Alkeran 2 mg Filmtabletten

Deutschland - Deutsch - BfArM (Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte)

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Gebrauchsinformation PIL
Fachinformation SPC
Wirkstoff:
Melphalan
Verfügbar ab:
Aspen Pharma Trading Limited
ATC-Code:
L01AA03
INN (Internationale Bezeichnung):
Melphalan
Darreichungsform:
Filmtablette
Zusammensetzung:
Melphalan 2.mg
Berechtigungsstatus:
gültig
Zulassungsnummer:
6101824.00.00

GEBRAUCHSINFORMATION: INFORMATION FÜR DEN ANWENDER

Alkeran

®

2 mg Filmtabletten

Melphalan

Lesen Sie die gesamte Packungsbeilage sorgfältig durch, bevor Sie mit der Einnahme dieses

Arzneimittels beginnen, denn sie enthält wichtige Informationen.

Heben Sie die Packungsbeilage auf. Vielleicht möchten Sie diese später nochmals lesen.

Wenn Sie weitere Fragen haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt, Apotheker oder das

medizinische Fachpersonal.

Dieses Arzneimittel wurde Ihnen persönlich verschrieben. Geben Sie es nicht an Dritte weiter.

Es kann anderen Menschen schaden, auch wenn diese dieselben Beschwerden haben wie Sie.

Wenn eine der aufgeführten Nebenwirkungen Sie erheblich beeinträchtigt oder Sie

Nebenwirkungen bemerken, die nicht in dieser Gebrauchsinformation angegeben sind,

informieren Sie bitte Ihren Arzt oder das medizinische Fachpersonal. Siehe Abschnitt 4.

Diese Packungsbeilage beinhaltet:

Was ist Alkeran und wofür wird es angewendet?

Was müssen Sie vor der Einnahme von Alkeran beachten?

Wie ist Alkeran einzunehmen?

Welche Nebenwirkungen sind möglich?

Wie ist Alkeran aufzubewahren?

Weitere Informationen

1.

WAS IST ALKERAN UND WOFÜR WIRD ES ANGEWENDET?

Alkeran-Tabletten enthalten ein Arzneimittel, Melphalan genannt, welches zu einer Gruppe von

Arzneimitteln gehört, die als Zytotoxine bezeichnet werden. Es wird zur Behandlung von bestimmten

Arten von Krebs verwendet (auch als Chemotherapie bezeichnet). Es wirkt, indem es die Anzahl von

krankhaften Zellen verringert, die Ihr Körper bildet.

Alkeran-Tabletten werden verwendet bei:

multiplem Myelom

(Plasmozytom )

– eine Art Krebs, der sich aus Zellen des Knochenmarks,

sogenannten Plasmazellen, entwickelt. Plasmazellen helfen dabei, Infektionen und

Erkrankungen zu bekämpfen, indem sie Antikörper bilden

fortgeschrittenem

Krebs der Eierstöcke

Fragen Sie Ihren Arzt, wenn Sie weitere Erklärungen zu diesen Erkrankungen erhalten möchten.

Wenn Sie sich nicht besser oder gar schlechter fühlen, wenden Sie sich an Ihren Arzt.

2.

WAS MÜSSEN SIE VOR DER EINNAHME VON ALKERAN BEACHTEN?

Alkeran darf nicht eingenommen werden,

wenn Sie allergisch gegen Melphalan oder einen der in Abschnitt 6 genannten sonstigen

Bestandteile dieses Arzneimittels sind.

wenn Sie stillen.

Wenn Sie sich nicht sicher sind, sprechen Sie mit Ihrem Arzt oder Apotheker, bevor Sie Alkeran

einnehmen.

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen

Bitte sprechen Sie mit Ihrem Arzt oder dem medizinischen Fachpersonal, bevor Sie Alkeran

einnehmen, wenn:

Sie jetzt eine Radio- oder Chemotherapie erhalten oder vor kurzem erhalten haben,

Sie Nierenprobleme haben,

Sie eine Impfung erhalten werden oder vor kurzem geimpft worden sind. Dies ist erforderlich,

da manche Impfungen (wie gegen Kinderlähmung, Masern, Mumps und Röteln) bei Ihnen zu

einer Infektion führen können, wenn Sie sie erhalten, während Sie Alkeran einnehmen,

Sie oder Ihre Partnerin planen, schwanger zu werden (siehe auch „Schwangerschaft, Stillzeit

und Zeugungs-/Gebärfähigkeit“).

Sie ein kombiniertes orales Kontrazeptivum (Pille) anwenden. Unter einer solchen Therapie ist

bei Patienten mit multiplem Myelom von einem erhöhten Risiko für venöse Thromboembolien

auszugehen. Wenn Sie gegenwärtig ein solches kombiniertes orales Kontrazeptivum anwenden,

sollten Sie zu einer anderen zuverlässigen kontrazeptiven Methode wechseln, beispielsweise zu

einem Gestagenmonopräparat, wie Desogestrel-haltige Tabletten, oder einer Barrieremethode.

Das Risiko für eine venöse Thromboembolie bleibt für 4 - 6 Wochen nach Absetzen eines

kombinierten oralen Kontrazeptivums weiter bestehen.

Alkeran könnte das Risiko für die Entwicklung anderer Arten von Krebs (z. B. solide

Sekundärtumoren) bei einer geringen Anzahl von Patienten erhöhen, insbesondere bei Anwendung in

Kombination mit Lenalidomid, Thalidomid und Prednison. Wenn Ihnen Alkeran verschrieben wird,

sollte Ihr Arzt die Vorteile und Risiken sorgfältig abwägen.

Wenn Sie sich nicht sicher sind, ob etwas davon auf Sie zutrifft, sprechen Sie bitte mit Ihrem Arzt

oder dem medizinischen Fachpersonal, bevor Sie Alkeran einnehmen.

Kinder

Geben Sie Kindern kein Alkeran, es sei denn, Ihr Arzt weist Sie entsprechend an.

Ältere Menschen und Patienten mit Nierenfunktionsstörungen

Siehe Abschnitt 3.

Bei Einnahme von Alkeran mit anderen Arzneimitteln

Informieren Sie Ihren Arzt, wenn Sie andere Arzneimittel einnehmen/anwenden, kürzlich andere

Arzneimittel eingenommen/angewendet haben, auch wenn es sich um nicht verschreibungspflichtige

Arzneimittel handelt. Dies gilt auch für pflanzliche Arzneimittel.

