Betaferon Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung

Schweiz - Deutsch - Swissmedic (Swiss Agency for Therapeutic Products)

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Gebrauchsinformation Gebrauchsinformation (PIL)

01-11-2020

Fachinformation Fachinformation (SPC)

24-10-2018

Wirkstoff:
interferonum beta-1b ADNr
Verfügbar ab:
Bayer (Schweiz) AG
ATC-Code:
L03AB08
INN (Internationale Bezeichnung):
interferonum beta-1b ADNr
Darreichungsform:
Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung
Zusammensetzung:
Praeparatio cryodesiccata: interferonum beta-1b ADNr 0.3 mg corresp. 9.6 Mio U.I., albuminum humanum, mannitolum, natrii hydroxidum q.s. ad pH, acidum hydrochloricum q.s. ad pH, pro vitro. Solvens: natrii chloridum corresp. natrium 2.553 mg, aqua ad iniectabile q.s. ad solutionem pro 1.2 ml. Solutio reconstituta: interferonum beta-1b ADNr 0.25 mg corresp. 8 Mio U.I., albuminum humanum, mannitolum, natrii chloridum, aqua ad iniectabile, q.s. ad solutionem pro 1 ml corresp. natrium max. 2.955 mg.
Klasse:
B
Therapiegruppe:
Biotechnologika
Therapiebereich:
Multiple Sklerose
Zulassungsnummer:
53225
Berechtigungsdatum:
1995-08-29

Dokumente in anderen Sprachen

Gebrauchsinformation Gebrauchsinformation - Französisch

23-10-2018

Fachinformation Fachinformation - Französisch

01-11-2020

Gebrauchsinformation Gebrauchsinformation - Italienisch

01-11-2020

Fachinformation Fachinformation - Italienisch

01-11-2020

Information für Patientinnen und Patienten

Lesen Sie diese Packungsbeilage sorgfältig durch, bevor Sie das Arzneimittel anwenden.

Dieses Arzneimittel ist Ihnen persönlich verschrieben worden, und Sie dürfen es nicht an andere

Personen weitergeben. Auch wenn diese die gleichen Krankheitssymptome haben wie Sie, könnte ihnen

das Arzneimittel schaden. Bewahren Sie die Packungsbeilage auf, Sie wollen sie vielleicht später

nochmals lesen.

Betaferon®

Bayer (Schweiz) AG

Was ist Betaferon und wann wird es angewendet?

Multiple Sklerose (MS) ist eine Krankheit des Zentralnervensystems (ZNS) (d.h. Gehirn und

Rückenmark), deren genaue Ursache unbekannt ist. Man nimmt an, dass eine abnorme Reaktion des

Immunsystems eine wichtige Rolle bei der Schädigung des ZNS spielt. Interferon beta-1b ADNr

(=rekombinantes Interferon), der Wirkstoff von Betaferon, beeinflusst die Reaktion des Immunsystems.

Interferone gehören zu den Zytokinen, natürlich vorkommenden Proteinen.

Betaferon ist für die Anwendung bei Patienten bestimmt, die zum ersten Mal Beschwerden hatten, die

auf ein hohes Risiko für das Auftreten einer Multiplen Sklerose hinweisen. Bevor Sie behandelt werden,

wird Ihr Arzt alle anderen möglichen Ursachen für Ihre Beschwerden ausschliessen.

Betaferon wird bei gehfähigen erwachsenen Patienten mit schubförmig-remittierend verlaufender

multipler Sklerose zur Verringerung der Schubrate angewendet. Diese Verlaufsform der MS führt zu

wiederholt auftretenden neurologischen Funktionsstörungen mit nachfolgender vollständiger oder

teilweiser Rückbildung der Symptome.

Der Nachweis der Wirksamkeit bei sekundär chronisch-progredienter MS erfolgte bei Patienten, die

noch nie mit Interferonen behandelt wurden. Es ist unklar, ob Patienten mit vorgängigen

Interferonbehandlungen von einer erneuten Behandlung ebenfalls profitieren.

Betaferon ist auf Verschreibung des Arztes oder der Ärztin anzuwenden.

Wann darf Betaferon nicht angewendet werden?

Betaferon darf nicht angewendet werden bei Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegenüber

natürlichem oder rekombinantem Interferon beta oder humanem Albumin (=Hilfsstoff von Betaferon).

Betaferon darf bei Patienten mit schweren depressiven Störungen und/oder Selbstmordgedanken nicht

angewendet werden.

Betaferon darf nicht bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Leberfunktion angewendet werden.

Wann ist bei der Anwendung von Betaferon Vorsicht geboten?

Dieses Arzneimittel kann die Reaktionsfähigkeit, die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit, Werkzeuge oder

Maschinen zu bedienen, beeinträchtigen!

Nervensystem

Patienten haben über Depressionen und Selbstmordgedanken berichtet. Wenn Sie solche Symptome

bemerken, wenden Sie sich sofort an Ihren Arzt bzw. Ihre Ärztin.

Informieren Sie Ihren Arzt bzw. Ihre Ärztin, wenn Sie an Epilepsie leiden, da Betaferon in diesem Fall

mit Vorsicht angewendet werden soll.

Herz

Informieren Sie Ihren Arzt bzw. Ihre Ärztin wenn Sie ein Herzleiden haben, weil Betaferon dann mit

Vorsicht verabreicht werden sollte.

Zu Beginn der Behandlung mit Betaferon können grippeartige Symptome auftreten, die für Sie eine

Belastung darstellen können, falls Sie bereits an einer Herzerkrankung leiden.

Laboruntersuchungen

Wenn bei Ihnen eine verminderte Funktion Ihres Knochenmarks (Myelosuppression) vorliegt, ist bei der

Anwendung von Betaferon Vorsicht angezeigt. Sollte Ihr Arzt bzw. Ihre Ärztin bei Ihnen eine

Verringerung der Zahl bestimmter weisser Blutkörperchen (Neutropenie) feststellen, sollten Sie

sorgfältig auf das Auftreten von Fieber und Infektionen achten und gegebenenfalls Ihren Arzt bzw. Ihre

Ärztin unterrichten. Vor Behandlungsbeginn sowie in regelmässigen Abständen während der

Behandlung mit Betaferon sollte deshalb Ihr Arzt bzw. Ihre Ärztin Ihr Blut untersuchen.

Leber

Betaferon kann Erhöhungen der Leberfunktionswerte verursachen. Diese Erhöhungen sind zumeist

leicht und vorübergehend. Bei Patienten unter Therapie mit Betaferon wurde - wie auch für andere

Interferone - über schwere Leberschädigung einschliesslich Fälle von Leberversagen berichtet. Wird im

Blut ein Anstieg einiger Leberenzyme (so genannte Transaminasen) festgestellt, wird Ihr Arzt bzw. Ihre

Ärztin Sie sorgfältig auf Leberschäden überwachen. Symptome, die auf eine Leberveränderung

hinweisen können, sind Appetitlosigkeit, Übelkeit, wiederholtes Erbrechen, diffuser Juckreiz, gelbe

Verfärbung der Haut oder des Weiss in Ihren Augen sowie vermehrtes Auftreten von Blutergüssen.

Informieren Sie bitte Ihren Arzt bzw. Ihre Ärztin, wenn Sie solche Symptome bei sich feststellen und

auch, wenn Sie andere Medikamente oder Substanzen anwenden.

Nieren

Während der Behandlung mit Betaferon können Nierenprobleme, die Ihre Nierenfunktion einschränken

können, einschliesslich Narbenbildungen (Glomerulosklerose) auftreten. Ihr Arzt bzw. Ihre Ärztin kann

Tests durchführen, um Ihre Nierenfunktion zu überprüfen.

Blut

Während der Behandlung können Blutgerinnsel in den kleinen Blutgefässen auftreten. Diese

Blutgerinnsel können Auswirkungen auf Ihre Nieren haben. Dies kann mehrere Wochen bis mehrere

Jahre nach Beginn der Behandlung mit Betaferon auftreten. Ihr Arzt bzw. Ihre Ärztin wird Ihren

Blutdruck, Ihr Blut (Anzahl der Blutplättchen) und Ihre Nierenfunktion überwachen.

Benachrichtigen Sie Ihren Arzt, wenn Sie Blässe, eine Gelbfärbung der Haut oder dunklen Urin

bemerken; diese Symptome können mit ungewöhnlichem Schwindelgefühl, Müdigkeit und

Kurzatmigkeit einhergehen. Es könnten Anzeichen für einen Abbau der roten Blutkörperchen sein. Dies

kann mehrere Wochen bis mehrere Jahre nach Beginn der Behandlung mit Betaferon auftreten.

Informieren Sie Ihren Arzt auch über alle anderen Arzneimittel, die Sie einnehmen.

Allgemeine Störungen und Lokalreaktionen

Starke Überempfindlichkeitsreaktionen können auftreten. Bei schweren Reaktionen wird Ihr Arzt bzw.

Ihre Ärztin die Behandlung mit Betaferon abbrechen und geeignete ärztliche Massnahmen einleiten. Bei

anderen mittelschweren bis schweren Nebenwirkungen kann eine Änderung der Dosis von Betaferon

oder sogar ein Absetzen des Präparates erforderlich werden.

