Ambrisentan Zentiva 10 mg Filmtabletten

Deutschland - Deutsch - BfArM (Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte)

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Gebrauchsinformation Gebrauchsinformation (PIL)

23-02-2021

Fachinformation Fachinformation (SPC)

23-02-2021

Wirkstoff:
Ambrisentan
Verfügbar ab:
Zentiva Pharma GmbH (8075753)
Darreichungsform:
Filmtablette
Zusammensetzung:
Ambrisentan (30792) 10 Milligramm
Verabreichungsweg:
zum Einnehmen
Berechtigungsstatus:
Verkehrsfähigkeit: Ja
Zulassungsnummer:
2204428.00.00
Berechtigungsdatum:
2021-01-30

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Gebrauchsinformation: Information für Patienten

Ambrisentan Zentiva 5 mg Filmtabletten

Ambrisentan Zentiva 10 mg Filmtabletten

Ambrisentan

Lesen Sie die gesamte Packungsbeilage sorgfältig durch, bevor Sie mit der Einnahme dieses

Arzneimittels beginnen, denn sie enthält wichtige Informationen.

-

Heben Sie die Packungsbeilage auf. Vielleicht möchten Sie diese später nochmals lesen.

-

Wenn Sie weitere Fragen haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker oder das

medizinische Fachpersonal.

-

Dieses Arzneimittel wurde Ihnen persönlich verschrieben. Geben Sie es nicht an Dritte weiter.

Es kann anderen Menschen schaden, auch wenn diese die gleichen Beschwerden haben wie Sie.

-

Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt, Apotheker oder das

medizinische Fachpersonal. Dies gilt auch für Nebenwirkungen, die nicht in dieser

Packungsbeilage angegeben sind. Siehe Abschnitt 4.

Was in dieser Packungsbeilage steht

Was ist Ambrisentan Zentiva und wofür wird es angewendet?

Was sollten Sie vor der Einnahme von Ambrisentan Zentiva beachten?

Wie ist Ambrisentan Zentiva einzunehmen?

Welche Nebenwirkungen sind möglich?

Wie ist Ambrisentan Zentiva aufzubewahren?

Inhalt der Packung und weitere Informationen

1.

Was ist Ambrisentan Zentiva und wofür wird es angewendet?

Ambrisentan Zentiva enthält den Wirkstoff Ambrisentan. Ambrisentan Zentiva gehört zu einer Gruppe

von Arzneimitteln, die als „Andere Antihypertonika“ (angewendet zur Behandlung von hohem

Blutdruck) bezeichnet werden.

Es wird zur Behandlung der pulmonal arteriellen Hypertonie (PAH) bei Erwachsenen angewendet. Bei

der PAH ist der Blutdruck in den Blutgefäßen erhöht, durch die das Blut vom Herzen in die Lungen fließt

(Pulmonalarterien). Bei Personen mit PAH verengen sich diese Arterien, so dass das Herz schwerer

arbeiten muss, um das Blut hindurch zu pumpen. Die Betroffenen leiden deshalb an Müdigkeit,

Benommenheit und Atemnot.

Ambrisentan Zentiva erweitert die Pulmonalarterien und erleichtert dadurch dem Herzen die Pumparbeit.

Der Blutdruck sinkt und die Symptome bessern sich.

Ambrisentan Zentiva kann auch mit anderen Arzneimitteln zur Behandlung der PAH in Kombination

angewendet werden.

2.

Was sollten Sie vor der Einnahme von Ambrisentan Zentiva beachten?

Nehmen Sie Ambrisentan Zentiva nicht ein,

wenn Sie

allergisch

gegen Ambrisentan, Erdnuss, Soja,

Allurarot AC oder einen der in Abschnitt 6.

genannten sonstigen Bestandteile dieses Arzneimittels sind.

wenn Sie

schwanger

sind, eine Schwangerschaft planen oder schwanger werden können,

weil Sie

keine sichere Methode zur Verhütung einer Schwangerschaft (Kontrazeption) anwenden. Bitte lesen Sie

die Informationen unter „Schwangerschaft“.

wenn Sie

stillen

. Lesen Sie die Informationen unter „Stillzeit“.

wenn Sie eine

Lebererkrankung haben

. Sprechen Sie mit Ihrem Arzt; er wird entscheiden, ob dieses

Arzneimittel für Sie geeignet ist.

wenn Sie

Vernarbungen der Lunge

unbekannter Ursache haben (idiopathische pulmonale Fibrose).

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen

Bitte sprechen Sie mit Ihrem Arzt oder Apotheker, bevor Sie Ambrisentan Zentiva anwenden, wenn Sie an

Folgendem leiden:

Leberprobleme,

Anämie (verminderte Zahl roter Blutzellen),

Schwellungen der Hände, Knöchel oder Füße, die durch Flüssigkeit verursacht sind (periphere Ödeme),

Lungenerkrankung, bei der die Venen in der Lunge blockiert sind (pulmonale venookklusive

Erkrankung).

→ Ihr Arzt wird entscheiden

, ob Ambrisentan Zentiva für Sie geeignet ist.

Es werden regelmäßige Blutuntersuchungen bei Ihnen erforderlich sein.

Vor Beginn der Behandlung mit Ambrisentan Zentiva sowie in regelmäßigen Abständen während der

Behandlung wird Ihr Arzt Ihnen Blut abnehmen, um zu untersuchen:

ob Sie eine Anämie haben,

ob Ihre Leber richtig arbeitet.

Es ist wichtig, dass diese Blutuntersuchungen regelmäßig durchgeführt werden, solange Sie

Ambrisentan Zentiva einnehmen.

Folgende Zeichen können darauf hinweisen, dass Ihre Leber nicht richtig arbeitet:

Appetitlosigkeit,

Übelkeit,

Erbrechen,

Fieber,

Bauchschmerzen,

Gelbfärbung der Haut und Augen (Gelbsucht),

Dunkelfärbung des Urins,

Hautjucken.

Wenn Sie eines oder mehrere dieser Zeichen bei sich bemerken:

→ Informieren Sie sofort Ihren Arzt.

Kinder und Jugendliche

Ambrisentan Zentiva wird für Kinder und Jugendliche unter 18 Jahren nicht empfohlen, da die Sicherheit

und Wirksamkeit in dieser Altersgruppe nicht bekannt ist.

Einnahme von Ambrisentan Zentiva zusammen mit anderen Arzneimitteln

Bitte informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker, wenn Sie andere Arzneimittel einnehmen, kürzlich

andere Arzneimittel eingenommen haben oder beabsichtigen andere Arzneimittel einzunehmen.

Es kann sein, dass Ihr Arzt Ihre Dosis von Ambrisentan Zentiva anpasst, wenn Sie beginnen

Cyclosporin A einzunehmen (ein Arzneimittel, das nach einer Transplantation oder zur Behandlung von

Psoriasis eingesetzt wird).

Wenn Sie Rifampicin einnehmen (ein Antibiotikum zur Behandlung schwerer Infektionen) wird Ihr Arzt

Sie überwachen, wenn Sie Ambrisentan Zentiva zum ersten Mal einnehmen.

Wenn Sie andere Arzneimittel zur Behandlung der PAH einnehmen (z. B. Iloprost, Epoprostenol,

Sildenafil) kann es sein, dass Ihr Arzt Sie überwachen muss.

→ Sprechen Sie mit Ihrem Arzt oder Apotheker

, wenn Sie eines dieser Arzneimittel einnehmen.

Schwangerschaft

Ambrisentan Zentiva kann ein ungeborenes Kind schädigen, das vor, während oder kurz nach der

Behandlung empfangen wurde.

→ Wenn Sie schwanger werden können, verwenden Sie eine sichere Methode der

Schwangerschaftsverhütung

(Kontrazeption), solange Sie Ambrisentan Zentiva einnehmen. Sprechen

Sie mit Ihrem Arzt darüber.

→ Nehmen Sie Ambrisentan Zentiva nicht ein, wenn Sie schwanger sind oder eine

Schwangerschaft planen.

→ Wenn Sie während der Behandlung mit Ambrisentan Zentiva schwanger werden oder

vermuten, dass Sie schwanger sein könnten

suchen Sie bitte sofort Ihren Arzt auf.

Bei Frauen, die schwanger werden können: Ihr Arzt wird Sie bitten, Schwangerschaftstests

durchführen zu lassen

, bevor Sie mit der Einnahme von Ambrisentan Zentiva beginnen sowie

regelmäßig während der Behandlung mit diesem Arzneimittel.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Ambrisentan Zentiva in die Muttermilch übergeht.

→ Solange Sie Ambrisentan Zentiva einnehmen, dürfen Sie nicht stillen.

Sprechen Sie mit Ihrem

Arzt darüber.

Fortpflanzungsfähigkeit

Bei Männern, die mit Ambrisentan Zentiva behandelt werden: Ambrisentan Zentiva wird möglicherweise

zu einer Abnahme Ihrer Spermienzahl führen. Sprechen Sie mit Ihrem Arzt, wenn Sie hierzu Fragen oder

Bedenken haben.

Verkehrstüchtigkeit und Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Ambrisentan Zentiva kann Nebenwirkungen, wie z. B. niedrigen Blutdruck, Schwindel, Müdigkeit (siehe

Abschnitt 4) hervorrufen, die Ihre Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

beeinflussen kann. Die Symptome Ihrer Erkrankung können auch Ihre Fähigkeit zum Führen eines

Fahrzeugs oder zum Bedienen von Maschinen herabsetzen.

→ Fahren Sie kein Fahrzeug und bedienen Sie keine Maschinen, wenn Sie sich nicht wohl fühlen.

Ambrisentan Zentiva enthält Lactose-Monohydrat, Sojalecithin, Allurarot AC (E 129) und

Natrium.

Bitte nehmen Sie dieses Arzneimittel erst nach Rücksprache mit Ihrem Arzt ein, wenn Ihnen bekannt

ist, dass Sie unter einer Unverträglichkeit gegenüber bestimmten Zuckern leiden.

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1

mmol (23

mg) Natrium pro Filmtablette, d. h., es ist nahezu

„natriumfrei“.

Dieses Arzneimittel enthält Sojalecithin. Es darf nicht eingenommen werden, wenn Sie

überempfindlich (allergisch) gegenüber Erdnuss oder Soja sind.

Dieses Arzneimittel enthält den Azofarbstoff Allurarot AC (E 129), der allergische Reaktionen

auslösen kann.

3.

Wie ist Ambrisentan Zentiva einzunehmen?

Nehmen Sie dieses Arzneimittel immer genau nach Absprache mit Ihrem Arzt oder Apotheker

ein.

Fragen Sie bei Ihrem Arzt oder Apotheker nach, wenn Sie sich nicht sicher sind.

Wieviel Ambrisentan Zentiva Sie einnehmen sollen

Die übliche Dosis von Ambrisentan Zentiva ist eine 5 mg-Tablette einmal täglich. Ihr Arzt kann die

Dosis bei Ihnen auf 10 mg (zwei 5 mg Tabletten oder eine 10 mg Tablette) einmal täglich erhöhen.

Bei gleichzeitiger Einnahme von Cyclosporin A sollten Sie nicht mehr als eine 5 mg-Tablette

Ambrisentan Zentiva einmal täglich einnehmen.

Wie Ambrisentan Zentiva einzunehmen ist

Am besten nehmen Sie Ihre Tablette jeden Tag zur gleichen Zeit ein. Schlucken Sie die Tablette

unzerkaut mit einem Glas Wasser. Teilen, zerstoßen oder kauen Sie die Tablette nicht. Sie können

Ambrisentan Zentiva mit oder ohne eine Mahlzeit einnehmen.