Sie müssen insbesondere mit Ihrem Arzt sprechen, wenn Sie Folgendes erhalten bzw. einnehmen:

Lebendimpfstoffe (siehe Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen) ,

Nalidixinsäure (ein Antibiotikum zur Behandlung von Harnwegsinfektionen),

Ciclosporin (verwendet zur Vermeidung einer Organ- oder Gewebeabstoßung nach einer

Transplantation oder zur Behandlung bestimmter Hauterkrankungen wie Psoriasis und Ekzem

sowie zur Behandlung von rheumatoider Arthritis)

Cimetidin (ein Arzneimittel zur Behandlung von Magen-Darm-Geschwüren).

bei Kindern, Busulfan (Anti-Krebs-Mittel).

Schwangerschaft, Stillzeit und Zeugungs-/Gebärfähigkeit

Schwangerschaft und Stillzeit

Wenn Sie schwanger sind oder stillen, oder wenn Sie vermuten, schwanger zu sein oder beabsichtigen,

schwanger zu werden, fragen Sie vor der Einnahme dieses Arzneimittels Ihren Arzt um Rat.

Nehmen Sie Alkeran nicht ein, wenn Sie planen, ein Kind zu bekommen. Dies gilt sowohl für Männer

als auch für Frauen. Verlässliche empfängnisverhütende Maßnahmen müssen ergriffen werden, um

eine Schwangerschaft zu vermeiden, während Sie oder Ihr Partner diese Tabletten einnehmen. Wenn

Sie bereits schwanger sind, ist es wichtig, dass Sie mit Ihrem Arzt sprechen, bevor Sie Alkeran

einnehmen.

Stillen Sie nicht, während Sie Alkeran einnehmen. Fragen Sie Ihren Arzt um Rat.

Zeugungs-/Gebärfähigkeit

Alkeran kann die Eierstöcke und die Spermien beeinträchtigen. Dies kann zu Unfruchtbarkeit

(Unfähigkeit ein Kind zu bekommen) führen. Bei Frauen kann die monatliche Regelblutung

ausbleiben (Amenorrhoe) und bei Männern kann es zu einem vollständigen Fehlen von Spermien

kommen (Azoospermie). Aufgrund der Möglichkeit des Fehlens von Spermien als Ergebnis der

Alkeranbehandlung wird Männern geraten, sich vor Beginn der Behandlung bezüglich der

Konservierung von Spermien beraten zu lassen. Es wird empfohlen, dass Männer, die eine

Behandlung mit Alkeran erhalten, während der Behandlung und bis zu 6 Monate danach kein Kind

zeugen.

Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zum Einfluss von Alkeran auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit zum

Bedienen von Maschinen durchgeführt.

3.

WIE IST ALKERAN EINZUNEHMEN?

Alkeran sollte Ihnen nur von einem in der Behandlung von Krebs erfahrenen und spezialisierten Arzt

verordnet werden.

Alkeran ist ein zytotoxischer Wirkstoff zur Anwendung gemäß der Anweisungen eines in der

Verabreichung solcher Wirkstoffe erfahrenen Arztes.

Nehmen Sie Alkeran immer genau so, wie Ihr Arzt es Ihnen gesagt hat. Es ist wichtig, dass Sie das

Arzneimittel zu den richtigen Zeitpunkten einnehmen. Auf der Packung ist angegeben, wie viele

Tabletten und wie oft Sie diese einnehmen sollen. Falls es auf der Packung nicht angegeben sein sollte

oder Sie sich nicht sicher sind, fragen Sie Ihren Arzt, das medizinische Fachpersonal oder den

Apotheker.

Nehmen Sie Ihre Tabletten ganz mit einem Glas Wasser ein.

Zerbrechen, zerbeißen oder kauen Sie die Tabletten nicht.

Die Dosis von Alkeran richtet sich nach der Art des Problems Ihres Blutes oder Ihrer Krebserkrankung

(siehe Abschnitt 1).

Ihr Arzt kann gegebenenfalls während Ihrer Behandlung die Dosis entsprechend Ihrer

Bedürfnisse verändern.

Gelegentlich kann die Dosis bei älteren Personen oder Personen mit Nierenproblemen

verändert werden.

Wenn Sie Alkeran einnehmen, wird Ihr Arzt regelmäßige Blutuntersuchungen durchführen.

Dies dient dazu, die Anzahl der Zellen in Ihrem Blut zu überprüfen. Dies kann manchmal dazu

führen, dass Ihr Arzt Ihre Dosis verändert.

Thromboembolische Ereignisse

Sie sollten mindestens während der ersten 5 Monate der Behandlung eine Thromboseprophylaxe

erhalten, insbesondere wenn Sie weitere thrombogene Risikofaktoren aufweisen. Ihr Arzt wird nach

sorgfältiger Prüfung Ihrer Risikofaktoren entscheiden, welche Maßnahmen getroffen werden sollten.

Wenn bei Ihnen ein thromboembolisches Ereignis auftritt, müssen Sie sofort Ihren Arzt informieren,

da Ihre Behandlung abgebrochen und eine Standard-Antikoagulationstherapie begonnen werden muss.

Ihr Arzt wird entscheiden, ob Sie die Behandlung mit Melphalan in Kombination mit Lenalidomid und

Prednison oder Thalidomid und Prednison oder Dexamethason wieder beginnen sollen, sobald das

thromboembolische Ereignis behandelt wurde. Sie sollten die Antikoagulationstherapie während der

Melphalan-Behandlung fortsetzen.

Multiples Myelom

Üblicherweise 0,25 mg Alkeran pro kg Ihres Körpergewichts in Kombination mit Prednison über

4 Tage. In der Regel wird Alkeran mit dazwischen liegenden Therapiepausen zusammen mit

Prednison angewendet.

Fortgeschrittene Tumore der Eierstöcke

Üblicherweise täglich 0,2 mg pro kg Körpergewicht über 5 Tage. Diese Behandlung wird alle

4 bis 8 Wochen oder sobald sich die Blutwerte gebessert haben wiederholt.

Ältere Patienten

Alkeran

wird häufig mit üblicher Dosierung bei älteren Patienten eingesetzt. Spezifische Erfahrungen

mit dieser Altersgruppe liegen jedoch nicht vor.

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Eine generelle Verringerung der Dosis wird nicht empfohlen. Jedoch sollte die Behandlung mit einer

verringerten Dosis begonnen werden; als Anhaltspunkt kann bei intravenöser Gabe im Falle einer

mittelgradigen Verringerung der Nierenfunktion eine Dosisverringerung von 50 % als üblich

angesehen werden.

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion können unter der Behandlung mit Alkeran die

Harnstoffwerte im Blut vorübergehend ansteigen und möglicherweise zu einer Schädigung des

Knochenmarks und damit zu einer verringerten Blutzellbildung führen. Die Harnstoffwerte im Blut

müssen daher sorgfältig überwacht werden.

Wenn Sie eine größere Menge von Alkeran eingenommen haben, als Sie sollten

Wenn Sie mehr Alkeran eingenommen haben, als Sie sollten, teilen Sie dies bitte umgehend Ihrem

Arzt mit oder gehen Sie direkt in ein Krankenhaus. Nehme Sie die Packung des Arzneimittels mit.