Bei Patienten, die Betaferon anwenden, sind Hautschäden und örtlich begrenzter Gewebsuntergang

(Nekrosen) an den Injektionsstellen berichtet worden (siehe auch «Welche Nebenwirkungen kann

Betaferon haben?»). Diese können ausgedehnt sein und sich bis in das Muskelfasergewebe

(Muskelfascie) und das Fettgewebe erstrecken und deshalb zur Narbenbildung führen. Gelegentlich sind

Abtragungen nekrotischen Gewebes und seltener Hauttransplantationen erforderlich. Die Wundheilung

kann bis zu 6 Monate dauern.

Falls bei Ihnen mehrere Läsionen bestehen, sollte die Behandlung mit Betaferon bis zu deren Abheilung

unterbrochen werden. Patienten mit einzelnen Läsionen können, vorausgesetzt die Nekrose ist nicht zu

ausgedehnt, die Behandlung mit Betaferon fortsetzen, da bei einigen Patienten eine Abheilung der

Nekrosen während der Behandlung mit Betaferon stattgefunden hat.

Um das Risiko des Entstehens von Nekrosen zu minimieren, sollten Sie:

·eine aseptische (keimfreie) Injektionstechnik anwenden;

·bei jeder Applikation eine neue Injektionsstelle verwenden.

Reaktionen an der Injektionsstelle können durch die Anwendung eines Autoinjektors verringert werden.

Beachten Sie deshalb die Gebrauchsanweisung zur Selbstinjektion.

Ihr Arzt bzw. Ihre Ärztin sollte Ihre Selbstinjektionstechnik regelmässig überprüfen, besonders dann,

wenn Reaktionen an den Injektionsstellen aufgetreten sind.

Gastrointestinale Störungen

Wenn Ihnen bekannt ist, dass bei Ihnen eine Erhöhung bestimmter Blutfette (Triglyzeride) aufgetreten

ist oder wenn Sie eine Entzündung der Bauchspeicheldrüse (Pankreatitis) hatten, informieren Sie bitte

Ihren Arzt bzw. Ihre Ärztin. Unter der Behandlung mit Betaferon wurden Pankreatitisfälle beobachtet,

die oft mit erhöhten Triglyzeridspiegeln einhergingen.

Wechselwirkungen

Die Auswirkung der Behandlung von MS-Patienten mit 8 Millionen IU Betaferon alle zwei Tage auf

den Arzneimittelstoffwechsel anderer Arzneimittel ist nicht bekannt.

Natrium

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro ml, d.h. es ist nahezu

«natriumfrei».

Informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker bzw. Ihre Ärztin oder Apothekerin, wenn Sie

·an anderen Krankheiten leiden,

·Allergien haben oder

·andere Arzneimittel (auch selbstgekaufte!) einnehmen oder äusserlich anwenden (bei Externa!).

Darf Betaferon während einer Schwangerschaft oder in der Stillzeit angewendet werden?

Wenn Sie schwanger sind oder stillen, oder wenn Sie vermuten, schwanger zu sein oder beabsichtigen,

schwanger zu werden, fragen Sie Ihren Arzt bzw. Ihre Ärztin um Rat, bevor Sie die Behandlung mit

Betaferon beginnen oder weiterführen.

Wie verwenden Sie Betaferon?

Ändern Sie nicht von sich aus die verschriebene Dosierung. Wenn Sie glauben, das Arzneimittel wirke

zu schwach oder zu stark, so sprechen Sie mit Ihrem Arzt oder Apotheker bzw. mit Ihrer Ärztin oder

Apothekerin.

Vor der Anwendung muss die Betaferon-Injektionslösung aus einem Fläschchen, das Betaferon als

Pulver enthält und den 1,2 ml Lösungsmittel aus der Fertigspritze hergestellt werden. 1,0 ml der

hergestellten Betaferon-Injektionslösung werden dann jeden zweiten Tag subkutan (unter die Haut)

injiziert. Dies entspricht 8 Millionen IU (250 Mikrogramm).

Die Injektion wird entweder von Ihrem Arzt bzw. Ihrer Ärztin oder Krankenpflegepersonal oder auch

von Ihnen selbst durchgeführt, nachdem Ihnen sorgfältig die Injektionstechnik gezeigt wurde und sie

hinreichend geübt haben. Am Ende der Patienteninformation findet sich eine Anleitung zur

Selbstinjektion, in der auch beschrieben ist, wie die Betaferon Injektionslösung hergestellt wird.

Kinder und Jugendliche

Bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 12–18 Jahren wurden keine randomisierten klinischen

Studien durchgeführt. Vorhandene Daten aus Beobachtungsstudien deuten darauf hin, dass das

Sicherheitsprofil in dieser Altersgruppe dem Sicherheitsprofil bei Erwachsenen gleicht. Bei Kindern

unter 12 Jahren soll Betaferon nicht angewendet werden, da zu wenig Daten vorliegen.

Welche Nebenwirkungen kann Betaferon haben?

Häufig kam es nach der Injektion von Betaferon zu einer Reaktion an der Injektionsstelle einschliesslich

Rötung, Schwellung, Verfärbung, Entzündung, Schmerz, Überempfindlichkeit, Nekrose (örtlich

begrenzter Gewebsuntergang) und unspezifischen Reaktionen (siehe auch «Wann ist bei der Anwendung

von Betaferon Vorsicht geboten?»). In der Regel nahm mit der Zeit die Häufigkeit von Reaktionen an

der Injektionsstelle ab.

Grippeartige Symptome (Fieber, Schüttelfrost, Gelenk- und Muskelschmerzen, Kopfschmerzen,

Unwohlsein oder Schweissausbrüche) wurden häufig beobachtet. Die Häufigkeit der Symptome nahm

mit der Zeit ab.

Ausserdem wurden folgende Nebenwirkungen unter Behandlung mit Betaferon beobachtet.

Sehr häufig (betrifft mehr als einen von 10 Anwendern)

Veränderung des weissen Blutbildes, Kopfschmerzen, Koordinationsstörungen des Bewegapparates,

Schlaflosigkeit, Bauchschmerzen, Hautausschlag, Muskelschmerzen, Muskelverspannungen, Harndrang,

Grippeartige Symptome, Schüttelfrost, Fieber; Reaktionen, Entzündungen und Schmerzen an der

Injektionsstelle; Flüssigkeitsansammlungen in den Armen, Beinen oder im Gesicht; Kräfteverlust/-

mangel, Anstieg eines bestimmten Leberenzyms (ALAT).

Häufig (betrifft 1 bis 10 von 100 Anwendern)

Schwellung der Lymphdrüsen, erhöhter Blutdruck, Kurzatmigkeit, Impotenz, azyklisch auftretende

Zwischenblutungen ausserhalb des Menstruationszyklus, örtlich begrenzte Gewebeschäden (Nekrose),

Brustschmerzen, Unwohlsein, Anstieg eines bestimmten Leberenzyms (ASAT).

Nebenwirkungen, die nach der Markteinführung beobachtet wurden und für welche keine

Häufigkeitsangaben gemacht werden können

Schwerwiegende Überempfindlichkeitsreaktionen (setzen Sie sich unverzüglich mit einem Arzt bzw.

einer Ärztin in Verbindung beim Auftreten von Juckreiz am ganzen Körper, Schwellung des Gesichts

und/oder der Zunge oder plötzliche Atemnot), Schilddrüsenfunktionsstörungen (Unter- und

Überfunktion), schwerwiegende Appetitlosigkeit (zu Gewichtsverlust führend), Gewichtszunahme und

Gewichtsabnahme, Depression, Verwirrung, Angst, Stimmungsschwankungen, Selbstmordversuch,

epileptischer Anfall und Schwindel, beschleunigter Herzschlag und Herzklopfen, Erkrankung des

Herzmuskels, Blutarmut, Erweiterung der Blutgefässe (Vasodilatation) und Blutgerinnsel in den kleinen

Blutgefässen, die Auswirkungen auf Ihre Nieren haben können (einschliesslich thrombotisch-

thrombozytopenische Purpura oder hämolytisch-urämisches Syndrom), Abbau der roten Blutkörperchen

(hämolytische Anämie), Krämpfe der Bronchialmuskeln (Bronchospasmus), Übelkeit, Erbrechen,

Entzündung der Bauchspeicheldrüse (Pankreatitis) und Durchfall, Leberentzündung (Hepatitis) und

Leberversagen, geschwollene und zumeist juckende Flecken auf der Haut oder Schleimhaut (Urtikaria),

Juckreiz, Haarausfall und Hautverfärbung, Gelenkschmerzen und Lupus erythematodes (eine

Autoimmunerkrankung; Die Symptome können z.B. Hautausschlag, Gesichtsrötung, Gelenkschmerzen,

Fieber und Schwäche sein), Nierenprobleme einschliesslich Narbenbildungen (Glomerulosklerose), die

Ihre Nierenfunktion einschränken können, Menstruationsstörungen und sehr starke Blutungen aus der

Gebärmutter (Menorrhagie), Schweissausbrüche, verminderte Anzahl Thrombozyten (wirken bei der

Blutgerinnung mit), verminderte Anzahl der weissen Blutkörperchen (Leukozyten), Probleme mit den

kleinen Blutgefässen (Capillary-Leak-Syndrom), Anstieg eines rötlich-gelben Farbstoffs (Bilirubin), der

von der Leber produziert wird, Anstieg eines bestimmten Leberenzyms (Gamma-GT), Anstieg einer

bestimmten Art von Blutfetten (Triglyzeride).

Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker bzw. Ihre Ärztin

oder Apothekerin. Dies gilt insbesondere auch für Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage

angegeben sind.

Was ist ferner zu beachten?

Nicht über 25°C lagern. Nicht einfrieren.

Wenn Sie Betaferon nach Herstellung der Injektionslösung nicht sofort injizieren, können Sie die

Injektionslösung bis zu 3 Stunden im Kühlschrank (2-8 °C, aber nicht im Gefrierschrank oder im

Gefrierfach) aufbewahren.

Die Herstellung der Lösung darf nur mit dem beiliegenden Lösungsmittel erfolgen.

Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet

werden.

Weitere Auskünfte erteilt Ihnen Ihr Arzt oder Apotheker bzw. Ihre Ärztin oder Apothekerin. Diese

Personen verfügen über die ausführliche Fachinformation.

Was ist in Betaferon enthalten?

Wirkstoffe

Eine Durchstechflasche mit Betaferon Pulver enthält 9,6 Millionen IU (300 Mikrogramm) Interferon

beta-1b ADNr.

1 ml der zubereiteten Injektionslösung enthält 8 Mio. IU (250 Mikrogramm) Interferon beta-1b ADNr.

Hilfsstoffe

Pulver: Humanes Albumin, Mannitol, Natriumhydroxid (zur pH-Einstellung), Salzsäure (zur pH-

Einstellung).

Lösungsmittel in der Fertigspritze (Natriumchloridlösung 5,4 mg/ml [0,54 % G/V]): Natriumchlorid,

Wasser für Injektionszwecke.

Zulassungsnummer

53225 (Swissmedic).

Wo erhalten Sie Betaferon? Welche Packungen sind erhältlich?

In Apotheken nur gegen ärztliche Verschreibung.

Es gibt Packungen zu 15 Einzeldosispackungen. Jede Einzeldosispackung beinhaltet eine

Durchstechflasche mit Betaferon Pulver, eine Fertigspritze mit 1,2 ml Natriumchlorid-Lösung (0,54%

G/V) und 2 Alkoholtupfer.

Zulassungsinhaberin

Bayer (Schweiz) AG, Zürich.

Diese Packungsbeilage wurde im November 2020 letztmals durch die Arzneimittelbehörde

(Swissmedic) geprüft.

Anleitung zur Selbstinjektion

Die folgende Anleitung soll dazu dienen, Sie ausführlich über die Zubereitung der Injektionslösung und

die eigenständige Durchführung der Injektion zu informieren.

Lesen Sie die Anleitung sorgfältig durch und befolgen Sie sie Punkt für Punkt.

Ihr behandelnder Arzt bzw. Ihre behandelnde Ärztin oder Krankenpflegepersonal wird Sie anleiten und

Ihnen helfen, die Technik der Selbstinjektion zu erlernen.

Nehmen Sie die Hilfe unbedingt solange in Anspruch, bis Sie absolut sicher in der Herstellung der

Injektionslösung sind und die Handhabung der einzelnen Schritte für die Injektion beherrschen.

Auswahl einer Injektionsstelle

Betaferon ist in die Fettschicht zwischen Haut und Muskulatur (d.h. subkutan, ca. 8 bis 12 mm unter die

Haut) zu injizieren. Am besten eignen sich dafür lockere und weiche Stellen, die nicht in der Nähe von

Gelenken und Nerven liegen.

Hinweis: Wählen Sie keine Stellen, an denen Sie Schwellungen, Knoten, Eindellungen (Vertiefungen),

Schmerzen, Verfärbungen, Verschorfungen oder offene Haut feststellen. Sprechen Sie mit Ihrem Arzt

bzw. Ihrer Ärztin oder Krankenpflegepersonal, wenn Sie solche Stellen feststellen.

Suchen Sie sich eine Stelle, an der Sie die Injektion setzen wollen; Sie sollten die Spritze wie einen Stift

halten können. Wählen Sie für jeden Tag, an dem Sie spritzen, ein neues Injektionsareal (vgl. «Wechsel

der Injektionsstelle»). Die Injektionsstellen sollten innerhalb der folgenden Hautareale liegen:

·Arme (Rückseite der Oberarme)

·Bauch (5 cm vom Nabel entfernt, und ausserhalb der Gürtellinie)

·Gesäss

·Oberschenkel (vorne und seitlich, jedoch nicht im Bereich des Knies oder der Leistengegend)

Wenn Sie Schwierigkeiten haben, die eine oder andere Stelle zu erreichen, bitten Sie Ihren Betreuer oder

jemanden, der Erfahrung im Verabreichen von Injektionen hat, um Hilfe.

Herstellung der Injektionslösung

Legen Sie alles bereit, bevor Sie mit dem Herstellen der Lösung beginnen. Sie benötigen dazu:

·die Fertigspritze mit dem Lösungsmittel (Natriumchlorid-Lösung 0,54% G/V). Stellen Sie sicher, dass

die Spritze mit dem Lösungsmittel fest verschlossen ist!

·die Durchstechflasche mit dem Betaferon-Pulver

·der Adapter mit der Nadel für die Durchstechflasche

·Alkoholtupfer

·Abfallbehälter (für die gebrauchte Nadel und Spritze)

Verwenden Sie nie Spritzen oder Nadeln zweimal.

1. Waschen Sie Ihre Hände sorgfältig mit Wasser und Seife.

2. Öffnen Sie die Durchstechflasche mit Betaferon und stellen Sie sie auf den Tisch. Verwenden Sie

zum Öffnen besser nicht Ihre Fingernägel, da diese abbrechen können, sondern den Daumen.

3. Reinigen Sie mit dem Alkoholtupfer die Oberfläche des Gummistopfens. Wischen Sie nur in eine

Richtung.

Hinweis: Lassen Sie den Alkoholtupfer auf der Durchstechflasche liegen, bis der Inhalt verwendet wird.

4. Öffnen Sie die Blisterpackung mit dem Adapter für die Durchstechflasche. Nehmen Sie den Adapter

für die Durchstechflasche nicht aus der Blisterpackung heraus. Achten Sie darauf, den Adapter für die

Durchstechflasche nicht zu berühren. Es ist wichtig, dass dieser steril bleibt.

Benutzen Sie zum Auflösen des Pulvers im Betaferon-Fläschchen nur das Lösungsmittel, das der

Arzneimittel-Packung beigefügt ist!

5. Nehmen Sie den Alkoholtupfer von der Durchstechflasche mit Betaferon. Setzen Sie die

Blisterpackung mit dem Adapter auf die Durchstechflasche. Drücken Sie den Adapter mit Daumen und

Zeigefinger oder der Handfläche nach unten, bis Sie merken, dass er einrastet und festsitzt.

Hinweis: Achten Sie darauf, dass Sie den Gummistopfen der Injektionsflasche mit dem Betaferon-

Pulver nicht mit den Händen berühren. Wenn Sie den Gummistopfen berühren, müssen Sie ihn mit

einem neuen, sauberen Alkoholtupfer reinigen.

6. Stellen Sie die Durchstechflasche auf eine glatte Oberfläche, während Sie den Aufsatz anbringen.

7. Entfernen Sie die Blisterpackung vom Adapter, wobei Sie die Packung an den Rändern festhalten.

Jetzt können Sie die Fertigspritze mit dem Lösungsmittel an dem Adapter anbringen.

8. Nehmen Sie nun die Spritze zur Hand. Entfernen Sie den orangefarbenen Verschluss durch

gleichzeitiges Drehen und Ziehen. Verwerfen Sie den Verschluss.

9. Bringen Sie die Spritze an der seitlichen Öffnung des Adapters an. Führen Sie hierzu das Ende der

Spritze ein und ziehen Sie sie vorsichtig durch gleichzeitiges Drehen und Drücken (siehe Pfeil) fest. Nun

ist die Spritzeneinheit vollständig.

10. Halten Sie die Spritzeneinheit am Boden der Durchstechflasche fest. Drücken Sie den Kolben ganz

langsam vollständig durch, um das gesamte Lösungsmittel in die Durchstechflasche zu überführen.

Lösen Sie den Kolben. Dieser kann nun an seine ursprüngliche Position zurückkehren.

11. Schwenken Sie die Durchstechflasche mitsamt der daran noch befestigten Spritzeneinheit vorsichtig,

um das trockene Betaferon-Pulver vollständig aufzulösen. Schütteln Sie die Durchstechflasche nicht.

12. Untersuchen Sie die Lösung sorgfältig. Sie sollte klar sein und keine Partikel enthalten. Weist die

Lösung Verfärbungen oder Partikel auf, verwerfen Sie sie und wiederholen Sie den Vorgang mit einer

neuen Einzeldosispackung. Stellen Sie eine Schaumbildung fest – wozu es kommen kann, wenn die

Durchstechflasche geschüttelt oder zu kräftig geschwenkt wird – verwerfen Sie die Lösung und

wiederholen Sie den Vorgang mit einer neuen Einzeldosispackung.

