Zebinix

Den Europæiske Union - dansk - EMA (European Medicines Agency)

Køb det nu

Indlægsseddel PIL
Produktets egenskaber SPC
Offentlige vurderingsrapport PAR
Aktiv bestanddel:
eslicarbazepinacetat
Tilgængelig fra:
BIAL - Portela & Ca, S.A.
ATC-kode:
N03AF04
INN (International Name):
eslicarbazepine acetate
Terapeutisk gruppe:
Antiepileptika,
Terapeutisk område:
Epilepsi
Terapeutiske indikationer:
Zebinix er indiceret som supplerende terapi hos voksne, unge og børn over 6 år med partielle anfald med eller uden sekundær generalisering.
Produkt oversigt:
Revision: 26
Autorisation status:
autoriseret
Autorisationsnummer:
EMEA/H/C/000988
Autorisation dato:
2009-04-21
EMEA kode:
EMEA/H/C/000988

Dokumenter

Indlægsseddel Indlægsseddel - bulgarsk
Produktresumé Produktresumé - bulgarsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - spansk
Produktresumé Produktresumé - spansk
Indlægsseddel Indlægsseddel - tjekkisk
Produktresumé Produktresumé - tjekkisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - estisk
Produktresumé Produktresumé - estisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - græsk
Produktresumé Produktresumé - græsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - engelsk
Produktresumé Produktresumé - engelsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - fransk
Produktresumé Produktresumé - fransk
Indlægsseddel Indlægsseddel - italiensk
Produktresumé Produktresumé - italiensk
Indlægsseddel Indlægsseddel - lettisk
Produktresumé Produktresumé - lettisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - litauisk
Produktresumé Produktresumé - litauisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - ungarsk
Produktresumé Produktresumé - ungarsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - maltesisk
Produktresumé Produktresumé - maltesisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - hollandsk
Produktresumé Produktresumé - hollandsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - polsk
Produktresumé Produktresumé - polsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - portugisisk
Produktresumé Produktresumé - portugisisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - rumænsk
Produktresumé Produktresumé - rumænsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - slovakisk
Produktresumé Produktresumé - slovakisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - slovensk
Produktresumé Produktresumé - slovensk
Indlægsseddel Indlægsseddel - finsk
Produktresumé Produktresumé - finsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - svensk
Produktresumé Produktresumé - svensk
Indlægsseddel Indlægsseddel - norsk bokmål
Produktresumé Produktresumé - norsk bokmål
Indlægsseddel Indlægsseddel - islandsk
Produktresumé Produktresumé - islandsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - kroatisk
Produktresumé Produktresumé - kroatisk

B. INDLÆGSSEDDEL

Indlægsseddel: Information til brugeren

Zebinix 200 mg tabletter

Eslicarbazepinacetat

Læs denne indlægsseddel grundigt, inden De eller Deres barn begynder at tage dette

lægemiddel, da den indeholder vigtige oplysninger.

Gem indlægssedlen. De kan få brug for at læse den igen.

Spørg lægen eller apotekspersonalet, hvis der er mere, De vil vide.

Lægen har ordineret dette lægemiddel til Dem personligt. Lad derfor være med at give medicinen

til andre. Det kan være skadeligt for andre, selvom de har de samme symptomer, som De har.

Kontakt lægen eller apotekspersonalet, hvis De får bivirkninger, herunder bivirkninger, som ikke

er nævnt her. Se punkt 4.

Oversigt over indlægssedlen

Virkning og anvendelse

Det skal De vide, før De begynder at tage Zebinix

Sådan skal De tage Zebinix

Bivirkninger

Opbevaring

Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger

1.

Virkning og anvendelse

Zebinix indeholder det aktive stof eslicarbazepinacetat.

Zebinix hører til en gruppe medicin, der kaldes antiepileptika, som anvendes til behandling af

epilepsi, en tilstand med gentagne anfald eller kramper.

Zebinix anvendes:

alene (monoterapi) til voksne, hvor epilepsi er blevet diagnosticeret for nyligt

sammen med anden medicin mod epilepsi (supplerende behandling) til voksne, unge og børn

over 6 år, som får anfald, der påvirker en del af hjernen (fokale anfald). Disse anfald kan være

efterfulgt af anfald, der påvirker hele hjernen (sekundær generalisering).

Lægen har ordineret Zebinix til Dem for at nedsætte antallet af anfald.

2.

Det skal De vide, før De begynder at tage Zebinix

Tag ikke Zebinix:

hvis De er allergisk over for eslicarbazepinacetat, andre carboxamidderivater (f.eks.

carbamazepin eller oxcarbazepin, som er medicin til behandling af epilepsi) eller et af de

øvrige indholdsstoffer (angivet i punkt 6).

hvis De lider af en bestemt type rytmeforstyrrelser i hjertet (2. eller 3. grads atrioventrikulært

blok (AV-blok).

Advarsler og forsigtighedsregler

Kontakt lægen eller apotekspersonalet, før De tager Zebinix.

Kontakt straks lægen:

hvis De får blærer eller afskalning af hud og/eller slimhinder, udslæt, besvær med at synke

eller trække vejret eller hævelser i læber, ansigt, øjenlåg, hals eller tunge, da der kan være tale

om en allergisk reaktion.

hvis De lider af forvirring, tiltagende anfald eller bevidsthedssvækkelse, hvilket kan være tegn

på et lavt saltindhold i blodet.

Fortæl det til lægen:

hvis De har dårlige nyrer. Måske skal lægen justere dosis. Patienter med alvorlig nyresygdom

bør ikke tage Zebinix.

hvis De har dårlig lever. Patienter med alvorlig leversygdom bør ikke tage Zebinix.

hvis De tager medicin, der kan give forstyrrelser i hjertediagrammet (EKG) i form af et øget

PR-interval. Tal med lægen om dette, hvis De er usikker på, om den medicin, De får, kan have

denne virkning.

hvis De har dårligt hjerte, f.eks. hjertesvigt eller hjerteanfald eller har nogen form for

hjerterytmeforstyrrelse.

hvis De lider af anfald, der begynder med en udbredt elektrisk impuls, der omfatter begge

hjernehalvdele.

Et lille antal patienter, der får antiepileptika, har haft tanker om at skade sig selv eller begå selvmord.

Kontakt straks Deres læge, hvis De på noget tidspunkt får den slags tanker.

Zebinix kan give svimmelhed og/eller sløvhed særligt i begyndelsen af behandlingen. Vær ekstra

forsigtig med at undgå uheld som for eksempel fald under behandlingen med Zebinix.

Vær særlig forsigtig med at tage Zebinix:

Alvorlige og mulig livstruende hudreaktioner, herunder Stevens-Johnsons syndrom/toksisk epidermal

nekrolyse, lægemiddelreaktion med eosinofili og systemiske symptomer (DRESS) er blevet

rapporteret efter markedsføring, hos patienter behandlet med Zebinix.

Hvis De udvikler et alvorligt udslæt eller andre hudsymptomer (se pkt 4), skal De stoppe med at tage

Zebinix og kontakte Deres læge eller søge akut lægehjælp.

Hos patienter af hankinesisk eller thailandsk oprindelse kan risikoen for alvorlige hudreaktioner i

forbindelse med carbamazepin eller kemisk beslægtede lægemidler forudsiges ved at tage en

blodprøve fra disse patienter. Deres læge vil rådgive Dem om, hvorvidt en blodprøve er nødvendig,

før De tager Zebinix.

Børn

Zebinix må ikke gives til børn på 6 år og derunder.

Brug af anden medicin sammen med Zebinix

Fortæl altid lægen eller apotekspersonalet, hvis De tager anden medicin eller har gjort det for nylig.

Dette er vigtigt, hvis den anden medicin påvirker Zebinix’s virkning, eller Zebinix påvirker den anden

medicins virkning.

Fortæl det til lægen, hvis De tager:

phenytoin (medicin mod epilepsi), da dosis muligvis skal justeres.

carbamazepin (medicin mod epilepsi), da dosis måske skal justeres, og da hyppigheden af visse

bivirkninger ved Zebinix (dobbeltsyn, koordinationsbesvær og svimmelhed) kan øges.

hormonal prævention (som for eksempel p-piller), da Zebinix kan nedsætte dens virkning.

simvastatin (medicin til at sænke kolesteroltallet), da dosis måske skal justeres.

rosuvastatin, et lægemiddel, der anvendes til at sænke kolesteroltallet.

den blodfortyndende medicin warfarin.

medicin mod depression (tricykliske antidepressiva) som f.eks. amitriptylin.

De må ikke tage oxcarbazepin (medicin mod epilepsi) sammen med Zebinix, da det er uvist, om

det er sikkert at tage de to lægemidler samtidig.

Se ‘Graviditet og amning’

for råd om prævention.

Graviditet og amning

Hvis De er gravid eller ammer, har mistanke om, at De er gravid, eller planlægger at blive gravid, skal

De spørge Deres læge eller apotekspersonalet til råds, før De tager dette lægemiddel.

Der foreligger ingen data om brug af eslicarbazepinacetat til gravide kvinder. Undersøgelser har vist,

at der er en øget risiko for misdannelser hos børn af kvinder, der tager medicin mod epilepsi. På den

anden side må behandlingen med epilepsimedicin ikke afbrydes, da forværring af sygdommen kan

skade både mor og barn.

De må ikke amme, mens De tager Zebinix. Det vides ikke, om Zebinix udskilles i mælken hos

mennesker.

Zebinix kan nedsætte sikkerheden af hormonelle præventionsmidler så som p-piller. De bør derfor

bruge anden sikker prævention under behandling med Zebinix og frem til afslutningen på den aktuelle

menstruationscyklus efter endt behandling.

Trafik- og arbejdssikkerhed

Zebinix kan give svimmelhed og sløvhed og påvirke synet, særligt i begyndelsen af behandlingen. Lad

være med at færdes i trafikken eller arbejde med værktøj eller maskiner, hvis De oplever nogle af

disse bivirkninger.

3.

Sådan skal De tage Zebinix

Tag altid dette lægemiddel nøjagtigt efter lægens anvisning. Er De i tvivl, så spørg lægen eller

apotekspersonalet.

Voksne

Dosis, når behandlingen startes

400 mg en gang dagligt i en eller to uger, inden der øges til vedligeholdelsesdosen. Deres læge afgør,

om De skal have denne dosis i en eller to uger.

Vedligeholdelsesdosis

Den sædvanlige vedligeholdelsesdosis er 800 mg en gang dagligt.

Afhængigt af hvordan De reagerer på Zebinix, kan dosis øges til 1.200 mg en gang dagligt. Hvis

Zebinix er det eneste lægemiddel, De tager mod Deres epilepsi, vil lægen muligvis vurdere, at De kan

have gavn af en dosis på 1.600 mg en gang dagligt.

Patienter med nyreproblemer

Hvis De har nyreproblemer, vil De sædvanligvis få en lavere dosis af Zebinix. Deres læge vil finde ud

af hvilken dosis, der er den korrekte til Dem. De bør ikke anvende Zebinix, hvis De har svære

nyreproblemer.

Ældre (over 65 år)

Hvis De er ældre og tager Zebinix som det eneste lægemiddel mod Deres epilepsi, er en dosis på

1.600 mg ikke egnet til Dem.

Børn over 6 år

Dosis, når behandlingen startes

Startdosis er 10 mg pr. kg kropsvægt, der tages en gang dagligt i en eller to uger, inden der øges til

vedligeholdelsesdosen.

Vedligeholdelsesdosis

Afhængig af responsen på Zebinix kan dosen øges med 10 mg pr. kg kropsvægt med intervaller på en

eller to uger op til 30 mg pr. kg kropsvægt. Den maksimale dosis er 1.200 mg en gang dagligt.

Børn med en kropsvægt ≥ 60 kg

Børn med en kropsvægt på 60 kg eller mere skal tage den samme dosis som voksne.

En anden form af dette lægemiddel, en opløsning til indtagelse gennem munden, er muligvis mere

egnet til børn. Spørg lægen eller apotekspersonalet.

Anvendelsesmåde og indgivelsesvej

Zebinix er til indtagelse gennem munden.

Tabletterne sluges hele med et glas vand.

Zebinix tabletter kan tages alene eller i forbindelse med et måltid.

Hvis De har taget for mange Zebinix tabletter

Hvis De er kommet til at tage for mange Zebinix tabletter, har De muligvis risiko for at få flere

anfald; eller det kan føles som om Deres hjerterytme er uregelmæssig eller hurtigere. Kontakt straks

en læge, eller tag på skadestuen med det samme, hvis De får et eller flere af ovennævnte symptomer.

Tag pakningen med, så lægen ved, hvad De har taget.

Hvis De har glemt at tage Zebinix

Hvis De har glemt at tage en tablet, skal De tage den, så snart De kommer i tanke om det og derefter

fortsætte som vanligt. De må ikke tage en dobbeltdosis som erstatning for den glemte dosis.

Hvis De holder op med at tage Zebinix

De må ikke afbryde behandlingen pludseligt, da det medfører en risiko for, at De vil få flere anfald.

Deres læge afgør, hvor længe De skal tage Zebinix. Hvis lægen beslutter at stoppe behandlingen med

Zebinix, skal doseringen sædvanligvis nedtrappes. Det er vigtigt at fuldføre den behandling, lægen har

ordineret, da symptomerne ellers kan forværres.

Spørg lægen eller apotekspersonalet, hvis der er noget, De er i tvivl om.

4.

Bivirkninger

Dette lægemiddel kan som al anden medicin give bivirkninger, men ikke alle får bivirkninger.

Følgende bivirkninger kan være meget alvorlige. Hvis De oplever nogle af nedenstående bivirkninger,

skal De holde op med tage Zebinix og straks kontakte en læge eller skadestuen, da De kan have behov

for akut lægehjælp:

blærer eller afskalning af hud og/eller slimhinder, udslæt, besvær med at synke eller trække

vejret, hævelser i læber, ansigt, øjenlåg, hals eller tunge. Det kan være tegn på en allergisk

reaktion.

Meget almindelige

bivirkninger (forekommer hos mere end 1 ud af 10

personer):

svimmelhed eller søvnighed

Almindelige

bivirkninger (forekommer hos op til 1 ud af 10 personer):

usikker på benene eller en følelse af, at det hele drejer rundt

kvalme eller opkastning

hovedpine

diarré

dobbeltsyn eller uklart syn

nedsat koncentration

mathed eller træthedsfølelse

rysten

hududslæt

lavt indhold af natrium i blodprøver

nedsat appetit

søvnbesvær

svært ved at koordinere bevægelser (ataksi)

vægtstigning.

Ikke almindelige

bivirkninger (forekommer hos op til 1 ud af 100 personer):

klodsethed

allergi

forstoppelse

krampeanfald

nedsat funktion af skjoldbruskkirtlen. Symptomerne omfatter nedsat koncentration af

skjoldbruskkirtelhormon (målt i blodprøver) intolerance over for kulde, stor tunge, tynde og skøre

fingernegle eller tyndt/skørt hår samt lav kropstemperatur

leverproblemer

højt blodtryk eller stort blodtryksfald

lavt blodtryk eller blodtryksfald, når man rejser sig

blodprøver, der viser et lavt indhold af salte (inklusive chlorid) eller et fald i de røde blodlegemer

væskemangel

forandrede øjenbevægelser, sløret syn eller røde øjne

faldtendens

brandsår

dårlig hukommelse eller glemsomhed

gråd, nedtrykthed, nervøsitet eller forvirring, ligegyldighed eller manglende følelser

manglende evne til at tale eller skrive eller forstå tale eller skrift

ophidselse

nedsat opmærksomhed/hyperaktivitet

irritabilitet

humørforandringer eller hallucinationer

talebesvær

næseblod

smerter i brystet

snurrende fornemmelse og/eller

følelsesløshed et eller flere steder i kroppen

migræne

brændende fornemmelse

unormal følesans

forandringer i lugtesansen

ringen for ørerne

problemer med hørelsen

hævelser i arme og ben

halsbrand, urolig mave, mavesmerter, oppustethed og ubehag eller mundtørhed

kulfarvet (sort) afføring

betændelse i tandkødet eller tandpine

svedtendens eller tør hud

kløe

forandringer i hud (f.eks. rød hud)

hårtab

urinvejsinfektion

general mathed, utilpashed eller kuldegysninger

vægttab

muskelsmerter, smerter i arme og ben, muskelsvaghed

forstyrrelser i knogledannelsen

øget niveau af knogleproteiner

blussen, kolde lemmer

langsommere eller uregelmæssig puls

ekstrem søvnighed

bedøvelse

bevægelsesforstyrrelser, der stammer fra nervesystemet, hvor musklerne trækker sig sammen, så

der forekommer vridende og gentagne bevægelser eller unormale stillinger. Symptomerne

omfatter skælven, smerter og kramper

medicingiftvirkning

angst.

Ikke kendte

bivirkninger (hyppigheden kan ikke vurderes ud fra tilgængelige data):

nedsat antal blodplader og dermed øget risiko for blødninger og blå mærker

voldsomme ryg- og mavesmerter (på grund af betændelse i bugspytkirtlen)

nedsat antal hvide blodlegemer og dermed øget risiko for infektion

rødlige pletter, der ligner skydeskiver, eller runde pletter på overkroppen, ofte med blærer i

midten, hudafskalning, sår i mund, hals og næse, på kønsorganerne og i øjnene, røde og hævede

øjne og kan komme efter feber og/eller influenzalignende symptomer (Stevens-Johnsons

syndrom/toksisk epidermal nekrolyse)

indledningsvis influenzalignende symptomer, udslæt i ansigtet siden udbredt udslæt, høj

kropstemperatur, stigninger i leverenzymer, unormale blodværdier (eosinofili), forstørrede

lymfeknuder og involvering af andre organer (lægemiddelreaktion med eosinofili og systemiske

symptomer, der også er kendt som DRESS eller lægemiddeloverfølsomhedssyndrom)

alvorlig allergisk reaktion, der forårsager hævelse af ansigt, hals, hånd, fødder, ankler eller

underben

nældefeber (hududslæt med kløe).

Brug af Zebinix sættes i forbindelse med en uregelmæssighed på hjertediagrammet (EKG’et), der

kaldes forlænget PR-interval. Der kan opstå bivirkninger i forbindelse med denne uregelmæssighed

(f.eks. besvimelse og langsommere puls).

Der har været rapporter om knoglelidelser, herunder osteopeni og osteoporose (knogleskørhed) og

knoglebrud i forbindelse med behandling med beslægtede lægemidler mod epilepsi som carbamazepin

og oxcarbazepin. Tal med lægen eller apotekspersonalet, hvis De er i langvarig behandling med

epilepsimedicin, lider af knogleskørhed eller tager steroider.

Indberetning af bivirkninger

Hvis De oplever bivirkninger, bør De tale med Deres læge, sygeplejerske eller apoteket. Dette gælder

også mulige bivirkninger, som ikke er medtaget i denne indlægsseddel. De eller Deres pårørende kan

også indberette bivirkninger direkte til Lægemiddelstyrelsen via det nationale rapporteringssystem

anført i Appendiks V

. Ved at indrapportere bivirkninger kan De hjælpe med at fremskaffe mere

information om sikkerheden af dette lægemiddel.

5.

Opbevaring

Opbevar dette lægemiddel utilgængeligt for børn.

Brug ikke lægemidlet efter den udløbsdato, der står på blisteren, flaske og æsken efter Exp.

Udløbsdatoen er den sidste dag i den nævnte måned.

Dette lægemiddel kræver ingen særlige forholdsregler vedrørende opbevaringen.

Spørg på apoteket, hvordan De skal bortskaffe medicinrester. Af hensyn til miljøet må De ikke smide

medicinrester i afløbet, toilettet eller skraldespanden.

6.

Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger

Zebinix indeholder:

Aktivt stof: Eslicarbazepinacetat. Hver tablet indeholder 200 mg eslicarbazepinacetat.

Øvrige indholdsstoffer: Povidon K29/32, croscarmellosenatrium og magnesiumstearat.

Udseende og pakningsstørrelser

Zebinix 200 mg tabletter er hvide og aflange. Tabletterne har ’ESL 200’ præget på den ene side og

delekærv på den anden side med en længde på 11 mm. Tabletten kan deles i to lige store doser.

Tabletterne er pakket i blisterkort i æsker med 20 eller 60 tabletter samt i HDPE-flasker med

børnesikret lukning i æsker med 60 tabletter.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

Indehaver af markedsføringstilladelsen og fremstiller

BIAL - Portela & Cª, S.A., À Av. da Siderurgia Nacional

4745-457 S. Mamede do Coronado

Portugal

Tlf.: +351 22 986 61 00

Fax: +351 22 986 61 99

E-mail: info@bial.com

Hvis De ønsker yderligere oplysninger om dette lægemiddel, skal De henvende Dem til den lokale

repræsentant for indehaveren af markedsføringstilladelsen:

België/Belgique/Belgien

Eisai Europe Ltd

Tél/Tel: + 32 (0) 2 502 58 04

Luxembourg/Luxemburg

Eisai Europe Ltd.

Tél/Tel: + 32 (0) 2 502 58 04

(Belgique/Belgien)

България

BIAL-Portela & Cª., S.A.

Teл.: + 351 22 986 61 00

(Португалия)

Magyarország

Eisai Ltd

Tel.: + 44 (0)845 676 1400

(Nagy-Britannia)

Česká republika

Eisai GesmbH organizační složka

Tel: +420 242 485 839

Malta

BIAL-Portela & Cª., S.A.

Tel: + 351 22 986 61 00

(Il-Portugall)

Danmark

Eisai AB

Tlf: + 46 (0) 8 501 01 600

(Sverige)

Nederland

Eisai B.V.

Tél/Tel: + 31 (0) 900 575 3340

Deutschland

Eisai GmbH

Tel: + 49 (0) 69 66 58 50

Norge

Eisai AB

Tlf: + 46 (0) 8 501 01 600

(Sverige)

Eesti

BIAL-Portela & Cª, S.A.

Tel: +351 22 986 61 00

(Portugal)

Österreich

Eisai GesmbH

Tel: + 43 (0) 1 535 1980-0

Ελλάδα

Arriani Pharmaceuticals S.A.

Τηλ: + 30 210 668 3000

Polska

BIAL-Portela & Cª, S.A.

Tel.: + 351 22 986 61 00

(Portugália)

España

Laboratorios BIAL, S.A.

Tel: + 34 91 562 41 96

Portugal

BIAL-Portela & Cª., S.A.

Tel.: + 351 22 986 61 00

France

Eisai SAS

Tél: + (33) 1 47 67 00 05

Hrvatska

BIAL-Portela & Cª, S.A.

Tel: + 351 22 986 61 00

(Portugal)

România

BIAL-Portela & Cª, S.A.

Tel: + 351 22 986 61 00

(Portugalia)

Ireland

Eisai GmbH

Tel: + 49 (0) 69 66 58 50

Slovenija

BIAL-Portela & Cª, S.A.

Tel: + 351 22 986 61 00

(Portugalska)

Ísland

Eisai AB

Sími: + 46 (0) 8 501 01 600

(Svíþjóð)

Slovenská republika

Eisai GesmbH organizační složka

Tel: + 420 242 485 839

(Česká republika)

Italia

Eisai S.r.l.

Tel: + 39 02 518 1401

Suomi/Finland

Eisai AB

Puh/Tel: + 46 (0) 8 501 01 600

(Ruotsi)

Κύπρος

BIAL-Portela & Cª, S.A.

Τηλ: + 351 22 986 61 00

(Πορτογαλία)

Sverige

Eisai AB

Tel: + 46 (0) 8 501 01 600

Latvija

BIAL-Portela & Cª, S.A.

Tel: + 351 22 986 61 00

(Portugāle)

Lietuva

BIAL-Portela & Cª, S.A.

Tel: + 351 22 986 61 00

(Portugalija)

Denne indlægsseddel blev senest ændret {

MM/ÅÅÅÅ

}

De kan finde yderligere oplysninger om Zebinix på Det Europæiske Lægemiddelagenturs hjemmeside

http://www.ema.europa.eu.

Indlægsseddel: Information til brugeren

Zebinix 400 mg tabletter

Eslicarbazepinacetat

Læs denne indlægsseddel grundigt, inden De eller Deres barn begynder at tage dette

lægemiddel, da den indeholder vigtige oplysninger.

Gem indlægssedlen. De kan få brug for at læse den igen.

Spørg lægen eller apotekspersonalet, hvis der er mere, De vil vide.

Lægen har ordineret dette lægemiddel til Dem personligt. Lad derfor være med at give medicinen

til andre. Det kan være skadeligt for andre, selvom de har de samme symptomer, som De har.

Kontakt lægen eller apotekspersonalet, hvis De får bivirkninger, herunder bivirkninger, som ikke

er nævnt her. Se punkt 4.

Oversigt over indlægssedlen

Virkning og anvendelse

Det skal De vide, før De begynder at tage Zebinix

Sådan skal De tage Zebinix

Bivirkninger

Opbevaring

Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger

1.

Virkning og anvendelse

Zebinix indeholder det aktive stof eslicarbazepinacetat.

Zebinix hører til en gruppe medicin, der kaldes antiepileptika, som anvendes til behandling af

epilepsi, en tilstand med gentagne anfald eller kramper.

Zebinix anvendes:

alene (monoterapi) til voksne, hvor epilepsi er blevet diagnosticeret for nyligt

sammen med anden medicin mod epilepsi (supplerende behandling) til voksne, unge og børn

over 6 år, som får anfald, der påvirker en del af hjernen (fokale anfald). Disse anfald kan være

efterfulgt af anfald, der påvirker hele hjernen (sekundær generalisering).

Lægen har ordineret Zebinix til Dem for at nedsætte antallet af anfald.

2.

Det skal De vide, før De begynder at tage Zebinix

Tag ikke Zebinix:

hvis De er allergisk over for eslicarbazepinacetat, andre carboxamidderivater (f.eks.

carbamazepin eller oxcarbazepin, som er medicin til behandling af epilepsi) eller et af de

øvrige indholdsstoffer (angivet i punkt 6).

hvis De lider af en bestemt type rytmeforstyrrelser i hjertet (2. eller 3. grads atrioventrikulært

blok (AV-blok).

Advarsler og forsigtighedsregler

Kontakt lægen eller apotekspersonalet, før De tager Zebinix.

Kontakt straks lægen:

hvis De får blærer eller afskalning af hud og/eller slimhinder, udslæt, besvær med at synke

eller trække vejret eller hævelser i læber, ansigt, øjenlåg, hals eller tunge, da der kan være tale

om en allergisk reaktion.

hvis De lider af forvirring, tiltagende anfald eller bevidsthedssvækkelse, hvilket kan være tegn

på et lavt saltindhold i blodet.

Fortæl det til lægen:

hvis De har dårlige nyrer. Måske skal lægen justere dosis. Patienter med alvorlig nyresygdom

bør ikke tage Zebinix.

hvis De har dårlig lever. Patienter med alvorlig leversygdom bør ikke tage Zebinix.

hvis De tager medicin, der kan give forstyrrelser i hjertediagrammet (EKG) i form af et øget

PR-interval. Tal med lægen om dette, hvis De er usikker på, om den medicin, De får, kan have

denne virkning.

hvis De har dårligt hjerte, f.eks. hjertesvigt eller hjerteanfald eller har nogen form for

hjerterytmeforstyrrelse.

hvis De lider af anfald, der begynder med en udbredt elektrisk impuls, der omfatter begge

hjernehalvdele.

Et lille antal patienter, der får antiepileptika, har haft tanker om at skade sig selv eller begå selvmord.

Kontakt straks Deres læge, hvis De på noget tidspunkt får den slags tanker.

Zebinix kan give svimmelhed og/eller sløvhed særligt i begyndelsen af behandlingen. Vær ekstra

forsigtig med at undgå uheld som for eksempel fald under behandlingen med Zebinix.

Vær særlig forsigtig med at tage Zebinix:

Alvorlige og mulig livstruende hudreaktioner, herunder Stevens-Johnsons syndrom/toksisk epidermal

nekrolyse, lægemiddelreaktion med eosinofili og systemiske symptomer (DRESS) er blevet

rapporteret efter markedsføring, hos patienter behandlet med Zebinix.

Hvis De udvikler et alvorligt udslæt eller andre hudsymptomer (se pkt 4), skal De stoppe med at tage

Zebinix og kontakte Deres læge eller søge akut lægehjælp.

Hos patienter af hankinesisk eller thailandsk oprindelse kan risikoen for alvorlige hudreaktioner i

forbindelse med carbamazepin eller kemisk beslægtede lægemidler forudsiges ved at tage en

blodprøve fra disse patienter. Deres læge vil rådgive Dem om, hvorvidt en blodprøve er nødvendig,

før De tager Zebinix.

Børn

Zebinix må ikke gives til børn på 6 år og derunder.

Brug af anden medicin sammen med Zebinix

Fortæl altid lægen eller apotekspersonalet, hvis De tager anden medicin eller har gjort det for nylig.

Dette er vigtigt, hvis den anden medicin påvirker Zebinix’s virkning, eller Zebinix påvirker den anden

medicins virkning.

Fortæl det til lægen, hvis De tager:

phenytoin (medicin mod epilepsi), da dosis muligvis skal justeres.

carbamazepin (medicin mod epilepsi), da dosis måske skal justeres, og da hyppigheden af visse

bivirkninger ved Zebinix (dobbeltsyn, koordinationsbesvær og svimmelhed) kan øges.

hormonal prævention (som for eksempel p-piller), da Zebinix kan nedsætte dens virkning.

simvastatin (medicin til at sænke kolesteroltallet), da dosis måske skal justeres.

rosuvastatin, et lægemiddel, der anvendes til at sænke kolesteroltallet.

den blodfortyndende medicin warfarin.

medicin mod depression (tricykliske antidepressiva) som f.eks. amitriptylin.

De må ikke tage oxcarbazepin (medicin mod epilepsi) sammen med Zebinix, da det er uvist, om

det er sikkert at tage de to lægemidler samtidig.

Se ‘Graviditet og amning’

for råd om prævention.

Graviditet og amning

Hvis De er gravid eller ammer, har mistanke om, at De er gravid, eller planlægger at blive gravid, skal

De spørge Deres læge eller apotekspersonalet til råds, før De tager dette lægemiddel.

Der foreligger ingen data om brug af eslicarbazepinacetat til gravide kvinder. Undersøgelser har vist,

at der er en øget risiko for misdannelser hos børn af kvinder, der tager medicin mod epilepsi. På den

anden side må behandlingen med epilepsimedicin ikke afbrydes, da forværring af sygdommen kan

skade både mor og barn.

De må ikke amme, mens De tager Zebinix. Det vides ikke, om Zebinix udskilles i mælken hos

mennesker.

Zebinix kan nedsætte sikkerheden af hormonelle præventionsmidler så som p-piller. De bør derfor

bruge anden sikker prævention under behandling med Zebinix og frem til afslutningen på den aktuelle

menstruationscyklus efter endt behandling.

Trafik- og arbejdssikkerhed

Zebinix kan give svimmelhed og sløvhed og påvirke synet, særligt i begyndelsen af behandlingen. Lad

være med at færdes i trafikken eller arbejde med værktøj eller maskiner, hvis De oplever nogle af

disse bivirkninger.

3.

Sådan skal De tage Zebinix

Tag altid dette lægemiddel nøjagtigt efter lægens anvisning. Er De i tvivl, så spørg lægen eller

apotekspersonalet.

Voksne

Dosis, når behandlingen startes

400 mg en gang dagligt i en eller to uger, inden der øges til vedligeholdelsesdosen. Deres læge afgør,

om De skal have denne dosis i en eller to uger.

Vedligeholdelsesdosis

Den sædvanlige vedligeholdelsesdosis er 800 mg en gang dagligt.

Afhængigt af hvordan De reagerer på Zebinix, kan dosis øges til 1.200 mg en gang dagligt. Hvis

Zebinix er det eneste lægemiddel, De tager mod Deres epilepsi, vil lægen muligvis vurdere, at De kan

have gavn af en dosis på 1.600 mg en gang dagligt.

Patienter med nyreproblemer

Hvis De har nyreproblemer, vil De sædvanligvis få en lavere dosis af Zebinix. Deres læge vil finde ud

af hvilken dosis, der er den korrekte til Dem. De bør ikke anvende Zebinix, hvis De har svære

nyreproblemer.

Ældre (over 65 år)

Hvis De er ældre og tager Zebinix som det eneste lægemiddel mod Deres epilepsi, er en dosis på

1.600 mg ikke egnet til Dem.

Børn over 6 år

Dosis, når behandlingen startes

Startdosis er 10 mg pr. kg kropsvægt, der tages en gang dagligt i en eller to uger, inden der øges til

vedligeholdelsesdosen.

Vedligeholdelsesdosis

Afhængig af responsen på Zebinix kan dosen øges med 10 mg pr. kg kropsvægt med intervaller på en

eller to uger op til 30 mg pr. kg kropsvægt. Den maksimale dosis er 1.200 mg en gang dagligt.

Børn med en kropsvægt ≥ 60 kg

Børn med en kropsvægt på 60 kg eller mere skal tage den samme dosis som voksne.

En anden form af dette lægemiddel, en opløsning til indtagelse gennem munden, er muligvis mere

egnet til børn. Spørg lægen eller apotekspersonalet.

Anvendelsesmåde og indgivelsesvej

Zebinix er til indtagelse gennem munden.

Tabletterne sluges hele med et glas vand.

Zebinix tabletter kan tages alene eller i forbindelse med et måltid.

Delekærven er kun beregnet til, at De kan dele tabletten, hvis De har svært ved at sluge den hel.

Hvis De har taget for mange Zebinix tabletter

Hvis De er kommet til at tage for mange Zebinix tabletter, har De muligvis risiko for at få flere

anfald; eller det kan føles som om Deres hjerterytme er uregelmæssig eller hurtigere. Kontakt straks

en læge, eller tag på skadestuen med det samme, hvis De får et eller flere af ovennævnte symptomer.

Tag pakningen med, så lægen ved, hvad De har taget.

Hvis De har glemt at tage Zebinix

Hvis De har glemt at tage en tablet, skal De tage den, så snart De kommer i tanke om det og derefter

fortsætte som vanligt. De må ikke tage en dobbeltdosis som erstatning for den glemte dosis.

Hvis De holder op med at tage Zebinix

De må ikke afbryde behandlingen pludseligt, da det medfører en risiko for, at De vil få flere anfald.

Deres læge afgør, hvor længe De skal tage Zebinix. Hvis lægen beslutter at stoppe behandlingen med

Zebinix, skal doseringen sædvanligvis nedtrappes. Det er vigtigt at fuldføre den behandling, lægen har

ordineret, da symptomerne ellers kan forværres.

Spørg lægen eller apotekspersonalet, hvis der er noget, De er i tvivl om.

4.

Bivirkninger

Dette lægemiddel kan som al anden medicin give bivirkninger, men ikke alle får bivirkninger.

Følgende bivirkninger kan være meget alvorlige. Hvis De oplever nogle af nedenstående bivirkninger,

skal De holde op med tage Zebinix og straks kontakte en læge eller skadestuen, da De kan have behov

for akut lægehjælp:

blærer eller afskalning af hud og/eller slimhinder, udslæt, besvær med at synke eller trække

vejret, hævelser i læber, ansigt, øjenlåg, hals eller tunge. Det kan være tegn på en allergisk

reaktion.

Meget almindelige

bivirkninger (forekommer hos mere end 1 ud af 10 personer):

svimmelhed eller søvnighed

Almindelige

bivirkninger (forekommer hos op til 1 ud af 10 personer):

usikker på benene eller en følelse af, at det hele drejer rundt

kvalme eller opkastning

hovedpine

diarré

dobbeltsyn eller uklart syn

nedsat koncentration

mathed eller træthedsfølelse

rysten

hududslæt

lavt indhold af natrium i blodprøver

nedsat appetit

søvnbesvær

svært ved at koordinere bevægelser (ataksi)

vægtstigning.

Ikke almindelige

bivirkninger (forekommer hos op til 1 ud af 100 personer):

klodsethed

allergi

forstoppelse

krampeanfald

nedsat funktion af skjoldbruskkirtlen. Symptomerne omfatter nedsat koncentration af

skjoldbruskkirtelhormon (målt i blodprøver) intolerance over for kulde, stor tunge, tynde og skøre

fingernegle eller tyndt/skørt hår samt lav kropstemperatur

leverproblemer

højt blodtryk eller stort blodtryksfald

lavt blodtryk eller blodtryksfald, når man rejser sig

blodprøver, der viser et lavt indhold af salte (inklusive chlorid) eller et fald i de røde blodlegemer

væskemangel

forandrede øjenbevægelser, sløret syn eller røde øjne

faldtendens

brandsår

dårlig hukommelse eller glemsomhed

gråd, nedtrykthed, nervøsitet eller forvirring, ligegyldighed eller manglende følelser

manglende evne til at tale eller skrive eller forstå tale eller skrift

ophidselse

nedsat opmærksomhed/hyperaktivitet

irritabilitet

humørforandringer eller hallucinationer

talebesvær

næseblod

smerter i brystet

snurrende fornemmelse og/eller

følelsesløshed et eller flere steder i kroppen

migræne

brændende fornemmelse

unormal følesans

forandringer i lugtesansen

ringen for ørerne

problemer med hørelsen

hævelser i arme og ben

halsbrand, urolig mave, mavesmerter, oppustethed og ubehag eller mundtørhed

kulfarvet (sort) afføring

betændelse i tandkødet eller tandpine

svedtendens eller tør hud

kløe

forandringer i hud (f.eks. rød hud)

hårtab

urinvejsinfektion

general mathed, utilpashed eller kuldegysninger

vægttab

muskelsmerter, smerter i arme og ben, muskelsvaghed

forstyrrelser i knogledannelsen

øget niveau af knogleproteiner

blussen, kolde lemmer

langsommere eller uregelmæssig puls

ekstrem søvnighed

bedøvelse

bevægelsesforstyrrelser, der stammer fra nervesystemet, hvor musklerne trækker sig sammen, så

der forekommer vridende og gentagne bevægelser eller unormale stillinger. Symptomerne

omfatter skælven, smerter og kramper

medicingiftvirkning

angst.

Ikke kendte

bivirkninger (hyppigheden kan ikke vurderes ud fra tilgængelige data):

nedsat antal blodplader og dermed øget risiko for blødninger og blå mærker

voldsomme ryg- og mavesmerter (på grund af betændelse i bugspytkirtlen)

nedsat antal hvide blodlegemer og dermed øget risiko for infektion

rødlige pletter, der ligner skydeskiver, eller runde pletter på overkroppen, ofte med blærer i

midten, hudafskalning, sår i mund, hals og næse, på kønsorganerne og i øjnene, røde og hævede

øjne og kan komme efter feber og/eller influenzalignende symptomer (Stevens-Johnsons

syndrom/toksisk epidermal nekrolyse)

indledningsvis influenzalignende symptomer, udslæt i ansigtet siden udbredt udslæt, høj

kropstemperatur, stigninger i leverenzymer, unormale blodværdier (eosinofili), forstørrede

lymfeknuder og involvering af andre organer (lægemiddelreaktion med eosinofili og systemiske

symptomer, der også er kendt som DRESS eller lægemiddeloverfølsomhedssyndrom)

alvorlig allergisk reaktion, der forårsager hævelse af ansigt, hals, hånd, fødder, ankler eller

underben

nældefeber (hududslæt med kløe).

Brug af Zebinix sættes i forbindelse med en uregelmæssighed på hjertediagrammet (EKG’et), der

kaldes forlænget PR-interval. Der kan opstå bivirkninger i forbindelse med denne uregelmæssighed

(f.eks. besvimelse og langsommere puls).

Der har været rapporter om knoglelidelser, herunder osteopeni og osteoporose (knogleskørhed) og

knoglebrud i forbindelse med behandling med beslægtede lægemidler mod epilepsi som carbamazepin

og oxcarbazepin. Tal med lægen eller apotekspersonalet, hvis De er i langvarig behandling med

epilepsimedicin, lider af knogleskørhed eller tager steroider.

Indberetning af bivirkninger

Hvis De oplever bivirkninger, bør De tale med Deres læge, sygeplejerske eller apoteket. Dette gælder

også mulige bivirkninger, som ikke er medtaget i denne indlægsseddel. De eller Deres pårørende kan

også indberette bivirkninger direkte til Lægemiddelstyrelsen via det nationale rapporteringssystem

anført i Appendiks V. Ved at indrapportere bivirkninger kan De hjælpe med at fremskaffe mere

information om sikkerheden af dette lægemiddel.

5.

Opbevaring

Opbevar dette lægemiddel utilgængeligt for børn.

Brug ikke lægemidlet efter den udløbsdato, der står på blisteren og æsken efter Exp. Udløbsdatoen er

den sidste dag i den nævnte måned.

Dette lægemiddel kræver ingen særlige forholdsregler vedrørende opbevaringen.

Spørg på apoteket, hvordan De skal bortskaffe medicinrester. Af hensyn til miljøet må De ikke smide

medicinrester i afløbet, toilettet eller skraldespanden.

6.

Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger

Zebinix indeholder:

Aktivt stof: Eslicarbazepinacetat. Hver tablet indeholder 400 mg eslicarbazepinacetat.

Øvrige indholdsstoffer: Povidon K29/32, croscarmellosenatrium og magnesiumstearat.

Udseende og pakningsstørrelser

Zebinix 400 mg tabletter er hvide, runde og bikonvekse. Tabletterne har ’ESL 400’ præget på den ene

side og delekærv på den anden side med en diameter på 11 mm.

Tabletterne er pakket i blisterkort i æsker med 7, 14 eller 28 tabletter.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

Indehaver af markedsføringstilladelsen og fremstiller

BIAL - Portela & Cª, S.A., À Av. da Siderurgia Nacional

4745-457 S. Mamede do Coronado

Portugal

Tlf.: +351 22 986 61 00

Fax: +351 22 986 61 99

E-mail: info@bial.com

Hvis De ønsker yderligere oplysninger om dette lægemiddel, skal De henvende Dem til den lokale

repræsentant for indehaveren af markedsføringstilladelsen:

België/Belgique/Belgien

Eisai Europe Ltd

Tél/Tel: + 32 (0) 2 502 58 04

Luxembourg/Luxemburg

Eisai Europe Ltd.

Tél/Tel: + 32 (0) 2 502 58 04

(Belgique/Belgien)

България

BIAL-Portela & Cª., S.A.

Teл.: + 351 22 986 61 00

(Португалия)

Magyarország

Eisai Ltd

Tel.: + 44 (0)845 676 1400

(Nagy-Britannia)

Česká republika

Eisai GesmbH organizační složka

Tel: +420 242 485 839

Malta

BIAL-Portela & Cª., S.A.

Tel: + 351 22 986 61 00

(Il-Portugall)

Danmark

Eisai AB

Tlf: + 46 (0) 8 501 01 600

(Sverige)

Nederland

Eisai B.V.

Tél/Tel: + 31 (0) 900 575 3340

Deutschland

Eisai GmbH

Tel: + 49 (0) 69 66 58 50

Norge

Eisai AB

Tlf: + 46 (0) 8 501 01 600

(Sverige)

Eesti

BIAL-Portela & Cª, S.A.

Tel: +351 22 986 61 00

(Portugal)

Österreich

Eisai GesmbH

Tel: + 43 (0) 1 535 1980-0

Ελλάδα

Arriani Pharmaceuticals S.A.

Τηλ: + 30 210 668 3000

Polska

BIAL-Portela & Cª, S.A.

Tel.: + 351 22 986 61 00

(Portugália)

España

Laboratorios BIAL, S.A.

Tel: + 34 91 562 41 96

Portugal

BIAL-Portela & Cª., S.A.

Tel.: + 351 22 986 61 00

France

Eisai SAS

Tél: + (33) 1 47 67 00 05

Hrvatska

BIAL-Portela & Cª, S.A.

Tel: + 351 22 986 61 00

(Portugal)

România

BIAL-Portela & Cª, S.A.

Tel: + 351 22 986 61 00

(Portugalia)

Ireland

Eisai GmbH

Tel: + 49 (0) 69 66 58 50

Slovenija

BIAL-Portela & Cª, S.A.

Tel: + 351 22 986 61 00

(Portugalska)

Ísland

Eisai AB

Sími: + 46 (0) 8 501 01 600

(Svíþjóð)

Slovenská republika

Eisai GesmbH organizační složka

Tel: + 420 242 485 839

(Česká republika)

Italia

Eisai S.r.l.

Tel: + 39 02 518 1401

Suomi/Finland

Eisai AB

Puh/Tel: + 46 (0) 8 501 01 600

(Ruotsi)

Κύπρος

BIAL-Portela & Cª, S.A.

Τηλ: + 351 22 986 61 00

(Πορτογαλία)

Sverige

Eisai AB

Tel: + 46 (0) 8 501 01 600

Latvija

BIAL-Portela & Cª, S.A.

Tel: + 351 22 986 61 00

(Portugāle)

Lietuva

BIAL-Portela & Cª, S.A.

Tel: + 351 22 986 61 00

(Portugalija)

Denne indlægsseddel blev senest ændret {

MM/ÅÅÅÅ

}

De kan finde yderligere oplysninger om Zebinix på Det Europæiske Lægemiddelagenturs hjemmeside

http://www.ema.europa.eu

Indlægsseddel: Information til brugeren

Zebinix 600 mg tabletter

Eslicarbazepinacetat

Læs denne indlægsseddel grundigt, inden De eller Deres barn begynder at tage dette

lægemiddel, da den indeholder vigtige oplysninger.

Gem indlægssedlen. De kan få brug for at læse den igen.

Spørg lægen eller apotekspersonalet, hvis der er mere, De vil vide.

