischen

Fluticason-Verfügbarkeit auf die

Ritonavir-Plasmaspiegel sind bisher

nicht bekannt.

Andere Kortikosteroide:

Wechselwirkungen nicht untersucht.

Die Plasmakonzentration dieser

Arzneimittel kann erhöht werden,

wenn sie zusammen mit geboostertem

Darunavir verabreicht werden, was zu

einer reduzierten

Cortisolkonzentration im Serum führt.

Die gleichzeitige Gabe von geboostertem

Darunavir und Kortikosteroiden, die durch

CYP3A (z. B. Fluticasonpropionat oder

andere inhalativ oder nasal verabreichte

Kortikoide) metabolisiert werden, kann das

Risiko systemischer

Kortikosteroidwirkungen wie Morbus

Cushing und adrenaler Suppression

erhöhen. Die gleichzeitige Verabreichung

mit CYP3A-metabolisierten

Kortikosteroiden wird nicht empfohlen, es

sei denn, der potentielle Nutzen für den

Patienten überwiegt das Risiko; in diesem

Fall sollten die Patienten im Hinblick auf

systemische Kortikosteroidwirkungen

überwacht werden. Alternative

Kortikosteroide, die weniger stark vom

CYP3A-Metabolismus abhängen, z. B.

Beclomethason für die intranasale oder

inhalative Anwendung s

ollten insbesondere

für eine langfristige Anwendung in

Erwägung gezogen

werden.

Dexamethason

(systemisch)

Nicht untersucht. Dexamethason kann

die Plasmakonzentrationen von

Darunavir verringern.

(CYP3A-Induktion)

Systemisches Dexamethason sollte bei

gleichzeitiger Anwendung mit

geboostertem Darunavir mit Vorsicht

angewendet werden.

ENDOTHELIN-REZEPTOR-ANTAGONISTEN

Bosentan

Nicht untersucht. Bei gleichzeitiger

Anwendung von Bosentan und

geboostertem Darunavir können die

Plasmakonzentrationen von Bosentan

erhöht sein. Es wird erwartet, dass

Bosentan die Plasmakonzentrationen

von Darunavir und/oder seiner

pharmakokinetischen Verstärker

vermindert. (CYP3A-Induktion)

Die Verträglichkeit von Bosentan sollte bei

Patienten überwacht werden, die

gleichzeitig Darunavir mit niedrig

dosiertem Ritonavir anwenden.

Die gleichzeitige Anwendung von Bosentan

und Darunavir zusammen mit Cobicistat

wird nicht empfohlen.

DIREKT WIRKENDE HEPATITIS-C-VIRUS (HCV) ANTIVIRALE ARZNEIMITTEL

NS3-4A-Proteaseinhibitoren

Elbasvir/Grazoprevir

Geboostertes Darunavir kann die

Exposition von Grazoprevir erhöhen.

(CYP3A- und OATP1B-Inhibition)

Die gleichzeitige Anwendung von

geboostertem Darunavir mit

Elbasvir/Grazoprevir ist kontraindiziert

(siehe Abschnitt 4.3).

Boceprevir

800 mg dreimal täglich

Boceprevir AUC ↓ 32 %

Boceprevir C

↓ 35 %

Boceprevir C

↓ 25 %

Darunavir AUC ↓ 44 %

Darunavir C

↓ 59 %

Darunavir C

↓ 36 %

Die gleichzeitige Anwendung von

geboostertem Darunavir und Boceprevir

wird nicht empfohlen.

Glecaprevir/Pibrentasvir

Basierend auf theoretischen

Überlegungen ist zu erwarten, dass

geboostertes Darunavir die

Exposition von Glecaprevir und

Pibrentasvir erhöht. (P-gp-, BCRP-

und/oder OATP1B1/3-Inhibition)

Die gleichzeitige Anwendung von

geboostertem Darunavir mit

Glecaprevir/Pibrentasvir wird nicht

empfohlen.

Simeprevir

Simeprevir AUC ↑ 159 %

Simeprevir C

↑ 358 %

Simeprevir C

↑ 79 %

Darunavir AUC ↑ 18 %

Darunavir C

↑ 31 %

Darunavir C

Die Dosis von Simeprevir betrug in

dieser Interaktionsstudie bei

Kombination mit Darunavir/Ritonavir

50 mg, im Vergleich zu 150 mg in

der Behandlungsgruppe mit

Simeprevir allein.

Die gleichzeitige Anwendung von

geboostertem Darunavir und Simeprevir

wird nicht empfohlen.

PFLANZLICHE PRODUKTE

Johanniskraut

(Hypericum perforatum)

Nicht untersucht. Es wird

angenommen, dass Johanniskraut die

Plasmakonzentrationen von Darunavir

oder seinen pharmakokinetischen

Verstärkern vermindert.

(CYP450-Induktion)

Geboostertes Darunavir darf nicht mit

Präparaten kombiniert werden, die

Johanniskraut (

Hypericum perforatum)

enthalten (siehe Abschnitt 4.3). Wenn ein

Patient bereits Johanniskraut anwendet, ist

das Johanniskraut abzusetzen und wenn

möglich die Viruslast zu überprüfen. Die

Darunavir- (und auch Ritonavir-)

Verfügbarkeit kann mit dem Absetzen von

Johanniskraut ansteigen. Der induzierende

Effekt kann noch für mindestens 2 Wochen

nach Therapieende von Johanniskraut

anhalten.

HMG-COA-REDUKTASE-HEMMER

Lovastatin

Simvastatin

Nicht untersucht. Es ist zu erwarten,

dass sich die Plasmakonzentrationen

von Lovastatin und Simvastatin bei

gleichzeitiger Anwendung von

geboostertem Darunavir deutlich

erhöhen.

(CYP3A-Inhibition)

Erhöhte Plasmakonzentrationen von

Lovastatin oder Simvastatin können zu

einer Myopathie, einschließlich

Rhabdomyolyse führen. Die gleichzeitige

Anwendung von geboostertem Darunavir

und Lovastatin bzw. Simvastatin ist daher

kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Atorvastatin

10 mg einmal täglich

Atorvastatin AUC ↑ 3 – 4-fach

Atorvastatin C

↑ ≈ 5,5 –10-fach

Atorvastatin C

↑ ≈ 2-fach

#Darunavir/Ritonavir

Atorvastatin AUC ↑ 290 %

Atorvastatin C

↑ 319 %

Atorvastatin C

mit Darunavir/Cobicistat

800/150 mg

Soll Atorvastatin gleichzeitig mit

geboostertem Darunavir angewendet

werden, empfiehlt sich für Atorvastatin

eine Anfangsdosis von 10 mg einmal

täglich. In Abhängigkeit vom klinischen

Ansprechen des Patienten kann die

Atorvastatin-Dosis dann allmählich erhöht

werden.

Pravastatin

40 mg Einzeldosis

Pravastatin AUC ↑ 81 %*¶

Pravastatin C

Pravastatin C

↑ 63 %

*eine bis zu 5-fache Erhöhung wurde

bei einer kleineren Untergruppe der

Studienteilnehmer beobachtet

Ist eine gleichzeitige Anwendung von

Pravastatin und geboostertem Darunavir

erforderlich, so wird empfohlen, mit der

geringstmöglichen Dosis von Pravastatin

zu beginnen und dann bei gleichzeitiger

Überwachung der Sicherheitsparameter bis

zur gewünschten klinischen Wirkung

aufzutitrieren.

Rosuvastatin

10 mg einmal täglich

Rosuvastatin AUC ↑ 48 %*

Rosuvastatin C

↑ 144 %*

* basierend auf publizierten Daten

mit Darunavir/Ritonavir

Rosuvastatin AUC ↑ 93 %

Rosuvastatin C

↑ 277 %

Rosuvastatin C

mit Darunavir/Cobicistat

800/150 mg

Ist eine gleichzeitige Anwendung von

Rosuvastatin und geboostertem Darunavir

erforderlich, so wird empfohlen, mit der

geringstmöglichen Dosis von Rosuvastatin

zu beginnen und dann bei gleichzeitiger

Überwachung der Sicherheitsparameter bis

zur gewünschten klinischen Wirkung

aufzutitrieren.

ANDERE LIPID-MODIFIZIERENDE ARZNEIMITTEL

Lomitapid

Basierend auf theoretischen

Überlegungen ist zu erwarten, dass

geboostertes Darunavir bei

gleichzeitiger Anwendung die

Exposition von Lomitapid erhöht.

(CYP3A-Inhibition)

Die gleichzeitige Anwendung ist

kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

H

2

-REZEPTOR-ANTAGONISTEN

Ranitidin

150 mg zweimal täglich

#Darunavir AUC ↔

#Darunavir C

#Darunavir C

Geboostertes Darunavir kann gleichzeitig

mit H

-Rezeptor-Antagonisten ohne

Dosisanpassungen angewendet werden.

IMMUNSUPPRESSIVA

Ciclosporin

Sirolimus

Tacrolimus

Everolimus

Nicht untersucht. Die Verfügbarkeit

dieser Immunsuppressiva erhöht sich

bei gleichzeitiger Anwendung von

geboostertem Darunavir.

(CYP3A-Inhibition)

Bei einer gleichzeitigen Anwendung muss

der Plasmaspiegel des jeweiligen

Immunsuppressivums überwacht werden.

Die gleichzeitige Anwendung von

Everolimus und geboostertem Darunavir

wird nicht empfohlen.

INHALATIVE BETA-AGONISTEN

Salmeterol

Nicht untersucht. Bei gleichzeitiger

Anwendung von Salmeterol und

geboostertem Darunavir kann die

Plasmakonzentration von Salmeterol

ansteigen.

Die gleichzeitige Anwendung von

Salmeterol und geboostertem Darunavir

wird nicht empfohlen. Die Kombination

kann zu einem erhöhten Risiko für

kardiovaskuläre Nebenwirkungen mit

Salmeterol, einschließlich QT-

Verlängerung, Palpitationen und

Sinustachykardie führen.

NARKOTIKA / BEHANDLUNG VON OPIOIDABHÄNGIGKEIT

Methadon

individuelle Dosisanpassung

von 55 mg bis 150 mg

einmal täglich

R(-) Methadon AUC ↓ 16 %

R(-) Methadon C

↓ 15 %

R(-) Methadon C

↓ 24 %

Im Gegensatz dazu, kann

Darunavir/Cobicistat die

Plasmakonzentrationen von

Methadon erhöhen (siehe

Fachinformation von Cobicistat).

Es ist keine Dosisanpassung von Methadon

erforderlich, wenn eine gemeinsame Gabe

mit geboostertem Darunavir begonnen

wird.

Dennoch kann bei gemeinsamer

Anwendung über einen längeren Zeitraum

eine Anpassung der Methadondosis

notwendig sein. Da bei einigen Patienten

eine Dosisanpassung erforderlich sein

kann, wird bei der Erhaltungstherapie eine

klinische Überwachung empfohlen.