Wenn Sie die Einnahme von Alkeran vergessen haben

Sagen Sie dies Ihrem Arzt. Nehmen Sie nicht die doppelte Dosis ein, wenn Sie die vorherige

Einnahme vergessen haben.

Wenn Sie die Einnahme von Alkeran abbrechen

Eigenmächtige Änderungen der Dosierung gefährden den Therapieerfolg. Setzen Sie das Arzneimittel

daher nicht ohne vorherige Rücksprache mit Ihrem Arzt ab!

Wenn Sie weitere Fragen zur Anwendung des Arzneimittels haben, fragen Sie Ihren Arzt oder

Apotheker.

4.

WELCHE NEBENWIRKUNGEN SIND MÖGLICH?

Wie alle Arzneimittel kann Alkeran Nebenwirkungen haben, die aber nicht bei jedem auftreten

müssen.

Wenn bei Ihnen eine der folgenden Nebenwirkungen auftritt, sprechen Sie mit Ihrem Facharzt

oder gehen Sie direkt ins Krankenhaus:

Eine allergische Reaktion. Die Anzeichen können Folgende sein:

Ausschlag, Knoten oder Nesselausschlag der Haut

Schwellung des Gesichts, der Augenlider oder Lippen

plötzliche keuchende Atmung und Engegefühl in der Brust

Kollaps (aufgrund von Herzstillstand)

Jedes Anzeichen von Fieber oder einer Infektion (Halsschmerzen, schmerzhafte Stellen im

Mund oder Probleme beim Wasserlassen).

Jeder

unerwartete

blaue Fleck oder jede

unerwartete

Blutung sowie oder Gefühl extremer

Müdigkeit, Benommenheit oder Atemnot, da dies bedeuten könnte, dass zu wenig

Blutkörperchen einer bestimmten Art gebildet werden.

Wenn Sie sich

plötzlich

unwohl fühlen (sogar bei normaler Körpertemperatur).

Sprechen Sie mit ihrem Arzt, wenn Sie eine der folgenden Nebenwirkungen, die ebenfalls mit diesem

Arzneimittel auftreten können, haben:

Sehr häufige Nebenwirkungen (betrifft mehr als 1 von 10 Patienten)

Abfall der Anzahl der Blutkörperchen und -plättchen,

Krankheitsgefühl (Übelkeit), Kranksein (Erbrechen) und Durchfall,

Geschwüre im Mund bei hoher Dosierung von Alkeran,

Haarausfall bei hoher Dosierung von Alkeran,

Bei Frauen: Ausbleiben der monatlichen Regelblutung (Amenorrhoe).

Häufige Nebenwirkungen (betrifft weniger als 1 von 10 Personen)

Leukämie – Blutkrebs,

Haarausfall bei konventioneller Dosierung von Alkeran,

hoher Spiegel einer als Harnstoff bezeichneten Chemikalie im Blut, bei Personen mit

Nierenproblemen, die wegen eines Myeloms behandelt werden.

Gelegentliche Nebenwirkungen (betrifft weniger als 1 von 100 Personen)

Hautausschlag oder juckende Haut.

Seltene Nebenwirkungen (betrifft weniger als 1 von 1.000 Personen)

Eine Erkrankung, bei der Sie eine niedrige Anzahl roter Blutkörperchen haben, da sie vorzeitig

zerstört werden. Dies kann dazu führen, dass Sie sich sehr müde, atemlos und benommen

fühlen, Kopfschmerzen bekommen oder sich Ihre Haut oder Ihre Augen gelb verfärben,

Lungenprobleme, durch die Sie unter Umständen husten oder keuchen müssen und Ihnen das

Atmen schwerfällt,

Geschwüre im Mund bei konventioneller Dosierung von Alkeran,

Leberprobleme, die sich bei Ihren Blutuntersuchungen zeigen oder Gelbsucht (gelbe Verfärbung

des Augenweißes und der Haut) verursachen können.

Unbekannt (Häufigkeit kann anhand der verfügbaren Daten nicht geschätzt werden)

Bei Männern: Fehlen von Spermien im Samen (Azoospermie).

Tiefe Venenthrombose (Bildung eines Blutgerinnsels (Thrombus) in einer tiefen Vene,

vorwiegend in den Beinen) und Lungenembolien (eine Blockade der Hauptschlagader der

Lunge oder ihrer Äste durch ein Blutgerinnsel, das sich losreißt und in die Lunge wandert)

Wenn sich irgendeine der Nebenwirkungen verschlimmert oder Sie irgendwelche Nebenwirkungen

bemerken, die nicht in dieser Packungsbeilage aufgeführt sind, teilen Sie dies bitte Ihrem Arzt oder

Apotheker mit.

Meldung von Nebenwirkungen

Wenn sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder das medizinische

Fachpersonal. Dies gilt auch für Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage angegeben

sind. Sie können Nebenwirkungen auch direkt anzeigen beim:

Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte

Abt. Pharmakovigilanz

Kurt-Georg-Kiesinger Allee 3

D-53175 Bonn

Website: http://www.bfarm.de

Indem Sie Nebenwirkungen melden, können Sie dazu beitragen, dass mehr Informationen über die

Sicherheit dieses Arzneimittels zur Verfügung gestellt werden.

5.

WIE IST ALKERAN AUFZUBEWAHREN?

Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren.

Sie dürfen das Arzneimittel nach dem auf der Flasche und dem Umkarton angegebenen Verfallsdatum

nicht mehr verwenden. Das Verfallsdatum bezieht sich auf den letzten Tag des Monats.

Im Kühlschrank lagern (2°C - 8°C).

Wenn Ihr Arzt Ihnen sagt, Sie sollen die Einnahme der Tabletten beenden, ist es wichtig, dass Sie die

übrig gebliebenen Tabletten Ihrem Apotheker zurückgeben. Er wird sie entsprechend der Richtlinien

zur Entsorgung von gefährlichen Substanzen entsorgen. Behalten Sie die Tabletten nur, wenn Ihnen

Ihr Arzt dies sagt.

Das Arzneimittel darf nicht im Abwasser oder Haushaltsabfall entsorgt werden. Fragen Sie Ihren

Apotheker, wie das Arzneimittel zu entsorgen ist, wenn Sie es nicht mehr benötigen. Diese Maßnahme

hilft die Umwelt zu schützen.

6.

WEITERE INFORMATIONEN

Was Alkeran enthält

Der Wirkstoff ist Melphalan. Jede Filmtablette enthält 2 mg Melphalan.

Die sonstigen Bestandteile sind mikrokristalline Cellulose, Crospovidon, hochdisperses

Siliciumdioxid, Magnesiumstearat, Hypromellose, Titandioxid (E 171) und Macrogol 400.