Lægen har ordineret dette lægemiddel til Dem personligt. Lad derfor være med at give medicinen

til andre. Det kan være skadeligt for andre, selvom de har de samme symptomer, som De har.

Kontakt lægen eller apotekspersonalet, hvis De får bivirkninger, herunder bivirkninger, som ikke

er nævnt her. Se punkt 4.

Oversigt over indlægssedlen

Virkning og anvendelse

Det skal De vide, før De begynder at tage Zebinix

Sådan skal De tage Zebinix

Bivirkninger

Opbevaring

Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger

1.

Virkning og anvendelse

Zebinix indeholder det aktive stof eslicarbazepinacetat.

Zebinix hører til en gruppe medicin, der kaldes antiepileptika, som anvendes til behandling af

epilepsi, en tilstand med gentagne anfald eller kramper.

Zebinix anvendes:

alene (monoterapi) til voksne, hvor epilepsi er blevet diagnosticeret for nyligt

sammen med anden medicin mod epilepsi (supplerende behandling) til voksne, unge og børn

over 6 år, som får anfald, der påvirker en del af hjernen (fokale anfald). Disse anfald kan være

efterfulgt af anfald, der påvirker hele hjernen (sekundær generalisering).

Lægen har ordineret Zebinix til Dem for at nedsætte antallet af anfald.

2.

Det skal De vide, før De begynder at tage Zebinix

Tag ikke Zebinix:

hvis De er allergisk over for eslicarbazepinacetat, andre carboxamidderivater (f.eks.

carbamazepin eller oxcarbazepin, som er medicin til behandling af epilepsi) eller et af de

øvrige indholdsstoffer (angivet i punkt 6).

hvis De lider af en bestemt type rytmeforstyrrelser i hjertet (2. eller 3. grads atrioventrikulært

blok (AV-blok).

Advarsler og forsigtighedsregler

Kontakt lægen eller apotekspersonalet, før De tager Zebinix.

Kontakt straks lægen:

hvis De blærer eller afskalning af hud og/eller slimhinder, får udslæt, besvær med at synke

eller trække vejret eller hævelser i læber, ansigt, øjenlåg, hals eller tunge, da der kan være tale

om en allergisk reaktion.

hvis De lider af forvirring, tiltagende anfald eller bevidsthedssvækkelse, hvilket kan være tegn

på et lavt saltindhold i blodet.

Fortæl det til lægen:

hvis De har dårlige nyrer. Måske skal lægen justere dosis. Patienter med alvorlig nyresygdom

bør ikke tage Zebinix.

hvis De har dårlig lever. Patienter med alvorlig leversygdom bør ikke tage Zebinix.

hvis De tager medicin, der kan give forstyrrelser i hjertediagrammet (EKG) i form af et øget

PR-interval. Tal med lægen om dette, hvis De er usikker på, om den medicin, De får, kan have

denne virkning.

hvis De har dårligt hjerte, f.eks. hjertesvigt eller hjerteanfald eller har nogen form for

hjerterytmeforstyrrelse.

hvis De lider af anfald, der begynder med en udbredt elektrisk impuls, der omfatter begge

hjernehalvdele.

Et lille antal patienter, der får antiepileptika, har haft tanker om at skade sig selv eller begå selvmord.

Kontakt straks Deres læge, hvis De på noget tidspunkt får den slags tanker.

Zebinix kan give svimmelhed og/eller sløvhed særligt i begyndelsen af behandlingen. Vær ekstra

forsigtig med at undgå uheld som for eksempel fald under behandlingen med Zebinix.

Vær særlig forsigtig med at tage Zebinix:

Alvorlige og mulig livstruende hudreaktioner, herunder Stevens-Johnsons syndrom/toksisk epidermal

nekrolyse, lægemiddelreaktion med eosinofili og systemiske symptomer (DRESS) er blevet

rapporteret efter markedsføring, hos patienter behandlet med Zebinix.

Hvis De udvikler et alvorligt udslæt eller andre hudsymptomer (se pkt 4), skal De stoppe med at tage

Zebinix og kontakte Deres læge eller søge akut lægehjælp.

Hos patienter af hankinesisk eller thailandsk oprindelse kan risikoen for alvorlige hudreaktioner i

forbindelse med carbamazepin eller kemisk beslægtede lægemidler forudsiges ved at tage en

blodprøve fra disse patienter. Deres læge vil rådgive Dem om, hvorvidt en blodprøve er nødvendig,

før De tager Zebinix.

Børn

Zebinix må ikke gives til børn på 6 år og derunder.

Brug af anden medicin sammen med Zebinix

Fortæl altid lægen eller apotekspersonalet, hvis De tager anden medicin eller har gjort det for nylig.

Dette er vigtigt, hvis den anden medicin påvirker Zebinix’s virkning, eller Zebinix påvirker den anden

medicins virkning.

Fortæl det til lægen, hvis De tager:

phenytoin (medicin mod epilepsi), da dosis muligvis skal justeres.

carbamazepin (medicin mod epilepsi), da dosis måske skal justeres, og da hyppigheden af visse

bivirkninger ved Zebinix (dobbeltsyn, koordinationsbesvær og svimmelhed) kan øges.

hormonal prævention (som for eksempel p-piller), da Zebinix kan nedsætte dens virkning.

simvastatin (medicin til at sænke kolesteroltallet), da dosis måske skal justeres.

rosuvastatin, et lægemiddel, der anvendes til at sænke kolesteroltallet.

den blodfortyndende medicin warfarin.

medicin mod depression (tricykliske antidepressiva) som f.eks. amitriptylin.

De må ikke tage oxcarbazepin (medicin mod epilepsi) sammen med Zebinix, da det er uvist, om

det er sikkert at tage de to lægemidler samtidig.

Se ‘Graviditet og amning’ for råd om prævention.

Graviditet og amning

Hvis De er gravid eller ammer, har mistanke om, at De er gravid, eller planlægger at blive gravid, skal

De spørge Deres læge eller apotekspersonalet til råds, før De tager dette lægemiddel.

Der foreligger ingen data om brug af eslicarbazepinacetat til gravide kvinder. Undersøgelser har vist,

at der er en øget risiko for misdannelser hos børn af kvinder, der tager medicin mod epilepsi. På den

anden side må behandlingen med epilepsimedicin ikke afbrydes, da forværring af sygdommen kan

skade både mor og barn.

De må ikke amme, mens De tager Zebinix. Det vides ikke, om Zebinix udskilles i mælken hos

mennesker.

Zebinix kan nedsætte sikkerheden af hormonelle præventionsmidler så som p-piller. De bør derfor

bruge anden sikker prævention under behandling med Zebinix og frem til afslutningen på den aktuelle

menstruationscyklus efter endt behandling.

Trafik- og arbejdssikkerhed

Zebinix kan give svimmelhed og sløvhed og påvirke synet, særligt i begyndelsen af behandlingen. Lad

være med at færdes i trafikken eller arbejde med værktøj eller maskiner, hvis De oplever nogle af

disse bivirkninger.

3.

Sådan skal De tage Zebinix

Tag altid dette lægemiddel nøjagtigt efter lægens anvisning. Er De i tvivl, så spørg lægen eller

apotekspersonalet.

Voksne

Dosis, når behandlingen startes

400 mg en gang dagligt i en eller to uger, inden der øges til vedligeholdelsesdosen. Deres læge afgør,

om De skal have denne dosis i en eller to uger.

Vedligeholdelsesdosis

Den sædvanlige vedligeholdelsesdosis er 800 mg en gang dagligt.

Afhængigt af hvordan De reagerer på Zebinix, kan dosis øges til 1.200 mg en gang dagligt. Hvis

Zebinix er det eneste lægemiddel, De tager mod Deres epilepsi, vil lægen muligvis vurdere, at De kan

have gavn af en dosis på 1.600 mg en gang dagligt.

Patienter med nyreproblemer

Hvis De har nyreproblemer, vil De sædvanligvis få en lavere dosis af Zebinix. Deres læge vil finde ud

af hvilken dosis, der er den korrekte til Dem. De bør ikke anvende Zebinix, hvis De har svære

nyreproblemer.

Ældre (over 65 år)

Hvis De er ældre og tager Zebinix som det eneste lægemiddel mod Deres epilepsi, er en dosis på

1.600 mg ikke egnet til Dem.

Børn over 6 år

Dosis, når behandlingen startes

Startdosis er 10 mg pr. kg kropsvægt, der tages en gang dagligt i en eller to uger, inden der øges til

vedligeholdelsesdosen.

Vedligeholdelsesdosis

Afhængig af responsen på Zebinix kan dosen øges med 10 mg pr. kg kropsvægt med intervaller på en

eller to uger op til 30 mg pr. kg kropsvægt. Den maksimale dosis er 1.200 mg en gang dagligt.

Børn med en kropsvægt ≥ 60 kg

Børn med en kropsvægt på 60 kg eller mere skal tage den samme dosis som voksne.

En anden form af dette lægemiddel, en opløsning til indtagelse gennem munden, er muligvis mere

egnet til børn. Spørg lægen eller apotekspersonalet.

Anvendelsesmåde og indgivelsesvej

Zebinix er til indtagelse gennem munden.

Tabletterne sluges hele med et glas vand.

Zebinix tabletter kan tages alene eller i forbindelse med et måltid.

Tabletten kan deles i to lige store doser.

Hvis De har taget for mange Zebinix tabletter

Hvis De er kommet til at tage for mange Zebinix tabletter, har De muligvis risiko for at få flere

anfald; eller det kan føles som om Deres hjerterytme er uregelmæssig eller hurtigere. Kontakt straks

en læge, eller tag på skadestuen med det samme, hvis De får et eller flere af ovennævnte symptomer.

Tag pakningen med, så lægen ved, hvad De har taget.

Hvis De har glemt at tage Zebinix

Hvis De har glemt at tage en tablet, skal De tage den, så snart De kommer i tanke om det og derefter

fortsætte som vanligt. De må ikke tage en dobbeltdosis som erstatning for den glemte dosis.

Hvis De holder op med at tage Zebinix

De må ikke afbryde behandlingen pludseligt, da det medfører en risiko for, at De vil få flere anfald.

Deres læge afgør, hvor længe De skal tage Zebinix. Hvis lægen beslutter at stoppe behandlingen med

Zebinix, skal doseringen sædvanligvis nedtrappes. Det er vigtigt at fuldføre den behandling, lægen har

ordineret, da symptomerne ellers kan forværres.

Spørg lægen eller apotekspersonalet, hvis der er noget, De er i tvivl om.

4.

Bivirkninger

Dette lægemiddel kan som al anden medicin give bivirkninger, men ikke alle får bivirkninger.

Følgende bivirkninger kan være meget alvorlige. Hvis De oplever nogle af nedenstående bivirkninger,

skal De holde op med tage Zebinix og straks kontakte en læge eller skadestuen, da De kan have behov

for akut lægehjælp:

blærer eller afskalning af hud og/eller slimhinder, udslæt, besvær med at synke eller trække

vejret, hævelser i læber, ansigt, øjenlåg, hals eller tunge. Det kan være tegn på en allergisk

reaktion.

Meget almindelige

bivirkninger (forekommer hos mere end 1 ud af 10 personer):

svimmelhed eller søvnighed

Almindelige

bivirkninger (forekommer hos op til 1 ud af 10 personer):

usikker på benene eller en følelse af, at det hele drejer rundt

kvalme eller opkastning

hovedpine

diarré

dobbeltsyn eller uklart syn

nedsat koncentration

mathed eller træthedsfølelse

rysten

hududslæt

lavt indhold af natrium i blodprøver

nedsat appetit

søvnbesvær

svært ved at koordinere bevægelser (ataksi)

vægtstigning.

Ikke almindelige

bivirkninger (forekommer hos op til 1 ud af 100 personer):

klodsethed

allergi

forstoppelse

krampeanfald

nedsat funktion af skjoldbruskkirtlen. Symptomerne omfatter nedsat koncentration af

skjoldbruskkirtelhormon (målt i blodprøver) intolerance over for kulde, stor tunge, tynde og skøre

fingernegle eller tyndt/skørt hår samt lav kropstemperatur

leverproblemer

højt blodtryk eller stort blodtryksfald

lavt blodtryk eller blodtryksfald, når man rejser sig

blodprøver, der viser et lavt indhold af salte (inklusive chlorid) eller et fald i de røde blodlegemer

væskemangel

forandrede øjenbevægelser, sløret syn eller røde øjne

faldtendens

brandsår

dårlig hukommelse eller glemsomhed

gråd, nedtrykthed, nervøsitet eller forvirring, ligegyldighed eller manglende følelser

manglende evne til at tale eller skrive eller forstå tale eller skrift

ophidselse

nedsat opmærksomhed/hyperaktivitet

irritabilitet

humørforandringer eller hallucinationer

talebesvær

næseblod

smerter i brystet

snurrende fornemmelse og/eller

følelsesløshed et eller flere steder i kroppen

migræne

brændende fornemmelse

unormal følesans

forandringer i lugtesansen

ringen for ørerne

problemer med hørelsen

hævelser i arme og ben

halsbrand, urolig mave, mavesmerter, oppustethed og ubehag eller mundtørhed

kulfarvet (sort) afføring

betændelse i tandkødet eller tandpine

svedtendens eller tør hud

kløe

forandringer i hud (f.eks. rød hud)

hårtab

urinvejsinfektion

general mathed, utilpashed eller kuldegysninger

vægttab

muskelsmerter, smerter i arme og ben, muskelsvaghed

forstyrrelser i knogledannelsen

øget niveau af knogleproteiner

blussen,kolde lemmer

langsommere eller uregelmæssig puls

ekstrem søvnighed

bedøvelse

bevægelsesforstyrrelser, der stammer fra nervesystemet, hvor musklerne trækker sig sammen, så

der forekommer vridende og gentagne bevægelser eller unormale stillinger. Symptomerne

omfatter skælven, smerter og kramper

medicingiftvirkning

angst.

Ikke kendte

bivirkninger (hyppigheden kan ikke vurderes ud fra tilgængelige data):

nedsat antal blodplader og dermed øget risiko for blødninger og blå mærker

voldsomme ryg- og mavesmerter (på grund af betændelse i bugspytkirtlen)

nedsat antal hvide blodlegemer og dermed øget risiko for infektion

rødlige pletter, der ligner skydeskiver, eller runde pletter på overkroppen, ofte med blærer i

midten

, hudafskalning, sår i mund, hals og næse, på kønsorganerne og i øjnene, røde og hævede

øjne og kan komme efter feber og/eller influenzalignende symptomer (Stevens-Johnsons

syndrom/toksisk epidermal nekrolyse)

indledningsvis influenzalignende symptomer, udslæt i ansigtet siden udbredt udslæt, høj

kropstemperatur, stigninger i leverenzymer, unormale blodværdier (eosinofili), forstørrede

lymfeknuder og involvering af andre organer (lægemiddelreaktion med eosinofili og systemiske

symptomer, der også er kendt som DRESS eller lægemiddeloverfølsomhedssyndrom)

alvorlig allergisk reaktion, der forårsager hævelse af ansigt, hals, hånd, fødder, ankler eller

underben

nældefeber (hududslæt med kløe).

Brug af Zebinix sættes i forbindelse med en uregelmæssighed på hjertediagrammet (EKG’et), der

kaldes forlænget PR-interval. Der kan opstå bivirkninger i forbindelse med denne uregelmæssighed

(f.eks. besvimelse og langsommere puls).

Der har været rapporter om knoglelidelser, herunder osteopeni og osteoporose (knogleskørhed) og

knoglebrud i forbindelse med behandling med beslægtede lægemidler mod epilepsi som carbamazepin

og oxcarbazepin. Tal med lægen eller apotekspersonalet, hvis De er i langvarig behandling med

epilepsimedicin, lider af knogleskørhed eller tager steroider.

Indberetning af bivirkninger

Hvis De oplever bivirkninger, bør De tale med Deres læge, sygeplejerske eller apoteket. Dette gælder

også mulige bivirkninger, som ikke er medtaget i denne indlægsseddel. De eller Deres pårørende kan

også indberette bivirkninger direkte til Lægemiddelstyrelsen via det nationale rapporteringssystem

anført i Appendiks V

. Ved at indrapportere bivirkninger kan De hjælpe med at fremskaffe mere

information om sikkerheden af dette lægemiddel.

5.

Opbevaring

Opbevar dette lægemiddel utilgængeligt for børn.

Brug ikke lægemidlet efter den udløbsdato, der står på blisteren og æsken efter Exp. Udløbsdatoen er

den sidste dag i den nævnte måned.

Dette lægemiddel kræver ingen særlige forholdsregler vedrørende opbevaringen.

Spørg på apoteket, hvordan De skal bortskaffe medicinrester. Af hensyn til miljøet må De ikke smide

medicinrester i afløbet, toilettet eller skraldespanden.

6.

Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger

Zebinix indeholder:

Aktivt stof: Eslicarbazepinacetat. Hver tablet indeholder 600 mg eslicarbazepinacetat.

Øvrige indholdsstoffer: Povidon K29/32, croscarmellosenatrium og magnesiumstearat.

Udseende og pakningsstørrelser

Zebinix 600 mg tabletter er hvide og aflange. Tabletterne har ’ESL 600’ præget på den ene side og

delekærv på den anden side med en længde på 17,3 mm. Tabletten kan deles i to lige store doser.

Tabletterne er pakket i blisterkort i æsker med 30 eller 60 tabletter samt i HDPE-flasker med

børnesikret lukning i æsker med 90 tabletter.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

Indehaver af markedsføringstilladelsen og fremstiller

BIAL - Portela & Cª, S.A., À Av. da Siderurgia Nacional

4745-457 S. Mamede do Coronado

Portugal

Tlf.: +351 22 986 61 00

Fax: +351 22 986 61 99

E-mail: info@bial.com

Hvis De ønsker yderligere oplysninger om dette lægemiddel, skal De henvende Dem til den lokale

repræsentant for indehaveren af markedsføringstilladelsen:

België/Belgique/Belgien

Eisai Europe Ltd

Tél/Tel: + 32 (0) 2 502 58 04

Luxembourg/Luxemburg

Eisai Europe Ltd.

Tél/Tel: + 32 (0) 2 502 58 04

(Belgique/Belgien)

България

BIAL-Portela & Cª., S.A.

Teл.: + 351 22 986 61 00

(Португалия)

Magyarország

Eisai Ltd

Tel.: + 44 (0)845 676 1400

(Nagy-Britannia)

Česká republika

Eisai GesmbH organizační složka

Tel: +420 242 485 839

Malta

BIAL-Portela & Cª., S.A.

Tel: + 351 22 986 61 00

(Il-Portugall)

Danmark

Eisai AB

Tlf: + 46 (0) 8 501 01 600

(Sverige)

Nederland

Eisai B.V.

Tél/Tel: + 31 (0) 900 575 3340

Deutschland

Eisai GmbH

Tel: + 49 (0) 69 66 58 50

Norge

Eisai AB

Tlf: + 46 (0) 8 501 01 600

(Sverige)

Eesti

BIAL-Portela & Cª, S.A.

Tel: +351 22 986 61 00

(Portugal)

Österreich

Eisai GesmbH

Tel: + 43 (0) 1 535 1980-0

Ελλάδα

Arriani Pharmaceuticals S.A.

Τηλ: + 30 210 668 3000

Polska

BIAL-Portela & Cª, S.A.

Tel.: + 351 22 986 61 00

(Portugália)

España

Laboratorios BIAL, S.A.

Tel: + 34 91 562 41 96

Portugal

BIAL-Portela & Cª., S.A.

Tel.: + 351 22 986 61 00

France

Eisai SAS

Tél: + (33) 1 47 67 00 05

Hrvatska

BIAL-Portela & Cª, S.A.

Tel: + 351 22 986 61 00

(Portugal)

România

BIAL-Portela & Cª, S.A.

Tel: + 351 22 986 61 00

(Portugalia)

Ireland

Eisai GmbH

Tel: + 49 (0) 69 66 58 50

Slovenija

BIAL-Portela & Cª, S.A.

Tel: + 351 22 986 61 00

(Portugalska)

Ísland

Eisai AB

Sími: + 46 (0) 8 501 01 600

(Svíþjóð)

Slovenská republika

Eisai GesmbH organizační složka

Tel: + 420 242 485 839

(Česká republika)

Italia

Eisai S.r.l.

Tel: + 39 02 518 1401

Suomi/Finland

Eisai AB

Puh/Tel: + 46 (0) 8 501 01 600

(Ruotsi)

Κύπρος

BIAL-Portela & Cª, S.A.

Τηλ: + 351 22 986 61 00

(Πορτογαλία)

Sverige

Eisai AB

Tel: + 46 (0) 8 501 01 600

Latvija

BIAL-Portela & Cª, S.A.

Tel: + 351 22 986 61 00

(Portugāle)

Lietuva

BIAL-Portela & Cª, S.A.

Tel: + 351 22 986 61 00

(Portugalija)

Denne indlægsseddel blev senest ændret {

MM/ÅÅÅÅ

}

De kan finde yderligere oplysninger om Zebinix på Det Europæiske Lægemiddelagenturs hjemmeside

http://www.ema.europa.eu

Indlægsseddel: Information til brugeren

Zebinix 800 mg tabletter

Eslicarbazepinacetat

Læs denne indlægsseddel grundigt, inden De eller Deres barn begynder at tage dette

lægemiddel, da den indeholder vigtige oplysninger.

Gem indlægssedlen. De kan få brug for at læse den igen.

Spørg lægen eller apotekspersonalet, hvis der er mere, De vil vide.

Lægen har ordineret dette lægemiddel til Dem personligt. Lad derfor være med at give medicinen

til andre. Det kan være skadeligt for andre, selvom de har de samme symptomer, som De har.

Kontakt lægen eller apotekspersonalet, hvis De får bivirkninger, herunder bivirkninger, som ikke

er nævnt her. Se punkt 4.

Oversigt over indlægssedlen

Virkning og anvendelse

Det skal De vide, før De begynder at tage Zebinix

Sådan skal De tage Zebinix

Bivirkninger

Opbevaring

Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger

1.

Virkning og anvendelse

Zebinix indeholder det aktive stof eslicarbazepinacetat.

Zebinix hører til en gruppe medicin, der kaldes antiepileptika, som anvendes til behandling af

epilepsi, en tilstand med gentagne anfald eller kramper.

Zebinix anvendes:

alene (monoterapi) til voksne, hvor epilepsi er blevet diagnosticeret for nyligt

sammen med anden medicin mod epilepsi (supplerende behandling) til voksne, unge og børn

over 6 år, som får anfald, der påvirker en del af hjernen (fokale anfald). Disse anfald kan være

efterfulgt af anfald, der påvirker hele hjernen (sekundær generalisering).

Lægen har ordineret Zebinix til Dem for at nedsætte antallet af anfald.

2.

Det skal De vide, før De begynder at tage Zebinix

Tag ikke Zebinix:

hvis De er allergisk over for eslicarbazepinacetat, andre carboxamidderivater (f.eks.

carbamazepin eller oxcarbazepin, som er medicin til behandling af epilepsi) eller et af de

øvrige indholdsstoffer (angivet i punkt 6).

hvis De lider af en bestemt type rytmeforstyrrelser i hjertet (2. eller 3. grads atrioventrikulært

blok (AV-blok).

Advarsler og forsigtighedsregler

Kontakt lægen eller apotekspersonalet, før De tager Zebinix.

Kontakt straks lægen:

hvis De får blærer eller afskalning af hud og/eller slimhinder, udslæt, besvær med at synke

eller trække vejret eller hævelser i læber, øjenlåg, ansigt, hals eller tunge, da der kan være tale

om en allergisk reaktion.

hvis De lider af forvirring, tiltagende anfald eller bevidsthedssvækkelse, hvilket kan være tegn

på et lavt saltindhold i blodet.

Fortæl det til lægen:

hvis De har dårlige nyrer. Måske skal lægen justere dosis. Patienter med alvorlig nyresygdom

bør ikke tage Zebinix.

hvis De har dårlig lever. Patienter med alvorlig leversygdom bør ikke tage Zebinix.

hvis De tager medicin, der kan give forstyrrelser i hjertediagrammet (EKG) i form af et øget

PR-interval. Tal med lægen om dette, hvis De er usikker på, om den medicin, De får, kan have

denne virkning.

hvis De har dårligt hjerte, f.eks. hjertesvigt eller hjerteanfald eller har nogen form for

hjerterytmeforstyrrelse.

hvis De lider af anfald, der begynder med en udbredt elektrisk impuls, der omfatter begge

hjernehalvdele.

Et lille antal patienter, der får antiepileptika, har haft tanker om at skade sig selv eller begå selvmord.

Kontakt straks Deres læge, hvis De på noget tidspunkt får den slags tanker.

Zebinix kan give svimmelhed og/eller sløvhed særligt i begyndelsen af behandlingen. Vær ekstra

forsigtig med at undgå uheld som for eksempel fald under behandlingen med Zebinix.

Vær særlig forsigtig med at tage Zebinix:

Alvorlige og mulig livstruende hudreaktioner, herunder Stevens-Johnsons syndrom/toksisk epidermal

nekrolyse, lægemiddelreaktion med eosinofili og systemiske symptomer (DRESS) er blevet

rapporteret efter markedsføring, hos patienter behandlet med Zebinix.

Hvis De udvikler et alvorligt udslæt eller andre hudsymptomer (se pkt 4), skal De stoppe med at tage

Zebinix og kontakte Deres læge eller søge akut lægehjælp.

Hos patienter af hankinesisk eller thailandsk oprindelse kan risikoen for alvorlige hudreaktioner i

forbindelse med carbamazepin eller kemisk beslægtede lægemidler forudsiges ved at tage en

blodprøve fra disse patienter. Deres læge vil rådgive Dem om, hvorvidt en blodprøve er nødvendig,

før De tager Zebinix.

Børn

Zebinix må ikke gives til børn på 6 år og derunder.

Brug af anden medicin sammen med Zebinix

Fortæl altid lægen eller apotekspersonalet, hvis De tager anden medicin eller har gjort det for nylig.

Dette er vigtigt, hvis den anden medicin påvirker Zebinix’s virkning, eller Zebinix påvirker den anden

medicins virkning.

Fortæl det til lægen, hvis De tager:

phenytoin (medicin mod epilepsi), da dosis muligvis skal justeres.

carbamazepin (medicin mod epilepsi), da dosis måske skal justeres, og da hyppigheden af visse

bivirkninger ved Zebinix (dobbeltsyn, koordinationsbesvær og svimmelhed) kan øges.

hormonal prævention (som for eksempel p-piller), da Zebinix kan nedsætte dens virkning.

simvastatin (medicin til at sænke kolesteroltallet), da dosis måske skal justeres.

rosuvastatin, et lægemiddel, der anvendes til at sænke kolesteroltallet.

den blodfortyndende medicin warfarin.

medicin mod depression (tricykliske antidepressiva) som f.eks. amitriptylin.

De må ikke tage oxcarbazepin (medicin mod epilepsi) sammen med Zebinix, da det er uvist, om

det er sikkert at tage de to lægemidler samtidig.

Se ‘Graviditet og amning’ for råd om prævention.

Graviditet og amning

Hvis De er gravid eller ammer, har mistanke om, at De er gravid, eller planlægger at blive gravid, skal

De spørge Deres læge eller apotekspersonalet til råds, før De tager dette lægemiddel.

Der foreligger ingen data om brug af eslicarbazepinacetat til gravide kvinder. Undersøgelser har vist,

at der er en øget risiko for misdannelser hos børn af kvinder, der tager medicin mod epilepsi. På den

anden side må behandlingen med epilepsimedicin ikke afbrydes, da forværring af sygdommen kan

skade både mor og barn.

De må ikke amme, mens De tager Zebinix. Det vides ikke, om Zebinix udskilles i mælken hos

mennesker.

Zebinix kan nedsætte sikkerheden af hormonelle præventionsmidler så som p-piller. De bør derfor

bruge anden sikker prævention under behandling med Zebinix og frem til afslutningen på den aktuelle

menstruationscyklus efter endt behandling.

Trafik- og arbejdssikkerhed

Zebinix kan give svimmelhed og sløvhed og påvirke synet, særligt i begyndelsen af behandlingen. Lad

være med at færdes i trafikken eller arbejde med værktøj eller maskiner, hvis De oplever nogle af

disse bivirkninger.

3.

Sådan skal De tage Zebinix

Tag altid dette lægemiddel nøjagtigt efter lægens anvisning. Er De i tvivl, så spørg lægen eller

apotekspersonalet.

Voksne

Dosis, når behandlingen startes

400 mg en gang dagligt i en eller to uger, inden der øges til vedligeholdelsesdosen. Deres læge afgør,

om De skal have denne dosis i en eller to uger.

Vedligeholdelsesdosis

Den sædvanlige vedligeholdelsesdosis er 800 mg en gang dagligt.

Afhængigt af hvordan De reagerer på Zebinix, kan dosis øges til 1.200 mg en gang dagligt. Hvis

Zebinix er det eneste lægemiddel, De tager mod Deres epilepsi, vil lægen muligvis vurdere, at De kan

have gavn af en dosis på 1.600 mg en gang dagligt.

Patienter med nyreproblemer

Hvis De har nyreproblemer, vil De sædvanligvis få en lavere dosis af Zebinix. Deres læge vil finde ud

af hvilken dosis, der er den korrekte til Dem. De bør ikke anvende Zebinix, hvis De har svære

nyreproblemer.

Ældre (over 65 år)

Hvis De er ældre og tager Zebinix som det eneste lægemiddel mod Deres epilepsi, er en dosis på

1.600 mg ikke egnet til Dem.

Børn over 6 år

Dosis, når behandlingen startes

Startdosis er 10 mg pr. kg kropsvægt, der tages en gang dagligt i en eller to uger, inden der øges til

vedligeholdelsesdosen.

Vedligeholdelsesdosis

Afhængig af responsen på Zebinix kan dosen øges med 10 mg pr. kg kropsvægt med intervaller på en

eller to uger op til 30 mg pr. kg kropsvægt. Den maksimale dosis er 1.200 mg en gang dagligt.

Børn med en kropsvægt ≥ 60 kg

Børn med en kropsvægt på 60 kg eller mere skal tage den samme dosis som voksne.

En anden form af dette lægemiddel, en opløsning til indtagelse gennem munden, er muligvis mere

egnet til børn. Spørg lægen eller apotekspersonalet.

Anvendelsesmåde og indgivelsesvej

Zebinix er til indtagelse gennem munden.

Tabletterne sluges hele med et glas vand.

Zebinix tabletter kan tages alene eller i forbindelse med et måltid.

Tabletten kan deles i to lige store doser.

Hvis De har taget for mange Zebinix tabletter

Hvis De er kommet til at tage for mange Zebinix tabletter, har De muligvis risiko for at få flere

anfald; eller det kan føles som om Deres hjerterytme er uregelmæssig eller hurtigere. Kontakt straks

en læge, eller tag på skadestuen med det samme, hvis De får et eller flere af ovennævnte symptomer.

Tag pakningen med, så lægen ved, hvad De har taget.

Hvis De har glemt at tage Zebinix

Hvis De har glemt at tage en tablet, skal De tage den, så snart De kommer i tanke om det og derefter

fortsætte som vanligt. De må ikke tage en dobbeltdosis som erstatning for den glemte dosis.

Hvis De holder op med at tage Zebinix

De må ikke afbryde behandlingen pludseligt, da det medfører en risiko for, at De vil få flere anfald.

Deres læge afgør, hvor længe De skal tage Zebinix. Hvis lægen beslutter at stoppe behandlingen med

Zebinix, skal doseringen sædvanligvis nedtrappes. Det er vigtigt at fuldføre den behandling, lægen har

ordineret, da symptomerne ellers kan forværres.

Spørg lægen eller apotekspersonalet, hvis der er noget, De er i tvivl om.

4.

Bivirkninger

Dette lægemiddel kan som al anden medicin give bivirkninger, men ikke alle får bivirkninger.

Følgende bivirkninger kan være meget alvorlige. Hvis De oplever nogle af nedenstående bivirkninger,

skal De holde op med tage Zebinix og straks kontakte en læge eller skadestuen, da De kan have behov

for akut lægehjælp:

blærer eller afskalning af hud og/eller slimhinder, udslæt, besvær med at synke eller trække

vejret, hævelser i læber, ansigt, øjenlåg, hals eller tunge. Det kan være tegn på en allergisk

reaktion.

Meget almindelige

bivirkninger (forekommer hos mere end 1 ud af 10 personer):

svimmelhed eller søvnighed

Almindelige

bivirkninger (forekommer hos op til 1 ud af 10 personer):

usikker på benene eller en følelse af, at det hele drejer rundt

kvalme eller opkastning

hovedpine

diarré

dobbeltsyn eller uklart syn

nedsat koncentration

mathed eller træthedsfølelse

rysten

hududslæt

lavt indhold af natrium i blodprøver

nedsat appetit

søvnbesvær

svært ved at koordinere bevægelser (ataksi)

vægtstigning.

Ikke almindelige

bivirkninger (forekommer hos op til 1 ud af 100 personer):

klodsethed

allergi

forstoppelse

krampeanfald

nedsat funktion af skjoldbruskkirtlen. Symptomerne omfatter nedsat koncentration af

skjoldbruskkirtelhormon (målt i blodprøver) intolerance over for kulde, stor tunge, tynde og skøre

fingernegle eller tyndt/skørt hår samt lav kropstemperatur

leverproblemer

højt blodtryk eller stort blodtryksfald

lavt blodtryk eller blodtryksfald, når man rejser sig

blodprøver, der viser et lavt indhold af salte (inklusive chlorid) eller et fald i de røde blodlegemer

væskemangel

forandrede øjenbevægelser, sløret syn eller røde øjne

faldtendens

brandsår

dårlig hukommelse eller glemsomhed

gråd, nedtrykthed, nervøsitet eller forvirring, ligegyldighed eller manglende følelser

manglende evne til at tale eller skrive eller forstå tale eller skrift

ophidselse

nedsat opmærksomhed/hyperaktivitet

irritabilitet

humørforandringer eller hallucinationer

talebesvær

næseblod

smerter i brystet

snurrende fornemmelse og/eller

følelsesløshed et eller flere steder i kroppen

migræne

brændende fornemmelse

unormal følesans

forandringer i lugtesansen

ringen for ørerne

problemer med hørelsen

hævelser i arme og ben

halsbrand, urolig mave, mavesmerter, oppustethed og ubehag eller mundtørhed

kulfarvet (sort) afføring

betændelse i tandkødet eller tandpine

svedtendens eller tør hud

kløe

forandringer i hud (f.eks. rød hud)

hårtab

urinvejsinfektion

general mathed, utilpashed eller kuldegysninger

vægttab

muskelsmerter, smerter i arme og ben, muskelsvaghed

forstyrrelser i knogledannelsen

øget niveau af knogleproteiner

blussen, kolde lemmer

langsommere eller uregelmæssig puls

ekstrem søvnighed

bedøvelse

bevægelsesforstyrrelser, der stammer fra nervesystemet, hvor musklerne trækker sig sammen, så

der forekommer vridende og gentagne bevægelser eller unormale stillinger. Symptomerne

omfatter skælven, smerter og kramper

medicingiftvirkning

angst.

Ikke kendte

bivirkninger (hyppigheden kan ikke vurderes ud fra tilgængelige data):

nedsat antal blodplader og dermed øget risiko for blødninger og blå mærker

voldsomme ryg- og mavesmerter (på grund af betændelse i bugspytkirtlen)

nedsat antal hvide blodlegemer og dermed øget risiko for infektion

rødlige pletter, der ligner skydeskiver, eller runde pletter på overkroppen, ofte med blærer i

midten

, hudafskalning, sår i mund, hals og næse, på kønsorganerne og i øjnene, røde og hævede

øjne og kan komme efter feber og/eller influenzalignende symptomer (Stevens-Johnsons

syndrom/toksisk epidermal nekrolyse)

indledningsvis influenzalignende symptomer, udslæt i ansigtet siden udbredt udslæt, høj

kropstemperatur, stigninger i leverenzymer, unormale blodværdier (eosinofili), forstørrede

lymfeknuder og involvering af andre organer (lægemiddelreaktion med eosinofili og systemiske

symptomer, der også er kendt som DRESS eller lægemiddeloverfølsomhedssyndrom)

alvorlig allergisk reaktion, der forårsager hævelse af ansigt, hals, hånd, fødder, ankler eller

underben

nældefeber (hududslæt med kløe).

Brug af Zebinix sættes i forbindelse med en uregelmæssighed på hjertediagrammet (EKG’et), der

kaldes forlænget PR-interval. Der kan opstå bivirkninger i forbindelse med denne uregelmæssighed

(f.eks. besvimelse og langsommere puls).

Der har været rapporter om knoglelidelser, herunder osteopeni og osteoporose (knogleskørhed) og

knoglebrud i forbindelse med behandling med beslægtede lægemidler mod epilepsi som carbamazepin

og oxcarbazepin. Tal med lægen eller apotekspersonalet, hvis De er i langvarig behandling med

epilepsimedicin, lider af knogleskørhed eller tager steroider.

Indberetning af bivirkninger

Hvis De oplever bivirkninger, bør De tale med Deres læge, sygeplejerske eller apoteket. Dette gælder

også mulige bivirkninger, som ikke er medtaget i denne indlægsseddel. De eller Deres pårørende kan

også indberette bivirkninger direkte til Lægemiddelstyrelsen via det nationale rapporteringssystem

anført i Appendiks V

. Ved at indrapportere bivirkninger kan De hjælpe med at fremskaffe mere

information om sikkerheden af dette lægemiddel.

5.

Opbevaring

Opbevar dette lægemiddel utilgængeligt for børn.

Brug ikke lægemidlet efter den udløbsdato, der står på blisteren og æsken efter Exp. Udløbsdatoen er

den sidste dag i den nævnte måned.

Dette lægemiddel kræver ingen særlige forholdsregler vedrørende opbevaringen.

Spørg på apoteket, hvordan De skal bortskaffe medicinrester. Af hensyn til miljøet må De ikke smide

medicinrester i afløbet, toilettet eller skraldespanden.

6.

Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger

Zebinix indeholder:

Aktivt stof: Eslicarbazepinacetat. Hver tablet indeholder 800 mg eslicarbazepinacetat.

Øvrige indholdsstoffer: Povidon K29/32, croscarmellosenatrium og magnesiumstearat.

Udseende og pakningsstørrelser

Zebinix 800 mg tabletter er hvide og aflange. Tabletterne har ’ESL 800’ præget på den ene side og

delekærv på den anden side med en længde på 19 mm. Tabletten kan deles i to lige store doser.

Tabletterne er pakket i blisterkort i æsker med 20, 30, 60 eller 90 tabletter eller i multipakninger

indeholdende 180 (2x90) tabletter, samt i HDPE-flasker med børnesikret lukning i æsker med 90

tabletter.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

Indehaver af markedsføringstilladelsen og fremstiller

BIAL - Portela & Cª, S.A., À Av. da Siderurgia Nacional

4745-457 S. Mamede do Coronado

Portugal

Tlf.: +351 22 986 61 00

Fax: +351 22 986 61 99

E-mail: info@bial.com

Hvis De ønsker yderligere oplysninger om dette lægemiddel, skal De henvende Dem til den lokale

repræsentant for indehaveren af markedsføringstilladelsen:

België/Belgique/Belgien

Eisai Europe Ltd

Tél/Tel: + 32 (0) 2 502 58 04

Luxembourg/Luxemburg

Eisai Europe Ltd.

Tél/Tel: + 32 (0) 2 502 58 04

(Belgique/Belgien)

България

BIAL-Portela & Cª., S.A.

Teл.: + 351 22 986 61 00

(Португалия)

Magyarország

Eisai Ltd

Tel.: + 44 (0)845 676 1400

(Nagy-Britannia)

Česká republika

Eisai GesmbH organizační složka

Tel: +420 242 485 839

Malta

BIAL-Portela & Cª., S.A.

Tel: + 351 22 986 61 00

(Il-Portugall)

Danmark

Eisai AB

Tlf: + 46 (0) 8 501 01 600

(Sverige)

Nederland

Eisai B.V.

Tél/Tel: + 31 (0) 900 575 3340

Deutschland

Eisai GmbH

Tel: + 49 (0) 69 66 58 50

Norge

Eisai AB

Tlf: + 46 (0) 8 501 01 600

(Sverige)

Eesti

BIAL-Portela & Cª, S.A.

Tel: +351 22 986 61 00

(Portugal)

Österreich

Eisai GesmbH

Tel: + 43 (0) 1 535 1980-0

Ελλάδα

Arriani Pharmaceuticals S.A.

Τηλ: + 30 210 668 3000

Polska

BIAL-Portela & Cª, S.A.

Tel.: + 351 22 986 61 00

(Portugália)

España

Laboratorios BIAL, S.A.

Tel: + 34 91 562 41 96

Portugal

BIAL-Portela & Cª., S.A.

Tel.: + 351 22 986 61 00

France

Eisai SAS

Tél: + (33) 1 47 67 00 05

Hrvatska

BIAL-Portela & Cª, S.A.

Tel: + 351 22 986 61 00

(Portugal)

România

BIAL-Portela & Cª, S.A.

Tel: + 351 22 986 61 00

(Portugalia)

Ireland

Eisai GmbH

Tel: + 49 (0) 69 66 58 50

Slovenija

BIAL-Portela & Cª, S.A.

Tel: + 351 22 986 61 00

(Portugalska)

Ísland

Eisai AB

Sími: + 46 (0) 8 501 01 600

(Svíþjóð)

Slovenská republika

Eisai GesmbH organizační složka

Tel: + 420 242 485 839

(Česká republika)

Italia

Eisai S.r.l.

Tel: + 39 02 518 1401

Suomi/Finland

Eisai AB

Puh/Tel: + 46 (0) 8 501 01 600

(Ruotsi)

Κύπρος

BIAL-Portela & Cª, S.A.

Τηλ: + 351 22 986 61 00

(Πορτογαλία)

Sverige

Eisai AB

Tel: + 46 (0) 8 501 01 600

Latvija

BIAL-Portela & Cª, S.A.

Tel: + 351 22 986 61 00

(Portugāle)

Lietuva

BIAL-Portela & Cª, S.A.

Tel: + 351 22 986 61 00

(Portugalija)

Denne indlægsseddel blev senest ændret {

MM/ÅÅÅÅ

}

De kan finde yderligere oplysninger om Zebinix på Det Europæiske Lægemiddelagenturs hjemmeside

http://www.ema.europa.eu

Indlægsseddel: Information til brugeren

Zebinix 50 mg/ml oral suspension

Eslicarbazepinacetat

Læs denne indlægsseddel grundigt, inden De eller Deres barn begynder at tage dette

lægemiddel, da den indeholder vigtige oplysninger.

Gem indlægssedlen. De kan få brug for at læse den igen.

Spørg lægen eller apotekspersonalet, hvis der er mere, De vil vide.

Lægen har ordineret dette lægemiddel til Dem personligt. Lad derfor være med at give medicinen

til andre. Det kan være skadeligt for andre, selvom de har de samme symptomer, som De har.

Kontakt lægen eller apotekspersonalet, hvis De får bivirkninger, herunder bivirkninger, som ikke

er nævnt her. Se punkt 4.

Oversigt over indlægssedlen

Virkning og anvendelse

Det skal De vide, før De begynder at tage Zebinix

Sådan skal De tage Zebinix

Bivirkninger

Opbevaring

Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger

1.

Virkning og anvendelse

Zebinix indeholder det aktive stof eslicarbazepinacetat.

Zebinix hører til en gruppe medicin, der kaldes antiepileptika, som anvendes til behandling af

epilepsi, en tilstand med gentagne anfald eller kramper.

Zebinix anvendes:

alene (monoterapi) til voksne, hvor epilepsi er blevet diagnosticeret for nyligt

sammen med anden medicin mod epilepsi (supplerende behandlin)til voksne, unge og børn

over 6 år, som får anfald, der påvirker en del af hjernen (fokale anfald). Disse anfald kan

være efterfulgt af anfald, der påvirker hele hjernen (sekundær generalisering).

Lægen har ordineret Zebinix til Dem for at nedsætte antallet af anfald.

2.

Det skal De vide, før De begynder at tage Zebinix

Tag ikke Zebinix:

hvis De er allergisk over for eslicarbazepinacetat, andre carboxamidderivater (f.eks.

carbamazepin eller oxcarbazepin, som er medicin til behandling af epilepsi) eller et af de

øvrige indholdsstoffer (angivet i punkt 6).

hvis De lider af en bestemt type rytmeforstyrrelser i hjertet (2. eller 3. grads atrioventrikulært

blok (AV-blok).

Advarsler og forsigtighedsregler

Kontakt lægen eller apotekspersonalet, før De tager Zebinix.

Kontakt straks lægen:

hvis De blærer eller afskalning af hud og/eller slimhinder, får udslæt, besvær med at synke

eller trække vejret eller hævelser i læber, ansigt, øjenlåg, hals eller tunge, da der kan være

tale om en allergisk reaktion.

hvis De lider af forvirring, tiltagende anfald eller bevidsthedssvækkelse, hvilket kan være tegn

på et lavt saltindhold i blodet.

Fortæl det til lægen:

hvis De har dårlige nyrer. Måske skal lægen justere dosis. Patienter med alvorlig nyresygdom

bør ikke tage Zebinix.

hvis De har dårlig lever. Patienter med alvorlig leversygdom bør ikke tage Zebinix.

hvis De tager medicin, der kan give forstyrrelser i hjertediagrammet (EKG) i form af et øget

PR-interval. Tal med lægen om dette, hvis De er usikker på, om den medicin, De får, kan

have denne virkning.

hvis De har dårligt hjerte, f.eks. hjertesvigt eller hjerteanfald eller har nogen form for

hjerterytmeforstyrrelse.

hvis De lider af anfald, der begynder med en udbredt elektrisk impuls, der omfatter begge

hjernehalvdele.