Buprenorphin/Naloxon

8/2 mg – 16/4 mg einmal

täglich

Buprenorphin AUC ↓ 11 %

Buprenorphin C

Buprenorphin C

↓ 8 %

Norbuprenorphin AUC ↑ 46 %

Norbuprenorphin C

↑ 71 %

Norbuprenorphin C

↑ 36 %

Naloxon AUC ↔

Naloxon C

Naloxon C

Die klinische Relevanz der Erhöhung der

pharmakokinetischen Parameter bei

Norbuprenorphin wurde bisher nicht

nachgewiesen. Eine Dosisanpassung für

Buprenorphin bei gleichzeitiger

Anwendung von geboostertem Darunavir

dürfte nicht erforderlich sein, es wird

jedoch eine sorgfältige klinische

Beobachtung auf Zeichen einer

Opiattoxizität empfohlen.

Fentanyl

Oxycodon

Tramadol

Basierend auf theoretischen

Überlegungen kann geboostertes

Darunavir die Plasmakonzentrationen

dieser Analgetika erhöhen.

(CYP2D6- und/oder CYP3A-

Inhibition)

Bei der Anwendung von Darunavir und

niedrig dosiertem Ritonavir zusammen mit

diesen Analgetika wird eine klinische

Überwachung empfohlen.

ESTROGENHALTIGE KONTRAZEPTIVA

Drospirenon

Ethinylestradiol

(3 mg/0,02 mg einmal

täglich)

Ethinylestradiol/

Norethisteron

35 µg/1 mg einmal täglich

Drospirenon AUC ↑ 58 %

Drospirenon C

Drospirenon C

↑ 15 %

Ethinylestradiol AUC ↓ 30 %

Ethinylestradiol C

Ethinylestradiol C

↓ 14 %

mit Darunavir/Ritonavir

Ethinylestradiol AUC ↓ 44 %

Ethinylestradiol C

↓ 62 %

Ehinylestradiol C

↓ 32 %

Norethisteron AUC ↓ 14 %

Norethisteron C

↓ 30 %

Norethisteron C

mit Darunavir/Ritonavir

Bei gleichzeitiger Anwendung von

Darunavir mit einem Drospirenon-haltigen

Produkt wird aufgrund des möglichen

Risikos einer Hyperkaliämie eine klinische

Überwachung empfohlen.

Bei gleichzeitiger Anwendung von

estrogenhaltigen Kontrazeptiva und

geboostertem Darunavir sind alternative

oder zusätzliche Methoden der

Empfängnisverhütung zu empfehlen.

Patienten, die Estrogene als

Hormonersatztherapie anwenden, sollten

klinisch auf Anzeichen eines

Estrogenmangels überwacht werden.

OPIOIDANTAGONIST

Naloxegol

Nicht untersucht.

Die gleichzeitige Anwendung von

Naloxegol mit geboostertem Darunavir ist

kontraindiziert.

PHOSPHODIESTERASE, TYP-5-(PDE-5-) HEMMER

Zur Behandlung der

erektilen Dysfunktion

Avanafil

Sildenafil

Tadalafil

Vardenafil

In einer Interaktionsstudie

, ergaben

sich vergleichbare Sildenafil-

Verfügbarkeiten bei einer Einzeldosis

von 100 mg Sildenafil allein und einer

Einzeldosis von 25 mg Sildenafil mit

gleichzeitiger Anwendung von

Darunavir und niedrig dosiertem

Ritonavir.

Die Kombination von Avanafil und

geboostertem Darunavir ist kontraindiziert

(siehe Abschnitt 4.3). Die gleichzeitige

Anwendung von anderen PDE-5-Hemmern

zur Behandlung der erektilen Dysfunktion

und geboostertem Darunavir sollte mit

Vorsicht erfolgen. Ist eine gleichzeitige

Anwendung von Sildenafil, V

ardenafil oder

Tadalafil und geboostertem Darunavir

indiziert, so empfiehlt sich für Sildenafil

eine Einzeldosis von höchstens 25 mg in 48

Stunden, für Vardenafil eine Einzeldosis

von höchstens 2,5 mg in 72 Std. und für

Tadalafil eine Einzeldosis von höchs

tens 10

mg in 72 Std.

Zur Behandlung der

pulmonalen arteriellen

Hypertonie

Sildenafil

Tadalafil

Nicht untersucht. Bei gleichzeitiger

Anwendung von Sildenafil oder

Tadalafil zur Behandlung der

pulmonalen arteriellen Hypertonie

und geboostertem Darunavir kann die

Plasmakonzentration von Sildenafil

oder Tadalafil ansteigen.

(CYP3A-Inhibition)

Eine sichere und wirksame Dosis von

Sildenafil zur Behandlung der pulmonalen

arteriellen Hypertonie zusammen mit

geboostertem Darunavir wurde nicht

ermittelt. Es gibt ein erhöhtes Potential für

sildenafilassoziierte Nebenwirkungen

(einschließlich Sehstörungen, Hypotonie,

verlängerte Erektion und Synkope).

Daher ist eine gemeinsame Anwendung

von geboostertem Darunavir und Sildenafil

zur Behandlung der pulmonalen arteriellen

Hypertonie kontraindiziert (siehe

Abschnitt 4.3). Eine gemeinsame

Anwendung von Tadalafil zur Behandlung

der pulmonalen arteriellen Hypertonie und

geboostertem Darunavir wird nicht

empfohlen.

PROTONENPUMPEN-INHIBITOREN

Omeprazol

20 mg einmal täglich

#Darunavir AUC ↔

#Darunavir C

#Darunavir C

Geboostertes Darunavir kann gleichzeitig

mit Protonenpumpenhemmern ohne

Dosisanpassungen angewendet werden.

SEDATIVA/HYPNOTIKA

Buspiron

Clorazepat

Diazepam

Estazolam

Flurazepam

Triazolam

Zolpidem

Midazolam (parenteral)

Midazolam (oral)

Triazolam

Nicht untersucht. Sedativa/Hypnotika

werden weitgehend über CYP3A

metabolisiert. Die gemeinsame

Anwendung mit geboostertem

Darunavir kann zu einem

beträchtlichen Konzentrationsanstieg

dieser Arzneimittel führen.

Die gleichzeitige Anwendung von

parenteral verabreichtem Midazolam

mit geboostertem Darunavir kann zu

einem beträchtlichen

Konzentrationsanstieg dieses

Benzodiazepins führen. Daten zur

gleichzeitigen Anwendung von

parenteralem Midazolam und anderen

Proteaseinhibitoren weisen auf einen

möglichen 3- bis 4-fachen Anstieg

der Midazolam-Plasmaspiegel hin.

Bei gleichzeitiger Anwendung von

geboostertem Darunavir mit diesen

Sedativa/Hypnotika wird eine klinische

Überwachung empfohlen, und eine

Dosisreduktion der Sedativa/Hypnotika

sollte in Betracht gezogen werden.

Wenn geboostertes Darunavir zusammen

mit parenteral verabreichtem Midazolam

angewendet wird, soll dies in einer

intensivmedizinischen oder vergleichbaren

Einrichtung, die eine lückenlose klinische

Überwachung und adäquate medizinische

Betreuung im Falle von Atemdepression

und/oder überlanger Sedierung sicherstellt,

erfolgen. Eine Dosisanpassung für

Midazolam muss erwogen werden,

insbesondere wenn mehr als eine

Einzeldosis Midazolam verabreicht wird.

Die gleichzeitige Anwendung von

Triazolam oder oral eingenommenem

Midazolam und geboostertem Darunavir

ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

BEHANDLUNG DER VORZEITIGEN EJAKULATION

Dapoxetin

Nicht untersucht.

Die gleichzeitige Anwendung von

Dapoxetin mit geboostertem

Darunavir ist kontraindiziert.

UROLOGIKA

Fesoterodin

Solifenacin

Nicht untersucht.

Mit Vorsicht anwenden. Es ist auf

Nebenwirkungen von Fesoterodin

oder Solifenacin zu achten; eine

Dosisreduktion von Fesoterodin

oder Solifenacin kann notwendig

sein.

Die Studien wurden mit niedrigeren Dosen Darunavir als empfohlen oder mit einem anderen

Dosierungsschema durchgeführt (siehe Abschnitt 4.2, Dosierung).

Die Wirksamkeit und Sicherheit der Anwendung von Darunavir mit 100 mg Ritonavir und anderen

HIV-PI (z. B. (Fos)amprenavir, Nelfinavir und Tipranavir) sind bei HIV-Patienten nicht erwiesen.

Entsprechend den derzeitigen Therapieempfehlungen wird im Allgemeinen eine Zweifach-Therapie mit

Proteaseinhibitoren nicht empfohlen.

Die Studie wurde mit Tenofovirdisoproxilfumarat 300 mg einmal täglich durchgeführt.

4.6

Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Wenn über die Anwendung von antiretroviralen Arzneimitteln zur Behandlung einer HIV-Infektion bei

Schwangeren und somit die Reduktion des Risikos einer vertikalen HIV-Übertragung auf das

Neugeborene entschieden wird, sollten grundsätzlich die tierexperimentellen Daten sowie die klinische

Erfahrung bei Schwangeren berücksichtigt werden.

Zur Auswirkung von Darunavir auf die Schwangerschaft beim Menschen existieren keine geeigneten,

hinreichend kontrollierten Studien. Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direkte

gesundheitsschädliche Wirkungen in Bezug auf Schwangerschaft, embryonale/fetale Entwicklung, Geburt

oder postnatale Entwicklung (siehe Abschnitt 5.3).

Darunavir Hormosan sollte in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir bei Schwangeren nur dann

angewendet werden, wenn der potenzielle Nutzen das potenzielle Risiko rechtfertigt.

Die Behandlung mit Darunavir/Cobicistat während der Schwangerschaft führt zu einer geringen

Darunavir-Exposition (siehe Abschnitt 5.2), was mit einem erhöhten Risiko des Therapieversagens und

einem erhöhten Risiko der HIV-Übertragung auf das Kind verbunden sein kann. Daher soll während der

Schwangerschaft keine Behandlung mit Darunavir/Cobicistat begonnen werden. Bei Frauen, die während

der Behandlung mit Darunavir/Cobicistat schwanger werden, soll ein Wechsel zu einem alternativen

Behandlungsregime erfolgen (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Darunavir in die Muttermilch übertritt. Studien an Ratten haben gezeigt, dass

Darunavir in die Milch übertritt und bei hohen Dosierungen (1.000 mg/kg/Tag) zu toxischen Reaktionen

führt. Sowohl wegen der Möglichkeit einer HIV-Übertragung als auch der Möglichkeit von

Nebenwirkungen bei gestillten Kindern, sollten Mütter dazu angehalten werden, während einer

Behandlung mit Darunavir unter keinen Umständen zu stillen.

Fertilität

Humandaten über den Effekt von Darunavir auf die Fertilität liegen nicht vor. Bei Ratten hatte die

Behandlung mit Darunavir keine Auswirkungen auf das Paarungsverhalten und die Fertilität (siehe

Abschnitt 5.3).

