Combivir Filmtabletten

Schweiz - Deutsch - Swissmedic (Swiss Agency for Therapeutic Products)

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Gebrauchsinformation Gebrauchsinformation (PIL)

24-10-2018

Fachinformation Fachinformation (SPC)

24-10-2018

Wirkstoff:
lamivudinum, zidovudinum
Verfügbar ab:
ViiV Healthcare GmbH
ATC-Code:
J05AR01
INN (Internationale Bezeichnung):
lamivudinum, zidovudinum
Darreichungsform:
Filmtabletten
Zusammensetzung:
lamivudinum 150 mg, zidovudinum 300 mg, excipiens pro compresso obducto.
Klasse:
A
Therapiegruppe:
Synthetika
Therapiebereich:
HIV-Infektionen
Zulassungsnummer:
54568
Berechtigungsdatum:
1998-03-27

Dokumente in anderen Sprachen

Gebrauchsinformation Gebrauchsinformation - Französisch

23-10-2018

Fachinformation Fachinformation - Französisch

23-10-2018

Gebrauchsinformation Gebrauchsinformation - Italienisch

19-10-2018

Patienteninformation

Combivir®

ViiV Healthcare GmbH

Was ist Combivir und wann wird es angewendet?

Combivir enthält als Wirkstoffe Lamivudin und Zidovudin. Dies sind virenhemmende Substanzen

(Virostatika) aus der Gruppe der sogenannten nukleosidanalogen Reverse-Transkriptase-Hemmer

(NRTIs).

Combivir wird angewendet bei Erwachsenen und Kindern ab 14 kg Körpergewicht, um das

Fortschreiten einer HIV- (humaner Immunmangel-Virus) Infektion zu verzögern, welche zur

Immunschwächekrankheit AIDS (erworbenes Immunmangel-Syndrom) und zu den damit in

Zusammenhang stehenden Krankheiten führen kann.

Combivir kann AIDS weder heilen noch die HI-Viren abtöten, aber es kann die Bildung neuer Viren

verlangsamen und so vor weiteren Schäden des Immunsystems schützen.

Combivir darf nur nach genauer Beurteilung des Krankheitszustandes durch einen Spezialisten und

auf dessen Verschreiben hin eingenommen werden. Combivir wird immer zusammen mit einem

weiteren Arzneimittel gegen die HIV-Infektion verabreicht. Ihr Arzt bzw. Ihre Ärztin wird die

Wirksamkeit der Behandlung regelmässig kontrollieren.

Was sollte dazu beachtet werden?

Vergessen Sie nicht, dass dieses Arzneimittel zur Behandlung Ihrer gegenwärtigen Erkrankung von

Ihrem Arzt bzw. Ihrer Ärztin verschrieben wurde. Es darf nicht für die Behandlung anderer

Erkrankungen und auch nicht anderer Personen verwendet werden.

Beachten Sie, dass die Behandlung mit Combivir das Risiko einer Übertragung des HI-Virus auf

andere nicht herabsetzt; insbesondere besteht ein Übertragungsrisiko beim ungeschützten

Geschlechtsverkehr oder bei Blutkontakt. Vorsichtsmassnahmen müssen daher weiterhin getroffen

werden.

Während der Behandlung mit Combivir oder einem anderen Arzneimittel gegen die HIV-Erkrankung

können auch weiterhin andere Infektionen oder Komplikationen einer HIV-Infektion auftreten.

Daher sollten Sie regelmässigen Kontakt zu Ihrem behandelnden Arzt bzw. Ihrer Ärztin haben und

die Termine für Kontrolluntersuchungen einhalten.

Eine Beeinträchtigung Ihrer Fähigkeit, Auto zu fahren oder Maschinen zu bedienen, kann durch

Combivir nicht völlig ausgeschlossen werden. Auch die HIV-Erkrankung selbst kann das

Reaktionsvermögen einschränken.

Wann darf Combivir nicht eingenommen/angewendet werden?

Combivir darf nicht eingenommen werden bei einer Überempfindlichkeit gegenüber den Wirkstoffen

Lamivudin und Zidovudin oder einem Hilfsstoff der Tabletten.

Combivir soll nicht bei Nierenversagen angewendet werden.

Combivir darf, wegen dem Wirkstoff Zidovudin, bei abnormal tiefen Werten der weissen und roten

Blutkörperchen nicht eingenommen werden.

Combivir darf nicht gleichzeitig mit hohen Dosen Co-trimoxazol (z.B. Bactrim) verabreicht werden.

Combivir soll nicht an Kinder mit einem Körpergewicht von weniger als 14 kg verabreicht werden,

da eine optimale Dosierung nicht möglich ist.

Wann ist bei der Einnahme/Anwendung von Combivir Vorsicht geboten?

Bevor eine Behandlung mit Combivir begonnen wird, müssen die roten und weissen Blutkörperchen

bestimmt werden. Ist deren Wert abnormal tief, wird Ihr Arzt bzw. Ihre Ärztin von einer Behandlung

absehen. Auch während der Behandlung wird Ihr Arzt oder Ihre Ärztin regelmässig

Blutbildkontrollen durchführen.

Wenn Sie an einer Erkrankung der Nieren oder der Leber leiden oder bereits früher eine

Lebererkrankung hatten, insbesondere eine Hepatitis B-Infektion (Gelbsucht), sollten Sie vor der

Anwendung von Combivir Ihren Arzt bzw. Ihre Ärztin informieren.

Es ist wichtig, dass Ihr Arzt oder Ihre Ärztin über alle Ihre Symptome informiert ist, auch wenn Sie

selbst denken, dass diese nicht im Zusammenhang mit Ihrer HIV-Infektion stehen. Ihr Arzt bzw. Ihre

Ärztin muss möglicherweise die Dosierung des Arzneimittels Ihren Symptomen anpassen, z.B. wenn

Sie an einer Erkrankung der Nieren leiden, und Ihnen anstelle von Combivir getrennte Arzneimittel

verschreiben. Bitte folgen Sie den Anweisungen Ihres Arztes oder Ihrer Ärztin.

Beim Auftreten der folgenden Symptome ist unverzüglich der Arzt oder die Ärztin zu informieren:

Schwächegefühl/Muskelschwäche, Bauchschmerzen, Übelkeit oder Erbrechen, schnelles und tiefes

Atmen, Unwohlsein, Appetit- und/oder Gewichtsverlust oder Benommenheit. Dies sind mögliche

frühe Warnzeichen für eine beginnende – beim Fortschreiten unter Umständen lebensbedrohende –

Nebenwirkung wie Bauchspeicheldrüsenentzündung (Pankreatitis), Leberfunktionsstörungen

(Hepatitis) oder Laktatazidose (erhöhter Milchsäuregehalt im Blut).

Bei einigen Patienten mit fortgeschrittener HIV-Infektion (AIDS) und bereits früher aufgetretenen

Begleit-Infektionen können kurz nach Beginn der antiretroviralen Behandlung Anzeichen und

Symptome einer Entzündung von zurückliegenden Infektionen auftreten. Es wird angenommen, dass

diese Symptome auf eine Verbesserung der körpereigenen Immunantwort zurückzuführen sind, die

es dem Körper ermöglicht Infektionen zu bekämpfen, die möglicherweise ohne erkennbare

Symptome vorhanden waren. Wenn Sie irgendwelche Anzeichen einer Infektion bemerken,

informieren Sie bitte unverzüglich Ihren Arzt oder Ihre Ärztin.

Es ist anzunehmen, dass andere Arzneimittel, die über den gleichen Mechanismus in der Leber

abgebaut werden, den Abbau von Combivir (besonders des Wirkstoffes Zidovudin) beeinträchtigen

und deshalb nicht oder nur mit Vorsicht mit Combivir zusammen eingenommen werden sollten.

Dazu gehören z.B. Schmerzmittel, die Acetylsalicylsäure enthalten, Codein, das in Hustenmitteln

enthalten ist, Morphin, Methadon, Interferon, das Gichtmittel Probenecid, Clofibrat, das zur Senkung

von erhöhten Blutfettwerten eingesetzt wird, der Magensäurehemmer Cimetidin, sowie gewisse

Antirheumatika (Indometacin, Ketoprofen, Naproxen), Antiepileptika (Phenytoin, Phenobarbital,

Valproat), langfristig verabreichte sorbitolhaltige Arzneimittel (in der Regel Flüssigkeiten),

Antibiotika (Rifampicin, Chloramphenicol, Co-trimoxazol (= Sulfamethoxazol und Trimethoprim),

Clarithromycin), Beruhigungsmittel (Oxazepam, Lorazepam), andere virenhemmende Mittel

(Stavudin, Ganciclovir, Emtricitabin, Foscarnet) und verschiedene Arzneimittel gegen

Pilzinfektionen (Amphotericin, Flucytosin) und zur Behandlung von Pneumocystis jiroveci

Pneumonie (oft als PCP oder PJP bezeichnet) resp. Toxoplasmose (Pyrimethamin, Atovaquon,

Pentamidin, Dapson) und zur Behandlung von Krebs (Vincristin, Vinblastin, Doxorubicin).

Informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker bzw. Ihre Ärztin oder Apothekerin, falls Sie

sorbitolhaltige Arzneimittel einnehmen.

Bei einer gleichzeitigen Verabreichung von Ribavirin und Combivir kann es zu einer Anämie

kommen oder eine solche kann sich verschlimmern. Falls bei Ihnen Anzeichen einer Anämie

auftreten (z.B. Müdigkeit und Kurzatmigkeit), wenden Sie sich bitte an Ihren Arzt oder Ihre Ärztin.

Er bzw. sie wird Sie beraten, ob Sie die Behandlung mit Combivir abbrechen sollen.

Informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker bzw. Ihre Ärztin oder Apothekerin, wenn Sie

·an anderen Krankheiten leiden,

·Allergien haben oder

·andere Arzneimittel (auch selbstgekaufte!) einnehmen oder äusserlich anwenden.

Darf Combivir während einer Schwangerschaft oder in der Stillzeit eingenommen/angewendet

werden?

Wenn Sie schwanger sind, in nächster Zukunft schwanger werden möchten, oder wenn Sie stillen,

informieren Sie bitte Ihren Arzt oder Ihre Ärztin, bevor Sie irgendein Arzneimittel einnehmen.