Wie Alkeran aussieht und Inhalt der Packung

Sie erhalten Alkeran 2 mg Filmtabletten als weiße bis gelblich-weiße, runde, mit einem Filmüberzug

versehene, bikonvexe Tabletten. Auf einer Tablettenseite tragen sie die Prägung „GX EH3”, auf der

anderen Seite „A”.

Alkeran 2 mg Filmtabletten sind in Packungen zu 25 und 50 Tabletten erhältlich.

Pharmazeutischer Unternehmer und Hersteller

Pharmazeutischer Unternehmer:

Aspen Pharma Trading Limited

3016 Lake Drive

Citywest Business Campus

Dublin 24

Irland

Tel: +49 3056 796 862

Mitvertrieb:

Aspen Germany GmbH

Montgelasstraße 14

81679 München

Deutschland

Hersteller:

EXCELLA GmbH & Co. KG

Nürnberger Straße 12

90537 Feucht

Deutschland

Die folgenden Informationen sind nur für Ärzte bzw. medizinisches Fachpersonal bestimmt:

Weitere Hinweise zum Abschnitt Dosierung

Der Übergang von Melphalan, dem Wirkstoff der Alkeran 2 mg Filmtabletten,

aus dem Magen-Darm-

Trakt in das Blut kann von Patient zu Patient sehr unterschiedlich sein. Dies erfordert eine für jeden

einzelnen Patienten festzulegende Tagesmenge an Alkeran 2 mg Filmtabletten, die sich im Laufe der

Behandlung ändern kann. Zur Überprüfung der Wirkung und zur Erkennung möglicher Risiken sind

häufige Blutbildkontrollen erforderlich.

Überdosierung

Nach akuter oraler Überdosierung können Übelkeit, Erbrechen und Diarrhöe auftreten. Als

wesentliche toxische Wirkung tritt Knochenmarksuppression auf, die sich als Leukopenie,

Thrombopenie und Anämie äußert.

Soweit erforderlich, sollten allgemein unterstützende Maßnahmen zusammen mit Bluttransfusionen

und Applikation von Thrombozytenkonzentrat eingeleitet werden. Außerdem kommen

Klinikaufnahme, Antiinfektiva und die Anwendung von hämatologischen Wachstumsfaktoren in

Betracht.

Es gibt kein spezifisches Antidot. Das Blutbild sollte mindestens 4 Wochen lang in kurzen

Zeitabständen überwacht werden, jedoch wenigstens solange die Blutwerte erhöht sind.

Handhabung und Entsorgung

Beim Umgang mit Alkeran 2 mg Filmtabletten sollen die Vorschriften zur Handhabung von

Zytostatika beachtet werden. Solange der Filmüberzug von Alkeran 2 mg Filmtabletten intakt und

unbeschädigt ist, besteht kein Risiko bei der Handhabung der Filmtabletten.

Nicht verwendete Arzneimittel oder Abfallmaterial sind entsprechend den örtlichen Vorschriften zur

Entsorgung gefährlicher Substanzen zu entsorgen. Es wird die Hochtemperatur-Verbrennung

empfohlen.

Vorsichtsmaßnahmen:

Eine Immunisierung mit Lebendimpfstoffen kann potenziell Infektionen bei immunsupprimierten

Wirten hervorrufen. Daher werden Impfungen mit Lebendimpfstoffen nicht empfohlen.

Empfängnisverhütung:

Aufgrund des erhöhten Risikos für venöse Thromboembolien bei Patienten mit multiplem Myelom,

werden kombinierte orale Kontrazeptiva nicht empfohlen. Wenn eine Patientin gegenwärtig ein

kombiniertes orales Kontrazeptivum anwendet, sollte sie zu einer anderen zuverlässigen

kontrazeptiven Methode wechseln, beispielsweise zu einem Gestagenmonopräparat wie Desogestrel-

haltige Tabletten oder einer Barrieremethode. Das Risiko für eine venöse Thromboembolie bleibt für 4

- 6 Wochen nach Absetzen eines kombinierten oralen Kontrazeptivums weiter bestehen.

Thromboembolische Ereignisse:

Mindestens während der ersten 5 Monate der Behandlung sollte insbesondere bei Patienten mit

weiteren thrombogenen Risikofaktoren eine Thromboseprophylaxe durchgeführt werden. Die

Entscheidung, Arzneimittel zur Thromboseprophylaxe anzuwenden, sollte bei jedem Patienten

individuell nach einer sorgfältigen Bewertung der zugrundeliegenden Risikofaktoren getroffen werden

(siehe auch Abschnitt 4.4 und 4.8 der Fachinformation).

Bei Auftreten eines thromboembolischen Ereignisses ist die Behandlung abzubrechen und eine

Standard-Antikoagulationstherapie zu beginnen. Sobald sich der Zustand des Patienten unter der

Antikoagulationstherapie stabilisiert hat und jegliche Komplikationen des thromboembolischen

Ereignisses behandelt worden sind, kann die Melphalan-Behandlung in Kombination mit Lenalidomid

und Prednison oder Thalidomid und Prednison oder Dexamethason nach einer entsprechenden

Nutzen-Risiko-Beurteilung wieder mit der ursprünglichen Dosis fortgesetzt werden. Der Patient sollte

die Antikoagulationstherapie während der Melphalan-Behandlung fortsetzen.

Impfungen:

Eine Immunisierung mit Lebendimpfstoffen kann potenziell Infektionen bei immunsupprimierten

Patienten hervorrufen. Daher werden Impfungen mit Lebendimpfstoffen nicht empfohlen.

Diese Gebrauchsinformation wurde zuletzt überarbeitet im Juni 2019.

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FACHINFORMATION

1.

BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Alkeran 2 mg Filmtabletten

2.

QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

1 Filmtablette enthält 2 mg Melphalan.

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3.

DARREICHUNGSFORM

Filmtablette.

Weiße bis gelblich-weiße, runde, mit einem Filmüberzug versehene, bikonvexe Tabletten. Auf einer

Tablettenseite tragen sie die Prägung „GX EH3”, auf der anderen Seite „A”.

4.

KLINISCHE ANGABEN

4.1

Anwendungsgebiete

Multiples Myelom (Plasmozytom),

fortgeschrittenes Ovarialkarzinom nach Versagen der Standardtherapie.

4.2

Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Alkeran 2 mg Filmtabletten enthalten eine zytotoxische Substanz und sollten deshalb nur von einem in

der Onkologie erfahrenen Arzt eingesetzt werden.