Et lille antal patienter, der får antiepileptika, har haft tanker om at skade sig selv eller begå selvmord.

Kontakt straks Deres læge, hvis De på noget tidspunkt får den slags tanker.

Zebinix kan give svimmelhed og/eller sløvhed særligt i begyndelsen af behandlingen. Vær ekstra

forsigtig med at undgå uheld som for eksempel fald under behandlingen med Zebinix.

Vær særlig forsigtig med at tage Zebinix:

Alvorlige og mulig livstruende hudreaktioner, herunder Stevens-Johnsons syndrom/toksisk epidermal

nekrolyse, lægemiddelreaktion med eosinofili og systemiske symptomer (DRESS) er blevet

rapporteret efter markedsføring, hos patienter behandlet med Zebinix.

Hvis De udvikler et alvorligt udslæt eller andre hudsymptomer (se pkt 4), skal De stoppe med at tage

Zebinix og kontakte Deres læge eller søge akut lægehjælp.

Hos patienter af hankinesisk eller thailandsk oprindelse kan risikoen for alvorlige hudreaktioner i

forbindelse med carbamazepin eller kemisk beslægtede lægemidler forudsiges ved at tage en

blodprøve fra disse patienter. Deres læge vil rådgive Dem om, hvorvidt en blodprøve er nødvendig,

før De tager Zebinix.

Børn

Zebinix må ikke gives til børn på 6 år og derunder.

Brug af anden medicin sammen med Zebinix

Fortæl altid lægen eller apotekspersonalet, hvis De tager anden medicin eller har gjort det for nylig.

Dette er vigtigt, hvis den anden medicin påvirker Zebinix’s virkning, eller Zebinix påvirker den anden

medicins virkning.

Fortæl det til lægen, hvis De tager:

phenytoin (medicin mod epilepsi), da dosis muligvis skal justeres.

carbamazepin (medicin mod epilepsi), da dosis måske skal justeres, og da hyppigheden af visse

bivirkninger ved Zebinix (dobbeltsyn, koordinationsbesvær og svimmelhed) kan øges.

hormonal prævention (som for eksempel p-piller), da Zebinix kan nedsætte dens virkning.

simvastatin (medicin til at sænke kolesteroltallet), da dosis måske skal justeres.

rosuvastatin, et lægemiddel, der anvendes til at sænke kolesteroltallet.

den blodfortyndende medicin warfarin.

medicin mod depression (tricykliske antidepressiva) som f.eks. amitriptylin.

De må ikke tage oxcarbazepin (medicin mod epilepsi) sammen med Zebinix, da det er uvist, om

det er sikkert at tage de to lægemidler samtidig.

Se ‘Graviditet og amning’

for råd om prævention.

Graviditet og amning

Hvis De er gravid eller ammer, har mistanke om, at De er gravid, eller planlægger at blive gravid, skal

De spørge Deres læge eller apotekspersonalet til råds, før De tager dette lægemiddel.

Der foreligger ingen data om brug af eslicarbazepinacetat til gravide kvinder. Undersøgelser har vist,

at der er en øget risiko for misdannelser hos børn af kvinder, der tager medicin mod epilepsi. På den

anden side må behandlingen med epilepsimedicin ikke afbrydes, da forværring af sygdommen kan

skade både mor og barn.

De må ikke amme, mens De tager Zebinix. Det vides ikke, om Zebinix udskilles i mælken hos

mennesker.

Zebinix kan nedsætte sikkerheden af hormonelle præventionsmidler så som p-piller. De bør derfor

bruge anden sikker prævention under behandling med Zebinix og frem til afslutningen på den aktuelle

menstruationscyklus efter endt behandling.

Trafik- og arbejdssikkerhed

Zebinix kan give svimmelhed og sløvhed og påvirke synet, særligt i begyndelsen af behandlingen. Lad

være med at færdes i trafikken eller arbejde med værktøj eller maskiner, hvis De oplever nogle af

disse bivirkninger.

Zebinix indeholder methylparahydroxybenzoat

(E218) og sulfitter

Zebinix oral suspension indeholder methylparahydroxybenzoat (E218), der kan forårsage allergiske

reaktioner (muligvis forsinket), og sulfitter, der i sjældne tilfælde kan forårsage svære

overfølsomhedsreaktioner og bronkospasme.

3.

Sådan skal De tage Zebinix

Tag altid dette lægemiddel nøjagtigt efter lægens anvisning. Er De i tvivl, så spørg lægen eller

apotekspersonalet.

Voksne

Dosis, når behandlingen startes

400 mg en gang dagligt i en eller to uger, inden der øges til vedligeholdelsesdosen. Deres læge afgør,

om De skal have denne dosis i en eller to uger.

Vedligeholdelsesdosis

Den sædvanlige vedligeholdelsesdosis er 800 mg en gang dagligt.

Afhængigt af hvordan De reagerer på Zebinix kan dosis øges til 1.200 mg en gang dagligt.

Hvis Zebinix er det eneste lægemiddel, De tager mod Deres epilepsi, vil lægen muligvis vurdere, at

De kan have gavn af en dosis på 1.600 mg en gang dagligt.

Patienter med nyreproblemer

Hvis De har nyreproblemer, vil De sædvanligvis få en lavere dosis af Zebinix. Deres læge vil finde ud

af hvilken dosis, der er den korrekte til Dem. De bør ikke anvende Zebinix, hvis De har svære

nyreproblemer.

Ældre (over 65 år)

Hvis De er ældre og tager Zebinix som det eneste lægemiddel mod Deres epilepsi, er en dosis på

1.600 mg ikke egnet til Dem.

Børn over 6 år

Dosis, når behandlingen startes

Startdosis er 10 mg pr. kg kropsvægt, der tages en gang dagligt i en eller to uger, inden der øges til

vedligeholdelsesdosen.

Vedligeholdelsesdosis

Afhængig af responsen på Zebinix kan dosis øges med 10 mg pr. kg kropsvægt med intervaller på en

eller to uger op til 30 mg pr. kg kropsvægt. Den maksimale dosis er 1.200 mg en gang dagligt.

Børn med en kropsvægt ≥ 60 kg

Børn med en kropsvægt på 60 kg eller mere skal tage den samme dosis som voksne.

En anden form af dette lægemiddel, en opløsning til indtagelse gennem munden, er muligvis mere

egnet til børn. Spørg lægen eller apotekspersonalet.

Anvendelsesmåde og indgivelsesvej

Zebinix er til indtagelse gennem munden.

Zebinix oral suspension kan tages alene eller i forbindelse med et måltid.

Omrystes grundigt før anvendelse.

Brug altid mundsprøjten, der følger med lægemidlet.

Brugsanvisning:

Trin 1. Tag flasken, mundsprøjten og flaskeadapteren ud af æsken.

Trin 2. Ryst flasken i mindst 10 sekunder, og fjern det børnesikrede låg ved at presse ned og dreje

mod uret (mod venstre).

Trin 3. Sæt flaskeadapteren i åbningen på flaskehalsen. Det kan muligvis være nødvendigt at påføre et

vist tryk for at få den sat ordentlig i. Når flaskeadapteren er isat, må den ikke fjernes fra flasken igen.

Flasken kan lukkes med låget, selvom flaskeadapteren stadig sidder i.

Trin 4. For at gøre processen lettere kan det ønskede volumen markeres i sprøjten ved at flytte

stemplet. Anbring spidsen af mundsprøjten i åbningen på flaskeadapteren, mens flasken holdes lodret

opad. Pres stemplet helt i bund. Dette vil frembringe et tryk inde i flasken, som vil være en hjælp ved

doseringen af opløsningen, idet den presses ud af flasken ind i mundsprøjten.

Trin 5: Hold mundsprøjten på plads, og vend flasken om med bunden i vejret.

Træk forsigtigt stempel på mundsprøjten til det ønskede volumen.

Trin 6: Hvis der observeres luftbobler i mundsprøjten, skal stemplet presses opad så langt, at store

luftbobler presses ud. Træk forsigtigt stempel tilbage nedad til den dosis, som lægen har ordineret.

Trin 7. Vend flasken om, så den er lodret opad, og fjern hele mundsprøjten fra flasken. Vær forsigtig

med ikke at presse stemplet ned, når du fjerner mundsprøjten fra flasken.

Trin 8. Sæt låget på flasken ved at dreje med uret (mod højre).

Trin 9. Anbring mundsprøjten i munden mod indersiden af kinden. Tryk langsomt stemplet ned, så

Zebinix sprøjtes ind i munden.

Trin 10: Skyl den tomme mundsprøjte efter hver brug i et glas med rent vand. Gentag denne

renseproces 3 gange.

Opbevar flasken og mundsprøjten sammen i æsken til næste anvendelse.

Hvis De har taget for meget Zebinix

Hvis De er kommet til at tage for meget Zebinix, har De muligvis risiko for at få flere anfald; eller det

kan føles som om Deres hjerterytme er uregelmæssig eller hurtige. Kontakt straks en læge, eller tag på

skadestuen med det samme hvis De får et eller flere af ovennævnte symptomer. Tag pakningen med,

så lægen ved, hvad De har taget.

Hvis De har glemt at tage Zebinix

Hvis De har glemt at tage en dosis, skal De tage den, så snart De kommer i tanke om det og derefter

fortsætte som vanligt. De må ikke tage en dobbeltdosis som erstatning for den glemte dosis.

Hvis De holder op med at tage Zebinix

De må ikke afbryde behandlingen pludseligt, da det medfører en risiko for, at De vil få flere anfald.

Deres læge afgør, hvor længe De skal tage Zebinix. Hvis lægen beslutter at stoppe behandlingen med

Zebinix, skal doseringen sædvanligvis nedtrappes. Det er vigtigt at fuldføre den behandling, lægen har

ordineret, da symptomerne ellers kan forværres.

Spørg lægen eller apotekspersonalet, hvis der er noget, De er i tvivl om.

4.

Bivirkninger

Dette lægemiddel kan som al anden medicin give bivirkninger, men ikke alle får bivirkninger.

Følgende bivirkninger kan være meget alvorlige. Hvis De oplever nogle af nedenstående bivirkninger,

skal De holde op med tage Zebinix og straks kontakte en læge eller skadestuen, da De kan have behov

for akut lægehjælp:

blærer eller afskalning af hud og/eller slimhinder, udslæt, besvær med at synke eller trække

vejret, hævelser i læber, ansigt, øjenlåg, hals eller tunge. Det kan være tegn på en allergisk

reaktion.

Meget almindelige

bivirkninger (forekommer hos mere end 1 ud af 10

personer):

svimmelhed eller søvnighed

Almindelige

bivirkninger (forekommer hos op til 1 ud af 10 personer):

usikker på benene eller en følelse af, at det hele drejer rundt

kvalme eller opkastning

hovedpine

diarré

dobbeltsyn eller uklart syn

nedsat koncentration

mathed eller træthedsfølelse

rysten

hududslæt

lavt indhold af natrium i blodprøver

nedsat appetit

søvnbesvær

svært ved at koordinere bevægelser (ataksi)

vægtstigning.

Ikke almindelige

bivirkninger (forekommer hos op til 1 ud af 100 personer):

klodsethed

allergi

forstoppelse

krampeanfald

nedsat funktion af skjoldbruskkirtlen. Symptomerne omfatter nedsat koncentration af

skjoldbruskkirtelhormon (målt i blodprøver) intolerance over for kulde, stor tunge, tynde og skøre

fingernegle eller tyndt/skørt hår samt lav kropstemperatur

leverproblemer

højt blodtryk eller stort blodtryksfald

lavt blodtryk eller blodtryksfald, når man rejser sig

blodprøver, der viser et lavt indhold af salte (inklusive chlorid) eller et fald i de røde blodlegemer

væskemangel

forandrede øjenbevægelser, sløret syn eller røde øjne

faldtendens

brandsår

dårlig hukommelse eller glemsomhed

gråd, nedtrykthed, nervøsitet eller forvirring, ligegyldighed eller manglende følelser

manglende evne til at tale eller skrive eller forstå tale eller skrift

ophidselse

nedsat opmærksomhed/hyperaktivitet

irritabilitet

humørforandringer eller hallucinationer

talebesvær

næseblod

smerter i brystet

snurrende fornemmelse og/eller

følelsesløshed et eller flere steder i kroppen

migræne

brændende fornemmelse

unormal følesans

forandringer i lugtesansen

ringen for ørerne

problemer med hørelsen

hævelser i arme og ben

halsbrand, urolig mave, mavesmerter, oppustethed og ubehag eller mundtørhed

kulfarvet (sort) afføring

betændelse i tandkødet eller tandpine

svedtendens eller tør hud

kløe

forandringer i hud (f.eks. rød hud)

hårtab

urinvejsinfektion

general mathed, utilpashed eller kuldegysninger

vægttab

muskelsmerter, smerter i arme og ben, muskelsvaghed

forstyrrelser i knogledannelsen

øget niveau af knogleproteiner

blussen, kolde lemmer

langsommere eller uregelmæssig puls

ekstrem søvnighed

bedøvelse

bevægelsesforstyrrelser, der stammer fra nervesystemet, hvor musklerne trækker sig sammen, så

der forekommer vridende og gentagne bevægelser eller unormale stillinger. Symptomerne

omfatter skælven, smerter og kramper

medicingiftvirkning

angst.

Ikke kendte

bivirkninger (hyppigheden kan ikke vurderesud fra tilgængelige data):

nedsat antal blodplader og dermed øget risiko for blødninger og blå mærker

voldsomme ryg- og mavesmerter (på grund af betændelse i bugspytkirtlen)

nedsat antal hvide blodlegemer og dermed øget risiko for infektion

rødlige pletter, der ligner skydeskiver, eller runde pletter på overkroppen, ofte med blærer i

midten

, hudafskalning, sår i mund, hals og næse, på kønsorganerne og i øjnene, røde og hævede

øjne og kan komme efter feber og/eller influenzalignende symptomer (Stevens-Johnsons

syndrom/toksisk epidermal nekrolyse)

indledningsvis influenzalignende symptomer, udslæt i ansigtet siden udbredt udslæt, høj

kropstemperatur, stigninger i leverenzymer, unormale blodværdier (eosinofili), forstørrede

lymfeknuder og involvering af andre organer (lægemiddelreaktion med eosinofili og systemiske

symptomer, der også er kendt som DRESS eller lægemiddeloverfølsomhedssyndrom)

alvorlig allergisk reaktion, der forårsager hævelse af ansigt, hals, hånd, fødder, ankler eller

underben

nældefeber (hududslæt med kløe).

Brug af Zebinix sættes i forbindelse med en uregelmæssighed på hjertediagrammet (EKG’et), der

kaldes forlænget PR-interval. Der kan opstå bivirkninger i forbindelse med denne uregelmæssighed

(f.eks. besvimelse og langsommere puls).

Der har været rapporter om knoglelidelser, herunder osteopeni og osteoporose (knogleskørhed) og

knoglebrud i forbindelse med behandling med beslægtede lægemidler mod epilepsi som carbamazepin

og oxcarbazepin. Tal med lægen eller apotekspersonalet, hvis De er i langvarig behandling med

epilepsimedicin, lider af knogleskørhed eller tager steroider.

Indberetning af bivirkninger

Hvis De oplever bivirkninger, bør De tale med Deres læge, sygeplejerske eller apoteket. Dette gælder

også mulige bivirkninger, som ikke er medtaget i denne indlægsseddel. De eller Deres pårørende kan

også indberette bivirkninger direkte til Lægemiddelstyrelsen via det nationale rapporteringssystem

anført i Appendiks V

. Ved at indrapportere bivirkninger kan De hjælpe med at fremskaffe mere

information om sikkerheden af dette lægemiddel.

5.

Opbevaring

Opbevar dette lægemiddel utilgængeligt for børn.

Brug ikke lægemidlet efter den udløbsdato, der står på flasken og æsken efter Exp. Udløbsdatoen er

den sidste dag i den nævnte måned.

Efter åbning af flasken må lægemidlet ikke bruges mere end 2 måneder.

Dette lægemiddel kræver ingen særlige forholdsregler vedrørende opbevaringen.

Spørg på apoteket, hvordan De skal bortskaffe medicinrester. Af hensyn til miljøet må De ikke smide

medicinrester i afløbet, toilettet eller skraldespanden.

6.

Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger

Zebinix indeholder:

Aktivt stof: Eslicarbazepinacetat. Hver ml oral suspension indeholder 50 mg

eslicarbazepinacetat.

Øvrige indholdsstoffer: Xanthangummi (E145), macrogol-100-stearat,

methylparahydroxybenzoat (E218), saccharinnatrium (E954), kunstigt smagsstof Tutti-Frutti

(indeholder maltodextrin, propylenglycol, naturlig og kunstig smagstilsætning samt

akaciegummi (E414)), maskerende smagsstof (indeholder propylenglycol, vand og naturlig og

kunstig smagstilsætning) og renset vand

Udseende og pakningsstørrelser

Zebinix 50 mg/ml er en off-white til hvid oral suspension.

Den orale suspension er emballeret i gulbrune glasflasker med med børnesikrede lukninger af HDPE,

der indeholder 200 ml oral suspension, i æsker. Hver æske indeholder en 10 ml målesprøjte af

polypropylen med 0,2 ml inddelinger og en flaskeadapter af copolymer til itrykning.

Indehaver af markedsføringstilladelsen og fremstiller

BIAL - Portela & Cª, S.A., À Av. da Siderurgia Nacional

4745-457 S. Mamede do Coronado

Portugal

Tlf.: +351 22 986 61 00

Fax: +351 22 986 61 99

E-mail: info@bial.com

Hvis De ønsker yderligere oplysninger om dette lægemiddel, skal De henvende Dem til den lokale

repræsentant for indehaveren af markedsføringstilladelsen:

België/Belgique/Belgien

Eisai Europe Ltd

Tél/Tel: + 32 (0) 2 502 58 04

Luxembourg/Luxemburg

Eisai Europe Ltd.

Tél/Tel: + 32 (0) 2 502 58 04

(Belgique/Belgien)

България

BIAL-Portela & Cª., S.A.

Teл.: + 351 22 986 61 00

(Португалия)

Magyarország

Eisai Ltd

Tel.: + 44 (0)845 676 1400

(Nagy-Britannia)

Česká republika

Eisai GesmbH organizační složka

Tel: +420 242 485 839

Malta

BIAL-Portela & Cª., S.A.

Tel: + 351 22 986 61 00

(Il-Portugall)

Danmark

Eisai AB

Tlf: + 46 (0) 8 501 01 600

(Sverige)

Nederland

Eisai B.V.

Tél/Tel: + 31 (0) 900 575 3340

Deutschland

Eisai GmbH

Tel: + 49 (0) 69 66 58 50

Norge

Eisai AB

Tlf: + 46 (0) 8 501 01 600

(Sverige)

Eesti

BIAL-Portela & Cª, S.A.

Tel: +351 22 986 61 00

(Portugal)

Österreich

Eisai GesmbH

Tel: + 43 (0) 1 535 1980-0

Ελλάδα

Arriani Pharmaceuticals S.A.

Τηλ: + 30 210 668 3000

Polska

BIAL-Portela & Cª, S.A.

Tel.: + 351 22 986 61 00

(Portugália)

España

Laboratorios BIAL, S.A.

Tel: + 34 91 562 41 96

Portugal

BIAL-Portela & Cª., S.A.

Tel.: + 351 22 986 61 00

France

Eisai SAS

Tél: + (33) 1 47 67 00 05

Hrvatska

BIAL-Portela & Cª, S.A.

Tel: + 351 22 986 61 00

(Portugal)

România

BIAL-Portela & Cª, S.A.

Tel: + 351 22 986 61 00

(Portugalia)

Ireland

Eisai GmbH

Tel: + 49 (0) 69 66 58 50

Slovenija

BIAL-Portela & Cª, S.A.

Tel: + 351 22 986 61 00

(Portugalska)

Ísland

Eisai AB

Sími: + 46 (0) 8 501 01 600

(Svíþjóð)

Slovenská republika

Eisai GesmbH organizační složka

Tel: + 420 242 485 839

(Česká republika)

Italia

Eisai S.r.l.

Tel: + 39 02 518 1401

Suomi/Finland

Eisai AB

Puh/Tel: + 46 (0) 8 501 01 600

(Ruotsi)

Κύπρος

BIAL-Portela & Cª, S.A.

Τηλ: + 351 22 986 61 00

(Πορτογαλία)

Sverige

Eisai AB

Tel: + 46 (0) 8 501 01 600

Latvija

BIAL-Portela & Cª, S.A.

Tel: + 351 22 986 61 00

(Portugāle)

Lietuva

BIAL-Portela & Cª, S.A.

Tel: + 351 22 986 61 00

(Portugalija)

Denne indlægsseddel blev senest ændret {

MM/ÅÅÅÅ

}

De kan finde yderligere oplysninger om Zebinix på Det Europæiske Lægemiddelagenturs hjemmeside

http://www.ema.europa.eu

BILAG IV

VIDENSKABELIGE KONKLUSIONER OG BEGRUNDELSER FOR ÆNDRING AF

BETINGELSERNE

FOR MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN/-TILLADELSERNE

Videnskabelige konklusioner

Under hensyntagen til PRAC

s vurderingsrapport om PSUR'en/PSUR'erne for eslicarbazepinacetat er

CHMP nået frem til følgende videnskabelige konklusioner:

Vægtstigning

Idet det tages i betragtning, at flere eslicarbazepinacetat-behandlede patienter i den åbne forlængelse

af fase 3-studierne oplevede en vægtstigning i forhold til patienter, der oplevede et vægttab, anses den

nuværende produktinformation ikke for værende fyldestgørende. Derudover foreligger seks post-

marketing tilfælde af ‘vægtstigning’, hvor markedsføringstilladelsesindehaveren vurderede

kausaliteten som muligvis relateret til eslicarbazepinacetat. Eftersom ændringer i kropsvægt kan

påvirke behandlingsbeslutningen og er særlig vigtig ved epilepsi, som i sig selv kan være forbundet

med overvægt/fedme, bør denne oplysning afspejles i tilstrækkelig grad i produktresume (SmPC) og

indlægsseddel (PIL).

Det anbefales derfor at opdatere pkt. 4.8 i SmPC’et, så “vægtstigning” tilføjes med hyppigheden

almindelig (beregning baseret på data fra kliniske studier).

Overdosis

I rapporteringsperioden detekterede markedsføringstilladelsesindehaveren et signal for

overdosis

. To

grupper af bivirkninger er blevet identificeret i sammenhæng med overdosissager –

epilepsi/anfald/status epilepticus og hjerte-relaterede hændelser, hovedsageligt arytmier. De

nuværende oplysninger i pkt. 4.9 i SmPC’et er begrænset og afspejler ikke den potentielle kardielle

risiko ved overdosis af eslicarbazepinacetat eller risikoen for at inducere anfald. På baggrund af dette

anbefales det at opdatere pkt. 4.9, så det afspejler den nye information fra tilfælde af overdosis.

I betragtning af de fremlagte data i den gennemgåede PSUR vurderede PRAC derfor, at det er

påkrævet at indføre ændringer i produktinformationen for lægemidler, der indeholder

eslicarbazepinacetat.

CHMP tilslutter sig PRAC's videnskabelige konklusioner.

Begrundelser for ændring af betingelserne for markedsføringstilladelsen/-tilladelserne

På baggrund af de videnskabelige konklusioner for eslicarbazepinacetat er CHMP af den opfattelse, at

benefit/risk-forholdet for det lægemiddel/de lægemidler, der indeholder eslicarbazepinacetat, forbliver

uændret under forudsætning af, at de foreslåede ændringer indføres i produktinformationen.

CHMP anbefaler, at betingelserne for markedsføringstilladelsen/-tilladelserne ændres.

BILAG I

PRODUKTRESUMÉ

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

Zebinix 200 mg tabletter

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Hver tablet indeholder 200 mg eslicarbazepinacetat.

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.

LÆGEMIDDELFORM

Tablet.

Hvide, aflange tabletter med ’ESL 200’ præget på den ene side og delekærv på den anden side med en

længde på 11 mm. Tabletten kan deles i to lige store doser.

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

Zebinix er indiceret som:

monoterapi til behandling af fokale epileptiske anfald med eller uden sekundær generalisering hos

voksne med nyligt diagnosticeret epilepsi;

supplerende antiepileptisk behandling til voksne, unge og børn over 6 år med fokale epileptiske

anfald med eller uden sekundær generalisering.

4.2

Dosering og administration

Dosering

Voksne

Zebinix kan tages som monoterapi eller gives som tillægsbehandling til eksisterende antiepileptisk

behandling. Den anbefalede initialdosis er 400 mg en gang dagligt, og den bør øges til 800 mg en

gang dagligt efter en eller to uger. Afhængig af den enkelte patients respons kan dosis øges til

1.200 mg en gang dagligt. Nogle patienter i monoterapiregime kan have gavn af en dosis på 1.600 mg

en gang dagligt (se pkt. 5.1).

Specielle populationer

Ældre (over 65 år)

Dosisjustering er ikke nødvendig hos ældre patienter, så længe nyrefunktionen ikke er påvirket. På

grund af yderst begrænsede data om 1.600 mg som monoterapi til ældre, kan denne dosis ikke

anbefales til denne population.

Nedsat nyrefunktion

Der skal udvises forsigtighed ved behandling af patienter, voksne og børn over 6 år, med nedsat

nyrefunktion, og dosis skal justeres i henhold til kreatininclearance (CL

) som følger:

>60 ml/min: Dosisjustering ikke nødvendig.

30-60 ml/min: Initialdosis på 200 mg (eller 5 mg/kg hos børn over 6 år) én gang dagligt eller

400 mg (eller 10 mg/kg hos børn over 6 år) hver anden dag i to uger efterfulgt af en daglig dosis på

400 mg (eller 10 mg/kg hos børn over 6 år). Denne dosis kan dog øges afhængigt af den enkelte

patients respons.

<30 ml/min: Brug af Zebinix til patienter med alvorligt nedsat nyrefunktion frarådes pga.

utilstrækkelig dokumentation.

Nedsat leverfunktion

Dosisjustering er ikke nødvendig hos patienter med let til moderat nedsat leverfunktion.

Eslicarbazepinacetats farmakokinetik er ikke undersøgt hos patienter med alvorligt nedsat

leverfunktion (se pkt. 4.4 og 5.2), og brug af lægemidlet til denne patientpopulation frarådes.

Pædiatrisk population

Børn over 6 år

Den anbefalede initialdosis er 10 mg/kg/dag én gang dagligt. Dosis bør øges med stigninger hver eller

hver anden uge på 10 mg/kg/dag op til 30 mg/kg/dag baseret på individuel respons. Den maksimale

dosis er 1.200 mg én gang dagligt (se pkt. 5.1).

Børn med en kropsvægt på ≥ 60 kg

Børn med en kropsvægt på 60 kg eller mere skal have samme dosis som til voksne.

Eslicarbazepinacetats sikkerhed og virkning hos børn i alderen 6 år og derunder er endnu ikke

klarlagt. Aktuelt tilgængelige data er beskrevet i pkt. 4.8, 5.1 og 5.2, men der kan ikke gives någen

anbefaling med hensyn til en dosering.

Administration

Til indtagelse gennem munden.

Zebinix kan tages alene eller i forbindelse med et måltid.

Skift mellem præparater

På baggrund af komparative biotilgængelighedsdata for tabletten og suspensionsformuleringen kan

der foretages skift af patienter fra den ene formulering til den anden.

4.3

Kontraindikationer

Overfølsomhed over for eslicarbazepinacetat, andre carboxamidderivater (fx carbamazepin,

oxcarbazepin) eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført i pkt. 6.1.

Anden eller 3. grads atrioventrikulært blok (AV-blok).

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Selvmordstanker

Der er indberettet selvmordstanker og -adfærd hos patienter i behandling med antiepileptika på en

række forskellige indikationer. En metaanalyse af randomiserede placebokontrollerede studier med

antiepileptika har også vist en svagt øget risiko for selvmordstanker og -adfærd. Mekanismen bag

denne risiko kendes ikke, og de forhåndenværende data udelukker ikke en mulig øget risiko i

forbindelse med eslicarbazepinacetat. Patienten skal derfor monitoreres for tegn på selvmordstanker

og -adfærd, og passende behandling bør overvejes. Patienten (og patientens omsorgspersoner) bør

rådgives om at søge lægehjælp, hvis der opstår tegn på selvmordstanker og -adfærd.

Nervesystemet

Eslicarbazepinacetat er sat i forbindelse med visse bivirkninger i centralnervesystemet, fx svimmelhed

og døsighed, som kan øge forekomsten af tilskadekomst.

Andre advarsler og forsigtighedsregler

Hvis Zebinix skal seponeres, anbefales det at gøre det gradvist for at mindske risikoen for øget

anfaldshyppighed.

Hudreaktioner

Udslæt forekom som bivirkning hos 1,2 % af den samlede population, der blev behandlet med

Zebinix, i kliniske studier med epilepsipatienter. Tilfælde af urticaria og angioødem er blevet

rapporteret hos patienter, der tager Zebinix. Angioødem i forbindelse med

overfølsomhed/anafylaktisk reaktion forbundet med laryngeal ødem kan være letalt. Hvis der opstår

symptomer på overfølsomhed, skal eslicarbazepinacetat straks seponeres, og alternativ behandling

indledes.

Alvorlige kutane bivirkninger (SCARS), herunder Stevens-Johnsons syndrom (SJS)/toksisk epidermal

nekrolyse (TEN) samt lægemiddelreaktion med eosinofili og systemiske symptomer (DRESS), som

kan være livstruende eller letale, er rapporteret efter markedsføring ved behandling med Zebinix.

Patienterne skal ved ordination informeres om tegnene og symptomerne og monitoreres nøje for

hudreaktioner. Zebinix skal straks seponeres, og en alternativ behandling skal overvejes (efter behov),

hvis der opstår tegn og symtomer der tyder på disse reaktioner. Hvis patienterne har udviklet sådanne

reaktioner, må behandling med Zebinix ikke genoptages hos disse patienter på noget tidspunkt.

HLA-B*1502-allel – personer af hankinesisk, thailandsk og anden asiatisk oprindelse

Forekomst af HLA-B*1502 hos personer af hankinesisk eller thailandsk oprindelse er vist at være

stærkt forbundet med risikoen for at udvikle de alvorlige hudreaktioner, der er kendt som Stevens-

Johnsons syndrom (SJS), når disse personer behandles med carbamazepin. Den kemiske struktur af

eslicarbazepinacetat ligner carbamazepins, og det er muligt, at patienter, der er positive for

HLA-B*1502, også kan være i risiko for at udvikle SJS efter behandling med eslicarbazepinacetat.

Omkring 10 % af personer af hankinesisk og thailandsk oprindelse er bærere af HLA-B*1502-allelen.

Hvis det er muligt, bør disse personer screenes for allelen, før behandling med carbamazepin eller

kemisk beslægtede aktive stoffer påbegyndes. Hvis patienter af disse etniske oprindelser testes

positive for HLA-B*1502-allelen, bør anvendelse af eslicarbazepinacetat kun overvejes, hvis

fordelene forventes at opveje risikoen.

På grund af hyppigheden af HLA-B*1502-allelen i andre asiatiske befolkningsgrupper (fx over 15 % i

Filippinerne og Malaysia) bør gen test for tilstedeværelsen af denne allel overvejes hos risiko

populationer.

HLA-A*3101-allel – personer af europæisk og japansk oprindelse

Nogle data tyder på, at HLA-A*3101 er forbundet med en øget risiko for carbamazepin-inducerede

kutane bivirkninger, herunder Stevens-Johnsons Syndrom (SJS), toksisk epidermal nekrolyse (TEN),

lægemiddel-associeret udslæt med eosinofili (DRESS), eller de mindre alvorlige akut generaliseret

eksantematøs pustulose (AGEP) og makulopapulært udslæt hos individer af europæisk og japansk

oprindelse.

Hyppigheden af HLA-A*3101-allelen varierer meget mellem etniske befolkningsgrupper.

HLA-A*3101-allelen har en prævalens på 2 til 5 % i den europæiske befolkning og på omkring 10 % i

den japanske befolkning.

Tilstedeværelse af HLA-A*3101-allelen kan øge risikoen for carbamazepin-inducerede hudreaktioner

(for det meste mindre alvorlige) fra 5 % i den samlede befolkning til 26 % blandt personer af

europæisk oprindelse, hvorimod dens fravær reducerer risikoen fra 5 % til 3,8 %.

Der er utilstrækkelige data til at understøtte en anbefaling af HLA-A*3101-screening før behandling

med carbamazepin eller kemisk beslægtede lægemidler.

Hvis patienter af europæisk eller japansk oprindelse vides at være positive for HLA-A*3101-allellen,

bør anvendelse af carbamazepin eller kemisk beslægtede lægemidler kun overvejes, hvis fordelene

forventes at overstige risikoen.

Hyponatriæmi

Hyponatriæmi er indberettet som en bivirkning hos 1,5 % af de patienter, der fik Zebinix.

Hyponatriæmi er asymptomatisk i det fleste tilfælde, men det kan dog være ledsaget af kliniske

symptomer så som tiltagende anfald, konfusion, bevidsthedssvækkelse. Hyppigheden af hyponatriæmi

steg med stigende doser eslicarbazepinacetat. Hos patienter med eksisterende nyresygdom, der

medførte hyponatriæmi, eller patienter i samtidig behandling med lægemidler, der i sig selv kan føre

til hyponatriæmi (fx diuretika, desmopressin, carbamazepin), bør serumkoncentrationen af natrium

undersøges før og under behandling med eslicarbazepinacetat. Endvidere bør serumnatrium måles,

hvis der opstår kliniske tegn på hyponatriæmi. Ud over dette bør natriumniveauet kontrolleres ved

rutinemæssige laboratorieundersøgelser. I tilfælde af klinisk relevant hyponatriæmi skal

eslicarbazepinacetat seponeres.

PR-interval

Der er observeret forlænget PR-interval i kliniske studier med eslicarbazepinacetat. Der bør udvises

forsigtighed hos patienter med medicinske tilstande (fx lavt thyroxinniveau, kardiale

ledningsforstyrrelser), eller ved samtidig brug af lægemidler, der normalt forbindes med PR-

forlængelse.

Nedsat nyrefunktion

Der bør udvises forsigtighed ved behandling af patienter med nedsat nyrefunktion, og dosis skal

justeres i henhold til kreatininclearance (se pkt. 4.2).

Zebinix bør ikke anvendes til patienter med

<30 ml/min pga. manglende dokumentation.

Nedsat leverfunktion

Der foreligger begrænsede kliniske data fra patienter med let til moderat nedsat leverfunktion, og der

mangler kliniske data fra patienter med alvorligt nedsat leverfunktion. Derfor bør eslicarbazepinacetat

anvendes med forsigtighed hos patienter, hvor leverfunktionen er nedsat i let til moderat grad, mens

Zebinix ikke bør anvendes til patienter med alvorligt nedsat leverfunktion.

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Interaktionsundersøgelser er kun udført hos voksne.

Eslicarbazepinacetat omdannes i udstrakt grad til eslicarbazepin, der hovedsageligt elimineres ved

omdannelse til glukuronid. I

in vitro

-undersøgelser har eslicarbazepin vist sig som en svag induktor af

CYP3A4 og UDP-glukuronyltransferaser.

In vivo

udviste eslicarbazepin en inducerende virkning på

metabolismen af lægemidler, der hovedsageligt metaboliseres via CYP3A4 (fx simvastatin). Derfor

kan det være nødvendigt at øge dosis af lægemidler, der især metaboliseres af CYP3A4, når de

anvendes sammen med eslicarbazepinacetat.

In vivo

kan eslicarbazepin inducere metabolismen af

lægemidler, der især udskilles ved konjugering via UDP-glukuronyltransferaser. Ved indledning eller

seponering af behandling med Zebinix eller ændring af dosis kan det tage 2-3 uger atter at opnå

enzymaktivitet. Der skal tages højde for denne forhaling, når Zebinix anvendes umiddelbart før eller i

kombination med andre lægemidler, der kræver dosisjustering, når de gives sammen med Zebinix.

Eslicarbazepin virker hæmmende på CYP2C19. Der kan derfor opstå interaktion ved samtidig

administration af høje doser eslicarbazepinacetat og lægemidler, der hovedsageligt metaboliseres af

CYP2C19 (fx phenytoin).

Interaktion med andre antiepileptika

Carbamazepin

I et studie med raske forsøgspersoner medførte samtidig administration af eslicarbazepinacetat 800

mg en gang dagligt og carbamazepin 400 mg to gange dagligt et gennemsnitligt fald på 32 % i

eksponeringen for den aktive metabolit eslicarbazepin, hvilket formentligt skyldtes induktion af

glukuronidering. Der sås ingen ændringer i eksponeringen for carbamazepin eller dets metabolit

carbamazepinepoxid. Afhængigt af den enkelte patients respons skal dosis af eslicarbazepinacetat

muligvis øges, hvis det anvendes sammen med carbamazepin. Resultater fra studier med patienter

viste, at samtidig behandling øger risikoen for følgende bivirkninger: Diplopi, koordinationsbesvær og

svimmelhed. Det kan ikke udelukkes, at der er risiko for en øget forekomst af andre specifikke

bivirkninger ved samtidig administration af carbamazepin og eslicarbazepinacetat.

Phenytoin

I et studie med raske forsøgspersoner medførte samtidig administration af eslicarbazepinacetat

1.200 mg en gang dagligt og phenytoin et gennemsnitligt fald på 31-33 % i eksponeringen for den

aktive metabolit eslicarbazepin, der sandsynligvis skyldtes induktion af glukuronidering, og en

gennemsnitlig stigning på 31-35 % i eksponeringen for phenytoin, sandsynligvis pga. hæmning af

CYP2C19. Afhængigt af den enkelte patients respons kan det være nødvendigt at øge doseringen af

eslicarbazepinacetat og nedsætte doseringen af phenytoin.

Lamotrigin

Metabolismen for både eslicarbazepin og lamotrigin finder især sted ved glukuronidering, hvorfor

interaktion kunne forventes. Et studie med administration af eslicarbazepinacetat 1.200 mg en gang

dagligt til raske forsøgspersoner viste en mindre gennemsnitlig farmakokinetisk interaktion

(eksponering for lamotrigin faldt med 15 %) mellem eslicarbazepinacetat og lamotrigin, og

dosisjustering er derfor ikke nødvendig. På grund af interindividuel variation kan virkningen være

klinisk relevant hos nogle individer.

Topiramat

I et studie med samtidig administration af eslicarbazepinacetat 1.200 mg en gang dagligt og topiramat

til raske forsøgspersoner sås ingen signifikant ændring i eksponeringen for eslicarbazepin, mens der

sås et 18 % fald i eksponeringen for topiramat, sandsynligvis pga. nedsat biotilgængelighed af

topiramat. Dosisjustering er ikke nødvendig.

Valproat og levetiracetam

En populationsfarmakokinetisk analyse af fase III-studier med voksne epilepsipatienter indikerede, at

samtidig administration af valproat eller levetiracetam ikke påvirkede eksponeringen for

eslicarbazepin, men dette er ikke verificeret i konventionelle interaktionsundersøgelser.

Oxcarbazepin

Eslicarbazepinacetat anbefales ikke sammen med oxcarbazepin, da dette kan forårsage

overeksponering for de aktive metabolitter.

Andre lægemidler

Orale kontraceptiva

Administration af eslicarbazepinacetat 1.200 mg en gang dagligt til kvindelige forsøgspersoner, som

brugte et oralt kontraceptivum af kombinationstypen, viste et gennemsnitligt fald på henholdsvis 37 %

og 42 % i systemisk eksponering for levonorgestrel og ethinylestradiol, sandsynligvis pga. induktion

af CYP3A4. Kvinder i den fertile alder skal derfor benytte tilstrækkelig kontraception under

behandling med Zebinix og frem til afslutningen på den aktuelle menstruationscyklus efter endt

behandling (se pkt. 4.6).

Simvastatin

I et studie med raske forsøgspersoner sås en gennemsnitlig fald på 50 % i den systemiske eksponering

for simvastatin, når det blev anvendt sammen med eslicarbazepinacetat 800 mg en gang dagligt,

hvilket sandsynligvis skyldtes induktion af CYP3A4. Det kan være nødvendigt at øge dosis af

simvastatin, når det anvendes samtidig med eslicarbazepinacetat.

Rosuvastatin

Der var et gennemsnitligt fald på 36-39 % i systemisk eksponering hos raske forsøgspersoner ved

indgivelse samtidig med eslicarbazepinacetat 1.200 mg én gang dagligt. Mekanismen bag denne

reduktion kendes ikke, men kan skyldes interferens fra transporteraktivitet for rosuvastatin alene eller

i kombination med induktion af dets metabolisme. Da forholdet mellem eksponering og

lægemiddelaktivitet er uklart, anbefales det at monitorere behandlingsresponset (fx kolesteroltal).

Warfarin

Samtidig administration af eslicarbazepinacetat 1.200 mg en gang dagligt og warfarin viste et lille

(23 %), men statistisk signifikant fald i eksponeringen for S-warfarin. Der sås ingen virkning på R-

warfarins farmakokinetik eller på koagulationen. På grund af interindividuel variation i interaktionen

skal INR dog monitoreres i de første uger efter indledning eller afslutning af samtidig behandling med

warfarin og eslicarbazepinacetat.

Digoxin

I et studie med raske forsøgspersoner havde eslicarbazepinacetat 1.200 mg en gang dagligt ingen

effekt på digoxins farmakokinetik, hvilket tyder på, at eslicarbazepinacetat ikke har nogen effekt på

transportproteinet P-glykoprotein.

Monoaminooxidasehæmmere (MAO-hæmmere)

Da eslicarbazepinacetat er strukturelt beslægtet med tricykliske antidepressiva, er interaktion mellem

eslicarbazepinacetat og MAO-hæmmere teoretisk mulig.

4.6

Fertilitet, graviditet og amning

Risiko forbundet med epilepsi og antiepileptika generelt

Det er påvist, at hos børn af kvindelige epileptikere fordobles eller tredobles prævalensen af

misdannelser i forhold til forekomsten på ca. 3 % hos befolkningen generelt. De hyppigst

rapporterede misdannelser er hareskår, kardiovaskulære misdannelser og neuralrørsdefekter.

Behandling med flere antiepileptika kan være forbundet med en højere risiko for medfødte

misdannelser end monoterapi, og derfor skal der vælges monoterapi, når det er muligt. Fertile kvinder

og kvinder med sandsynlighed for at blive gravide bør konsultere en specialist. Behovet for

behandling med antiepileptika bør revurderes, hvis en kvinde planlægger at blive gravid. Brat

seponering af antiepileptika må ikke finde sted, da det kan føre til anfaldsrecidiv, hvilket kunne have

alvorlige konsekvenser for både mor og barn.

Fertile kvinder/kontraception

Interaktion ved samtidig behandling med eslicarbazepinacetat og orale kontraceptionsmidler

nedsætter den kontraceptionelle sikkerhed. Derfor bør anden sikker kontraception anvendes under

behandling med eslicarbazepinacetat og frem til afslutningen på den aktuelle menstruationscyklus

efter endt behandling.

Graviditet

Der er ingen data fra anvendelse af eslicarbazepinacetat til gravide kvinder. Reproduktionstoksicitet

er set i dyrestudie (se Fertilitet). Hvis en kvinde i behandling med eslicarbazepinacetat bliver gravid

eller planlægger graviditet, skal brug af Zebinix atter overvejes grundigt. Den mindste effektive dosis

bør gives, og om muligt bør der vælges monoterapi - i hvert fald i de første tre måneder af

graviditeten. Patienten bør rådgives om den øgede risiko for misdannelser og få tilbudt antenatal

screening.

Monitorering og profylakse

Antiepileptiske lægemidler kan medvirke til folinsyremangel, som kan være en medvirkende årsag til

fosterskader. Det anbefales at give folinsyretilskud før og under graviditet. Effekten af dette tilskud er

ikke dokumenteret, og gravide kvinder kan derfor få tilbudt en særlig antenatal udredning, også selv

om de får tilskud af folinsyre.

Nyfødte

Der er indberettet blødningsforstyrrelser, der skyldes antiepileptika, hos nyfødte. Til forebyggelse af

dette bør der for en sikkerheds skyld gives K1-vitamin til kvinder i de sidste uger af graviditeten og til

nyfødte.

Amning

Det er ukendt, om eslicarbazepinacetat/metabolitter udskilles i human mælk. Dyrestudier har vist, at

eslicarbazepin udskilles i moderdyrets mælk. Da det ikke kan udelukkes, at der foreligger en risiko for

brystbarnet, bør amningen ophøre under behandling med eslicarbazepinacetat.

Fertilitet

Der er ingen data om virkningen af eslicarbazepinacetat på human fertilitet. Dyretudier har vist nedsat

fertilitet efter behandling med eslicarbazepinacetat (se pkt. 5.3).

4.7

Virkning på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner

Zebinix påvirker i mindre til moderat grad evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner. Nogle

patienter kan opleve svimmelhed, døsighed eller synsforstyrrelser, særligt ved indledning af

behandlingen. Patienterne skal derfor orienteres om, at deres fysiske og/eller mentale evne til at

betjene maskiner eller færdes i trafikken kan være svækket, og at det bør undgås, indtil det er

fastslået, at deres evne til at udføre disse aktiviteter ikke er påvirket.