Bei Babies und Kleinkindern, die während der Schwangerschaft oder den Wehen mit

nukleosidanalogen Reverse-Transkriptase-Hemmern (NRTIs) in Berührung gekommen sind, wurde

vorübergehend ein erhöhter Milchsäuregehalt im Blut beobachtet. Ausserdem liegen sehr seltene

Berichte über Krankheiten vor, die das Nervensystem betreffen wie z.B. Verzögerung der

Entwicklung oder Krampfanfälle. Diese Erkenntnisse haben keinen Einfluss auf die geltenden

Empfehlungen zum Einsatz einer antiretroviralen Therapie bei Schwangeren zur Vorbeugung einer

Mutter-Kind-Übertragung von HIV.

Der Nutzen einer Behandlung für die Mutter muss daher sehr genau gegen die Risiken für das Kind

abgewogen werden. Ihr Arzt bzw. Ihre Ärztin wird diese Risiken mit Ihnen besprechen. Verwenden

Sie Combivir bei einer Schwangerschaft nur, wenn der Arzt oder die Ärztin es Ihnen ausdrücklich

erlaubt.

Gesundheitsexperten empfehlen, dass HIV-infizierte Frauen ihre Kinder wenn möglich nicht stillen

sollten, um eine Übertragung von HIV zu vermeiden.

Die in Combivir enthaltenen Wirkstoffe gehen in die Muttermilch über. Mütter, die Combivir

einnehmen, sollten daher nicht stillen.

Wie verwenden Sie Combivir?

Nehmen Sie Ihr Arzneimittel nach Anweisung Ihres Arztes bzw. Ihrer Ärztin ein. Normalerweise

steht auf dem Etikett ein Hinweis, in welcher Menge und wie häufig Sie das Arzneimittel einnehmen

sollen. Wenn Sie dieses Etikett nicht finden oder nicht sicher sind, fragen Sie Ihren Arzt oder

Apotheker bzw. Ihre Ärztin oder Apothekerin.

Falls Sie die Tablette(n) nicht schlucken können, können Sie diese auch zerkleinern, mit einer

kleinen Menge an Nahrung oder Flüssigkeit vermischen und die gesamte Menge dieses Gemisches

unmittelbar danach einnehmen.

Die übliche Dosierung beträgt:

Erwachsene und Jugendliche über 30 kg Körpergewicht:

2× täglich 1 Tablette Combivir.

Kinder von 14 kg-21 kg Körpergewicht:

2× täglich ½ Tablette Combivir.

Kinder von 21 kg-30 kg Körpergewicht:

½ Tablette Combivir morgens und 1 ganze Tablette Combivir abends.

Für Kinder unter 14 kg Körpergewicht stehen die Einzelsubstanzen Lamivudin (3TC) und Zidovudin

(Retrovir AZT) als Lösung zum Einnehmen zur Verfügung, die entsprechend dem Körpergewicht

dosiert werden können.

Der Arzt bzw. die Ärztin kann auch eine andere Dosis verschreiben. Die Dauer der Behandlung wird

vom Arzt oder der Ärztin festgelegt. Beenden Sie die Behandlung nicht vorzeitig; eine regelmässige

Einnahme ist sehr wichtig.

Ändern Sie auch nicht von sich aus die verschriebene Dosierung. Wenn Sie glauben, das

Arzneimittel wirke zu schwach oder zu stark, so sprechen Sie mit Ihrem Arzt oder Apotheker bzw.

mit Ihrer Ärztin oder Apothekerin.

Anwendung

Combivir Filmtabletten werden unzerkaut mit genügend Flüssigkeit geschluckt.

Combivir kann unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden.

Welche Nebenwirkungen kann Combivir haben?

Bei der Behandlung einer HIV-Infektion lässt sich nicht immer sagen, ob die auftretenden Symptome

durch Combivir, durch andere Arzneimittel die Sie einnehmen oder durch die HIV-Erkrankung

selber verursacht werden. Aus diesem Grund ist es sehr wichtig, dass Sie Ihren Arzt bzw. Ihre Ärztin

immer über alle Veränderungen Ihres Gesundheitszustandes informieren.

Wenn Sie während der Behandlung mit Combivir eines der folgenden Anzeichen bei sich

beobachten, hören Sie sofort mit der Einnahme auf und informieren Sie unverzüglich Ihren Arzt oder

Ihre Ärztin:

·plötzlich auftretender, pfeifender Atem, Schmerzen oder Engegefühl in der Brust,

Atembeschwerden

·Schwellung der Augenlider, des Gesichtes oder der Lippen

·Nesselfieber oder Hautausschläge irgendwo am Körper

·Schwächegefühl/Muskelschwäche, Bauchschmerzen, Übelkeit oder Erbrechen, schnelles und tiefes

Atmen, Unwohlsein, Appetit- und/oder Gewichtsverlust oder Benommenheit, da dies frühe

Warnzeichen für eine beginnende – unter Umständen bei Fortschreiten lebensbedrohende –

Nebenwirkung wie übermässiger Milchsäuregehalt im Blut (Laktatazidose),

Leberfunktionsstörungen (Hepatitis) oder Bauchspeicheldrüsenentzündung (Pankreatitis) sein

können.

Die häufigste, schwere Nebenwirkung von Combivir (hauptsächlich durch den Wirkstoffanteil

Zidovudin verursacht) ist die Abnahme bestimmter Blutzelltypen (einschliesslich der roten und

weissen Blutkörperchen und Blutplättchen). Die Verminderung der roten Blutkörperchen

(Blutarmut) äussert sich in einer ausgeprägten Müdigkeit und die Abnahme der weissen

Blutkörperchen in einer erhöhten Anfälligkeit für Infektionen, während ein Mangel an Blutplättchen

zu einer erhöhten Blutungsneigung (blaue Flecken, Blutergüsse) führen kann. Sollte dies auftreten,

so informieren Sie Ihren Arzt oder Ihre Ärztin sofort und warten Sie nicht bis zur nächsten Kontrolle.

Unter Behandlung mit Combivir wurde u.a. auch über folgende Nebenwirkungen berichtet:

Sehr häufig (können mehr als 1 von 10 Personen betreffen):

·Kopfschmerzen

·Übelkeit

Häufig (können bis zu 1 von 10 Personen betreffen):

·Erbrechen

·Durchfall

·Bauchschmerzen

·Schwindel

·Müdigkeit

·Fieber

·allgemeines Krankheits- und Schmerzgefühl, Unwohlsein

·Muskel- und Gelenkschmerzen

·Husten, Nasensymptome, Ohr-, Nasen- oder Halsinfektionen

·Hautausschlag

·Haarausfall

·Anstieg bestimmter Leberenzyme und des Bilirubins im Blut

Gelegentlich (können bis zu 1 von 100 Personen betreffen):

·Atembeschwerden

·Blähungen

·Muskelschwäche

·Juckreiz

Selten (können bis zu 1 von 1'000 Personen betreffen):

·Schlaflosigkeit

·erhöhte Milchsäurekonzentration im Blut (Laktatazidose)

·Lebererkrankungen wie Vergrösserung oder Verfettung der Leber

·Bauchspeicheldrüsenentzündung

·Schmerzen in der Brust, Erkrankung des Herzmuskels

·Krampfanfälle

·Angst, Depressionen, Konzentrationsschwäche

·Verdauungsstörungen, veränderte Geschmacksempfindung, saures Aufstossen

·Nagel- und Hautpigmentierung, Pigmentierung der Mundschleimhaut

·grippeähnliche Erscheinungen

·Appetitlosigkeit

·Zerfall des Muskelgewebes

·häufiges Wasserlassen

·Vergrösserung der männlichen Brustdrüse

·Schwitzen

·Nesselfieber

·Kribbeln, Taubheits- oder Schwächegefühl in den Gliedmassen

Die Behandlung mit Combivir oder anderen Arzneimitteln, die Zidovudin enthalten, kann zum

Verlust von Fett (Lipoatrophie) an Beinen, Armen und Gesicht führen. Ihr Arzt oder Ihre Ärztin

sollte Sie auf Anzeichen einer Lipoatrophie überwachen. Wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Ihre

Ärztin, wenn Sie an Ihren Beinen, Armen oder Ihrem Gesicht einen Fettschwund bemerken. Wenn

derartige Anzeichen auftreten, beurteilt Ihr Arzt oder Ihre Ärztin, ob die Behandlung mit Combivir

abgebrochen und Ihre HIV-Behandlung umgestellt werden muss. Nach dem Absetzen von Combivir

kann es mehrere Monate dauern, bis sich verlorenes Fett wieder einlagert. Möglicherweise wird nicht

das gesamte verlorene Fett wieder erlangt.

Falls eine oder mehrere dieser Nebenwirkungen oder andere unerwünschte Wirkungen auftreten, bei

denen Sie einen Zusammenhang mit der Anwendung von Combivir vermuten, sollten Sie

unverzüglich Ihren Arzt oder Apotheker bzw. Ihre Ärztin oder Apothekerin informieren.

Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, die hier nicht beschrieben sind, sollten Sie Ihren Arzt oder

Apotheker bzw. Ihre Ärztin oder Apothekerin informieren.

Was ist ferner zu beachten?

Combivir Filmtabletten sind unter 30 °C und ausser Reichweite von Kindern aufzubewahren.

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Faltschachtel mit «EXP» bezeichneten Datum

verwendet werden.

Weitere Auskünfte erteilt Ihnen Ihr Arzt oder Apotheker bzw. Ihre Ärztin oder Apothekerin. Diese

Personen verfügen über die ausführliche Fachinformation.

Was ist in Combivir enthalten?

1 Filmtablette Combivir (mit Bruchrille) enthält als Wirkstoffe 150 mg Lamivudin und 300 mg

Zidovudin sowie Hilfsstoffe zur Herstellung von Tabletten.

Zulassungsnummer

54568 (Swissmedic).

Wo erhalten Sie Combivir? Welche Packungen sind erhältlich?

Combivir ist in Apotheken gegen ärztliche Verschreibung, die nur zum einmaligen Bezug berechtigt,

erhältlich.

Combivir Filmtabletten (mit Bruchrille) 150 mg/300 mg: 60.

Zulassungsinhaberin

ViiV Healthcare GmbH, 3053 Münchenbuchsee.