Da Alkeran 2 mg Filmtabletten myelosuppressiv wirken, ist es erforderlich, während der Therapie

häufig Kontrollen des Blutbildes durchzuführen. Gegebenenfalls ist die Verabreichung zu

unterbrechen oder die Dosis anzupassen. Die Anwendung von Alkeran 2 mg Filmtabletten darf nur

unter sorgfältiger hämatologischer Kontrolle erfolgen. Bei einem ungewöhnlich starken Abfall der

Leukozyten- oder Thrombozytenwerte sollte die Behandlung vorübergehend unterbrochen werden

(siehe Abschnitt 4.4).

Thromboembolische Ereignisse

Patienten, die sich einer Melphalan-Behandlung in Kombination mit Lenalidomid und Prednison oder

Thalidomid und Prednison oder Dexamethason unterziehen, sollten mindestens während der ersten 5

Monate der Behandlung eine Thromboseprophylaxe erhalten, insbesondere wenn weitere

thrombogene Risikofaktoren vorliegen. Die Entscheidung, Arzneimittel zur Thromboseprophylaxe

anzuwenden, sollte bei jedem Patienten individuell nach einer sorgfältigen Bewertung der

zugrundeliegenden Risikofaktoren getroffen werden (siehe Abschnitt 4.4 und 4.8).

Bei Auftreten eines thromboembolischen Ereignisses ist die Behandlung abzubrechen und eine

Standard-Antikoagulationstherapie zu beginnen. Sobald sich der Zustand des Patienten unter der

Antikoagulationstherapie stabilisiert hat und jegliche Komplikationen des thromboembolischen

Ereignisses behandelt worden sind, kann die Melphalan-Behandlung in Kombination mit Lenalidomid

und Prednison oder Thalidomid und Prednison oder Dexamethason nach einer entsprechenden

Nutzen-Risiko-Beurteilung wieder mit der ursprünglichen Dosis fortgesetzt werden. Der Patient sollte

die Antikoagulationstherapie während der Melphalan-Behandlung fortsetzen.

Dosierung

Multiples Myelom (Plasmozytom)

Üblicherweise werden 0,25 mg/kg Körpergewicht/Tag Melphalan über 4 Tage in Kombination mit

Prednison eingenommen, wobei die Tagesdosen auf mehrere Einnahmen über den Tag verteilt

werden. In der Regel werden Melphalan und Prednison intermittierend verabreicht.

Eine ausgedehnte Behandlung über 1 Jahr hinaus scheint bei Patienten, die auf die Therapie

ansprechen, nicht zu weiteren Verbesserungen zu führen.

Fortgeschrittenes Ovarialkarzinom

Als übliche Dosierung werden 0,2 mg/kg Körpergewicht/Tag über 5 Tage eingenommen. Diese

Behandlung wird alle 4 bis 8 Wochen wiederholt oder sobald sich die Blutwerte wieder gebessert

haben.

Kinder und Jugendliche

In konventioneller Dosierung ist Melphalan bei Kindern und Jugendlichen nur selten indiziert.

Dosierungsempfehlungen können nicht gegeben werden.

Ältere Menschen

Melphalan wird häufig mit konventioneller Dosierung bei älteren Patienten eingesetzt. Spezifische

Daten mit dieser Altersgruppe liegen jedoch nicht vor.

Eingeschränkte Nierenfunktion

Die Clearance, obgleich variabel, ist bei eingeschränkter Nierenfunktion verringert. Aufgrund der

vorliegenden pharmakokinetischen Daten kann eine generelle Verringerung der Dosis bei der oralen

Applikation nicht empfohlen werden. Jedoch sollte die Behandlung mit einer verringerten Dosis

begonnen werden; als Anhaltspunkt kann bei intravenöser Gabe im Falle einer mäßigen bis schweren

Niereninsuffizienz (Creatinin-Clearance 30 bis 50 ml/min) eine Dosisverringerung von 50% als üblich

angesehen werden.

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion können unter der Melphalan-Therapie die

Blutharnstoffwerte vorübergehend ansteigen und möglicherweise eine Knochenmarkdepression

bewirken. Deshalb sollten bei diesen Patienten die Blutharnstoffspiegel sorgfältig überwacht werden.

Art der Anwendung

Nach oraler Verabreichung kann die Resorption interindividuell variieren. Um sicherzustellen, dass

therapeutisch wirksame Plasmaspiegel erreicht werden, kann es erforderlich sein, die Dosis so lange

vorsichtig zu erhöhen, bis eine Myelosuppression auftritt.

Die Tagesdosen sollten auf mehrere Einnahmen über den Tag verteilt werden.

Die Filmtabletten sollen nicht zerbrochen oder zerkaut werden. Durch eine Einnahme der Alkeran

2 mg Filmtabletten unmittelbar nach einer Mahlzeit wird die Resorption des Wirkstoffs verzögert und

insgesamt auch verringert. Daher wird empfohlen, die Tabletten mindestens ½ Stunde vor einer

Mahlzeit einzunehmen.

4.3

Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Stillzeit.

4.4

Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Alkeran 2 mg Filmtabletten enthalten einen aktiv zytotoxischen Wirkstoff zur Anwendung unter der

Anleitung von Ärzten, die in der Verabreichung solcher Wirkstoffe erfahren sind.

Eine Immunisierung mit Lebendimpfstoffen kann potenziell Infektionen bei immunsupprimierten

Patienten hervorrufen. Daher werden Impfungen mit Lebendimpfstoffen nicht empfohlen.

Überwachung

Da Alkeran 2 mg Filmtabletten ein stark myelosuppressives Mittel sind, ist eine sorgfältige

Überwachung der Blutwerte zwingend erforderlich, um eine übermäßige Knochenmarkdepression

sowie das Risiko einer irreversiblen Knochenmarksaplasie zu vermeiden. Da die Blutwerte auch nach

Abbruch der Therapie weiterhin abfallen können, sollte die Behandlung beim ersten Anzeichen eines

ungewöhnlich starken Abfalls der Leukozyten- oder Thrombozytenwerte unterbrochen werden.

Alkeran 2 mg Filmtabletten sollen im Hinblick auf eine erhöhte Knochenmarkstoxizität bei kurz

vorangegangener Radio- oder Chemotherapie nur mit Vorsicht angewendet werden.

Kinder und Jugendliche

In konventioneller Dosierung sind Alkeran 2 mg Filmtabletten bei Kindern und Jugendlichen nur

selten indiziert. Dosierungsempfehlungen können nicht gegeben werden.

Eingeschränkte Nierenfunktion

Die Clearance von Alkeran 2 mg Filmtabletten kann bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion,

die auch eine urämische Knochenmarkdepression haben können, verringert sein. Eine Verringerung

der Dosis kann von daher notwendig sein (siehe Abschnitt 4.2). Deshalb sollten diese Patienten

engmaschig überwacht werden.

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion können die Blutharnstoffwerte unter der Alkeran 2

mg Filmtabletten-Therapie vorübergehend ansteigen und möglicherweise eine

Knochenmarkdepression bewirken. Deshalb sollten bei diesen Patienten die Blutharnstoffspiegel

sorgfältig überwacht werden.