Wenn Sie eine größere Menge von Ambrisentan Zentiva eingenommen haben, als Sie sollten

Wenn Sie zu viele Ambrisentan Zentiva Filmtabletten eingenommen haben, können Nebenwirkungen

wie Kopfschmerzen, Hautrötungen, Schwindel, Übelkeit (Unwohlsein) oder niedriger Blutdruck, der zu

Benommenheit führen kann, mit höherer Wahrscheinlichkeit auftreten:

→ Fragen Sie Ihren Arzt oder Apotheker um Rat, wenn Sie mehr Tabletten eingenommen haben

als Sie sollten.

Wenn Sie die Einnahme von Ambrisentan Zentiva vergessen haben

Wenn Sie eine Dosis Ambrisentan Zentiva vergessen haben, nehmen Sie die Tablette einfach, sobald

Sie daran denken. Danach setzen Sie die Einnahme wie gewohnt fort.

→ Nehmen Sie nicht zwei Dosen auf einmal, um die vergessene Dosis nachzuholen.

Beenden Sie die Einnahme von Ambrisentan Zentiva nicht ohne Anweisung Ihres Arztes

Ambrisentan Zentiva ist ein Arzneimittel, das Sie langfristig anwenden müssen, um Ihre PAH

kontrollieren zu können.

→ Beenden Sie die Einnahme von Ambrisentan Zentiva nur, wenn Sie dies mit Ihrem Arzt

vereinbart haben.

Wenn Sie weitere Fragen zur Einnahme dieses Arzneimittels haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder

Apotheker.

4.

Welche Nebenwirkungen sind möglich?

Wie alle Arzneimittel kann auch dieses Arzneimittel Nebenwirkungen haben, die aber nicht bei jedem

auftreten müssen.

Gegebenheiten, auf die Sie und Ihr Arzt achten sollten:

Allergische Reaktionen

Dies ist eine häufig auftretende Nebenwirkung,

die bis zu 1 von 10 Behandelten

betreffen kann. Es kann

sein, dass Sie einen Hautausschlag oder Juckreiz und Schwellungen bemerken (gewöhnlich sind Gesicht,

Lippen, Zunge oder Rachen betroffen), die Ihnen das Atmen oder das Schlucken erschweren können.

Schwellungen (Ödeme), insbesondere an Knöcheln und Füßen

Dies ist eine sehr häufig auftretende Nebenwirkung,

die mehr als 1 von 10 Behandelten

betreffen kann.

Herzschwäche

Diese beruht darauf, dass das Herz nicht genug Blut auspumpt, was zu Kurzatmigkeit, extremer

Müdigkeit und Schwellungen in den Knöcheln und Beinen führt. Dies ist eine häufig auftretende

Nebenwirkung,

die bis zu 1 von 10 Behandelten

betreffen kann

Anämie (verminderte Zahl roter Blutzellen)

Dies ist eine Bluterkrankung, die zu Müdigkeit, Schwäche, Kurzatmigkeit und allgemeinem Unwohlsein

führen kann. Manchmal erforderte dies eine Bluttransfusion. Dies ist eine sehr häufig auftretende

Nebenwirkung,

die mehr als 1 von 10 Behandelten

betreffen kann

Niedriger Blutdruck

Dieser kann Benommenheit hervorrufen. Dies ist eine häufig auftretende Nebenwirkung, die

bis zu 1 von

10 Behandelten

betreffen kann

→ Informieren Sie unverzüglich Ihren Arzt,

wenn Sie diese Nebenwirkungen bemerken oder wenn

diese plötzlich nach der Einnahme von Ambrisentan Zentiva auftreten.

Es ist wichtig, dass regelmäßig Blutuntersuchungen durchgeführt werden,

um zu kontrollieren, ob

die Zahl Ihrer roten Blutzellen normal ist und ob Ihre Leber richtig arbeitet.

Lesen Sie unbedingt auch

die Informationen in Abschnitt 2

unter „Es werden regelmäßige Blutuntersuchungen bei Ihnen

erforderlich sein” und „Folgende Zeichen können darauf hinweisen, dass Ihre Leber möglicherweise

nicht richtig arbeitet”.

Andere Nebenwirkungen beinhalten

Sehr häufig

(kann mehr als 1 von 10 Behandelten betreffen):

Kopfschmerzen,

Schwindel,

Palpitationen (rascher oder unregelmäßiger Herzschlag),

Verschlechterung der Kurzatmigkeit kurz nach Beginn der Behandlung mit Ambrisentan,

Laufende oder verstopfte Nase, Schleimhautschwellungen oder Schmerzen in den Nasennebenhöhlen,

Übelkeit,

Durchfall,

Müdigkeit.

In Kombination mit Tadalafil (ein anderes PAH-Medikament)

Zusätzlich zu oben Genanntem:

Hautrötungen,

Erbrechen,

Brustschmerzen / Unbehagen.

Häufig

(kann bis zu 1 von 10 Behandelten betreffen):

Verschwommenes Sehen oder andere Veränderungen des Sehens,

Ohnmacht,

Anormale Leberwerte im Bluttest,

Laufende Nase,

Verstopfung,

Bauchschmerzen,

Brustschmerzen oder Unbehagen,

Hautrötungen,

Erbrechen,

Schwäche,

Nasenbluten,

Hautausschlag.

In Kombination mit Tadalafil

Zusätzlich zu oben Genanntem, außer anormale Leberwerte im Bluttest:

Klingeln in den Ohren (Tinnitus) nur bei Einnahme der Kombinationsbehandlung.

Gelegentlich

(kann bis zu 1 von 100 Behandelten betreffen):

Leberschädigung,

Entzündung der Leber verursacht durch die körpereigene Abwehr (

Autoimmunhepatitis

In Kombination mit Tadalafil

Plötzlicher Hörverlust.

Phospholipide aus Sojabohnen kann sehr selten allergische Reaktionen hervorrufen.

Allurarot kann allergische Reaktionen hervorrufen.

Meldung von Nebenwirkungen

Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker. Dies gilt auch

für Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage angegeben sind.

Sie können Nebenwirkungen auch direkt dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte,

Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de

anzeigen.

Indem Sie Nebenwirkungen melden, können Sie dazu beitragen, dass mehr Informationen über die

Sicherheit dieses Arzneimittels zur Verfügung gestellt werden.

5.

Wie ist Ambrisentan Zentiva aufzubewahren?

Bewahren Sie dieses Arzneimittel für Kinder unzugänglich auf.

Sie dürfen dieses Arzneimittel nach dem auf der Blisterpackung und dem Umkarton nach „verwendbar

bis/verw. bis“ angegebenen Verfalldatum nicht mehr verwenden. Das Verfalldatum bezieht sich auf

den letzten Tag des angegebenen Monats.

Weiße PVC/ PVDC/Aluminium-Blisterpackungen:

Für dieses Arzneimittel sind bezüglich der Temperatur keine besonderen Lagerungsbedingungen

erforderlich. In der Blisterverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Transparente PVC/PE/PVDC/Aluminium-Blisterpackungen:

Für dieses Arzneimittel sind bezüglich der Temperatur keine besonderen Lagerungsbedingungen

erforderlich. In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen bezüglich der Temperatur

erforderlich. In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Entsorgen Sie Arzneimittel niemals über das Abwasser (z.B. nicht über die Toilette oder das

Waschbecken). Fragen Sie in Ihrer Apotheke, wie das Arzneimittel zu entsorgen ist, wenn Sie es

nicht mehr verwenden. Sie tragen damit zum Schutz der Umwelt bei. Weitere Informationen finden

Sie unter www.bfarm.de/arzneimittelentsorgung

.

6.

Inhalt der Packung und weitere Informationen

Was Ambrisentan Zentiva enthält

Der Wirkstoff ist Ambrisentan.

Ambrisentan Zentiva 5 mg Filmtabletten:

Jede Filmtablette enthält 5 mg Ambrisentan.

Ambrisentan Zentiva 10 mg Filmtabletten:

Jede Filmtablette enthält 10 mg Ambrisentan.

Die sonstigen Bestandteile sind:

Tablettenkern: Mikrokristalline Cellulose, Lactose-Monohydrat, Croscarmellose-Natrium und

Magnesiumstearat (Ph.Eur.) [pflanzlich]

Filmüberzug: Poly(vinylalkohol), Titandioxid (E171), Macrogol 3350 (E1521), Talkum, Allurarot (E129)

und Phospholipide aus Sojabohnen (E322).

Wie Ambrisentan Zentiva aussieht und Inhalt der Packung

Ambrisentan Zentiva 5 mg Filmtabletten:

Blassrosafarbene, quadratische, konvexe Filmtablette, auf der einen Seite mit der Prägung „5“, auf der

anderen Seite glatt mit einer Länge/Breite von ca. 5,9 mm.

Ambrisentan Zentiva 10 mg Filmtabletten:

Rosafarbene, längliche, bikonvexe Filmtablette, auf der einen Seite mit der Prägung „10“, auf der anderen

Seite glatt mit einer Länge von ca. 11,1 mm und einer Breite von ca. 5,6 mm.

Ambrisentan Zentiva ist in weißen PVC/PVDC/Aluminium-Blisterpackungen und/oder transparenten

PVC/PE/PVDC/Aluminium-Blisterpackungen verpackt.

Packungen mit 10, 30 Filmtabletten in Blisterpackungen oder 10 x 1, 30 x 1 Filmtabletten (Einzeldosis-

Blisterpackungen) erhältlich.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Pharmazeutischer Unternehmer

Zentiva Pharma GmbH

65927 Frankfurt am Main

Telefon: 0800 53 53 010

Telefax: 0800 53 53 011

Hersteller

Genepharm S.A.

18 km Marathon Avenue

153 51 Pallini

Griechenland

oder

Delorbis Pharmaceuticals Ltd

17 Athinon str.

Ergates Industrial Area,

2643 Ergates

Lefkosia, Zypern

Dieses Arzneimittel ist in den Mitgliedstaaten des Europäischen Wirtschaftsraumes (EWR) unter

den folgenden Bezeichnungen zugelassen:

Niederlande

Ambrisentan Zentiva 5 mg, filmomhulde tabletten

Ambrisentan Zentiva 10 mg, filmomhulde tabletten

Tschechische Republik

Ambrisentan Zentiva

Bulgarien

Амбрисентан Зентива 5 mg филмирани таблетки

Амбрисентан Зентива 10 mg филмирани таблетки

Ambrisentan Zentiva 5 mg film-coated tablets

Ambrisentan Zentiva 10 mg film-coated tablets

Rumänien

AMBRISENTAN ZENTIVA 5 mg comprimate filmate

AMBRISENTAN ZENTIVA 10 mg comprimate filmate

Slowakei

Ambrisentan Zentiva 5 mg, filmom obalené tablety

Ambrisentan Zentiva 10 mg, filmom obalené tablety

Deutschland

Ambrisentan Zentiva 5 mg Filmtabletten

Ambrisentan Zentiva 10 mg Filmtabletten

Frankreich

AMBRISENTAN ZENTIVA 5 mg, comprimé pelliculé

AMBRISENTAN ZENTIVA 10 mg, comprimé pelliculé

Italien

Ambrisentan Zentiva

Lettland

Ambrisentan Zentiva 5 mg apvalkotās tabletes

Ambrisentan Zentiva 10 mg apvalkotās tabletes

Litauen

Ambrisentan Zentiva 5 mg plėvele dengtos

tabletės

Ambrisentan Zentiva 10 mg plėvele dengtos

tabletės

Estland

Ambrisentan Zentiva 5 mg

Ambrisentan Zentiva 10 mg

Polen

Ambrisentan Zentiva

Vereinigtes Königreich

(Nordirland)

Ambrisentan Zentiva

Diese Packungsbeilage wurde zuletzt überarbeitet im Januar 2021.

FACHINFORMATION

1.

BEZEICHNUNG DES

ARZNEIMITTELS

Ambrisentan Zentiva 5 mg Filmtabletten

Ambrisentan Zentiva 10 mg Filmtabletten

2.