Diese Packungsbeilage wurde im März 2018 letztmals durch die Arzneimittelbehörde (Swissmedic)

geprüft.

Fachinformation

Combivir®

ViiV Healthcare GmbH

Zusammensetzung

Wirkstoffe: Lamivudinum und Zidovudinum.

Hilfsstoffe: Excip. pro compresso obducto.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Filmtabletten (mit Bruchrille) zu 150 mg Lamivudinum und 300 mg Zidovudinum.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Combivir ist indiziert in Kombination mit anderen antiretroviral aktiven Substanzen (z.B. einem

Protease-Inhibitor) zur Behandlung von HIV-infizierten Patienten, die eine antiretrovirale Therapie

benötigen.

Dosierung/Anwendung

Die Therapie sollte von einem Arzt, der Erfahrung in der Behandlung der HIV-Infektion besitzt,

eingeleitet und überwacht werden.

Combivir kann unabhängig von den Mahlzeiten (nüchtern oder zum/nach dem Essen) eingenommen

werden. Um die Einnahme der gesamten Dosis sicherzustellen, sollte(n) die Tablette(n) idealerweise

unzerkleinert geschluckt werden. Alternativ können für Patienten, die nicht in der Lage sind, die

Tabletten zu schlucken, die Tabletten zerkleinert und mit einer kleinen Menge an halbfester Nahrung

oder Flüssigkeit vermischt werden, wobei das gesamte Gemisch unmittelbar danach eingenommen

werden soll (siehe «Pharmakokinetik»).

Übliche Dosierung

Erwachsene und Jugendliche über 30 kg Körpergewicht

1 Tablette Combivir 2× täglich.

Kinder von 14 kg–21 kg Körpergewicht

½ Tablette Combivir 2× täglich.

Kinder von 21 kg–30 kg Körpergewicht

½ Tablette Combivir morgens und eine ganze Tablette Combivir abends.

Das Dosisschema für pädiatrische Patienten mit einem Körpergewicht von 14-30 kg basiert

hauptsächlich auf einer pharmakokinetischen Modellierung und wird durch Daten aus klinischen

Studien, in denen die Komponenten Lamivudin und Zidovudin einzeln angewendet wurden, gestützt.

Da es zu einer erhöhten Zidovudin-Exposition kommen kann, muss eine engmaschige

Sicherheitsüberwachung bei diesen Patienten gewährleistet sein. Falls eine gastrointestinale

Unverträglichkeit bei Patienten mit einem Körpergewicht von 21-30 kg auftreten sollte, kann ein

alternatives Dosierungsschema von einer halben Tablette dreimal täglich gegeben werden, um damit

die Verträglichkeit möglicherweise zu verbessern.

Für Kinder unter 14 kg Körpergewicht wird die Verabreichung der Monopräparate 3TC (Lamivudin)

und Retrovir AZT (Zidovudin) als Lösung zum Einnehmen gemäss den entsprechenden

Dosierungsanweisungen empfohlen.

Für Situationen, in denen ein Abbruch der Behandlung mit einem der Wirkstoffe von Combivir oder

eine Dosisreduktion notwendig ist, werden die Monopräparate 3TC (Lamivudin) und Retrovir AZT

(Zidovudin) empfohlen.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Dosierung bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance unter 50 ml/min wird die Verabreichung von Combivir

nicht empfohlen (vgl. «Pharmakokinetik»).

Dosierung bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion

Lamivudin wird praktisch vollständig über die Nieren ausgeschieden. Bei Patienten mit

eingeschränkter Leberfunktion kann eine Dosisanpassung des Zidovudin notwendig sein (vgl.

«Pharmakokinetik»). Bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz wird daher die Verabreichung

von Combivir nicht empfohlen.

Dosierung bei Patienten mit hämatologischen Nebenwirkungen

Wenn der Hämoglobinspiegel auf unter 9 g/dl bzw. 5,59 mmol/l oder die Zahl der neutrophilen

Granulozyten auf unter 1,0× 109/l fällt, kann eine Anpassung der Zidovudin-Dosis erforderlich sein

(vgl. «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Für eine

Dosisreduktion wird die Anwendung der Monopräparate (3TC resp. Retrovir AZT) empfohlen.

Dosierung bei Kindern

Combivir ist bei Kindern unter 14 kg Körpergewicht nicht empfohlen, da mit den Tabletten keine

dem Körpergewicht der Kinder angepasste Dosisreduktion durchgeführt werden kann.

Dosierung bei älteren Patienten

Hierzu liegen keine spezifischen Daten vor. Wegen altersbedingter Veränderungen, wie z.B. der

Einschränkung der Nierenfunktion oder Änderungen hämatologischer Parameter, ist bei diesen

Patienten jedoch besondere Vorsicht geboten.

Kontraindikationen

Combivir ist bei Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegenüber den Wirkstoffen

Lamivudin oder Zidovudin oder einem der Hilfsstoffe der Tabletten kontraindiziert.

Combivir ist aufgrund seines Zidovudin-Anteils bei Patienten mit einer Granulozytopenie

(Neutrophilenzahl <0,75× 109/l) oder Anämie (Hämoglobin <7,5 g/dl resp. 4,65 mmol/l)

kontraindiziert (vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Combivir darf wegen seines Lamivudin-Anteils nicht gleichzeitig mit hohen Dosen Co-trimoxazol,

wie sie zur Behandlung der Pneumocystis jiroveci Infektionen zum Einsatz kommen, verabreicht

werden.

Combivir ist bei Kindern unter 14 kg Körpergewicht nicht indiziert, da mit den Tabletten keine dem

Körpergewicht der Kinder angepasste Dosisreduktion durchgeführt werden kann.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Es wird empfohlen, dass in den Fällen, in welchen eine Dosisanpassung erforderlich ist (wie z.B. bei

Leber-, Niereninsuffizienz oder bei hämatologischen Nebenwirkungen), die Monopräparate 3TC und

Retrovir AZT verabreicht werden. Bevor mit der Therapie begonnen wird, sollten deshalb auch diese

Fachinformationen beachtet werden.

Hämatologische Nebenwirkungen: Mit Blutbildveränderungen in Form von Anämie, Neutropenie

und Leukopenie (gewöhnlich nach Auftreten der Neutropenie) ist bei Patienten, welche Zidovudin

erhalten, zu rechnen. Daher sollten die hämatologischen Parameter bei mit Combivir behandelten

Patienten sorgfältig überwacht werden (vgl. «Kontraindikationen»). Diese hämatologischen

Nebenwirkungen treten gewöhnlich 4 bis 6 Wochen nach Behandlungsbeginn auf, gelegentlich auch

früher.

Für Patienten mit fortgeschrittener symptomatischer HIV-Erkrankung wird im Allgemeinen

empfohlen, innerhalb der ersten 3 Monate der Therapie mindestens alle 2 Wochen und anschliessend

mindestens einmal monatlich eine Blutuntersuchung durchzuführen.

Bei Patienten im Anfangsstadium der HIV-Erkrankung können die Blutuntersuchungen abhängig

vom Allgemeinzustand des Patienten in grösseren Zeitabständen, beispielsweise alle 1 bis 3 Monate,

durchgeführt werden.

Beim Auftreten einer schweren Anämie oder bei Patienten, die eine Beeinträchtigung des

Knochenmarks aufweisen (Hämoglobin <9 g/dl resp. 5,59 mmol/l oder Neutrophilenzahl <1,0×

109/l), ist eine Dosisanpassung für Zidovudin erforderlich. In diesen Fällen wird die Anwendung der

Monopräparate (3TC, Retrovir AZT) empfohlen (vgl. «Kontraindikationen»).

Pankreatitis: Bei Patienten unter Lamivudin- und Zidovudin-Behandlung wurden seltene Fälle von

Pankreatitis beobachtet. Es konnte nicht geklärt werden, ob diese Fälle im Zusammenhang mit der

Behandlung standen oder auf die HIV-Erkrankung selbst zurückzuführen sind. Pankreatitis muss

immer dann in Erwägung gezogen werden, wenn ein Patient Abdominalschmerzen, Übelkeit,

Erbrechen oder erhöhte biochemische Marker aufweist. Die Therapie mit Combivir soll bei Verdacht

auf Pankreatitis unverzüglich abgebrochen werden, bis die Diagnose Pankreatitis ausgeschlossen

werden kann.

Laktatazidose und Hepatomegalie: Im Zusammenhang mit der Anwendung von Nukleosidanaloga

einschliesslich Combivir wurde über Laktatazidose berichtet, die üblicherweise mit Hepatomegalie

und Hepatosteatose assoziiert war. Frühsymptome (symptomatische Hyperlaktatämie) umfassen

gutartige Verdauungsbeschwerden (Übelkeit, Erbrechen und Bauchschmerzen), unspezifisches

Unwohlsein, Appetitverlust, Gewichtsverlust, respiratorische Symptome (beschleunigtes oder/und

vertieftes Atmen) oder neurologische Symptome (einschliesslich motorischer Schwäche).

Laktatazidose hat eine hohe Mortalitätsrate und kann mit Pankreatitis, Leberversagen,

Nierenversagen oder motorischer Lähmung verbunden sein. Die Behandlung mit Nukleosidanaloga

sollte bei symptomatischer Hyperlaktatämie und metabolischer Azidose/Laktatazidose (mit und ohne

Hepatitis), progressiver Hepatomegalie oder rasch ansteigenden Transaminasespiegeln abgebrochen

werden. Vorsicht ist geboten, wenn Nukleosidanaloga an Patienten (insbesondere übergewichtige

Frauen) mit Hepatomegalie, Hepatitis oder bekannten Risikofaktoren für eine Lebererkrankung und

eine Hepatosteatose (einschliesslich bestimmter Arzneimittel und Alkohol) verabreicht werden.

Patienten mit gleichzeitiger Hepatitis C-Infektion, die mit Alpha-Interferon und Ribavirin behandelt

werden, können ein besonderes Risiko haben. Patienten mit erhöhtem Risiko sollten engmaschig

überwacht werden. Laktatazidose trat im Allgemeinen nach einigen bis mehreren Monaten

Behandlung auf.

Patienten, bei denen Symptome wie Pankreatitis, symptomatische Laktatazidose oder Neuropathien

in Verbindung mit Muskelschwäche auftreten, müssen auch nach Absetzen von Combivir für

mindestens einen Monat engmaschig auf das Wiederauftreten dieser Symptome überwacht werden.