4.7

Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Darunavir in Kombination mit Cobicistat oder Ritonavir hat keinen oder einen zu vernachlässigenden

Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Bei einigen

Patienten wurde jedoch im Rahmen von Behandlungsschemata, die Darunavir zusammen mit Cobicistat

oder niedrig dosiertem Ritonavir enthielten, über Benommenheit berichtet; dies sollte in Bezug auf die

Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen berücksichtigt werden (siehe

Abschnitt 4.8).

4.8

Nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Während des klinischen Entwicklungsprogramms (N = 2.613 vorbehandelte Studienteilnehmer, die die

Therapie mit Darunavir/Ritonavir 600/100 mg zweimal täglich begonnen haben) trat bei 51,3 % der

Studienteilnehmer mindestens eine Nebenwirkung auf. Die mittlere Gesamtbehandlungsdauer der

Studienteilnehmer war 95,3 Wochen. Die am häufigsten in klinischen Studien und als Spontanberichte

berichteten Nebenwirkungen sind Diarrhö, Übelkeit, Hautausschlag, Kopfschmerzen und Erbrechen. Die

häufigsten schweren Nebenwirkungen sind akutes Nierenversagen, Myokardinfarkt,

Immunrekonstitutionssyndrom, Thrombozytopenie, Osteonekrose, Diarrhö, Hepatitis und Pyrexie.

In der 96-Wochen-Analyse war das Sicherheitsprofil von Darunavir/Ritonavir 800/100 mg einmal täglich

bei ART-naiven Studienteilnehmern ähnlich dem von Darunavir/Ritonavir 600/100 mg zweimal täglich

bei ART-vorbehandelten Studienteilnehmern mit Ausnahme der Übelkeit, die häufiger bei ART-naiven

Studienteilnehmern beobachtet wurde. Dies trat in Form von leichter Übelkeit auf. In der 192-Wochen-

Analyse bei ART-naiven Studienteilnehmern mit einer mittleren Behandlungsdauer von 162,5 Wochen

mit Darunavir/Ritonavir 800/100 mg einmal täglich wurden keine neuen sicherheitsrelevanten Befunde

identifiziert.

Während der klinischen Phase-III-Studie GS-US-216-130 mit Darunavir/Cobicistat (N = 313 ART-naive

und ART-vorbehandelte Studienteilnehmer) trat bei 66,5 % der Studienteilnehmer mindestens eine

Nebenwirkung auf. Die mittlere Gesamtbehandlungsdauer der Studienteilnehmer betrug 58,4 Wochen.

Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen waren Diarrhö (28 %), Übelkeit (23 %) und

Hautausschlag (16 %). Schwerwiegende Nebenwirkungen sind Diabetes mellitus, (Arzneimittel-)

Überempfindlichkeit, Immunrekonstitutionssyndrom, Hautausschlag und Erbrechen.

Für Informationen zu Cobicistat, siehe Fachinformation von Cobicistat.

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Die Nebenwirkungen sind nach Systemorganklassen (SOC) und Häufigkeitskategorien aufgelistet.

Innerhalb jeder Häufigkeitskategorie werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad

angegeben. Die Häufigkeitskategorien sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100,

< 1/10), gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100), selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000) und nicht bekannt (Häufigkeit

auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Beobachtete Nebenwirkungen aus klinischen Studien und nach Markteinführung mit Darunavir/Ritonavir

MedDRA-System-

Organklasse

Häufigkeit

Nebenwirkung

Infektionen und parasitäre

Erkrankungen

gelegentlich

Herpes simplex

Erkrankungen des Blutes

und des Lymphsystems

gelegentlich

Thrombozytopenie, Neutropenie, Anämie, Leukopenie

selten

Eosinophile

Erkrankungen des

Immunsystems

gelegentlich

Immunrekonstitutionssyndrom, (Arzneimittel-)

Überempfindlichkeit

Endokrine Erkrankungen

gelegentlich

Hypothyreose, TSH-Blutspiegel erhöht

Stoffwechsel- und

Ernährungsstörungen

häufig

Diabetes mellitus, Hypertriglyceridämie,

Hypercholesterinämie, Hyperlipidämie

gelegentlich

Gicht, Anorexie, verminderter Appetit,

Gewichtsabnahme, Gewichtszunahme,

Hyperglykämie, Insulinresistenz, vermindertes HDL,

vermehrter Appetit, Polydipsie, Laktatdehydrogenase

im Blut erhöht

Psychiatrische

Erkrankungen

häufig

Schlaflosigkeit

gelegentlich

Depression, Desorientiertheit, Angstzustände,

MedDRA-System-

Organklasse

Häufigkeit

Nebenwirkung

Schlafstörungen, anomale Träume, Alpträume,

verminderte Libido

selten

Verwirrtheitszustände, Stimmungsveränderung,

Unruhe

Erkrankungen des

Nervensystems

häufig

Kopfschmerz, periphere Neuropathie, Schwindel

gelegentlich

Lethargie, Parästhesie, Hypoästhesie, Dysgeusie,

Aufmerksamkeitsstörung, Einschränkung der

Gedächtnisleistung, Schläfrigkeit

selten

Synkope, Krampfanfall, Ageusie, Störungen des

Schlafrhythmus

Augenerkrankungen

gelegentlich

konjunktivale Hyperämie, trockenes Auge

selten

Sehstörung

Erkrankungen des Ohrs

und des Labyrinths

gelegentlich

Drehschwindel

Herzerkrankungen

gelegentlich

Myokardinfarkt, Angina pectoris, im

Elektrokardiogramm verlängertes QT-Intervall,

Tachykardie

selten

akuter Myokardinfarkt, Sinusbradykardie,

Palpitationen

Gefäßerkrankungen

gelegentlich

Hypertonie, Erröten

Erkrankungen der

Atemwege, des Brustraums

und Mediastinums

gelegentlich

Dyspnoe, Husten, Epistaxis, Reizungen im Rachen

selten

Rhinorrhö

Erkrankungen des

Gastrointestinaltrakts

sehr häufig

Diarrhö

häufig

Erbrechen, Übelkeit, Bauchschmerzen, erhöhte

Amylase im Blut, Dyspepsie, aufgeblähter Bauch,

Flatulenz

gelegentlich

Pankreatitis, Gastritis, gastroösophageale

Refluxkrankheit, aphtöse Stomatitis, Würgereiz,

Mundtrockenheit, abdominelle Beschwerden,

Obstipation, erhöhte Lipase, Aufstoßen,

Empfindungsstörung im Mund

selten

Stomatitis, Hämatemesis, Cheilitis, trockene Lippen,

belegte Zunge

Leber- und

Gallenerkrankungen

häufig

Alaninaminotransferase erhöht

gelegentlich

Hepatitis, zytolytische Hepatitis, Steatosis hepatis,

Hepatomegalie, Transaminasen erhöht,

Aspartataminotransferase erhöht, Bilirubin im Blut

erhöht, Alkalische Phosphatase im Blut erhöht,

Gammaglutamyltransferase erhöht

Erkrankungen der Haut

und des

Unterhautzellgewebes

häufig

Hautausschlag (inklusive makulöser, makulopapulöser,

papulöser, erythematöser und juckender Ausschlag),

Pruritus

gelegentlich

Angioödem, generalisierter Hautausschlag, allergische

Dermatitis, Urtikaria, Ekzem, Erythem, Hyperhidrose,

Nachtschweiß, Alopezie, Akne, trockene Haut,

Nagelpigmentierung

selten

DRESS, Stevens-Johnson-Syndrom, Erythema

multiforme, Dermatitis, seborrhoische Dermatitis,

Hautläsionen, Xerodermie

nicht bekannt

Toxisch epidermale Nekrolyse, akut generalisierendes

pustulöses Exanthem

MedDRA-System-

Organklasse

Häufigkeit

Nebenwirkung

Skelettmuskulatur-,

Bindegewebs- und

Knochenerkrankungen

gelegentlich

Myalgie, Osteonekrose, Muskelspasmen,

Muskelschwäche, Arthralgie, Extremitätenschmerzen,

Osteoporose, erhöhte Kreatinphosphokinase im Blut

selten

muskuloskelettale Steifigkeit, Arthritis,

Gelenksteifigkeit

Erkrankungen der Nieren

und Harnwege

gelegentlich

akutes Nierenversagen, Nierenversagen,

Nephrolithiasis, erhöhtes Kreatinin im Blut,

Proteinurie, Bilirubinurie, Dysurie, Nykturie,

Pollakisurie

selten

verminderte renale Kreatinin-Clearance

Erkrankungen der

Geschlechtsorgane und der

Brustdrüse

gelegentlich

erektile Dysfunktion, Gynäkomastie

Allgemeine Erkrankungen

und Beschwerden am

Verabreichungsort

häufig

Asthenie, Ermüdung (Fatigue)

gelegentlich

Pyrexie, Thoraxschmerz, peripheres Ödem,

allgemeines Unwohlsein, Hitzegefühl, Reizbarkeit,

Schmerz

selten

Schüttelfrost, anomales Gefühl, Xerosis

Beobachtete Nebenwirkungen aus klinischen Studien mit Darunavir/Cobicistat bei Erwachsenen

MedDRA-System-

Organklasse

Häufigkeit

Nebenwirkung

Erkrankungen des

Immunsystems

häufig

(Arzneimittel-) Überempfindlichkeit

gelegentlich

Immunrekonstitutionssyndrom

Stoffwechsel- und

Ernährungsstörungen

häufig

Anorexie, Diabetes mellitus, Hypercholesterinämie,

Hypertriglyceridämie, Hyperlipidämie

Psychiatrische

Erkrankungen

häufig

anomale Träume

Erkrankungen des

Nervensystems

sehr häufig

Kopfschmerzen

Erkrankungen des

Gastrointestinaltrakts

sehr häufig

Diarrhö, Übelkeit

häufig

Erbrechen, Bauchschmerzen, aufgeblähter Bauch,

Dyspepsie, Flatulenz, Pankreasenzyme erhöht

gelegentlich

akute Pankreatitis

Leber- und

Gallenerkrankungen

häufig

Leberenzyme erhöht

gelegentlich

Hepatitis*, zytolytische Hepatitis*

Erkrankungen der Haut und

des Unterhautzellgewebes

sehr häufig

Hautausschlag (inklusive makulärer, makulopapulärer,

papulärer, erythematöser, juckender, generalisierter

Ausschlag und allergische Dermatitis)

häufig

Angioödem, Pruritus, Urtikaria

selten

DRESS*, Stevens-Johnson-Syndrom*

nicht bekannt

Toxisch epidermale Nekrolyse*, akute generalisierte

exanthematische Pustulose*

Skelettmuskulatur-,

Bindegewebs- und

Knochenerkrankungen

häufig

Myalgie

gelegentlich

Osteonekrose*

Erkrankungen der

Geschlechtsorgane und der

Brustdrüse

gelegentlich

Gynäkomastie*

Allgemeine Erkrankungen

und Beschwerden am

Verabreichungsort

häufig

Ermüdung (Fatigue)

gelegentlich

Asthenie

Untersuchungen

häufig

Serumkreatinin erhöht

* Diese Nebenwirkungen wurden nicht bei klinischen Studien mit Darunavir/Cobicistat berichtet, aber bei

der Behandlung mit Darunavir/Ritonavir beobachtet, so dass sie auch mit Darunavir/Cobicistat erwartet

werden können.