4.8

Bivirkninger

Sammendrag af sikkerhedsprofilen

I kliniske studier (supplerende behandling og monoterapi) blev 2.434 patienter med fokale epileptiske

anfald behandlet med eslicarbazepinacetat (1.983 voksne patienter og 451 pædiatriske patienter), og

51 % af disse patienter oplevede bivirkninger.

Bivirkningernes styrke var sædvanligvis let til moderat, og de forekom hovedsagelig i løbet af de

første ugers behandling med eslicarbazepinacetat.

De risici, der er blevet identificeret for Zebinix er hovedsagelig klassebaserede, dosisafhængige

bivirkninger. De hyppigste bivirkninger, der blev rapporteret i placebokontrollerede studier med

tillægsbehandling med voksne epilepsipatienter og i et aktivt kontrolleret monoterapistudie, der

sammenlignede eslicarbazepinacetat med carbamazepin-depotformulering, var svimmelhed, døsighed,

hovedpine og kvalme. Størsteparten af bivirkningerne blev rapporteret hos <3 % af forsøgspersonerne

i en given behandlingsgruppe.

Alvorlige kutane bivirkninger (SCARS), herunder Stevens-Johnsons syndrom (SJS)/toksisk epidermal

nekrolyse (TEN) samt lægemiddelreaktion med eosinofili og systemiske symptomer (DRESS), er

rapporteret efter markedsføring ved behandling med Zebinix (se pkt. 4.4).

Tabel over bivirkninger

Bivirkninger, der er forbundet med eslicarbazepinacetat og observeret i kliniske studier og ved

overvågning efter markedsføring, er anført i nedenstående tabel.

Der er benyttet følgende konvention til klassificering af bivirkningerne: meget almindelige ≥1/10,

almindelige ≥1/100 til <1/10, ikke almindelige ≥1/1.000 til <1/100 og ikke kendte (hyppigheden kan

ikke estimeres ud fra forhåndenværende data). Inden for hver hyppighedsgruppe vises bivirkningerne

med faldende alvorlighed.

Tabel 1: Behandlingsrelaterede bivirkninger, der er forbundet med Zebinix og observeret i kliniske

studier og ved overvågning efter markedsføring

Systemorganklasse

Meget

almindelige

Almindelige

Ikke almindelige

Ikke kendt

Blod og

lymfesystem

Anæmi

Trombocytopeni,

leukopeni

Immunsystemet

Overfølsomhed

Det endokrine

system

Hypothyroidisme

Metabolisme og

ernæring

Hyponatriæmi,

nedsat appetit

Forstyrrelser i

elektrolytbalancen,

dehydrering,

hypokloræmi

Psykiske

forstyrrelser

Insomni

Psykose, apati,

depression,

nervøsitet,

agitation,

irritabilitet, nedsat

opmærksomhed/hy

peraktivitet,

konfusion,

stemningslabilitet,

grådlabilitet,

psykomotorisk

retardering, angst

Nervesystemet

Svimmelhed,

døsighed

Hovedpine,

opmærksomhedsfor

styrrelser, tremor,

ataksi,

balanceforstyrrelser

Koordina-

tionsbesvær,

svækket

hukommelse,

amnesi,

hypersomni,

sedation, afasi,

dysæstesi, dystoni,

apati,

lugtforstyrrelser,

cerebralt syndrom,

kramper, perifer

neuropati,

nystagmus,

taleforstyrrelser,

dysartri, brændende

fornemmelse,

paræstesi, migræne

Øjne

Diplopi, uskarpt

Nedsat syn,

oscillopsi,

forstyrrelser i

binokulært syn,

okulær hyperæmi

Øre og labyrint

Vertigo

Hypoacusis,

tinnitus

Hjerte

Palpitationer,

bradykardi

Vaskulære

sygdomme

Hypertension

(inklusive

hypertensiv krise),

hypotension,

ortostatisk

hypotension

,

flushing

, kolde

ekstremiteter

Luftveje, thorax og

mediastinum

Epistaxis, smerter i

brystet

Mave-tarm-

kanalen

Kvalme,

opkastning, diarré

Obstipation,

dyspepsi, gastritis,

abdominalsmerter,

mundtørhed,

abdominalgener,

oppustethed,

gingivitis, melæna,

tandpine

Pankreatitis

Lever og galdeveje

Leversygdom

Hud og subkutane

væv

Udslæt

Alopeci, tør hud,

hyperhidrose,

erytem, hudlidelser,

pruritus, allergisk

dermatitis

Toksisk

epidermal

nekrolyse,

Stevens-

Johnsons

syndrom,

lægemiddelreakt

ion med

eosinofili og

systemiske

symptomer

(DRESS),

angioødem,

urticaria

Knogler, led,

muskler og

bindevæv

Myalgi,

forstyrrelse

knoglemetabolisme

n, muskelsvaghed,

ekstremitetssmerter

Nyrer og urinveje

Urinvejsinfektion

Almene symptomer

og reaktioner på

administrationssted

et

Træthed,

gangforstyrrelser,

asteni

Utilpashed,

kuldegysninger,

perifere ødemer

Undersøgelser

Vægtstigning

Blodtryksfald,

vægttab, forhøjet

blodtryk, fald i

serumnatrium,

nedsat indhold af

chlorid i blodet,

øget osteocalcin,

fald i

hæmatokritværdier,

fald i

hæmoglobinværdie

r, forhøjede amino-

transferaser

Traumer,

forgiftninger og

behandlingskompli

kationer

Lægemiddelstoksic

itet, fald, brandsår

Beskrivelse af udvalgte bivirkninger

Øjne og nervesystemet

Hos patienter i samtidig behandling med carbamazepin og eslicarbazepinacetat i placebokontrollerede

studier blev følgende bivirkninger observeret: diplopi (11,4 % af forsøgspersoner med samtidig

carbamazepin, 2,4 % af forsøgspersoner uden samtidig carbamazepin), abnorm koordination (6,7 %

med samtidig carbamazepin, 2,7 % uden samtidig carbamazepin) og svimmelhed (30,0 % med

samtidig carbamazepin, 11,5 % uden samtidig carbamazepin), se pkt. 4.5.

PR-interval

Brug af eslicarbazepinacetat er sat i forbindelse med et forlænget PR-interval. Der kan opstå

bivirkninger, som forbindes med forlængelse af PR-intervallet (fx AV-blok, synkope, bradykardi).

Klasserelaterede bivirkninger

Der blev ikke observeret sjældne bivirkninger så som knoglemarvsdepression, anafylaktiske

reaktioner, systemisk lupus erythematosus eller alvorlig arytmi under placebo-kontrollerede studier

som led i epilepsiprogrammet med eslicarbazepinacetat. De er dog indberettet for oxcarbazepin, og

det kan derfor ikke udelukkes, at de kan forekomme efter behandling med eslicarbazepinacetat.

Der har været rapporter om nedsat knoglemineraltæthed, osteopeni, osteoporose og frakturer hos

patienter i langvarig behandling med de strukturelt relaterede antiepileptika carbamazepin og

oxcarbazepin. Den mekanisme, der påvirker knoglemetabolismen, er ikke identificeret.

Pædiatrisk population

I placebokontrollerede studier, der inkluderede patienter i alderen fra 2 til 18 år med fokale

epileptiske anfald (238 patienter behandlet med eslicarbazepinacetat og 189 med placebo), oplevede

35,7 % af patienterne behandlet med eslicarbazepinacetat og 19 % af patienterne behandlet med

placebo bivirkninger. De mest almindelige bivirkninger i gruppen behandlet med eslicarbazepinacetat

var diplopi (5,0 %), døsighed (8,0 %) og opkastning (4,6 %).

Bivirkningsprofilen for eslicarbazepinacetat er generelt ens på tværs af aldersgrupper. I aldersgruppen

fra 6 til 11 år var de mest almindelige bivirkninger, der blev observeret hos mere end to patienter

behandlet med eslicarbazepinacetat, diplopi (9,5 %) døsighed (7,4 %), svimmelhed (6,3 %), kramper

(6,3 %) og kvalme (3,2 %). I aldersgruppen fra 12 til 18 år var det døsighed (7,4 %), opkastning

(4,2 %), diplopi (3,2 %) og træthed (3,2 %). Zebinix’s sikkerhed hos børn i alderen 6 år og derunder

er endnu ikke klarlagt.

Sikkerhedsprofilen for eslicarbazepinacetat var generelt ens mellem voksne og pædiatriske patienter,

bortset fra agitation (almindelig, 1,3 %) og abdominalsmerter (almindelig, 2,1 %), der var mere

almindelig hos børn end hos voksne. Svimmelhed, døsighed, vertigo, asteni, gangforstyrrelse, tremor,

ataksi, balanceforstyrrelse, uskarpt syn, diarré, udslæt og hyponatriæmi var mindre almindelig hos

børn end hos voksne. Allergisk dermatitis (ikke almindelig, 0,8 %) blev kun rapporteret i den

pædiatriske population.

I den åbne forlængelse til fase III-studiet var data vedrørende den langsigtede sikkerhed hos den

pædiatriske populationi overensstemmelse med lægemidlets kendte sikkerhedsprofil, og der blev ikke

observeret nye problematiske fund.

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det muliggør løbende

overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og sundhedspersonale anmodes om at

indberette alle formodede bivirkninger via det nationale rapporteringssystem anført i Appendiks V

4.9

Overdosering

Efter en overdosis eslicarbazepinacetat er der primært observeret symptomer fra centralnervesystemet

(f.eks. alle typer anfald, status epilepticus) og hjertelidelser (f.eks. hjertearytmi). Der findes ingen

specifik antidot. Symptomatisk og understøttende behandling gives efter behov. Eslicarbazepinacetats

metabolitter kan om nødvendigt fjernes effektivt med hæmodialyse (se pkt. 5.2).

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Farmakoterapeutisk klassifikation: Antiepileptika, carboxamidderivater. ATC-kode: N03AF04

Virkningsmekanisme

Eslicarbazepinacetats nøjagtige virkningsmekanisme kendes ikke. Imidlertid tyder

in vitro-

elektrofysiologiske studier på, at både eslicarbazepinacetat og dets metabolitter stabiliserer de

spændingsafhængige natriumkanalers inaktive tilstand og forhindrer dem i at blive reaktiveret,

hvorved fortsat repetitiv neuronal affyring umuliggøres.

Farmakodynamisk virkning

Eslicarbazepinacetat og dets aktive metabolitter forebyggede forekomsten af anfald i ikke-kliniske

prædiktive modeller af krampestillende virkning hos mennesker. Hos mennesker udøves

eslicarbazepinacetats farmakologiske aktivitet primært gennem den aktive metabolit eslicarbazepin.

Klinisk virkning

Voksen population

Eslicarbazepinacetats virkning som supplerende behandling er påvist i fire dobbeltblinde,

placebokontrollerede fase III-studier omfattende 1.703 randomiserede voksne patienter med fokal

epilepsi, som var upåvirkelig af behandling med et til tre antiepileptika administreret samtidig.

Oxcarbazepin og felbamat måtte ikke indgå i kombinationsbehandlingen i disse studier.

Eslicarbazepinacetat blev undersøgt ved doser på 400 mg (kun i studierne -301 og -302), 800 mg og

1.200 mg en gang dagligt. Eslicarbazepinacetat 800 mg en gang dagligt og 1.200 mg en gang dagligt

var signifikant mere effektive end placebo til at nedsætte hyppigheden af anfald over en 12-ugers

vedligeholdelsesperiode. Procentdelen af forsøgspersoner med ≥ 50 % reduktion (1581 analyserede) i

anfaldshyppighed i fase III-studierne var 19,3 % for placebo, 20,8 % for eslicarbazepinacetat 400 mg,

30,5 % for eslicarbazepinacetat 800 mg og 35,3 % for eslicarbazepinacetat 1.200 mg dagligt.

Eslicarbazepinacetats virkning som monoterapi er påvist i et dobbeltblindt, aktivt kontrolleret

(carbamazepin-depotformulering) studie med 815 randomiserede voksne patienter med nyligt

diagnosticerede fokale epileptiske anfald. Eslicarbazepinacetat blev testet ved doser på 800 mg,

1.200 mg og 1.600 mg en gang dagligt. Dosis af den aktive komparator,

carbamazepin-depotformulering, var 200 mg, 400 mg og 600 mg to gange dagligt. Alle

forsøgspersoner blev randomiseret til laveste dosisniveau, og dosis blev kun øget til næste

dosisniveau, hvis forsøgspersonen fik et anfald. Ud af de 815 randomiserede patienter blev 401

patienter behandlet med eslicarbazepinacetat en gang dagligt [271 patienter (67,6 %) forblev på en

dosis på 800 mg, 70 patienter (17,5 %) forblev på en dosis på 1.200 mg, og 60 patienter (15,0 %) blev

behandlet med 1.600 mg]. I den primære effektanalyse, hvor patienter, der forlod studiet, blev

betragtet som ikke-respondenter, blev 71,1 % af forsøgspersonerne i eslicarbazepinacetat-gruppen og

75,6% af forsøgspersonerne i gruppen med carbamazepin-depotformulering klassificeret som

anfaldsfri i løbet af den 26 ugers lange evalueringsperiode (gennemsnitlig risikoforskel -4,28 %, 95 %

konfidensinterval: [-10,30; 1,74]). Behandlingseffekten, som blev observeret i den 26 ugers lange

evalueringsperiode, blev opretholdt i 1 behandlingsår, idet 64,7 % af forsøgspersonerne, der fik

eslicarbazepinacetat, og 70,3 % af forsøgspersonerne, der fik carbamazepin-depotformulering, blev

klassificeret som anfaldsfri (gennemsnitlig risikoforskel -5,46 %, 95 % konfidensinterval: [-11,88;

0,97]). I analysen af behandlingssvigt (risiko for krampeanfald) baseret på tid-til-hændelse-analyse

(Kaplan-Meier-analyse og Cox-regressionsanalyse) var Kaplan-Meier-estimatet af risiko for

krampeanfald 0,06 med carbamazepin og 0,12 med eslicarbazepinacetat i slutningen af

evalueringsperioden, og i slutningen af år 1 var risikoen steget til 0,11 med carbamazepin og 0,19 med

eslicarbazepinacetat (p=0,0002).

Ved år 1 var sandsynligheden for, at forsøgspersonerne afbrød behandlingen på grund af enten

bivirkninger eller manglende virkning, 0,26 for eslicarbazepinacetat og 0,21 for

carbamazepin-depotformulering.

Eslicarbazepinacetats virkning ved konvertering til monoterapi er blevet undersøgt i 2 dobbeltblinde,

randomiserede, kontrollerede studier med 365 voksne patienter med fokale epileptiske anfald.

Eslicarbazepinacetat blev testet ved doser på 1.200 mg og 1.600 mg en gang dagligt. Frekvensen for

anfaldsfrihed i den 10 uger lange periode med monoterapi var henholdsvis 7,6 % (1.600 mg) og 8,3 %

(1.200 mg) i det ene studie og 10,0 % (1.600 mg) og 7,4 % (1.200 mg) i det andet studie.

Ældre population

Sikkerhed og virkning af eslicarbazepinacetat som tillægsbehandling til ældre patienter med fokale

epileptiske anfald blev evalueret i ét ikke-kontrolleret studie med en varighed på 26 uger hos 72 ældre

patienter (≥ 65 år). Dataene viser, at forekomsten af bivirkninger i denne population (65,3 %) svarer

til forekomsten i den generelle population, som er inkluderet i de dobbeltblinde epilepsistudier (66,8

%). De hyppigste individuelle bivirkninger var svimmelhed (12,5 % af forsøgspersonerne), døsighed

(9,7 %), træthed, kramper og hyponatriæmi (8,3 % hver), nasofaryngitis (6,9 %) og infektion i de øvre

luftveje (5,6 %). I alt 50 ud af de 72 forsøgspersoner, som indgik i studiet, gennemførte den 26 ugers

behandlingsperiode, hvilket svarer til en retentionsrate på 69,4 % (se pkt. 4.2 for oplysninger om

anvendelse til ældre).

Der foreligger kun begrænsede data for monoterapi hos den ældre population. Kun få forsøgspersoner

(N=27) over 65 år blev behandlet med eslicarbazepinacetat i monoterapistudiet.

Pædiatrisk population

Sikkerhed og virkning af eslicarbazepinacetat som tillægsbehandling til børn med fokale epileptiske

anfald blev evalueret i ét fase II-studie hos børn i alderen fra 6 til 16 år (N = 123) og ét fase III-studie

hos børn i alderen fra 2 til 18 år (N = 304). Begge studier var dobbeltblinde og placebokontrollerede

med en varighed på henholdsvis 8 uger (studie 208) og 12 uger (studie 305). Studie 208 omfattede

yderligere 2 efterfølgende åbne forlængelsesstudier (1 år i del II og 2 år i del III), og studie 305

omfattede 4 efterfølgende åbne forlængelsesstudier (1 år i del II, III og IV og 2 år i del V).

Eslicarbazepinacetat blev testet ved doser på 20 og 30 mg/kg/dag op til et maksimum på

1.200 mg/dag. Måldosis var 30 mg/kg/dag i studie 208 og 20 mg/kg/dag i studie 305. Doserne kunne

justeres på basis af tolerabilitet og behandlingsrespons.

I den dobbeltblinde periode af fase II-studiet var evaluering af virkning et sekundært formål. Mindste

kvadraters-gennemsnitlige reduktion i standardiseret anfaldsfrekvens fra baseline til

vedligeholdelsesperioden var signifikant (p < 0,001) højere med eslicarbazepinacetat (-34,8 %)

sammenlignet med placebo (-13,8 %). 42 patienter (50,6 %) i eslicarbazepinacetat-gruppen

sammenlignet med 10 patienter (25,0 %) i placebogruppen viste respons (

50 % reduktion i

standardiseret anfaldsfrekvens), hvilket resulterede i en signifikant forskel (p = 0,009).

I den dobbeltblinde periode af fase III-studiet var mindste kvadraters-gennemsnitlige reduktion i

standardiseret anfaldsfrekvens med eslicarbazepinacetat (-18,1 % versus baseline) forskellig fra

placebo (-8,6 % versus baseline), men ikke statistisk signifikant (p = 0,2490). 41 patienter (30,6 %) i

eslicarbazepinacetat-gruppen viste respons sammenlignet med 40 patienter (31,0 %) i placebogruppen

50 % reduktion i standardiseret anfaldsfrekvens), hvilket resulterede i en ikke-signifikant forskel

(p = 0,9017).

Post-hoc-

undergruppeanalyser for fase III-studiet blev udført i aldersstrata og over 6 år

samt i forhold til dosis. Hos børn over 6 år viste 36 patienter (35,0 %) i eslicarbazepinacetat-gruppen

respons sammenlignet med 29 patientet (30,2 %) i placebo-gruppen (p = 0,4759), og mindste

kvadraters-gennemsnitlige reduktion i standardiseret anfaldsfrekvens var højere i

eslicarbazepinacetat-gruppen sammenlignet med placebo (-24,4 % versus -10,5 %). Forskellen på

13,9 % var dog ikke statistisk signifikant (p = 0,1040). I alt 39 % af patienterne i studie 305 blev

titreret op til den maksimale mulige dosis (30 mg/kg/dag). Hvis man ser bort fra patienter i alderen 6

år og derunder viste 14 (48,3 %) og 11 (30,6 %) af disse patienter i henholdsvis eslicarbazepinacetat-

og placebo-gruppen respons (p = 0,1514). Selvom soliditeten af disse

post-hoc-

undergruppeanalyser

er begrænset, tyder dataene på en alders- og dosisafhængig stigning i virkningsstørrelse.

I det efterfølgende åbne forlængelsesstudie af 1 års varighed (del II) i fase III-studiet (ITT set N=225)

var den totale responsrate 46,7 % (støt stigende fra 44,9 % (uge 1-4) til 57,5 % (uge > 40)). Total

median standardiseret anfaldsfrekvens var 6,1 (faldende fra 7,0 (uge 1-4) til 4,0 (uge > 40), hvilket

resulterede i en median relativ forskel på -46,7 % i forhold til baseline

-

perioden). Den mediane

relative forskel var større i den tidligere placebogruppe (-51,4 %) end i den tidligere ESL-gruppe (-

40,4 %). Andelen af patienter med eksacerbation (stigning på ≥25 %) sammenlignet med baseline

-

perioden var 14,2 %.

I de efterfølgende 3 åbne forlængelsesstudier (ITT set N=148) var den samlede responsrate 26,6 %

sammenlignet med del III–V ved baseline (dvs. de sidste 4 uger af del II). Total median standardiseret

anfaldsfrekvens var 2,4 (hvilket resulterede i en median relativ forskel på -22,9% i forhold til del III–

V ved baseline). Den samlede mediane relative reduktion i del I var større hos patienter, der blev

behandlet med ESL (-25,8 %) end hos patienter, der blev behandlet med placebo (-16,4 %). Den

samlede andel af patienter med eksacerbation (stigning på ≥25 %) var 25,7 % sammenlignet med del

III–V ved baseline.

Af de 183 patienter, som gennemførte del I og II af studiet, blev 152 patienter inkluderet i del III. 65

af disse patienter havde fået ESL, og 87 af patienterne havde fået placebo i den dobbeltblinde del af

studiet. 14 patienter (9,2 %) fuldførte åben behandling med ESL i del V. Den hyppigste årsag til

seponering i alle dele af studiet skete efter anmodning af sponsor (30 patienter i del III [19,7 % af

patienterne, som deltog i del III], 9 i del IV [9,6 % af patienterne, som deltog i del IV] og 43 i del V

[64,2 % af patienterne, som deltog i del V]).

I betragtning af begrænsningerne ved åbne ukontrollerede data blev langtidsrespons over for

eslicarbazepinacetat opretholdt i de åbne dele af studiet.

Det Europæiske Lægemiddelagentur har udsat forpligtelsen til at fremlægge resultaterne af studier

med Zebinix i en eller flere undergrupper af den pædiatriske population til behandling af epilepsi med

partielle anfald (se pkt. 4.2 for oplysninger om pædiatrisk anvendelse).

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

Absorption

Eslicarbazepinacetat omdannes i udstrakt grad til eslicarbazepin. Plasmaniveauet af

eslicarbazepinacetat forbliver sædvanligvis under kvantificeringsgrænsen efter oral administration.

Eslicarbazepin C

opnås 2 til 3 timer efter administration (t

). Biotilgængeligheden formodes at

være høj, da mængden af metabolitter, der blev genfundet i urin, svarede til over 90 % af dosen af

eslicarbazepinacetat.

Distribution

Eslicarbazepins binding til plasmaproteiner er relativt lav (<40 %) og uafhængig af koncentrationen.

In vitro

-studier har vist, at plasmaproteinbindingen ikke påvirkes i relevant omfang af tilstedeværelsen

af warfarin, diazepam, digoxin, phenytoin og tolbutamid. Bindingen af warfarin, diazepam, digoxin,

phenytoin og tolbutamid blev ikke påvirket i signifikant omfang af tilstedeværelsen af eslicarbazepin.

Biotransformation

Eslicarbazepinacetat omdannes hurtigt og i omfattende grad til den aktive hovedmetabolit

eslicarbazepin ved hydrolytisk første-passagemetabolisme. Steady state-plasmakoncentration opnås

efter 4 til 5 dages daglig indgift, svarende til en effektiv halveringstid på 20 til 24 timer. I studier med

raske forsøgspersoner og voksne epilepsipatienter sås en halveringstid for eslicarbazepin på

henholdsvis 10-20 timer og 13-20 timer. De mindre metabolitter, der ses i plasma, er R-licarbazepin

og oxcarbazepin, som var aktive, samt glukuronsyrekonjugaterne af eslicarbazepinacetat

eslicarbazepin, R-licarbazepin og oxcarbazepin.

Eslicarbazepinacetat påvirker ikke sin egen metabolisme eller clearance.

Eslicarbazepin er en svag inducer af CYP3A4 og har hæmmende egenskaber over for CYP2C19 (som

anført i pkt. 4.5).

I studier med eslicarbazepin i friske humane hepatocytter observeredes en svag induktion af

glukuronidering, som skyldtes UGT1A1.

Elimination

Eslicarbazepinacetats metabolitter udskilles primært fra det systemiske kredsløb via nyrerne i uændret

form og som glukuronidkonjugater. I alt svarer eslicarbazepin og dets glukuronid til over 90 % af den

samlede mængde metabolitter, der udskilles i urinen, ca. 2/3 i uændret form og 1/3 som

glukuronidkonjugat.

Linearitet/non-linearitet

Eslicarbazepinacetats farmakokinetik er lineær og dosisafhængig i intervallet 400-1.200 mg hos både

raske forsøgspersoner og patienter.

Ældre (over 65 år)

Eslicarbazepinacetats farmakokinetiske profil påvirkes ikke hos ældre patienter med

kreatininclearance >60 ml/min (se pkt. 4.2).

Nedsat nyrefunktion

Eslicarbazepinacetats metabolitter udskilles primært fra det systemiske kredsløb via nyrerne. Et studie

med voksne patienter med let til svært nedsat nyrefunktion viste, at clearance afhænger af

nyrefunktionen. Dosisjustering anbefales under behandling med Zebinix hos patienter, voksne og børn

over 6 år, med kreatininclearance <60 ml/min (se pkt. 4.2).

Eslicarbazepinacetat anbefales ikke til børn i alderen fra 2 til 6 år. I denne alder har

elimineringsprocessens naturlige aktivitet endnu ikke nået modenhed.

Hæmodialyse fjerner eslicarbazepinacetats metabolitter fra plasma.

Nedsat leverfunktion

Eslicarbazepinacetats farmakokinetik og metabolisme blev undersøgt hos raske forsøgspersoner og

patienter med moderat nedsat leverfunktion efter gentagne orale doser. Moderat nedsat leverfunktion

påvirkede ikke eslicarbazepinacetats farmakokinetik. Dosisjustering er ikke nødvendig hos patienter

med let til moderat nedsat leverfunktion (se pkt. 4.2).

Eslicarbazepinacetats farmakokinetik er ikke undersøgt hos patienter med alvorligt nedsat

leverfunktion.

Køn

Studier med raske forsøgspersoner og patienter viste, at eslicarbazepins farmakokinetik var uafhængig

af køn.

Pædiatrisk population

Eslicarbazepinacetat omdannes tilsvarende som hos voksne i kraftig grad til eslicarbazepin.

Plasmaniveauerne af eslicarbazepinacetat forbliver sædvanligvis under kvantificeringsgrænsen efter

oral administration. Eslicarbazepin C

opnås 2 til 3 timer efter administration (t

). Det er blevet

vist, at kropsvægt har en indvirkning på distributionsvolumen og clearance. Endvidere kunne det ikke

udelukkes, at alder spiller en rolle uafhængigt af vægt i forhold til clearance af eslicarbazepinacetat,

især for den yngste aldersgruppe (2-6 år).

Børn i alderen 6 år og derunder

Populationsfarmakokinetikken viser, at det i undergruppen med børn i alderen fra 2 til 6 år er

nødvendigt med doser på 27,5 mg/kg/dag og 40 mg/kg/dag for at opnå eksponeringer, der svarer til de

terapeutiske doser på 20 og 30 mg/kg/dag hos børn over 6 år.

Børn over 6 år

Populationsfarmakokinetikken viser, at der observeres sammenlignelig eksponering af eslicarbazepin

mellem 20 og 30 mg/kg/dag hos børn over 6 år og voksne ved henholdsvis 800 og 1200 mg

eslicarbazepinacetat en gang dagligt (se pkt. 4.2).

5.3

Prækliniske sikkerhedsdata

De bivirkninger, der blev observeret i dyrestudier, indtraf ved eksponeringsniveau, der var betydeligt

lavere end det kliniske eksponeringsniveau for eslicarbazepin (den primære og farmakologisk aktive

metabolit af eslicarbazepinacetat). Der er således ikke fastsat sikkerhedsmarginer ud fra

sammenlignelig eksponering.

Der blev påvist nefrotoksicitet i undersøgelser af toksicitet efter gentagne doser hos rotter, mens det

ikke forekom i undersøgelser hos mus eller hunde, og dette svarer til forværring af spontan kronisk

progredierende nefropati hos denne dyreart.

Der sås hepatisk centrilobulær hypertrofi i toksicitetsundersøgelser efter gentagne doser hos mus og

rotter og en øget incidens af levertumorer i karcinogenicitetsstudiet hos mus. Disse fund svarer til en

induktion af hepatiske mikrosomale enzymer, mens denne virkning ikke sås hos patienter, der fik

eslicarbazepinacetat.

Studier med unge dyr

I studier med gentagne doser til unge hunde var toksicitetsprofilen sammenlignelig med den, der ob-

serveredes for voksne dyr. I det 10 måneder lange studie observeredes fald i knoglemineralindhold,

knogleareal og/eller knoglemineraldensitet i lumbale vertebrae og/eller femur hos højdosis-hundyr

ved eksponeringsniveauer, der var lavere end de kliniske eksponeringsniveauer for eslicarbazepin hos

børn.

Genotoksicitetsundersøgelser med eslicarbazepinacetat viser ingen særlig risiko for mennesker.

Der observeredes nedsat fertilitet hos hunrotter. De fald i implantationer og levende embryoer, der sås

i musefertilitetsstudiet, kan også være tegn på indvirkning på hunlig fertilitet, corpora lutea-antallene

blev dog ikke vurderet. Eslicarbazepinacetat var ikke teratogent hos rotten eller kaninen, men det

inducerede knogleanormaliteter hos musen. Forsinkede ossifikationer, reducerede fostervægte, en

stigning i mindre knogle- og viscera-anomalier blev observeredet ved maternale toksiske doser i

embryotoksicitetsstudier med mus, rotter og kaniner. En forsinket kønsudvikling i F1-generationen

blev observeret i peri/postnatale studier med mus og rotter.

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

Povidon K 29/32

Croscarmellosenatrium

Magnesiumstearat

6.2

Uforligeligheder

Ikke relevant.

6.3

Opbevaringstid

4 år.

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Dette lægemiddel kræver ingen særlige forholdsregler vedrørende opbevaringen.

Emballagetype og pakningsstørrelser

PVC/aluminium -blisterkort i æsker med 20 eller 60 tabletter.

HDPE-flasker med børnesikret lukning af polypropylen i æsker med 60 tabletter.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

6.6

Regler for bortskaffelse

Ikke anvendt lægemiddel samt affald heraf skal bortskaffes i henhold til lokale retningslinjer.

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

BIAL - Portela & Cª

À Av. da Siderurgia Nacional

4745-457 S. Mamede do Coronado - Portugal

Tlf.: +351 22 986 61 00

Fax: +351 22 986 61 99

E-mail: info@bial.com

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (-NUMRE)

EU/1/09/514/021-023

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF

TILLADELSEN

Dato for første markedsføringstilladelse: 21. april 2009

Dato for seneste fornyelse: 22. januar 2014

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

Yderligere information om dette lægemiddel findes på Det Europæiske Lægemiddelagenturs

hjemmeside http://www.ema.europa.eu

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

Zebinix 400 mg tabletter

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Hver tablet indeholder 400 mg eslicarbazepinacetat.

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.

LÆGEMIDDELFORM

Tablet.

Hvide, runde, bikonvekse tabletter med ’ESL 400’ præget på den ene side og delekærv på den anden

side med en diameter på 11 mm. Delekærven er der, for at tabletten kan deles, så den er nemmere at

sluge, ikke for at kunne dosere to halve tabletter.

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

Zebinix er indiceret som:

monoterapi til behandling af fokale epileptiske anfald med eller uden sekundær generalisering hos

voksne med nyligt diagnosticeret epilepsi;

supplerende antiepileptisk behandling til voksne, unge og børn over 6 år med fokale epileptiske

anfald med eller uden sekundær generalisering.

4.2

Dosering og administration

Dosering

Voksne

Zebinix kan tages som monoterapi eller gives som tillægsbehandling til eksisterende antiepileptisk

behandling. Den anbefalede initialdosis er 400 mg en gang dagligt, og den bør øges til 800 mg en

gang dagligt efter en eller to uger. Afhængig af den enkelte patients respons kan dosis øges til

1.200 mg en gang dagligt. Nogle patienter i monoterapiregime kan have gavn af en dosis på 1.600 mg

en gang dagligt (se pkt. 5.1).

Specielle populationer

Ældre (over 65 år)

Dosisjustering er ikke nødvendig hos ældre patienter, så længe nyrefunktionen ikke er påvirket. På

grund af yderst begrænsede data om 1.600 mg som monoterapi til ældre, kan denne dosis ikke

anbefales til denne population.

Nedsat nyrefunktion

Der skal udvises forsigtighed ved behandling af patienter, voksne og børn over 6 år, med nedsat

nyrefunktion, og dosis skal justeres i henhold til kreatininclearance (CL

) som følger:

>60 ml/min: Dosisjustering ikke nødvendig.

30-60 ml/min: Initialdosis på 200 mg (eller 5 mg/kg hos børn over 6 år) én gang dagligt eller

400 mg (eller 10 mg/kg hos børn over 6 år) hver anden dag i to uger efterfulgt af en daglig dosis på

400 mg (eller 10 mg/kg hos børn over 6 år). Denne dosis kan dog øges afhængigt af den enkelte

patients respons.

<30 ml/min: Brug af Zebinix til patienter med alvorligt nedsat nyrefunktion frarådes pga.

utilstrækkelig dokumentation.

Nedsat leverfunktion

Dosisjustering er ikke nødvendig hos patienter med let til moderat nedsat leverfunktion.

Eslicarbazepinacetats farmakokinetik er ikke undersøgt hos patienter med alvorligt nedsat

leverfunktion (se pkt. 4.4 og 5.2), og brug af lægemidlet til denne patientpopulation frarådes.

Pædiatrisk population

Børn over 6 år

Den anbefalede initialdosis er 10 mg/kg/dag én gang dagligt. Dosis bør øges med stigninger hver eller

hver anden uge på 10 mg/kg/dag op til 30 mg/kg/dag baseret på individuel respons. Den maksimale

dosis er 1.200 mg én gang dagligt (se pkt. 5.1).

Børn med en kropsvægt på ≥ 60 kg

Børn med en kropsvægt på 60 kg eller mere skal have samme dosis som til voksne.

Eslicarbazepinacetats sikkerhed og virkning hos børn i alderen 6 år og derunder er endnu ikke

klarlagt. Aktuelt tilgængelige data er beskrevet i pkt. 4.8, 5.1 og 5.2, men der kan ikke gives någen

anbefaling med hensyn til en dosering.

Administration

Til indtagelse gennem munden.

Zebinix kan tages alene eller i forbindelse med et måltid.

Skift mellem præparater

På baggrund af komparative biotilgængelighedsdata for tabletten og suspensionsformuleringen kan

der foretages skift af patienter fra den ene formulering til den anden.

4.3

Kontraindikationer

Overfølsomhed over for eslicarbazepinacetat, andre carboxamidderivater (fx carbamazepin,

oxcarbazepin) eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført i pkt. 6.1.

Anden eller 3. grads atrioventrikulært blok (AV-blok).

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Selvmordstanker

Der er indberettet selvmordstanker og -adfærd hos patienter i behandling med antiepileptika på en

række forskellige indikationer. En metaanalyse af randomiserede placebokontrollerede studier med

antiepileptika har også vist en svagt øget risiko for selvmordstanker og -adfærd. Mekanismen bag

denne risiko kendes ikke, og de forhåndenværende data udelukker ikke en mulig øget risiko i

forbindelse med eslicarbazepinacetat. Patienten skal derfor monitoreres for tegn på selvmordstanker

og -adfærd, og passende behandling bør overvejes. Patienten (og patientens omsorgspersoner) bør

rådgives om at søge lægehjælp, hvis der opstår tegn på selvmordstanker og -adfærd.

Nervesystemet

Eslicarbazepinacetat er sat i forbindelse med visse bivirkninger i centralnervesystemet, fx svimmelhed

og døsighed, som kan øge forekomsten af tilskadekomst.

Andre advarsler og forsigtighedsregler

Hvis Zebinix skal seponeres, anbefales det at gøre det gradvist for at mindske risikoen for øget

anfaldshyppighed.

Hudreaktioner

Udslæt forekom som bivirkning hos 1,2 % af den samlede population, der blev behandlet med

Zebinix, i kliniske studier med epilepsipatienter. Tilfælde af urticaria og angioødem er blevet

rapporteret hos patienter, der tager Zebinix. Angioødem i forbindelse med

overfølsomhed/anafylaktisk reaktion forbundet med laryngeal ødem kan være letalt. Hvis der opstår

symptomer på overfølsomhed, skal eslicarbazepinacetat straks seponeres, og alternativ behandling

indledes.

Alvorlige kutane bivirkninger (SCARS), herunder Stevens-Johnsons syndrom (SJS)/toksisk epidermal

nekrolyse (TEN) samt lægemiddelreaktion med eosinofili og systemiske symptomer (DRESS), som

kan være livstruende eller letale, er rapporteret efter markedsføring ved behandling med Zebinix.

Patienterne skal ved ordination informeres om tegnene og symptomerne og monitoreres nøje for

hudreaktioner. Zebinix skal straks seponeres, og en alternativ behandling skal overvejes (efter behov),

hvis der opstår tegn og symtomer der tyder på disse reaktioner. Hvis patienterne har udviklet sådanne

reaktioner, må behandling med Zebinix ikke genoptages hos disse patienter på noget tidspunkt.

HLA-B*1502-allel – personer af hankinesisk, thailandsk og anden asiatisk oprindelse

Forekomst af HLA-B*1502 hos personer af hankinesisk eller thailandsk oprindelse er vist at være

stærkt forbundet med risikoen for at udvikle de alvorlige hudreaktioner, der er kendt som Stevens-

Johnsons syndrom (SJS), når disse personer behandles med carbamazepin. Den kemiske struktur af

eslicarbazepinacetat ligner carbamazepins, og det er muligt, at patienter, der er positive for

HLA-B*1502, også kan være i risiko for at udvikle SJS efter behandling med eslicarbazepinacetat.

Omkring 10 % af personer af hankinesisk og thailandsk oprindelse er bærere af HLA-B*1502-allelen.

Hvis det er muligt, bør disse personer screenes for allelen, før behandling med carbamazepin eller

kemisk beslægtede aktive stoffer påbegyndes. Hvis patienter af disse etniske oprindelser testes

positive for HLA-B*1502-allelen, bør anvendelse af eslicarbazepinacetat kun overvejes, hvis

fordelene forventes at opveje risikoen.

På grund af hyppigheden af HLA-B*1502-allelen i andre asiatiske befolkningsgrupper (fx over 15 % i

Filippinerne og Malaysia) bør gen test for tilstedeværelsen af denne allel overvejes hos risiko

populationer.

HLA-A*3101-allel – personer af europæisk og japansk oprindelse

Nogle data tyder på, at HLA-A*3101 er forbundet med en øget risiko for carbamazepin-inducerede

kutane bivirkninger, herunder Stevens-Johnsons Syndrom (SJS), toksisk epidermal nekrolyse (TEN),

lægemiddel-associeret udslæt med eosinofili (DRESS), eller de mindre alvorlige akut generaliseret

eksantematøs pustulose (AGEP) og makulopapulært udslæt hos individer af europæisk og japansk

oprindelse.

Hyppigheden af HLA-A*3101-allelen varierer meget mellem etniske befolkningsgrupper.

HLA-A*3101-allelen har en prævalens på 2 til 5 % i den europæiske befolkning og på omkring 10 % i

den japanske befolkning.

Tilstedeværelse af HLA-A*3101-allelen kan øge risikoen for carbamazepin-inducerede hudreaktioner

(for det meste mindre alvorlige) fra 5 % i den samlede befolkning til 26 % blandt personer af

europæisk oprindelse, hvorimod dens fravær reducerer risikoen fra 5 % til 3,8 %.

Der er utilstrækkelige data til at understøtte en anbefaling af HLA-A*3101-screening før behandling

med carbamazepin eller kemisk beslægtede lægemidler.

Hvis patienter af europæisk eller japansk oprindelse vides at være positive for HLA-A*3101-allellen,

bør anvendelse af carbamazepin eller kemisk beslægtede lægemidler kun overvejes, hvis fordelene

forventes at overstige risikoen.

Hyponatriæmi

Hyponatriæmi er indberettet som en bivirkning hos 1,5 % af de patienter, der fik Zebinix.

Hyponatriæmi er asymptomatisk i det fleste tilfælde, men det kan dog være ledsaget af kliniske

symptomer så som tiltagende anfald, konfusion, bevidsthedssvækkelse. Hyppigheden af hyponatriæmi

steg med stigende doser eslicarbazepinacetat. Hos patienter med eksisterende nyresygdom, der

medførte hyponatriæmi, eller patienter i samtidig behandling med lægemidler, der i sig selv kan føre

til hyponatriæmi (fx diuretika, desmopressin, carbamazepin), bør serumkoncentrationen af natrium

undersøges før og under behandling med eslicarbazepinacetat. Endvidere bør serumnatrium måles,

hvis der opstår kliniske tegn på hyponatriæmi. Ud over dette bør natriumniveauet kontrolleres ved

rutinemæssige laboratorieundersøgelser. I tilfælde af klinisk relevant hyponatriæmi skal

eslicarbazepinacetat seponeres.

PR-interval

Der er observeret forlænget PR-interval i kliniske studier med eslicarbazepinacetat. Der bør udvises

forsigtighed hos patienter med medicinske tilstande (fx lavt thyroxinniveau, kardiale

ledningsforstyrrelser), eller ved samtidig brug af lægemidler, der normalt forbindes med PR-

forlængelse.

Nedsat nyrefunktion

Der bør udvises forsigtighed ved behandling af patienter med nedsat nyrefunktion, og dosis skal

justeres i henhold til kreatininclearance (se pkt. 4.2).

Zebinix bør ikke anvendes til patienter med

<30 ml/min pga. manglende dokumentation.

Nedsat leverfunktion

Der foreligger begrænsede kliniske data fra patienter med let til moderat nedsat leverfunktion, og der

mangler kliniske data fra patienter med alvorligt nedsat leverfunktion. Derfor bør eslicarbazepinacetat

anvendes med forsigtighed hos patienter, hvor leverfunktionen er nedsat i let til moderat grad, mens

Zebinix ikke bør anvendes til patienter med alvorligt nedsat leverfunktion.

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Interaktionsundersøgelser er kun udført hos voksne.

Eslicarbazepinacetat omdannes i udstrakt grad til eslicarbazepin, der hovedsageligt elimineres ved

omdannelse til glukuronid. I

in vitro

-undersøgelser har eslicarbazepin vist sig som en svag induktor af

CYP3A4 og UDP-glukuronyltransferaser.

In vivo

udviste eslicarbazepin en inducerende virkning på

metabolismen af lægemidler, der hovedsageligt metaboliseres via CYP3A4 (fx simvastatin). Derfor

kan det være nødvendigt at øge dosis af lægemidler, der især metaboliseres af CYP3A4, når de

anvendes sammen med eslicarbazepinacetat.

In vivo

kan eslicarbazepin inducere metabolismen af

lægemidler, der især udskilles ved konjugering via UDP-glukuronyltransferaser. Ved indledning eller

seponering af behandling med Zebinix eller ændring af dosis kan det tage 2-3 uger atter at opnå

enzymaktivitet. Der skal tages højde for denne forhaling, når Zebinix anvendes umiddelbart før eller i

kombination med andre lægemidler, der kræver dosisjustering, når de gives sammen med Zebinix.

Eslicarbazepin virker hæmmende på CYP2C19. Der kan derfor opstå interaktion ved samtidig

administration af høje doser eslicarbazepinacetat og lægemidler, der hovedsageligt metaboliseres af

CYP2C19 (fx

phenytoin).

Interaktion med andre antiepileptika

Carbamazepin

I et studie med raske forsøgspersoner medførte samtidig administration af eslicarbazepinacetat 800

mg en gang dagligt og carbamazepin 400 mg to gange dagligt et gennemsnitligt fald på 32 % i

eksponeringen for den aktive metabolit eslicarbazepin, hvilket formentligt skyldtes induktion af

glukuronidering. Der sås ingen ændringer i eksponeringen for carbamazepin eller dets metabolit

carbamazepinepoxid. Afhængigt af den enkelte patients respons skal dosis af eslicarbazepinacetat

muligvis øges, hvis det anvendes sammen med carbamazepin. Resultater fra studier med patienter

viste, at samtidig behandling øger risikoen for følgende bivirkninger: Diplopi, koordinationsbesvær og

svimmelhed. Det kan ikke udelukkes, at der er risiko for en øget forekomst af andre specifikke

bivirkninger ved samtidig administration af carbamazepin og eslicarbazepinacetat.

Phenytoin

I et studie med raske forsøgspersoner medførte samtidig administration af eslicarbazepinacetat

1.200 mg en gang dagligt og phenytoin et gennemsnitligt fald på 31-33 % i eksponeringen for den

aktive metabolit eslicarbazepin, der sandsynligvis skyldtes induktion af glukuronidering, og en

gennemsnitlig stigning på 31-35 % i eksponeringen for phenytoin, sandsynligvis pga. hæmning af

CYP2C19. Afhængigt af den enkelte patients respons kan det være nødvendigt at øge doseringen af

eslicarbazepinacetat og nedsætte doseringen af phenytoin.

Lamotrigin

Metabolismen for både eslicarbazepin og lamotrigin finder især sted ved glukuronidering, hvorfor

interaktion kunne forventes. Et studie med administration af eslicarbazepinacetat 1.200 mg en gang

dagligt til raske forsøgspersoner viste en mindre gennemsnitlig farmakokinetisk interaktion

(eksponering for lamotrigin faldt med 15 %) mellem eslicarbazepinacetat og lamotrigin, og

dosisjustering er derfor ikke nødvendig. På grund af interindividuel variation kan virkningen være

klinisk relevant hos nogle individer.