Lipoatrophie: Die Behandlung mit Zidovudin ist mit einem Verlust von subkutanem Fett assoziiert.

Inzidenz und Schweregrad der Lipoatrophie stehen in Zusammenhang mit der kumulativen

Exposition. Dieser Fettverlust, der sich am deutlichsten im Gesicht sowie an den Extremitäten und

am Gesäss bemerkbar macht, ist möglicherweise nur teilweise reversibel; nach der Umstellung auf

ein Zidovudin-freies Behandlungsregime können bis zum Eintritt einer Verbesserung mehrere

Monate verstreichen. Die Patienten sollten während der Behandlung mit Zidovudin und anderen

Zidovudin-haltigen Präparaten (Retrovir und Trizivir) regelmässig auf Anzeichen einer Lipoatrophie

kontrolliert werden und bei Verdacht auf Lipoatrophie-Entwicklung auf ein alternatives

Behandlungsregime umgestellt werden.

Serumlipide und Blutglucose: Unter einer antiretroviralen Therapie können die Serumlipid- und

Blutglucosekonzentrationen ansteigen. Dazu beitragen können auch die Krankheitskontrolle und

Änderungen der Lebensweise. Die Bestimmung der Serumlipid- und Blutglucosekonzentrationen

sollte in Erwägung gezogen werden. Fettstoffwechselstörungen sind dem klinischen Bedarf

entsprechend zu behandeln.

Generalisierte motorische Schwäche: Eine generalisierte motorische Schwäche wurde sehr selten bei

Patienten beobachtet, die eine kombinierte antiretrovirale Therapie einschliesslich Combivir

erhielten. Viele der Fälle, aber nicht alle, traten im Rahmen einer Laktatazidose auf. Diese

motorische Schwäche kann klinisch ein Guillain-Barré Syndrom inklusive Atemlähmung imitieren.

Die Symptome können nach Beendigung der Therapie ggf. weiter bestehen bleiben bzw. sich weiter

verschlechtern (vgl. auch «Unerwünschte Wirkungen»).

Immun-Reaktivierungs-Syndrom: Bei HIV-infizierten Patienten mit schwerem Immundefekt kann

sich zum Zeitpunkt der Einleitung einer antiretroviralen Kombinationstherapie (ART) eine

entzündliche Reaktion auf asymptomatische oder residuale opportunistische Infektionen entwickeln,

die zu schweren klinischen Zuständen oder Verschlechterung von Symptomen führt. Typischerweise

wurden solche Reaktionen innerhalb der ersten Wochen oder Monate nach Beginn der ART

beobachtet. Entsprechende Beispiele sind CMV-Retinitis, disseminierte und/oder lokalisierte

mykobakterielle Infektionen und Pneumocystis jiroveci Pneumonie (oft als PCP oder PJP

bezeichnet). Jedes Entzündungssymptom ist zu bewerten; falls notwendig ist eine Behandlung

einzuleiten.

Über das Auftreten von Autoimmunerkrankungen (wie z.B. Morbus Basedow, Polymyositis und

Guillain-Barré Syndrom) ist im Rahmen einer Immun-Reaktivierung berichtet worden, jedoch ist die

Zeit bis zum Einsetzen der Symptome variabler. Diese können viele Monate nach

Behandlungsbeginn auftreten und sich manchmal atypisch manifestieren.

Patienten mit gleichzeitiger Hepatitis B-Virus-Infektion: Klinische Studien und die Markterfahrung

mit Lamivudin haben gezeigt, dass einige Patienten mit einer chronischen Hepatitis B-Virus (HBV)-

Erkrankung nach dem Absetzen von Lamivudin einen Hepatitisrückfall erleiden können, der sich

klinisch oder in den Laborparametern bemerkbar macht. Dieser Rückfall kann für Patienten mit einer

nicht kompensierten Lebererkrankung schwerwiegende Folgen haben. Wenn Combivir bei Patienten

mit einer gleichzeitigen HBV-Infektion abgesetzt wird, sollte eine regelmässige Überwachung der

Leberfunktion und der HBV-Replikationsmarker in Erwägung gezogen werden.

Patienten mit zusätzlicher Hepatitis C-Virus-Infektion: Eine Verschlechterung der Anaemie unter

Ribavirin wurde beobachtet, wenn Zidovudin Teil der HIV- Behandlung darstellt, obwohl der genaue

Mechanismus erst geklärt werden muss. Daher wird die gleichzeitige Verabreichung von Ribavirin

und Zidovudin nicht empfohlen, und eine Substitution von Zidovudin innerhalb der antiretroviralen

Therapie sollte in Betracht gezogen werden, falls eine Kombinationstherapie bereits etabliert ist.

Dies ist insbesondere wichtig bei Patienten mit einer bekannten Geschichte einer Zidovudin-

indzierten Anaemie.

Opportunistische Infektionen: Patienten, die Combivir oder eine andere antiretrovirale Therapie

erhalten, können auch weiterhin opportunistische Infektionen oder andere Komplikationen einer

HIV-Infektion entwickeln. Daher sollten sie unter enger klinischer Überwachung durch Ärzte, die

Erfahrung in der Behandlung von Patienten mit HIV-Erkrankung besitzen, bleiben.

Kombination mit Trimethoprim resp. Co-trimoxazol: Es zeigte sich, dass die Verabreichung von 1×

täglich 160 mg Trimethoprim (einem Bestandteil von Co-trimoxazol) zu einer Erhöhung der

Lamivudin-Exposition (AUC) um 40% führt. Solange keine Niereninsuffizienz vorliegt, ist eine

Dosisanpassung nicht notwendig. Die Wirkung von noch höheren Dosen Trimethoprim auf die

Pharmakokinetik von Lamivudin ist nicht untersucht worden (vgl. «Kontraindikationen»).

Niereninsuffizienz: Bei Patienten mit mässiger bis starker Niereninsuffizienz ist die terminale

Plasmahalbwertszeit von Lamivudin aufgrund der verringerten Clearance erhöht. Die Dosierung

sollte angepasst werden (vgl. «Dosierung/Anwendung»). Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance

unter 50 ml/min wird die Verabreichung von Combivir deshalb nicht empfohlen.

Sonstiges: Patienten sollten vor einer gleichzeitigen Selbstmedikation gewarnt werden (vgl.

«Interaktionen») und darüber aufgeklärt werden, dass die derzeitige antiretrovirale Therapie,

einschliesslich Combivir, das Übertragungsrisiko von HIV auf andere durch sexuellen Kontakt oder

Kontamination mit Blut nicht herabsetzt. Entsprechende Vorsichtsmassnahmen müssen daher

weiterhin angewendet werden.

Interaktionen

Die nachfolgend aufgeführten Wechselwirkungen sollten nicht als vollständig, sondern als

repräsentativ für Arzneimittelgruppen angesehen werden, bei denen besondere Vorsicht angezeigt

ist.

Einfluss von Lamivudin auf die Pharmakokinetik anderer Wirkstoffe

In vitro zeigt Lamivudin keine oder nur eine schwache Hemmwirkung auf die Wirkstofftransporter

OATP1B1 (organic anion transporter 1B1), OATP1B3, BCRP (breast cancer resistance protein) oder

Pgp (P-Glykoprotein), MATE1 (multidrug and toxin extrusion protein 1), MATE2-K oder OCT3

(organic cation transporter 3). Lamivudin dürfte daher keinen Einfluss auf die

Plasmakonzentrationen von Wirkstoffen haben, die als Substrate dieser Wirkstofftransporter dienen.

Lamivudin hat sich in vitro als Hemmer von OCT1 and OCT2 erwiesen, mit IC50-Werten von 17

bzw. 33 μM; die Wahrscheinlichkeit, dass sich dies bei therapeutischer Wirkstoffexposition (bis 300

mg) auf die Plasmakonzentrationen von OCT1- und OCT2-Substraten auswirkt, ist jedoch gering.

Einfluss anderer Wirkstoffe auf die Pharmakokinetik von Lamivudin

Lamivudin erweist sich in vitro als Substrat von MATE1, MATE2-K und OCT2. Trimethoprim (ein

Hemmer dieser Transportmoleküle) steigert nachweislich die Plasmakonzentrationen von

Lamivudin; allerdings wird diese Wechselwirkung nicht als klinisch relevant eingestuft, da keine

Dosisanpassung von Lamivudin erforderlich ist.

Lamivudin ist ein Substrat des hepatischen Aufnahmetransporters OCT1. Da die hepatische

Elimination bei der Clearance von Lamivudin nur eine untergeordnete Rolle spielt, dürften

Arzneimittelinteraktionen aufgrund der Hemmung von OCT1 nicht von klinischer Relevanz sein.

Lamivudin ist ein Substrat von Pgp und BCRP; allerdings ist es aufgrund seiner hohen

Bioverfügbarkeit unwahrscheinlich, dass diese Transporter bei der Resorption von Lamivudin eine

bedeutende Rolle spielen. Die gleichzeitige Verabreichung von Wirkstoffen, die diese Efflux-

Transporter hemmen, dürfte daher die Verfügbarkeit und Elimination von Lamivudin kaum

beeinträchtigen.

Für Lamivudin relevante Interaktionen

Interaktionsmöglichkeiten mit renal ausgeschiedenen Anionen, Kationen, mit hepatobiliär

ausgeschiedenen Substanzen und mit auf verschiedenen Stoffwechselwegen metabolisierten

Substanzen: Lamivudin wird in erster Linie durch aktive tubuläre Sekretion über das

Transportsystem für organische Kationen ausgeschieden. Grundsätzlich sollte die Möglichkeit von

Wechselwirkungen mit anderen gleichzeitig verabreichten Arzneimitteln bedacht werden, vor allem

wenn diese Arzneimittel hauptsächlich durch aktive tubuläre Sekretion, speziell über das

Transportsystem für Kationen, ausgeschieden werden, wie z.B. Trimethoprim. Andere Arzneimittel

(z.B. Ranitidin, Cimetidin), die nur teilweise über diesen Mechanismus ausgeschieden werden,

zeigten keine Wechselwirkungen mit Lamivudin. Für Arzneistoffe, welche hauptsächlich über das

aktive Transportsystem für organische Anionen oder durch glomeruläre Filtration ausgeschieden

werden, ist die Wahrscheinlichkeit des Auftretens klinisch bedeutsamer Interaktionen mit Lamivudin

gering.