Darunavir Hormosan 400 mg Filmtabletten enthalten Gelborange-S-Aluminiumsalz (E110)

welches allergische Reaktionen auslösen kann.

Beschreibung von ausgewählten Nebenwirkungen

Hautausschlag

In klinischen Studien war der Hautausschlag meist leicht bis mäßig ausgeprägt, trat oft innerhalb der

ersten vier Wochen der Behandlung auf und klang bei gleichbleibender Dosierung ab. Im Fall von

schweren Hautreaktionen siehe Warnhinweise in Abschnitt 4.4. In einer einarmigen Studie, die Darunavir

800 mg einmal täglich in Kombination mit 150 mg Cobicistat einmal täglich und anderen antiretroviralen

Arzneimitteln untersucht hat, brachen 2,2 % der Patienten die Behandlung wegen Hautausschlag ab.

Während des klinischen Entwicklungsprogramms von Raltegravir für ART-vorbehandelte Patienten trat –

ungeachtet der Kausalität – Hautausschlag unter Therapieregimen mit Darunavir/Ritonavir + Raltegravir

häufiger auf als unter Darunavir/Ritonavir ohne Raltegravir oder Raltegravir ohne Darunavir/Ritonavir.

Hautausschlag, der von den Prüfärzten als arzneimittelbedingt eingestuft wurde, trat jedoch mit ähnlicher

Häufigkeit auf. Die Expositions-adjustierten Raten für das Auftreten von Hautausschlag (jeglicher

Kausalität) lagen bei 10,9; 4,2 bzw. 3,8 pro 100 Patientenjahren (PYR), und von arzneimittelbedingtem

Hautausschlag bei 2,4; 1,1 bzw. 2,3 pro 100 PYR. Diese in klinischen Studien beobachteten

Hautausschläge waren vom Schweregrad leicht bis mäßig und führten nicht zum Therapieabbruch (siehe

Abschnitt 4.4).

Metabolische Parameter

Während einer antiretroviralen Therapie können eine Gewichtszunahme und ein Anstieg der Blutlipid-

und Blutglukosewerte auftreten (siehe Abschnitt 4.4).

Muskuloskelettale Störungen

Bei der Anwendung von Proteasehemmern, insbesondere in Kombination mit NRTIs, wurden erhöhte

CPK-Werte, Myalgie, Myositis und in seltenen Fällen Rhabdomyolyse berichtet.

Über Fälle von Osteonekrose, insbesondere bei Patienten mit den allgemein bekannten Risikofaktoren,

fortgeschrittener HIV-Erkrankung oder Langzeit-Exposition gegenüber einer antiretroviralen

Kombinationstherapie (CART) wurde berichtet. Die Häufigkeit ist nicht bekannt (siehe Abschnitt 4.4).

Immunrekonstitutionssyndrom

Bei HIV-infizierten Patienten mit schwerwiegender Immunschwäche zu Beginn der antiretroviralen

Kombinationstherapie (CART) kann eine entzündliche Reaktion auf asymptomatische oder residuale

opportunistische Infektionen entstehen. Es liegen auch Berichte über Autoimmunerkrankungen (wie z. B.

Morbus Basedow) vor; allerdings ist der Zeitpunkt des Auftretens sehr variabel und diese Ereignisse

können viele Monate nach Beginn der Behandlung auftreten (siehe Abschnitt 4.4).

Blutungen bei Hämophilie-Patienten

Es gab Berichte über erhöhte Spontanblutungen bei Hämophilie-Patienten, die antiretrovirale

Proteasehemmer erhielten (siehe Abschnitt 4.4).

Kinder und Jugendliche

Die Beurteilung der Sicherheit bei pädiatrischen Patienten basiert auf der 48-Wochen-Analyse von

Sicherheitsdaten dreier Phase-II–Studien. Die folgenden Patientenpopulationen wurden evaluiert (siehe

Abschnitt 5.1):

80 ART-vorbehandelte HIV-1-infizierte pädiatrische Patienten zwischen 6 und 17 Jahren und mit

einem Körpergewicht von mindestens 20 kg, die Darunavir Tabletten zusammen mit niedrig

dosiertem Ritonavir zweimal täglich in Kombination mit anderen antiretroviralen Wirkstoffen

erhielten.

21 ART-vorbehandelte HIV-1-infizierte pädiatrische Patienten zwischen 3 bis < 6 Jahren und mit

einem Körpergewicht von 10 kg bis < 20 kg (16 Teilnehmer von 15 kg bis < 20 kg), die Darunavir

Suspension zum Einnehmen zusammen mit niedrig dosiertem Ritonavir zweimal täglich in

Kombination mit anderen antiretroviralen Wirkstoffen erhielten.

12 ART-naive HIV-1-infizierte pädiatrische Patienten zwischen 12 und 17 Jahren und mindestens

40 kg Körpergewicht, die Darunavir Tabletten zusammen mit niedrig dosiertem Ritonavir einmal

täglich in Kombination mit anderen antiretroviralen Wirkstoffen erhielten (siehe Abschnitt 5.1).

Allgemein war das Sicherheitsprofil bei diesen pädiatrischen Patienten vergleichbar mit dem der

Erwachsenenpopulation.

Sonstige spezielle Patientengruppen

Patienten mit gleichzeitiger Hepatitis-B- und/oder Hepatitis-C-Virusinfektion

Unter den 1.968 antiretroviral vorbehandelten Patienten, die Darunavir zusammen mit Ritonavir

600/100 mg zweimal täglich erhielten, hatten 236 Patienten eine Koinfektion mit Hepatitis B oder C. Bei

koinfizierten Patienten war die Wahrscheinlichkeit, zu Beginn und während der Behandlung erhöhte

Werte der Leber-Transaminasen zu haben bzw. zu bekommen, größer als bei Patienten ohne chronische

virale Hepatitis (siehe Abschnitt 4.4).

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie

ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem

Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte

Abt. Pharmakovigilanz

Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3

D-53175 Bonn

Website: www.bfarm.de

anzuzeigen.

4.9

Überdosierung

Zu einer akuten Überdosierung von Darunavir zusammen mit Cobicistat oder niedrig dosiertem Ritonavir

beim Menschen liegen nur begrenzte Erfahrungswerte vor. Einzeldosen von bis zu 3.200 mg Darunavir

als orale Lösung allein und bis zu 1.600 mg Darunavir in Tablettenform kombiniert mit Ritonavir wurden

an gesunden Freiwilligen angewendet, ohne dass unerwünschte Symptome auftraten.

Für eine Überdosierung mit Darunavir gibt es kein spezifisches Antidot. Die Behandlung einer

Überdosierung mit Darunavir besteht in allgemeinen unterstützenden Maßnahmen, wie z. B.

Überwachung der Vitalzeichen und Beobachtung des klinischen Zustands des Patienten. Aufgrund der

hohen Proteinbindung von Darunavir erscheint eine Dialyse in Bezug auf eine signifikante Entfernung

des Wirkstoffs wenig hilfreich.

5.

PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1

Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antivirale Mittel zur systemischen Anwendung, Proteasehemmer;

ATC-Code: J05AE10.

Wirkmechanismus

Darunavir inhibiert die Dimerisation und die katalytische Aktivität der HIV-1-Protease (K

-Wert von

4,5 × 10

M). Es hemmt selektiv die Spaltung HIV-kodierter Gag-Pol-Polyproteine in virusinfizierten

Zellen und verhindert dadurch die Bildung reifer infektiöser Viruspartikel.

Antivirale Aktivität

in vitro

Darunavir zeigt eine Wirkung gegen Laborstämme und klinische Isolate von HIV-1 sowie Laborstämme

von HIV-2 bei akut infizierten T-Zell-Linien, menschlichen mononukleären Zellen aus dem peripheren

Blut und menschlichen Monozyten/Makrophagen mit medianen EC

-Werten im Bereich von 1,2 bis

8,5 nM (0,7 bis 5,0 ng/ml). Darunavir zeigt

in vitro

eine antivirale Wirkung gegen ein breites Spektrum

von primären Isolaten der HIV-1-Gruppen M (A, B, C, D, E, F, G) und O mit EC

-Werten im Bereich

von < 0,1 bis 4,3 nM.

Diese EC

-Werte liegen weit unter dem Konzentrationsbereich von 87 µM bis > 100 für eine

50-prozentige Zelltoxizität.

Resistenz

In-vitro

-Selektion von Darunavir-resistenten Viren vom Wildtyp HIV-1 dauerte sehr lange

(> 3 Jahre). Die selektierten Viren waren bei Darunavir-Konzentrationen oberhalb von 400 nM nicht

wachstumsfähig. Viren, die unter diesen Bedingungen selektiert wurden und eine verminderte

Empfindlichkeit gegen Darunavir aufwiesen (Bereich: 23 bis 50-fach), hatten 2 bis 4 Aminosäure-

Substitutionen im Protease-Gen. Die verminderte Empfindlichkeit der im Selektionsexperiment

aufgetretenen Viren gegen Darunavir kann nicht durch das Auftreten dieser Proteasemutationen erklärt

werden.

Die Daten aus klinischen Studien bei ART-vorbehandelten Patienten (

TITAN

-Studie und gepoolte

Analyse der

POWER

1-, 2- und 3- und

DUET

1- und 2-Studien) zeigten, dass das virologische

Ansprechen auf Darunavir zusammen mit niedrig dosiertem Ritonavir vermindert war, wenn 3 oder mehr

Darunavir-RAMs (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L oder M, T74P, L76V, I84V und L89V) bei

Studienbeginn vorhanden waren oder sich diese Mutationen während der Behandlung entwickelten.

Eine Veränderung der Empfindlichkeit gegenüber Darunavir im Vergleich zu Baseline (Anstieg der EC

fold change = FC) war mit einem verminderten virologischen Ansprechen assoziiert. Als unterer und

oberer klinischer Cut-off wurden 10 und 40 identifiziert. Isolate mit einer Baseline-FC ≤ 10 sind

empfindlich; Isolate mit FC > 10 bis 40 haben eine verminderte Empfindlichkeit; Isolate mit FC > 40 sind

resistent (siehe Klinische Ergebnisse).

Virusisolate von Patienten mit virologischem Versagen aufgrund eines Rebounds unter

Darunavir/Ritonavir 600/100 mg zweimal täglich, die zu Studienbeginn gegen Tipranavir empfindlich

waren, blieben in den allermeisten Fällen auch nach der Behandlung gegenüber Tipranavir empfindlich.

Die niedrigste Resistenzrate der HI-Viren wird bei ART-naiven Patienten beobachtet, die zum ersten Mal

mit Darunavir in Kombination mit anderen ART behandelt werden.