Mutagenität

Bei Patienten, die mit dem Arzneimittel behandelt wurden, wurden Chromosomenaberrationen

beobachtet.

Karzinogenität (Sekundäres Primärmalignom)

Akute myeloische Leukämie (AML) und myelodysplastische Syndrome (MDS)

Alkeran 2 mg Filmtabletten wurden wie auch andere alkylierende Wirkstoffe als leukämogen

beschrieben, insbesondere bei älteren Patienten nach einer langen Kombinationstherapie und

Strahlentherapie. Es liegen Berichte über das Auftreten von akuter Leukämie bei der Behandlung von

Amyloidose, malignem Melanom, multiplem Myelom, Makroglobulinämie,

Kälteagglutinationskrankheit und Ovarialkarzinom vor.

Bei Patientinnen mit Ovarialkarzinom, die mit alkylierenden Substanzen einschließlich Melphalan

behandelt wurden, trat im Vergleich zu einer Behandlungsgruppe, die solche Substanzen nicht erhielt,

akute Leukämie mit signifikant erhöhter Häufigkeit auf.

Vor Beginn der Behandlung muss das leukämogene Risiko (AML und MDS) gegen den potenziellen

therapeutischen Nutzen abgewogen werden, vor allem, wenn die Verwendung von Melphalan in

Kombination mit Thalidomid oder Lenalidomid und Prednison in Betracht gezogen wird, da

nachgewiesen wurde, dass diese Kombinationen das leukämogene Risiko erhöhen. Vor, während und

nach der Behandlung müssen die Ärzte deshalb die Patienten ständig nach den üblichen Standards

überwachen, um die Früherkennung einer Krebserkrankung zu gewährleisten und falls erforderlich die

Behandlung einzuleiten.

Solide Tumoren

Die Anwendung alkylierender Wirkstoffe ist mit der Entwicklung von sekundären Primärmalignomen

(SPM) in Verbindung gebracht worden. Insbesondere Melphalan in Kombination mit Lenalidomid

und Prednison sowie – in geringerem Ausmaß – Thalidomid und Prednison steht im Zusammenhang

mit einem erhöhten Risiko solider SPM bei älteren Patienten mit neu diagnostiziertem multiplem

Myelom.

Die Eigenschaften des Patienten (z. B. Alter, Ethnizität), primäre Indikation und

Behandlungsmodalitäten (z. B. Bestrahlungstherapie, Transplantation) sowie umweltbedingte

Risikofaktoren (z. B. Tabakkonsum) sollten vor der Gabe von Melphalan bewertet werden.

Empfängnisverhütung

Aufgrund des erhöhten Risikos für venöse Thromboembolien bei Patienten mit multiplem Myelom,

werden kombinierte orale Kontrazeptiva nicht empfohlen. Wenn eine Patientin gegenwärtig ein

kombiniertes orales Kontrazeptivum anwendet, sollte sie zu einer anderen zuverlässigen

kontrazeptiven Methode wechseln, beispielsweise zu einem Gestagenmonopräparat wie Desogestrel-

haltige Tabletten oder einer Barrieremethode. Das Risiko für eine venöse Thromboembolie bleibt für 4

- 6 Wochen nach Absetzen eines kombinierten oralen Kontrazeptivums weiter bestehen.

Männern, die mit Alkeran 2 mg Filmtabletten behandelt werden, wird empfohlen, während der

Behandlung mit Melphalan und bis zu 6 Monate danach kein Kind zu zeugen und sich wegen der

Möglichkeit einer durch die Behandlung hervorgerufenen irreversiblen Unfruchtbarkeit vor

Therapiebeginn über eine Spermakonservierung beraten zu lassen.

4.5

Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Lebendimpfstoffe

Eine Immunisierung immunsupprimierter Patienten mit Lebendimpfstoffen wird nicht empfohlen

(siehe Abschnitt 4.4).

Nalidixinsäure

Hohe i.v.-Melphalandosen zusammen mit Nalidixinsäure haben vereinzelt zu hämorrhagischen

Enterokolitiden mit Todesfolge bei Kindern und Jugendlichen geführt.

Busulfan

Bei Kindern und Jugendlichen wurde für das Busulfan-Melphalan-Schema berichtet, dass die Gabe

von Melphalan innerhalb von 24 Stunden nach der letzten oralen Busulfan Gabe einen Einfluss auf die

Entstehung von Toxizitäten haben kann.

Ciclosporin

Eine eingeschränkte Nierenfunktion wurde nach Knochenmarkstransplantationen bei Patienten

beschrieben, die mit hochdosiertem Melphalan intravenös vorbehandelt wurden und die anschließend

Ciclosporin zur Vermeidung von Graft-versus-Host-Reaktionen erhalten haben.

Cimetidin

Durch Cimetidin können die Bioverfügbarkeit von oral verabreichtem Melphalan und die

Plasmahalbwertszeit verringert werden.

4.6

Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Wie bei allen Zytostatika-haltigen Chemotherapien müssen entsprechende kontrazeptive Maßnahmen

ergriffen werden, wenn einer der Partner Melphalan erhält. Tritt während der Behandlung eine

Schwangerschaft ein, so ist die Möglichkeit einer genetischen Beratung zu nutzen.

Melphalan wirkt erbgutschädigend und kann die Entwicklung eines Embryos beeinträchtigen.

Melphalan sollte nicht während der Schwangerschaft, besonders nicht während des ersten Trimenons,

angewendet werden. Bei vitaler Indikation zur Behandlung einer schwangeren Patientin sollte eine

medizinische Beratung über das mit der Behandlung verbundene Risiko von schädigenden Wirkungen

für das Kind erfolgen.

Stillzeit

Während der Behandlung mit Melphalan darf nicht gestillt werden (siehe 4.3.).

Fertilität

Melphalan unterdrückt die Ovarialfunktion bei prämenopausalen Frauen, was bei einem erheblichen

Anteil der Patientinnen zur Amenorrhoe führt.

Aus Tierversuchen gibt es Hinweise darauf, dass Melphalan einen unerwünschten Effekt auf die

Spermatogenese haben kann (siehe auch Abschnitt 5.3). Von daher besteht die Möglichkeit, dass

Melphalan bei männlichen Patienten eine vorübergehende oder dauerhafte Sterilität verursachen kann.

Es wird empfohlen, dass Männer, die mit Melphalan behandelt werden, während und im Anschluss

einer Behandlung bis zu 6 Monate kein Kind zeugen und aufgrund der Möglichkeit einer irreversiblen

Zeugungsunfähigkeit als Folge der Behandlung mit Melphalan eine Beratung zur

Spermienkonservierung erhalten, bevor sie mit der Behandlung beginnen.