Vorbereitung für die Selbstinjektion

13. Falls der Kolben wieder in seine ursprüngliche Position zurückgekehrt ist, drücken Sie ihn erneut

nach vorne und halten Sie ihn in dieser Position fest. Um die Injektion vorzubereiten, drehen Sie die

Fachinformation

Betaferon®

Bayer (Schweiz) AG

Zusammensetzung

Wirkstoff: Interferonum beta-1b ADNr.

Hilfsstoffe: Albuminum humanum, Mannitolum.

Lösungsmittel: Natrii chloridum 5,4 mg, Aqua ad iniectabilia q.s. ad solutionem pro 1 ml.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung

1 Durchstechflasche (Pulver) zu:

9,6 Millionen IU (300 Mikrogramm) Interferonum beta-1b ADNr bei einer kalkulierten Überfüllung

von 20%.

Lösungsmittel

1 Fertigspritze zu 1,2 ml 0,54% (m/V) Natriumchlorid-Lösung.

Nach Rekonstitution enthält 1 ml 8 Mio. IU (250 Mikrogramm) Interferonum beta-1b ADNr.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Betaferon ist indiziert:

Bei Patienten mit einem ersten klinischen, auf Multiple Sklerose hinweisenden neurologischen

Ereignis («Clinically Isolated Syndrome» – isoliertes klinisches Syndrom), wenn andere Diagnosen

ausgeschlossen sind und wenn ein hohes Risiko für das Auftreten einer klinisch gesicherten

Multiplen Sklerose besteht.

Zur Verminderung der Schubrate und der Schubstärke bei gehfähigen erwachsenen Patienten mit

schubförmig-remittierend verlaufender multipler Sklerose (MS). Diese Verlaufsform der MS führt zu

wiederholt auftretenden neurologischen Funktionsstörungen mit nachfolgender vollständiger oder

teilweiser Remission.

Bei Patienten mit sekundär chronisch-progredienter Multipler Sklerose.

Der Nachweis der Wirksamkeit bei sekundär chronisch-progredienter MS erfolgte bei Patienten, die

noch nie mit Interferonen behandelt wurden. Es ist unklar, ob Patienten mit Interferonbehandlungen

in der Anamnese von einer erneuten Behandlung ebenfalls profitieren.

Dosierung/Anwendung

Die Behandlung mit Betaferon sollte unter Aufsicht eines Arztes/einer Ärztin erfolgen mit Erfahrung

in der Behandlung von MS.

Um die Rückverfolgbarkeit von biotechnologisch hergestellten Arzneimitteln sicherzustellen, wird

empfohlen, Handelsname und Chargennummer bei jeder Behandlung zu dokumentieren.

Erwachsene

Die empfohlene Dosis Betaferon beträgt 8 Millionen IU (250 Mikrogramm), die alle zwei Tage

subkutan injiziert werden. 8 Millionen IU sind in 1 ml der rekonstituierten Lösung enthalten.

Grundsätzlich wird empfohlen, die Behandlung mit Dosistitration zu beginnen.

Am Anfang wird ein Viertel der Dosis (d.h. 2 Mio. IU [62,5 Mikrogramm]) verabreicht und über vier

Wochen wird die Dosis auf 8 Mio. IU (250 Mikrogramm) erhöht (siehe Tabelle für Dosistitration).

Die Titrationsphase kann entsprechend der individuellen Verträglichkeit angepasst werden.

In der Studie an Patienten mit einem einzelnen klinischen Ereignis wurde die Dosierung

entsprechend untenstehender Tabelle gesteigert.

Tabelle: Schema für die Dosistitration*

Tag der Behandlung Dosis

Volumen

1, 3, 5

62,5 Mikrogramm 0,25 ml

7, 9, 11

125 Mikrogramm

0,5 ml

13, 15, 17

187,5 Mikrogramm 0,75 ml

>19

250 Mikrogramm

1,0 ml

* Das in der Studie an Patienten mit einem einzelnen, auf Multiple Sklerose hindeutenden klinischen

Ereignis verwendete Titrationsschema. Die Titrationsphase kann entsprechend der individuellen

Verträglichkeit angepasst werden.

Dauer der Behandlung

Zurzeit ist noch nicht geklärt, wie lange Patienten behandelt werden sollen. Die Wirksamkeit einer

Behandlung von bis zu drei Jahren konnte bei sekundär chronisch-progredienter MS in einer

kontrollierten klinischen Studie gezeigt werden (zwei Jahre bei schubförmig-remittierender MS).

Bei Patienten mit einem ersten klinischen, auf MS hinweisenden Ereignis wurde die Wirksamkeit

über einen Zeitraum von fünf Jahren belegt.

Die Entscheidung, ob eine Behandlung länger fortgeführt wird, sollte nach umfassender klinischer

Beurteilung vom behandelnden Arzt individuell getroffen werden.

Wenn bei einem Patienten der Behandlungserfolg ausbleibt, z.B. bei stetiger Progression in der

«Expanded Disability Status» Skala (EDSS) über einen Zeitraum von 6 Monaten oder wenn trotz

Betaferon-Behandlung eine Therapie mit ACTH oder Kortikosteroiden mit 3 oder mehr

Behandlungszyklen innerhalb eines Jahres erforderlich wird, sollte die Behandlung gestoppt werden.

Kinder und Jugendliche

Daten bei Kindern und Jugendlichen sind limitiert. Es wurden keine klinischen oder

pharmakokinetischen Studien bei Kindern und Jugendlichen durchgeführt. Es gibt Fallberichte und

eine retrospektive Analyse über die subkutane Verabreichung von 8 Millionen IU (250

Mikrogramm) Betaferon alle zwei Tage bei Jugendlichen im Alter von 12 bis 18 Jahren. Da

praktisch keine Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit bei Kindern <12 Jahren vorliegen, soll

Betaferon bei dieser Altersgruppe nicht angewendet werden.

Geeignete Injektionsstellen sind die hinteren Oberarme, die Abdominalregion mit Ausnahme der

Umbilicalregion, das Gesäss sowie die vorderen Oberschenkel.

Der Wechsel der Injektionsstellen vermindert lokale Nebenwirkungsreaktionen.

Die Patienteninformation enthält eine detaillierte Anwendungsanweisung zur Selbstinjektion.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber natürlichem oder rekombinantem Interferon beta oder humanem

Albumin oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung.

Betaferon ist unter folgenden Bedingungen kontraindiziert:

·Behandlungsbeginn während der Schwangerschaft (vgl. «Schwangerschaft/Stillzeit»);

·bei Patienten mit schweren depressiven Erkrankungen und/oder Suizidneigung in der Anamnese;

·bei Leberinsuffizienz;

·bei Patienten mit einer durch eine Behandlung nicht adäquat kontrollierten Epilepsie.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Psychiatrische Störungen

Betaferon sollte mit Vorsicht angewendet werden bei Patienten mit vorbestehenden oder aktuellen

depressiven Störungen, insbesondere bei Patienten mit früher vorhandener Suizidneigung. Es ist

bekannt, dass Depression und Suizidneigung bei Patienten mit MS und Interferonbehandlung

vermehrt auftreten. Patienten, die mit Betaferon behandelt werden, sollen angewiesen werden,

Symptome einer Depression oder Suizidneigung unmittelbar ihrem behandelnden Arzt zu berichten.

Patienten, die an Depression leiden, sollten während der Therapie mit Betaferon engmaschig

beobachtet und entsprechend behandelt werden. Gegebenenfalls ist ein Abbruch der Betaferon-

Behandlung in Betracht zu ziehen (siehe «Kontraindikationen» und «Unerwünschte Wirkungen»).

Betaferon sollte mit Vorsicht angewendet werden bei Patienten mit Krampfanfällen in der

Anamnese, bei Patienten, die mit Antiepileptika behandelt werden und besonders bei solchen

Patienten, deren Epilepsie nicht adäquat mit Antiepileptika kontrolliert werden kann.

Herz

Vorsicht ist bei vorbestehenden Herzleiden geboten.

Patienten mit vorbestehenden relevanten Herzleiden wie Herzinsuffizienz, koronarer Herzkrankheit

oder Herzrhythmusstörungen sollten insbesondere zu Beginn der Behandlung mit Betaferon kardial

überwacht werden.

Betaferon besitzt zwar keine bekannte direkte kardiotoxische Wirkung, die Symptome des mit Beta-

Interferonen einhergehenden Grippe-artigen Syndroms (Fieber, Schüttelfrost, Tachykardie) können

sich für Patienten mit vorbestehenden relevanten Herzleiden jedoch als belastend erweisen. Im

Rahmen der Postmarketing-Phase gingen sehr selten Berichte über eine Verschlechterung des

kardialen Zustands bei Patienten mit vorbestehenden relevanten Herzleiden ein, die in einem

zeitlichen Zusammenhang mit dem Beginn einer Betaferon-Therapie standen.

Es wurde über Fälle von Kardiomyopathie berichtet; wird ein Zusammenhang mit Betaferon

vermutet, so ist die Behandlung abzubrechen.