QUALITATIVE UND QUANTITATIVE

ZUSAMMENSETZUNG

Ambrisentan Zentiva 5 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält 5 mg Ambrisentan.

Ambrisentan Zentiva 10 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält 10 mg Ambrisentan.

Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung:

Ambrisentan Zentiva 5 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält ca. 47,5 mg Lactose-Monohydrat, 0,14 mg Phospholipide aus Sojabohnen

und 0,022 mg Allurarot (E129).

Ambrisentan Zentiva 10 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält ca. 95 mg Lactose-Monohydrat, 0,21 mg Phospholipide aus Sojabohnen und

0,405 mg Allurarot (E129).

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3.

DARREICHUNGSFORM

Filmtablette.

Ambrisentan Zentiva 5 mg Filmtabletten

Blassrosafarbene, quadratische, konvexe Filmtabletten auf der einen Seite mit der Prägung „5“, auf der

anderen Seite glatt mit einer Länge/Breite von ca. 5,9 mm.

Ambrisentan Zentiva 10 mg Filmtabletten

Rosafarbene, längliche, bikonvexe Filmtablette, auf der einen Seite mit der Prägung „10“, auf der

anderen Seite glatt mit einer Länge von ca. 11,1 mm und einer Breite von ca. 5,6 mm.

4.

KLINISCHE

ANGABEN

4.1

Anwendungsgebiete

Ambrisentan Zentiva ist zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit pulmonal arterieller

Hypertonie (PAH) der WHO-Funktionsklassen II und III indiziert, einschließlich der Anwendung in

der Kombinationstherapie (siehe Abschnitt 5.1). Die Wirksamkeit wurde bei idiopathischer PAH

(IPAH) und PAH assoziiert mit einer Bindegewebserkrankung nachgewiesen.

4.2

Dosierung und Art der

Anwendung

Die Behandlung darf nur von einem in der Behandlung der PAH erfahrenen Arzt eingeleitet werden.

Dosierung

Ambrisentan Monotherapie

Ambrisentan Zentiva wird zu Beginn in einer Dosierung von 5 mg einmal täglich oral eingenommen.

Abhängig vom klinischen Ansprechen und der Verträglichkeit kann die Dosierung auf 10 mg täglich

erhöht werden.

Ambrisentan in Kombination mit Tadalafil

Bei Anwendung in Kombination mit Tadalafil sollte Ambrisentan Zentiva auf eine Dosierung von

10 mg einmal täglich titriert werden.

In der AMBITION-Studie erhielten die Patienten 5 mg Ambrisentan täglich für die ersten 8 Wochen,

bevor, in Abhängigkeit von der Verträglichkeit, eine Auftitrierung auf 10 mg stattfand (siehe

Abschnitt 5.1). Bei der Anwendung in Kombination mit Tadalafil erhielten die Patienten initial 5 mg

Ambrisentan und 20 mg Tadalafil. In Abhängigkeit von der Verträglichkeit wurde die Tadalafil-Dosis

nach 4 Wochen auf 40 mg und die Ambrisentan-Dosis nach 8 Wochen auf 10 mg erhöht. Mehr als

90 % der Patienten erreichten diese Erhöhung. Die Dosierungen konnten auch in Abhängigkeit von der

Verträglichkeit verringert werden.

Das vorliegende begrenzte Datenmaterial spricht dafür, dass das abrupte Absetzen von Ambrisentan

nicht zu einer Verschlimmerung der PAH im Sinne einer Rebound-Reaktion führt.

Bei gleichzeitiger Einnahme mit Cyclosporin A sollte die Dosis von Ambrisentan auf 5 mg einmal

täglich begrenzt und der Patient sorgfältig überwacht werden (siehe Abschnitte 4.5 und 5.2).

Besondere Patientengruppen

Ältere Patienten

Bei Patienten über 65 Jahren ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe

Abschnitt 5.2). Bei Patienten mit einer schweren Beeinträchtigung der Nierenfunktion (Kreatinin-

Clearance < 30 ml/min) liegen nur begrenzte Erfahrungen vor. In dieser Subgruppe sollte die Therapie

nur mit Vorsicht begonnen werden und es ist besondere Aufmerksamkeit geboten, wenn die Dosis auf

10 mg Ambrisentan erhöht wird.

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion

Ambrisentan wurde bei Personen mit eingeschränkter Leberfunktion (mit oder ohne Zirrhose) nicht

untersucht. Da die Verstoffwechselung von Ambrisentan hauptsächlich über Glukuronidierung und

Oxidation mit anschließender Elimination in die Galle erfolgt, könnte erwartet werden, dass die

Exposition (C

und AUC) gegenüber Ambrisentan bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion

erhöht ist. Deshalb darf eine Behandlung mit Ambrisentan bei Patienten mit stark eingeschränkter

Leberfunktion oder klinisch relevantem Anstieg der Leber-Aminotransferasen (auf mehr als das 3-

fache der oberen Normgrenze [> 3 x ULN]) nicht begonnen werden (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Ambrisentan bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren ist

nicht erwiesen. Es liegen keine klinischen Daten vor (siehe Abschnitt 5.3 zu Daten, die in Jungtieren

verfügbar sind).

Art der Anwendung

Es wird empfohlen, die Filmtablette unzerkaut zu schlucken. Sie kann mit oder unabhängig von den

Mahlzeiten eingenommen werden. Die Tablette sollte nicht geteilt, zerstoßen oder gekaut werden.

4.3

Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff, Soja, Erdnuss, Allurarot AC oder einen der in

Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile,

Schwangerschaft (siehe Abschnitt 4.6),

Frauen, die im gebärfähigen Alter sind und keine sichere Kontrazeptionsmethode anwenden

(siehe Abschnitte 4.4 und 4.6),

Stillzeit (siehe Abschnitt 4.6),

Stark eingeschränkte Leberfunktion (mit oder ohne Zirrhose) (siehe Abschnitt 4.2),

Ausgangswerte der Leber-Aminotransferasen (Aspartataminotransferasen [AST] und/oder

Alaninaminotransferasen [ALT]) > 3 x ULN (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4),

Idiopathische pulmonale Fibrose (IPF), mit oder ohne sekundäre pulmonale Hypertonie (siehe

Abschnitt 5.1).

4.4

Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die

Anwendung

Ambrisentan wurde nicht bei einer ausreichenden Zahl von Patienten geprüft, um das Nutzen-Risiko-

Verhältnis bei PAH-Patienten der WHO-Funktionsklasse I charakterisieren zu können.

Die Wirksamkeit von Ambrisentan als Monotherapie bei PAH-Patienten der WHO-Funktionsklasse

IV ist nicht erwiesen. Bei einer Verschlechterung des klinischen Zustands ist eine Umstellung auf

eine für das schwere Krankheitsstadium empfohlene Therapie (z. B. Epoprostenol) in Erwägung zu

ziehen.

Leberfunktion

Die PAH ist mit Leberfunktionsstörungen assoziiert. Bei der Behandlung mit Ambrisentan wurden

Fälle beobachtet, die vereinbar waren mit einer Autoimmunhepatitis, einschließlich der möglichen

Exazerbation einer vorbestehenden Autoimmunhepatitis, einer Leberschädigung und einem

möglicherweise behandlungsbedingten Anstieg der Leberenzymwerte (siehe Abschnitte 4.8 und 5.1).

Daher sollten vor Beginn einer Ambrisentan-Therapie die Leber-Aminotransferasewerte (ALT und

AST) gemessen werden und bei Patienten mit ALT- und/oder AST-Anstieg auf > 3 x ULN sollte

keine Therapie eingeleitet werden (siehe Abschnitt 4.3).

Patienten sollten auf Anzeichen von Leberschädigung kontrolliert werden und die monatliche

Kontrolle von ALT und AST wird empfohlen. Bei Patienten, bei denen ALT und/oder AST aus

ungeklärten Gründen anhaltend in klinisch relevantem Ausmaß erhöht sind oder der ALT- und/oder

AST-Anstieg mit Symptomen oder Zeichen einer Leberschädigung (z. B. Ikterus) einhergeht, sollte

die Ambrisentan-Therapie beendet werden.

Bei Patienten ohne Ikterus oder klinische Symptome einer Leberschädigung kann nach der

Normalisierung der Leberenzyme eine Wiederaufnahme der Ambrisentan-Therapie in Erwägung

gezogen werden. Es wird empfohlen, einen Hepatologen zu Rate zu ziehen.

Hämoglobinkonzentration

Die Behandlung mit Endothelinrezeptorantagonisten (ERAs), einschließlich Ambrisentan, ist mit

einer Abnahme der Hämoglobinkonzentration und des Hämatokritwertes assoziiert. In den meisten

Fällen wurde diese Abnahme in den ersten 4 Wochen der Behandlung beobachtet; danach

stabilisierten sich die Hämoglobinwerte in der Regel. Die mittlere Abnahme der

Hämoglobinkonzentration im Vergleich zum Ausgangswert (von 0,9 bis 1,2 g/dl reichend) dauerte

bei Behandlung mit Ambrisentan in der langfristigen, offenen Verlängerung der pivotalen klinischen

Phase-III-Studien für bis zu 4 Jahre an. Nach Markteinführung wurden Fälle von Anämie berichtet,

die eine Blutzelltransfusion erforderlich machten (siehe Abschnitt 4.8).

Die Einleitung einer Ambrisentan-Therapie bei Patienten mit klinisch relevanter Anämie wird nicht

empfohlen. Während der Behandlung mit Ambrisentan wird eine regelmäßige Kontrolle der

Hämoglobin- und/oder Hämatokritwerte empfohlen, z. B. nach Monat 1 und Monat 3 sowie danach in

regelmäßigen Abständen entsprechend der klinischen Praxis. Im Falle einer klinisch relevanten

Verminderung von Hämoglobin oder Hämatokrit ist - nach Ausschluss anderer Ursachen - eine

Dosisreduktion oder eine Beendigung der Behandlung zu erwägen. Die Inzidenz einer Anämie war

erhöht, wenn Ambrisentan in Kombination mit Tadalafil gegeben wurde (Häufigkeit dieses

unerwünschten Ereignisses 15 %) verglichen mit der Inzidenz einer Anämie bei Gabe von

Ambrisentan und Tadalafil als Monotherapie (7 % bzw. 11 %).

Flüssigkeitsretention

Unter ERAs einschließlich Ambrisentan wurden periphere Ödeme beobachtet. Die meisten Fälle von

peripheren Ödemen in den klinischen Studien mit Ambrisentan waren mild bis mäßiggradig im

Schweregrad, allerdings können diese mit einer größeren Häufigkeit und einem größeren

Schweregrad bei Patienten mit 65 Jahren oder älter auftreten. Periphere Ödeme wurden häufiger unter

10 mg Ambrisentan in klinischen Kurzzeit-Studien berichtet (siehe Abschnitt 4.8).

Nach der Markteinführung wurden Fälle von Flüssigkeitsretention in den ersten Wochen nach Beginn

der Therapie mit Ambrisentan gemeldet. Bei einigen der betroffenen Patienten war eine Intervention

mittels Diuretikum oder eine stationäre Aufnahme zur Regulierung des Flüssigkeitshaushalts oder

einer dekompensierten Herzinsuffizienz erforderlich. Im Falle einer vorbestehenden

Flüssigkeitsüberladung sollte diese vor dem Start einer Behandlung mit Ambrisentan klinisch

angemessen behandelt werden.

Im Falle einer klinisch relevanten Flüssigkeitsretention während der Behandlung mit Ambrisentan

mit oder ohne Gewichtszunahme sollte eine genauere Abklärung bezüglich der Ursache (z. B.