Teratogenität

Untersuchungen zur Teratogenität liegen nicht vor. Jedoch ist aufgrund der mutagenen Wirkung und

der strukturellen Ähnlichkeit mit anderen alkylierenden Substanzen mit teratogenem Potential das

Risiko von Missbildungen bei Kindern nicht auszuschließen, wenn ein Elternteil mit Melphalan

behandelt worden ist.

4.7

Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von

Maschinen

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum

Bedienen von Maschinen durchgeführt.

4.8

Nebenwirkungen

Für Melphalan existiert keine klinische Dokumentation nach heutigen Maßstäben, die eine exakte

Häufigkeitsbeschreibung der Nebenwirkungen begründen würde. Nebenwirkungen können je nach

Indikation, Dosierung sowie in Kombination unterschiedlich häufig auftreten.

Nachfolgend sind Nebenwirkungen nach Systemorganklassen und absoluter Häufigkeit aufgelistet.

Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (> 1/10), häufig (> 1/100, < 1/10), gelegentlich

(> 1/1.000, < 1/100), selten (> 1/10.000, < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000) einschließlich Einzelfälle,

nicht bekannt (kann auf Basis der vorhandenen Daten nicht eingeschätzt werden).

Systemorganklasse

Häufigkeit

Nebenwirkungen

Gutartige, bösartige und

unspezifische Neubildungen

(einschließlich Zysten und

Polypen)

Häufig

Sekundäre akute myeloische Leukämie und

myelodysplastisches Syndrom (siehe Abschnitt 4.4)

Erkrankungen des Blutes und

des Lymphsystems

Sehr häufig

Knochenmarkdepression, die zu Leukopenie,

Thrombozytopenie und Anämie führt

Selten

Hämolytische Anämie

Erkrankungen des

Immunsystems

Selten

Allergische Reaktionen

(siehe auch Erkrankungen

der Haut und des Unterhautzellgewebes)

Erkrankungen der

Atemwege, des Brustraums

und Mediastinums

Selten

Interstitielle Pneumonie und Lungenfibrose

(einschließlich Berichte von tödlich verlaufenden

Fällen)

Erkrankungen des

Gastrointestinaltrakts

Sehr häufig

Übelkeit

, Diarrhoe und Erbrechen, Stomatitis, bei

hohen Dosen

Selten

Stomatitis bei konventioneller Dosierung

Leber- und

Gallenerkrankungen

Selten

Lebererkrankungen, von anomalen

Leberfunktionstests bis zu klinischen

Manifestationen wie Hepatitis und Ikterus;

Venenverschlusskrankheit nach Behandlung mit

hoher Dosierung

Erkrankungen der Haut und

des Unterhautzellgewebes

Sehr häufig

Alopezie bei hoher Dosierung

Häufig

Alopezie bei konventioneller Dosierung

Selten

Makulopapulöse Hautausschläge und Pruritus

(siehe auch

Erkrankungen des Immunsystems

Erkrankungen der Nieren

und Harnwege

Häufig

Erhöhte Harnstoffwerte im Blut

Erkrankungen der

Geschlechtsorgane und

der Brustdrüse

Sehr häufig

Amenorrhö

Nicht bekannt

Azoospermie

Gefäßerkrankungen

Nicht bekannt

Tiefe Venenthrombose, Lungenembolie

Allergische Reaktionen wie Urtikaria, Ödem, Hautausschläge und anaphylaktischer Schock

wurden nach Verabreichung der Initial- oder Erhaltungsdosis gelegentlich berichtet,

insbesondere nach intravenöser Verabreichung. Über Herzstillstand ist in seltenen Fällen im

Zusammenhang mit diesen Ereignissen berichtet worden.

Durch Vorbehandlung mit Cyclophosphamid kann die Schwere einer Melphalan-induzierten

gastrointestinalen Schädigung eventuell vermindert werden (Einzelheiten hierzu sind der

Fachliteratur, die auf Anfrage zur Verfügung steht, zu entnehmen). Über gastrointestinale

Beschwerden wie Übelkeit und Erbrechen wurde bei bis zu 30 % der Patienten, die Melphalan

in konventioneller oraler Dosierung erhalten haben, berichtet.

3. Bei Myelom-Patienten mit Nierenschädigung wurden in den frühen Stadien der Melphalan-

Therapie temporäre signifikante Zunahmen des Harnstoffs im Blut festgestellt.

4. Die klinisch relevanten Nebenwirkungen im Zusammenhang mit Melphalan in Kombination

mit Thalidomid und Prednison oder Dexamethason und in geringerem Ausmaß bei Melphalan

mit Lenalidomid und Prednison umfassen: tiefe Venenthrombose und Lungenembolie (siehe

Abschnitte 4.2 und 4.4).

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie

ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung an

die nachfolgende Stelle zu melden:

Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte

Abt. Pharmakovigilanz

Kurt-Georg-Kiesinger Allee 3

D-53175 Bonn

Website: http://www.bfarm.de

4.9

Überdosierung

Symptome und Anzeichen

Nach akuter oraler Überdosierung können Übelkeit, Erbrechen und Diarrhoe auftreten. Als

wesentliche toxische Wirkung tritt Knochenmarksuppression auf, die sich als Leukozytopenie,

Thrombozytopenie und Anämie äußert.

Behandlung

Soweit erforderlich, sollten allgemein unterstützende Maßnahmen zusammen mit Bluttransfusionen

und Applikation von Thrombozytenkonzentrat eingeleitet werden. Außerdem kommen

Klinikaufnahme, Antiinfektiva und die Anwendung von hämatologischen Wachstumsfaktoren in

Betracht.

Es gibt kein spezifisches Antidot. Das Blutbild sollte nach einer Überdosis mindestens 4 Wochen lang

engmaschig in kurzen Zeitabständen überwacht werden, mindestens jedoch so lange, bis sich eine

Erholung der Blutwerte abzeichnet.

5.

PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1

Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antineoplastisches und immunmodulatorisches Agens,

antineoplastische Wirkstoffe, alkylierende Wirkstoffe, Stickstofflost-Analoga, ATC-Code: L01AA03.

Wirkmechanismus

Melphalan ist ein bifunktioneller, alkylierender Wirkstoff. Bildung von Carboniumzwischenstufen

durch jede der beiden 2-Chloräthylgruppen führt zur Alkylierung durch kovalente Bindung mit dem

Stickstoff in Position 7 des Guanins der DNA. Durch die Quervernetzung von zwei DNA-Strängen

wird die Zellreplikation verhindert.