Laboruntersuchungen

Zusätzlich zu den normalerweise zur Überwachung von MS-Patienten erforderlichen

Laboruntersuchungen wird empfohlen, vor Beginn der Therapie mit Betaferon sowie danach

regelmässig, auch bei Fehlen von Symptomen, periodisch die folgenden Untersuchungen

durchzuführen: grosses Blutbild einschliesslich Differenzialblutbild, Thrombozytenzahl und

klinische Chemie einschliesslich Leberfunktionstests wie ASAT (SGOT), ALAT (SGPT) und

gamma-GT (siehe auch «Unerwünschte Wirkungen»). Bei gestörter Schilddrüsenfunktion in der

Anamnese oder bei entsprechender Indikation werden regelmässige Schilddrüsenfunktionstests

empfohlen. Anämie, Thrombozytopenie oder Leukopenie (allein oder kombiniert) können eine

intensivere Überwachung des grossen Blutbilds einschliesslich Differenzialblutbild und

Plättchenzahl erfordern.

Patienten, bei denen sich eine Neutropenie entwickelt, sollten engmaschig hinsichtlich des Auftretens

von Fieber oder eines Infektes beobachtet werden.

Hepatobiliäre Störungen

In klinischen Studien kam es unter Behandlung mit Betaferon sehr häufig zum asymptomatischen

Anstieg der Serumtransaminasen, der in den meisten Fällen gering und vorübergehend war (vgl. auch

«Unerwünschte Wirkungen»).

Betaferon kann wie andere Beta-Interferone Fälle von schweren Leberschädigungen verursachen,

darunter auch Leberversagen. Die schwersten Fällen traten häufig bei Patienten auf, die gleichzeitig

mit Arzneimitteln behandelt wurden, welche mit Hepatotoxizität assoziiert werden oder bei Patienten

mit co-morbiden medizinischen Bedingungen (z.B. metastasierende maligne Krankheiten, ernsthafte

Infektionen und Sepsis oder Alkohol Missbrauch).

Patienten sollten in Bezug auf Hinweise auf Leberschäden überwacht werden.

Ein Anstieg der Serumtransaminasen sollte Anlass zu einer engmaschigen Kontrolle und

diagnostischen Abklärung sein. Das Absetzen von Betaferon ist bei erheblichem Anstieg der

Transaminasen oder Symptomen wie Ikterus in Betracht zu ziehen. Ergeben sich keine klinischen

Hinweise für eine Leberschädigung und haben sich die Leberenzyme wieder normalisiert, so ist die

Wiederaufnahme der Therapie mit adäquater Kontrolle der Leberfunktion zu erwägen.

Nephrotisches Syndrom

Fälle von nephrotischem Syndrom mit unterschiedlichen zugrundeliegenden Nephropathien,

einschliesslich der kollabierenden Form der fokal segmentalen Glomerulosklerose (FSGS), Minimal-

Change-Glomerulonephritis (MCG), membranoproliferativen Glomerulonephritis (MPGN) und

membranösen Glomerulopathie (MGN) wurden während der Behandlung mit Interferon-beta

Produkten berichtet. Ereignisse wurden zu verschiedenen Zeitpunkten der Behandlung berichtet und

können nach mehreren Jahren der Behandlung mit Interferon-beta auftreten. Eine regelmässige

Überprüfung auf frühe Anzeichen oder Symptome, wie z.B. Ödeme, Proteinurie und

Nierenfunktionsstörungen, besonders bei Patienten mit einem erhöhten Risiko von

Nierenerkrankungen, wird empfohlen. Eine sofortige Behandlung des nephrotischen Syndroms ist

erforderlich und ein Abbruch der Behandlung mit Betaferon sollte in Erwägung gezogen werden.

Thrombotische Mikroangiopathie (TMA)

Bei der Behandlung mit Interferon beta-Arzneimitteln wurden Fälle von thrombotischer

Mikroangiopathie, die sich als thrombotisch-thrombozytopenische Purpura (TTP) oder hämolytisch-

urämisches Syndrom (HUS) manifestierte, einschliesslich Fälle mit Todesfolge, berichtet. Die

Ereignisse wurden zu unterschiedlichen Zeitpunkten während der Behandlung gemeldet und können

mehrere Wochen bis mehrere Jahre nach Beginn der Behandlung mit Interferon-beta auftreten. Zu

den frühen klinischen Zeichen gehören Thrombozytopenie, Neuauftreten einer Hypertonie, Fieber,

ZNS-Symptome (z.B. Verwirrtheit und Parese) und eingeschränkte Nierenfunktion. Zu den

Laborbefunden, die auf TMA hinweisen können, gehören verminderte Thrombozytenzahlen,

erhöhter Serum-Laktatdehydrogenase (LDH)-Spiegel aufgrund von Hämolyse sowie Schistozyten

(fragmentierte Erythrozyten) im Blutausstrich. Daher werden beim Beobachten klinischer Zeichen

einer TMA weitere Untersuchungen des Thrombozytenspiegels, der Serum-LDH, des Blutausstriches

und der Nierenfunktion empfohlen. Bei Diagnose einer TMA ist eine umgehende Behandlung (ggf.

mit Plasmaaustausch) erforderlich und ein sofortiges Absetzen von Betaferon wird empfohlen.

Allgemeine Störungen und Lokalreaktionen

Es können schwere Unverträglichkeitsreaktionen auftreten (akute Reaktionen wie Bronchospasmus,

Anaphylaxie und Urtikaria).

Nach Anwendung von Betaferon wurden Fälle von Nekrose an der Injektionsstelle beobachtet. Die

Nekrose kann ausgedehnt sein, Muskelfaszie und Fettgewebe erfassen und deshalb zur

Narbenbildung führen. Gelegentlich wird ein chirurgisches Débridement oder seltener eine

Hauttransplantation erforderlich. Die Heilung kann bis zu 6 Monate beanspruchen.

Die Patienten sind anzuweisen, beim Auftreten von Hautläsionen, eventuell mit Schwellung oder

Austritt von Flüssigkeit aus der Injektionsstelle, vor weiteren Injektionen von Betaferon den Arzt zu

fragen.

Falls bei einem Patienten mehrere Läsionen bestehen, sollte die Behandlung mit Betaferon bis zu

deren Abheilung unterbrochen werden.

Patienten mit einzelnen Läsionen können, vorausgesetzt die Nekrose ist nicht zu ausgedehnt, die

Behandlung mit Betaferon fortsetzen, da bei einigen Patienten eine Abheilung der Nekrosen während

der Behandlung mit Betaferon stattgefunden hat.

Um das Risiko des Entstehens von Nekrosen zu minimieren, sollten die Patienten angewiesen

werden:

·eine aseptische Injektionstechnik anzuwenden;

·bei jeder Applikation eine neue Injektionsstelle zu verwenden.

Verwendung eines Autoinjektors

Das Auftreten von Reaktionen an der Injektionsstelle kann durch den Einsatz eines Autoinjektors

verringert werden. In der Pivotal-Studie an Patienten mit einem einzelnen, auf MS hindeutenden

klinischen Ereignis wurde bei der Mehrheit der Patienten ein Autoinjektor eingesetzt. In dieser

Studie wurden an der Injektionsstelle weniger häufig Reaktionen oder Nekrosen beobachtet als in

anderen Pivotal-Studien.

Die Selbstinjektionstechnik sollte regelmässig mit den Patienten überprüft werden, besonders dann,

wenn Reaktionen an den Injektionsstellen aufgetreten sind.

Immunogenität

Wie mit allen therapeutischen Proteinen besteht die Möglichkeit der Immunogenität (siehe auch

«Unerwünschte Wirkungen/Immunogenität»). Die Entscheidung zur Fortsetzung oder zum Abbruch

der Behandlung sollte auf dem gesamten Krankheitsbild des Patienten, anstatt nur auf dem Status für

neutralisierende Antikörper beruhen.

Störungen des Immunsystems

Die Gabe von Zytokinen wurde bei Patienten mit vorbestehender monoklonaler Gammopathie in

Zusammenhang gebracht mit der Entwicklung eines Capillary-Leak-Syndroms mit schockähnlichen

Symptomen und tödlichem Ausgang.

Gastrointestinale Störungen

Unter der Behandlung mit Betaferon wurden Fälle von Pankreatitis beobachtet, die oft mit einer

Hypertriglyceridämie verbunden waren.

Interaktionen

Mit Betaferon wurden keine Interaktionsstudien durchgeführt.

Die Auswirkung von Betaferon auf den Arzneimittelstoffwechsel anderer Medikamente ist nicht

bekannt. Die gleichzeitige Behandlung von Rezidiven mit Kortikosteroiden oder ACTH über

Zeiträume von bis zu 28 Tagen wurde von Patienten, die Betaferon in unkontrollierten klinischen

Studien erhielten, gut vertragen.

Der Gebrauch von Betaferon mit anderen Immunmodulatoren als ACTH oder Cortikoiden wurde

nicht untersucht.

Es ist berichtet worden, dass Interferone die Aktivität der Zytochrom-P450-abhängigen hepatischen

Enzyme bei Menschen und Tieren verringern können. Bei gleichzeitiger Anwendung anderer

Substanzen, die eine geringe therapeutische Breite besitzen und deren Clearance stark abhängig vom

Zytochrom-P450-System ist, soll Betaferon mit Vorsicht angewendet werden. Zusätzliche Vorsicht

ist geboten bei jeder Co-Medikation, die einen Effekt auf das hämatopoetische System hat.