Ambrisentan oder eine Herzinsuffizienz) vorgenommen und festgestellt werden, ob eine spezifische

Therapie eingeleitet oder die Behandlung mit Ambrisentan beendet werden muss. Die Inzidenz

peripherer Ödeme war erhöht, wenn Ambrisentan in Kombination mit Tadalafil gegeben wurde

(Häufigkeit dieses unerwünschten Ereignisses 45 %) verglichen mit der Inzidenz peripherer Ödeme

bei Gabe von Ambrisentan und Tadalafil als Monotherapie (38 % bzw. 28 %). Das Auftreten von

peripheren Ödemen war innerhalb des ersten Monats nach Beginn der Therapie am höchsten.

Frauen im gebärfähigen Alter

Eine Behandlung mit Ambrisentan darf bei Frauen im gebärfähigen Alter nicht begonnen werden

ohne das Vorliegen eines negativen Schwangerschaftstests vor Beginn der Therapie und

Durchführung einer zuverlässigen Kontrazeption. Wenn Unsicherheit besteht, welche kontrazeptive

Empfehlung der individuellen Patientin gegeben werden soll, sollte die Konsultation eines

Gynäkologen erwogen werden. Während der Behandlung mit Ambrisentan werden monatliche

Schwangerschaftstests empfohlen (siehe Abschnitte 4.3 und 4.6).

Pulmonale venookklusive Erkrankung

Während der Anwendung von vasodilatierenden Arzneimitteln, wie beispielsweise ERAs, bei

Patienten mit einer pulmonalen venookklusiven Erkrankung sind Fälle von pulmonalen Ödemen

berichtet worden. Daher sollte die Möglichkeit einer pulmonalen venookklusiven Erkrankung in

Erwägung gezogen werden, wenn PAH-Patienten bei der Behandlung mit Ambrisentan ein akutes

Lungenödem entwickeln.

Gleichzeitige Anwendung mit anderen Arzneimitteln

Wenn eine Behandlung mit Rifampicin begonnen wird, sollten Patienten unter einer Ambrisentan-

Therapie engmaschig überwacht werden (siehe Abschnitte 4.5 und 5.2).

Sonstige Bestandteile

Ambrisentan Zentiva Filmtabletten enthalten Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären

Galactose-Intoleranz, völligen Lapp-Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten

dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Filmtablette, d.h. es ist nahezu

„natriumfrei“.

Dieses Arzneimittel enthält Phospholipide aus Sojabohnen, das aus Soja gewonnen wird. Falls ein

Patient eine Überempfindlichkeit gegen Soja aufweist darf Ambrisentan nicht angewendet werden

(siehe Abschnitt 4.3). Phospholipide aus Sojabohnen kann sehr selten allergische Reaktionen

hervorrufen.

Dieses Arzneimittel enthält den Azofarbstoff Allurarot (E129), der allergische Reaktionen auslösen

kann.

4.5

Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige

Wechselwirkungen

In nicht-klinischen

in-vitro

- und

in-vivo

-Studien wurde bei Verwendung klinisch relevanter

Konzentrationen keine Ambrisentan-bedingte Inhibition oder Induktion der metabolisierenden

Enzyme der Phase I oder II beobachtet; Ambrisentan scheint also nur ein geringes Potenzial für

Veränderungen des Profils von Arzneimitteln aufzuweisen, die auf diesem Wege abgebaut werden.

Das CYP3A4-induzierende Potenzial von Ambrisentan wurde bei gesunden Probanden untersucht.

Die Ergebnisse sprechen dafür, dass Ambrisentan das CYP3A4-Isoenzym nicht induziert.

Cyclosporin A

Die gleichzeitige Anwendung von Ambrisentan und Cyclosporin A führte bei gesunden Freiwilligen

im Steady-State zu einem 2-fachen Anstieg des Ambrisentan-Spiegels. Dies kann auf die Cyclosporin

A-bedingte Hemmung von Transportern und metabolischen Enzymen, die bei der Pharmakokinetik

von Ambrisentan eine Rolle spielen, zurückzuführen sein. Daher sollte bei gleichzeitiger Anwendung

mit Cyclosporin A die Dosis von Ambrisentan auf 5 mg einmal täglich begrenzt werden (siehe

Abschnitt 4.2). Mehrfache Dosen von Ambrisentan hatten keine Auswirkung auf den Cyclosporin A-

Spiegel und es ist keine Dosisanpassung von Cyclosporin A erforderlich.

Rifampicin

Die gleichzeitige Anwendung von Ambrisentan und Rifampicin (einem Inhibitor der organischen

Anionen-Exportpumpe [OATP], einem starken Induktor von CYP3A und 2C19 sowie einem Induktor

von P-gp- und Uridin-diphosphoglucuronat-Glucuronosyltransferasen [UGTs]) war nach Initialdosen

bei gesunden Freiwilligen mit einem vorübergehenden (ungefähr 2-fachen) Anstieg des

Ambrisentanspiegels assoziiert. Allerdings hatte die Steady-State-Verabreichung von Rifampicin am

Tag 8 keine klinisch relevante Auswirkung auf den Ambrisentanspiegel. Patienten unter einer

Ambrisentan-Therapie sollten engmaschig überwacht werden, wenn eine Behandlung mit Rifampicin

begonnen wird (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Phosphodiesteraseinhibitoren

Die gleichzeitige Anwendung von Ambrisentan mit einem Phosphodiesteraseinhibitor, entweder

Sildenafil oder Tadalafil (beide Substrate von CYP3A4), hatte bei gesunden Probanden keine

signifikanten Auswirkungen auf die Pharmakokinetik des Phosphodiesteraseinhibitors oder von

Ambrisentan (siehe Abschnitt 5.2).

Andere PAH-Behandlungen

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Ambrisentan bei gleichzeitiger Anwendung mit anderen PAH-

Arzneimitteln (z. B. Prostanoiden und Stimulatoren der löslichen Guanylatcyclase) wurde nicht

speziell in kontrollierten klinischen Studien bei PAH-Patienten untersucht (siehe Abschnitt 5.1).

Spezifische Interaktionen mit Stimulatoren der löslichen Guanylatcyclase oder Prostanoiden sind auf

Basis der bekannten Daten zur Biotransformation nicht zu erwarten (siehe Abschnitt 5.2). Es wurden

jedoch keine spezifischen Wechselwirkungsstudien mit diesen Arzneimitteln durchgeführt. Daher

wird im Fall einer gleichzeitigen Gabe Vorsicht empfohlen.

Orale Kontrazeptiva

In einer klinischen Studie mit gesunden Freiwilligen hatte eine Steady-State-Dosierung von 10mg

Ambrisentan einmal täglich keine signifikante Auswirkung auf die Pharmakokinetik einer

Einmaldosis der Ethinylestradiol- und Norethisteron-Komponenten eines kombinierten oralen

Kontrazeptivums (siehe Abschnitt 5.2). Basierend auf dieser Pharmakokinetikstudie ist nicht zu

erwarten, dass Ambrisentan die Exposition gegenüber Östrogen- oder Progesteron-basierten

Kontrazeptiva signifikant verändert.

Warfarin

In einer Studie mit gesunden Probanden veränderte Ambrisentan weder die Steady-State-

Pharmakokinetik noch die gerinnungshemmende Wirkung von Warfarin (siehe Abschnitt 5.2).

Umgekehrt hatte Warfarin auch keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von

Ambrisentan. Darüber hinaus hatte Ambrisentan bei Patienten keine Auswirkungen auf die

wöchentliche Dosis Warfarin-artiger Antikoagulanzien, die Prothrombinzeit (PT) oder den INR-Wert

(International Normalized Ratio).

Ketoconazol

Die Verabreichung von Ketoconazol (einem starken CYP3A4-Inhibitor) führte im Steady-State nicht

zu einer klinisch relevanten Zunahme der Exposition gegenüber Ambrisentan (siehe Abschnitt 5.2).

Auswirkungen von Ambrisentan auf Transporter xenobiotischer Substanzen

In vitro

hat Ambrisentan in klinisch relevanten Konzentrationen keine hemmende Wirkung auf

menschliche Transportsysteme, einschließlich P-Glykoprotein-(P-gp),

Breast Cancer Resistance

Protein

(BCRP),

Multidrug Resistance Related Protein 2

(MRP2), Gallensalz-Exportpumpe (BSEP),

Transport-Polypeptide für organische Anionen (OATP1B1 und OATP1B3) und das Natrium-

abhängige Taurocholat-Cotransporter Polypeptid (NTCP).

Ambrisentan ist ein Substrat des P-gp-vermittelten Effluxsystems.

In-vitro

-Studien an Rattenhepatozyten zeigten außerdem, dass Ambrisentan keine Expression der

Proteine P-gp, BSEP oder MRP2 induzierte.

Die Steady-State-Verabreichung von Ambrisentan hatte bei gesunden Probanden keine klinisch

relevanten Auswirkungen auf die Pharmakokinetik einer Einmaldosis des P-gp-Substrats Digoxin

(siehe Abschnitt 5.2).

4.6

Fertilität, Schwangerschaft und

Stillzeit

Frauen im gebärfähigen Alter

Frauen im gebärfähigen Alter dürfen nur mit Ambrisentan behandelt werden, wenn ein vor

Behandlungsbeginn durchgeführter Schwangerschaftstest negativ ausgefallen ist und eine sichere

Kontrazeptionsmethode verwendet wird. Während der Behandlung mit Ambrisentan werden

monatliche Schwangerschaftstests empfohlen.

Schwangerschaft

Ambrisentan ist während der Schwangerschaft kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). In Tierstudien

wirkte Ambrisentan teratogen. Beim Menschen liegen keine Erfahrungen vor.

Frauen, die mit Ambrisentan behandelt werden, müssen auf das Risiko einer Schädigung des Fetus

hingewiesen und im Falle einer Schwangerschaft muss eine alternative Therapie begonnen werden

(siehe Abschnitte 4.3, 4.4 und 5.3).

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Ambrisentan in die Muttermilch ausgeschieden wird. Bei Tieren wurde die

Ausscheidung von Ambrisentan in die Milch nicht untersucht. Frauen, die mit Ambrisentan behandelt

werden, dürfen daher nicht stillen (siehe Abschnitt 4.3).

Männliche Fertilität

Die Entwicklung einer Atrophie der Hodentubuli bei männlichen Versuchstieren wurde mit der

chronischen Gabe von ERAs, einschließlich Ambrisentan, in Verbindung gebracht (siehe Abschnitt

5.3). Obwohl keine Hinweise auf eine schädliche Wirkung von Ambrisentan bei Langzeitanwendung

auf die Anzahl der Spermien in der ARIES-E-Studie gefunden wurden, war die chronische

Anwendung von Ambrisentan mit Änderungen von Markern der Spermiogenese verbunden. Ein

Abfall der Plasma-Inhibin-B-Konzentration und ein Anstieg der Plasma-FSH-Konzentration wurden

beobachtet. Die Auswirkung auf die männliche Fertilität beim Menschen ist nicht bekannt, aber eine

Beeinträchtigung der Spermatogenese kann nicht ausgeschlossen werden. In klinischen Studien hatte

die chronische Verabreichung von Ambrisentan keine Auswirkungen auf die Testosteron-

Konzentration im Plasma.

4.7

Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen

von

Maschinen

Ambrisentan hat einen geringen oder mäßigen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit

zum Bedienen von Maschinen. Der klinische Zustand des Patienten und das Nebenwirkungsprofil von

Ambrisentan (wie Hypotonie, Schwindel, Schwäche, Müdigkeit) sollten bedacht werden, wenn die

Fähigkeit des Patienten eingeschätzt werden soll, Aufgaben auszuführen, die Urteilsvermögen,

motorische oder kognitive Fähigkeiten erfordern (siehe Abschnitt 4.8).