Die folgende Tabelle zeigt die Entstehung von HIV-1-Protease-Mutationen und den Verlust der

Empfindlichkeit gegenüber PIs bei virologischen Versagern am Endpunkt der

ARTEMIS-

ODIN

- und

TITAN

-Studien.

ARTEMIS

Woche 192

ODIN

Woche 48

TITAN

Woche 48

Darunavir/Ritonavir

800/100 mg

einmal

täglich

N = 343

800/100 mg

einmal täglich

N = 294

600/100 mg

zweimal täglich

N = 296

600/100 mg

zweimal täglich

N = 298

Absolute Anzahl des

virologischen Versagens

, n (%)

Rebounders

Viruslast nie supprimiert

55 (16,0 %)

39 (11,4 %)

16 (4,7 %)

65 (22,1 %)

11 (3,7 %)

54 (18,4 %)

54 (18,2 %)

11 (3,7 %)

43 (14,5 %)

31 (10,4 %)

16 (5,4 %)

15 (5,0 %)

Anzahl der Studienteilnehmer mit virologischem Versagen und gepaarten Studienbeginn/Endpunkt-

Genotypen,

die am Endpunkt Mutationen

entwickeln, n/N

Primäre (majore) PI-Mutationen

0/43

1/60

0/42

6/28

PI-RAMs

4/43

7/60

4/42

10/28

Anzahl der Studienteilnehmer mit virologischem Versagen und gepaarten Studienbeginn/Endpunkt-

Genotypen,

die einen Verlust der Empfindlichkeit gegen PIs am Endpunkt im Vergleich zu

Studienbeginn zeigen, n/N

Darunavir

Amprenavir

Atazanavir

Indinavir

Lopinavir

Saquinavir

Tipranavir

0/39

0/39

0/39

0/39

0/39

0/39

0/39

1/58

1/58

2/56

2/57

1/58

0/56

0/58

0/41

0/40

0/40

0/40

0/40

0/40

0/41

3/26

0/22

0/22

1/24

0/23

0/22

1/25

TLOVR: nicht-virologisches Versagen zensierter Algorithmus basierend auf HIV-1 RNA

< 50 Kopien/ml, außer für TITAN (HIV-1 RNA < 400 Kopien/ml)

IAS-USA-Liste

Niedrige Resistenzraten des HIV-1-Virus wurden bei ART-naiven Patienten beobachtet, die zum ersten

Mal mit Darunavir/Cobicistat einmal täglich in Kombination mit anderen ART behandelt werden und bei

ART-vorbehandelten Patienten ohne Darunavir-RAMs, die Darunavir/Cobicistat in Kombination mit

anderen ART erhalten haben. Die folgende Tabelle zeigt die Entstehung von HIV-1-Protease-Mutationen

und Resistenzen gegenüber HIV-PIs bei virologischen Versagern am Endpunkt der Studie GS-US-216-

130.

GS-US-216-130

Woche 48

ART-naiv

Darunavir/Cobicistat

800/150 mg einmal täglich

N = 295

ART-vorbehandelt

Darunavir/Cobicistat

800/150 mg einmal täglich

N = 18

Anzahl der Studienteilnehmer mit virologischem Versagen

und Genotyp-Daten, die am Endpunkt

Mutationen

entwickeln, n/N

Primäre (große) PI-Mutationen

PI-RAMs

Anzahl der Studienteilnehmer mit virologischem Versagen

und Phänotyp-Daten, die Resistenzen

gegenüber Pis am Endpunkt zeigen

, n/N

HIV PI

Darunavir

Amprenavir

Atazanavir

Indinavir

Lopinavir

Saquinavir

Tipranavir

virologisches Versagen war definiert als: niemals unterdrückt: bestätigte Verminderung der HIV-1-RNA

gegenüber Baseline < 1 log10 und ≥ 50 Kopien/ml in Woche 8; Rebound: HIV-1-RNA < 50 Kopien/ml

gefolgt von einer bestätigten HIV-1-RNA bis ≥ 400 Kopien/ml oder einer bestätigten Steigerung um > 1

log10 der HIV-1-RNA gegenüber dem Nadir; Abbruch der Therapie mit einer HIV-1-RNA ≥ 400

Kopien/ml beim “last visit”

IAS-USA-Liste

In GS-US-216-130 war der Baseline-Phänotyp nicht verfügbar

Kreuzresistenz

Die Darunavir-FC lag unterhalb 10 bei 90 % von 3.309 klinischen Isolaten mit Resistenz gegenüber

Amprenavir, Atazanavir, Indinavir, Lopinavir, Nelfinavir, Ritonavir, Saquinavir und/oder Tipranavir; dies

zeigt, dass Viren mit einer Resistenz gegen die meisten PIs gegenüber Darunavir empfindlich bleiben.

Bei den Fällen von virologischem Versagen in der

ARTEMIS

-Studie wurden keine Kreuzresistenzen mit

anderen PIs beobachtet. Bei den Fällen von virologischem Versagen in der GS-US-216-130-Studie wurden

keine Kreuzresistenzen mit anderen HIV-PIs beobachtet.

Klinische Ergebnisse

Der Effekt der pharmakokinetischen Verstärkung von Cobicistat auf Darunavir wurde in einer Phase-I-

Studie an gesunden Studienteilnehmern untersucht, die 800 mg Darunavir entweder mit 150 mg Cobicistat

oder 100 mg Ritonavir einmal täglich erhielten. Die pharmakokinetischen Parameter im Steady State von

Darunavir waren für Cobicistat-geboostertes und Ritonavir-geboostertes Darunavir vergleichbar. Für

Informationen zu Cobicistat, siehe Fachinformation von Cobicistat.

Erwachsene Patienten

Wirksamkeit von Darunavir 800 mg einmal täglich zusammen mit 150 mg Cobicistat einmal täglich bei

ART-naiven und ART-vorbehandelten Patienten

GS-US-216-130 ist eine einarmige, offene, Phase-III-Studie, die die Pharmakokinetik, Sicherheit,

Verträglichkeit und Wirksamkeit von Darunavir mit Cobicistat bei 313 HIV-1-infizierten erwachsenen

Patienten (295 ART-naiv und 18 ART-vorbehandelt) untersucht. Diese Patienten erhielten Darunavir 800

mg einmal täglich in Kombination mit Cobicistat 150 mg einmal täglich mit einem vom Prüfarzt

festgelegten Basisregime bestehend aus 2 aktiven NRTIs.

HIV-1-infizierte Patienten, die geeignet für die Studie waren, hatten einen Genotyp, der keine Darunavir-

RAMs und eine Plasma-HIV-1-RNA ≥ 1.000 Kopien/ml zeigte.

Die folgende Tabelle zeigt die Wirksamkeitsdaten der 48-Wochen-Analyse der GS-US-216-130-Studie:

GS-US-216-130

Behandlungserfolg in

Woche 48

ART-naiv

Darunavir/Cobicistat

800/150 mg

einmal täglich + OBR

N = 295

ART-vorbehandelt

Darunavir/Cobicistat

800/150 mg

einmal täglich + OBR

N = 18

Alle Studienteilnehmer

Darunavir/Cobicistat

800/150 mg

einmal täglich + OBR

N = 313

HIV-1 RNA

< 50 Kopien/ml

245 (83,1 %)

8 (44,4 %)

253 (80,8 %)

Mittlere Veränderung

der HIV-1-RNA

gegenüber Baseline

(log

Kopien/ml)

-3,01

-2,39

-2,97

CD4+ Zellzahl:

Mittlere Veränderung

gegenüber Baseline

+174

+102

+170

Bewertungen nach dem TLOVR-Algorithmus

„Last Observation Carried Forward“-Bewertung

Wirksamkeit von Darunavir 800 mg einmal täglich zusammen mit 100 mg Ritonavir einmal täglich bei

ART-naiven Patienten

Der Nachweis der Wirksamkeit von Darunavir/Ritonavir 800/100 mg einmal täglich basiert auf den

Analysen der 192-Wochen-Daten der randomisierten, kontrollierten, offenen Phase-III-Studie

ARTEMIS

bei antiretroviral nicht vorbehandelten HIV-1-infizierten Patienten, in der Darunavir/Ritonavir 800/100 mg

einmal täglich mit Lopinavir/Ritonavir 800/200 mg pro Tag (als zweimal tägliches Regime oder als einmal

tägliches Regime gegeben) verglichen wurde. In beiden Armen wurde zusätzlich eine feste Kombination

aus Tenofovir Disoproxilfumarat 300 mg einmal täglich und Emtricitabin 200 mg einmal täglich

angewendet.

Die nachfolgende Tabelle zeigt die Daten zur Wirksamkeit der 48-Wochen-und 96-Wochen-Analyse der

ARTEMIS

-Studie:

ARTEMIS

Woche 48

Woche 96

Behandlungs-

erfolg

Darunavir/

Ritonavir

800/100

mg einmal

täglich

N = 343

Lopinavir/

Ritonavir

800/200

pro Tag

N = 346

Behandlungs

unterschied

(95 %

Konfidenz-

intervall der

Differenz)

Darunavir/

Ritonavir

800/100 mg

einmal

täglich

N = 343

Lopinavir/

Ritonavir

800/200

mg pro

N = 346

Behandlungs

unterschied

(95 %

Konfidenz-

intervall der

Differenz)

HIV-1-RNA

< 50

Kopien/ml

Alle Patienten

Mit Baseline

HIV-RNA

< 100.000

Mit Baseline

HIV-RNA

≥ 100.000

Mit Baseline

CD4+-Zellzahl

< 200

Mit Baseline

CD4+-Zellzahl

≥ 200

83,7 %

(287)

85,8 %

(194/226)

79,5 %

(93/117)

79,4 %

(112/141)

86,6 %

(175/202)

78,3 %

(271)

84,5 %

(191/226)

66,7 %

(80/120)

70,3 %

(104/148)

84,3 %

(167/198)

5,3 %

(-0.5; 11,2)

1,3 %

(-5.2; 7,9)

12,8 %

(1.6; 24,1)

9,2 %

(-0.8; 19,2)

2,3 %

(-4.6; 9,2)

79,0 %

(271)

80,5 %

(182/226)

76,1 %

(89/117)

78,7 %

(111/141)

79,2 %

(160/202)

70,8 %

(245)

75,2 %

(170/226)

62,5 %

(75/120)

64,9 %

(96/148)

75,3 %

(149/198)

8,2 %

(1.7; 14,7)

5,3 %

(-2.3; 13,0)

13,6 %

(1.9; 25,3)

13,9 %

(3.5; 24,2)

4,0 %

(-4,3; 12,2)

Mittlere

CD4+-

Zellzahl:-

Veränderung

gegenüber

Baseline

(x 10

Daten basierend auf Analysen in Woche 48

Daten basierend auf Analysen in Woche 96

Bewertungen nach dem TLOVR-Algorithmus

Basierend auf einer normalen Annäherung der Differenz in % der Therapieantwort

Non-completer wird als „Versager“ gewertet: Für Patienten mit vorzeitigem Studienabbruch wird eine

Veränderung = 0 angesetzt

In der 48-Wochen-Analyse wurde die Nicht-Unterlegenheit der Darunavir/Ritonavir-Behandlung

bezüglich des virologischen Ansprechens, definiert als der prozentuale Anteil der Patienten mit einem

HIV-1-RNA-Wert < 50 Kopien/ml im Plasma, für beide Populationen, "Intent-To-Treat"- (ITT) und "On

Protocol"-(OP), nachgewiesen (bezogen auf die vordefinierte Nicht-Unterlegenheits-Grenze von 12 %).