Der Lamivudin-Metabolismus verläuft nicht über CYP3A. Wechselwirkungen mit Arzneimitteln, die

über dieses System verstoffwechselt werden (z.B. Protease-Inhibitoren), sind daher

unwahrscheinlich.

Sorbitol: Die Koadministration einer Sorbitollösung (3,2 g; 10,2 g; 13,4 g) mit einer Einzeldosis von

300 mg einer Lamivudin-Lösung zum Einnehmen führte bei Erwachsenen zu einer dosisabhängigen

Abnahme der Lamivudin-Exposition (AUC∞ um 14%, 32% bzw. 36% sowie der Cmax von

Lamivudin um 28%, 52% bzw. 55%. Die Koadministration von sorbitolhaltigen Arzneimitteln mit

Lamivudin ist nach Möglichkeit zu vermeiden.

Trimethoprim: Die gleichzeitige Gabe von Co-trimoxazol (Trimethoprim/Sulfamethoxazol

160 mg/800 mg) führt aufgrund seines Trimethoprim-Anteils zu einer Erhöhung des Lamivudin-

Plasmaspiegels (AUC) um 40%. Die Sulfamethoxazol-Komponente von Co-trimoxazol verursacht

keine Interaktionen. Lamivudin hat keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Trimethoprim oder

Sulfamethoxazol.

Wenn die gleichzeitige Verabreichung von Combivir mit Co-trimoxazol notwendig ist, sollte der

Patient klinisch überwacht werden. Die gleichzeitige Verabreichung von Combivir mit

hochdosiertem Co-trimoxazol, wie es zur Behandlung der Pneumocystis jiroveci Pneumonie oder

von Toxoplasmose zum Einsatz kommt, sollte vermieden werden. (vgl. «Kontraindikationen»).

Emtricitabin: Lamivudin kann die intrazelluläre Phosphorylierung von Emtricitabin hemmen, wenn

beide Arzneimittel gleichzeitig angewendet werden. Zusätzlich wird der Mechanismus der viralen

Resistenz sowohl gegen Lamivudin als auch Emtricitabin über Mutation desselben viralen

Transkriptase Gens (M184V) vermittelt, und die therapeutische Wirksamkeit dieser beiden

Arzneistoffe in der Kombinationstherapie kann eingeschränkt sein. Eine Anwendung von Lamivudin

in Kombination mit Emtricitabin oder Emtricitabin-enthaltenden Fixdosiskombinationen wird nicht

empfohlen.

Ganciclovir i.v., Foscarnet i.v.: Bis zum Vorliegen weiterer Informationen wird die gleichzeitige

Verabreichung von Lamivudin mit Ganciclovir i.v. oder Foscarnet i.v. nicht empfohlen.

Phenytoin: Unter Zidovudin wurde bei einigen Patienten ein tiefer Phenytoin-Blutspiegel festgestellt,

in einem Fall jedoch ein erhöhter, so dass der Phenytoin-Spiegel sorgfältig überwacht werden sollte.

Probenecid: Anhand beschränkter Daten lässt sich folgern, dass durch Probenecid die mittlere

Eliminationshalbwertszeit und die AUC von Zidovudin erhöht werden. Die renale Ausscheidung des

Glukuronids (und möglicherweise des Zidovudin selbst) ist in Anwesenheit von Probenecid

verringert.

Atovaquon: Zidovudin scheint die Pharmakokinetik von Atovaquon nicht zu beeinflussen.

Atovaquon hingegen reduziert die Abbaurate von Zidovudin zu seinem Glukuronidmetaboliten. In

pharmakokinetischen Untersuchungen war die AUC im «Steady State» von Zidovudin um 33%

erhöht und die maximale Plasmakonzentration des Glukuronidmetaboliten um 19% vermindert. Bei

Zidovudin-Tagesdosen von 500–600 mg scheint es aber unwahrscheinlich, dass eine 3-wöchige

Therapie mit Atovaquon zur Behandlung von Pneumocystis jiroveci Pneumonie zu einer erhöhten

Rate an unerwünschten Wirkungen führt, welche auf die erhöhte Zidovudin-Plasmakonzentration

zurückzuführen wären. Spezielle Vorsicht ist aber bei Patienten unter Langzeittherapie mit

Atovaquon geboten.

Clarithromycin: Clarithromycin Tabletten reduzieren die Resorption von Zidovudin. Dies lässt sich

vermeiden, wenn bei der Verabreichung von Zidovudin und Clarithromycin ein zeitlicher Abstand

von mindestens 2 Stunden eingehalten wird.

Rifampicin: Beschränkte Daten deuten darauf hin, dass die gleichzeitige Verabreichung von

Rifampicin mit Zidovudin eine Verringerung der AUC von Zidovudin um 48% (± 34%) zur Folge

hat. Die klinische Relevanz dieser Ergebnisse ist nicht bekannt.

Stavudin: Bei gleichzeitiger Einnahme kann Zidovudin die intrazelluläre Phosphorylierung von

Stavudin hemmen. Die Kombination von Stavudin mit Zidovudin ist daher nicht empfohlen.

Tipranavir/Ritonavir: Tipranavir/Ritonavir (750 mg/200 mg zweimal täglich) reduzierte die AUC

und Cmax Plasmakonzentrationen von Zidovudin um 33% resp. 56%. Eine Auswirkung auf die

Spiegel von glukuronidiertem Zidovudin wurde nicht beobachtet. Die klinische Relevanz dieser

Interaktion ist unbekannt. Zur gemeinsamen Gabe von Zidovudin und Tipranavir/Ritonavir kann

keine Dosierungsempfehlung gegeben werden.

Übrige: Andere Arzneimittel einschliesslich (aber nicht beschränkt auf) Acetylsalicylsäure, Codein,

Morphin, Methadon, Indometacin, Ketoprofen, Naproxen, Oxazepam, Lorazepam, Cimetidin,

Clofibrat, Dapson, Isoprinosin, Phenobarbital und Chloramphenicol können den Metabolismus von

Zidovudin durch kompetitive Hemmung der Glucuronidierung oder durch direkte Hemmung des

hepatischen Metabolismus verändern. Derartige Arzneimittel, insbesondere bei Langzeitanwendung,

sollten daher mit besonderer Vorsicht mit Combivir kombiniert werden.

Das Risiko von Nebenwirkungen durch Zidovudin ist erhöht, wenn gleichzeitig nephrotoxische oder

knochenmarkschädigende Mittel, insbesondere in einer Akuttherapie, angewendet werden. Dazu

gehören u.a. Dapson, Pentamidin (parenteral), Pyrimethamin, Co-trimoxazol, Amphotericin,

Flucytosin, Ganciclovir, Interferon, Vincristin, Vinblastin und Doxorubicin. Wenn die gleichzeitige

Behandlung mit einem dieser Arzneimittel erforderlich ist, sollten die Nierenfunktion und die

hämatologischen Parameter besonders sorgfältig überwacht werden und, falls nötig, die Dosis eines

oder mehrerer Arzneimittel reduziert werden.

Da bei einigen Patienten auch unter Combivir opportunistische Infektionen vorkommen können,

muss als Prophylaxe eine gleichzeitige antimikrobielle Therapie erwogen werden. Solche Mittel

können sein: Pentamidin als Aerosol, Co-trimoxazol, Pyrimethamin und Aciclovir.

Schwangerschaft/Stillzeit

Lamivudin und Zidovudin wurde im Rahmen des Antiretroviral Pregnancy Registry (APR) an über

11‘000 bzw. 13'000 Frauen in der Schwangerschaft und in der postpartalen Phase beurteilt. Die aus

dem APR vorliegenden Daten für den Menschen zeigen im Vergleich zur Hintergrundinzidenz kein

erhöhtes Risiko schwerer Geburtsfehler unter Lamivudin oder Zidovudin (siehe «Klinische

Studien»).

Die sichere Anwendung von Lamivudin und Zidovudin während der Schwangerschaft wurde nicht in

adäquaten, ausreichend kontrollierten Studien zu kongenitalen Anomalien untersucht. Während der

Schwangerschaft sollte die Behandlung mit Lamivudin und Zidovudin daher nur dann erwogen

werden, wenn der erwartete Nutzen die möglichen Risiken für den Fetus überwiegt.

Lamivudin und Zidovudin sind beim Menschen placentagängig (siehe «Pharmakokinetik»). Die

Anwendung von Zidovudin in der Schwangerschaft mit nachfolgender Behandlung der

Neugeborenen reduziert nachweislich die maternofetale Übertragungsrate von HIV.

Lamivudin und Zidovudin waren in Reproduktionsstudien am Tier mit Befunden assoziiert (siehe

auch «Präklinische Daten»). Darauf sollten Schwangere, die eine Behandlung mit Lamivudin oder

Zidovudin in der Schwangerschaft in Betracht ziehen, hingewiesen werden.

Bei Neugeborenen und Kindern, die in utero oder unter der Geburt NRTIs (Nukleosid-Reverse

Transkriptase-Inhibitoren) ausgesetzt waren, liegen Berichte über leicht und vorübergehend erhöhte

Serumlaktatwerte vor, was auf eine Funktionsstörung der Mitochondrien zurückzuführen sein

könnte. Die klinische Relevanz dieser vorübergehend erhöhten Serumlaktatwerte ist unbekannt.

Ausserdem liegen sehr seltene Berichte über Entwicklungsverzögerungen, Krampfanfälle und andere

neurologische Krankheiten vor. Ein kausaler Zusammenhang zwischen dem Auftreten dieser

Störungen und der Verabreichung von NRTIs ist jedoch nicht nachgewiesen. Diese Erkenntnisse

haben keinen Einfluss auf die geltenden Empfehlungen zum Einsatz einer antiretroviralen Therapie

bei Schwangeren zur Vorbeugung einer Mutter-Kind Übertragung von HIV.

Stillzeit

Gesundheitsexperten empfehlen, dass HIV-infizierte Frauen ihre Kinder wenn möglich nicht stillen

sollten, um eine Übertragung von HIV zu vermeiden.