Patienten sollten sich vor dem Führen eines Fahrzeugs oder dem Bedienen von Maschinen darüber

bewusst sein, wie sie von Ambrisentan beeinflusst sein könnten.

4.8

Nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die Sicherheit von Ambrisentan wurde als Monotherapie und/oder in Kombination in klinischen

Studien bei mehr als 1.200 PAH-Patienten geprüft (siehe Abschnitt 5.1). Die Nebenwirkungen, die in

12-wöchigen, placebokontrollierten, klinischen Studien festgestellt wurden, sind nachstehend, nach

Systemorganklassen geordnet, mit ihrer Häufigkeitsklasse angegeben. Ebenso sind Informationen aus

länger andauernden nicht-placebokontrollierten Studien (ARIES-E und AMBITION (Kombination mit

Tadalafil)) nachstehend enthalten. In der Langzeit-Anwendung oder der Kombination von

Ambrisentan mit Tadalafil wurden keine bislang unbekannten Nebenwirkungen identifiziert. Bei

längerer Beobachtung in nicht kontrollierten Studien (mittlere Beobachtungsdauer 79 Wochen) wurde

ein ähnliches Sicherheitsprofil ermittelt wie in den Kurzzeitstudien. Routine-Pharmakovigilanz Daten

sind ebenfalls angegeben.

Periphere Ödeme, Flüssigkeitsretention und Kopfschmerzen (einschließlich Sinus-Kopfschmerzen,

Migräne) waren die am häufigsten unter Ambrisentan beobachteten Nebenwirkungen. Die höhere

Dosierung (10 mg) war mit einer größeren Inzidenz dieser Nebenwirkungen verbunden und periphere

Ödeme waren bei Patienten mit 65 Jahren oder älter tendenziell schwerer in klinischen Kurzzeit-

Studien (siehe Abschnitt 4.4).

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100 bis < 1/10);

gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100); selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000); sehr selten (< 1/10.000) und

nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Bei den

dosisabhängigen unerwünschten Reaktionen ist die Häufigkeit bei der höheren Ambrisentan-Dosis

angegeben. Bei den Angaben zur Häufigkeitsklasse wurden sonstige Faktoren wie, z. B.

unterschiedliche Behandlungsdauer, Vorerkrankungen oder Ausgangsmerkmale der Patienten, nicht

berücksichtigt. Die aufgrund der Erfahrungen in klinischen Studien erfolgte Einstufung der

unerwünschten Reaktionen in die Häufigkeitsklassen muss nicht unbedingt der Häufigkeit des

Auftretens in der normalen klinischen Praxis entsprechen. Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden

die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Ambrisentan

(ARIES-C und

nach

Markteinführung)

Ambrisentan

(AMBITION

und

ARIES-E)

Kombination

mit Tadalafil

(AMBITION)

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Anämie (erniedrigter

Hämoglobinwert, erniedrigter

Hämatokrit)

Häufig

Sehr häufig

Sehr häufig

Erkrankungen des Immunsystems

Überempfindlichkeitsreaktionen

(z. B. Angioödem, Hautausschlag,

Pruritus)

Gelegentlich

Häufig

Häufig

Erkrankungen des Nervensystems

Kopfschmerzen

(einschließlich

Sinus-Kopfschmerzen, Migräne)

Sehr häufig

Sehr häufig

Sehr häufig

Schwindel

Häufig

Sehr häufig

Sehr häufig

Augenerkrankungen

Verschwommenes Sehen,

Sehschwäche

Nicht bekannt

Häufig

Häufig

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths

Tinnitus

Nicht berichtet

Nicht berichtet

Häufig

Plötzlicher Hörverlust

Nicht berichtet

Nicht berichtet

Gelegentlich

Herzerkrankungen

Herzinsuffizienz

Häufig

Häufig

Häufig

Palpitationen

Häufig

Sehr häufig

Sehr häufig

Gefäßerkrankungen

Hypotonie

Häufig

Häufig

Häufig

Hautrötungen

Häufig

Häufig

Sehr häufig

Synkope

Gelegentlich

Häufig

Häufig

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Epistaxis

Häufig

Häufig

Häufig

Atemnot

Häufig

Sehr häufig

Sehr häufig

Schleimhautschwellungen im

Bereich der oberen Atemwege

(z. B. verstopfte Nase, verstopfte

Nasennebenhöhlen), Sinusitis,

Nasopharyngitis, Rhinitis

Häufig

Nasopharyngitis

Sehr häufig

Sehr häufig

Sinusitis, Rhinitis

Häufig

Häufig

Nasale Verstopfung

Sehr häufig

Sehr häufig

Ambrisentan

(ARIES-C und

nach

Markteinführung)

Ambrisentan

(AMBITION

und

ARIES-E)

Kombination

mit Tadalafil

(AMBITION)

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Übelkeit, Erbrechen, Diarrhoe

Häufig

Übelkeit

Sehr häufig

Sehr häufig

Erbrechen

Häufig

Sehr häufig

Diarrhoe

Sehr häufig

Sehr häufig

Bauchschmerzen

Häufig

Häufig

Häufig

Verstopfung

Häufig

Häufig

Häufig

Leber- und Gallenerkrankungen

Leberschädigung (siehe Abschnitt

4.4)

Gelegentlich

Nicht berichtet

Nicht berichtet

Autoimmunhepatitis

(siehe

Abschnitt 4.4)

Gelegentlich

Nicht berichtet

Nicht berichtet

Erhöhte Lebertransaminasen

Häufig

Nicht berichtet

Nicht berichtet

Erkankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Hautausschlag

Nicht berichtet

Häufig

Häufig

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Periphere

Ödeme,

Flüssigkeitsretention

Sehr häufig

Sehr häufig

Sehr häufig

Brustschmerzen/Unbehagen

Häufig

Häufig

Sehr häufig

Schwäche

Häufig

Häufig

Häufig

Müdigkeit

Häufig

Sehr häufig

Sehr häufig

Siehe Abschnitt „Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen“.

Unter 10 mg Ambrisentan traten Kopfschmerzen häufiger auf.

Daten stammen aus der Routine-Pharmakovigilanz Überwachung und Häufigkeiten basieren auf den

Erfahrungen aus placebokontrollierten klinischen Studien.

Daten stammen aus der Routine-Pharmakovigilanz Überwachung.

Die Mehrzahl der berichteten Fälle von Herzinsuffizienz war mit Flüssigkeitsretention verbunden.

Daten stammen aus der Routine-Pharmakovigilanz Überwachung, Häufigkeiten basierend auf

statistischer Modellierung von placebokontrollierten klinischen Studien.

Es wurden Fälle sich verschlechternder Atemnot unklarer Ursache kurz nach Beginn einer Therapie

mit Ambrisentan berichtet.

Die Häufigkeit von Schleimhautschwellungen im Bereich der Nase („verstopfte Nase“) während der

Ambrisentan-Therapie war dosisabhängig.

Fälle einer Autoimmunhepatitis, einschließlich Fälle von Exazerbationen einer Autoimmunhepatitis,

und Leberschädigung wurden während einer Therapie mit Ambrisentan berichtet.

Hautausschlag beinhaltet erythematösen Hautausschlag, generalisierten Hautausschlag, papulösen

Hautausschlag und juckenden Hautausschlag.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Erniedrigter Hämoglobinwert

Nach Markteinführung wurden Fälle von Anämie berichtet, die eine Blutzelltransfusion erforderlich

machten (siehe Abschnitt 4.4). Die Häufigkeit eines erniedrigten Hämoglobinwertes (Anämie) war

unter 10 mg Ambrisentan höher. In allen 12-wöchigen, placebokontrollierten klinischen Phase-3-

Studien wurde bei den Patienten der Ambrisentan-Gruppe eine Abnahme der mittleren

Hämoglobinkonzentration bereits ab Woche 4 beobachtet (Abnahme um 0,83 g/dL); in den

darauffolgenden 8 Wochen stabilisierte sich die mittlere Differenz gegenüber dem Ausgangswert. Bei

insgesamt 17 Patienten (6,5 %) der Ambrisentan-Gruppen fiel die Hämoglobinkonzentration um ≥

15 % gegenüber dem Ausgangsbefund auf Werte unter der unteren Normgrenze.

Meldung des Verdachts auf

Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit.

ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des

Nutzen-Risiko-Verhältnisses

Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer

Nebenwirkung dem

Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte

Abt. Pharmakovigilanz

Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3

D-53175 Bonn

Website: www.bfarm.de

anzuzeigen.

4.9

Überdosierung

Erfahrungen von PAH-Patienten mit Ambrisentan-Tagesdosen von mehr als 10 mg liegen nicht vor.

Bei gesunden Probanden traten nach einmaliger Gabe von 50 und 100 mg Ambrisentan (das 5- bis 10-

fache der maximalen empfohlenen Dosis) Kopfschmerzen, Hautrötungen, Benommenheit, Übelkeit

und Fälle von verstopfter Nase auf.

Aufgrund des Wirkmechanismus könnte eine Überdosis Ambrisentan potenziell zu einem

Blutdruckabfall führen (siehe Abschnitt 5.3). Im Falle einer ausgeprägten Hypotonie sind aktive

Maßnahmen zur Stützung des Herz-Kreislauf-Systems erforderlich. Ein spezifisches Antidot ist nicht

verfügbar.

5.

PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1

Pharmakodynamische

Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antihypertonika, Andere Antihypertonika, ATC-Code: C02KX02.

Wirkmechanismus

Ambrisentan ist ein oral wirksamer, zur Klasse der Propionsäuren gehörender ERA mit Selektivität für

den Endothelin-A-(ETA-)Rezeptor. Endothelin spielt eine wichtige Rolle in der Pathophysiologie der

PAH.

Ambrisentan ist ein potenter (Ki 0,016 nM) und hochselektiver ETA-Antagonist (ca. 4000-

fach selektiver für ETA verglichen mit ETB).

Ambrisentan blockiert den ETA-Rezeptor-Subtyp, der vorwiegend auf den glatten

Muskelzellen der Gefäße und den Myozyten des Herzens lokalisiert ist. Dadurch wird die

Endothelin-vermittelte Aktivierung von Second-Messenger-Systemen verhindert, die zur

Vasokonstriktion und zur Proliferation der glatten Muskelzellen führen.

Aufgrund der Selektivität von Ambrisentan für den ETA-Rezeptor im Verhältnis zum ETB-

Rezeptor ist zu erwarten, dass die durch den ETB-Rezeptor vermittelte Produktion der

Vasodilatatoren Stickoxid und Prostazyklin erhalten bleibt.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Es wurden zwei randomisierte, doppelblinde, multizentrische, placebokontrollierte, pivotale Phase-3-

Studien (ARIES-1 und ARIES-2) durchgeführt. In der ARIES-1-Studie wurden Ambrisentan 5 mg

und 10 mg bei 201 Patienten mit Placebo verglichen. In der ARIES-2-Studie wurden Ambrisentan

2,5 mg und 5 mg bei 192 Patienten mit Placebo verglichen. In beiden Studien wurde Ambrisentan

zusätzlich zur supportiven/Basismedikation der Patienten verabreicht. Letztere konnte aus einer

Kombination von Digoxin, Antikoagulanzien, Diuretika, Sauerstoff und Vasodilatatoren

(Calciumantagonisten, ACE-Hemmer) bestehen. Die Patienten litten an IPAH oder PAH assoziiert

mit einer Bindegewebserkrankung (CTD-PAH). Die Mehrzahl der Patienten wies Symptome der

WHO-Funktionsklasse II (38,4 %) oder III (55,0 %) auf. Patienten mit vorbestehender

Lebererkrankung (Zirrhose oder klinisch relevanter Anstieg der Aminotransferasen) und Patienten,

die andere spezifische PAH-Medikamente (z. B. Prostanoide) erhielten, waren ausgeschlossen.