Diese Ergebnisse wurden durch die Analyse der Daten aus der 96-Wochen-Behandlung der

ARTEMIS

Studie bestätigt. Diese Ergebnisse wurden in der

ARTEMIS

-Studie über 192 Wochen der Behandlung

aufrechterhalten.

Wirksamkeit von Darunavir 800 mg einmal täglich zusammen mit 100 mg Ritonavir einmal täglich bei

ART-vorbehandelten Patienten

ODIN

ist eine randomisierte, offene Phase-III-Studie, die Darunavir/Ritonavir 800/100 mg einmal täglich

mit Darunavir/Ritonavir 600/100 mg zweimal täglich bei ART-vorbehandelten HIV-1-infizierten Patienten

vergleicht, bei denen in der Genotypisierung zum Zeitpunkt des Screenings keine Darunavir-RAMs (z.B.

V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V, L89V) und HIV-1 RNA > 1.000

Kopien/ml nachgewiesen wurden.

Die Wirksamkeitsanalyse basiert auf einer Behandlung über 48 Wochen (siehe Tabelle unten). Beide Arme

wendeten eine optimierte Basistherapie (OBR) von ≥ 2 NRTIs an.

ODIN

Behandlungserfolg

Darunavir/Ritonavir

800/100 mg einmal täglich

+ OBR

N = 294

Darunavir/Ritonavir

600/100 mg zweimal

täglich + OBR

N = 296

Behandlungsunterschied (95 %

Konfidenzintervall der

Differenz)

HIV-1 RNA

< 50 Kopien/ml

Baseline

HIV-1

(Kopien/ml)

< 100,000

≥ 100,000

Baseline CD4+

Zellzahl (x 10

≥ 100

< 100

HIV-1 Stamm

Type B

Type AE

Type C

Andere

72,1 % (212)

77,6 % (198/255)

35,9 % (14/39)

75,1 % (184/245)

57,1 % (28/49)

70,4 % (126/179)

90,5 % (38/42)

72,7 % (32/44)

55,2 % (16/29)

70,9 % (210)

73,2 % (194/265)

51,6 % (16/31)

72,5 % (187/258)

60,5 % (23/38)

64,3 % (128/199)

91,2 % (31/34)

78,8 % (26/33)

83,3 % (25/30)

1,2 % (-6.1; 8.5)

4,4 % (-3.0; 11.9)

-15,7 % (-39.2; 7.7)

2,6 % (-5.1; 10.3)

-3,4 % (-24.5; 17.8)

6,1 % (-3.4; 15.6)

-0,7 % (-14.0; 12.6)

-6,1 % (-2.6; 13.7)

-28,2 % (-51.0; -5.3)

CD4+-Zellzahl: Mittlere

Veränderung

gegenüber

Baseline

(x 10

(-25; 16)

Bewertungen nach dem TLOVR-Algorithmus

Basierend auf einer normalen Annäherung der Differenz in % der Therapieantwort

Stamm A1, D, F1, G, K, CRF02_AG, CRF12_BF, und CRF06_CPX

Differenz der Mittelwerte

„Last Observation Carried Forward“-Bewertung

In Woche 48 wurde gezeigt, dass das virologische Ansprechen, definiert als der prozentuale Anteil der

Patienten mit einem HIV-1-RNA-Wert < 50 Kopien/ml im Plasma von Darunavir/Ritonavir 800/100 mg

einmal täglich verglichen mit Darunavir/Ritonavir 600/100 mg zweimal täglich sowohl für die ITT- als

auch die OP-Populationen nicht unterlegen war (bezogen auf die vordefinierte Nicht-Unterlegenheits-

Grenze von 12 %).

Darunavir/Ritonavir 800/100 mg einmal täglich sollte bei ART-vorbehandelten Patienten mit einer oder

mehreren Darunavir-Resistenz-assoziierten Mutationen (DRV-RAMs) oder ≥ 100.000 HIV-1-RNA-

Kopien/ml oder einer CD4+-Zellzahl von < 100 x 10

Zellen/l nicht angewendet werden (siehe Abschnitt

4.2 und 4.4). Es stehen für Patienten mit anderen HIV-1-Stämmen als B nur eingeschränkt Daten zur

Verfügung.

Kinder und Jugendliche

ART-naive pädiatrische Patienten von 12 bis < 18 Jahren und mindestens 40 kg Körpergewicht

DIONE

ist eine offene Phase-II-Studie, in der die Pharmakokinetik, Sicherheit, Verträglichkeit und

Wirksamkeit von Darunavir mit niedrig dosiertem Ritonavir bei 12 ART-naiven HIV-1-infizierten

pädiatrischen Patienten von 12 bis unter 18 Jahren und mindestens 40 kg Körpergewicht evaluiert wurde.

Diese Patienten erhielten Darunavir/Ritonavir 800/100 mg einmal täglich in Kombination mit anderen

antiretroviralen Wirkstoffen. Das virologische Ansprechen wurde als eine Abnahme der Plasma HIV-1-

RNA-Viruslast von mindestens 1,0 log

versus Baseline definiert.

DIONE

Behandlungserfolg in Woche 48

Darunavir/Ritonavir

N = 12

HIV-1-RNA < 50 Kopien/ml

83,3 % (10)

CD4+ prozentuale Veränderung gegenüber Baseline

CD4+-Zellzahl: mittlere Veränderung gegenüber Baseline

≥ 1.0 log

Abnahme der Plasma-Viruslast gegenüber Baseline

100 %

Bewertungen nach dem TLOVR-Algorithmus

Non-completer wird als „Versager“ gewertet: Für Patienten mit vorzeitigem Studienabbruch wird eine

Veränderung = 0 angesetzt.

Für zusätzliche Ergebnisse aus klinischen Studien bei ART-vorbehandelten erwachsenen und pädiatrischen

Patienten siehe die Fachinformationen von Darunavir 75 mg, 150 mg, 300 mg oder 600 mg Filmtabletten.

Schwangerschaft und postpartale Phase

In einer klinischen Studie mit 36 Schwangeren (18 in jedem Arm) wurde während des zweiten und dritten

Trimenons sowie in der postpartalen Phase die Einnahme von Darunavir/Ritonavir (600/100 mg zweimal

täglich oder 800/100 mg einmal täglich) in Kombination mit einem Basisregime untersucht. Das

virologische Ansprechen wurde während der Studiendauer in beiden Armen erfasst.

Bei den Kindern der 31 Studienteilnehmerinnen, die bis zur Geburt die antiretrovirale Therapie fortführten,

traten keine Mutter-Kind-Transmissionen auf. Es wurden keine neuen klinisch relevanten

Sicherheitsaspekte im Vergleich zum bekannten Sicherheitsprofil von Darunavir/Ritonavir bei HIV-1-

infizierten Erwachsenen gefunden (siehe Abschnitte 4.2, 4.4 und 5.2).

5.2

Pharmakokinetische Eigenschaften

Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Darunavir mit gleichzeitiger Einnahme von Cobicistat

oder Ritonavir wurden an gesunden erwachsenen Freiwilligen sowie an HIV-infizierten Patienten

untersucht. Die Darunavir-Exposition war bei den HIV-infizierten Patienten höher als bei den gesunden

Studienteilnehmern. Die höhere Darunavir-Exposition bei HIV-infizierten Patienten im Vergleich zu

gesunden Studienteilnehmern erklärt sich möglicherweise durch die höheren Konzentrationen von α1-

saurem Glykoprotein (AAG) bei HIV-Infizierten, welche zu einer stärkeren Anbindung von Darunavir

an Plasma-AAG und somit zu höheren Plasmakonzentrationen führen.

Darunavir wird hauptsächlich über CYP3A metabolisiert. Cobicistat und Ritonavir hemmen CYP3A,

was zu einem beträchtlichen Anstieg der Darunavir-Plasmakonzentration führt.

Für Informationen zu pharmakokinetischen Eigenschaften von Cobicistat, siehe Fachinformation von

Cobicistat.

Resorption

Darunavir wurde bei oraler Anwendung rasch resorbiert. Die maximale Plasmakonzentration von

Darunavir wird in Gegenwart von niedrig dosiertem Ritonavir im Allgemeinen innerhalb von 2,5 - 4,0

Stunden erreicht.

Die absolute orale Bioverfügbarkeit bei alleiniger Anwendung einer Einzeldosis von 600 mg Darunavir

betrug ca. 37 % und stieg durch die Gabe von 100 mg Ritonavir zweimal täglich auf 82 % an. Die

allgemeine pharmakokinetische Verstärkungswirkung von Ritonavir zeigte sich in einer ca. 14-fachen

Zunahme der systemischen Darunavir-Exposition bei oraler Gabe einer 600-mg-Einzeldosis Darunavir in

Kombination mit 100 mg Ritonavir zweimal täglich (siehe Abschnitt 4.4).

Bei Einnahme ohne Nahrung liegt die relative Bioverfügbarkeit von Darunavir in Gegenwart von

Cobicistat oder niedrig dosiertem Ritonavir niedriger als bei Einnahme mit Nahrung. Deshalb sollten

Darunavir-Tabletten zusammen mit Cobicistat oder Ritonavir und mit Nahrungsmitteln eingenommen

werden. Die Art der Nahrungsmittel hat keinen Einfluss auf die Darunavir-Verfügbarkeit.

Verteilung

Darunavir wird zu ca. 95 % an Plasmaprotein gebunden. Darunavir bindet primär an das α

-saure

Glykoprotein im Plasma.

Nach intravenöser Anwendung betrug das Verteilungsvolumen von Darunavir bei alleiniger Gabe

88,1 ± 59,0 l (Mittelwert ± SD); zusammen mit 100 mg Ritonavir zweimal täglich stieg der Wert auf

131 ± 49,9 l (Mittelwert ± SD) an.

Biotransformation

In-vitro

-Versuche mit Mikrosomen der menschlichen Leber (human liver microsomes, HLMs) deuten auf

eine primär oxidative Metabolisierung von Darunavir hin. Darunavir wird in hohem Maße über das CYP-

System der Leber metabolisiert und zwar fast ausschließlich durch das Isozym CYP3A4.

Eine an gesunden Freiwilligen durchgeführte Studie mit

C-Darunavir zeigte, dass die im Plasma

vorliegende Radioaktivität nach einer Einzeldosis von 400/100 mg Darunavir mit Ritonavir auf die aktive

Ausgangssubstanz zurückzuführen war.