Topiramat

I et studie med samtidig administration af eslicarbazepinacetat 1.200 mg en gang dagligt og topiramat

til raske forsøgspersoner sås ingen signifikant ændring i eksponeringen for eslicarbazepin, mens der

sås et 18 % fald i eksponeringen for topiramat, sandsynligvis pga. nedsat biotilgængelighed af

topiramat. Dosisjustering er ikke nødvendig.

Valproat og levetiracetam

En populationsfarmakokinetisk analyse af fase III-studier med voksne epilepsipatienter indikerede, at

samtidig administration af valproat eller levetiracetam ikke påvirkede eksponeringen for

eslicarbazepin, men dette er ikke verificeret i konventionelle interaktionsundersøgelser.

Oxcarbazepin

Eslicarbazepinacetat anbefales ikke sammen med oxcarbazepin, da dette kan forårsage

overeksponering for de aktive metabolitter.

Andre lægemidler

Orale kontraceptiva

Administration af eslicarbazepinacetat 1.200 mg en gang dagligt til kvindelige forsøgspersoner, som

brugte et oralt kontraceptivum af kombinationstypen, viste et gennemsnitligt fald på henholdsvis 37 %

og 42 % i systemisk eksponering for levonorgestrel og ethinylestradiol, sandsynligvis pga. induktion

af CYP3A4. Kvinder i den fertile alder skal derfor benytte tilstrækkelig kontraception under

behandling med Zebinix og frem til afslutningen på den aktuelle menstruationscyklus efter endt

behandling (se pkt. 4.6).

Simvastatin

I et studie med raske forsøgspersoner sås en gennemsnitlig fald på 50 % i den systemiske eksponering

for simvastatin, når det blev anvendt sammen med eslicarbazepinacetat 800 mg en gang dagligt,

hvilket sandsynligvis skyldtes induktion af CYP3A4. Det kan være nødvendigt at øge dosis af

simvastatin, når det anvendes samtidig med eslicarbazepinacetat.

Rosuvastatin

Der var et gennemsnitligt fald på 36-39 % i systemisk eksponering hos raske forsøgspersoner ved

indgivelse samtidig med eslicarbazepinacetat 1.200 mg én gang dagligt. Mekanismen bag denne

reduktion kendes ikke, men kan skyldes interferens fra transporteraktivitet for rosuvastatin alene eller

i kombination med induktion af dets metabolisme. Da forholdet mellem eksponering og

lægemiddelaktivitet er uklart, anbefales det at monitorere behandlingsresponset (fx kolesteroltal).

Warfarin

Samtidig administration af eslicarbazepinacetat 1.200 mg en gang dagligt og warfarin viste et lille

(23 %), men statistisk signifikant fald i eksponeringen for S-warfarin. Der sås ingen virkning på R-

warfarins farmakokinetik eller på koagulationen. På grund af interindividuel variation i interaktionen

skal INR dog monitoreres i de første uger efter indledning eller afslutning af samtidig behandling med

warfarin og eslicarbazepinacetat.

Digoxin

I et studie med raske forsøgspersoner havde eslicarbazepinacetat 1.200 mg en gang dagligt ingen

effekt på digoxins farmakokinetik, hvilket tyder på, at eslicarbazepinacetat ikke har nogen effekt på

transportproteinet P-glykoprotein.

Monoaminooxidasehæmmere (MAO-hæmmere)

Da eslicarbazepinacetat er strukturelt beslægtet med tricykliske antidepressiva, er interaktion mellem

eslicarbazepinacetat og MAO-hæmmere teoretisk mulig.

4.6

Fertilitet, graviditet og amning

Risiko forbundet med epilepsi og antiepileptika generelt

Det er påvist, at hos børn af kvindelige epileptikere fordobles eller tredobles prævalensen af

misdannelser i forhold til forekomsten på ca. 3 % hos befolkningen generelt. De hyppigst

rapporterede misdannelser er hareskår, kardiovaskulære misdannelser og neuralrørsdefekter.

Behandling med flere antiepileptika kan være forbundet med en højere risiko for medfødte

misdannelser end monoterapi, og derfor skal der vælges monoterapi, når det er muligt. Fertile kvinder

og kvinder med sandsynlighed for at blive gravide bør konsultere en specialist. Behovet for

behandling med antiepileptika bør revurderes, hvis en kvinde planlægger at blive gravid. Brat

seponering af antiepileptika må ikke finde sted, da det kan føre til anfaldsrecidiv, hvilket kunne have

alvorlige konsekvenser for både mor og barn.

Fertile kvinder/kontraception

Interaktion ved samtidig behandling med eslicarbazepinacetat og orale kontraceptionsmidler

nedsætter den kontraceptionelle sikkerhed. Derfor bør anden sikker kontraception anvendes under

behandling med eslicarbazepinacetat og frem til afslutningen på den aktuelle menstruationscyklus

efter endt behandling.

Graviditet

Der er ingen data fra anvendelse af eslicarbazepinacetat til gravide kvinder. Reproduktionstoksicitet

er set i dyrestudie (se Fertilitet). Hvis en kvinde i behandling med eslicarbazepinacetat bliver gravid

eller planlægger graviditet, skal brug af Zebinix atter overvejes grundigt. Den mindste effektive dosis

bør gives, og om muligt bør der vælges monoterapi - i hvert fald i de første tre måneder af

graviditeten. Patienten bør rådgives om den øgede risiko for misdannelser og få tilbudt antenatal

screening.

Monitorering og profylakse

Antiepileptiske lægemidler kan medvirke til folinsyremangel, som kan være en medvirkende årsag til

fosterskader. Det anbefales at give folinsyretilskud før og under graviditet. Effekten af dette tilskud er

ikke dokumenteret, og gravide kvinder kan derfor få tilbudt en særlig antenatal udredning, også selv

om de får tilskud af folinsyre.

Nyfødte

Der er indberettet blødningsforstyrrelser, der skyldes antiepileptika, hos nyfødte. Til forebyggelse af

dette bør der for en sikkerheds skyld gives K1-vitamin til kvinder i de sidste uger af graviditeten og til

nyfødte.

Amning

Det er ukendt, om eslicarbazepinacetat/metabolitter udskilles i human mælk. Dyrestudier har vist, at

eslicarbazepin udskilles i moderdyrets mælk. Da det ikke kan udelukkes, at der foreligger en risiko for

brystbarnet, bør amningen ophøre under behandling med eslicarbazepinacetat.

Fertilitet

Der er ingen data om virkningen af eslicarbazepinacetat på human fertilitet. Dyretudier har vist nedsat

fertilitet efter behandling med eslicarbazepinacetat (se pkt. 5.3).

4.7

Virkning på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner

Zebinix påvirker i mindre til moderat grad evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner. Nogle

patienter kan opleve svimmelhed, døsighed eller synsforstyrrelser, særligt ved indledning af

behandlingen. Patienterne skal derfor orienteres om, at deres fysiske og/eller mentale evne til at

betjene maskiner eller færdes i trafikken kan være svækket, og at det bør undgås, indtil det er

fastslået, at deres evne til at udføre disse aktiviteter ikke er påvirket.

4.8

Bivirkninger

Sammendrag af sikkerhedsprofilen

I kliniske studier (supplerende behandling og monoterapi) blev 2.434 patienter med fokale epileptiske

anfald behandlet med eslicarbazepinacetat (1.983 voksne patienter og 451 pædiatriske patienter) og

51 % af disse patienter oplevede bivirkninger.

Bivirkningernes styrke var sædvanligvis let til moderat, og de forekom hovedsagelig i løbet af de

første ugers behandling med eslicarbazepinacetat.

De risici, der er blevet identificeret for Zebinix er hovedsagelig klassebaserede, dosisafhængige

bivirkninger. De hyppigste bivirkninger, der blev rapporteret i placebokontrollerede studier med

tillægsbehandling med voksne epilepsipatienter og i et aktivt kontrolleret monoterapistudie, der

sammenlignede eslicarbazepinacetat med carbamazepin-depotformulering, var svimmelhed, døsighed,

hovedpine og kvalme. Størsteparten af bivirkningerne blev rapporteret hos <3 % af forsøgspersonerne

i en given behandlingsgruppe.

Alvorlige kutane bivirkninger (SCARS), herunder Stevens-Johnsons syndrom (SJS)/toksisk epidermal

nekrolyse (TEN) samt lægemiddelreaktion med eosinofili og systemiske symptomer (DRESS), er

rapporteret efter markedsføring ved behandling med Zebinix (se pkt. 4.4).

Tabel over bivirkninger

Bivirkninger, der er forbundet med eslicarbazepinacetat og observeret i kliniske studier og ved over-

vågning efter markedsføring, er anført i nedenstående tabel.

Der er benyttet følgende konvention til klassificering af bivirkningerne: meget almindelige ≥1/10,

almindelige ≥1/100 til <1/10, ikke almindelige ≥1/1.000 til <1/100 og ikke kendte (hyppigheden kan

ikke estimeres ud fra forhåndenværende data). Inden for hver hyppighedsgruppe vises bivirkningerne

med faldende alvorlighed.

Tabel 1: Behandlingsrelaterede bivirkninger, der er forbundet med Zebinix og observeret i kliniske

studier og ved overvågning efter markedsføring

Systemorganklasse

Meget

almindelige

Almindelige

Ikke almindelige

Ikke kendt

Blod og

lymfesystem

Anæmi

Trombocytopeni,

leukopeni

Immunsystemet

Overfølsomhed

Det endokrine

system

Hypothyroidisme

Metabolisme og

ernæring

Hyponatriæmi,

nedsat appetit

Forstyrrelser i

elektrolytbalancen,

dehydrering,

hypokloræmi

Psykiske

forstyrrelser

Insomni

Psykose, apati,

depression,

nervøsitet, agitation,

irritabilitet, nedsat

opmærksomhed/hype

raktivitet, konfusion,

stemningslabilitet,

grådlabilitet,

psykomotorisk

retardering, angst

Nervesystemet

Svimmelhed,

døsighed

Hovedpine,

opmærksomhe

dsforstyrrelser,

tremor, ataksi,

balanceforstyrr

elser

Koordina-

tionsbesvær, svækket

hukommelse, amnesi,

hypersomni,

sedation, afasi,

dysæstesi, dystoni,

apati,

lugtforstyrrelser,

cerebralt syndrom,

kramper, perifer

neuropati,

nystagmus,

taleforstyrrelser,

dysartri, brændende

fornemmelse,

paræstesi, migræne

Øjne

Diplopi,

uskarpt syn

Nedsat syn,

oscillopsi,

forstyrrelser i

binokulært syn,

okulær hyperæmi

Øre og labyrint

Vertigo

Hypoacusis, tinnitus

Hjerte

Palpitationer,

bradykardi

Vaskulære

sygdomme

Hypertension

(inklusive

hypertensiv krise),

hypotension,

ortostatisk

hypotension,

flushing

, kolde

ekstremiteter

Luftveje, thorax og

mediastinum

Epistaxis, smerter i

brystet

Mave-tarm-

kanalen

Kvalme,

opkastning,

diarré

Obstipation,

dyspepsi, gastritis,

abdominalsmerter,

mundtørhed,

abdominalgener,

oppustethed,

gingivitis, melæna,

tandpine

Pankreatitis

Lever og galdeveje

Leversygdom

Hud og subkutane

væv

Udslæt

Alopeci, tør hud,

hyperhidrose,

erytem, hudlidelser,

pruritus, allergisk

dermatitis

Toksisk

epidermal

nekrolyse,

Stevens-Johnsons

syndrom,

lægemiddelreakti

on med eosinofili

og systemiske

symptomer

(DRESS),

angioødem,

urticaria

Knogler, led,

muskler og

bindevæv

Myalgi, forstyrrelse i

knoglemetabolismen,

muskelsvaghed,

ekstremitetssmerter

Nyrer og urinveje

Urinvejsinfektion

Almene symptomer

og reaktioner på

administrationssted

et

Træthed,

gangforstyrrels

er, asteni

Utilpashed,

kuldegysninger,

perifere ødemer

Undersøgelser

Vægtstigning

Blodtryksfald,

vægttab, forhøjet

blodtryk, fald i

serumnatrium, nedsat

indhold af chlorid i

blodet, øget

osteocalcin, fald i

hæmatokritværdier,

fald i

hæmoglobinværdier,

forhøjede amino-

transferaser

Traumer,

forgiftninger og

behandlingskompli

kationer

Lægemiddelstoksicit

et, fald, brandsår

Beskrivelse af udvalgte bivirkninger

Øjne og nervesystemet

Hos patienter i samtidig behandling med carbamazepin og eslicarbazepinacetat i placebokontrollerede

studier blev følgende bivirkninger observeret: diplopi (11,4 % af forsøgspersoner med samtidig

carbamazepin, 2,4 % af forsøgspersoner uden samtidig carbamazepin), abnorm koordination (6,7 %

med samtidig carbamazepin, 2,7 % uden samtidig carbamazepin) og svimmelhed (30,0 % med

samtidig carbamazepin, 11,5 % uden samtidig carbamazepin), se pkt. 4.5.

PR-interval

Brug af eslicarbazepinacetat er sat i forbindelse med et forlænget PR-interval. Der kan opstå

bivirkninger, som forbindes med forlængelse af PR-intervallet (fx AV-blok, synkope, bradykardi).

Klasserelaterede bivirkninger

Der blev ikke observeret sjældne bivirkninger så som knoglemarvsdepression, anafylaktiske

reaktioner, systemisk lupus erythematosus eller alvorlig arytmi under placebo-kontrollerede studier

som led i epilepsiprogrammet med eslicarbazepinacetat. De er dog indberettet for oxcarbazepin, og

det kan derfor ikke udelukkes, at de kan forekomme efter behandling med eslicarbazepinacetat.

Der har været rapporter om nedsat knoglemineraltæthed, osteopeni, osteoporose og frakturer hos

patienter i langvarig behandling med de strukturelt relaterede antiepileptika carbamazepin og

oxcarbazepin. Den mekanisme, der påvirker knoglemetabolismen, er ikke identificeret.

Pædiatrisk population

I placebokontrollerede studier, der inkluderede patienter i alderen fra 2 til 18 år med fokale

epileptiske anfald (238 patienter behandlet med eslicarbazepinacetat og 189 med placebo), oplevede

35,7 % af patienterne behandlet med eslicarbazepinacetat og 19 % af patienterne behandlet med

placebo bivirkninger. De mest almindelige bivirkninger i gruppen behandlet med eslicarbazepinacetat

var diplopi (5,0 %), døsighed (8,0 %) og opkastning (4,6 %).

Bivirkningsprofilen for eslicarbazepinacetat er generelt ens på tværs af aldersgrupper. I aldersgruppen

fra 6 til 11 år var de mest almindelige bivirkninger, der blev observeret hos mere end to patienter

behandlet med eslicarbazepinacetat, diplopi (9,5 %) døsighed (7,4 %), svimmelhed (6,3 %), kramper

(6,3 %) og kvalme (3,2 %). I aldersgruppen fra 12 til 18 år var det døsighed (7,4 %), opkastning

(4,2 %), diplopi (3,2 %) og træthed (3,2 %). Zebinix’s sikkerhed hos børn i alderen 6 år og derunder

er endnu ikke klarlagt.

Sikkerhedsprofilen for eslicarbazepinacetat var generelt ens mellem voksne og pædiatriske patienter,

bortset fra agitation (almindelig, 1,3 %) og abdominalsmerter (almindelig, 2,1 %), der var mere

almindelig hos børn end hos voksne. Svimmelhed, døsighed, vertigo, asteni, gangforstyrrelse, tremor,

ataksi, balanceforstyrrelse, uskarpt syn, diarré, udslæt og hyponatriæmi var mindre almindelig hos

børn end hos voksne. Allergisk dermatitis (ikke almindelig, 0,8 %) blev kun rapporteret i den

pædiatriske population.

I den åbne forlængelse til fase III-studiet var data vedrørende den langsigtede sikkerhed hos den

pædiatriske populationi overensstemmelse med lægemidlets kendte sikkerhedsprofil, og der blev ikke

observeret nye problematiske fund.

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det muliggør løbende

overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og sundhedspersonale anmodes om at

indberette alle formodede bivirkninger via det nationale rapporteringssystem anført i Appendiks V

4.9

Overdosering

Efter en overdosis eslicarbazepinacetat er der primært observeret symptomer fra centralnervesystemet

(f.eks. alle typer anfald, status epilepticus) og hjertelidelser (f.eks. hjertearytmi). Der findes ingen

specifik antidot. Symptomatisk og understøttende behandling gives efter behov. Eslicarbazepinacetats

metabolitter kan om nødvendigt fjernes effektivt med hæmodialyse (se pkt. 5.2).

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Farmakoterapeutisk klassifikation: Antiepileptika, carboxamidderivater. ATC-kode: N03AF04

Virkningsmekanisme

Eslicarbazepinacetats nøjagtige virkningsmekanisme kendes ikke. Imidlertid tyder

in vitro-

elektrofysiologiske studier på, at både eslicarbazepinacetat og dets metabolitter stabiliserer de

spændingsafhængige natriumkanalers inaktive tilstand og forhindrer dem i at blive reaktiveret,

hvorved fortsat repetitiv neuronal affyring umuliggøres.

Farmakodynamisk virkning

Eslicarbazepinacetat og dets aktive metabolitter forebyggede forekomsten af anfald i ikke-kliniske

prædiktive modeller af krampestillende virkning hos mennesker. Hos mennesker udøves

eslicarbazepinacetats farmakologiske aktivitet primært gennem den aktive metabolit eslicarbazepin.

Klinisk virkning

Voksen population

Eslicarbazepinacetats virkning som supplerende behandling er påvist i fire dobbeltblinde,

placebokontrollerede fase III-studier omfattende 1.703 randomiserede voksne patienter med fokal

epilepsi, som var upåvirkelig af behandling med et til tre antiepileptika administreret samtidig.

Oxcarbazepin og felbamat måtte ikke indgå i kombinationsbehandlingen i disse studier.

Eslicarbazepinacetat blev undersøgt ved doser på 400 mg (kun i studierne -301 og -302), 800 mg og

1.200 mg en gang dagligt. Eslicarbazepinacetat 800 mg en gang dagligt og 1.200 mg en gang dagligt

var signifikant mere effektive end placebo til at nedsætte hyppigheden af anfald over en 12-ugers

vedligeholdelsesperiode. Procentdelen af forsøgspersoner med ≥ 50 % reduktion (1581 analyserede) i

anfaldshyppighed i fase III-studierne var 19,3 % for placebo, 20,8 % for eslicarbazepinacetat 400 mg,

30,5 % for eslicarbazepinacetat 800 mg og 35,3 % for eslicarbazepinacetat 1.200 mg dagligt.

Eslicarbazepinacetats virkning som monoterapi er påvist i et dobbeltblindt, aktivt kontrolleret

(carbamazepin-depotformulering) studie med 815 randomiserede voksne patienter med nyligt

diagnosticerede fokale epileptiske anfald. Eslicarbazepinacetat blev testet ved doser på 800 mg,

1.200 mg og 1.600 mg en gang dagligt. Dosis af den aktive komparator,

carbamazepin-depotformulering, var 200 mg, 400 mg og 600 mg to gange dagligt. Alle

forsøgspersoner blev randomiseret til laveste dosisniveau, og dosis blev kun øget til næste

dosisniveau, hvis forsøgspersonen fik et anfald. Ud af de 815 randomiserede patienter blev 401

patienter behandlet med eslicarbazepinacetat en gang dagligt [271 patienter (67,6 %) forblev på en

dosis på 800 mg, 70 patienter (17,5 %) forblev på en dosis på 1.200 mg, og 60 patienter (15,0 %) blev

behandlet med 1.600 mg]. I den primære effektanalyse, hvor patienter, der forlod studiet, blev

betragtet som ikke-respondenter, blev 71,1 % af forsøgspersonerne i eslicarbazepinacetat-gruppen og

75,6% af forsøgspersonerne i gruppen med carbamazepin-depotformulering klassificeret som

anfaldsfri i løbet af den 26 ugers lange evalueringsperiode (gennemsnitlig risikoforskel -4,28 %, 95 %

konfidensinterval: [-10,30; 1,74]). Behandlingseffekten, som blev observeret i den 26 ugers lange

evalueringsperiode, blev opretholdt i 1 behandlingsår, idet 64,7 % af forsøgspersonerne, der fik

eslicarbazepinacetat, og 70,3 % af forsøgspersonerne, der fik carbamazepin-depotformulering, blev

klassificeret som anfaldsfri (gennemsnitlig risikoforskel -5,46 %, 95 % konfidensinterval: [-11,88;

0,97]). I analysen af behandlingssvigt (risiko for krampeanfald) baseret på tid-til-hændelse-analyse

(Kaplan-Meier-analyse og Cox-regressionsanalyse) var Kaplan-Meier-estimatet af risiko for

krampeanfald 0,06 med carbamazepin og 0,12 med eslicarbazepinacetat i slutningen af

evalueringsperioden, og i slutningen af år 1 var risikoen steget til 0,11 med carbamazepin og 0,19 med

eslicarbazepinacetat (p=0,0002).

Ved år 1 var sandsynligheden for, at forsøgspersonerne afbrød behandlingen på grund af enten

bivirkninger eller manglende virkning, 0,26 for eslicarbazepinacetat og 0,21 for

carbamazepin-depotformulering.

Eslicarbazepinacetats virkning ved konvertering til monoterapi er blevet undersøgt i 2 dobbeltblinde,

randomiserede, kontrollerede studier med 365 voksne patienter med fokale epileptiske anfald.

Eslicarbazepinacetat blev testet ved doser på 1.200 mg og 1.600 mg en gang dagligt. Frekvensen for

anfaldsfrihed i den 10 uger lange periode med monoterapi var henholdsvis 7,6 % (1.600 mg) og 8,3 %

(1.200 mg) i det ene studie og 10,0 % (1.600 mg) og 7,4 % (1.200 mg) i det andet studie.

Ældre population

Sikkerhed og virkning af eslicarbazepinacetat som tillægsbehandling til ældre patienter med fokale

epileptiske anfald blev evalueret i ét ikke-kontrolleret studie med en varighed på 26 uger hos 72 ældre

patienter (≥ 65 år). Dataene viser, at forekomsten af bivirkninger i denne population (65,3 %) svarer

til forekomsten i den generelle population, som er inkluderet i de dobbeltblinde epilepsistudier (66,8

%). De hyppigste individuelle bivirkninger var svimmelhed (12,5 % af forsøgspersonerne), døsighed

(9,7 %), træthed, kramper og hyponatriæmi (8,3 % hver), nasofaryngitis (6,9 %) og infektion i de øvre

luftveje (5,6 %). I alt 50 ud af de 72 forsøgspersoner, som indgik i studiet, gennemførte den 26 ugers

behandlingsperiode, hvilket svarer til en retentionsrate på 69,4 % (se pkt. 4.2 for oplysninger om

anvendelse til ældre).

Der foreligger kun begrænsede data for monoterapi hos den ældre population. Kun få forsøgspersoner

(N=27) over 65 år blev behandlet med eslicarbazepinacetat i monoterapistudiet.

Pædiatrisk population

Sikkerhed og virkning af eslicarbazepinacetat som tillægsbehandling til børn med fokale epileptiske

anfald blev evalueret i ét fase II-studie hos børn i alderen fra 6 til 16 år (N = 123) og ét fase III-studie

hos børn i alderen fra 2 til 18 år (N = 304). Begge studier var dobbeltblinde og placebokontrollerede

med en varighed på henholdsvis 8 uger (studie 208) og 12 uger (studie 305). Studie 208 omfattede

yderligere 2 efterfølgende åbne forlængelsesstudier (1 år i del II og 2 år i del III), og studie 305

omfattede 4 efterfølgende åbne forlængelsesstudier (1 år i del II, III og IV og 2 år i del V).

Eslicarbazepinacetat blev testet ved doser på 20 og 30 mg/kg/dag op til et maksimum på

1.200 mg/dag. Måldosis var 30 mg/kg/dag i studie 208 og 20 mg/kg/dag i studie 305. Doserne kunne

justeres på basis af tolerabilitet og behandlingsrespons.

I den dobbeltblinde periode af fase II-studiet var evaluering af virkning et sekundært formål. Mindste

kvadraters-gennemsnitlige reduktion i standardiseret anfaldsfrekvens fra baseline til

vedligeholdelsesperioden var signifikant (p < 0,001) højere med eslicarbazepinacetat (-34,8 %)

sammenlignet med placebo (-13,8 %). 42 patienter (50,6 %) i eslicarbazepinacetat-gruppen

sammenlignet med 10 patienter (25,0 %) i placebogruppen viste respons (

50 % reduktion i

standardiseret anfaldsfrekvens), hvilket resulterede i en signifikant forskel (p = 0,009).

I den dobbeltblinde periode af fase III-studiet var mindste kvadraters-gennemsnitlige reduktion i

standardiseret anfaldsfrekvens med eslicarbazepinacetat (-18,1 % versus baseline) forskellig fra

placebo (-8,6 % versus baseline), men ikke statistisk signifikant (p = 0,2490). 41 patienter (30,6 %) i

eslicarbazepinacetat-gruppen viste respons sammenlignet med 40 patienter (31,0 %) i placebogruppen

50 % reduktion i standardiseret anfaldsfrekvens), hvilket resulterede i en ikke-signifikant forskel

(p = 0,9017).

Post-hoc-

undergruppeanalyser for fase III-studiet blev udført i aldersstrata og over 6 år

samt i forhold til dosis. Hos børn over 6 år viste 36 patienter (35,0 %) i eslicarbazepinacetat-gruppen

respons sammenlignet med 29 patientet (30,2 %) i placebo-gruppen (p = 0,4759), og mindste

kvadraters-gennemsnitlige reduktion i standardiseret anfaldsfrekvens var højere i

eslicarbazepinacetat-gruppen sammenlignet med placebo (-24,4 % versus -10,5 %). Forskellen på

13,9 % var dog ikke statistisk signifikant (p = 0,1040). I alt 39 % af patienterne i studie 305 blev

titreret op til den maksimale mulige dosis (30 mg/kg/dag). Hvis man ser bort fra patienter i alderen 6

år og derunder viste 14 (48,3 %) og 11 (30,6 %) af disse patienter i henholdsvis eslicarbazepinacetat-

og placebo-gruppen respons (p = 0,1514). Selvom soliditeten af disse

post-hoc-

undergruppeanalyser

er begrænset, tyder dataene på en alders- og dosisafhængig stigning i virkningsstørrelse.

I det efterfølgende åbne forlængelsesstudie af 1 års varighed (del II) i fase III-studiet (ITT set N=225)

var den totale responsrate 46,7 % (støt stigende fra 44,9 % (uge 1-4) til 57,5 % (uge > 40)). Total

median standardiseret anfaldsfrekvens var 6,1 (faldende fra 7,0 (uge 1-4) til 4,0 (uge > 40), hvilket

resulterede i en median relativ forskel på -46,7 % i forhold til baseline

-

perioden). Den mediane

relative forskel var større i den tidligere placebogruppe (-51,4 %) end i den tidligere ESL-gruppe (-

40,4 %). Andelen af patienter med eksacerbation (stigning på ≥25 %) sammenlignet med baseline

-

perioden var 14,2 %.

I de efterfølgende 3 åbne forlængelsesstudier (ITT set N=148) var den samlede responsrate 26,6 %

sammenlignet med del III–V ved baseline (dvs. de sidste 4 uger af del II). Total median standardiseret

anfaldsfrekvens var 2,4 (hvilket resulterede i en median relativ forskel på -22,9% i forhold til del III–

V ved baseline). Den samlede mediane relative reduktion i del I var større hos patienter, der blev

behandlet med ESL (-25,8 %) end hos patienter, der blev behandlet med placebo (-16,4 %). Den

samlede andel af patienter med eksacerbation (stigning på ≥25 %) var 25,7 % sammenlignet med del

III–V ved baseline.

Af de 183 patienter, som gennemførte del I og II af studiet, blev 152 patienter inkluderet i del III. 65

af disse patienter havde fået ESL, og 87 af patienterne havde fået placebo i den dobbeltblinde del af

studiet. 14 patienter (9,2 %) fuldførte åben behandling med ESL i del V. Den hyppigste årsag til

seponering i alle dele af studiet skete efter anmodning af sponsor (30 patienter i del III [19,7 % af

patienterne, som deltog i del III], 9 i del IV [9,6 % af patienterne, som deltog i del IV] og 43 i del V

[64,2 % af patienterne, som deltog i del V]).

I betragtning af begrænsningerne ved åbne ukontrollerede data blev langtidsrespons over for

eslicarbazepinacetat opretholdt i de åbne dele af studiet.

Det Europæiske Lægemiddelagentur har udsat forpligtelsen til at fremlægge resultaterne af studier

med Zebinix i en eller flere undergrupper af den pædiatriske population til behandling af epilepsi med

partielle anfald (se pkt. 4.2 for oplysninger om pædiatrisk anvendelse).

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

Absorption

Eslicarbazepinacetat omdannes i udstrakt grad til eslicarbazepin. Plasmaniveauet af

eslicarbazepinacetat forbliver sædvanligvis under kvantificeringsgrænsen efter oral administration.

Eslicarbazepin C

opnås 2 til 3 timer efter administration (t

). Biotilgængeligheden formodes at

være høj, da mængden af metabolitter, der blev genfundet i urin, svarede til over 90 % af dosen af

eslicarbazepinacetat.

Distribution

Eslicarbazepins binding til plasmaproteiner er relativt lav (<40 %) og uafhængig af koncentrationen.

In vitro

-studier har vist, at plasmaproteinbindingen ikke påvirkes i relevant omfang af tilstedeværelsen

af warfarin, diazepam, digoxin, phenytoin og tolbutamid. Bindingen af warfarin, diazepam, digoxin,

phenytoin og tolbutamid blev ikke påvirket i signifikant omfang af tilstedeværelsen af eslicarbazepin.

Biotransformation

Eslicarbazepinacetat omdannes hurtigt og i omfattende grad til den aktive hovedmetabolit

eslicarbazepin ved hydrolytisk første-passagemetabolisme. Steady state-plasmakoncentration opnås

efter 4 til 5 dages daglig indgift, svarende til en effektiv halveringstid på 20 til 24 timer. I studier med

raske forsøgspersoner og voksne epilepsipatienter sås en halveringstid for eslicarbazepin på

henholdsvis 10-20 timer og 13-20 timer. De mindre metabolitter, der ses i plasma, er R-licarbazepin

og oxcarbazepin, som var aktive, samt glukuronsyrekonjugaterne af eslicarbazepinacetat

eslicarbazepin, R-licarbazepin og oxcarbazepin.

Eslicarbazepinacetat påvirker ikke sin egen metabolisme eller clearance.

Eslicarbazepin er en svag inducer af CYP3A4 og har hæmmende egenskaber over for CYP2C19 (som

anført i pkt. 4.5).

I studier med eslicarbazepin i friske humane hepatocytter observeredes en svag induktion af

glukuronidering, som skyldtes UGT1A1.

Elimination

Eslicarbazepinacetats metabolitter udskilles primært fra det systemiske kredsløb via nyrerne i uændret

form og som glukuronidkonjugater. I alt svarer eslicarbazepin og dets glukuronid til over 90 % af den

samlede mængde metabolitter, der udskilles i urinen, ca. 2/3 i uændret form og 1/3 som

glukuronidkonjugat.

Linearitet/non-linearitet

Eslicarbazepinacetats farmakokinetik er lineær og dosisafhængig i intervallet 400-1.200 mg hos både

raske forsøgspersoner og patienter.

Ældre (over 65 år)

Eslicarbazepinacetats farmakokinetiske profil påvirkes ikke hos ældre patienter med

kreatininclearance >60 ml/min (se pkt. 4.2).

Nedsat nyrefunktion

Eslicarbazepinacetats metabolitter udskilles primært fra det systemiske kredsløb via nyrerne. Et studie

med voksne patienter med let til svært nedsat nyrefunktion viste, at clearance afhænger af

nyrefunktionen. Dosisjustering anbefales under behandling med Zebinix hos patienter, voksne og børn

over 6 år, med kreatininclearance <60 ml/min (se pkt. 4.2).

Eslicarbazepinacetat anbefales ikke til børn i alderen fra 2 til 6 år. I denne alder har

elimineringsprocessens naturlige aktivitet endnu ikke nået modenhed.

Hæmodialyse fjerner eslicarbazepinacetats metabolitter fra plasma.

Nedsat leverfunktion

Eslicarbazepinacetats farmakokinetik og metabolisme blev undersøgt hos raske forsøgspersoner og

patienter med moderat nedsat leverfunktion efter gentagne orale doser. Moderat nedsat leverfunktion

påvirkede ikke eslicarbazepinacetats farmakokinetik. Dosisjustering er ikke nødvendig hos patienter

med let til moderat nedsat leverfunktion (se pkt. 4.2).

Eslicarbazepinacetats farmakokinetik er ikke undersøgt hos patienter med alvorligt nedsat

leverfunktion.

Køn

Studier med raske forsøgspersoner og patienter viste, at eslicarbazepins farmakokinetik var uafhængig

af køn.

Pædiatrisk population

Eslicarbazepinacetat omdannes tilsvarende som hos voksne i kraftig grad til eslicarbazepin.

Plasmaniveauerne af eslicarbazepinacetat forbliver sædvanligvis under kvantificeringsgrænsen efter

oral administration. Eslicarbazepin C

opnås 2 til 3 timer efter administration (t

). Det er blevet

vist, at kropsvægt har en indvirkning på distributionsvolumen og clearance. Endvidere kunne det ikke

udelukkes, at alder spiller en rolle uafhængigt af vægt i forhold til clearance af eslicarbazepinacetat,

især for den yngste aldersgruppe (2-6 år).

Børn i alderen 6 år og derunder

Populationsfarmakokinetikken viser, at det i undergruppen med børn i alderen fra 2 til 6 år er

nødvendigt med doser på 27,5 mg/kg/dag og 40 mg/kg/dag for at opnå eksponeringer, der svarer til de

terapeutiske doser på 20 og 30 mg/kg/dag hos børn over 6 år.

Børn over 6 år

Populationsfarmakokinetikken viser, at der observeres sammenlignelig eksponering af eslicarbazepin

mellem 20 og 30 mg/kg/dag hos børn over 6 år og voksne ved henholdsvis 800 og 1200 mg

eslicarbazepinacetat en gang dagligt (se pkt. 4.2).

5.3

Prækliniske sikkerhedsdata

De bivirkninger, der blev observeret i dyrestudier, indtraf ved eksponeringsniveau, der var betydeligt

lavere end det kliniske eksponeringsniveau for eslicarbazepin (den primære og farmakologisk aktive

metabolit af eslicarbazepinacetat). Der er således ikke fastsat sikkerhedsmarginer ud fra

sammenlignelig eksponering.

Der blev påvist nefrotoksicitet i undersøgelser af toksicitet efter gentagne doser hos rotter, mens det

ikke forekom i undersøgelser hos mus eller hunde, og dette svarer til forværring af spontan kronisk

progredierende nefropati hos denne dyreart.

Der sås hepatisk centrilobulær hypertrofi i toksicitetsundersøgelser efter gentagne doser hos mus og

rotter og en øget incidens af levertumorer i karcinogenicitetsstudiet hos mus. Disse fund svarer til en

induktion af hepatiske mikrosomale enzymer, mens denne virkning ikke sås hos patienter, der fik

eslicarbazepinacetat.

Studier med unge dyr

I studier med gentagne doser til unge hunde var toksicitetsprofilen sammenlignelig med den, der ob-

serveredes for voksne dyr. I det 10 måneder lange studie observeredes fald i knoglemineralindhold,

knogleareal og/eller knoglemineraldensitet i lumbale vertebrae og/eller femur hos højdosis-hundyr

ved eksponeringsniveauer, der var lavere end de kliniske eksponeringsniveauer for eslicarbazepin hos

børn.

Genotoksicitetsundersøgelser med eslicarbazepinacetat viser ingen særlig risiko for mennesker.

Der observeredes nedsat fertilitet hos hunrotter. De fald i implantationer og levende embryoer, der sås

i musefertilitetsstudiet, kan også være tegn på indvirkning på hunlig fertilitet, corpora lutea-antallene

blev dog ikke vurderet. Eslicarbazepinacetat var ikke teratogent hos rotten eller kaninen, men det

inducerede knogleanormaliteter hos musen. Forsinkede ossifikationer, reducerede fostervægte, en

stigning i mindre knogle- og viscera-anomalier blev observeredet ved maternale toksiske doser i

embryotoksicitetsstudier med mus, rotter og kaniner. En forsinket kønsudvikling i F1-generationen

blev observeret i peri/postnatale studier med mus og rotter.

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

Povidon K 29/32

Croscarmellosenatrium

Magnesiumstearat

6.2

Uforligeligheder

Ikke relevant.

6.3

Opbevaringstid

5 år.

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Dette lægemiddel kræver ingen særlige forholdsregler vedrørende opbevaringen.

Emballagetype og pakningsstørrelser

Aluminium/aluminium eller PVC/aluminium blisterkort i æsker med 7, 14 eller 28 tabletter.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

6.6

Regler for bortskaffelse

Ikke anvendt lægemiddel samt affald heraf skal bortskaffes i henhold til lokale retningslinjer.

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

BIAL - Portela & Cª

À Av. da Siderurgia Nacional

4745-457 S. Mamede do Coronado - Portugal

Tlf.: +351 22 986 61 00

Fax: +351 22 986 61 99

E-mail: info@bial.com

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE)

EU/1/09/514/001-006

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF

TILLADELSEN

Dato for første markedsføringstilladelse: 21 april 2009

Dato for seneste fornyelse: 22. januar 2014

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

Yderligere information om dette lægemiddel findes på Det Europæiske Lægemiddelagenturs

hjemmeside http://www.ema.europa.eu

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

Zebinix 600 mg tabletter

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Hver tablet indeholder 600 mg eslicarbazepinacetat.

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.

LÆGEMIDDELFORM

Tablet.

Hvide, aflange tabletter med ’ESL 600’ præget på den ene side og delekærv på den anden side med en

længde på 17,3 mm. Tabletten kan deles i to lige store doser.

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

Zebinix er indiceret som:

monoterapi til behandling af fokale epileptiske anfald med eller uden sekundær generalisering hos

voksne med nyligt diagnosticeret epilepsi;

supplerende antiepileptisk behandling til voksne, unge og børn over 6 år med fokale epileptiske

anfald med eller uden sekundær generalisering.

4.2

Dosering og administration

Dosering

Voksne

Zebinix kan tages som monoterapi eller gives som tillægsbehandling til eksisterende antiepileptisk

behandling. Den anbefalede initialdosis er 400 mg en gang dagligt, og den bør øges til 800 mg en

gang dagligt efter en eller to uger. Afhængig af den enkelte patients respons kan dosis øges til

1.200 mg en gang dagligt. Nogle patienter i monoterapiregime kan have gavn af en dosis på 1.600 mg

en gang dagligt (se pkt. 5.1).

Specielle populationer

Ældre (over 65 år)

Dosisjustering er ikke nødvendig hos ældre patienter, så længe nyrefunktionen ikke er påvirket. På

grund af yderst begrænsede data om 1.600 mg som monoterapi til ældre, kan denne dosis ikke

anbefales til denne population.

Nedsat nyrefunktion

Der skal udvises forsigtighed ved behandling af patienter, voksne og børn over 6 år, med nedsat

nyrefunktion, og dosis skal justeres i henhold til kreatininclearance (CL

) som følger:

>60 ml/min: Dosisjustering ikke nødvendig.

30-60 ml/min: Initialdosis på 200 mg (eller 5 mg/kg hos børn over 6 år) én gang dagligt eller

400 mg (eller 10 mg/kg hos børn over 6 år) hver anden dag i to uger efterfulgt af en daglig dosis på

400 mg (eller 10 mg/kg hos børn over 6 år). Denne dosis kan dog øges afhængigt af den enkelte

patients respons.

<30 ml/min: Brug af Zebinix til patienter med alvorligt nedsat nyrefunktion frarådes pga.

utilstrækkelig dokumentation.

Nedsat leverfunktion

Dosisjustering er ikke nødvendig hos patienter med let til moderat nedsat leverfunktion.

Eslicarbazepinacetats farmakokinetik er ikke undersøgt hos patienter med alvorligt nedsat

leverfunktion (se pkt. 4.4 og 5.2), og brug af lægemidlet til denne patientpopulation frarådes.

Pædiatrisk population

Børn over 6 år

Den anbefalede initialdosis er 10 mg/kg/dag én gang dagligt. Dosis bør øges med stigninger hver eller

hver anden uge på 10 mg/kg/dag op til 30 mg/kg/dag baseret på individuel respons. Den maksimale

dosis er 1.200 mg én gang dagligt (se pkt. 5.1).

Børn med en kropsvægt på ≥ 60 kg

Børn med en kropsvægt på 60 kg eller mere skal have samme dosis som til voksne.

Eslicarbazepinacetats sikkerhed og virkning hos børn i alderen 6 år og derunder er endnu ikke

klarlagt. Aktuelt tilgængelige data er beskrevet i pkt. 4.8, 5.1 og 5.2, men der kan ikke gives någen

anbefaling med hensyn til en dosering.

Administration

Til indtagelse gennem munden.

Zebinix kan tages alene eller i forbindelse med et måltid.

Skift mellem præparater

På baggrund af komparative biotilgængelighedsdata for tabletten og suspensionsformuleringen kan

der foretages skift af patienter fra den ene formulering til den anden.

4.3

Kontraindikationer

Overfølsomhed over for eslicarbazepinacetat, andre carboxamidderivater (fx carbamazepin,

oxcarbazepin) eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført i pkt. 6.1.

Anden eller 3. grads atrioventrikulært blok (AV-blok).

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Selvmordstanker

Der er indberettet selvmordstanker og -adfærd hos patienter i behandling med antiepileptika på en

række forskellige indikationer. En metaanalyse af randomiserede placebokontrollerede studier med

antiepileptika har også vist en svagt øget risiko for selvmordstanker og -adfærd. Mekanismen bag

denne risiko kendes ikke, og de forhåndenværende data udelukker ikke en mulig øget risiko i

forbindelse med eslicarbazepinacetat. Patienten skal derfor monitoreres for tegn på selvmordstanker

og -adfærd, og passende behandling bør overvejes. Patienten (og patientens omsorgspersoner) bør

rådgives om at søge lægehjælp, hvis der opstår tegn på selvmordstanker og -adfærd.

Nervesystemet

Eslicarbazepinacetat er sat i forbindelse med visse bivirkninger i centralnervesystemet, fx svimmelhed

og døsighed, som kan øge forekomsten af tilskadekomst.

Andre advarsler og forsigtighedsregler

Hvis Zebinix skal seponeres, anbefales det at gøre det gradvist for at mindske risikoen for øget

anfaldshyppighed.

Hudreaktioner

Udslæt forekom som bivirkning hos 1,2 % af den samlede population, der blev behandlet med

Zebinix, i kliniske studier med epilepsipatienter. Tilfælde af urticaria og angioødem er blevet

rapporteret hos patienter, der tager Zebinix. Angioødem i forbindelse med

overfølsomhed/anafylaktisk reaktion forbundet med laryngeal ødem kan være letalt. Hvis der opstår

symptomer på overfølsomhed, skal eslicarbazepinacetat straks seponeres, og alternativ behandling

indledes.

Alvorlige kutane bivirkninger (SCARS), herunder Stevens-Johnsons syndrom (SJS)/toksisk epidermal

nekrolyse (TEN) samt lægemiddelreaktion med eosinofili og systemiske symptomer (DRESS), som

kan være livstruende eller letale, er rapporteret efter markedsføring ved behandling med Zebinix.

Patienterne skal ved ordination informeres om tegnene og symptomerne og monitoreres nøje for

hudreaktioner. Zebinix skal straks seponeres, og en alternativ behandling skal overvejes (efter behov),

hvis der opstår tegn og symtomer der tyder på disse reaktioner. Hvis patienterne har udviklet sådanne

reaktioner, må behandling med Zebinix ikke genoptages hos disse patienter på noget tidspunkt.

HLA-B*1502-allel – personer af hankinesisk, thailandsk og anden asiatisk oprindelse

Forekomst af HLA-B*1502 hos personer af hankinesisk eller thailandsk oprindelse er vist at være

stærkt forbundet med risikoen for at udvikle de alvorlige hudreaktioner, der er kendt som Stevens-

Johnsons syndrom (SJS), når disse personer behandles med carbamazepin. Den kemiske struktur af

eslicarbazepinacetat ligner carbamazepins, og det er muligt, at patienter, der er positive for

HLA-B*1502, også kan være i risiko for at udvikle SJS efter behandling med eslicarbazepinacetat.

Omkring 10 % af personer af hankinesisk og thailandsk oprindelse er bærere af HLA-B*1502-allelen.

Hvis det er muligt, bør disse personer screenes for allelen, før behandling med carbamazepin eller

kemisk beslægtede aktive stoffer påbegyndes. Hvis patienter af disse etniske oprindelser testes

positive for HLA-B*1502-allelen, bør anvendelse af eslicarbazepinacetat kun overvejes, hvis

fordelene forventes at opveje risikoen.

På grund af hyppigheden af HLA-B*1502-allelen i andre asiatiske befolkningsgrupper (fx over 15 % i

Filippinerne og Malaysia) bør gen test for tilstedeværelsen af denne allel overvejes hos risiko

populationer.