Hämodynamische Parameter wurden in diesen Studien nicht untersucht.

Primärer Endpunkt in den Phase-3-Studien war die Besserung der körperlichen Belastbarkeit,

beurteilt anhand der nach 12 Wochen feststellbaren Veränderung der im 6-Minuten-Gehtest (6MWD)

erreichten Gehstrecke gegenüber dem Ausgangsbefund. In beiden Studien führte die Behandlung mit

Ambrisentan in beiden Dosierungsstufen zu einer signifikanten Besserung des 6MWD-Ergebnisses.

Bei den Patienten der 5-mg-Gruppe betrug die Placebo-adjustierte Verlängerung der mittleren

6MWD-Gehstrecke nach Woche 12 im Vergleich zum Ausgangsbefund 30,6 m (95 %-KI: 2,9 bis

58,3; p=0,008) in der ARIES-1-Studie und 59,4 m (95 %-KI: 29,6 bis 89,3; p<0,001) in der ARIES-

2-Studie. Bei den Patienten der 10-mg-Gruppe der ARIES-1-Studie betrug nach Woche 12 die

Placebo-adjustierte Verlängerung der mittleren 6MWD-Gehstrecke 51,4 m (95 %-KI: 26,6 bis 76,2;

p<0,001).

Eine prä-spezifizierte kombinierte Analyse beider Phase-3-Studien wurde durchgeführt (ARIES-C).

Die Placebo-adjustierte mittlere Verlängerung der 6MWD-Gehstrecke betrug 44,6 m (95 %-KI: 24,3

bis 64,9; p<0,001) unter 5 mg und 52,5 m (95 %-KI: 28,8 bis 76,2; p<0,001) unter 10 mg

Ambrisentan.

In der ARIES-2-Studie verlängerte Ambrisentan (kombinierte Auswertung beider Dosierungsstufen)

signifikant die Zeit bis zur klinischen Verschlechterung der PAH im Vergleich zu Placebo

(p < 0,001); die Reduktion der Hazard Ratio betrug dabei 80 % (95 %-KI: 47 bis 92 %). Der

Endpunkt schloss folgende Ereignisse ein: Tod, Lungentransplantation, Krankenhausaufenthalt

wegen PAH, atriale Septostomie, zusätzliche Gabe weiterer PAH-Therapeutika und Auftreten der

Kriterien für einen vorzeitigen Therapieabbruch. In der kombinierten Verumgruppe wurde für die

Beurteilung der körperlichen Leistungsfähigkeit im SF-36-Fragebogen zum Gesundheitszustand ein

statistisch signifikant höherer Wert (3,41 ± 6,96) beobachtet als in der Placebogruppe (–0,20 ± 8,14;

p = 0,005). Die Behandlung mit Ambrisentan führte zu einer statistisch signifikanten Besserung des

Borg-Dyspnoe-Index (BDI) nach Woche 12 (Placebo-adjustierter BDI –1,1 [95 %-KI: –1,8 bis –0,4;

p = 0,019 für die kombinierte Verumgruppe]).

Langzeitdaten

Die Patienten, die in die ARIES-1- und die ARIES-2-Studie aufgenommen wurden, konnten auch an

der langfristigen, offenen Verlängerungsstudie ARIES E (n=383) teilnehmen. Die kombinierte

mittlere Exposition betrug etwa 145 ± 80 Wochen und die maximale Exposition betrug etwa 295

Wochen. Die wichtigsten primären Endpunkte dieser Studie waren Inzidenz und Schwere der

Nebenwirkungen, die mit der Langzeitexposition von Ambrisentan assoziiert waren, einschließlich

Leberfunktionstests im Serum. Die Untersuchungsergebnisse zur Sicherheit, die bei langfristiger

Exposition mit Ambrisentan in dieser Studie beobachtet wurden, waren generell konsistent mit denen,

die in den placebokontrollierten Studien über 12 Wochen beobachtet wurden.

Die beobachtete Überlebenswahrscheinlichkeit betrug bei den Probanden unter Ambrisentan

(kombinierte Ambrisentan-Gruppe) 93 % nach einem Jahr, 85 % nach zwei Jahren und 79 % nach

drei Jahren.

In einer offenen Studie (AMB222) wurde Ambrisentan bei 36 Patienten geprüft, um die Inzidenz

erhöhter Aminotransferase-Konzentrationen im Serum bei den Patienten zu evaluieren, bei denen eine

frühere Therapie mit einem anderen ERA wegen Aminotransferase-Anstieg abgebrochen worden

war. Während einer mittleren Behandlungsdauer von 53 Wochen wurde bei keinem der

aufgenommenen Patienten unter Ambrisentan ein bestätigter Anstieg der ALT-Serumkonzentration

auf mehr als das 3-fache der oberen Normgrenze (> 3 x ULN) verzeichnet, der die dauernde

Beendigung der Behandlung erforderlich gemacht hätte. Bei 50 % der Patienten wurde die

Ambrisentan-Dosierung während dieser Zeit von 5 mg auf 10 mg erhöht.

Die kumulative Inzidenz von Aminotransferase-Abweichungen im Serum auf > 3 x ULN betrug in

allen Phase-2- und Phase-3-Studien (einschließlich der jeweiligen offenen Verlängerungsphasen) 17

von 483 Probanden bei einer mittleren Expositionsdauer von 79,5 Wochen. Die Ereignisrate beträgt

somit 2,3 pro 100 Patientenjahre mit Exposition gegenüber Ambrisentan. In der langfristigen, offenen

Verlängerungsstudie ARIES E betrug das 2-Jahres-Risiko, Anstiege der Aminotransferase im Serum

von > 3 x ULN zu entwickeln, für Patienten, die mit Ambrisentan behandelt werden, 3,9 %.

Weitere klinische Informationen

In einer Phase-2-Studie (AMB220) wurde nach 12 Wochen bei Patienten mit PAH eine Besserung

der hämodynamischen Parameter beobachtet (n=29). Die Behandlung mit Ambrisentan führte zur

Zunahme des mittleren Herzindex, zur Abnahme des mittleren Pulmonalarteriendrucks und zur

Abnahme des mittleren pulmonalen Gefäßwiderstands.

Unter Ambrisentan-Therapie wurde von einer Abnahme des systolischen und des diastolischen

Blutdrucks berichtet. In 12-wöchigen, placebokontrollierten, klinischen Studien betrug die mittlere

Reduktion des systolischen und des diastolischen Blutdrucks vom Ausgangswert bis zum Ende der

Behandlung 3 mmHg bzw. 4,2 mmHg. Die mittlere Abnahme des systolischen und des diastolischen

Blutdrucks dauerte bei Behandlung mit Ambrisentan in der langfristigen, offenen ARIES-E-Studie

für bis zu 4 Jahre an.

Während einer Arzneimittelwechselwirkungsstudie mit gesunden Probanden wurden keine klinisch

bedeutsamen Wirkungen auf die Pharmakokinetik von Ambrisentan oder Sildenafil festgestellt, und

die Kombination wurde gut vertragen. Die Zahl der Patienten, die im Rahmen der ARIES-E- und der

AMB222-Studie gleichzeitig Ambrisentan und Sildenafil erhielten, betrug 22 (5,7 %) bzw. 17 (47 %).

Weitere Sicherheitsprobleme wurden bei diesen Patienten nicht festgestellt.

Klinische Wirksamkeit in Kombination mit Tadalafil

Eine multizentrische, doppelblinde, ereignisgesteuerte

Outcome Studie

der Phase III

(AMB112565/AMBITION) mit aktivem Komparator wurde durchgeführt, um die Wirksamkeit der

initialen Kombination von Ambrisentan und Tadalafil versus der Monotherapie von entweder

Ambrisentan oder Tadalafil alleine bei 500 unbehandelten Patienten, randomisiert im Verhältnis

2:1:1, zu untersuchen. Keiner der Patienten erhielt Placebo alleine. Die primäre Analyse bezog sich

auf die Kombinationsgruppe versus den gepoolten Monotherapiegruppen. Supportive Vergleiche der

Kombinationsgruppe versus den individuellen Monotherapiegruppen wurden ebenfalls durchgeführt.

Patienten mit signifikanter Anämie, Flüssigkeitsretention oder seltenen retinalen Erkrankungen

wurden gemäß den Prüfkriterien ausgeschlossen. Patienten mit ALT- und AST-Werten von > 2 x

ULN bei Untersuchungsbeginn wurden ebenfalls ausgeschlossen.

96 % der Patienten waren bei Studienbeginn ohne jegliche vorherige PAH-spezifische Behandlung

und der mediane Zeitraum von der Diagnose bis zum Eintritt in die Studie betrug 22 Tage. Die

Patienten starteten mit 5 mg Ambrisentan und 20 mg Tadalafil. Es fand eine Auftitration auf 40 mg

Tadalafil nach 4 Wochen und auf 10 mg Ambrisentan nach 8 Wochen statt, es sei denn es traten

Verträglichkeitsprobleme auf. Die mediane doppel-blinde Behandlungsdauer für die

Kombinationstherapie betrug mehr als 1,5 Jahre.

Der primäre Endpunkt war die Zeit bis zum ersten Ereignis eines klinischen Therapieversagens, das

definiert war als:

- Tod, oder

- Hospitalisierung aufgrund einer Verschlechterung der PAH,

- Fortschreiten der Krankheit,

- nicht zufriedenstellendes klinisches Langzeit-Ansprechen.

Das mittlere Alter aller Patienten betrug 54 Jahre (

SD

15; Spanne 18 – 75 Jahre). 31 % der Patienten

waren zu Untersuchungsbeginn in der WHO-Funktionsklasse II und 69 % der Patienten waren in der

Funktionsklasse III. Idiopathische oder hereditäre PAH waren die häufigste Ätiologie in der

Studienpopulation (56 %), gefolgt von PAH aufgrung von Bindegewebserkrankungen (37 %), PAH

assoziiert mit Arzneimitteln und Toxinen (3 %), PAH aufgrund angeborener, korrigierter, einfacher

Herzfehler (2 %) und HIV (2 %). Patienten mit WHO-Funktionsklasse II und III hatten einen

mittleren Ausgangswert 6MWD von 353 Metern.

Outcome Endpunkte

Die Behandlung mit der Kombinationstherapie resultierte in einer 50%igen Risikoreduktion (Hazard

Ratio [HR] 0,502; 95 % KI: 0,348 bis 0,724; p = 0,0002) des zusammengesetzten Endpunktes

klinisches Therapieversagen bis zur abschließenden Untersuchungsbewertung im Vergleich zur

gepoolten Monotherapiegruppe [Abbildung 1 und Tabelle 1]. Der Behandlungseffekt war getrieben

von einer 63%igen Reduktion von Hospitalisierungen mit der Kombinationstherapie, wurde

frühzeitig erzielt und war nachhaltig. Die Wirksamkeit der Kombinationstherapie hinsichtlich des

primären Endpunktes war konsistent im Vergleich zur individuellen Monotherapie und über die

Subgruppen Alter, ethnische Herkunft, geographische Region, Ätiologie (IPAH / HPAH und PAH-

CTD). Der Effekt war signifikant für Patienten der beiden Funktionsklassen II und III.