Verschiedene Studien bei mit Lamivudin und Zidovudin behandelten, stillenden Müttern und ihren

Kindern haben gezeigt, dass Lamivudin und Zidovudin in der menschlichen Muttermilch in

ähnlichen oder sogar höheren Konzentrationen als im Serum nachweisbar sind. Auch im Serum der

gestillten Kinder konnten Lamivudin und Zidovudin in niedrigen Konzentrationen gemessen werden.

Mütter sollten daher angewiesen werden, während der Behandlung mit Lamivudin und Zidovudin

nicht zu stillen.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Derzeit existieren keine Studien, welche die Auswirkungen von Combivir auf die

Verkehrstüchtigkeit oder das Bedienen von Maschinen untersucht haben. Ein Gefährdungspotential

für solche Aktivitäten kann nicht aufgrund der Pharmakologie des Arzneimittels vorhergesagt

werden. Es sollte immer der klinische Status des Patienten und das mögliche Nebenwirkungsprofil

von Lamivudin und Zidovudin in Betracht gezogen werden, wenn die Fähigkeit des Patienten, zu

fahren oder Maschinen zu bedienen, beurteilt wird.

Unerwünschte Wirkungen

Über unerwünschte Ereignisse wurde unter Behandlung mit Lamivudin und Zidovudin als

Monopräparate oder in Kombination berichtet. Da Combivir Lamivudin und Zidovudin enthält,

können Nebenwirkungen in der Art und dem Ausmass auftreten, wie sie für die Monopräparate

erwartet werden. Es gibt keine Hinweise für eine additive Toxizität als Folge der gleichzeitigen

Einnahme beider Arzneistoffe.

Über die folgenden unerwünschten Ereignisse wurde unter Behandlung mit Lamivudin resp.

Zidovudin alleine oder in Kombination mit anderen antiretroviralen Substanzen berichtet.

Lamivudin

Die unter Lamivudin beobachteten unerwünschten Wirkungen wurden anhand ihrer Häufigkeiten

wie folgt klassifiziert: Sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1‘000, <1/100),

selten (≥1/10‘000, <1/1‘000), sehr selten (<1/10‘000).

Störungen des Blut- und Lymphsystems

Gelegentlich: Neutropenie, Anämie, Thrombozytopenie.

Sehr selten: Erythrozyptenaplasie.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Häufig: Hyperlaktatämie.

Selten: Laktatazidose.

Über das Auftreten von Laktatazidose, die in manchen Fällen tödlich verlief und die üblicherweise

mit schwerer Hepatomegalie und Hepatosteatose assoziiert war, wurde im Zusammenhang mit der

Gabe von Nukleosidanaloga berichtet (vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Störungen des Nervensystems

Sehr häufig: Kopfschmerzen (35%), Neuropathien, (12%, inkl. periphere Neuropathien und

Parästhesien).

Respiratorische Funktionsstörungen

Sehr häufig: Husten (18%), nasale Symptome (20%), HNO-Infektionen (11%).

Gastrointestinale Störungen

Sehr häufig: Übelkeit (33%), Erbrechen (13%), Diarrhoe (18%).

Häufig: Oberbauchbeschwerden.

Selten: Pankreatitis, der Kausalzusammenhang mit der Therapie ist allerdings unklar; Erhöhung der

Serumamylase.

Funktionsstörungen der Leber und der Galle

Häufig: erhöhte ALT-Werte.

Gelegentlich: vorübergehende Erhöhung der AST-Leberenzymwerte, schwere Hepatomegalie mit

Steatosis.

Selten: Hepatitis.

Funktionsstörungen der Haut

Häufig: Exanthem, Alopezie.

Funktionsstörungen des Bewegungsapparates

Sehr häufig: Muskel- und Skelettschmerzen (12%).

Häufig: Arthralgie, Muskelerkrankungen.

Selten: Rhabdomyolyse.

Sehr selten wurde unter Behandlung mit Lamivudin eine generalisierte motorische Schwäche

beobachtet, welche klinisch einem Krankheitsbild wie dem Guillain-Barré Syndrom ähnelte. Eine

solche motorische Schwäche kann mit oder ohne Hyperlaktatämie einschliesslich respiratorischer

Insuffizienz auftreten (vgl. auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» sowie

«Laktatazidose»).

Allgemeine Störungen

Sehr häufig: Müdigkeit und Unwohlsein (27%).

Häufig: Fieber, orale Ulzeration.

Zidovudin

Das Nebenwirkungsprofil bei Kindern und Erwachsenen ist vergleichbar. Die nachfolgend

aufgeführten Ereignisse wurden bei Zidovudin-behandelten Patienten beobachtet.

Die unter Zidovudin beobachteten unerwünschten Wirkungen wurden anhand ihrer Häufigkeiten wie

folgt klassifiziert: Sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1‘000, <1/100),

selten (≥1/10‘000, <1/1‘000), sehr selten (<1/10‘000).

Störungen des Blut- und Lymphsystems

Häufig: Anämie (wodurch Transfusionen erforderlich werden können), Neutropenie und Leukopenie.

Diese Erscheinungen treten vermehrt bei höheren Dosierungen (1200-1500 mg/Tag) auf, sowie bei

Patienten im fortgeschrittenen Stadium der Erkrankung, insbesondere wenn die Knochenmarkreserve

vor Behandlungsbeginn vermindert ist oder bei Patienten mit CD4 (T-Helfer)-Zellzahlen unter

100/mm3. Eine Dosisreduktion oder ein Therapieunterbruch können erforderlich sein (vgl.

«Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Neutropenien sind

ebenfalls häufiger bei vorbestehender, verminderter Neutrophilen-Konzentration oder Anämie und

bei niedrigen Vitamin B12-Konzentrationen.

Gelegentlich: Thrombozytopenie und Panzytopenie mit Knochenmarkhypoplasie.

Selten: Erythrozytenaplasie.

Sehr selten: Aplastische Anämie.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Selten: Laktatazidose ohne Hypoxämie und Anorexie.

Stoffwechsel: Über das Auftreten von Laktatazidose, die in manchen Fällen tödlich verlief und die

üblicherweise mit schwerer Hepatomegalie und Hepatosteatose assoziiert war, wurde im

Zusammenhang mit der Gabe von Nukleosidanaloga berichtet (vgl. «Warnhinweise und

Vorsichtsmassnahmen»).

Die Behandlung mit Zidovudin ist assoziiert mit dem Verlust von subkutanem Fett (siehe

«Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Psychiatrische Störungen

Selten: Angst und Depressionen.

Störungen des Nervensystems

Sehr häufig: Kopfschmerzen (35%).

Häufig: Schwindel.

Selten: Schlaflosigkeit, Parästhesien, Somnolenz, Konzentrationsschwäche, Konvulsionen.

Sehr selten wurde unter Behandlung mit Zidovudin eine generalisierte motorische Schwäche

beobachtet, welche klinisch einem Krankheitsbild wie dem Guillain-Barré Syndrom ähnelte. Eine

solche motorische Schwäche kann mit oder ohne Hyperlaktatämie einschliesslich respiratorischer

Insuffizienz auftreten (vgl. auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» sowie

«Laktatazidose»).

Funktionsstörungen des Herzens

Selten: Kardiomyopathie.

Respiratorische Funktionsstörungen

Gelegentlich: Dyspnoe.

Selten: Husten.

Gastrointestinale Störungen

Sehr häufig: Übelkeit (33%).

Häufig: Erbrechen, Abdominalschmerzen, Diarrhoe.

Gelegentlich: Flatulenz.

Selten: Mundschleimhaut-Pigmentierung, Geschmacksstörungen, Dyspepsie, Pankreatitis.

Funktionsstörungen der Leber und der Galle

Häufig: erhöhte Blutwerte von Leberenzymen und Bilirubin.

Selten: Lebererkrankungen wie schwere Hepatomegalie mit Steatosis.

Funktionsstörungen der Haut

Gelegentlich: Exanthem, Pruritus.

Selten: Nagel- und Hautpigmentierung, Urtikaria, Schwitzen.

Funktionsstörungen des Bewegungsapparates

Häufig: Myalgie.

Gelegentlich: Myopathie.

Funktionsstörungen der Nieren und ableitenden Harnwege

Selten: Häufiges Wasserlassen.

Funktionsstörungen des Reproduktionssystems und der Brust

Selten: Gynäkomastie.

Allgemeine Störungen

Häufig: Unwohlsein.

Gelegentlich: Fieber, Asthenie, allgemeines Schmerzgefühl.

Selten: Schüttelfrost, Thoraxschmerzen, grippeähnliche Symptome.

Überdosierung

Die Erfahrungen bezüglich Überdosierung von Combivir sind beschränkt. Nach einer akuten

Überdosierung von Lamivudin und Zidovudin konnten neben den unter «Unerwünschte Wirkungen»

aufgeführten Nebenwirkungen keine anderen spezifischen Anzeichen oder Symptome festgestellt

werden. Über Todesfälle wurde nicht berichtet und alle Patienten erholten sich von den Folgen.

Im Falle einer Überdosierung ist der Patient sorgfältig auf Anzeichen einer Intoxikation (vgl.

«Unerwünschte Wirkungen») zu beobachten und, wenn erforderlich, die üblichen unterstützenden

Massnahmen zu ergreifen.

Da Lamivudin dialysierbar ist, kann eine kontinuierliche Hämodialyse bei der Behandlung der

Überdosierung durchgeführt werden, obgleich dies nicht gezielt untersucht wurde. Hämodialyse und

Peritonealdialyse scheinen nur einen begrenzten Effekt auf die Elimination von Zidovudin zu haben,

beschleunigen aber die Ausscheidung des Glucuronidmetaboliten.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: J05AR01 - Nukleosidanaloga

Wirkmechanismus

Lamivudin und Zidovudin sind als Nukleosidanaloga selektive Inhibitoren der HIV-1 und HIV-2

Replikation.

Keine antagonistischen Effekte wurden in vitro gesehen mit Lamivudin und anderen antiretroviralen

Substanzen (getestete Substanzen: Abacavir, Didanosin, Nevirapin, Zalcitabin und Zidovudin).

Keine antagonistischen Effekte wurden in vitro gesehen mit Zidovudin und anderen antiretroviralen

Substanzen (getestete Substanzen: Abacavir, Didanosin, Lamivudin und Interferon-alpha).