HLA-A*3101-allel – personer af europæisk og japansk oprindelse

Nogle data tyder på, at HLA-A*3101 er forbundet med en øget risiko for carbamazepin-inducerede

kutane bivirkninger, herunder Stevens-Johnsons Syndrom (SJS), toksisk epidermal nekrolyse (TEN),

lægemiddel-associeret udslæt med eosinofili (DRESS), eller de mindre alvorlige akut generaliseret

eksantematøs pustulose (AGEP) og makulopapulært udslæt hos individer af europæisk og japansk

oprindelse.

Hyppigheden af HLA-A*3101-allelen varierer meget mellem etniske befolkningsgrupper.

HLA-A*3101-allelen har en prævalens på 2 til 5 % i den europæiske befolkning og på omkring 10 % i

den japanske befolkning.

Tilstedeværelse af HLA-A*3101-allelen kan øge risikoen for carbamazepin-inducerede hudreaktioner

(for det meste mindre alvorlige) fra 5 % i den samlede befolkning til 26 % blandt personer af

europæisk oprindelse, hvorimod dens fravær reducerer risikoen fra 5 % til 3,8 %.

Der er utilstrækkelige data til at understøtte en anbefaling af HLA-A*3101-screening før behandling

med carbamazepin eller kemisk beslægtede lægemidler.

Hvis patienter af europæisk eller japansk oprindelse vides at være positive for HLA-A*3101-allellen,

bør anvendelse af carbamazepin eller kemisk beslægtede lægemidler kun overvejes, hvis fordelene

forventes at overstige risikoen.

Hyponatriæmi

Hyponatriæmi er indberettet som en bivirkning hos 1,5 % af de patienter, der fik Zebinix.

Hyponatriæmi er asymptomatisk i det fleste tilfælde, men det kan dog være ledsaget af kliniske

symptomer så som tiltagende anfald, konfusion, bevidsthedssvækkelse. Hyppigheden af hyponatriæmi

steg med stigende doser eslicarbazepinacetat. Hos patienter med eksisterende nyresygdom, der

medførte hyponatriæmi, eller patienter i samtidig behandling med lægemidler, der i sig selv kan føre

til hyponatriæmi (fx diuretika, desmopressin, carbamazepin), bør serumkoncentrationen af natrium

undersøges før og under behandling med eslicarbazepinacetat. Endvidere bør serumnatrium måles,

hvis der opstår kliniske tegn på hyponatriæmi. Ud over dette bør natriumniveauet kontrolleres ved

rutinemæssige laboratorieundersøgelser. I tilfælde af klinisk relevant hyponatriæmi skal

eslicarbazepinacetat seponeres.

PR-interval

Der er observeret forlænget PR-interval i kliniske studier med eslicarbazepinacetat. Der bør udvises

forsigtighed hos patienter med medicinske tilstande (fx lavt thyroxinniveau, kardiale

ledningsforstyrrelser), eller ved samtidig brug af lægemidler, der normalt forbindes med PR-

forlængelse.

Nedsat nyrefunktion

Der bør udvises forsigtighed ved behandling af patienter med nedsat nyrefunktion, og dosis skal

justeres i henhold til kreatininclearance (se pkt. 4.2).

Zebinix bør ikke anvendes til patienter med

<30 ml/min pga. manglende dokumentation.

Nedsat leverfunktion

Der foreligger begrænsede kliniske data fra patienter med let til moderat nedsat leverfunktion, og der

mangler kliniske data fra patienter med alvorligt nedsat leverfunktion. Derfor bør eslicarbazepinacetat

anvendes med forsigtighed hos patienter, hvor leverfunktionen er nedsat i let til moderat grad, mens

Zebinix ikke bør anvendes til patienter med alvorligt nedsat leverfunktion.

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Interaktionsundersøgelser er kun udført hos voksne.

Eslicarbazepinacetat omdannes i udstrakt grad til eslicarbazepin, der hovedsageligt elimineres ved

omdannelse til glukuronid. I

in vitro

-undersøgelser har eslicarbazepin vist sig som en svag induktor af

CYP3A4 og UDP-glukuronyltransferaser.

In vivo

udviste eslicarbazepin en inducerende virkning på

metabolismen af lægemidler, der hovedsageligt metaboliseres via CYP3A4 (fx simvastatin). Derfor

kan det være nødvendigt at øge dosis af lægemidler, der især metaboliseres af CYP3A4, når de

anvendes sammen med eslicarbazepinacetat.

In vivo

kan eslicarbazepin inducere metabolismen af

lægemidler, der især udskilles ved konjugering via UDP-glukuronyltransferaser. Ved indledning eller

seponering af behandling med Zebinix eller ændring af dosis kan det tage 2-3 uger atter at opnå

enzymaktivitet. Der skal tages højde for denne forhaling, når Zebinix anvendes umiddelbart før eller i

kombination med andre lægemidler, der kræver dosisjustering, når de gives sammen med Zebinix.

Eslicarbazepin virker hæmmende på CYP2C19. Der kan derfor opstå interaktion ved samtidig

administration af høje doser eslicarbazepinacetat og lægemidler, der hovedsageligt metaboliseres af

CYP2C19 (fx phenytoin).

Interaktion med andre antiepileptika

Carbamazepin

I et studie med raske forsøgspersoner medførte samtidig administration af eslicarbazepinacetat 800

mg en gang dagligt og carbamazepin 400 mg to gange dagligt et gennemsnitligt fald på 32 % i

eksponeringen for den aktive metabolit eslicarbazepin, hvilket formentligt skyldtes induktion af

glukuronidering. Der sås ingen ændringer i eksponeringen for carbamazepin eller dets metabolit

carbamazepinepoxid. Afhængigt af den enkelte patients respons skal dosis af eslicarbazepinacetat

muligvis øges, hvis det anvendes sammen med carbamazepin. Resultater fra studier med patienter

viste, at samtidig behandling øger risikoen for følgende bivirkninger: Diplopi, koordinationsbesvær og

svimmelhed. Det kan ikke udelukkes, at der er risiko for en øget forekomst af andre specifikke

bivirkninger ved samtidig administration af carbamazepin og eslicarbazepinacetat.

Phenytoin

I et studie med raske forsøgspersoner medførte samtidig administration af eslicarbazepinacetat

1.200 mg en gang dagligt og phenytoin et gennemsnitligt fald på 31-33 % i eksponeringen for den

aktive metabolit eslicarbazepin, der sandsynligvis skyldtes induktion af glukuronidering, og en

gennemsnitlig stigning på 31-35 % i eksponeringen for phenytoin, sandsynligvis pga. hæmning af

CYP2C19. Afhængigt af den enkelte patients respons kan det være nødvendigt at øge doseringen af

eslicarbazepinacetat og nedsætte doseringen af phenytoin.

Lamotrigin

Metabolismen for både eslicarbazepin og lamotrigin finder især sted ved glukuronidering, hvorfor

interaktion kunne forventes. Et studie med administration af eslicarbazepinacetat 1.200 mg en gang

dagligt til raske forsøgspersoner viste en mindre gennemsnitlig farmakokinetisk interaktion

(eksponering for lamotrigin faldt med 15 %) mellem eslicarbazepinacetat og lamotrigin, og

dosisjustering er derfor ikke nødvendig. På grund af interindividuel variation kan virkningen være

klinisk relevant hos nogle individer.

Topiramat

I et studie med samtidig administration af eslicarbazepinacetat 1.200 mg en gang dagligt og topiramat

til raske forsøgspersoner sås ingen signifikant ændring i eksponeringen for eslicarbazepin, mens der

sås et 18 % fald i eksponeringen for topiramat, sandsynligvis pga. nedsat biotilgængelighed af

topiramat. Dosisjustering er ikke nødvendig.

Valproat og levetiracetam

En populationsfarmakokinetisk analyse af fase III-studier med voksne epilepsipatienter indikerede, at

samtidig administration af valproat eller levetiracetam ikke påvirkede eksponeringen for

eslicarbazepin, men dette er ikke verificeret i konventionelle interaktionsundersøgelser.

Oxcarbazepin

Eslicarbazepinacetat anbefales ikke sammen med oxcarbazepin, da dette kan forårsage

overeksponering for de aktive metabolitter.

Andre lægemidler

Orale kontraceptiva

Administration af eslicarbazepinacetat 1.200 mg en gang dagligt til kvindelige forsøgspersoner, som

brugte et oralt kontraceptivum af kombinationstypen, viste et gennemsnitligt fald på henholdsvis 37 %

og 42 % i systemisk eksponering for levonorgestrel og ethinylestradiol, sandsynligvis pga. induktion

af CYP3A4. Kvinder i den fertile alder skal derfor benytte tilstrækkelig kontraception under

behandling med Zebinix og frem til afslutningen på den aktuelle menstruationscyklus efter endt

behandling (se pkt. 4.6).

Simvastatin

I et studie med raske forsøgspersoner sås en gennemsnitlig fald på 50 % i den systemiske eksponering

for simvastatin, når det blev anvendt sammen med eslicarbazepinacetat 800 mg en gang dagligt,

hvilket sandsynligvis skyldtes induktion af CYP3A4. Det kan være nødvendigt at øge dosis af

simvastatin, når det anvendes samtidig med eslicarbazepinacetat.

Rosuvastatin

Der var et gennemsnitligt fald på 36-39 % i systemisk eksponering hos raske forsøgspersoner ved

indgivelse samtidig med eslicarbazepinacetat 1.200 mg én gang dagligt. Mekanismen bag denne

reduktion kendes ikke, men kan skyldes interferens fra transporteraktivitet for rosuvastatin alene eller

i kombination med induktion af dets metabolisme. Da forholdet mellem eksponering og

lægemiddelaktivitet er uklart, anbefales det at monitorere behandlingsresponset (fx kolesteroltal).

Warfarin

Samtidig administration af eslicarbazepinacetat 1.200 mg en gang dagligt og warfarin viste et lille

(23 %), men statistisk signifikant fald i eksponeringen for S-warfarin. Der sås ingen virkning på R-

warfarins farmakokinetik eller på koagulationen. På grund af interindividuel variation i interaktionen

skal INR dog monitoreres i de første uger efter indledning eller afslutning af samtidig behandling med

warfarin og eslicarbazepinacetat.

Digoxin

I et studie med raske forsøgspersoner havde eslicarbazepinacetat 1.200 mg en gang dagligt ingen

effekt på digoxins farmakokinetik, hvilket tyder på, at eslicarbazepinacetat ikke har nogen effekt på

transportproteinet P-glykoprotein.

Monoaminooxidasehæmmere (MAO-hæmmere)

Da eslicarbazepinacetat er strukturelt beslægtet med tricykliske antidepressiva, er interaktion mellem

eslicarbazepinacetat og MAO-hæmmere teoretisk mulig.

4.6

Fertilitet, graviditet og amning

Risiko forbundet med epilepsi og antiepileptika generelt

Det er påvist, at hos børn af kvindelige epileptikere fordobles eller tredobles prævalensen af

misdannelser i forhold til forekomsten på ca. 3 % hos befolkningen generelt. De hyppigst

rapporterede misdannelser er hareskår, kardiovaskulære misdannelser og neuralrørsdefekter.

Behandling med flere antiepileptika kan være forbundet med en højere risiko for medfødte

misdannelser end monoterapi, og derfor skal der vælges monoterapi, når det er muligt. Fertile kvinder

og kvinder med sandsynlighed for at blive gravide bør konsultere en specialist. Behovet for

behandling med antiepileptika bør revurderes, hvis en kvinde planlægger at blive gravid. Brat

seponering af antiepileptika må ikke finde sted, da det kan føre til anfaldsrecidiv, hvilket kunne have

alvorlige konsekvenser for både mor og barn.

Fertile kvinder/kontraception

Interaktion ved samtidig behandling med eslicarbazepinacetat og orale kontraceptionsmidler

nedsætter den kontraceptionelle sikkerhed. Derfor bør anden sikker kontraception anvendes under

behandling med eslicarbazepinacetat og frem til afslutningen på den aktuelle menstruationscyklus

efter endt behandling.

Graviditet

Der er ingen data fra anvendelse af eslicarbazepinacetat til gravide kvinder. Reproduktionstoksicitet

er set i dyrestudie (se Fertilitet). Hvis en kvinde i behandling med eslicarbazepinacetat bliver gravid

eller planlægger graviditet, skal brug af Zebinix atter overvejes grundigt. Den mindste effektive dosis

bør gives, og om muligt bør der vælges monoterapi - i hvert fald i de første tre måneder af

graviditeten. Patienten bør rådgives om den øgede risiko for misdannelser og få tilbudt antenatal

screening.

Monitorering og profylakse

Antiepileptiske lægemidler kan medvirke til folinsyremangel, som kan være en medvirkende årsag til

fosterskader. Det anbefales at give folinsyretilskud før og under graviditet. Effekten af dette tilskud er

ikke dokumenteret, og gravide kvinder kan derfor få tilbudt en særlig antenatal udredning, også selv

om de får tilskud af folinsyre.

Nyfødte

Der er indberettet blødningsforstyrrelser, der skyldes antiepileptika, hos nyfødte. Til forebyggelse af

dette bør der for en sikkerheds skyld gives K1-vitamin til kvinder i de sidste uger af graviditeten og til

nyfødte.

Amning

Det er ukendt, om eslicarbazepinacetat/metabolitter udskilles i human mælk. Dyrestudier har vist, at

eslicarbazepin udskilles i moderdyrets mælk. Da det ikke kan udelukkes, at der foreligger en risiko for

brystbarnet, bør amningen ophøre under behandling med eslicarbazepinacetat.

Fertilitet

Der er ingen data om virkningen af eslicarbazepinacetat på human fertilitet. Dyretudier har vist nedsat

fertilitet efter behandling med eslicarbazepinacetat (se pkt. 5.3).

4.7

Virkning på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner

Zebinix påvirker i mindre til moderat grad evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner. Nogle

patienter kan opleve svimmelhed, døsighed eller synsforstyrrelser, særligt ved indledning af

behandlingen. Patienterne skal derfor orienteres om, at deres fysiske og/eller mentale evne til at

betjene maskiner eller færdes i trafikken kan være svækket, og at det bør undgås, indtil det er

fastslået, at deres evne til at udføre disse aktiviteter ikke er påvirket.

4.8

Bivirkninger

Sammendrag af sikkerhedsprofilen

I kliniske studier (supplerende behandling og monoterapi) blev 2.434 patienter med fokale epileptiske

anfald behandlet med eslicarbazepinacetat (1.983 voksne patienter og 451 pædiatriske patienter) og

51 % af disse patienter oplevede bivirkninger.

Bivirkningernes styrke var sædvanligvis let til moderat, og de forekom hovedsagelig i løbet af de

første ugers behandling med eslicarbazepinacetat.

De risici, der er blevet identificeret for Zebinix er hovedsagelig klassebaserede, dosisafhængige

bivirkninger. De hyppigste bivirkninger, der blev rapporteret i placebokontrollerede studier med

tillægsbehandling med voksne epilepsipatienter og i et aktivt kontrolleret monoterapistudie, der

sammenlignede eslicarbazepinacetat med carbamazepin-depotformulering, var svimmelhed, døsighed,

hovedpine og kvalme. Størsteparten af bivirkningerne blev rapporteret hos <3 % af forsøgspersonerne

i en given behandlingsgruppe.

Alvorlige kutane bivirkninger (SCARS), herunder Stevens-Johnsons syndrom (SJS)/toksisk epidermal

nekrolyse (TEN) samt lægemiddelreaktion med eosinofili og systemiske symptomer (DRESS), er

rapporteret efter markedsføring ved behandling med Zebinix (se pkt. 4.4).

Tabel over bivirkninger

Bivirkninger, der er forbundet med eslicarbazepinacetat og observeret i kliniske studier og ved

overvågning efter markedsføring, er anført i nedenstående tabel.

Der er benyttet følgende konvention til klassificering af bivirkningerne: meget almindelige ≥1/10,

almindelige ≥1/100 til <1/10, ikke almindelige ≥1/1.000 til <1/100 og ikke kendte (hyppigheden kan

ikke estimeres ud fra forhåndenværende data). Inden for hver hyppighedsgruppe vises bivirkningerne

med faldende alvorlighed.

Tabel 1: Behandlingsrelaterede bivirkninger, der er forbundet med Zebinix og observeret i kliniske

studier og ved overvågning efter markedsføring

Systemorganklasse

Meget

almindelige

Almindelige

Ikke almindelige

Ikke kendt

Blod og

lymfesystem

Anæmi

Trombocytopeni,

leukopeni

Immunsystemet

Overfølsomhed

Det endokrine

system

Hypothyroidisme

Metabolisme og

ernæring

Hyponatriæmi,

nedsat appetit

Forstyrrelser i

elektrolytbalancen,

dehydrering,

hypokloræmi

Psykiske

forstyrrelser

Insomni

Psykose, apati,

depression,

nervøsitet, agitation,

irritabilitet, nedsat

opmærksomhed/hype

raktivitet, konfusion,

stemningslabilitet,

grådlabilitet,

psykomotorisk

retardering, angst

Nervesystemet

Svimmelhed,

døsighed

Hovedpine,

opmærksomhe

dsforstyrrelser,

tremor, ataksi,

balanceforstyrr

elser

Koordina-

tionsbesvær, svækket

hukommelse, amnesi,

hypersomni,

sedation, afasi,

dysæstesi, dystoni,

apati,

lugtforstyrrelser,

cerebralt syndrom,

kramper, perifer

neuropati,

nystagmus,

taleforstyrrelser,

dysartri, brændende

fornemmelse,

paræstesi, migræne

Øjne

Diplopi,

uskarpt syn

Nedsat syn ,

oscillopsi,

forstyrrelser i

binokulært syn,

okulær hyperæmi

Øre og labyrint

Vertigo

Hypoacusis, tinnitus

Hjerte

Palpitationer,

bradykardi

Vaskulære

sygdomme

Hypertension

(inklusive

hypertensiv krise),

hypotension,

ortostatisk

hypotension,

flushing

, kolde

ekstremiteter

Luftveje, thorax og

mediastinum

Epistaxis, smerter i

brystet

Mave-tarm-

kanalen

Kvalme,

opkastning,

diarré

Obstipation,

dyspepsi, gastritis,

abdominalsmerter,

mundtørhed,

abdominalgener,

oppustethed,

gingivitis, melæna,

tandpine

Pankreatitis

Lever og galdeveje

Leversygdom

Hud og subkutane

væv

Udslæt

Alopeci, tør hud,

hyperhidrose,

erytem, hudlidelser,

pruritus, allergisk

dermatitis

Toksisk

epidermal

nekrolyse,

Stevens-Johnsons

syndrom,

lægemiddelreakti

on med eosinofili

og systemiske

symptomer

(DRESS),

angioødem,

urticaria

Knogler, led,

muskler og

bindevæv

Myalgi, forstyrrelse i

knoglemetabolismen,

muskelsvaghed,

ekstremitetssmerter

Nyrer og urinveje

Urinvejsinfektion

Almene symptomer

og reaktioner på

administrationssted

et

Træthed,

gangforstyrrels

er, asteni

Utilpashed,

kuldegysninger,

perifere ødemer

Undersøgelser

Vægtstigning

Blodtryksfald,

vægttab, forhøjet

blodtryk, fald i

serumnatrium, nedsat

indhold af chlorid i

blodet, øget

osteocalcin, fald i

hæmatokritværdier,

fald i

hæmoglobinværdier

forhøjede amino-

transferaser

Traumer,

forgiftninger og

behandlingskompli

kationer

Lægemiddelstoksicit

et, fald, brandsår

Beskrivelse af udvalgte bivirkninger

Øjne og nervesystemet

Hos patienter i samtidig behandling med carbamazepin og eslicarbazepinacetat i placebokontrollerede

studier blev følgende bivirkninger observeret: diplopi (11,4 % af forsøgspersoner med samtidig

carbamazepin, 2,4 % af forsøgspersoner uden samtidig carbamazepin), abnorm koordination (6,7 %

med samtidig carbamazepin, 2,7 % uden samtidig carbamazepin) og svimmelhed (30,0 % med

samtidig carbamazepin, 11,5 % uden samtidig carbamazepin), se pkt. 4.5.

PR-interval

Brug af eslicarbazepinacetat er sat i forbindelse med et forlænget PR-interval. Der kan opstå

bivirkninger, som forbindes med forlængelse af PR-intervallet (fx AV-blok, synkope, bradykardi).

Klasserelaterede bivirkninger

Der blev ikke observeret sjældne bivirkninger så som knoglemarvsdepression, anafylaktiske

reaktioner, systemisk lupus erythematosus eller alvorlig arytmi under placebo-kontrollerede studier

som led i epilepsiprogrammet med eslicarbazepinacetat. De er dog indberettet for oxcarbazepin, og

det kan derfor ikke udelukkes, at de kan forekomme efter behandling med eslicarbazepinacetat.

Der har været rapporter om nedsat knoglemineraltæthed, osteopeni, osteoporose og frakturer hos

patienter i langvarig behandling med de strukturelt relaterede antiepileptika carbamazepin og

oxcarbazepin. Den mekanisme, der påvirker knoglemetabolismen, er ikke identificeret.

Pædiatrisk population

I placebokontrollerede studier, der inkluderede patienter i alderen fra 2 til 18 år med fokale

epileptiske anfald (238 patienter behandlet med eslicarbazepinacetat og 189 med placebo), oplevede

35,7 % af patienterne behandlet med eslicarbazepinacetat og 19 % af patienterne behandlet med

placebo bivirkninger. De mest almindelige bivirkninger i gruppen behandlet med eslicarbazepinacetat

var diplopi (5,0 %), døsighed (8,0 %) og opkastning (4,6 %).

Bivirkningsprofilen for eslicarbazepinacetat er generelt ens på tværs af aldersgrupper. I aldersgruppen

fra 6 til 11 år var de mest almindelige bivirkninger, der blev observeret hos mere end to patienter

behandlet med eslicarbazepinacetat, diplopi (9,5 %) døsighed (7,4 %), svimmelhed (6,3 %), kramper

(6,3 %) og kvalme (3,2 %). I aldersgruppen fra 12 til 18 år var det døsighed (7,4 %), opkastning

(4,2 %), diplopi (3,2 %) og træthed (3,2 %). Zebinix’s sikkerhed hos børn i alderen 6 år og derunder

er endnu ikke klarlagt.

Sikkerhedsprofilen for eslicarbazepinacetat var generelt ens mellem voksne og pædiatriske patienter,

bortset fra agitation (almindelig, 1,3 %) og abdominalsmerter (almindelig, 2,1 %), der var mere

almindelig hos børn end hos voksne. Svimmelhed, døsighed, vertigo, asteni, gangforstyrrelse, tremor,

ataksi, balanceforstyrrelse, uskarpt syn, diarré, udslæt og hyponatriæmi var mindre almindelig hos

børn end hos voksne. Allergisk dermatitis (ikke almindelig, 0,8 %) blev kun rapporteret i den

pædiatriske population.

I den åbne forlængelse til fase III-studiet var data vedrørende den langsigtede sikkerhed hos den

pædiatriske populationi overensstemmelse med lægemidlets kendte sikkerhedsprofil, og der blev ikke

observeret nye problematiske fund.

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det muliggør løbende

overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og sundhedspersonale anmodes om at

indberette alle formodede bivirkninger via det nationale rapporteringssystem anført i Appendiks V

4.9

Overdosering

Efter en overdosis eslicarbazepinacetat er der primært observeret symptomer fra centralnervesystemet

(f.eks. alle typer anfald, status epilepticus) og hjertelidelser (f.eks. hjertearytmi). Der findes ingen

specifik antidot. Symptomatisk og understøttende behandling gives efter behov. Eslicarbazepinacetats

metabolitter kan om nødvendigt fjernes effektivt med hæmodialyse (se pkt. 5.2).

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Farmakoterapeutisk klassifikation: Antiepileptika, carboxamidderivater. ATC-kode: N03AF04

Virkningsmekanisme

Eslicarbazepinacetats nøjagtige virkningsmekanisme kendes ikke. Imidlertid tyder

in vitro-

elektrofysiologiske studier på, at både eslicarbazepinacetat og dets metabolitter stabiliserer de

spændingsafhængige natriumkanalers inaktive tilstand og forhindrer dem i at blive reaktiveret,

hvorved fortsat repetitiv neuronal affyring umuliggøres.

Farmakodynamisk virkning

Eslicarbazepinacetat og dets aktive metabolitter forebyggede forekomsten af anfald i ikke-kliniske

prædiktive modeller af krampestillende virkning hos mennesker. Hos mennesker udøves

eslicarbazepinacetats farmakologiske aktivitet primært gennem den aktive metabolit eslicarbazepin.

Klinisk virkning

Voksen population

Eslicarbazepinacetats virkning som supplerende behandling er påvist i fire dobbeltblinde,

placebokontrollerede fase III-studier omfattende 1.703 randomiserede voksne patienter med fokal

epilepsi, som var upåvirkelig af behandling med et til tre antiepileptika administreret samtidig.

Oxcarbazepin og felbamat måtte ikke indgå i kombinationsbehandlingen i disse studier.

Eslicarbazepinacetat blev undersøgt ved doser på 400 mg (kun i studierne -301 og -302), 800 mg og

1.200 mg en gang dagligt. Eslicarbazepinacetat 800 mg en gang dagligt og 1.200 mg en gang dagligt

var signifikant mere effektive end placebo til at nedsætte hyppigheden af anfald over en 12-ugers

vedligeholdelsesperiode. Procentdelen af forsøgspersoner med ≥ 50 % reduktion (1581 analyserede) i

anfaldshyppighed i fase III-studierne var 19,3 % for placebo, 20,8 % for eslicarbazepinacetat 400 mg,

30,5 % for eslicarbazepinacetat 800 mg og 35,3 % for eslicarbazepinacetat 1.200 mg dagligt.

Eslicarbazepinacetats virkning som monoterapi er påvist i et dobbeltblindt, aktivt kontrolleret

(carbamazepin-depotformulering) studie med 815 randomiserede voksne patienter med nyligt

diagnosticerede fokale epileptiske anfald. Eslicarbazepinacetat blev testet ved doser på 800 mg,

1.200 mg og 1.600 mg en gang dagligt. Dosis af den aktive komparator,

carbamazepin-depotformulering, var 200 mg, 400 mg og 600 mg to gange dagligt. Alle

forsøgspersoner blev randomiseret til laveste dosisniveau, og dosis blev kun øget til næste

dosisniveau, hvis forsøgspersonen fik et anfald. Ud af de 815 randomiserede patienter blev 401

patienter behandlet med eslicarbazepinacetat en gang dagligt [271 patienter (67,6 %) forblev på en

dosis på 800 mg, 70 patienter (17,5 %) forblev på en dosis på 1.200 mg, og 60 patienter (15,0 %) blev

behandlet med 1.600 mg]. I den primære effektanalyse, hvor patienter, der forlod studiet, blev

betragtet som ikke-respondenter, blev 71,1 % af forsøgspersonerne i eslicarbazepinacetat-gruppen og

75,6% af forsøgspersonerne i gruppen med carbamazepin-depotformulering klassificeret som

anfaldsfri i løbet af den 26 ugers lange evalueringsperiode (gennemsnitlig risikoforskel -4,28 %, 95 %

konfidensinterval: [-10,30; 1,74]). Behandlingseffekten, som blev observeret i den 26 ugers lange

evalueringsperiode, blev opretholdt i 1 behandlingsår, idet 64,7 % af forsøgspersonerne, der fik

eslicarbazepinacetat, og 70,3 % af forsøgspersonerne, der fik carbamazepin-depotformulering, blev

klassificeret som anfaldsfri (gennemsnitlig risikoforskel -5,46 %, 95 % konfidensinterval: [-11,88;

0,97]). I analysen af behandlingssvigt (risiko for krampeanfald) baseret på tid-til-hændelse-analyse

(Kaplan-Meier-analyse og Cox-regressionsanalyse) var Kaplan-Meier-estimatet af risiko for

krampeanfald 0,06 med carbamazepin og 0,12 med eslicarbazepinacetat i slutningen af

evalueringsperioden, og i slutningen af år 1 var risikoen steget til 0,11 med carbamazepin og 0,19 med

eslicarbazepinacetat (p=0,0002).

Ved år 1 var sandsynligheden for, at forsøgspersonerne afbrød behandlingen på grund af enten

bivirkninger eller manglende virkning, 0,26 for eslicarbazepinacetat og 0,21 for

carbamazepin-depotformulering.

Eslicarbazepinacetats virkning ved konvertering til monoterapi er blevet undersøgt i 2 dobbeltblinde,

randomiserede, kontrollerede studier med 365 voksne patienter med fokale epileptiske anfald.

Eslicarbazepinacetat blev testet ved doser på 1.200 mg og 1.600 mg en gang dagligt. Frekvensen for

anfaldsfrihed i den 10 uger lange periode med monoterapi var henholdsvis 7,6 % (1.600 mg) og 8,3 %

(1.200 mg) i det ene studie og 10,0 % (1.600 mg) og 7,4 % (1.200 mg) i det andet studie.

Ældre population

Sikkerhed og virkning af eslicarbazepinacetat som tillægsbehandling til ældre patienter med fokale

epileptiske anfald blev evalueret i ét ikke-kontrolleret studie med en varighed på 26 uger hos 72 ældre

patienter (≥ 65 år). Dataene viser, at forekomsten af bivirkninger i denne population (65,3 %) svarer

til forekomsten i den generelle population, som er inkluderet i de dobbeltblinde epilepsistudier (66,8

%). De hyppigste individuelle bivirkninger var svimmelhed (12,5 % af forsøgspersonerne), døsighed

(9,7 %), træthed, kramper og hyponatriæmi (8,3 % hver), nasofaryngitis (6,9 %) og infektion i de øvre

luftveje (5,6 %). I alt 50 ud af de 72 forsøgspersoner, som indgik i studiet, gennemførte den 26 ugers

behandlingsperiode, hvilket svarer til en retentionsrate på 69,4 % (se pkt. 4.2 for oplysninger om

anvendelse til ældre).

Der foreligger kun begrænsede data for monoterapi hos den ældre population. Kun få forsøgspersoner

(N=27) over 65 år blev behandlet med eslicarbazepinacetat i monoterapistudiet.

Pædiatrisk population

Sikkerhed og virkning af eslicarbazepinacetat som tillægsbehandling til børn med fokale epileptiske

anfald blev evalueret i ét fase II-studie hos børn i alderen fra 6 til 16 år (N = 123) og ét fase III-studie

hos børn i alderen fra 2 til 18 år (N = 304). Begge studier var dobbeltblinde og placebokontrollerede

med en varighed på henholdsvis 8 uger (studie 208) og 12 uger (studie 305). Studie 208 omfattede

yderligere 2 efterfølgende åbne forlængelsesstudier (1 år i del II og 2 år i del III), og studie 305

omfattede 4 efterfølgende åbne forlængelsesstudier (1 år i del II, III og IV og 2 år i del V).

Eslicarbazepinacetat blev testet ved doser på 20 og 30 mg/kg/dag op til et maksimum på

1.200 mg/dag. Måldosis var 30 mg/kg/dag i studie 208 og 20 mg/kg/dag i studie 305. Doserne kunne

justeres på basis af tolerabilitet og behandlingsrespons.

I den dobbeltblinde periode af fase II-studiet var evaluering af virkning et sekundært formål. Mindste

kvadraters-gennemsnitlige reduktion i standardiseret anfaldsfrekvens fra baseline til

vedligeholdelsesperioden var signifikant (p < 0,001) højere med eslicarbazepinacetat (-34,8 %)

sammenlignet med placebo (-13,8 %). 42 patienter (50,6 %) i eslicarbazepinacetat-gruppen

sammenlignet med 10 patienter (25,0 %) i placebogruppen viste respons (

50 % reduktion i

standardiseret anfaldsfrekvens), hvilket resulterede i en signifikant forskel (p = 0,009).

I den dobbeltblinde periode af fase III-studiet var mindste kvadraters-gennemsnitlige reduktion i

standardiseret anfaldsfrekvens med eslicarbazepinacetat (-18,1 % versus baseline) forskellig fra

placebo (-8,6 % versus baseline), men ikke statistisk signifikant (p = 0,2490). 41 patienter (30,6 %) i

eslicarbazepinacetat-gruppen viste respons sammenlignet med 40 patienter (31,0 %) i placebogruppen

50 % reduktion i standardiseret anfaldsfrekvens), hvilket resulterede i en ikke-signifikant forskel

(p = 0,9017).

Post-hoc-

undergruppeanalyser for fase III-studiet blev udført i aldersstrata og over 6 år

samt i forhold til dosis. Hos børn over 6 år viste 36 patienter (35,0 %) i eslicarbazepinacetat-gruppen

respons sammenlignet med 29 patientet (30,2 %) i placebo-gruppen (p = 0,4759), og mindste

kvadraters-gennemsnitlige reduktion i standardiseret anfaldsfrekvens var højere i

eslicarbazepinacetat-gruppen sammenlignet med placebo (-24,4 % versus -10,5 %). Forskellen på

13,9 % var dog ikke statistisk signifikant (p = 0,1040). I alt 39 % af patienterne i studie 305 blev

titreret op til den maksimale mulige dosis (30 mg/kg/dag). Hvis man ser bort fra patienter i alderen 6

år og derunder viste 14 (48,3 %) og 11 (30,6 %) af disse patienter i henholdsvis eslicarbazepinacetat-

og placebo-gruppen respons (p = 0,1514). Selvom soliditeten af disse

post-hoc-

undergruppeanalyser

er begrænset, tyder dataene på en alders- og dosisafhængig stigning i virkningsstørrelse.

I det efterfølgende åbne forlængelsesstudie af 1 års varighed (del II) i fase III-studiet (ITT set N=225)

var den totale responsrate 46,7 % (støt stigende fra 44,9 % (uge 1-4) til 57,5 % (uge > 40)). Total

median standardiseret anfaldsfrekvens var 6,1 (faldende fra 7,0 (uge 1-4) til 4,0 (uge > 40), hvilket

resulterede i en median relativ forskel på -46,7 % i forhold til baseline

-

perioden). Den mediane

relative forskel var større i den tidligere placebogruppe (-51,4 %) end i den tidligere ESL-gruppe (-

40,4 %). Andelen af patienter med eksacerbation (stigning på ≥25 %) sammenlignet med baseline

-

perioden var 14,2 %.

I de efterfølgende 3 åbne forlængelsesstudier (ITT set N=148) var den samlede responsrate 26,6 %

sammenlignet med del III–V ved baseline (dvs. de sidste 4 uger af del II). Total median standardiseret

anfaldsfrekvens var 2,4 (hvilket resulterede i en median relativ forskel på -22,9% i forhold til del III–

V ved baseline). Den samlede mediane relative reduktion i del I var større hos patienter, der blev

behandlet med ESL (-25,8 %) end hos patienter, der blev behandlet med placebo (-16,4 %). Den

samlede andel af patienter med eksacerbation (stigning på ≥25 %) var 25,7 % sammenlignet med del

III–V ved baseline.

Af de 183 patienter, som gennemførte del I og II af studiet, blev 152 patienter inkluderet i del III. 65

af disse patienter havde fået ESL, og 87 af patienterne havde fået placebo i den dobbeltblinde del af

studiet. 14 patienter (9,2 %) fuldførte åben behandling med ESL i del V. Den hyppigste årsag til

seponering i alle dele af studiet skete efter anmodning af sponsor (30 patienter i del III [19,7 % af

patienterne, som deltog i del III], 9 i del IV [9,6 % af patienterne, som deltog i del IV] og 43 i del V

[64,2 % af patienterne, som deltog i del V]).

I betragtning af begrænsningerne ved åbne ukontrollerede data blev langtidsrespons over for

eslicarbazepinacetat opretholdt i de åbne dele af studiet.

Det Europæiske Lægemiddelagentur har udsat forpligtelsen til at fremlægge resultaterne af studier

med Zebinix i en eller flere undergrupper af den pædiatriske population til behandling af epilepsi med

partielle anfald (se pkt. 4.2 for oplysninger om pædiatrisk anvendelse).

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

Absorption

Eslicarbazepinacetat omdannes i udstrakt grad til eslicarbazepin. Plasmaniveauet af

eslicarbazepinacetat forbliver sædvanligvis under kvantificeringsgrænsen efter oral administration.

Eslicarbazepin C

opnås 2 til 3 timer efter administration (t

). Biotilgængeligheden formodes at

være høj, da mængden af metabolitter, der blev genfundet i urin, svarede til over 90 % af dosen af

eslicarbazepinacetat.

Distribution

Eslicarbazepins binding til plasmaproteiner er relativt lav (<40 %) og uafhængig af koncentrationen.

In vitro

-studier har vist, at plasmaproteinbindingen ikke påvirkes i relevant omfang af tilstedeværelsen

af warfarin, diazepam, digoxin, phenytoin og tolbutamid. Bindingen af warfarin, diazepam, digoxin,

phenytoin og tolbutamid blev ikke påvirket i signifikant omfang af tilstedeværelsen af eslicarbazepin.

Biotransformation

Eslicarbazepinacetat omdannes hurtigt og i omfattende grad til den aktive hovedmetabolit

eslicarbazepin ved hydrolytisk første-passagemetabolisme. Steady state-plasmakoncentration opnås

efter 4 til 5 dages daglig indgift, svarende til en effektiv halveringstid på 20 til 24 timer. I studier med

raske forsøgspersoner og voksne epilepsipatienter sås en halveringstid for eslicarbazepin på

henholdsvis 10-20 timer og 13-20 timer. De mindre metabolitter, der ses i plasma, er R-licarbazepin

og oxcarbazepin, som var aktive, samt glukuronsyrekonjugaterne af eslicarbazepinacetat

eslicarbazepin, R-licarbazepin og oxcarbazepin.

Eslicarbazepinacetat påvirker ikke sin egen metabolisme eller clearance.

Eslicarbazepin er en svag inducer af CYP3A4 og har hæmmende egenskaber over for CYP2C19 (som

anført i pkt. 4.5).

I studier med eslicarbazepin i friske humane hepatocytter observeredes en svag induktion af

glukuronidering, som skyldtes UGT1A1.

Elimination

Eslicarbazepinacetats metabolitter udskilles primært fra det systemiske kredsløb via nyrerne i uændret

form og som glukuronidkonjugater. I alt svarer eslicarbazepin og dets glukuronid til over 90 % af den

samlede mængde metabolitter, der udskilles i urinen, ca. 2/3 i uændret form og 1/3 som

glukuronidkonjugat.

Linearitet/non-linearitet

Eslicarbazepinacetats farmakokinetik er lineær og dosisafhængig i intervallet 400-1.200 mg hos både

raske forsøgspersoner og patienter.

Ældre (over 65 år)

Eslicarbazepinacetats farmakokinetiske profil påvirkes ikke hos ældre patienter med

kreatininclearance >60 ml/min (se pkt. 4.2).

Nedsat nyrefunktion

Eslicarbazepinacetats metabolitter udskilles primært fra det systemiske kredsløb via nyrerne. Et studie

med voksne patienter med let til svært nedsat nyrefunktion viste, at clearance afhænger af

nyrefunktionen. Dosisjustering anbefales under behandling med Zebinix hos patienter, voksne og børn

over 6 år, med kreatininclearance <60 ml/min (se pkt. 4.2).

Eslicarbazepinacetat anbefales ikke til børn i alderen fra 2 til 6 år. I denne alder har

elimineringsprocessens naturlige aktivitet endnu ikke nået modenhed.

Hæmodialyse fjerner eslicarbazepinacetats metabolitter fra plasma.

Nedsat leverfunktion

Eslicarbazepinacetats farmakokinetik og metabolisme blev undersøgt hos raske forsøgspersoner og

patienter med moderat nedsat leverfunktion efter gentagne orale doser. Moderat nedsat leverfunktion

påvirkede ikke eslicarbazepinacetats farmakokinetik. Dosisjustering er ikke nødvendig hos patienter

med let til moderat nedsat leverfunktion (se pkt. 4.2).

Eslicarbazepinacetats farmakokinetik er ikke undersøgt hos patienter med alvorligt nedsat

leverfunktion.

Køn

Studier med raske forsøgspersoner og patienter viste, at eslicarbazepins farmakokinetik var uafhængig

af køn.

Pædiatrisk population

Eslicarbazepinacetat omdannes tilsvarende som hos voksne i kraftig grad til eslicarbazepin.

Plasmaniveauerne af eslicarbazepinacetat forbliver sædvanligvis under kvantificeringsgrænsen efter

oral administration. Eslicarbazepin C

opnås 2 til 3 timer efter administration (t

). Det er blevet

vist, at kropsvægt har en indvirkning på distributionsvolumen og clearance. Endvidere kunne det ikke

udelukkes, at alder spiller en rolle uafhængigt af vægt i forhold til clearance af eslicarbazepinacetat,

især for den yngste aldersgruppe (2-6 år).

Børn i alderen 6 år og derunder

Populationsfarmakokinetikken viser, at det i undergruppen med børn i alderen fra 2 til 6 år er

nødvendigt med doser på 27,5 mg/kg/dag og 40 mg/kg/dag for at opnå eksponeringer, der svarer til de

terapeutiske doser på 20 og 30 mg/kg/dag hos børn over 6 år.

Børn over 6 år

Populationsfarmakokinetikken viser, at der observeres sammenlignelig eksponering af eslicarbazepin

mellem 20 og 30 mg/kg/dag hos børn over 6 år og voksne ved henholdsvis 800 og 1200 mg

eslicarbazepinacetat en gang dagligt (se pkt. 4.2).

5.3

Prækliniske sikkerhedsdata

De bivirkninger, der blev observeret i dyrestudier, indtraf ved eksponeringsniveau, der var betydeligt

lavere end det kliniske eksponeringsniveau for eslicarbazepin (den primære og farmakologisk aktive

metabolit af eslicarbazepinacetat). Der er således ikke fastsat sikkerhedsmarginer ud fra

sammenlignelig eksponering.

Der blev påvist nefrotoksicitet i undersøgelser af toksicitet efter gentagne doser hos rotter, mens det

ikke forekom i undersøgelser hos mus eller hunde, og dette svarer til forværring af spontan kronisk

progredierende nefropati hos denne dyreart.

Der sås hepatisk centrilobulær hypertrofi i toksicitetsundersøgelser efter gentagne doser hos mus og

rotter og en øget incidens af levertumorer i karcinogenicitetsstudiet hos mus. Disse fund svarer til en

induktion af hepatiske mikrosomale enzymer, mens denne virkning ikke sås hos patienter, der fik

eslicarbazepinacetat.

Studier med unge dyr

I studier med gentagne doser til unge hunde var toksicitetsprofilen sammenlignelig med den, der ob-

serveredes for voksne dyr. I det 10 måneder lange studie observeredes fald i knoglemineralindhold,

knogleareal og/eller knoglemineraldensitet i lumbale vertebrae og/eller femur hos højdosis-hundyr

ved eksponeringsniveauer, der var lavere end de kliniske eksponeringsniveauer for eslicarbazepin hos

børn.

Genotoksicitetsundersøgelser med eslicarbazepinacetat viser ingen særlig risiko for mennesker.

Der observeredes nedsat fertilitet hos hunrotter. De fald i implantationer og levende embryoer, der sås

i musefertilitetsstudiet, kan også være tegn på indvirkning på hunlig fertilitet, corpora lutea-antallene

blev dog ikke vurderet. Eslicarbazepinacetat var ikke teratogent hos rotten eller kaninen, men det

inducerede knogleanormaliteter hos musen. Forsinkede ossifikationer, reducerede fostervægte, en

stigning i mindre knogle- og viscera-anomalier blev observeredet ved maternale toksiske doser i

embryotoksicitetsstudier med mus, rotter og kaniner. En forsinket kønsudvikling i F1-generationen

blev observeret i peri/postnatale studier med mus og rotter.

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

Povidon K 29/32

Croscarmellosenatrium

Magnesiumstearat

6.2

Uforligeligheder

Ikke relevant.

6.3

Opbevaringstid

5 år.

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Dette lægemiddel kræver ingen særlige forholdsregler vedrørende opbevaringen.

Emballagetype og pakningsstørrelser

Aluminium/aluminium eller PVC/aluminium blisterkort i æsker med 30 eller 60 tabletter.

HDPE-flasker med børnesikret lukning af polypropylen i æsker med 90 tabletter.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

6.6

Regler for bortskaffelse

Ikke anvendt lægemiddel samt affald heraf skal bortskaffes i henhold til lokale retningslinjer.

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

BIAL - Portela & Cª

À Av. da Siderurgia Nacional

4745-457 S. Mamede do Coronado - Portugal

Tlf.: +351 22 986 61 00

Fax: +351 22 986 61 99

E-mail: info@bial.com

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (-NUMRE)

EU/1/09/514/007-011

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF

TILLADELSEN

Dato for første markedsføringstilladelse: 21 april 2009

Dato for seneste fornyelse: 22. januar 2014

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

Yderligere information om dette lægemiddel findes på Det Europæiske Lægemiddelagenturs

hjemmeside http://www.ema.europa.eu

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

Zebinix 800 mg tabletter

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Hver tablet indeholder 800 mg eslicarbazepinacetat.

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.

LÆGEMIDDELFORM

Tablet.

Hvide, aflange tabletter med ’ESL 800’ præget på den ene side og delekærv på den anden side med en

længde på 19 mm. Tabletten kan deles i to lige store doser.

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

Zebinix er indiceret som:

monoterapi til behandling af fokale epileptiske anfald med eller uden sekundær generalisering hos

voksne med nyligt diagnosticeret epilepsi;

supplerende antiepileptisk behandling til voksne, unge og børn over 6 år med fokale epileptiske

anfald med eller uden sekundær generalisering.