Abbildung 1

Tabelle 1

Ambrisentan +

Tadalafil

(N=253)

Monotherapie

gepoolt

(N=247)

Ambrisentan

Mono-

therapie

(N=126)

Tadalafil

Mono-

therapie

(N=121)

Zeit bis zum ersten Ereignis eines klinischen Therapieversagens (Adjudiziert)

Klinisches Therapieversagen,

Anzahl (%)

46 (18 %)

77 (31 %)

43 (34 %)

34 (28 %)

Hazard Ratio (95 % KI)

0,502

(0,348; 0,724)

0,477

(0,314; 0,723)

0,528

(0,338; 0,827)

P-Wert, Log-rank Test

0,0002

0,0004

0,0045

Komponente als erstes Ereignis eines klinischen Therapieversagens (Adjudiziert)

Tod (gesamt)

9 (4 %)

8 (3 %)

(2%)

(5%)

Hospitalisierung

aufgrund

Verschlechterung

der PAH

10 (4%)

30 (12%)

18 (14%)

12 (10%)

Fortschreiten der Krankheit

10 (4 %)

16 (6 %)

12 (10%)

(3%)

Nicht zufriedenstellendes

klinisches Langzeit-

Ansprechen

17 (7 %)

23 (9 %)

11 (9%)

12 (10%)

Zeit bis zur ersten Hospitalisierung aufgrund Verschlechterung der PAH (Adjudiziert)

Erste Hospitalisierung,

Anzahl (%)

19 (8 %)

44 (18 %)

27 (21 %)

17 (14 %)

Hazard Ratio (95 % KI)

0,372

0,323

0,442

p-Wert, Log-rank Test

0,0002

< 0,0001

0,0124

Sekundäre Endpunkte

Sekundäre Endpunkte wurden getestet:

Tabelle 2

Sekundäre Endpunkte

(Änderung vom

Ausgangswert bis

Woche 24)

Ambrisentan

+ Tadalafil

Monotherapie

gepoolt

Unterschied

und Konfidenz-

intervall

P-Wert

NT-proBNP (%

Reduktion)

- 67,2

- 50,4

% Unterschied

- 33,8; 95% KI:

- 44,8; -20,7

p < 0,0001

% Personen, die ein

zufriedenstellendes

klinisches Ansprechen

nach 24 Wochen

erreichen

Odds ratio 1.56;

95% CI: 1.05,

2.32

p = 0,026

6MWD (Meter, mittlere

Änderung)

49,0

23,8

22,75m; 95%

KI: 12,00, 33,50

p < 0,0001

Idiopathische pulmonale Fibrose

Es wurde eine Studie an 492 Patienten (Ambrisentan N=329, Placebo N=163) mit idiopathischer

pulmonaler Fibrose (IPF) durchgeführt, von denen 11 % eine sekundäre pulmonale Hypertonie

(WHO Gruppe 3) hatten. Diese Studie wurde jedoch frühzeitig beendet, da der primäre

Wirksamkeitsendpunkt nicht erreicht werden konnte (ARTEMIS-IPF-Studie). Neunzig Ereignisse

(27 %) einer Progression der IPF (einschließlich stationärer Behandlung infolge respiratorischer

Probleme) oder Tod wurden in der Ambrisentan-Gruppe beobachtet, verglichen mit 28 Ereignissen

(17 %) in der Placebo-Gruppe. Ambrisentan ist daher kontraindiziert bei Patienten mit IPF, mit oder

ohne sekundäre pulmonale Hypertonie (siehe Abschnitt 4.3).

5.2

Pharmakokinetische

Eigenschaften

Resorption

Ambrisentan wird beim Menschen rasch resorbiert. Nach oraler Verabreichung wurde die maximale

Plasmakonzentration (C

) von Ambrisentan sowohl unter Nüchternbedingungen als auch bei

Einnahme nach dem Essen in der Regel nach ca. 1,5 Stunden erreicht. Im therapeutischen Bereich

nehmen die C

-Werte und die Fläche unter der Plasmakonzentration/Zeit-Kurve (AUC)

dosisproportional zu. Der Steady-State wird im Allgemeinen nach 4-tägiger wiederholter Einnahme

erreicht.

In einer Studie zu den Auswirkungen der Nahrungsaufnahme, in deren Rahmen gesunde Probanden

Ambrisentan auf nüchternen Magen und zusammen mit einer fettreichen Mahlzeit erhielten, ging C

um 12 % zurück, während die AUC unverändert blieb. Diese Abnahme der Spitzenkonzentration ist

klinisch irrelevant. Ambrisentan kann also zusammen mit oder unabhängig von den Mahlzeiten

eingenommen werden.

Verteilung

Ambrisentan wird stark an Plasmaproteine gebunden. In vitro lag der Protein-gebundene Anteil von

Ambrisentan im Durchschnitt bei 98,8 % und war im Bereich von 0,2 bis 20 μg/ml unabhängig von

der Konzentration. Ambrisentan wird hauptsächlich an Albumin (96,5 %) und zu einem geringeren

Teil an saures Alpha1-Glykoprotein gebunden.

Eine Distribution von Ambrisentan in die roten Blutzellen findet nur in geringem Umfang statt; der

mittlere Blut/Plasma-Quotient beträgt 0,57 bei Männern und 0,61 bei Frauen.

Biotransformation

Ambrisentan ist ein sulfonamidfreier (Propionsäure-) ERA.

Ambrisentan wird durch verschiedene UGT-Isoenzyme (UGT1A9S, UGT2B7S und UGT1A3S) zu

einem Ambrisentan-Glukuronid glukuronidiert (13 %). Die Substanz unterliegt auch einem oxidativen

Abbau, hauptsächlich durch CYP3A4 sowie - in geringerem Umfang - durch CYP3A5 und CYP2C19

zu 4-Hydroxymethyl-Ambrisentan (21 %), welches weiter zu 4-Hydroxymethyl-Ambrisentan-

Glukuronid glukuronidiert wird (5 %). Die Bindungsaffinität von 4-Hydroxymethyl-Ambrisentan für

den Endothelin-Rezeptor ist beim Menschen 65-mal schwächer als die von Ambrisentan. Es ist daher

nicht zu erwarten, dass 4-Hydroxymethyl-Ambrisentan in den vorliegenden Plasmakonzentrationen

(ca. 4 %, bezogen auf die Ausgangssubstanz Ambrisentan) zur pharmakologischen Aktivität von

Ambrisentan beiträgt.

In-vitro-

Daten zeigen, dass Ambrisentan (300 μM) in einer weniger als 50%igen Hemmung von

UGT1A1, UGT1A6, UGT1A9, UGT2B7 (bis zu 30 %) oder von Cytochrom-P450-Enzymen 1A2,

2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 und 3A4 (bis zu 25 %) resultierte.

In vitro

zeigt Ambrisentan in

klinisch relevanten Konzentrationen keinen hemmenden Effekt auf menschliche Transportsysteme

einschließlich P-gp, BCRP, MRP2, BSEP, OATP1B1, OATP1B3 und NTCP. Außerdem induzierte

Ambrisentan keine Expression von MRP2-, P-gp- oder BSEP-Proteinen in Rattenhepatozyten.

Zusammengefasst weisen die

in-vitro

-Daten darauf hin, dass nicht zu erwarten ist, dass Ambrisentan

bei klinisch relevanten Konzentrationen (Plasma C

bis zu 3,2 μM) einen Effekt auf UGT1A1,

UGT1A6, UGT1A9, UGT2B7 oder die Cytochrom-P450-Enzyme 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19,

2D6, 2E1, 3A4 oder den Transport via BSEP, BCRP, P-gp, MRP2, OATP1B1/3 oder NTCP hat.

Die Steady-State-Wirkungen von Ambrisentan (10 mg einmal täglich) auf die Pharmakokinetik und

die Pharmakodynamik einer Einmaldosis Warfarin (25 mg) wurden anhand der PT- und der INR-

Werte bei 20 gesunden Probanden untersucht. Ambrisentan zeigte keinerlei klinisch relevante

Wirkungen auf die Pharmakokinetik oder die Pharmakodynamik von Warfarin. Umgekehrt hatte die

gleichzeitige Verabreichung mit Warfarin auch keine Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von

Ambrisentan (siehe Abschnitt 4.5).

Die Wirkungen einer 7-tägigen Gabe von Sildenafil (20 mg dreimal täglich) auf die Pharmakokinetik

einer Einmaldosis Ambrisentan und die Wirkungen einer 7-tägigen Gabe von Ambrisentan (10 mg

einmal täglich) auf die Pharmakokinetik einer Einmaldosis Sildenafil wurden bei 19 gesunden

Probanden untersucht. Mit Ausnahme eines Anstiegs der maximalen Sildenafil-Konzentration (C

um 13 % nach Verabreichung zusammen mit Ambrisentan waren keine weiteren Veränderungen der

pharmakokinetischen Parameter von Sildenafil, N-Desmethyl-Sildenafil oder Ambrisentan

festzustellen. Der leichte Anstieg des C

-Wertes von Sildenafil wird als klinisch nicht relevant

betrachtet (siehe Abschnitt 4.5).

Die Steady-State-Wirkungen von Ambrisentan (10 mg einmal täglich) auf die Pharmakokinetik einer

Einmaldosis von Tadalafil und die Steady-State-Wirkungen von Tadalafil (40 mg einmal täglich) auf

die Pharmakokinetik einer Einmaldosis von Ambrisentan wurden bei 23 gesunden Probanden

untersucht. Ambrisentan zeigte keine klinisch relevanten Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von

Tadalafil. Umgekehrt hatte die gleichzeitige Verabreichung mit Tadalafil auch keine Auswirkungen

auf die Pharmakokinetik von Ambrisentan (siehe Abschnitt 4.5).

Die Wirkungen einer wiederholten Gabe von Ketoconazol (400 mg einmal täglich) auf die

Pharmakokinetik einer Einzeldosis von 10 mg Ambrisentan wurden bei 16 gesunden Probanden

untersucht. Die Exposition gegenüber Ambrisentan, gemessen anhand der AUC

(0-inf)

- und der C

Werte, nahm um 35 % bzw. 20 % zu. Diese Veränderung der Exposition ist wahrscheinlich klinisch

nicht relevant, so dass Ambrisentan zusammen mit Ketoconazol angewendet werden kann.

Die Wirkungen einer wiederholten Gabe von Cyclosporin A (100 bis 150 mg zweimal täglich) auf die

Steady-State-Pharmakokinetik von Ambrisentan (5 mg einmal täglich) und die Wirkungen einer

wiederholten Gabe von Ambrisentan (5 mg einmal täglich) auf die Steady-State-Pharmakokinetik von

Cyclosporin A (100 bis 150 mg zweimal täglich) wurden bei gesunden Freiwilligen untersucht. Die

- und AUC

(0-t)

-Werte von Ambrisentan waren im Fall von wiederholten Dosen Cyclosporin A

erhöht (um 48 % bzw. 121 %). Aufgrund dieser Veränderungen sollte die Dosis von Ambrisentan bei

gleichzeitiger Anwendung mit Cyclosporin A auf 5 mg einmal täglich begrenzt werden (siehe

Abschnitt 4.2). Allerdings hatten mehrfache Dosen von Ambrisentan keine klinisch relevante

Auswirkung auf den Cyclosporin A-Spiegel und es ist keine Dosisanpassung von Cyclosporin A

erforderlich.

Die Wirkungen von Einmal- und Mehrfachgaben von Rifampicin (600 mg einmal täglich) auf die

Steady-State-Pharmakokinetik von Ambrisentan (10 mg einmal täglich) wurden bei gesunden

Freiwilligen untersucht. Nach initialen Dosen von Rifampicin wurde ein vorübergehender Anstieg der

Ambrisentan AUC

(0–τ)

(121 % und 116 % nach der ersten bzw. zweiten Dosis von Rifampicin)

beobachtet, wahrscheinlich bedingt durch eine Rifampicin-vermittelte OATP-Inhibition. Allerdings

führte die mehrfache Verabreichung von Rifampicin am Tag 8 zu keiner klinisch relevanten

Auswirkung auf den Ambrisentanspiegel. Patienten unter einer Ambrisentan-Therapie sollten

engmaschig überwacht werden, wenn eine Behandlung mit Rifampicin begonnen wird (siehe

Abschnitte 4.4 und 4.5).