Schwangerschaft/Stillzeit

Frauen im gebärfähigen Alter

Frauen im gebärfähigen Alter sollten eine angemessene Empfängnisverhütungsmethode anwenden.

Wenn die Patientin unter der Betaferon Therapie schwanger wird, oder eine Schwangerschaft plant,

während sie mit Betaferon behandelt wird, sollte sie über die potentiellen Risiken informiert werden

und ein Abbruch der Therapie sollte in Betracht gezogen werden (siehe «Präklinische Daten»).

Bei Patientinnen mit einer hohen Schubrate vor Behandlungsbeginn muss das Risiko eines schweren

Rezidivs nach Absetzen von Betaferon im Falle einer Schwangerschaft gegen das möglicherweise

erhöhte Risiko eines Spontanaborts abgewogen werden.

Schwangerschaft

Über die Verabreichung von Betaferon an schwangere Frauen liegen keine kontrollierten Studien

vor.

Es ist nicht bekannt, ob Betaferon bei Verabreichung während der Schwangerschaft eine Schädigung

des Fötus verursachen, oder die menschliche Reproduktionsfähigkeit beeinflussen kann.

Während kontrollierter klinischer Studien mit Betaferon wurde bei MS-Patientinnen jedoch eine

nummerisch erhöhte Anzahl an Spontanaborten im Vergleich zu Placebo beobachtet. Der Effekt war

dosisabhängig. In Studien mit Rhesusaffen zeigte rekombinantes humanes Interferon 1b

embryotoxische Wirkung die sich bei höherer Dosierung in einer erhöhten Abortrate zeigte (siehe

dazu «Präklinische Daten»). Während der Schwangerschaft darf die Behandlung mit Betaferon nicht

initiiert werden (siehe «Kontraindikationen»).

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Interferon beta-1b in die Muttermilch übertritt. Da bei Säuglingen während

der Stillzeit schwere Nebenwirkungen durch Betaferon nicht ausgeschlossen werden können, sollte

entweder das Stillen oder die Behandlung mit dem Arzneimittel abgebrochen werden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine entsprechenden Studien durchgeführt. Durch Betaferon bedingte unerwünschte

zentralnervöse Wirkungen können bei empfindlichen Patienten die Fähigkeit beeinflussen,

Fahrzeuge zu führen und Maschinen zu bedienen.

Unerwünschte Wirkungen

Grippeartige Symptome mit Fieber, Schüttelfrost, Arthralgie, Kopfschmerz, Myalgie, Unwohlsein

oder Schwitzen wurden häufig beobachtet. Die Inzidenz der Symptome nahm im Laufe der Zeit ab.

Grippeähnliche Symptome können mit NSAIDs reduziert werden.

Reaktionen an der Injektionsstelle (z.B. Rötung, Schwellung, Verfärbung, Entzündung, Schmerz,

Überempfindlichkeit, Nekrose und nicht spezifische Reaktionen) traten nach Applikation von

Betaferon häufig auf. Die Inzidenz der Reaktionen am Injektionsort nahm gewöhnlich im Laufe der

Zeit ab.

Betaferon enthält als Hilfsstoff Humanalbumin, extrahiert aus menschlichem Plasma. Eine

Übertragung bekannter und unbekannter Erreger kann nicht völlig ausgeschlossen werden.

Nachfolgend sind die unerwünschten Wirkungen, welche unter Behandlung mit Betaferon

aufgetreten sind, aufgeführt. Eine unerwünschte Wirkung ist als solche definiert wenn die Inzidenz in

klinischen Studien mindestens 2% höher war als bei Placebo-behandelten Patienten. Der zu einer

bestimmten unerwünschten Wirkung am besten passenden MedDRA (Vers. 9.1) Ausdruck ist

aufgelistet.

Die Häufigkeitsangaben basieren auf klinischen Studien und sind wie folgt definiert

Sehr häufig: ≥1/10, Häufigkeit angegeben in %; häufig: ≥1/100 bis ≤1/10.

Für unerwünschte Wirkungen, welche nur nach der Markteinführung beobachtet wurden kann keine

zuverlässige Häufigkeitsangabe gemacht werden. Diese werden deswegen ohne Häufigkeit

angegeben.

Blut und Lymphsystem

Sehr häufig: Lymphozyten <1500/mm³ (86%)¹, Neutrophile <1500/mm³ (13%)¹, Leukozyten

<3000/mm³ (13%)¹.

Häufig: Lymphknotenschwellung.

Unerwünschte Wirkungen aufgrund spontaner Meldungen nach Markteinführung, Häufigkeit

unbekannt: Anämie, Thrombozytopenie, Leukopenie, thrombotische Mikroangiopathie,

einschliesslich der thrombotischen thrombozytopenischen Purpura/dem hämolytisch-urämischen

Syndrom.

Immunsystem

Unerwünschte Wirkungen aufgrund spontaner Meldungen nach Markteinführung, Häufigkeit

unbekannt: Anaphylaktische Reaktion, Entwicklung eines Capillary-Leak-Syndrom bei

vorbestehender monoklonaler Gammopathie.

Endokrine Störungen

Unerwünschte Wirkungen aufgrund spontaner Meldungen nach Markteinführung, Häufigkeit

unbekannt: Hyperthyreose, Hypothyreose, Schilddrüsenfunktionsstörung.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Unerwünschte Wirkungen aufgrund spontaner Meldungen nach Markteinführung, Häufigkeit

unbekannt: Erhöhte Triglyzeride, Anorexie, Gewichtsabnahme, Gewichtszunahme.

Psychiatrische Störungen

Unerwünschte Wirkungen aufgrund spontaner Meldungen nach Markteinführung, Häufigkeit

unbekannt: Depression, Verwirrung, Angst, Stimmungslabilität, Suizidversuch.

Nervensystem

Sehr häufig: Kopfschmerzen (50%), Schlaflosigkeit (21%), Koordinationsstörungen (17%).

Unerwünschte Wirkungen aufgrund spontaner Meldungen nach Markteinführung, Häufigkeit

unbekannt: Epileptische Anfälle, Schwindel.

Herz

Unerwünschte Wirkungen aufgrund spontaner Meldungen nach Markteinführung, Häufigkeit

unbekannt: Kardiomyopathie, Tachykardie, Palpitationen.

Gefässe

Häufig: Hypertonie.

Unerwünschte Wirkungen aufgrund spontaner Meldungen nach Markteinführung, Häufigkeit

unbekannt: Vasodilatation.

Atmungsorgane

Häufig: Dyspnoe.

Unerwünschte Wirkungen aufgrund spontaner Meldungen nach Markteinführung, Häufigkeit

unbekannt: Bronchospasmus.

Gastrointestinale Störungen

Sehr häufig: Abdominalschmerzen (16%).

Unerwünschte Wirkungen aufgrund spontaner Meldungen nach Markteinführung, Häufigkeit

unbekannt: Übelkeit, Erbrechen, Pankreatitis, Diarrhö.

Leber und Galle

Sehr häufig: Erhöhte ALAT (12%)1.

Häufig: Erhöhte ASAT1.

Unerwünschte Wirkungen aufgrund spontaner Meldungen nach Markteinführung, Häufigkeit

unbekannt: Erhöhte Bilirubin, erhöhte Gamma-GT, Hepatitis, Leberversagen.

Haut

Sehr häufig: Exanthem (21%), Dermatose (10%).

Unerwünschte Wirkungen aufgrund spontaner Meldungen nach Markteinführung, Häufigkeit

unbekannt: Haarausfall, Urtikaria, Pruritus, Hautverfärbung.

Muskelskelettsystem

Sehr häufig: Erhöhter Muskeltonus (40%), Myalgie (23%).

Unerwünschte Wirkungen aufgrund spontaner Meldungen nach Markteinführung, Häufigkeit

unbekannt: Arthralgie, Arzneimittel-induzierter Lupus erythematodes.

Nieren und Harnwege

Sehr häufig: Harndrang (11%).

Unerwünschte Wirkungen aufgrund spontaner Meldungen nach Markteinführung, Häufigkeit

unbekannt: Nephrotisches Syndrom, Glomerulosklerose (siehe «Warnhinweise und

Vorsichtsmassnahmen»).

Reproduktionssystem und Brust

Häufig: Metrorrhagie², Impotenz³.

Unerwünschte Wirkungen aufgrund spontaner Meldungen nach Markteinführung, Häufigkeit

unbekannt: Menstruationsstörung², Menorrhagie².

Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle

Sehr häufig: Reaktionen am Injektionsort (diverse) (85%)*, grippeartiger Symptomenkomplex

(60%)**, Schüttelfrost (25%), Fieber (36%), Entzündung (52,5%), Schmerz am Injektionsort (18%),

peripheres Ödem (15%), Asthenie (60%).

Häufig: Nekrose, Unwohlsein, Schmerz in der Brust.

Unerwünschte Wirkungen aufgrund spontaner Meldungen nach Markteinführung, Häufigkeit

unbekannt: Schwitzen.

¹ Abweichende Laborwerte.

² Prä-menopausale Frauen.

³ Männer.

* «Reaktionen am Injektionsort (diverse)» umfasst alle unerwünschte Reaktionen am Injektionsort

(ausgenommen Nekrosen), z.B. folgende Ausdrucke: Reaktion, Blutung,

Überempfindlichkeitsreaktion, Entzündung, Geschwollenheit, Schmerz, Ödem und Atrophie.