Beim Menschen wurden mindestens 3 oxidative Metaboliten von Darunavir identifiziert; diese zeigten

allesamt eine Aktivität, die um mindestens das Zehnfache geringer war als die Aktivität von Darunavir

gegen Wildtyp-HIV.

Elimination

Nach einer Dosis von 400/100 mg

C-Darunavir mit Ritonavir waren im Stuhl ca. 79,5 % und im Urin ca.

13,9 % der angewendeten

C-Darunavir-Dosis nachweisbar. Unverändertes Darunavir machte ca. 41,2 %

bzw. 7,7 % der angewendeten Dosis im Stuhl bzw. im Urin aus. Die terminale Eliminationshalbwertszeit

von Darunavir betrug in Kombination mit Ritonavir ca. 15 Stunden.

Die intravenöse Clearance betrug 32,8 l/h für Darunavir allein (150 mg) und 5,9 l/h in Gegenwart von

niedrig dosiertem Ritonavir.

Besondere Patientengruppen

Kinder und Jugendliche

Die Pharmakokinetik von Darunavir in Kombination mit Ritonavir zweimal täglich eingenommen bei

74 therapieerfahrenen pädiatrischen Patienten von 6 bis 17 Jahren und mit mindestens 20 kg

Körpergewicht zeigte, dass die angewendeten gewichtsbasierten Dosen von Darunavir/Ritonavir zu einer

systemischen Verfügbarkeit von Darunavir führte, die vergleichbar der bei Erwachsenen war, die

Darunavir/Ritonavir 600/100 mg zweimal täglich erhielten (siehe Abschnitt 4.2).

Die Pharmakokinetik von Darunavir in Kombination mit Ritonavir zweimal täglich eingenommen bei

14 therapieerfahrenen pädiatrischen Patienten von 3 bis < 6 Jahren und mit mindestens 15 bis < 20 kg

Körpergewicht zeigte, dass die verabreichten gewichtsbasierten Dosen zu einer vergleichbaren

systemischen Verfügbarkeit von Darunavir wie bei Erwachsenen, die Darunavir/Ritonavir 600/100 mg

zweimal täglich erhielten, führte (siehe Abschnitt 4.2).

Die Pharmakokinetik von Darunavir in Kombination mit Ritonavir einmal täglich eingenommen bei

12 ART-naiven pädiatrischen Patienten von 12 bis < 18 Jahren und mindestens 40 kg Körpergewicht

zeigte, dass Darunavir/Ritonavir 800/100 mg einmal täglich zu einer vergleichbaren systemischen

Verfügbarkeit von Darunavir wie bei Erwachsenen, die Darunavir/Ritonavir 800/100 mg einmal täglich

erhielten, führte. Daher kann dieselbe einmal tägliche Dosierung bei therapieerfahrenen Jugendlichen von

12 bis < 18 Jahren und mindestens 40 kg Körpergewicht, die keine Darunavir-Resistenz-assoziierten

Mutationen (DRV-RAMs)* und < 100.000 HIV-1-RNA-Kopien/ml im Plasma und eine CD4+-Zellzahl

von ≥ 100 × 10

Zellen/l besitzen, angewendet werden (siehe Abschnitt 4.2).

* DRV-RAMs: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V und L89V

Die Pharmakokinetik von Darunavir in Kombination mit Ritonavir einmal täglich eingenommen bei

10 therapieerfahrenen pädiatrischen Patienten von 3 bis < 6 Jahren und mindestens 14 kg bis zu < 20 kg

Körpergewicht zeigte, dass die gewichtsbasierten Dosen zu einer vergleichbaren systemischen

Verfügbarkeit von Darunavir wie bei Erwachsenen, die Darunavir/Ritonavir 800/100 mg einmal täglich

erhielten, führte (siehe Abschnitt 4.2). Zusätzlich wurde durch pharmakokinetische Modellierung und

Simulation der systemischen Verfügbarkeit von Darunavir bei pädiatrischen Patienten im Alter von 3 bis

< 18 Jahren die in den Studien beobachtete systemische Verfügbarkeit von Darunavir bestätigt. Dies

erlaubte die Ermittlung eines gewichtsbasierten einmal täglichen Dosierungsschemas von

Darunavir/Ritonavir für pädiatrische Patienten mit mindestens 15 kg Körpergewicht, die ART-naiv sind

oder für behandlungserfahrene Kinder und Jugendliche, die keine DRV-RAMs* und < 100.000 HIV-1-

RNA-Kopien/ml im Plasma und eine CD4+-Zellzahl von ≥ 100 × 10

Zellen/l besitzen (siehe Abschnitt

4.2).

* DRV-RAMs: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V und L89V

Ältere Patienten

Eine populationsspezifische Analyse der Pharmakokinetik bei HIV-infizierten Patienten ergab keine

wesentlichen Unterschiede der Pharmakokinetik von Darunavir in dem Altersbereich (18 bis 75 Jahre), der

bei HIV-Patienten untersucht wurde (n = 12, Alter ≥ 65) (siehe Abschnitt 4.4).

Es lagen jedoch nur begrenzte Daten für Patienten über 65 Jahre vor.

Geschlecht

Die populationsspezifische Analyse der Pharmakokinetik ergab bei HIV-infizierten Frauen eine

geringfügig höhere Darunavir-Exposition (16,8 %) als bei Männern. Dieser Unterschied ist nicht klinisch

relevant.

Nierenfunktionsstörung

Aus einer Stoffbilanz-Studie mit

C-Darunavir mit Ritonavir geht hervor, dass ca. 7,7 % der

angewendeten Darunavir-Dosis unverändert mit dem Urin ausgeschieden werden.

Zur Anwendung von Darunavir bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen liegen keine Untersuchungen

vor; die populationsspezifische Analyse ergab jedoch keine signifikante Beeinflussung der

Pharmakokinetik von Darunavir bei HIV-infizierten Patienten mit mittelschweren

Nierenfunktionsstörungen (Kreatinin-Clearance 30 – 60 ml/min, n = 20) (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Leberfunktionsstörung

Darunavir wird primär über die Leber metabolisiert und ausgeschieden. Eine Mehrfachdosis-Studie mit

Darunavir zusammen mit Ritonavir (600/100 mg) 2 x täglich zeigte, dass die totalen

Plasmakonzentrationen von Darunavir bei Studienteilnehmern mit leichter (Child-Pugh-Klasse A, N = 8)

oder mäßiger (Child-Pugh-Klasse B, n = 8) Leberfunktionsstörung vergleichbar zu denen gesunder

Studienteilnehmer waren.

Die Konzentrationen ungebundenen Darunavirs waren hingegen ungefähr 55 % (Child-Pugh-Klasse A)

bzw. 100 % (Child-Pugh-Klasse B) höher. Die klinische Bedeutung dieses Anstiegs ist unklar, daher sollte

Darunavir mit Vorsicht angewendet werden. Die Auswirkungen einer schweren Leberfunktionsstörung auf

die Pharmakokinetik von Darunavir wurden nicht untersucht (siehe Abschnitte 4.2, 4.3 und 4.4).

Schwangerschaft und postpartale Phase

Die Darunavir- und Ritonavir-Gesamtexposition war nach der Einnahme von Darunavir/Ritonavir

600/100 mg zweimal täglich und Darunavir/Ritonavir 800/100 mg einmal täglich als Bestandteil eines

antiretroviralen Regimes im Allgemeinen niedriger während der Schwangerschaft im Vergleich zur

postpartalen Phase. Allerdings waren für das ungebundene (d. h. aktive) Darunavir die

pharmakokinetischen Parameter während der Schwangerschaft im Vergleich zur postpartalen Phase

weniger reduziert, da die ungebundene Fraktion des Darunavirs während der Schwangerschaft im

Vergleich zur postpartalen Phase erhöht ist.

Ergebnisse zur Pharmakokinetik des Gesamt-Darunavirs nach Einnahme von

Darunavir/Ritonavir 600/100 mg zweimal täglich als Bestandteil eines antiretroviralen Regimes

während des zweiten und dritten Trimenons der Schwangerschaft und der postpartalen Phase

Pharmakokinetik des Gesamt-

Darunavirs

(Mittelwert ± SD)

2. Trimenon der

Schwangerschaft

(n = 12)

a

3. Trimenon der

Schwangerschaft

(n = 12)

Postpartale Phase

(6-12 Wochen)

(n = 12)

, ng/ml

4.668 ± 1.097

5.328 ± 1.631

6.659 ± 2.364

12 h

, ng.h/ml

39.370 ± 9.597

45.880 ± 17.360

56.890 ± 26.340

, ng/ml

1.922 ± 825

2.661 ± 1.269

2.851 ± 2.216

n = 11 für AUC

12 h

Ergebnisse zur Pharmakokinetik des Gesamt-Darunavirs nach Einnahme von

Darunavir/Ritonavir 800/100 mg einmal täglich als Bestandteil eines antiretroviralen Regimes

während des zweiten und dritten Trimenons der Schwangerschaft und der postpartalen Phase

Pharmakokinetik des Gesamt-

Darunavirs

(Mittelwert ± SD)

2. Trimenon der

Schwangerschaft

(n = 17)

3. Trimenon der

Schwangerschaft

(n = 15)

Postpartale Phase

(6-12 Wochen)

(n = 16)

, ng/ml

4.964 ± 1.505

5.132 ± 1.198

7.310 ± 1.704

24 h

, ng.h/ml

62.289 ± 16.234

61.112 ± 13.790

92.116 ± 29.241

, ng/ml

1.248 ± 542

1.075 ± 594

1.473 ± 1.141

Bei Frauen, die während des zweiten Trimenons der Schwangerschaft Darunavir/Ritonavir 600/100 mg

zweimal täglich erhielten, waren die mittleren intra-individuellen Werte des Gesamt-Darunavirs für C

12 h

bzw. C

um 28 %, 26 % bzw. 26 % niedriger im Vergleich zur postpartalen Phase. Während des

dritten Trimenons der Schwangerschaft waren die Werte des Gesamt-Darunavirs für C

, AUC

12 h

bzw.

um 18 %, und 16 % niedriger bzw. 2 % höher im Vergleich zur postpartalen Phase.

Bei Frauen, die während des zweiten Trimenons der Schwangerschaft Darunavir/Ritonavir 800/100 mg

einmal täglich erhielten, waren die mittleren intra-individuellen Werte des Gesamt-Darunavirs für C

24 h

bzw. C

um 33 %, 31 % bzw. 30 % niedriger im Vergleich zur postpartalen Phase. Während des

dritten Trimenons der Schwangerschaft waren die Werte des Gesamt-Darunavirs für C

, AUC

24 h

bzw.

um 29 %, 32 % bzw. 50 % niedriger im Vergleich zur postpartalen Phase.

Die Behandlung mit Darunavir/Cobicistat 800/150 mg einmal täglich während der Schwangerschaft führt

zu einer geringen Darunavir-Exposition. Bei Frauen, die Darunavir/Cobicistat im zweiten Trimenon der

Schwangerschaft erhielten, waren die mittleren intra-individuellen Werte des Gesamt-Darunavirs für

, AUC

bzw. C

um 49 %, 56 % bzw. 92 % niedriger im Vergleich zur postpartalen Phase.