5.2

Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Die systemische Verfügbarkeit von Melphalan ist nach oraler Applikation extrem variabel. Dies trifft

sowohl für die Zeitspanne von der Einnahme bis zum ersten Auftreten des Wirkstoffs im Plasma zu,

die in einer Studie mit 13 Patienten von wenigen Minuten bis zu 6 Stunden reichte, als auch für die

maximale Plasmakonzentration, die nach oraler Gabe von 0,6 mg/kg zwischen 70 und 630 ng/ml

variierte.

In Studien zur absoluten Bioverfügbarkeit von Melphalan reichte die mittlere absolute

Bioverfügbarkeit von 56 bis 85 %.

Eine Intravenöse Verabreichung kann verwendet werden, um Variabilität bei der Resorption in

Verbindung mit einer myeloablativen Behandlung zu vermeiden.

In einer Studie mit 18 Patienten wurde 0,2 bis 0,25 mg/kg Körpergewicht Melphalan oral verabreicht,

die maximale Plasmakonzentration (Bereich von 87 bis 350 ng/ml) wurde innerhalb von 0,5 bis

2,0 Stunden erreicht.

Die Verabreichung von Melphalan nach einer Mahlzeit verzögerte die Zeit bis zum Erreichen der

maximalen Plasmakonzentration und reduzierte die Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve

(AUC) um 39–54 %.

Verteilung

Melphalan zeigt eine möglicherweise dosisabhängige begrenzte Penetration der Blut-Hirn-Schranke.

In mehreren Liquorproben, die unter Standardtherapie entnommen wurden, war das Medikament nicht

nachzuweisen. Andererseits konnte Melphalan in einer einzelnen Hochdosisstudie in einer

pädiatrischen Population durchaus in niedrige Konzentrationen (~10 % der Konzentration im Plasma)

im Liquor nachgewiesen werden.

Biotransformation

Als Biotransformationsprodukte treten im Plasma und im Urin das Monohydroxy- und das

Dihydroxyderivat des Melphalans auf. Aus dem Vergleich mit einer

In-vitro-

Untersuchung, bei der

Melphalan bei 37°C Patientenserum zugesetzt wurde, lässt sich schlussfolgern, dass die spontane

Hydrolyse und nicht die enzymatische Metabolisierung entscheidend für den Abbau ist.

Elimination

Bei 13 Patienten, die Melphalan oral in einer Dosierung von 0,6 mg/kg Körpergewicht erhielten,

betrug die mittlere terminale Eliminationshalbwertzeit im Plasma 90 ± 57 Minuten, 11% des

Wirkstoffs wurden im 24 Stunden-Urin nachgewiesen.

Bei 18 Patienten, die Melphalan oral mit 0,2 bis 0,25 mg/kg Körpergewicht erhielten, betrug die

mittlere terminale Eliminationshalbwertzeit 1,12 ± 0,15 Stunden.

Besondere Patientengruppen

Eingeschränkte Nierenfunktion

Die Clearance von Melphalan kann bei eingeschränkter Nierenfunktion verringert sein (siehe

Abschnitte 4.2, 4.4 und 4.5).

Ältere Menschen

Es zeigte sich keine Korrelation zwischen dem Alter und der Melphalan-Clearance bzw. der

terminalen Eliminationshalbwertzeit von Melphalan (siehe Abschnitt 4.2).

5.3

Präklinische Daten zur Sicherheit

Reproduktionstoxizität

Unter der Behandlung mit Melphalan wurde bei Patientinnen in der Prämenopause eine

Einschränkung der Ovarialfunktion beobachtet. Bei einer signifikanten Zahl der Fälle trat Amenorrhoe

auf. Aus einigen tierexperimentellen Studien kann geschlossen werden, dass Melphalan die

Spermatogenese beeinträchtigt. Es ist daher möglich, dass Melphalan bei männlichen Patienten eine

vorübergehende oder dauernde Sterilität verursacht.

Mutagenität und Kanzerogenität

Melphalan ist mutagen im Tierversuch. Bei Patienten, die mit dem Arzneimittel behandelt wurden,

wurden Chromosomenaberrationen beobachtet.

Fertilitätsstudien

Bei Mäusen zeigte intraperitoneal verabreichtes Melphalan in einer Dosis von 7,5 mg/kg

Reproduktionseffekte, die sich bei männlichen Tieren auf zytotoxische Wirkungen in bestimmten

Phasen der Spermatogenese zurückführen lassen und induzierte dominante letale Mutationen und

vererbbare Translokationen in post-meiotischen Keimzellen, insbesondere in der mittleren bis späten

Phase der Spermatogenese.

Es wurde eine Studie durchgeführt, um die Auswirkungen von Melphalan auf die

Reproduktionsfähigkeit von weiblichen Mäusen zu messen. Die weiblichen Tiere erhielten eine

intraperitoneale Einzeldosis von 7,5 mg/kg Melphalan und wurden dann für den Großteil ihrer

reproduktiven Lebenszeit (mindestens 347 Tage nach der Behandlung) mit unbehandelten Männchen

untergebracht. Eine ausgeprägte Verkleinerung der Wurfgröße wurde im ersten Intervall nach der

Behandlung beobachtet, gefolgt von einer fast vollständigen Erholung. Danach wurde ein allmählicher

Rückgang der Wurfgröße beobachtet. Gleichzeitig wurde ein Rückgang des Anteils der produktiven

Weibchen beobachtet, der im Zusammenhang mit einer induzierten Verringerung der Zahl an kleinen

Follikeln stand (siehe Abschnitt 4.6).

6.

PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1

Liste der sonstigen Bestandteile

Tablettenkern

Mikrokristalline Cellulose,

Crospovidon,

hochdisperses Siliciumdioxid,

Magnesiumstearat.

Tablettenfilmüberzug

Hypromellose,

Titandioxid (E 171),

Macrogol 400.

6.2

Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3

Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre.

6.4

Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Im Kühlschrank lagern (2ºC - 8ºC).

6.5

Art und Inhalt des Behältnisses

Braunglasflaschen mit 25 bzw. 50 Filmtabletten.

6.6

Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur

Handhabung

Sicherer Umgang mit Alkeran-Tabletten

Beim Umgang mit Alkeran sollen die Vorschriften zur Handhabung von Zytostatika beachtet werden.

Alkeran 2 mg Filmtabletten sollten nicht geteilt werden. Solange der Filmüberzug von Alkeran 2 mg

Filmtabletten unbeschädigt ist, besteht kein Risiko bei der Handhabung der Filmtabletten.

Entsorgung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Vorschriften zu

entsorgen. Es wird die Hochtemperatur-Verbrennung empfohlen.

7.

INHABER DER ZULASSUNG

Aspen Pharma Trading Limited

3016 Lake Drive

Citywest Business Campus

Dublin 24, Irland

8.

ZULASSUNGSNUMMER(N)

6101824.00.00

9.

DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER

ZULASSUNG

12.03.2003

10.

STAND DER INFORMATION

April 2019

11.

VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig

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