** «Grippeartiger Symptomenkomplex» bezeichnet Grippesyndrom und/oder eine Kombination von

mindestens zwei folgender unerwünschten Wirkungen: Fieber, Schüttelfrost, Myalgie, Unwohlsein,

Schwitzen.

Immunogenität

Wie mit allen therapeutischen Proteinen besteht die Möglichkeit der Immunogenität. In

kontrollierten klinischen Studien untersuchte man alle 3 Monate Serumproben, um die Entwicklung

von Antikörpern gegen Betaferon zu überwachen. In den verschiedenen kontrollierten klinischen

Prüfungen entwickelten 23–41% der Patienten eine durch mindestens zwei aufeinander folgende

positive Titer bestätigte neutralisierende Aktivität im Serum gegen Interferon beta-1b; 43–55%

dieser Patienten konvertierten in der nachfolgenden Beobachtungsphase der betreffenden Studie zu

einem stabilen Antikörper-negativen Status (basierend auf zwei aufeinander folgenden negativen

Titern).

Die Entwicklung einer neutralisierenden Aktivität ist assoziiert mit einem Rückgang der klinischen

Wirksamkeit, jedoch ausschliesslich in Bezug auf die Schubhäufigkeit. Einige Analysen lassen

vermuten, dass dieser Effekt bei Patienten mit höheren Titern von neutralisierender Aktivität stärker

ausgeprägt sein könnte.

In der Studie an Patienten mit erstmaligem auf eine MS hinweisenden klinischen Ereignis wurde im

Rahmen der alle 6 Monate vorgenommenen Bestimmungen eine neutralisierende Aktivität bei 32%

der mit Betaferon früh behandelten Patienten beobachtet. Von diesen kehrten 60% während eines

Zeitraums von 5 Jahren auf einen negativen Status zurück. Während dieses Zeitraums war das

Auftreten einer neutralisierenden Aktivität nicht mit einer Verminderung der klinischen Wirksamkeit

verbunden. Diese schliesst ein die Zeit bis zu einer klinisch gesicherten MS (CDMS – clinically

definite multiple sclerosis), die Zeit bis zur bestätigten EDSS Progression und die Schubrate).

Neue unerwünschte Ereignisse wurden nicht mit dem Auftreten neutralisierender Aktivität in

Verbindung gebracht.

In-vitro-Untersuchungen haben Kreuzreaktionen von Betaferon mit natürlichem Interferon beta

gezeigt. Jedoch wurde dies nicht in vivo untersucht, und die klinische Bedeutung dieser Ergebnisse

ist ungewiss. Die wenigen nicht schlüssigen Daten von Patienten mit beendeter Betaferon-

Behandlung, bei denen sich eine neutralisierende Aktivität entwickelt hat, lassen keine

Schlussfolgerungen zu.

Die Entscheidung zur Fortsetzung oder zum Abbruch der Behandlung sollte auf dem gesamten

Krankheitsbild des Patienten, anstatt nur auf dem Status für neutralisierende Antikörper beruhen.

Überdosierung

Bei Krebspatienten im Erwachsenenalter wurden dreimal wöchentlich bis zu 5,5 mg (176 Millionen

IU) Interferon beta-1b ADNr intravenös injiziert, ohne dass es zu schwerwiegenden, lebenswichtige

Funktionen beeinträchtigenden Nebenwirkungen kam. Bei anderen Patienten, insbesondere MS-

Patienten, liegen keine Erfahrungen mit Überdosierung vor.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: L03AB08

Interferon beta-1b ADNr ist ein gereinigtes, steriles, Iyophilisiertes Protein, das durch rekombinante

Techniken aus einem Escherichia-coli-Stamm gewonnen wird, der ein gentechnisch hergestelltes

Plasmid mit einem modifizierten humanen Interferon-betaser17-Gen enthält.

Interferone gehören zu den Zytokinen, natürlich vorkommenden Proteinen. Die Molekulargewichte

von Interferonen liegen im Bereich von 15'000 bis 21'000 Dalton. Es wurden drei Hauptklassen von

Interferonen identifiziert: Alpha-, Beta- und Gamma-lnterferone. Die biologischen Wirkungen von

Alpha-, Beta- und Gamma-lnterferonen überlappen sich zwar, sind jedoch unterschiedlich. Die

Wirkungen von Interferon beta-1b ADNr sind spezies-spezifisch, so dass die wichtigsten

pharmakologischen Informationen über Interferon beta-1b ADNr aus Untersuchungen an

menschlichen Zellkulturen oder aus In-vivo-Studien am Menschen stammen.

Für Interferon beta-1b ADNr konnten in-vitro sowohl antivirale als auch immunregulatorische

Wirkungen nachgewiesen werden. Die Wirkungsweise von Interferon beta-1b ADNr bei MS ist nicht

genau geklärt. Es ist jedoch bekannt, dass die biologischen Eigenschaften von Interferon beta-1b

ADNr, welche die Immunantwort beeinflussen, durch Wechselwirkungen mit spezifischen

Zellrezeptoren auf der Oberfläche menschlicher Zellen vermittelt werden. Die Bindung von

Interferon beta-1b ADNr an diese Rezeptoren führt zur Bildung einer Reihe von Genprodukten, die

als Vermittler der biologischen Wirkungen von Interferon beta-1b ADNr betrachtet werden. Eine

Reihe dieser Produkte wurde im Serum und in Zellfraktionen im Blut von Patienten nachgewiesen,

die mit Interferon beta-1b ADNr behandelt wurden. Interferon beta-1b ADNr führt sowohl zu einer

Verminderung der Bindungsaffinität als auch zu einer Verstärkung von Internalisierung und Abbau

des Interferon-γ-Rezeptors. Ausserdem verstärkt Interferon beta-1b ADNr die Suppressoraktivität

peripherer Lymphozyten (mononukleäre Zellen).

Es wurde nicht untersucht inwieweit Betaferon einen Einfluss auf das kardiovaskuläre System, auf

das respiratorische System oder auf die Funktion endokriner Organe hat.

Klinische Daten

Sekundär chronisch-progrediente MS

Patienten mit sekundär chronisch-progredienter Verlaufsform zeigten unter der Behandlung mit

Betaferon eine Verzögerung des Voranschreitens der Behinderung von bis zu 12 Monaten. Dies traf

auch auf die Zeitspanne bis zum Erreichen eines fortgeschrittenen Behinderungsgrades, d.h.

Rollstuhlabhängigkeit, zu. Diese Verzögerung der Behinderung wurde sowohl bei Patienten mit als

auch ohne überlagernde Schübe und auf allen untersuchten Stufen der Behinderungsskala

(«Expanded Disability Status Skala» [EDSS] 3–6,5) nachgewiesen.

Schubförmig-remittierende MS

Bei Patienten mit schubförmig-remittierender MS wie auch bei Patienten mit sekundär chronisch-

progredienter MS wurde unter der Behandlung mit Betaferon eine Verminderung der Schubrate

(30%), der Schubstärke und eine Verlängerung der schubfreien Intervalle nachgewiesen. Die Anzahl

Hospitalisierungen und der Gebrauch von Steroiden im Zusammenhang mit der Erkrankung waren

vermindert.

Im Weiteren stabilisierte Betaferon sowohl bei der schubförmig-remittierenden wie auch bei der

sekundär chronisch-progredienten MS das Gesamtläsionsvolumen, das mit T2-gewichteten MRI-

Aufnahmen gemessen wurde. Den gleichen Effekt hat Betaferon bei der sekundär chronisch-

progredienten MS auch auf die Aktivität der Läsionen, die in einer Patienten-Untergruppe mit

kontrastmittelverstärkten (Gd-DTPA) T1-gewichteten MRI-Aufnahmen monatlich gemessen wurde.

Erstmaliges, auf eine MS hinweisendes demyelinisierendes Ereignis

Diese Studie bestand aus zwei Phasen: einer Placebo-kontrollierten Phase mit anschliessender,

vorgeplanter Follow-up-Phase. Die Placebo-kontrollierte Phase dauerte 2 Jahre oder bis zur

Entwicklung einer klinisch gesicherten MS (clinically definite multiple sclerosis, CDMS), je

nachdem, welches Ereignis früher eintrat.

In der Placebo-kontrollierten Phase verzögerte Betaferon das Fortschreiten vom ersten klinischen

Ereignis hin zu einer CDMS in statistisch signifikanter und klinisch relevanter Weise, entsprechend

einer Risikoreduktion von 47%. Eine post-hoc Analyse (korrigiert für Standard Baseline-Kovariaten)

ergab eine Risikoreduktion von 50%. Innerhalb von zwei Jahren kam es bei 45% der Patienten der

Placebogruppe gegenüber 28% der Patienten der Betaferon-Gruppe zu einer CDMS (Kaplan-Meier-

Analyse). Betaferon verlängerte die Zeit bis zu einer CDMS um 363 Tage, und zwar von 255 Tagen

in der Placebogruppe auf 618 Tage in der Betaferon-Gruppe (basierend auf der 25. Perzentile).