Während des dritten Trimenons der Schwangerschaft waren die Werte des Gesamt-Darunavirs für C

bzw. C

um 37 %, 50 % bzw. 89 % niedriger im Vergleich zur postpartalen Phase. Die

ungebundene Fraktion war ebenfalls wesentlich verringert, mit einer etwa 90%igen Verringerung der

-Werte. Der Hauptgrund für diese geringe Exposition ist eine deutliche Verringerung der Cobicistat-

Exposition als Folge der schwangerschaftsbedingten Enzyminduktion (siehe unten).

Ergebnisse zur Pharmakokinetik des Gesamt-Darunavirs nach Einnahme von

Darunavir/Cobicistat 800/150 mg einmal täglich als Bestandteil eines antiretroviralen Regimes

während des zweiten und dritten Trimenons der Schwangerschaft und der postpartalen Phase

Pharmakokinetik des Gesamt-

Darunavirs

(Mittelwert ± SD)

2. Trimenon der

Schwangerschaft

(n = 7)

3. Trimenon der

Schwangerschaft

(n = 6)

Postpartale Phase

(6-12 Wochen)

(n = 6)

, ng/ml

4.340 ± 1.616

4.910 ± 970

7.918 ± 2.199

24 h

, ng.h/ml

47.293 ± 19.05

47.991 ± 9.879

99.613 ± 34.862

, ng/ml

168 ± 149

184 ± 99

1.538 ± 1.344

Die Exposition gegenüber Cobicistat war während der Schwangerschaft geringer, was potenziell zu

einem suboptimalen Boosting von Darunavir führte. Während des zweiten Trimenons der

Schwangerschaft waren die Werte von Cobicistat C

, AUC

bzw. C

um 50 %, 63 % bzw. 83 %

niedriger im Vergleich zur postpartalen Phase. Während des dritten Trimenons der Schwangerschaft

waren die Werte von Cobicistat C

, AUC

bzw. C

um 27 %, 49 % bzw. 83 % niedriger im

Vergleich zur postpartalen Phase.

5.3

Präklinische Daten zur Sicherheit

Tierexperimentelle Studien wurden mit Darunavir an Mäusen, Ratten und Hunden und mit der

Kombination Darunavir/Ritonavir an Ratten und Hunden durchgeführt. Die Dosierungen in diesen

Studien führten zu ähnlichen Expositionen wie die in der humantherapeutischen Anwendung.

Studien nach wiederholter Gabe von Darunavir mit Mäusen, Ratten und Hunden zeigten nur eine moderate

Toxizität. Die betroffenen Zielorgane bei Nagern waren das blutbildende System, das

Blutgerinnungssystem, die Leber und die Schilddrüse. Eine variable, aber begrenzte Abnahme der

Erythrozyten-Parameter wurde zusammen mit einem Anstieg der aktivierten partiellen Thromboplastinzeit

beobachtet.

Veränderungen an der Leber (Leberhypertrophie, Vakuolenbildung, erhöhte Leberenzym-Werte) und an

der Schilddrüse (Follikelhypertrophie) wurden beobachtet.

Bei Ratten führte die Kombination von Darunavir mit Ritonavir im Vergleich zu alleiniger Anwendung

von Darunavir zu einem geringfügigen Anstieg des Effektes auf die Erythrozyten-Parameter, die Leber und

die Schilddrüse und zu einer erhöhten Inzidenz von Inselzellfibrose des Pankreas (nur bei männlichen

Ratten). Beim Hund wurden bei Dosierungen, die der klinischen Exposition bei der empfohlenen

Dosierung entsprachen, keine Zielorgane für toxische Wirkungen identifiziert und keine schwerwiegenden

Toxizitäten beobachtet.

Bei einer an Ratten durchgeführten Studie waren die Anzahl der Corpora lutea und Implantationen bei

maternaler Toxizität vermindert. Ansonsten ergaben sich keine Auswirkungen auf Paarungsverhalten und

Fertilität bei Darunavir-Dosierungen bis zu 1.000 mg/kg/Tag und Expositionen unterhalb des

humantherapeutischen Bereichs (AUC–0,5-fach) bei der klinisch empfohlenen Dosierung. Bis zu

denselben Dosierungen ergab sich weder für Darunavir allein bei Ratten und Kaninchen noch in

Kombination mit Ritonavir bei Mäusen eine Teratogenität. Die Expositionen lagen jeweils unterhalb des

humantherapeutischen Bereichs bei der empfohlenen klinischen Dosierung. In einer Untersuchung zur prä-

und postnatalen Entwicklung bei Ratten führte Darunavir sowohl mit als auch ohne Ritonavir zu einer

vorübergehenden Abnahme des Zuwachses an Körpergewicht bei den Nachkommen vor der Entwöhnung,

und es kam zu einem verspäteten Öffnen der Augen und Ohren. In Kombination mit Ritonavir verursachte

Darunavir eine Abnahme der Zahl an Jungtieren, die den Schreckreflex an Tag 15 der Laktation zeigten

und zu einer verminderten Überlebensrate der Jungtiere während der Laktation. Dieses sind wahrscheinlich

sekundäre Effekte ausgelöst über die Aufnahme der aktiven Substanz über die Milch und/oder durch

maternale Toxizität. Nach der Entwöhnung zeigten sich keine funktionellen Störungen durch die

Behandlung mit Darunavir allein oder in Kombination mit Ritonavir. Bei juvenilen Ratten, die Darunavir

bis zum 23. – 26. Lebenstag erhielten, wurde eine erhöhte Mortalität, bei einigen Tieren mit

Krampfanfällen, beobachtet. Die Exposition in Plasma, Leber und Gehirn war, nach vergleichbaren Dosen

in mg/kg zwischen dem 5. und 11. Lebenstag, erheblich höher als bei adulten Ratten. Nach 23 Lebenstagen

war die Exposition vergleichbar mit der in adulten Ratten. Die erhöhte Exposition beruhte wahrscheinlich,

zumindest teilweise, auf der Unausgereiftheit der arzneimittelmetabolisierenden Enzyme bei juvenilen

Ratten. Es wurde keine behandlungsbedingte Mortalität bei juvenilen Ratten beobachtet, die Darunavir

1.000 mg/kg (Einzeldosis) am 26. Lebenstag oder 500 mg/kg (Mehrfachdosis) vom 23. bis 50. Lebenstag

erhielten, und das Expositions- und Toxizitätsprofil war vergleichbar mit dem adulter Ratten.

Wegen Unsicherheiten bezüglich des Entwicklungsgrades der Blut-Hirn-Schranke und der Leberenzyme

beim Menschen ist Darunavir mit niedrig dosiertem Ritonavir nicht bei pädiatrischen Patienten unter

3 Jahren anzuwenden.

Das kanzerogene Potential von Darunavir wurde durch Verabreichung an Mäusen und Ratten über eine

Magensonde über bis zu 104 Wochen untersucht. Mäusen wurden tägliche Dosen von 150, 450 und

1.000 mg/kg verabreicht und Ratten wurden Dosen von 50, 150 und 500 mg/kg verabreicht. Es wurden bei

Männchen und Weibchen beider Spezies dosisabhängige Steigerungen der Inzidenz hepatozellulärer

Adenome und Karzinome beobachtet. Bei männlichen Ratten wurden follikuläre Zelladenome der

Schilddrüse beobachtet. Die Verabreichung von Darunavir führte nicht zu einer statistisch signifikanten

Erhöhung der Inzidenz von jeglichen anderen benignen oder malignen Neoplasien bei Mäusen oder Ratten.

Die beobachteten Leberzell- und Schilddrüsentumoren bei Nagern werden für den Menschen als bedingt

relevant betrachtet. Die wiederholte Verabreichung von Darunavir an Ratten verursachte eine Induktion

mikrosomaler Leberenzyme und eine gesteigerte Elimination von Schilddrüsenhormonen, was Ratten,

nicht jedoch den Menschen für Schilddrüsenneoplasien prädisponiert. Bei den höchsten der untersuchten

Dosierungen lag die systemische Exposition (basierend auf der AUC) von Darunavir zwischen dem 0,4-

und 0,7-Fachen (Maus) und dem 0,7- und 1-Fachen (Ratte), verglichen mit denen, die bei den empfohlenen

therapeutischen Dosen bei Menschen beobachtet wurden.

Nach 2-jähriger Anwendung von Darunavir bei Expositionen, die im Rahmen oder unter der humanen

Exposition lagen, wurden Veränderungen der Nieren bei Mäusen (Nephrose) und Ratten (chronisch

progressive Nephropathie) beobachtet.

Darunavir war bei einer Reihe von

in vitro-

in vivo

-Prüfungen, einschließlich der bakteriellen

Rückmutation (Ames), der chromosomalen Aberration bei humanen Lymphozyten und bei dem

in vivo

Mikronukleus-Test an Mäusen weder mutagen noch genotoxisch.

6.

PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1

Liste der sonstigen Bestandteile

Tablettenkern

Lactose-Monohydrat

Mikrokristalline Cellulose

Povidon (K30)

Crospovidon (Typ A)

Hochdisperses Siliciumdioxid

Magnesiumstearat (Ph. Eur.) [pflanzlich]

Tablettenüberzug

Darunavir Hormosan 400 mg Filmtabletten

Tablettenüberzug (orange-2) bestehend aus:

Poly(vinylalkohol)

Titandioxid (E171)

Macrogol 3350

Talkum

Gelborange-S-Aluminiumsalz (E 110)

Darunavir Hormosan 800 mg Filmtabletten

Tablettenüberzug (rot) bestehend aus:

Poly(vinylalkohol)

Macrogol 3350

Eisen(III)-oxid (E 172)

Talkum

Titandioxid (E171)

6.2

Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3

Dauer der Haltbarkeit

30 Monate

6.4

Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

6.5

Art und Inhalt des Behältnisses

Eine Faltschachtel mit einer weißen, undurchsichtigen Polyethylenflasche mit kindergesichertem

Polypropylen (PP)–Schraubverschluss und Induktionsversiegelung sowie einer Gebrauchsinformation.

Packungsgrößen:

Darunavir Hormosan 400 mg Filmtabletten

Eine Flasche mit 60 Filmtabletten

Darunavir Hormosan 800 mg Filmtabletten

Eine oder drei Flasche(n) mit 30 Filmtabletten.

6.6

Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Keine besonderen Anforderungen

.

7.

INHABER DER ZULASSUNG

Hormosan Pharma GmbH

Hanauer Landstraße 139-143

60314 Frankfurt am Main

Tel.: 0 69/47 87 30

Fax: 0 69 47 87 316

E-Mail: info@hormosan.de

www.hormosan.de

8.

ZULASSUNGSNUMMER

Darunavir Hormosan 400 mg Filmtabletten

98727.00.00

Darunavir Hormosan 800 mg Filmtabletten

98729.00.00

9.

DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 21. Juni 2018

10.

STAND DER INFORMATION

Oktober 2019

11.

VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig

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