In klinischen Studien reduzierte Lamivudin in Kombination mit Zidovudin die Virusbelastung mit

HIV-1 und erhöhte die CD4-Zellzahl. Klinische Endpunktdaten zeigen, dass Lamivudin in

Kombination mit Zidovudin alleine und Lamivudin-/Zidovudin-haltige Kombinationstherapien das

Risiko des Fortschreitens der Erkrankung und der Mortalität signifikant reduzieren.

Beide Wirkstoffe werden stufenweise durch intrazelluläre Kinasen zum 5'-Triphosphat (TP)

metabolisiert. Lamivudin-TP und Zidovudin-TP sind Substrate und kompetitive Inhibitoren der

Reversen Transkriptase des HIV; ihre antivirale Hauptwirkung jedoch kommt durch Einbau der

Monophosphat-Form in die virale DNA-Kette zustande, was zu einer Kettenabbruchreaktion führt.

Lamivudin-TP und Zidovudin-TP zeigen eine signifikant geringere Affinität zu der DNA-

Polymerase der Wirtszelle.

Postexpositionsprophylaxe (PEP)

Nach den international anerkannten Richtlinien des «Center for Disease Control and Prevention»

vom Juni 1998 ist im Fall einer akzidentellen Kontamination mit HIV-infiziertem Blut, z.B. durch

Nadelstichverletzung, unverzüglich innerhalb von einer bis zwei Stunden eine Kombination von

Retrovir AZT und 3TC zu verabreichen. Bei erhöhtem Infektionsrisiko sollte ein Proteaseinhibitor in

das Behandlungsschema eingeschlossen werden. Die antiretrovirale Prophylaxe ist vier Wochen lang

durchzuführen. Zur Postexpositionsprophylaxe gibt es keine kontrollierten klinischen Studien und

die Daten sind beschränkt. Trotz rasch einsetzender Behandlung mit antiretroviralen Substanzen

kann es zur Serokonversion kommen.

Virologie

Die direkte Beziehung zwischen der In-vitro-Empfindlichkeit von HIV auf Lamivudin und/oder

Zidovudin und der klinischen Wirksamkeit wird weiterhin untersucht. Die In-vitro-

Empfindlichkeitstests wurden nicht standardisiert und die Ergebnisse können aufgrund

methodologischer Faktoren variieren.

Über eine verringerte In-vitro-Empfindlichkeit auf Lamivudin oder Zidovudin bei HIV-Isolaten von

Patienten, die mit diesen Nukleosidanaloga behandelt wurden, ist berichtet worden. Von In-vitro-

Studien ist jedoch auch bekannt, dass gewisse Zidovudin-resistente Virusisolate auf Zidovudin

erneut empfindlich reagieren, wenn sie simultan eine Resistenz gegenüber Lamivudin erwerben.

Ausserdem bestehen klinische Erfahrungen, wonach eine Therapie mit Lamivudin plus Zidovudin in

vivo das Auftreten einer Zidovudin-Resistenz bei antiretroviral unbehandelten Patienten verzögert.

Diese In-vitro-Synergie zwischen Lamivudin und Zidovudin ist von Bedeutung, wenn die beiden

Substanzen in Kombination angewendet werden. In-vitro-Studien zeigen jedoch, dass

Dreierkombinationen von Nukleosidanaloga oder Kombinationen von zwei Nukleosidanaloga und

einem Proteaseinhibitor eine stärkere Wirksamkeit bezüglich der Hemmung der HIV-1 induzierten

zellschädigenden Wirkungen aufweisen als Monotherapien und Zweierkombinationen. Diese In-

vitro-Beobachtungen wurden in klinischen Studien bestätigt.

Klinische Studien:

Dem Register zur antiretroviralen Therapie während der Schwangerschaft wurden Berichte von über

11‘000 Schwangerschaften mit Exposition gegenüber Lamivudin, die zu Lebendgeburten führten,

gemeldet. Diese Berichte setzten sich aus über 4‘500 Expositionen während des 1. Trimesters, die

143 Geburtsdefekte beinhalteten, und über 7‘200 Expositionen während des 2. und 3. Trimesters mit

207 Geburtsdefekten zusammen. Die Prävalenz (95% KI) von Missbildungen im ersten Trimester lag

bei 3.1% (2.6, 3.7%) und bei 2.9% (2.5, 3.3%) im 2. und 3. Trimester.

Dem Register zur antiretroviralen Therapie während der Schwangerschaft (APR) wurden Berichte

von über 13'000 Schwangerschaften mit Exposition gegenüber Zidovudin, die zu Lebendgeburten

führten, gemeldet. Diese Berichte setzten sich aus über 4'100 Expositionen während des 1.

Trimesters, die 133 Geburtsdefekte beinhalteten, und über 9‘300 Expositionen während des 2. und 3.

Trimesters mit 264 Geburtsdefekten zusammen. Die Prävalenz (95% KI) von Missbildungen im

ersten Trimester lag bei 3.2% (2.7, 3.8%) und bei 2.8% (2.5, 3.2%) im 2. und 3. Trimester.

Diese Anteile liegen nicht signifikant höher als die entsprechenden Anteile in den beiden

bevölkerungsbasierten Überwachungssystemen (2.72 pro 100 Lebendgeburten bzw. 4.17 pro 100

Lebendgeburten). Aus dem APR geht im Vergleich zur Hintergrundinzidenz kein erhöhtes Risiko

schwerer Geburtsfehler unter Lamivudin oder Zidovudin hervor.

Pharmakokinetik

Absorption

Nach oraler Verabreichung werden Lamivudin und Zidovudin rasch und gut aus dem

Gastrointestinaltrakt resorbiert. Die absolute Bioverfügbarkeit von Lamivudin liegt beim

Erwachsenen normalerweise zwischen 80 und 85% und die von Zidovudin zwischen 60 und 70%. In

einer Bioäquivalenzstudie wurde Combivir mit der Gabe von 3TC 150 mg und Retrovir AZT 300 mg

Tabletten bei gemeinsamer Einnahme verglichen. Die Auswirkung von Nahrungsmitteln auf die Rate

und das Ausmass der Resorption wurde ebenfalls untersucht. Combivir erwies sich nach

Nüchternverabreichung als bioäquivalent zu den Einzelpräparaten. Nach einer Nüchtern-

Verabreichung von Combivir betrugen die Cmax-Werte (95% Vertrauensintervall) für Lamivudin

1,5 (1,3-1,8) µg/ml und für Zidovudin 1,8 (1,5-2,2) µg/ml. Die mittleren tmax-Werte (Bereich) für

Lamivudin und Zidovudin lagen bei 0,75 (0,50-2,00) resp. 0,50 (0,25-2,00) Stunden.

Das Ausmass der Resorption (AUC) von Lamivudin und Zidovudin und die geschätzte Halbwertszeit

waren bei gleichzeitiger Nahrungsaufnahme im Vergleich zur Nüchternverabreichung ungefähr

gleich, obwohl eine Verzögerung von tmax und eine Verringerung von Cmax beobachtet werden

konnten. Die Einnahme von Combivir kann demnach nüchtern oder mit/nach dem Essen erfolgen.

Bei Gabe zerkleinerter Tabletten mit einer geringen Menge an halbfester Nahrung oder mit

Flüssigkeit wird kein Einfluss auf die pharmazeutische Qualität erwartet, daher ist eine Änderung der

klinischen Wirkung auch nicht zu erwarten. Diese Schlussfolgerung basiert auf den physikalisch-

chemischen Eigenschaften des Wirkstoffs und dem in-vitro Dissolutionsverhalten von Lamivudin-

Zidovudin Tabletten in Wasser und unter der Annahme, dass der Patient die zerkleinerten Tabletten

zu 100% und umgehend einnimmt.

Distribution

Aus Studien, in denen Lamivudin und Zidovudin intravenös verabreicht wurden, ist bekannt, dass

das mittlere scheinbare Verteilungsvolumen 1,3 l/kg resp. 1,6 l/kg beträgt.

Lamivudin besitzt ein lineares pharmakokinetisches Verhalten über die therapeutische

Dosierungsbreite und eine begrenzte Bindung (16-36%, in vitro) an das Hauptplasmaprotein

Albumin. Die Plasmaproteinbindung von Zidovudin beträgt 34-38%.

Lamivudin und Zidovudin sind liquorgängig.

Der mittlere Quotient der Lamivudin- resp. Zidovudin-Konzentration zwischen

Zerebrospinalflüssigkeit und Serum betrug 2-4 Stunden nach oraler Verabreichung 0,06 (0,04-0,08)

bzw. 0,5 (0,15-1,35). Das exakte Ausmass des Übergangs von Lamivudin in die

Zerebrospinalflüssigkeit oder dessen Korrelation mit einer klinischen Wirkung ist nicht bekannt.

Metabolismus

Die Metabolisierung spielt bei der Elimination von Lamivudin eine untergeordnete Rolle (5-10%).

Lamivudin wird hauptsächlich in unveränderter Form renal ausgeschieden.

Der Hauptmetabolit von Zidovudin sowohl im Plasma als auch im Urin ist das 5'-Glucuronid. 50-

80% der verabreichten Dosis werden als Glukuronid über die Nieren ausgeschieden. Nach

intravenöser Verabreichung von Zidovudin konnte ein weiterer Metabolit identifiziert werden,

nämlich 3'-Amino-3'-Desoxythymidin (AMT).

Elimination

Die beobachtete Eliminationshalbwertszeit von Lamivudin beträgt 5-7 Stunden. Die mittlere

systemische Clearance von Lamivudin beträgt ca. 0,32 l/h/kg, wobei die renale Clearance über das

Transportsystem für organische Kationen stark überwiegt (>70%).

Die mittlere terminale Eliminationshalbwertszeit von Zidovudin nach intravenöser Gabe beträgt 1,1

Stunden und die mittlere systemische Clearance 1,6 l/h/kg. Die renale Clearance von Zidovudin wird

auf 0,34 l/h/kg geschätzt, was auf eine glomeruläre Filtration und eine aktive tubuläre Sekretion

hindeutet.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen

Studien bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion haben gezeigt, dass die Elimination von

Lamivudin bei Nierenfunktionsstörungen aufgrund einer verringerten renalen Clearance

beeinträchtigt ist. Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance unter 50 ml/min ist eine

Dosisreduktion erforderlich. Bei Patienten mit fortgeschrittener Nierenfunktionsstörung sind auch

die Zidovudinspiegel um etwa 50% erhöht.