Die Wirkungen einer wiederholten Gabe von Ambrisentan (10 mg) auf die Pharmakokinetik einer

Einmaldosis Digoxin wurden bei 15 gesunden Probanden untersucht. Mehrfache Gaben von

Ambrisentan führten zu einem leichten Anstieg der AUC

0-last

und der Talkonzentrationen von Digoxin

sowie zu einer Zunahme des C

-Wertes von Digoxin um 29 %. Die in Gegenwart wiederholter

Ambrisentan-Dosen beobachtete Zunahme der Digoxin-Exposition wurde als klinisch nicht relevant

betrachtet; eine Anpassung der Digoxin-Dosis ist somit nicht erforderlich (siehe Abschnitt 4.5).

Die Wirkungen einer 12-tägigen Gabe von Ambrisentan (10 mg einmal täglich) auf die

Pharmakokinetik einer Einmaldosis eines oralen Kontrazeptivums bestehend aus Ethinylestradiol

(35 μg) und Norethisteron (1 mg) wurden bei gesunden, weiblichen Probanden untersucht. Die C

und AUC

(0-∞)-

Werte waren für Ethinylestradiol leicht erniedrigt (8 % bzw. 4 %) und für Norethisteron

leicht erhöht (13 % bzw. 14 %). Diese Veränderungen der Exposition gegenüber Ethinylestradiol und

Norethisteron sind gering und eine klinische Relevanz ist unwahrscheinlich (siehe Abschnitt 4.5).

Elimination

Ambrisentan und seine Metabolite werden hauptsächlich mit der Galle ausgeschieden, nachdem sie in

der Leber und/oder außerhalb von dieser verstoffwechselt wurden. Nach oraler Gabe werden ca. 22 %

der verabreichten Dosis im Urin wiedergefunden, 3,3 % in unveränderter Form. Die Plasma-

Eliminationshalbwertzeit liegt beim Menschen zwischen 13,6 und 16,5 Stunden.

Besondere Patientengruppen

Wie die Ergebnisse einer pharmakokinetischen Populationsanalyse mit gesunden Probanden und PAH-

Patienten belegen, wurde die Pharmakokinetik von Ambrisentan weder durch das Geschlecht noch

durch das Alter signifikant beeinflusst (siehe Abschnitt 4.2).

Eingeschränkte Nierenfunktion

Ambrisentan wird nicht in signifikantem Umfang durch die Nieren abgebaut oder ausgeschieden

(renale Clearance). Einer pharmakokinetischen Populationsanalyse zufolge erwies sich die Kreatinin-

Clearance als statistisch signifikante Kovariable mit Einfluss auf die orale Clearance von Ambrisentan.

Bei Patienten mit mäßig eingeschränkter Nierenfunktion ist die Größenordnung der Abnahme der

oralen Clearance mäßig (20 bis 40 %); es ist daher unwahrscheinlich, dass diese Wirkung klinisch von

Bedeutung ist. Allerdings ist bei Patienten mit einer schweren Einschränkung der Nierenfunktion

Vorsicht angezeigt (siehe Abschnitt 4.2).

Eingeschränkte Leberfunktion

Ambrisentan wird hauptsächlich mittels Glukuronidierung und Oxidation abgebaut und anschließend

in die Galle ausgeschieden. Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion könnte daher eine

Zunahme der Exposition (C

und AUC) gegenüber Ambrisentan erwartet werden. In einer

pharmakokinetischen Populationsanalyse wurde eine Verminderung der oralen Clearance in

Abhängigkeit vom Anstieg des Bilirubinspiegels nachgewiesen. Die Größenordnung der

Bilirubinwirkung ist jedoch mäßig (im Vergleich zum typischen Patienten mit einem Bilirubinwert

von 0,6 mg/dl hat ein Patient mit einem erhöhten Bilirubinwert von 4,5 mg/dl eine um ca. 30 %

reduzierte orale Ambrisentan-Clearance). Die Pharmakokinetik von Ambrisentan bei Patienten mit

eingeschränkter Leberfunktion (mit oder ohne Zirrhose) wurde nicht untersucht. Ambrisentan darf

daher bei Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion oder klinisch relevantem Anstieg der

Leber-Aminotransferasen (> 3 x ULN) nicht angewendet werden (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).

5.3

Präklinische Daten zur Sicherheit

Aufgrund der primären pharmakologischen Wirkung der Substanzklasse könnte eine hohe Einmaldosis

Ambrisentan (d. h. eine Überdosis) den arteriellen Blutdruck senken und möglicherweise eine

Hypotonie sowie Symptome einer Vasodilatation hervorrufen.

Ambrisentan hat sich nicht als Inhibitor des Gallensäurentransports oder als Ursache einer manifesten

Hepatotoxizität erwiesen.

Bei Nagetieren mit langfristiger Exposition gegenüber Konzentrationen, die unterhalb des

therapeutischen Bereichs beim Menschen lagen, waren Entzündungen und Veränderungen des

Nasenhöhlenepithels zu beobachten. Bei Hunden, denen chronisch so hohe Ambrisentan-Dosen

verabreicht wurden, dass die Exposition mehr als 20-fach über der therapeutischen Exposition bei

Patienten lag, traten leichte entzündliche Reaktionen auf.

In der Nasenhöhle von Ratten, die mit Ambrisentan behandelt wurden, war bei einer Exposition, die

um das 3-fache über den klinischen AUC-Werten lag, eine Hyperplasie der knöchernen ethmoidalen

Nasenmuscheln zu beobachten. Bei Mäusen oder Hunden wurde dagegen unter Ambrisentan keine

Nasenknochenhyperplasie festgestellt. Wie die Erfahrung mit anderen Substanzen zeigt, ist die

Hyperplasie der knöchernen Nasenmuscheln bei der Ratte eine bekannte Reaktion auf

Nasenschleimhautentzündungen.

Bei der

in-vitro-

Prüfung von hochdosiertem Ambrisentan an Säugetierzellen war eine klastogene

Wirkung zu beobachten. Bei Bakterien sowie in zwei in-vivo-Studien mit Nagetieren konnten keine

mutagenen oder genotoxischen Wirkungen von Ambrisentan nachgewiesen werden.

In zweijährigen oralen Studien bei Ratten und Mäusen gab es keinen Hinweis auf ein karzinogenes

Potential. Bei männlichen Ratten gab es lediglich bei der höchsten Dosierung einen geringen Anstieg

an mamillären Fibroadenomen, einem gutartigen Tumor. Die systemische Exposition gegenüber

Ambrisentan bei männlichen Ratten betrug in dieser Dosis (basierend auf der Steady-State-AUC) das

6-fache der bei der klinischen Dosis von 10 mg/Tag erzielten systemischen Exposition.

In Toxizitäts- und Fertilitätsstudien mit wiederholter oraler Verabreichung von Ambrisentan an

männliche Ratten und Mäuse wurde ohne Sicherheitsmarge eine Atrophie der Hodentubuli beobachtet,

die gelegentlich mit Aspermie einherging. Die Hodenveränderungen bildeten sich in der

behandlungsfreien Beobachtungsphase nicht vollständig zurück. Dagegen wurden bei Hunden in

Studien mit einer Dauer von bis zu 39 Wochen und einer Exposition, die – gemessen anhand der AUC

– um das 35-fache über der beim Menschen lag, keine Hodenveränderungen nachgewiesen. Bei

männlichen Ratten wurden bei keiner der untersuchten Dosen (bis zu 300 mg/kg KG/Tag)

Auswirkungen von Ambrisentan auf die Beweglichkeit der Spermien beobachtet. Eine geringfügige

(< 10 %) Abnahme des Anteils an morphologisch normalen Spermien wurde bei einer Dosierung von

300 mg/kg KG/Tag, aber nicht bei 100 mg/kg KG/Tag beobachtet (> das 9-fache der klinischen

Exposition von 10 mg/Tag beim Menschen). Die Auswirkung von Ambrisentan auf die männliche

Fertilität beim Menschen ist nicht bekannt.

Ambrisentan hat sich bei Ratten und Kaninchen als teratogen erwiesen. Unter allen getesteten Dosen

traten Fehlbildungen von Unterkiefer, Zunge und/oder Gaumen auf. Außerdem zeigte sich in der

Studie mit Ratten eine erhöhte Inzidenz an Defekten des Septum interventriculare und/oder des

Gefäßstamms, Fehlbildungen von Schilddrüse und Thymus, Ossifikation des Basisphenoidknochens

sowie eine Lokalisation der Nabelschnurarterie auf der linken Seite der Harnblase statt auf der rechten

Seite. Es besteht der Verdacht, dass Teratogenität zu den Klasseneffekten der ERAs gehört.

Die Verabreichung von Ambrisentan an Rattenweibchen von der Spätphase der Trächtigkeit bis zum

Ende der Laktation führte zu unerwünschten Ereignissen in Form von Störungen des mütterlichen

Verhaltens, verminderter Zahl überlebender Jungtiere und Beeinträchtigung der

Fortpflanzungsfähigkeit bei den Nachkommen (mit der Feststellung kleiner Hoden bei der Autopsie)

bei einer Exposition, die um das 3-fache über der AUC bei der maximalen empfohlenen Dosis beim

Menschen lag.

Bei jugendlichen Ratten, die während der postnatalen Tage 7 bis 26, 36 oder 62 einmal täglich

Ambrisentan oral erhielten, trat eine Abnahme des Hirngewichtes (-3 % bis -8 %) ohne

morphologische oder neurologische Veränderungen auf, nachdem Atemgeräusche, Apnoe und

Hypoxie beobachtet wurden. Diese Wirkungen traten bei etwa 1,8- bis 7-facher Exposition - gemessen

anhand der AUC - wie bei einer Exposition von 10 mg bei Kindern (im Alter von 9 bis 15 Jahren) auf.

Die klinische Relevanz dieses Ergebnisses für die pädiatrische Population ist nicht vollständig

verstanden.

6.

PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1

Liste der sonstigen

Bestandteile

Tablettenkern:

Mikrokristalline Cellulose

Lactose-Monohydrat

Croscarmellose-Natrium

Magnesiumstearat (Ph. Eur.) [pflanzlich]

Filmüberzug:

Poly(vinylalkohol)

Titandioxid (E171)

Macrogol 3350 (E1521)

Talkum

Allurarot (E129)

Phospholipide aus Sojabohnen (E322)

6.2

Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3

Dauer der

Haltbarkeit

3 Jahre

6.4

Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die

Aufbewahrung

Weiße PVC/PVDC/Aluminium-Blisterpackungen:

Für dieses Arzneimittel sind bezüglich der Temperatur keine besonderen Lagerungsbedingungen

erforderlich. In der Blisterverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Transparente PVC/PE/PVDC/Aluminiumblister:

Für dieses Arzneimittel sind bezüglich der Temperatur keine besonderen Lagerungsbedingungen

erforderlich. In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

6.5

Art und Inhalt des

Behältnisses

Ambrisentan Zentiva ist in weißen PVC/PVDC/Aluminium-Blisterpackungen und/oder transparenten

PVC/PE/PVDC/Aluminium-Blisterpackungen verpackt.

Packungen mit 10, 30 Filmtabletten in Blisterpackungen oder 10 x 1, 30 x 1 Filmtabletten

(Einzeldosisblisterpackungen) erhältlich.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6

Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Keine besonderen Anforderungen für die Beseitigung.

7.

INHABER DER

ZULASSUNG

Zentiva Pharma GmbH

65927 Frankfurt am Main

Telefon: 0800 / 53 53 010

Telefax: 0800 / 53 53 011

8.

ZULASSUNGSNUMMER

Ambrisentan Zentiva 5 mg Filmtabletten: 2204427.00.00

Ambrisentan Zentiva 10 mg Filmtabletten: 2204428.00.00

9.

DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 26. Januar 2021

10.

STAND DER

INFORMATION

Januar 2021

11.

VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig

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