Die Robustheit des Behandlungseffekts zeigte sich auch in der Verzögerung des Fortschreitens der

Erkrankung hin zu einer MS gemäss den Kriteren nach McDonald, entsprechend einer

Risikoreduktion von 43% bzw. 46% basierend auf einer post-hoc Analyse korrigiert für Standard

Baseline-Kovariaten.

Subgruppenanalysen nach Baseline-Faktoren erbrachten in allen untersuchten Subgruppen den

Nachweis einer Wirksamkeit. Eine signifikante Wirkung wurde speziell bei Patienten mit weniger

disseminierter und weniger aktiver Erkrankung zum Zeitpunkt des ersten Ereignisses erzielt: das

Risiko für eine Progredienz zu einer CDMS betrug 55%–60% (bei Patienten mit monofokalem

Beginn 55%, ohne Gadolinium-(Gd-)-Anreicherung 57%, und bei Patienten mit weniger als 9 T2-

Läsionen 60%.

Nach der Placebo-kontrollierten Phase nahmen die Patienten an einer vorher geplanten Follow-Up-

Phase mit Betaferon teil. So konnte der Effekt einer frühen Betaferon-Behandlung im Vergleich zu

einem verzögerten Beginn untersucht werden. Dabei wurden Patienten verglichen, die zu

Studienbeginn randomisiert Betaferon (Gruppe mit sofortiger Behandlung) oder Placebo (Gruppe mit

verzögerter Behandlung) erhielten. Patienten und Prüfer blieben bezüglich der Zuteilung der

Erstbehandlung weiterhin verblindet. Zwei im Voraus geplante Analysen beinhalteten integrierte

Studienergebnisse aus der Placebo-kontrollierten Phase so wie aus der Follow-up-Phase nach drei

bzw. fünf Jahren.

Der Behandlungseffekt auf Progredienz hin zu einer CDMS war auch nach der vollen Follow-up-Zeit

messbar. Über drei Jahre betrug die Risikoreduktion für die Gruppe mit früh behandelten Patienten

41% und über fünf Jahre 37%. Nach drei Jahren entwickelten 51% der Patienten der Gruppe mit

verzögerter Behandlung gegenüber 37% der Patienten der Gruppe mit früher Behandlung eine

CDMS (Kaplan-Meier-Analyse). Dieser Effekt war auch nach fünf Jahren nachweisbar: Bei 57% der

Patienten der Gruppe mit verzögerter Behandlung und bei 46% der Patienten der Gruppe mit früher

Behandlung wurde eine CDMS diagnostiziert. Obwohl die Mehrheit der Patienten der Placebogruppe

ab dem dritten Studienjahr mit Betaferon behandelt wurden, konnte ein anhaltender

Behandlungseffekt beobachtet werden.

Nach 3 Jahren zeigte die im Voraus geplante Zwischenanalyse, dass eine Behinderungsprogression

(bestätigter Anstieg des EDSS-Wertes grösser oder gleich 1,0 verglichen mit dem Ausgangswert) bei

24% der Patienten mit verzögerter Behandlung verglichen mit 16% in der früh behandelten Gruppe

auftrat. Dies entspricht eine Risikoreduktion von 40%. Über fünf Jahre war die Risikoreduktion nicht

mehr statistisch signifikant (24%). Bei 29% der Patienten mit verzögerter Behandlung gegenüber

25% der Patienten mit früher Behandlung zeigte sich eine Progression der Behinderung.

Es ergab sich kein auf Betaferon zurückzuführender Vorteil hinsichtlich Lebensqualität (gemessen

durch FAM – Functional Assessment of MS: Behandlungsergebnis-Index). Über fünf Jahre blieben

die von den Patienten abgegebenen Punktzahl hoch und stabil.

Wie die hohe Rate von Studienabschlüssen zeigt (92,8% in der Betaferon-Gruppe) wurde die

Behandlung mit Betaferon in dieser Studie von Patienten mit einem erstmaligen klinischen Ereignis

gut angenommen. Um die Verträglichkeit von Betaferon in der Studie an Patienten mit einem ersten

klinischen Ereignis zu verbessern, wurde eine Auftitrierung der Dosis vorgenommen und es wurden

zu Beginn der Behandlung nicht-steroidale Antirheumatika verabreicht. Darüber hinaus wurde von

der Mehrzahl der Patienten über den gesamten Studienzeitraum ein Autoinjektor verwendet.

Betaferon erwies sich in allen MS-Studien bei der Reduktion des aktiven Krankheitsgeschehens

(akutes entzündliches Geschehen im zentralen Nervensystem und bleibende Gewebeveränderungen)

als wirksam, wie Magnetresonanztomographie (MRT)-Untersuchungen zeigten. Das Verhältnis

zwischen akutem Krankheitsgeschehen bei der MS, wie es im MRT erfasst werden kann, und dem

klinischen Outcome wird zum gegenwärtigen Zeitpunkt noch nicht vollständig verstanden.

Pharmakokinetik

Wirkstoff-Serumspiegel wurden in Patienten und freiwilligen Versuchspersonen mit Hilfe eines nicht

vollständig spezifischen Bioassays verfolgt.

Absorption

Maximale Serumkonzentrationen von etwa 40 lU/ml wurden 1–8 Stunden nach subkutaner Injektion

von 16 Millionen IU (500 Mikrogramm) Interferon beta-1b ADNr gefunden.

Distribution

Das mittlere Steady-state-Verteilungsvolumen nach intravenöser Gabe von 16 Millionen IU (500

Mikrogramm) Interferon beta-1b ADNr wurde mit 2,9 l/kg berechnet.

Wirkstoffinjektionen im Abstand von zwei Tagen führen nicht zur Kumulation des Wirkstoffs im

Serum, und die Pharmakokinetik scheint sich unter Therapie nicht zu verändern.

Metabolismus

Spezifische Studien zum Metabolismus von Betaferon wurden nicht durchgeführt. Betaferon ist ein

Protein mit sehr hoher Strukturhomologie zum natürlichen β-lnterferon. Damit ist mit sehr hoher

Wahrscheinlichkeit davon auszugehen, dass Betaferon über die gleichen enzymatischen Wege wie

das natürliche β-lnterferon inaktiviert und metabolisiert wird. Zur Geschwindigkeit des Abbaus der

Substanz siehe unter «Elimination».

Elimination

In verschiedenen Studien wurde eine mittlere systemische Clearance von bis zu 30 ml/min/kg

gefunden. Die apparente terminale Halbwertszeit von Interferon beta-1b ADNr aus Serum beträgt im

Mittel bis zu 5 Stunden.

Kinetik in besonderen klinischen Situationen

Die Pharmakokinetik von Interferon beta-1b ADNr bei eingeschränkter Nieren- oder Leberfunktion

wurde bislang nicht untersucht.

Präklinische Daten

Es wurden keine Studien zur akuten Toxizität durchgeführt. Da die Spezifität von humanem

Interferon-beta auf Menschen und nicht-menschliche Primaten begrenzt ist, beruht die

Risikoabschätzung auf Untersuchungen mit wiederholter Gabe an Rhesusaffen. Man beobachtete

eine vorübergehende Hyperthermie sowie einen signifikanten vorübergehenden Lymphozytenanstieg

und eine signifikante vorübergehende Abnahme der Thrombozyten und segmentkernigen

Neutrophilen. Es wurden keine Langzeitstudien durchgeführt. Reproduktionsstudien an Rhesusaffen

zeigten eine maternale Toxizität und erhöhte Abortraten beim 3-Fachen (bezogen auf die

Körperoberfläche) der humanen Dosis von 0,25 mg. An den überlebenden Tieren wurden keine

Missbildungen beobachtet. Untersuchungen zur Fertilität wurden nicht durchgeführt. Es zeigte sich

kein Einfluss auf den östrogenen Zyklus des Affen.

In einer einzigen genetischen Toxizitätsuntersuchung (Ames-Test) zeigte sich keine mutagene

Wirkung. Karzinogenitätsstudien wurden nicht durchgeführt. Ein In-vitro-Zelltransformationstest

ergab keinen Hinweis auf ein onkogenes Potenzial.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Nicht über 25 °C lagern, nicht einfrieren.

In der Originalpackung aufbewahren.

Hinweise für die Handhabung

Die Rekonstitution darf nur mit dem mitgelieferten Lösungsmittel (Fertigspritze mit NaCI-Lösung

0,54% m/V) erfolgen.

Zur Rekonstitution des Iyophilisierten Interferon beta-1b ADNr werden die 1,2 ml des mitgelieferten

Lösungsmittels (Natriumchlorid-Lösung, 0,54% m/V) aus der Fertigspritze mittels eines Adapters in

die Betaferon-Durchstechflasche überführt, was eine Konzentration von 8 Mio. IU/ml ergibt. Das

Arzneimittel ist ohne Schütteln vollständig zu lösen. Vor der Verwendung ist die rekonstituierte

Lösung visuell zu prüfen. Sie ist zu verwerfen, wenn sie Partikel enthält oder verfärbt ist.

Nach Rekonstitution gemäss Anweisung bis zu 3 Stunden bei 2–8 °C haltbar.

Zulassungsnummer

53225 (Swissmedic).

Packungen

Betaferon Trockensub Durchstfl c solv (Fertigspr 1,2 ml) 15 (B)

Zulassungsinhaberin

Bayer (Schweiz) AG, Zürich.

Stand der Information

Januar 2016.

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