Da bei diesen Patienten eine Dosisanpassung notwendig sein kann, wird bei eingeschränkter

Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance ≤50 ml/min) die Anwendung der Monopräparate (3TC resp.

Retrovir AZT) empfohlen.

Patienten mit Leberfunktionsstörungen

Erfahrungen bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Leberinsuffizienz zeigen, dass die

Pharmakokinetik von Lamivudin durch die eingeschränkte Leberfunktion nicht signifikant verändert

wird.

Begrenzte Daten bei Patienten mit Leberzirrhose deuten darauf hin, dass Zidovudin bei Patienten mit

Leberfunktionsstörungen infolge einer verringerten Glucuronidierung akkumuliert. Eine

Dosisreduktion des Zidovudin kann bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz nötig sein.

Ältere Patienten

Es liegen keine Daten zur Pharmakokinetik von Lamivudin und Zidovudin bei Patienten über 65

Jahren vor.

Kinder

Bei Kindern über 5-6 Monaten gleicht das pharmakokinetische Profil von Zidovudin dem von

Erwachsenen. Zidovudin wird aus dem Gastrointestinaltrakt gut resorbiert. Bei allen untersuchten

Dosierungen lag die Bioverfügbarkeit zwischen 60 und 74%; der Durchschnittswert betrug 65%.

Nach Verabreichung von Zidovudin (Lösung) in einer Dosis von 120 mg/m2 KO bzw. 180 mg/m2

KO wurden maximale Plasmakonzentrationen (Cssmax) von 4.45 µmol/l (1.19 µg/ml), bzw.

7.7 µmol/l (2.06 µg/ml) ermittelt. Dosierungen bei Kindern von 180 mg/m2 4× täglich resultierten in

einer ähnlichen systemischen Exposition (24 Stunden AUC 40.0 h µmol/l oder 10.7 h µg/ml) wie

Dosierungen bei Erwachsenen von 200 mg 6× täglich (40.7 h µmol/l oder 10.9 h µg/ml).

Bei sechs HIV-infizierten Kindern zwischen 2 und 13 Jahren wurde die Pharmakokinetik von

Zidovudin im Plasma in Dosierungen von 120 mg/m2 3× täglich und 180 mg/m2 2× täglich

verglichen. Die systemische Exposition (24 Stunden AUC and Cmax) im Plasma während zweimal

täglicher Verabreichung war in ähnlicher Grössenordnung wie während der dreimal täglichen

Verabreichung derselben Gesamttagesdosis.

Im Allgemeinen ist die Pharmakokinetik von Lamivudin bei Kindern ähnlich wie bei Erwachsenen.

Die absolute Bioverfügbarkeit (ca. 55-65%) ist bei Kindern unter 12 Jahren jedoch vermindert.

Zusätzlich sind die Werte der systemischen Clearance bei jüngeren Kindern erhöht, diese fallen bis

zu einem Alter von ca. 12 Jahren auf die Werte von Erwachsenen ab. Aufgrund dieser Unterschiede

beträgt die empfohlene Dosierung von Lamivudin für Kinder zwischen 3 Monaten und 12 Jahren (ca.

6 kg bis 40 kg) 8 mg/kg/Tag. Diese Dosierung resultiert in einer durchschnittlichen AUC0-12

zwischen 3’800 h und 5’300 h Nanogramm/ml. Neuere Resultate weisen darauf hin, dass die

Exposition bei Kindern von 2 bis 6 Jahren im Vergleich zu anderen Altersgruppen um ca. 30%

reduziert sein können. Weitere Daten zu dieser Schlussfolgerung werden erwartet. Momentan weisen

die vorhandenen Daten nicht darauf hin, dass Lamivudin in dieser Altersgruppe weniger wirksam ist.

Schwangerschaft

Die Pharmakokinetik von Lamivudin und Zidovudin bei Schwangeren ist mit der bei nicht

schwangeren Erwachsenen vergleichbar. Bei Menschen war die Lamivudin-Konzentration im

kindlichen Serum bei der Geburt ähnlich wie die im mütterlichen Serum und im Nabelschnur-Serum

zum Zeitpunkt der Entbindung, was auf eine passive transplazentare Passage des Lamivudin

hinweist.

Die Zidovudin-Konzentrationen, welche im Plasma gemessen wurden, zeigten mit Lamivudin

vergleichbare Resultate.

Präklinische Daten

Toxizität

In Studien mit Lamivudin in Kombination mit Zidovudin wurde keine synergistische Toxizität

beobachtet. Die klinisch relevanten Nebenwirkungen der beiden Substanzen waren Anämie,

Neutropenie und Leukopenie.

Mutagenität

Weder Lamivudin noch Zidovudin wirkten in Bakterientests mutagen, zeigten aber in vitro, wie viele

andere Nukleosidanaloga, eine Aktivität in Säugetierzelltests wie dem Maus Lymphom-Assay.

Lamivudin war in vivo nicht genotoxisch in Dosierungen, bei denen eine Plasmakonzentration

erreicht wurde, die 40-50× höher lag als die üblichen klinischen Plasmakonzentrationen. Da die in

vitro beobachtete mutagene Aktivität in vivo nicht bestätigt werden konnte, kann davon ausgegangen

werden, dass Lamivudin kein genotoxisches Risiko für den Patienten darstellt.

Zidovudin zeigte nach wiederholter oraler Verabreichung im Micronucleus-Test bei der Maus eine

klastogene Wirkung. In einer Untersuchung von Lymphozyten aus peripherem Blut von AIDS-

Patienten, die Zidovudin erhielten, wurde eine erhöhte Anzahl von Chromosomenbrüchen

festgestellt. Die klinische Bedeutung dieser Befunde ist unklar.

Karzinogenität

Resultate von Langzeit-Karzinogenitätsstudien bei der Ratte und der Maus ergaben, dass Lamivudin

kein karzinogenes Potential aufweist.

In Karzinogenitätsstudien an Mäusen und Ratten wurden nach oraler Verabreichung von Zidovudin

spät auftretende Vaginalepitheltumore beobachtet. Es wurden keine anderen geschlechts- oder

speziesabhängigen Tumore beobachtet, die auf die Substanz zurückgeführt werden konnten. Eine

anschliessend durchgeführte Studie zur intravaginalen Karzinogenität bestätigte die Hypothese,

wonach die Vaginalepitheltumore das Ergebnis einer langandauernden, lokalen Einwirkung von

hochkonzentriertem, unmetabolisiertem Zidovudin im Urin auf das Vaginalepithel der Nager sind.

Der Vorhersagewert der Karzinogenitätsstudien an Nagern für den Menschen ist unsicher und daher

ist die klinische Bedeutung dieser Befunde unklar.

Zusätzlich wurden zwei transplazentare Karzinogenitätsstudien an Mäusen durchgeführt. In der

ersten vom US National Cancer Institute durchgeführten Studie wurde Zidovudin in den maximal

tolerierten Dosen an trächtige Mäuse vom 12. bis 18. Tag der Tragzeit verabreicht. Ein Jahr nach der

Geburt wurde bei den Nachkommen, welche der höchsten Dosis (420 mg/kg Körpergewicht)

ausgesetzt waren, eine erhöhte Inzidenz von Tumoren in der Lunge, der Leber und in den weiblichen

Fortpflanzungsorganen festgestellt. In einer zweiten Studie wurde Zidovudin über 24 Monate in

Dosen bis zu 40 mg/kg an Mäuse verabreicht, wobei mit der Verabreichung pränatal am 10. Tag der

Tragzeit begonnen wurde. Die auf die Behandlung zurückzuführenden Befunde waren auf spät

auftretende Vaginalepitheltumore beschränkt. Diese wurden mit einer vergleichbaren Inzidenz und

zu einem ähnlichen Zeitpunkt festgestellt, wie in der Standard-Karzinogenitätsstudie zur oralen

Verabreichung. Die zweite Studie lieferte somit keine Anhaltspunkte dafür, dass Zidovudin

transplazentar eine karzinogene Wirkung aufweist.

Daraus wurde geschlossen, dass der Anstieg der Inzidenz von Tumoren in der ersten transplazentaren

Karzinogenitätsstudie ein theoretisches Risiko darstellt, wohingegen klar belegt werden konnte, dass

durch die Verabreichung von Zidovudin während der Schwangerschaft das Risiko einer Übertragung

von HIV von der Mutter auf das Kind vermindert wird.

Reproduktionstoxizität/Fertilität

In Reproduktionsstudien bei Tieren hat sich gezeigt, dass sowohl Lamivudin als auch Zidovudin die

Plazenta passieren.

Im Tierversuch war Lamivudin nicht teratogen, führte aber bei relativ niedriger systemischer

Exposition vergleichbar derjenigen, die beim Menschen erzielt wird, beim Kaninchen zu einer

Erhöhung der frühen Embryoletalität. Bei Ratten konnte dieser Effekt jedoch selbst bei sehr hoher

systemischer Exposition nicht beobachtet werden.

Zidovudin zeigt bei beiden Tierspezies eine ähnliche Wirkung, aber nur bei sehr hoher systemischer

Exposition. Maternotoxische Dosen von Zidovudin führten bei Ratten während der Organogenese zu

einer erhöhten Inzidenz fötaler Missbildungen. Bei niedrigeren Dosen wurden hingegen keine

Hinweise auf fötale Missbildungen beobachtet.

Weder Zidovudin noch Lamivudin haben in Studien an männlichen und weiblichen Ratten zu einer

Beeinträchtigung der Fertilität geführt. Es gibt keine Daten bezüglich der Wirkung auf die Fertilität

bei der Frau. Zidovudin hat beim Mann keine Wirkung auf die Zahl, die Morphologie oder die

Motilität der Spermien.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit

Unter 30 °C und ausser Reichweite von Kindern aufzubewahren. Das Arzneimittel darf nur bis zu

dem mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Zulassungsnummer

54568 (Swissmedic).

Packungen

Tabletten zu 150 mg/300 mg (mit Bruchrille): 60 (A)

Zulassungsinhaberin

ViiV Healthcare GmbH, 3053 Münchenbuchsee.

Stand der Information

März 2018.

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