4.2

Dosering og administration

Dosering

Voksne

Zebinix kan tages som monoterapi eller gives som tillægsbehandling til eksisterende antiepileptisk

behandling. Den anbefalede initialdosis er 400 mg en gang dagligt, og den bør øges til 800 mg en

gang dagligt efter en eller to uger. Afhængig af den enkelte patients respons kan dosis øges til

1.200 mg en gang dagligt. Nogle patienter i monoterapiregime kan have gavn af en dosis på 1.600 mg

en gang dagligt (se pkt. 5.1).

Specielle populationer

Ældre (over 65 år)

Dosisjustering er ikke nødvendig hos ældre patienter, så længe nyrefunktionen ikke er påvirket. På

grund af yderst begrænsede data om 1.600 mg som monoterapi til ældre, kan denne dosis ikke

anbefales til denne population.

Nedsat nyrefunktion

Der skal udvises forsigtighed ved behandling af patienter, voksne og børn over 6 år, med nedsat

nyrefunktion, og dosis skal justeres i henhold til kreatininclearance (CL

) som følger:

>60 ml/min: Dosisjustering ikke nødvendig.

30-60 ml/min: Initialdosis på 200 mg (eller 5 mg/kg hos børn over 6 år) én gang dagligt eller

400 mg (eller 10 mg/kg hos børn over 6 år) hver anden dag i to uger efterfulgt af en daglig dosis på

400 mg (eller 10 mg/kg hos børn over 6 år). Denne dosis kan dog øges afhængigt af den enkelte

patients respons.

<30 ml/min: Brug af Zebinix til patienter med alvorligt nedsat nyrefunktion frarådes pga.

utilstrækkelig dokumentation.

Nedsat leverfunktion

Dosisjustering er ikke nødvendig hos patienter med let til moderat nedsat leverfunktion.

Eslicarbazepinacetats farmakokinetik er ikke undersøgt hos patienter med alvorligt nedsat

leverfunktion (se pkt. 4.4 og 5.2), og brug af lægemidlet til denne patientpopulation frarådes.

Pædiatrisk population

Børn over 6 år

Den anbefalede initialdosis er 10 mg/kg/dag én gang dagligt. Dosis bør øges med stigninger hver eller

hver anden uge på 10 mg/kg/dag op til 30 mg/kg/dag baseret på individuel respons. Den maksimale

dosis er 1.200 mg én gang dagligt (se pkt. 5.1).

Børn med en kropsvægt på ≥ 60 kg

Børn med en kropsvægt på 60 kg eller mere skal have samme dosis som til voksne.

Eslicarbazepinacetats sikkerhed og virkning hos børn i alderen 6 år og derunder er endnu ikke

klarlagt. Aktuelt tilgængelige data er beskrevet i pkt. 4.8, 5.1 og 5.2, men der kan ikke gives någen

anbefaling med hensyn til en dosering.

Administration

Til indtagelse gennem munden.

Zebinix kan tages alene eller i forbindelse med et måltid.

Skift mellem præparater

På baggrund af komparative biotilgængelighedsdata for tabletten og suspensionsformuleringen kan

der foretages skift af patienter fra den ene formulering til den anden.

4.3

Kontraindikationer

Overfølsomhed over for eslicarbazepinacetat, andre carboxamidderivater (fx carbamazepin,

oxcarbazepin) eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført i pkt. 6.1.

Anden eller 3. grads atrioventrikulært blok (AV-blok).

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Selvmordstanker

Der er indberettet selvmordstanker og -adfærd hos patienter i behandling med antiepileptika på en

række forskellige indikationer. En metaanalyse af randomiserede placebokontrollerede studier med

antiepileptika har også vist en svagt øget risiko for selvmordstanker og -adfærd. Mekanismen bag

denne risiko kendes ikke, og de forhåndenværende data udelukker ikke en mulig øget risiko i

forbindelse med eslicarbazepinacetat. Patienten skal derfor monitoreres for tegn på selvmordstanker

og -adfærd, og passende behandling bør overvejes. Patienten (og patientens omsorgspersoner) bør

rådgives om at søge lægehjælp, hvis der opstår tegn på selvmordstanker og -adfærd.

Nervesystemet

Eslicarbazepinacetat er sat i forbindelse med visse bivirkninger i centralnervesystemet, fx svimmelhed

og døsighed, som kan øge forekomsten af tilskadekomst.

Andre advarsler og forsigtighedsregler

Hvis Zebinix skal seponeres, anbefales det at gøre det gradvist for at mindske risikoen for øget

anfaldshyppighed.

Hudreaktioner

Udslæt forekom som bivirkning hos 1,2 % af den samlede population, der blev behandlet med

Zebinix, i kliniske studier med epilepsipatienter. Tilfælde af urticaria og angioødem er blevet

rapporteret hos patienter, der tager Zebinix. Angioødem i forbindelse med

overfølsomhed/anafylaktisk reaktion forbundet med laryngeal ødem kan være letalt. Hvis der opstår

symptomer på overfølsomhed, skal eslicarbazepinacetat straks seponeres, og alternativ behandling

indledes.

Alvorlige kutane bivirkninger (SCARS), herunder Stevens-Johnsons syndrom (SJS)/toksisk epidermal

nekrolyse (TEN) samt lægemiddelreaktion med eosinofili og systemiske symptomer (DRESS), som

kan være livstruende eller letale, er rapporteret efter markedsføring ved behandling med Zebinix.

Patienterne skal ved ordination informeres om tegnene og symptomerne og monitoreres nøje for

hudreaktioner. Zebinix skal straks seponeres, og en alternativ behandling skal overvejes (efter behov),

hvis der opstår tegn og symtomer der tyder på disse reaktioner. Hvis patienterne har udviklet sådanne

reaktioner, må behandling med Zebinix ikke genoptages hos disse patienter på noget tidspunkt.

HLA-B*1502-allel – personer af hankinesisk, thailandsk og anden asiatisk oprindelse

Forekomst af HLA-B*1502 hos personer af hankinesisk eller thailandsk oprindelse er vist at være

stærkt forbundet med risikoen for at udvikle de alvorlige hudreaktioner, der er kendt som Stevens-

Johnsons syndrom (SJS), når disse personer behandles med carbamazepin. Den kemiske struktur af

eslicarbazepinacetat ligner carbamazepins, og det er muligt, at patienter, der er positive for

HLA-B*1502, også kan være i risiko for at udvikle SJS efter behandling med eslicarbazepinacetat.

Omkring 10 % af personer af hankinesisk og thailandsk oprindelse er bærere af HLA-B*1502-allelen.

Hvis det er muligt, bør disse personer screenes for allelen, før behandling med carbamazepin eller

kemisk beslægtede aktive stoffer påbegyndes. Hvis patienter af disse etniske oprindelser testes

positive for HLA-B*1502-allelen, bør anvendelse af eslicarbazepinacetat kun overvejes, hvis

fordelene forventes at opveje risikoen.

På grund af hyppigheden af HLA-B*1502-allelen i andre asiatiske befolkningsgrupper (fx over 15 % i

Filippinerne og Malaysia) bør gen test for tilstedeværelsen af denne allel overvejes hos risiko

populationer.

HLA-A*3101-allel – personer af europæisk og japansk oprindelse

Nogle data tyder på, at HLA-A*3101 er forbundet med en øget risiko for carbamazepin-inducerede

kutane bivirkninger, herunder Stevens-Johnsons Syndrom (SJS), toksisk epidermal nekrolyse (TEN),

lægemiddel-associeret udslæt med eosinofili (DRESS), eller de mindre alvorlige akut generaliseret

eksantematøs pustulose (AGEP) og makulopapulært udslæt hos individer af europæisk og japansk

oprindelse.

Hyppigheden af HLA-A*3101-allelen varierer meget mellem etniske befolkningsgrupper.

HLA-A*3101-allelen har en prævalens på 2 til 5 % i den europæiske befolkning og på omkring 10 % i

den japanske befolkning.

Tilstedeværelse af HLA-A*3101-allelen kan øge risikoen for carbamazepin-inducerede hudreaktioner

(for det meste mindre alvorlige) fra 5 % i den samlede befolkning til 26 % blandt personer af

europæisk oprindelse, hvorimod dens fravær reducerer risikoen fra 5 % til 3,8 %.

Der er utilstrækkelige data til at understøtte en anbefaling af HLA-A*3101-screening før behandling

med carbamazepin eller kemisk beslægtede lægemidler.

Hvis patienter af europæisk eller japansk oprindelse vides at være positive for HLA-A*3101-allellen,

bør anvendelse af carbamazepin eller kemisk beslægtede lægemidler kun overvejes, hvis fordelene

forventes at overstige risikoen.

Hyponatriæmi

Hyponatriæmi er indberettet som en bivirkning hos 1,5 % af de patienter, der fik Zebinix.

Hyponatriæmi er asymptomatisk i det fleste tilfælde, men det kan dog være ledsaget af kliniske

symptomer så som tiltagende anfald, konfusion, bevidsthedssvækkelse. Hyppigheden af hyponatriæmi

steg med stigende doser eslicarbazepinacetat. Hos patienter med eksisterende nyresygdom, der

medførte hyponatriæmi, eller patienter i samtidig behandling med lægemidler, der i sig selv kan føre

til hyponatriæmi (fx diuretika, desmopressin, carbamazepin), bør serumkoncentrationen af natrium

undersøges før og under behandling med eslicarbazepinacetat. Endvidere bør serumnatrium måles,

hvis der opstår kliniske tegn på hyponatriæmi. Ud over dette bør natriumniveauet kontrolleres ved

rutinemæssige laboratorieundersøgelser. I tilfælde af klinisk relevant hyponatriæmi skal

eslicarbazepinacetat seponeres.

PR-interval

Der er observeret forlænget PR-interval i kliniske studier med eslicarbazepinacetat. Der bør udvises

forsigtighed hos patienter med medicinske tilstande (fx lavt thyroxinniveau, kardiale

ledningsforstyrrelser), eller ved samtidig brug af lægemidler, der normalt forbindes med PR-

forlængelse.

Nedsat nyrefunktion

Der bør udvises forsigtighed ved behandling af patienter med nedsat nyrefunktion, og dosis skal

justeres i henhold til kreatininclearance (se pkt. 4.2).

Zebinix bør ikke anvendes til patienter med

<30 ml/min pga. manglende dokumentation.

Nedsat leverfunktion

Der foreligger begrænsede kliniske data fra patienter med let til moderat nedsat leverfunktion, og der

mangler kliniske data fra patienter med alvorligt nedsat leverfunktion. Derfor bør eslicarbazepinacetat

anvendes med forsigtighed hos patienter, hvor leverfunktionen er nedsat i let til moderat grad, mens

Zebinix ikke bør anvendes til patienter med alvorligt nedsat leverfunktion.

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Interaktionsundersøgelser er kun udført hos voksne.

Eslicarbazepinacetat omdannes i udstrakt grad til eslicarbazepin, der hovedsageligt elimineres ved

omdannelse til glukuronid. I

in vitro

-undersøgelser har eslicarbazepin vist sig som en svag induktor af

CYP3A4 og UDP-glukuronyltransferaser.

In vivo

udviste eslicarbazepin en inducerende virkning på

metabolismen af lægemidler, der hovedsageligt metaboliseres via CYP3A4 (fx simvastatin). Derfor

kan det være nødvendigt at øge dosis af lægemidler, der især metaboliseres af CYP3A4, når de

anvendes sammen med eslicarbazepinacetat.

In vivo

kan eslicarbazepin inducere metabolismen af

lægemidler, der især udskilles ved konjugering via UDP-glukuronyltransferaser. Ved indledning eller

seponering af behandling med Zebinix eller ændring af dosis kan det tage 2-3 uger atter at opnå

enzymaktivitet. Der skal tages højde for denne forhaling, når Zebinix anvendes umiddelbart før eller i

kombination med andre lægemidler, der kræver dosisjustering, når de gives sammen med Zebinix.

Eslicarbazepin virker hæmmende på CYP2C19. Der kan derfor opstå interaktion ved samtidig

administration af høje doser eslicarbazepinacetat og lægemidler, der hovedsageligt metaboliseres af

CYP2C19 (fx phenytoin).

Interaktion med andre antiepileptika

Carbamazepin

I et studie med raske forsøgspersoner medførte samtidig administration af eslicarbazepinacetat 800

mg en gang dagligt og carbamazepin 400 mg to gange dagligt et gennemsnitligt fald på 32 % i

eksponeringen for den aktive metabolit eslicarbazepin, hvilket formentligt skyldtes induktion af

glukuronidering. Der sås ingen ændringer i eksponeringen for carbamazepin eller dets metabolit

carbamazepinepoxid. Afhængigt af den enkelte patients respons skal dosis af eslicarbazepinacetat

muligvis øges, hvis det anvendes sammen med carbamazepin. Resultater fra studier med patienter

viste, at samtidig behandling øger risikoen for følgende bivirkninger: Diplopi, koordinationsbesvær og

svimmelhed. Det kan ikke udelukkes, at der er risiko for en øget forekomst af andre specifikke

bivirkninger ved samtidig administration af carbamazepin og eslicarbazepinacetat.

Phenytoin

I et studie med raske forsøgspersoner medførte samtidig administration af eslicarbazepinacetat

1.200 mg en gang dagligt og phenytoin et gennemsnitligt fald på 31-33 % i eksponeringen for den

aktive metabolit eslicarbazepin, der sandsynligvis skyldtes induktion af glukuronidering, og en

gennemsnitlig stigning på 31-35 % i eksponeringen for phenytoin, sandsynligvis pga. hæmning af

CYP2C19. Afhængigt af den enkelte patients respons kan det være nødvendigt at øge doseringen af

eslicarbazepinacetat og nedsætte doseringen af phenytoin.

Lamotrigin

Metabolismen for både eslicarbazepin og lamotrigin finder især sted ved glukuronidering, hvorfor

interaktion kunne forventes. Et studie med administration af eslicarbazepinacetat 1.200 mg en gang

dagligt til raske forsøgspersoner viste en mindre gennemsnitlig farmakokinetisk interaktion

(eksponering for lamotrigin faldt med 15 %) mellem eslicarbazepinacetat og lamotrigin, og

dosisjustering er derfor ikke nødvendig. På grund af interindividuel variation kan virkningen være

klinisk relevant hos nogle individer.

Topiramat

I et studie med samtidig administration af eslicarbazepinacetat 1.200 mg en gang dagligt og topiramat

til raske forsøgspersoner sås ingen signifikant ændring i eksponeringen for eslicarbazepin, mens der

sås et 18 % fald i eksponeringen for topiramat, sandsynligvis pga. nedsat biotilgængelighed af

topiramat. Dosisjustering er ikke nødvendig.

Valproat og levetiracetam

En populationsfarmakokinetisk analyse af fase III-studier med voksne epilepsipatienter indikerede, at

samtidig administration af valproat eller levetiracetam ikke påvirkede eksponeringen for

eslicarbazepin, men dette er ikke verificeret i konventionelle interaktionsundersøgelser.

Oxcarbazepin

Eslicarbazepinacetat anbefales ikke sammen med oxcarbazepin, da dette kan forårsage

overeksponering for de aktive metabolitter.

Andre lægemidler

Orale kontraceptiva

Administration af eslicarbazepinacetat 1.200 mg en gang dagligt til kvindelige forsøgspersoner, som

brugte et oralt kontraceptivum af kombinationstypen, viste et gennemsnitligt fald på henholdsvis 37 %

og 42 % i systemisk eksponering for levonorgestrel og ethinylestradiol, sandsynligvis pga. induktion

af CYP3A4. Kvinder i den fertile alder skal derfor benytte tilstrækkelig kontraception under

behandling med Zebinix og frem til afslutningen på den aktuelle menstruationscyklus efter endt

behandling (se pkt. 4.6).

Simvastatin

I et studie med raske forsøgspersoner sås en gennemsnitlig fald på 50 % i den systemiske eksponering

for simvastatin, når det blev anvendt sammen med eslicarbazepinacetat 800 mg en gang dagligt,

hvilket sandsynligvis skyldtes induktion af CYP3A4. Det kan være nødvendigt at øge dosis af

simvastatin, når det anvendes samtidig med eslicarbazepinacetat.

Rosuvastatin

Der var et gennemsnitligt fald på 36-39 % i systemisk eksponering hos raske forsøgspersoner ved

indgivelse samtidig med eslicarbazepinacetat 1.200 mg én gang dagligt. Mekanismen bag denne

reduktion kendes ikke, men kan skyldes interferens fra transporteraktivitet for rosuvastatin alene eller

i kombination med induktion af dets metabolisme. Da forholdet mellem eksponering og

lægemiddelaktivitet er uklart, anbefales det at monitorere behandlingsresponset (fx kolesteroltal).

Warfarin

Samtidig administration af eslicarbazepinacetat 1.200 mg en gang dagligt og warfarin viste et lille

(23 %), men statistisk signifikant fald i eksponeringen for S-warfarin. Der sås ingen virkning på R-

warfarins farmakokinetik eller på koagulationen. På grund af interindividuel variation i interaktionen

skal INR dog monitoreres i de første uger efter indledning eller afslutning af samtidig behandling med

warfarin og eslicarbazepinacetat.

Digoxin

I et studie med raske forsøgspersoner havde eslicarbazepinacetat 1.200 mg en gang dagligt ingen

effekt på digoxins farmakokinetik, hvilket tyder på, at eslicarbazepinacetat ikke har nogen effekt på

transportproteinet P-glykoprotein.

Monoaminooxidasehæmmere (MAO-hæmmere)

Da eslicarbazepinacetat er strukturelt beslægtet med tricykliske antidepressiva, er interaktion mellem

eslicarbazepinacetat og MAO-hæmmere teoretisk mulig.

4.6

Fertilitet, graviditet og amning

Risiko forbundet med epilepsi og antiepileptika generelt

Det er påvist, at hos børn af kvindelige epileptikere fordobles eller tredobles prævalensen af

misdannelser i forhold til forekomsten på ca. 3 % hos befolkningen generelt. De hyppigst

rapporterede misdannelser er hareskår, kardiovaskulære misdannelser og neuralrørsdefekter.

Behandling med flere antiepileptika kan være forbundet med en højere risiko for medfødte

misdannelser end monoterapi, og derfor skal der vælges monoterapi, når det er muligt. Fertile kvinder

og kvinder med sandsynlighed for at blive gravide bør konsultere en specialist. Behovet for

behandling med antiepileptika bør revurderes, hvis en kvinde planlægger at blive gravid. Brat

seponering af antiepileptika må ikke finde sted, da det kan føre til anfaldsrecidiv, hvilket kunne have

alvorlige konsekvenser for både mor og barn.

Fertile kvinder/kontraception

Interaktion ved samtidig behandling med eslicarbazepinacetat og orale kontraceptionsmidler

nedsætter den kontraceptionelle sikkerhed. Derfor bør anden sikker kontraception anvendes under

behandling med eslicarbazepinacetat og frem til afslutningen på den aktuelle menstruationscyklus

efter endt behandling.

Graviditet

Der er ingen data fra anvendelse af eslicarbazepinacetat til gravide kvinder. Reproduktionstoksicitet

er set i dyrestudie (se Fertilitet). Hvis en kvinde i behandling med eslicarbazepinacetat bliver gravid

eller planlægger graviditet, skal brug af Zebinix atter overvejes grundigt. Den mindste effektive dosis

bør gives, og om muligt bør der vælges monoterapi - i hvert fald i de første tre måneder af

graviditeten. Patienten bør rådgives om den øgede risiko for misdannelser og få tilbudt antenatal

screening.

Monitorering og profylakse

Antiepileptiske lægemidler kan medvirke til folinsyremangel, som kan være en medvirkende årsag til

fosterskader. Det anbefales at give folinsyretilskud før og under graviditet. Effekten af dette tilskud er

ikke dokumenteret, og gravide kvinder kan derfor få tilbudt en særlig antenatal udredning, også selv

om de får tilskud af folinsyre.

Nyfødte

Der er indberettet blødningsforstyrrelser, der skyldes antiepileptika, hos nyfødte. Til forebyggelse af

dette bør der for en sikkerheds skyld gives K1-vitamin til kvinder i de sidste uger af graviditeten og til

nyfødte.

Amning

Det er ukendt, om eslicarbazepinacetat/metabolitter udskilles i human mælk. Dyrestudier har vist, at

eslicarbazepin udskilles i moderdyrets mælk. Da det ikke kan udelukkes, at der foreligger en risiko for

brystbarnet, bør amningen ophøre under behandling med eslicarbazepinacetat.

Fertilitet

Der er ingen data om virkningen af eslicarbazepinacetat på human fertilitet. Dyretudier har vist nedsat

fertilitet efter behandling med eslicarbazepinacetat (se pkt. 5.3).

4.7

Virkning på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner

Zebinix påvirker i mindre til moderat grad evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner. Nogle

patienter kan opleve svimmelhed, døsighed eller synsforstyrrelser, særligt ved indledning af

behandlingen. Patienterne skal derfor orienteres om, at deres fysiske og/eller mentale evne til at

betjene maskiner eller færdes i trafikken kan være svækket, og at det bør undgås, indtil det er

fastslået, at deres evne til at udføre disse aktiviteter ikke er påvirket.

4.8

Bivirkninger

Sammendrag af sikkerhedsprofilen

I kliniske studier (supplerende behandling og monoterapi) blev 2.434 patienter med fokale epileptiske

anfald behandlet med eslicarbazepinacetat (1.983 voksne patienter og 451 pædiatriske patienter) og

51 % af disse patienter oplevede bivirkninger.

Bivirkningernes styrke var sædvanligvis let til moderat, og de forekom hovedsagelig i løbet af de

første ugers behandling med eslicarbazepinacetat.

De risici, der er blevet identificeret for Zebinix er hovedsagelig klassebaserede, dosisafhængige

bivirkninger. De hyppigste bivirkninger, der blev rapporteret i placebokontrollerede studier med

tillægsbehandling med voksne epilepsipatienter og i et aktivt kontrolleret monoterapistudie, der

sammenlignede eslicarbazepinacetat med carbamazepin-depotformulering, var svimmelhed, døsighed,

hovedpine og kvalme. Størsteparten af bivirkningerne blev rapporteret hos <3 % af forsøgspersonerne

i en given behandlingsgruppe.

Alvorlige kutane bivirkninger (SCARS), herunder Stevens-Johnsons syndrom (SJS)/toksisk epidermal

nekrolyse (TEN) samt lægemiddelreaktion med eosinofili og systemiske symptomer (DRESS), er

rapporteret efter markedsføring ved behandling med Zebinix (se pkt. 4.4).

Tabel over bivirkninger

Bivirkninger, der er forbundet med eslicarbazepinacetat og observeret i kliniske studier og ved

overvågning efter markedsføring, er anført i nedenstående tabel.

Der er benyttet følgende konvention til klassificering af bivirkningerne: meget almindelige ≥1/10,

almindelige ≥1/100 til <1/10, ikke almindelige ≥1/1.000 til <1/100 og ikke kendte (hyppigheden kan

ikke estimeres ud fra forhåndenværende data). Inden for hver hyppighedsgruppe vises bivirkningerne

med faldende alvorlighed.

Tabel 1: Behandlingsrelaterede bivirkninger, der er forbundet med Zebinix og observeret i kliniske

studier og ved overvågning efter markedsføring

Systemorganklasse

Meget

almindelige

Almindelige

Ikke almindelige

Ikke kendt

Blod og

lymfesystem

Anæmi

Trombocytopeni,

leukopeni

Immunsystemet

Overfølsomhed

Det endokrine

system

Hypothyroidisme

Metabolisme og

ernæring

Hyponatriæmi,

nedsat appetit

Forstyrrelser i

elektrolytbalancen,

dehydrering,

hypokloræmi

Psykiske

forstyrrelser

Insomni

Psykose, apati,

depression,

nervøsitet, agitation,

irritabilitet, nedsat

opmærksomhed/hype

raktivitet, konfusion,

stemningslabilitet,

grådlabilitet,

psykomotorisk

retardering, angst

Nervesystemet

Svimmelhed,

døsighed

Hovedpine,

opmærksomhe

dsforstyrrelser,

tremor, ataksi,

balanceforstyrr

elser

Koordina-

tionsbesvær, svækket

hukommelse, amnesi,

hypersomni,

sedation, afasi,

dysæstesi, dystoni,

apati,

lugtforstyrrelser,

cerebralt syndrom,

kramper, perifer

neuropati,

nystagmus,

taleforstyrrelser,

dysartri, brændende

fornemmelse,

paræstesi, migræne

Øjne

Diplopi,

uskarpt syn

Nedsat syn,

oscillopsi,

forstyrrelser i

binokulært syn,

okulær hyperæmi

Øre og labyrint

Vertigo

Hypoacusis, tinnitus

Hjerte

Palpitationer,

bradykardi

Vaskulære

sygdomme

Hypertension

(inklusive

hypertensiv krise),

hypotension,

ortostatisk

hypotension,

flushing

, kolde

ekstremiteter

Luftveje, thorax og

mediastinum

Epistaxis, smerter i

brystet

Mave-tarm-

kanalen

Kvalme,

opkastning,

diarré

Obstipation,

dyspepsi, gastritis,

abdominalsmerter,

mundtørhed,

abdominalgener,

oppustethed,

gingivitis, melæna,

tandpine

Pankreatitis

Lever og galdeveje

Leversygdom

Hud og subkutane

væv

Udslæt

Alopeci, tør hud,

hyperhidrose,

erytem, hudlidelser,

pruritus, allergisk

dermatitis

Toksisk

epidermal

nekrolyse,

Stevens-Johnsons

syndrom,

lægemiddelreakti

on med eosinofili

og systemiske

symptomer

(DRESS),

angioødem,

urticaria

Knogler, led,

muskler og

bindevæv

Myalgi, forstyrrelse i

knoglemetabolismen,

muskelsvaghed,

ekstremitetssmerter

Nyrer og urinveje

Urinvejsinfektion

Almene symptomer

og reaktioner på

administrationssted

et

Træthed,

gangforstyrrels

er, asteni

Utilpashed,

kuldegysninger,

perifere ødemer

Undersøgelser

Vægtstigning

Blodtryksfald,

vægttab, forhøjet

blodtryk, fald i

serumnatrium, nedsat

indhold af chlorid i

blodet, øget

osteocalcin, fald i

hæmatokritværdier,

fald i

hæmoglobinværdier,

forhøjede amino-

transferaser

Traumer,

forgiftninger og

behandlingskompli

kationer

Lægemiddelstoksicit

et, fald, brandsår

Beskrivelse af udvalgte bivirkninger

Øjne og nervesystemet

Hos patienter i samtidig behandling med carbamazepin og eslicarbazepinacetat i placebokontrollerede

studier blev følgende bivirkninger observeret: diplopi (11,4 % af forsøgspersoner med samtidig

carbamazepin, 2,4 % af forsøgspersoner uden samtidig carbamazepin), abnorm koordination (6,7 %

med samtidig carbamazepin, 2,7 % uden samtidig carbamazepin) og svimmelhed (30,0 % med

samtidig carbamazepin, 11,5 % uden samtidig carbamazepin), se pkt. 4.5.

PR-interval

Brug af eslicarbazepinacetat er sat i forbindelse med et forlænget PR-interval. Der kan opstå

bivirkninger, som forbindes med forlængelse af PR-intervallet (fx AV-blok, synkope, bradykardi).

Klasserelaterede bivirkninger

Der blev ikke observeret sjældne bivirkninger så som knoglemarvsdepression, anafylaktiske

reaktioner, systemisk lupus erythematosus eller alvorlig arytmi under placebo-kontrollerede studier

som led i epilepsiprogrammet med eslicarbazepinacetat. De er dog indberettet for oxcarbazepin, og

det kan derfor ikke udelukkes, at de kan forekomme efter behandling med eslicarbazepinacetat.

Der har været rapporter om nedsat knoglemineraltæthed, osteopeni, osteoporose og frakturer hos

patienter i langvarig behandling med de strukturelt relaterede antiepileptika carbamazepin og

oxcarbazepin. Den mekanisme, der påvirker knoglemetabolismen, er ikke identificeret.

Pædiatrisk population

I placebokontrollerede studier, der inkluderede patienter i alderen fra 2 til 18 år med fokale

epileptiske anfald (238 patienter behandlet med eslicarbazepinacetat og 189 med placebo), oplevede

35,7 % af patienterne behandlet med eslicarbazepinacetat og 19 % af patienterne behandlet med

placebo bivirkninger. De mest almindelige bivirkninger i gruppen behandlet med eslicarbazepinacetat

var diplopi (5,0 %), døsighed (8,0 %) og opkastning (4,6 %).

Bivirkningsprofilen for eslicarbazepinacetat er generelt ens på tværs af aldersgrupper. I aldersgruppen

fra 6 til 11 år var de mest almindelige bivirkninger, der blev observeret hos mere end to patienter

behandlet med eslicarbazepinacetat, diplopi (9,5 %) døsighed (7,4 %), svimmelhed (6,3 %), kramper

(6,3 %) og kvalme (3,2 %). I aldersgruppen fra 12 til 18 år var det døsighed (7,4 %), opkastning

(4,2 %), diplopi (3,2 %) og træthed (3,2 %). Zebinix’s sikkerhed hos børn i alderen 6 år og derunder

er endnu ikke klarlagt.

Sikkerhedsprofilen for eslicarbazepinacetat var generelt ens mellem voksne og pædiatriske patienter,

bortset fra agitation (almindelig, 1,3 %) og abdominalsmerter (almindelig, 2,1 %), der var mere

almindelig hos børn end hos voksne. Svimmelhed, døsighed, vertigo, asteni, gangforstyrrelse, tremor,

ataksi, balanceforstyrrelse, uskarpt syn, diarré, udslæt og hyponatriæmi var mindre almindelig hos

børn end hos voksne. Allergisk dermatitis (ikke almindelig, 0,8 %) blev kun rapporteret i den

pædiatriske population.

I den åbne forlængelse til fase III-studiet var data vedrørende den langsigtede sikkerhed hos den

pædiatriske populationi overensstemmelse med lægemidlets kendte sikkerhedsprofil, og der blev ikke

observeret nye problematiske fund.

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det muliggør løbende

overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og sundhedspersonale anmodes om at

indberette alle formodede bivirkninger via det nationale rapporteringssystem anført i Appendiks V

4.9

Overdosering

Efter en overdosis eslicarbazepinacetat er der primært observeret symptomer fra centralnervesystemet

(f.eks. alle typer anfald, status epilepticus) og hjertelidelser (f.eks. hjertearytmi). Der findes ingen

specifik antidot. Symptomatisk og understøttende behandling gives efter behov. Eslicarbazepinacetats

metabolitter kan om nødvendigt fjernes effektivt med hæmodialyse (se pkt. 5.2).

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Farmakoterapeutisk klassifikation: Antiepileptika, carboxamidderivater. ATC-kode: N03AF04

Virkningsmekanisme

Eslicarbazepinacetats nøjagtige virkningsmekanisme kendes ikke. Imidlertid tyder

in vitro-

elektrofysiologiske studier på, at både eslicarbazepinacetat og dets metabolitter stabiliserer de

spændingsafhængige natriumkanalers inaktive tilstand og forhindrer dem i at blive reaktiveret,

hvorved fortsat repetitiv neuronal affyring umuliggøres.

Farmakodynamisk virkning

Eslicarbazepinacetat og dets aktive metabolitter forebyggede forekomsten af anfald i ikke-kliniske

prædiktive modeller af krampestillende virkning hos mennesker. Hos mennesker udøves

eslicarbazepinacetats farmakologiske aktivitet primært gennem den aktive metabolit eslicarbazepin.

Klinisk virkning

Voksen population

Eslicarbazepinacetats virkning som supplerende behandling er påvist i fire dobbeltblinde,

placebokontrollerede fase III-studier omfattende 1.703 randomiserede voksne patienter med fokal

epilepsi, som var upåvirkelig af behandling med et til tre antiepileptika administreret samtidig.

Oxcarbazepin og felbamat måtte ikke indgå i kombinationsbehandlingen i disse studier.

Eslicarbazepinacetat blev undersøgt ved doser på 400 mg (kun i studierne -301 og -302), 800 mg og

1.200 mg en gang dagligt. Eslicarbazepinacetat 800 mg en gang dagligt og 1.200 mg en gang dagligt

var signifikant mere effektive end placebo til at nedsætte hyppigheden af anfald over en 12-ugers

vedligeholdelsesperiode. Procentdelen af forsøgspersoner med ≥ 50 % reduktion (1581 analyserede) i

anfaldshyppighed i fase III-studierne var 19,3 % for placebo, 20,8 % for eslicarbazepinacetat 400 mg,

30,5 % for eslicarbazepinacetat 800 mg og 35,3 % for eslicarbazepinacetat 1.200 mg dagligt.

Eslicarbazepinacetats virkning som monoterapi er påvist i et dobbeltblindt, aktivt kontrolleret

(carbamazepin-depotformulering) studie med 815 randomiserede voksne patienter med nyligt

diagnosticerede fokale epileptiske anfald. Eslicarbazepinacetat blev testet ved doser på 800 mg,

1.200 mg og 1.600 mg en gang dagligt. Dosis af den aktive komparator,

carbamazepin-depotformulering, var 200 mg, 400 mg og 600 mg to gange dagligt. Alle

forsøgspersoner blev randomiseret til laveste dosisniveau, og dosis blev kun øget til næste

dosisniveau, hvis forsøgspersonen fik et anfald. Ud af de 815 randomiserede patienter blev 401

patienter behandlet med eslicarbazepinacetat en gang dagligt [271 patienter (67,6 %) forblev på en

dosis på 800 mg, 70 patienter (17,5 %) forblev på en dosis på 1.200 mg, og 60 patienter (15,0 %) blev

behandlet med 1.600 mg]. I den primære effektanalyse, hvor patienter, der forlod studiet, blev

betragtet som ikke-respondenter, blev 71,1 % af forsøgspersonerne i eslicarbazepinacetat-gruppen og

75,6% af forsøgspersonerne i gruppen med carbamazepin-depotformulering klassificeret som

anfaldsfri i løbet af den 26 ugers lange evalueringsperiode (gennemsnitlig risikoforskel -4,28 %, 95 %

konfidensinterval: [-10,30; 1,74]). Behandlingseffekten, som blev observeret i den 26 ugers lange

evalueringsperiode, blev opretholdt i 1 behandlingsår, idet 64,7 % af forsøgspersonerne, der fik

eslicarbazepinacetat, og 70,3 % af forsøgspersonerne, der fik carbamazepin-depotformulering, blev

klassificeret som anfaldsfri (gennemsnitlig risikoforskel -5,46 %, 95 % konfidensinterval: [-11,88;

0,97]). I analysen af behandlingssvigt (risiko for krampeanfald) baseret på tid-til-hændelse-analyse

(Kaplan-Meier-analyse og Cox-regressionsanalyse) var Kaplan-Meier-estimatet af risiko for

krampeanfald 0,06 med carbamazepin og 0,12 med eslicarbazepinacetat i slutningen af

evalueringsperioden, og i slutningen af år 1 var risikoen steget til 0,11 med carbamazepin og 0,19 med

eslicarbazepinacetat (p=0,0002).

Ved år 1 var sandsynligheden for, at forsøgspersonerne afbrød behandlingen på grund af enten

bivirkninger eller manglende virkning, 0,26 for eslicarbazepinacetat og 0,21 for

carbamazepin-depotformulering.

Eslicarbazepinacetats virkning ved konvertering til monoterapi er blevet undersøgt i 2 dobbeltblinde,

randomiserede, kontrollerede studier med 365 voksne patienter med fokale epileptiske anfald.

Eslicarbazepinacetat blev testet ved doser på 1.200 mg og 1.600 mg en gang dagligt. Frekvensen for

anfaldsfrihed i den 10 uger lange periode med monoterapi var henholdsvis 7,6 % (1.600 mg) og 8,3 %

(1.200 mg) i det ene studie og 10,0 % (1.600 mg) og 7,4 % (1.200 mg) i det andet studie.

Ældre population

Sikkerhed og virkning af eslicarbazepinacetat som tillægsbehandling til ældre patienter med fokale

epileptiske anfald blev evalueret i ét ikke-kontrolleret studie med en varighed på 26 uger hos 72 ældre

patienter (≥ 65 år). Dataene viser, at forekomsten af bivirkninger i denne population (65,3 %) svarer

til forekomsten i den generelle population, som er inkluderet i de dobbeltblinde epilepsistudier (66,8

%). De hyppigste individuelle bivirkninger var svimmelhed (12,5 % af forsøgspersonerne), døsighed

(9,7 %), træthed, kramper og hyponatriæmi (8,3 % hver), nasofaryngitis (6,9 %) og infektion i de øvre

luftveje (5,6 %). I alt 50 ud af de 72 forsøgspersoner, som indgik i studiet, gennemførte den 26 ugers

behandlingsperiode, hvilket svarer til en retentionsrate på 69,4 % (se pkt. 4.2 for oplysninger om

anvendelse til ældre).

Der foreligger kun begrænsede data for monoterapi hos den ældre population. Kun få forsøgspersoner

(N=27) over 65 år blev behandlet med eslicarbazepinacetat i monoterapistudiet.

Pædiatrisk population

Sikkerhed og virkning af eslicarbazepinacetat som tillægsbehandling til børn med fokale epileptiske

anfald blev evalueret i ét fase II-studie hos børn i alderen fra 6 til 16 år (N = 123) og ét fase III-studie

hos børn i alderen fra 2 til 18 år (N = 304). Begge studier var dobbeltblinde og placebokontrollerede

med en varighed på henholdsvis 8 uger (studie 208) og 12 uger (studie 305). Studie 208 omfattede

yderligere 2 efterfølgende åbne forlængelsesstudier (1 år i del II og 2 år i del III), og studie 305

omfattede 4 efterfølgende åbne forlængelsesstudier (1 år i del II, III og IV og 2 år i del V).

Eslicarbazepinacetat blev testet ved doser på 20 og 30 mg/kg/dag op til et maksimum på

1.200 mg/dag. Måldosis var 30 mg/kg/dag i studie 208 og 20 mg/kg/dag i studie 305. Doserne kunne

justeres på basis af tolerabilitet og behandlingsrespons.

I den dobbeltblinde periode af fase II-studiet var evaluering af virkning et sekundært formål. Mindste

kvadraters-gennemsnitlige reduktion i standardiseret anfaldsfrekvens fra baseline til

vedligeholdelsesperioden var signifikant (p < 0,001) højere med eslicarbazepinacetat (-34,8 %)

sammenlignet med placebo (-13,8 %). 42 patienter (50,6 %) i eslicarbazepinacetat-gruppen

sammenlignet med 10 patienter (25,0 %) i placebogruppen viste respons (

50 % reduktion i

standardiseret anfaldsfrekvens), hvilket resulterede i en signifikant forskel (p = 0,009).

I den dobbeltblinde periode af fase III-studiet var mindste kvadraters-gennemsnitlige reduktion i

standardiseret anfaldsfrekvens med eslicarbazepinacetat (-18,1 % versus baseline) forskellig fra

placebo (-8,6 % versus baseline), men ikke statistisk signifikant (p = 0,2490). 41 patienter (30,6 %) i

eslicarbazepinacetat-gruppen viste respons sammenlignet med 40 patienter (31,0 %) i placebogruppen

50 % reduktion i standardiseret anfaldsfrekvens), hvilket resulterede i en ikke-signifikant forskel

(p = 0,9017).

Post-hoc-

undergruppeanalyser for fase III-studiet blev udført i aldersstrata og over 6 år

samt i forhold til dosis. Hos børn over 6 år viste 36 patienter (35,0 %) i eslicarbazepinacetat-gruppen

respons sammenlignet med 29 patientet (30,2 %) i placebo-gruppen (p = 0,4759), og mindste

kvadraters-gennemsnitlige reduktion i standardiseret anfaldsfrekvens var højere i

eslicarbazepinacetat-gruppen sammenlignet med placebo (-24,4 % versus -10,5 %). Forskellen på

13,9 % var dog ikke statistisk signifikant (p = 0,1040). I alt 39 % af patienterne i studie 305 blev

titreret op til den maksimale mulige dosis (30 mg/kg/dag). Hvis man ser bort fra patienter i alderen 6

år og derunder viste 14 (48,3 %) og 11 (30,6 %) af disse patienter i henholdsvis eslicarbazepinacetat-

og placebo-gruppen respons (p = 0,1514). Selvom soliditeten af disse

post-hoc-

undergruppeanalyser

er begrænset, tyder dataene på en alders- og dosisafhængig stigning i virkningsstørrelse.

I det efterfølgende åbne forlængelsesstudie af 1 års varighed (del II) i fase III-studiet (ITT set N=225)

var den totale responsrate 46,7 % (støt stigende fra 44,9 % (uge 1-4) til 57,5 % (uge > 40)). Total

median standardiseret anfaldsfrekvens var 6,1 (faldende fra 7,0 (uge 1-4) til 4,0 (uge > 40), hvilket

resulterede i en median relativ forskel på -46,7 % i forhold til baseline

-

perioden). Den mediane

relative forskel var større i den tidligere placebogruppe (-51,4 %) end i den tidligere ESL-gruppe (-

40,4 %). Andelen af patienter med eksacerbation (stigning på ≥25 %) sammenlignet med baseline

-

perioden var 14,2 %.

I de efterfølgende 3 åbne forlængelsesstudier (ITT set N=148) var den samlede responsrate 26,6 %

sammenlignet med del III–V ved baseline (dvs. de sidste 4 uger af del II). Total median standardiseret

anfaldsfrekvens var 2,4 (hvilket resulterede i en median relativ forskel på -22,9% i forhold til del III–

V ved baseline). Den samlede mediane relative reduktion i del I var større hos patienter, der blev

behandlet med ESL (-25,8 %) end hos patienter, der blev behandlet med placebo (-16,4 %). Den

samlede andel af patienter med eksacerbation (stigning på ≥25 %) var 25,7 % sammenlignet med del

III–V ved baseline.

Af de 183 patienter, som gennemførte del I og II af studiet, blev 152 patienter inkluderet i del III. 65

af disse patienter havde fået ESL, og 87 af patienterne havde fået placebo i den dobbeltblinde del af

studiet. 14 patienter (9,2 %) fuldførte åben behandling med ESL i del V. Den hyppigste årsag til

seponering i alle dele af studiet skete efter anmodning af sponsor (30 patienter i del III [19,7 % af

patienterne, som deltog i del III], 9 i del IV [9,6 % af patienterne, som deltog i del IV] og 43 i del V

[64,2 % af patienterne, som deltog i del V]).

I betragtning af begrænsningerne ved åbne ukontrollerede data blev langtidsrespons over for

eslicarbazepinacetat opretholdt i de åbne dele af studiet.

Det Europæiske Lægemiddelagentur har udsat forpligtelsen til at fremlægge resultaterne af studier

med Zebinix i en eller flere undergrupper af den pædiatriske population til behandling af epilepsi med

partielle anfald (se pkt. 4.2 for oplysninger om pædiatrisk anvendelse).

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

Absorption

Eslicarbazepinacetat omdannes i udstrakt grad til eslicarbazepin. Plasmaniveauet af

eslicarbazepinacetat forbliver sædvanligvis under kvantificeringsgrænsen efter oral administration.

Eslicarbazepin C

opnås 2 til 3 timer efter administration (t

). Biotilgængeligheden formodes at

være høj, da mængden af metabolitter, der blev genfundet i urin, svarede til over 90 % af dosen af

eslicarbazepinacetat.

Distribution

Eslicarbazepins binding til plasmaproteiner er relativt lav (<40 %) og uafhængig af koncentrationen.

In vitro

-studier har vist, at plasmaproteinbindingen ikke påvirkes i relevant omfang af tilstedeværelsen

af warfarin, diazepam, digoxin, phenytoin og tolbutamid. Bindingen af warfarin, diazepam, digoxin,

phenytoin og tolbutamid blev ikke påvirket i signifikant omfang af tilstedeværelsen af eslicarbazepin.

Biotransformation

Eslicarbazepinacetat omdannes hurtigt og i omfattende grad til den aktive hovedmetabolit

eslicarbazepin ved hydrolytisk første-passagemetabolisme. Steady state-plasmakoncentration opnås

efter 4 til 5 dages daglig indgift, svarende til en effektiv halveringstid på 20 til 24 timer. I studier med

raske forsøgspersoner og voksne epilepsipatienter sås en halveringstid for eslicarbazepin på

henholdsvis 10-20 timer og 13-20 timer. De mindre metabolitter, der ses i plasma, er R-licarbazepin

og oxcarbazepin, som var aktive, samt glukuronsyrekonjugaterne af eslicarbazepinacetat

eslicarbazepin, R-licarbazepin og oxcarbazepin.

Eslicarbazepinacetat påvirker ikke sin egen metabolisme eller clearance.

Eslicarbazepin er en svag inducer af CYP3A4 og har hæmmende egenskaber over for CYP2C19 (som

anført i pkt. 4.5).

I studier med eslicarbazepin i friske humane hepatocytter observeredes en svag induktion af

glukuronidering, som skyldtes UGT1A1.

Elimination

Eslicarbazepinacetats metabolitter udskilles primært fra det systemiske kredsløb via nyrerne i uændret

form og som glukuronidkonjugater. I alt svarer eslicarbazepin og dets glukuronid til over 90 % af den

samlede mængde metabolitter, der udskilles i urinen, ca. 2/3 i uændret form og 1/3 som

glukuronidkonjugat.

Linearitet/non-linearitet

Eslicarbazepinacetats farmakokinetik er lineær og dosisafhængig i intervallet 400-1.200 mg hos både

raske forsøgspersoner og patienter.

Ældre (over 65 år)

Eslicarbazepinacetats farmakokinetiske profil påvirkes ikke hos ældre patienter med

kreatininclearance >60 ml/min (se pkt. 4.2).

Nedsat nyrefunktion

Eslicarbazepinacetats metabolitter udskilles primært fra det systemiske kredsløb via nyrerne. Et studie

med voksne patienter med let til svært nedsat nyrefunktion viste, at clearance afhænger af

nyrefunktionen. Dosisjustering anbefales under behandling med Zebinix hos patienter, voksne og børn

over 6 år, med kreatininclearance <60 ml/min (se pkt. 4.2).

Eslicarbazepinacetat anbefales ikke til børn i alderen fra 2 til 6 år. I denne alder har

elimineringsprocessens naturlige aktivitet endnu ikke nået modenhed.

Hæmodialyse fjerner eslicarbazepinacetats metabolitter fra plasma.

Nedsat leverfunktion

Eslicarbazepinacetats farmakokinetik og metabolisme blev undersøgt hos raske forsøgspersoner og

patienter med moderat nedsat leverfunktion efter gentagne orale doser. Moderat nedsat leverfunktion

påvirkede ikke eslicarbazepinacetats farmakokinetik. Dosisjustering er ikke nødvendig hos patienter

med let til moderat nedsat leverfunktion (se pkt. 4.2).

Eslicarbazepinacetats farmakokinetik er ikke undersøgt hos patienter med alvorligt nedsat

leverfunktion.

Køn

Studier med raske forsøgspersoner og patienter viste, at eslicarbazepins farmakokinetik var uafhængig

af køn.

Pædiatrisk population

Eslicarbazepinacetat omdannes tilsvarende som hos voksne i kraftig grad til eslicarbazepin.

Plasmaniveauerne af eslicarbazepinacetat forbliver sædvanligvis under kvantificeringsgrænsen efter

oral administration. Eslicarbazepin C

opnås 2 til 3 timer efter administration (t

). Det er blevet

vist, at kropsvægt har en indvirkning på distributionsvolumen og clearance. Endvidere kunne det ikke

udelukkes, at alder spiller en rolle uafhængigt af vægt i forhold til clearance af eslicarbazepinacetat,

især for den yngste aldersgruppe (2-6 år).

Børn i alderen 6 år og derunder

Populationsfarmakokinetikken viser, at det i undergruppen med børn i alderen fra 2 til 6 år er

nødvendigt med doser på 27,5 mg/kg/dag og 40 mg/kg/dag for at opnå eksponeringer, der svarer til de

terapeutiske doser på 20 og 30 mg/kg/dag hos børn over 6 år.

Børn over 6 år

Populationsfarmakokinetikken viser, at der observeres sammenlignelig eksponering af eslicarbazepin

mellem 20 og 30 mg/kg/dag hos børn over 6 år og voksne ved henholdsvis 800 og 1200 mg

eslicarbazepinacetat en gang dagligt (se pkt. 4.2).

5.3

Prækliniske sikkerhedsdata

De bivirkninger, der blev observeret i dyrestudier, indtraf ved eksponeringsniveau, der var betydeligt

lavere end det kliniske eksponeringsniveau for eslicarbazepin (den primære og farmakologisk aktive

metabolit af eslicarbazepinacetat). Der er således ikke fastsat sikkerhedsmarginer ud fra

sammenlignelig eksponering.

Der blev påvist nefrotoksicitet i undersøgelser af toksicitet efter gentagne doser hos rotter, mens det

ikke forekom i undersøgelser hos mus eller hunde, og dette svarer til forværring af spontan kronisk

progredierende nefropati hos denne dyreart.

Der sås hepatisk centrilobulær hypertrofi i toksicitetsundersøgelser efter gentagne doser hos mus og

rotter og en øget incidens af levertumorer i karcinogenicitetsstudiet hos mus. Disse fund svarer til en

induktion af hepatiske mikrosomale enzymer, mens denne virkning ikke sås hos patienter, der fik

eslicarbazepinacetat.

Studier med unge dyr

I studier med gentagne doser til unge hunde var toksicitetsprofilen sammenlignelig med den, der ob-

serveredes for voksne dyr. I det 10 måneder lange studie observeredes fald i knoglemineralindhold,

knogleareal og/eller knoglemineraldensitet i lumbale vertebrae og/eller femur hos højdosis-hundyr

ved eksponeringsniveauer, der var lavere end de kliniske eksponeringsniveauer for eslicarbazepin hos

børn.

Genotoksicitetsundersøgelser med eslicarbazepinacetat viser ingen særlig risiko for mennesker.

Der observeredes nedsat fertilitet hos hunrotter. De fald i implantationer og levende embryoer, der sås

i musefertilitetsstudiet, kan også være tegn på indvirkning på hunlig fertilitet, corpora lutea-antallene

blev dog ikke vurderet. Eslicarbazepinacetat var ikke teratogent hos rotten eller kaninen, men det

inducerede knogleanormaliteter hos musen. Forsinkede ossifikationer, reducerede fostervægte, en

stigning i mindre knogle- og viscera-anomalier blev observeredet ved maternale toksiske doser i

embryotoksicitetsstudier med mus, rotter og kaniner. En forsinket kønsudvikling i F1-generationen

blev observeret i peri/postnatale studier med mus og rotter.

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

Povidon K 29/32

Croscarmellosenatrium

Magnesiumstearat

6.2

Uforligeligheder

Ikke relevant.

6.3

Opbevaringstid

5 år.

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Dette lægemiddel kræver ingen særlige forholdsregler vedrørende opbevaringen.

6.5 Emballagetype og pakningsstørrelser

Aluminium/aluminium eller PVC/aluminium blisterkort i æsker med 20, 30, 60 eller 90 tabletter og i

multipakninger indeholdende 180 (2 pakninger med 90) tabletter.

HDPE-flasker med børnesikret lukning af polypropylen i æsker med 90 tabletter.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

6.6

Regler for bortskaffelse

Ikke anvendt lægemiddel samt affald heraf skal bortskaffes i henhold til lokale retningslinjer.

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

BIAL - Portela & Cª

À Av. da Siderurgia Nacional

4745-457 S. Mamede do Coronado - Portugal

Tlf.: +351 22 986 61 00

Fax: +351 22 986 61 99

E-mail: info@bial.com

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (-NUMRE)

EU/1/09/514/012-020

EU/1/09/514/025-026

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF

TILLADELSEN

Dato for første markedsføringstilladelse: 21. april 2009

Dato for seneste fornyelse: 22. januar 2014

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

Yderligere information om dette lægemiddel findes på Det Europæiske Lægemiddelagenturs

hjemmeside http://www.ema.europa.eu

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

Zebinix 50 mg/ml oral suspension

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Hver ml oral suspension indeholder 50 mg eslicarbazepinacetat.

Hjælpestoffer, som behandleren skal være opmærksom på:

Hver ml oral suspension indeholder 2,0 mg methylparahydroxybenzoat (E218) og ca. 0,00001 mg

sulfitter.

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.

LÆGEMIDDELFORM

Oral suspension.

Off-white til hvid suspension.

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

Zebinix er indiceret som:

monoterapi til behandling af fokale epileptiske anfald med eller uden sekundær generalisering

hos voksne med nyligt diagnosticeret epilepsi;

supplerende antiepileptisk behandling til voksne, unge og børn over 6 år med fokale epileptiske

anfald med eller uden sekundær generalisering.

4.2

Dosering og administration

Dosering

Voksne

Zebinix kan tages som monoterapi eller gives som tillægsbehandling til eksisterende antiepileptisk

behandling. Den anbefalede initialdosis er 400 mg en gang dagligt, og den bør øges til 800 mg en

gang dagligt efter en eller to uger. Afhængig af den enkelte patients respons kan dosis øges til

1.200 mg en gang dagligt. Nogle patienter i monoterapiregime kan have gavn af en dosis på 1.600 mg

en gang dagligt (se pkt. 5.1).

Specielle populationer

Ældre (over 65 år)

Dosisjustering er ikke nødvendig hos ældre patienter, så længe nyrefunktionen ikke er påvirket. På

grund af yderst begrænsede data om 1.600 mg som monoterapi til ældre, kan denne dosis ikke

anbefales til denne population.

Nedsat nyrefunktion

Der skal udvises forsigtighed ved behandling af patienter, voksne og børn over 6 år, med nedsat

nyrefunktion, og dosis skal justeres i henhold til kreatininclearance (CL

) som følger:

>60 ml/min: Dosisjustering ikke nødvendig.

30-60 ml/min: Initialdosis på 200 mg (eller 5 mg/kg hos børn over 6 år) én gang dagligt eller

400 mg (eller 10 mg/kg hos børn over 6 år) hver anden dag i to uger efterfulgt af en daglig dosis på

400 mg (eller 10 mg/kg hos børn over 6 år). Denne dosis kan dog øges afhængigt af den enkelte

patients respons.

<30 ml/min: Brug af Zebinix til patienter med alvorligt nedsat nyrefunktion frarådes pga.

utilstrækkelig dokumentation.

Nedsat leverfunktion

Dosisjustering er ikke nødvendig hos patienter med let til moderat nedsat leverfunktion.

Eslicarbazepinacetats farmakokinetik er ikke undersøgt hos patienter med alvorligt nedsat

leverfunktion (se pkt. 4.4 og 5.2), og brug af lægemidlet til denne patientpopulation frarådes.

Pædiatrisk population

Børn over 6 år

Den anbefalede initialdosis er 10 mg/kg/dag én gang dagligt. Dosis bør øges med stigninger hver eller

hver anden uge på 10 mg/kg/dag op til 30 mg/kg/dag baseret på individuel respons. Den maksimale

dosis er 1.200 mg én gang dagligt (se pkt. 5.1).

Børn med en kropsvægt på ≥ 60 kg

Børn med en kropsvægt på 60 kg eller mere skal have samme dosis som til voksne.

Eslicarbazepinacetats sikkerhed og virkning hos børn i alderen 6 år og derunder er endnu ikke

klarlagt. Aktuelt tilgængelige data er beskrevet i pkt. 4.8, 5.1 og 5.2, men der kan ikke gives någen

anbefaling med hensyn til en dosering.

Administration

Til indtagelse gennem munden.

Zebinix kan tages alene eller i forbindelse med et måltid.

Skift mellem præparater

På baggrund af komparative biotilgængelighedsdata for tabletten og suspensionsformuleringen kan

der foretages skift af patienter fra den ene formulering til den anden.

4.3

Kontraindikationer

Overfølsomhed over for eslicarbazepinacetat, andre carboxamidderivater (fx carbamazepin,

oxcarbazepin) eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført i pkt. 6.1.

Anden eller 3. grads atrioventrikulært blok (AV-blok).

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Selvmordstanker

Der er indberettet selvmordstanker og -adfærd hos patienter i behandling med antiepileptika på en

række forskellige indikationer. En metaanalyse af randomiserede placebokontrollerede studier med

antiepileptika har også vist en svagt øget risiko for selvmordstanker og -adfærd. Mekanismen bag

denne risiko kendes ikke, og de forhåndenværende data udelukker ikke en mulig øget risiko i

forbindelse med eslicarbazepinacetat. Patienten skal derfor monitoreres for tegn på selvmordstanker

og -adfærd, og passende behandling bør overvejes. Patienten (og patientens omsorgspersoner) bør

rådgives om at søge lægehjælp, hvis der opstår tegn på selvmordstanker og -adfærd.

Nervesystemet

Eslicarbazepinacetat er sat i forbindelse med visse bivirkninger i centralnervesystemet, fx svimmelhed

og døsighed, som kan øge forekomsten af tilskadekomst.

Andre advarsler og forsigtighedsregler

Hvis Zebinix skal seponeres, anbefales det at gøre det gradvist for at mindske risikoen for øget

anfaldshyppighed.

Hudreaktioner

Udslæt forekom som bivirkning hos 1,2 % af den samlede population, der blev behandlet med

Zebinix, i kliniske studier med epilepsipatienter. Tilfælde af urticaria og angioødem er blevet

rapporteret hos patienter, der tager Zebinix. Angioødem i forbindelse med

overfølsomhed/anafylaktisk reaktion forbundet med laryngeal ødem kan være letalt. Hvis der opstår

symptomer på overfølsomhed, skal eslicarbazepinacetat straks seponeres, og alternativ behandling

indledes.

Alvorlige kutane bivirkninger (SCARS), herunder Stevens-Johnsons syndrom (SJS)/toksisk epidermal

nekrolyse (TEN) samt lægemiddelreaktion med eosinofili og systemiske symptomer (DRESS), som

kan være livstruende eller letale, er rapporteret efter markedsføring ved behandling med Zebinix.

Patienterne skal ved ordination informeres om tegnene og symptomerne og monitoreres nøje for

hudreaktioner. Zebinix skal straks seponeres, og en alternativ behandling skal overvejes (efter behov),

hvis der opstår tegn og symtomer der tyder på disse reaktioner. Hvis patienterne har udviklet sådanne

reaktioner, må behandling med Zebinix ikke genoptages hos disse patienter på noget tidspunkt.

HLA-B*1502-allel – personer af hankinesisk, thailandsk og anden asiatisk oprindelse

Forekomst af HLA-B*1502 hos personer af hankinesisk eller thailandsk oprindelse er vist at være

stærkt forbundet med risikoen for at udvikle de alvorlige hudreaktioner, der er kendt som Stevens-

Johnsons syndrom (SJS), når disse personer behandles med carbamazepin. Den kemiske struktur af

eslicarbazepinacetat ligner carbamazepins, og det er muligt, at patienter, der er positive for

HLA-B*1502, også kan være i risiko for at udvikle SJS efter behandling med eslicarbazepinacetat.

Omkring 10 % af personer af hankinesisk og thailandsk oprindelse er bærere af HLA-B*1502-allelen.

Hvis det er muligt, bør disse personer screenes for allelen, før behandling med carbamazepin eller

kemisk beslægtede aktive stoffer påbegyndes. Hvis patienter af disse etniske oprindelser testes

positive for HLA-B*1502-allelen, bør anvendelse af eslicarbazepinacetat kun overvejes, hvis

fordelene forventes at opveje risikoen.

På grund af hyppigheden af HLA-B*1502-allelen i andre asiatiske befolkningsgrupper (fx over 15 % i

Filippinerne og Malaysia) bør gen test for tilstedeværelsen af denne allel overvejes hos risiko

populationer.

HLA-A*3101-allel – personer af europæisk og japansk oprindelse

Nogle data tyder på, at HLA-A*3101 er forbundet med en øget risiko for carbamazepin-inducerede

kutane bivirkninger, herunder Stevens-Johnsons Syndrom (SJS), toksisk epidermal nekrolyse (TEN),

lægemiddel-associeret udslæt med eosinofili (DRESS), eller de mindre alvorlige akut generaliseret

eksantematøs pustulose (AGEP) og makulopapulært udslæt hos individer af europæisk og japansk

oprindelse.

Hyppigheden af HLA-A*3101-allelen varierer meget mellem etniske befolkningsgrupper.

HLA-A*3101-allelen har en prævalens på 2 til 5 % i den europæiske befolkning og på omkring 10 % i

den japanske befolkning.

Tilstedeværelse af HLA-A*3101-allelen kan øge risikoen for carbamazepin-inducerede hudreaktioner

(for det meste mindre alvorlige) fra 5 % i den samlede befolkning til 26 % blandt personer af

europæisk oprindelse, hvorimod dens fravær reducerer risikoen fra 5 % til 3,8 %.

Der er utilstrækkelige data til at understøtte en anbefaling af HLA-A*3101-screening før behandling

med carbamazepin eller kemisk beslægtede lægemidler.

Hvis patienter af europæisk eller japansk oprindelse vides at være positive for HLA-A*3101-allellen,

bør anvendelse af carbamazepin eller kemisk beslægtede lægemidler kun overvejes, hvis fordelene

forventes at overstige risikoen.

Hyponatriæmi

Hyponatriæmi er indberettet som en bivirkning hos 1,5 % af de patienter, der fik Zebinix.

Hyponatriæmi er asymptomatisk i det fleste tilfælde, men det kan dog være ledsaget af kliniske

symptomer så som tiltagende anfald, konfusion, bevidsthedssvækkelse. Hyppigheden af hyponatriæmi

steg med stigende doser eslicarbazepinacetat. Hos patienter med eksisterende nyresygdom, der

medførte hyponatriæmi, eller patienter i samtidig behandling med lægemidler, der i sig selv kan føre

til hyponatriæmi (fx diuretika, desmopressin, carbamazepin), bør serumkoncentrationen af natrium

undersøges før og under behandling med eslicarbazepinacetat. Endvidere bør serumnatrium måles,

hvis der opstår kliniske tegn på hyponatriæmi. Ud over dette bør natriumniveauet kontrolleres ved

rutinemæssige laboratorieundersøgelser. I tilfælde af klinisk relevant hyponatriæmi skal

eslicarbazepinacetat seponeres.

PR-interval

Der er observeret forlænget PR-interval i kliniske studier med eslicarbazepinacetat. Der bør udvises

forsigtighed hos patienter med medicinske tilstande (fx lavt thyroxinniveau, kardiale

ledningsforstyrrelser), eller ved samtidig brug af lægemidler, der normalt forbindes med PR-

forlængelse.

Nedsat nyrefunktion

Der bør udvises forsigtighed ved behandling af patienter med nedsat nyrefunktion, og dosis skal

justeres i henhold til kreatininclearance (se pkt. 4.2).

Zebinix bør ikke anvendes til patienter med

<30 ml/min pga. manglende dokumentation.

Nedsat leverfunktion

Der foreligger begrænsede kliniske data fra patienter med let til moderat nedsat leverfunktion, og der

mangler kliniske data fra patienter med alvorligt nedsat leverfunktion. Derfor bør eslicarbazepinacetat

anvendes med forsigtighed hos patienter, hvor leverfunktionen er nedsat i let til moderat grad, mens

Zebinix ikke bør anvendes til patienter med alvorligt nedsat leverfunktion.

Zebinix oral suspension indeholder methylparahydroxybenzoat (E218) og sulfitter, der kan forårsage

allergiske reaktioner (muligvis forsinket) og kan i sjældne tilfælde forårsage henholdsvis svære

overfølsomhedsreaktioner og bronkospasme.

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Interaktionsundersøgelser er kun udført hos voksne.

Eslicarbazepinacetat omdannes i udstrakt grad til eslicarbazepin, der hovedsageligt elimineres ved

omdannelse til glukuronid. I

in vitro

-undersøgelser har eslicarbazepin vist sig som en svag induktor af

CYP3A4 og UDP-glukuronyltransferaser.

In vivo

udviste eslicarbazepin en inducerende virkning på

metabolismen af lægemidler, der hovedsageligt metaboliseres via CYP3A4 (fx simvastatin). Derfor

kan det være nødvendigt at øge dosis af lægemidler, der især metaboliseres af CYP3A4, når de

anvendes sammen med eslicarbazepinacetat.

In vivo

kan eslicarbazepin inducere metabolismen af

lægemidler, der især udskilles ved konjugering via UDP-glukuronyltransferaser. Ved indledning eller

seponering af behandling med Zebinix eller ændring af dosis kan det tage 2-3 uger atter at opnå

enzymaktivitet. Der skal tages højde for denne forhaling, når Zebinix anvendes umiddelbart før eller i

kombination med andre lægemidler, der kræver dosisjustering, når de gives sammen med Zebinix.

Eslicarbazepin virker hæmmende på CYP2C19. Der kan derfor opstå interaktion ved samtidig

administration af høje doser eslicarbazepinacetat og lægemidler, der hovedsageligt metaboliseres af

CYP2C19 (fx phenytoin).

Interaktion med andre antiepileptika

Carbamazepin

I et studie med raske forsøgspersoner medførte samtidig administration af eslicarbazepinacetat 800

mg en gang dagligt og carbamazepin 400 mg to gange dagligt et gennemsnitligt fald på 32 % i

eksponeringen for den aktive metabolit eslicarbazepin, hvilket formentligt skyldtes induktion af

glukuronidering. Der sås ingen ændringer i eksponeringen for carbamazepin eller dets metabolit

carbamazepinepoxid. Afhængigt af den enkelte patients respons skal dosis af eslicarbazepinacetat

muligvis øges, hvis det anvendes sammen med carbamazepin. Resultater fra studier med patienter

viste, at samtidig behandling øger risikoen for følgende bivirkninger: Diplopi, koordinationsbesvær og

svimmelhed. Det kan ikke udelukkes, at der er risiko for en øget forekomst af andre specifikke

bivirkninger ved samtidig administration af carbamazepin og eslicarbazepinacetat.

Phenytoin

I et studie med raske forsøgspersoner medførte samtidig administration af eslicarbazepinacetat

1.200 mg en gang dagligt og phenytoin et gennemsnitligt fald på 31-33 % i eksponeringen for den

aktive metabolit eslicarbazepin, der sandsynligvis skyldtes induktion af glukuronidering, og en

gennemsnitlig stigning på 31-35 % i eksponeringen for phenytoin, sandsynligvis pga. hæmning af

CYP2C19. Afhængigt af den enkelte patients respons kan det være nødvendigt at øge doseringen af

eslicarbazepinacetat og nedsætte doseringen af phenytoin.

Lamotrigin

Metabolismen for både eslicarbazepin og lamotrigin finder især sted ved glukuronidering, hvorfor

interaktion kunne forventes. Et studie med administration af eslicarbazepinacetat 1.200 mg en gang

dagligt til raske forsøgspersoner viste en mindre gennemsnitlig farmakokinetisk interaktion

(eksponering for lamotrigin faldt med 15 %) mellem eslicarbazepinacetat og lamotrigin, og

dosisjustering er derfor ikke nødvendig. På grund af interindividuel variation kan virkningen være

klinisk relevant hos nogle individer.

Topiramat

I et studie med samtidig administration af eslicarbazepinacetat 1.200 mg en gang dagligt og topiramat

til raske forsøgspersoner sås ingen signifikant ændring i eksponeringen for eslicarbazepin, mens der

sås et 18 % fald i eksponeringen for topiramat, sandsynligvis pga. nedsat biotilgængelighed af

topiramat. Dosisjustering er ikke nødvendig.

Valproat og levetiracetam

En populationsfarmakokinetisk analyse af fase III-studier med voksne epilepsipatienter indikerede, at

samtidig administration af valproat eller levetiracetam ikke påvirkede eksponeringen for

eslicarbazepin, men dette er ikke verificeret i konventionelle interaktionsundersøgelser.

Oxcarbazepin

Eslicarbazepinacetat anbefales ikke sammen med oxcarbazepin, da dette kan forårsage

overeksponering for de aktive metabolitter.

Andre lægemidler

Orale kontraceptiva

Administration af eslicarbazepinacetat 1.200 mg en gang dagligt til kvindelige forsøgspersoner, som

brugte et oralt kontraceptivum af kombinationstypen, viste et gennemsnitligt fald på henholdsvis 37 %

og 42 % i systemisk eksponering for levonorgestrel og ethinylestradiol, sandsynligvis pga. induktion

af CYP3A4. Kvinder i den fertile alder skal derfor benytte tilstrækkelig kontraception under

behandling med Zebinix og frem til afslutningen på den aktuelle menstruationscyklus efter endt

behandling (se pkt. 4.6).

Simvastatin

I et studie med raske forsøgspersoner sås en gennemsnitlig fald på 50 % i den systemiske eksponering

for simvastatin, når det blev anvendt sammen med eslicarbazepinacetat 800 mg en gang dagligt,

hvilket sandsynligvis skyldtes induktion af CYP3A4. Det kan være nødvendigt at øge dosis af

simvastatin, når det anvendes samtidig med eslicarbazepinacetat.

Rosuvastatin

Der var et gennemsnitligt fald på 36-39 % i systemisk eksponering hos raske forsøgspersoner ved

indgivelse samtidig med eslicarbazepinacetat 1.200 mg én gang dagligt. Mekanismen bag denne

reduktion kendes ikke, men kan skyldes interferens fra transporteraktivitet for rosuvastatin alene eller

i kombination med induktion af dets metabolisme. Da forholdet mellem eksponering og

lægemiddelaktivitet er uklart, anbefales det at monitorere behandlingsresponset (fx kolesteroltal).

Warfarin

Samtidig administration af eslicarbazepinacetat 1.200 mg en gang dagligt og warfarin viste et lille

(23 %), men statistisk signifikant fald i eksponeringen for S-warfarin. Der sås ingen virkning på R-

warfarins farmakokinetik eller på koagulationen. På grund af interindividuel variation i interaktionen

skal INR dog monitoreres i de første uger efter indledning eller afslutning af samtidig behandling med

warfarin og eslicarbazepinacetat.

Digoxin

I et studie med raske forsøgspersoner havde eslicarbazepinacetat 1.200 mg en gang dagligt ingen

effekt på digoxins farmakokinetik, hvilket tyder på, at eslicarbazepinacetat ikke har nogen effekt på

transportproteinet P-glykoprotein.

Monoaminooxidasehæmmere (MAO-hæmmere)

Da eslicarbazepinacetat er strukturelt beslægtet med tricykliske antidepressiva, er interaktion mellem

eslicarbazepinacetat og MAO-hæmmere teoretisk mulig.

4.6

Fertilitet, graviditet og amning

Risiko forbundet med epilepsi og antiepileptika generelt

Det er påvist, at hos børn af kvindelige epileptikere fordobles eller tredobles prævalensen af

misdannelser i forhold til forekomsten på ca. 3 % hos befolkningen generelt. De hyppigst

rapporterede misdannelser er hareskår, kardiovaskulære misdannelser og neuralrørsdefekter.

Behandling med flere antiepileptika kan være forbundet med en højere risiko for medfødte

misdannelser end monoterapi, og derfor skal der vælges monoterapi, når det er muligt. Fertile kvinder

og kvinder med sandsynlighed for at blive gravide bør konsultere en specialist. Behovet for

behandling med antiepileptika bør revurderes, hvis en kvinde planlægger at blive gravid. Brat

seponering af antiepileptika må ikke finde sted, da det kan føre til anfaldsrecidiv, hvilket kunne have

alvorlige konsekvenser for både mor og barn.

Fertile kvinder/kontraception

Interaktion ved samtidig behandling med eslicarbazepinacetat og orale kontraceptionsmidler

nedsætter den kontraceptionelle sikkerhed. Derfor bør anden sikker kontraception anvendes under

behandling med eslicarbazepinacetat og frem til afslutningen på den aktuelle menstruationscyklus

efter endt behandling.

Graviditet

Der er ingen data fra anvendelse af eslicarbazepinacetat til gravide kvinder. Reproduktionstoksicitet

er set i dyrestudie (se Fertilitet). Hvis en kvinde i behandling med eslicarbazepinacetat bliver gravid

eller planlægger graviditet, skal brug af Zebinix atter overvejes grundigt. Den mindste effektive dosis

bør gives, og om muligt bør der vælges monoterapi - i hvert fald i de første tre måneder af

graviditeten. Patienten bør rådgives om den øgede risiko for misdannelser og få tilbudt antenatal

screening.

Monitorering og profylakse

Antiepileptiske lægemidler kan medvirke til folinsyremangel, som kan være en medvirkende årsag til

fosterskader. Det anbefales at give folinsyretilskud før og under graviditet. Effekten af dette tilskud er

ikke dokumenteret, og gravide kvinder kan derfor få tilbudt en særlig antenatal udredning, også selv

om de får tilskud af folinsyre.

Nyfødte

Der er indberettet blødningsforstyrrelser, der skyldes antiepileptika, hos nyfødte. Til forebyggelse af

dette bør der for en sikkerheds skyld gives K1-vitamin til kvinder i de sidste uger af graviditeten og til

nyfødte.

Amning

Det er ukendt, om eslicarbazepinacetat/metabolitter udskilles i human mælk. Dyrestudier har vist, at

eslicarbazepin udskilles i moderdyrets mælk. Da det ikke kan udelukkes, at der foreligger en risiko for

brystbarnet, bør amningen ophøre under behandling med eslicarbazepinacetat.

Fertilitet

Der er ingen data om virkningen af eslicarbazepinacetat på human fertilitet. Dyretudier har vist nedsat

fertilitet efter behandling med eslicarbazepinacetat (se pkt. 5.3).

4.7

Virkning på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner

Zebinix påvirker i mindre til moderat grad evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner. Nogle

patienter kan opleve svimmelhed, døsighed eller synsforstyrrelser, særligt ved indledning af

behandlingen. Patienterne skal derfor orienteres om, at deres fysiske og/eller mentale evne til at

betjene maskiner eller færdes i trafikken kan være svækket, og at det bør undgås, indtil det er

fastslået, at deres evne til at udføre disse aktiviteter ikke er påvirket.

4.8

Bivirkninger

Sammendrag af sikkerhedsprofilen

I kliniske studier (supplerende behandling og monoterapi) blev 2.434 patienter med fokale epileptiske

anfald behandlet med eslicarbazepinacetat (1.983 voksne patienter og 451 pædiatriske patienter), og

51 % af disse patienter oplevede bivirkninger. Bivirkningernes styrke var sædvanligvis let til moderat,

og de forekom hovedsagelig i løbet af de første ugers behandling med eslicarbazepinacetat.

De risici, der er blevet identificeret for Zebinix er hovedsagelig klassebaserede, dosisafhængige

bivirkninger. De hyppigst bivirkninger, der blev rapporteret i placebokontrollerede studier med

tillægsbehandling med voksne epilepsipatienter og i et aktivt kontrolleret monoterapistudie, der

sammenlignede eslicarbazepinacetat med carbamazepin-depotformulering, var svimmelhed, døsighed,

hovedpine og kvalme. Størsteparten af bivirkningerne blev rapporteret hos <3 % af forsøgspersonerne

i en given behandlingsgruppe.

Alvorlige kutane bivirkninger (SCARS), herunder Stevens-Johnsons syndrom (SJS)/toksisk epidermal

nekrolyse (TEN) samt lægemiddelreaktion med eosinofili og systemiske symptomer (DRESS), er

rapporteret efter markedsføring ved behandling med Zebinix (se pkt. 4.4).

Tabel over bivirkninger

Bivirkninger, der er forbundet med eslicarbazepinacetat og observeret i kliniske studier og ved

overvågning efter markedsføring, er anført i nedenstående tabel.

Der er benyttet følgende konvention til klassificering af bivirkningerne: meget almindelige ≥1/10,

almindelige ≥1/100 til <1/10, ikke almindelige ≥1/1.000 til <1/100 og ikke kendte (hyppigheden kan

ikke estimeres ud fra forhåndenværende data). Inden for hver hyppighedsgruppe vises bivirkningerne

med faldende alvorlighed.

Tabel 1: Behandlingsrelaterede bivirkninger, der er forbundet med Zebinix og observereti kliniske

studier og ved overvågning efter markedsføring

Systemorganklasse

Meget

almindelige

Almindelige

Ikke almindelige

Ikke kendt

Blod og

lymfesystem

Anæmi

Trombocyto

peni,

leukopeni

Immunsystemet

Overfølsomhed

Det endokrine

system

Hypothyroidisme

Metabolisme og

ernæring

Hyponatriæmi,

nedsat appetit

Forstyrrelser i

elektrolytbalancen,

dehydrering,

hypokloræmi

Psykiske

forstyrrelser

Insomni

Psykose, apati,

depression,

nervøsitet,

agitation,

irritabilitet, nedsat

opmærksomhed/hy

peraktivitet,

konfusion,

stemningslabilitet,

grådlabilitet,

psykomotorisk

retardering, angst

Nervesystemet

Svimmelhed,

døsighed

Hovedpine,

opmærksomhedsfor

styrrelser, tremor,

ataksi,

balanceforstyrrelser

Koordina-

tionsbesvær,

svækket

hukommelse,

amnesi,

hypersomni,

sedation, afasi,

dysæstesi, dystoni,

apati,lugtforstyrrels

er, cerebralt

syndrom, kramper,

perifer neuropati,

nystagmus,

taleforstyrrelser,

dysartri, brændende

fornemmelse,

paræstesi, migræne

Øjne

Diplopi, uskarpt

Nedsat syn,

oscillopsi,

forstyrrelser i

binokulært syn,

okulær hyperæmi

Øre og labyrint

Vertigo

Hypoacusis,

tinnitus

Hjerte

Palpitationer,

bradykardi

Vaskulære

sygdomme

Hypertension

(inklusive

hypertensiv krise),

hypotension,

ortostatisk

hypotension

,

flushing

, kolde

ekstremiteter

Luftveje, thorax og

mediastinum

Epistaxis, smerter i

brystet

Mave-tarm-

kanalen

Kvalme,

opkastning, diarré

Obstipation,

dyspepsi, gastritis,

abdominalsmerter,

mundtørhed,

abdominalgener,

oppustethed,

gingivitis, melæna,

tandpine

Pankreatitis

Lever og galdeveje

Leversygdom

Hud og subkutane

væv

Udslæt

Alopeci, tør hud,

hyperhidrose,

erytem, hudlidelser,

pruritus, allergisk

dermatitis

Toksisk

epidermal

nekrolyse,

Stevens-

Johnsons

syndrom,

lægemiddel

reaktion

eosinofili

systemiske

symptomer

(DRESS),

angioødem,

urticaria

Knogler, led,

muskler og

bindevæv

Myalgi,

forstyrrelse

knoglemetabolisme

n, muskelsvaghed,

ekstremitetssmerter

Nyrer og urinveje

Urinvejsinfektion

Almene symptomer

og reaktioner på

administrationssted

et

Træthed,

gangforstyrrelser,

asteni

Utilpashed,

kuldegysninger,

perifere ødemer

Undersøgelser

Vægtstigning

Blodtryksfald,

vægttab, forhøjet

blodtryk, fald i

serumnatrium,

nedsat indhold af

chlorid i blodet,

øget osteocalcin,

fald i

hæmatokritværdier,

fald i

hæmoglobinværdie

r, forhøjede amino-

transferaser

Traumer,

forgiftninger og

behandlingskompli

kationer

Lægemiddelstoksic

itet, fald, brandsår

Beskrivelse af udvalgte bivirkninger

Øjne og nervesystemet

Hos patienter i samtidig behandling med carbamazepin og eslicarbazepinacetat i placebokontrollerede

studier blev følgende bivirkninger observeret: diplopi (11,4 % af forsøgspersoner med samtidig

carbamazepin, 2,4 % af forsøgspersoner uden samtidig carbamazepin), abnorm koordination (6,7 %

med samtidig carbamazepin, 2,7 % uden samtidig carbamazepin) og svimmelhed (30,0 % med

samtidig carbamazepin, 11,5 % uden samtidig carbamazepin), se pkt. 4.5.

PR-interval

Brug af eslicarbazepinacetat er sat i forbindelse med et forlænget PR-interval. Der kan opstå

bivirkninger, som forbindes med forlængelse af PR-intervallet (fx AV-blok, synkope, bradykardi).

Klasserelaterede bivirkninger

Der blev ikke observeret sjældne bivirkninger så som knoglemarvsdepression, anafylaktiske

reaktioner, systemisk lupus erythematosus eller alvorlig arytmi under placebo-kontrollerede studier

som led i epilepsiprogrammet med eslicarbazepinacetat. De er dog indberettet for oxcarbazepin, og

det kan derfor ikke udelukkes, at de kan forekomme efter behandling med eslicarbazepinacetat.

Der har været rapporter om nedsat knoglemineraltæthed, osteopeni, osteoporose og frakturer hos

patienter i langvarig behandling med de strukturelt relaterede antiepileptika carbamazepin og

oxcarbazepin. Den mekanisme, der påvirker knoglemetabolismen, er ikke identificeret.

Pædiatrisk population

I placebokontrollerede studier, der inkluderede patienter i alderen fra 2 til 18 år med fokale

epileptiske anfald (238 patienter behandlet med eslicarbazepinacetat og 189 med placebo), oplevede

35,7 % af patienterne behandlet med eslicarbazepinacetat og 19 % af patienterne behandlet med

placebo bivirkninger. De mest almindelige bivirkninger i gruppen behandlet med eslicarbazepinacetat

var diplopi (5,0 %), døsighed (8,0 %) og opkastning (4,6 %).

Bivirkningsprofilen for eslicarbazepinacetat er generelt ens på tværs af aldersgrupper. I aldersgruppen

fra 6 til 11 år var de mest almindelige bivirkninger, der blev observeret hos mere end to patienter

behandlet med eslicarbazepinacetat, diplopi (9,5 %) døsighed (7,4 %), svimmelhed (6,3 %), kramper

(6,3 %) og kvalme (3,2 %). I aldersgruppen fra 12 til 18 år var det døsighed (7,4 %), opkastning

(4,2 %), diplopi (3,2 %) og træthed (3,2 %). Zebinix’s sikkerhed hos børn i alderen 6 år og derunder

er endnu ikke klarlagt.

Sikkerhedsprofilen for eslicarbazepinacetat var generelt ens mellem voksne og pædiatriske patienter,

bortset fra agitation (almindelig, 1,3 %) og abdominalsmerter (almindelig, 2,1 %), der var mere

almindelig hos børn end hos voksne. Svimmelhed, døsighed, vertigo, asteni, gangforstyrrelse, tremor,

ataksi, balanceforstyrrelse, uskarpt syn, diarré, udslæt og hyponatriæmi var mindre almindelig hos

børn end hos voksne. Allergisk dermatitis (ikke almindelig, 0,8 %) blev kun rapporteret i den

pædiatriske population.

I den åbne forlængelse til fase III-studiet var data vedrørende den langsigtede sikkerhed hos den

pædiatriske populationi overensstemmelse med lægemidlets kendte sikkerhedsprofil, og der blev ikke

observeret nye problematiske fund.

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det muliggør løbende

overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og sundhedspersonale anmodes om at

indberette alle formodede bivirkninger via det nationale rapporteringssystem anført i Appendiks V

4.9

Overdosering

Efter en overdosis eslicarbazepinacetat er der primært observeret symptomer fra centralnervesystemet

(f.eks. alle typer anfald, status epilepticus) og hjertelidelser (f.eks. hjertearytmi). Der findes ingen

specifik antidot. Symptomatisk og understøttende behandling gives efter behov. Eslicarbazepinacetats

metabolitter kan om nødvendigt fjernes effektivt med hæmodialyse (se pkt. 5.2).

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Farmakoterapeutisk klassifikation: Antiepileptika, carboxamidderivater. ATC-kode: N03AF04

Virkningsmekanisme

Eslicarbazepinacetats nøjagtige virkningsmekanisme kendes ikke. Imidlertid tyder

in vitro-

elektrofysiologiske studier på, at både eslicarbazepinacetat og dets metabolitter stabiliserer de

spændingsafhængige natriumkanalers inaktive tilstand og forhindrer dem i at blive reaktiveret,

hvorved fortsat repetitiv neuronal affyring umuliggøres.

Farmakodynamisk virkning

Eslicarbazepinacetat og dets aktive metabolitter forebyggede forekomsten af anfald i ikke-kliniske

prædiktive modeller af krampestillende virkning hos mennesker. Hos mennesker udøves

eslicarbazepinacetats farmakologiske aktivitet primært gennem den aktive metabolit eslicarbazepin.

Klinisk virkning

Voksen population

Eslicarbazepinacetats virkning som supplerende behandling er påvist i fire dobbeltblinde,

placebokontrollerede fase III-studier omfattende 1.703 randomiserede voksne patienter med fokal

epilepsi, som var upåvirkelig af behandling med et til tre antiepileptika administreret samtidig.

Oxcarbazepin og felbamat måtte ikke indgå i kombinationsbehandlingen i disse studier.

Eslicarbazepinacetat blev undersøgt ved doser på 400 mg (kun i studierne -301 og -302), 800 mg og

1.200 mg en gang dagligt. Eslicarbazepinacetat 800 mg en gang dagligt og 1.200 mg en gang dagligt

var signifikant mere effektive end placebo til at nedsætte hyppigheden af anfald over en 12-ugers

vedligeholdelsesperiode. Procentdelen af forsøgspersoner med ≥ 50 % reduktion (1581 analyserede) i

anfaldshyppighed i fase III-studierne var 19,3 % for placebo, 20,8 % for eslicarbazepinacetat 400 mg,

30,5 % for eslicarbazepinacetat 800 mg og 35,3 % for eslicarbazepinacetat 1.200 mg dagligt.

Eslicarbazepinacetats virkning som monoterapi er påvist i et dobbeltblindt, aktivt kontrolleret

(carbamazepin-depotformulering) studie med 815 randomiserede voksne patienter med nyligt

diagnosticerede fokale epileptiske anfald. Eslicarbazepinacetat blev testet ved doser på 800 mg,

1.200 mg og 1.600 mg en gang dagligt. Dosis af den aktive komparator,

carbamazepin-depotformulering, var 200 mg, 400 mg og 600 mg to gange dagligt. Alle

forsøgspersoner blev randomiseret til laveste dosisniveau, og dosis blev kun øget til næste

dosisniveau, hvis forsøgspersonen fik et anfald. Ud af de 815 randomiserede patienter blev 401

patienter behandlet med eslicarbazepinacetat en gang dagligt [271 patienter (67,6 %) forblev på en

dosis på 800 mg, 70 patienter (17,5 %) forblev på en dosis på 1.200 mg, og 60 patienter (15,0 %) blev

behandlet med 1.600 mg]. I den primære effektanalyse, hvor patienter, der forlod studiet, blev

betragtet som ikke-respondenter, blev 71,1 % af forsøgspersonerne i eslicarbazepinacetat-gruppen og

75,6% af forsøgspersonerne i gruppen med carbamazepin-depotformulering klassificeret som

anfaldsfri i løbet af den 26 ugers lange evalueringsperiode (gennemsnitlig risikoforskel -4,28 %, 95 %

konfidensinterval: [-10,30; 1,74]). Behandlingseffekten, som blev observeret i den 26 ugers lange

evalueringsperiode, blev opretholdt i 1 behandlingsår, idet 64,7 % af forsøgspersonerne, der fik

eslicarbazepinacetat, og 70,3 % af forsøgspersonerne, der fik carbamazepin-depotformulering, blev

klassificeret som anfaldsfri (gennemsnitlig risikoforskel -5,46 %, 95 % konfidensinterval: [-11,88;

0,97]). I analysen af behandlingssvigt (risiko for krampeanfald) baseret på tid-til-hændelse-analyse

(Kaplan-Meier-analyse og Cox-regressionsanalyse) var Kaplan-Meier-estimatet af risiko for

krampeanfald 0,06 med carbamazepin og 0,12 med eslicarbazepinacetat i slutningen af

evalueringsperioden, og i slutningen af år 1 var risikoen steget til 0,11 med carbamazepin og 0,19 med

eslicarbazepinacetat (p=0,0002).

Ved år 1 var sandsynligheden for, at forsøgspersonerne afbrød behandlingen på grund af enten

bivirkninger eller manglende virkning, 0,26 for eslicarbazepinacetat og 0,21 for

carbamazepin-depotformulering.

Eslicarbazepinacetats virkning ved konvertering til monoterapi er blevet undersøgt i 2 dobbeltblinde,

randomiserede, kontrollerede studier med 365 voksne patienter med fokale epileptiske anfald.

Eslicarbazepinacetat blev testet ved doser på 1.200 mg og 1.600 mg en gang dagligt. Frekvensen for

anfaldsfrihed i den 10 uger lange periode med monoterapi var henholdsvis 7,6 % (1.600 mg) og 8,3 %

(1.200 mg) i det ene studie og 10,0 % (1.600 mg) og 7,4 % (1.200 mg) i det andet studie.

Ældre population

Sikkerhed og virkning af eslicarbazepinacetat som tillægsbehandling til ældre patienter med fokale

epileptiske anfald blev evalueret i ét ikke-kontrolleret studie med en varighed på 26 uger hos 72 ældre

patienter (≥ 65 år). Dataene viser, at forekomsten af bivirkninger i denne population (65,3 %) svarer

til forekomsten i den generelle population, som er inkluderet i de dobbeltblinde epilepsistudier (66,8

%). De hyppigste individuelle bivirkninger var svimmelhed (12,5 % af forsøgspersonerne), døsighed

(9,7 %), træthed, kramper og hyponatriæmi (8,3 % hver), nasofaryngitis (6,9 %) og infektion i de øvre

luftveje (5,6 %). I alt 50 ud af de 72 forsøgspersoner, som indgik i studiet, gennemførte den 26 ugers

behandlingsperiode, hvilket svarer til en retentionsrate på 69,4 % (se pkt. 4.2 for oplysninger om

anvendelse til ældre).

Der foreligger kun begrænsede data for monoterapi hos den ældre population. Kun få forsøgspersoner

(N=27) over 65 år blev behandlet med eslicarbazepinacetat i monoterapistudiet.

Pædiatrisk population

Sikkerhed og virkning af eslicarbazepinacetat som tillægsbehandling til børn med fokale epileptiske

anfald blev evalueret i ét fase II-studie hos børn i alderen fra 6 til 16 år (N = 123) og ét fase III-studie

hos børn i alderen fra 2 til 18 år (N = 304). Begge studier var dobbeltblinde og placebokontrollerede

med en varighed på henholdsvis 8 uger (studie 208) og 12 uger (studie 305). Studie 208 omfattede

yderligere 2 efterfølgende åbne forlængelsesstudier (1 år i del II og 2 år i del III), og studie 305

omfattede 4 efterfølgende åbne forlængelsesstudier (1 år i del II, III og IV og 2 år i del V).

Eslicarbazepinacetat blev testet ved doser på 20 og 30 mg/kg/dag op til et maksimum på

1.200 mg/dag. Måldosis var 30 mg/kg/dag i studie 208 og 20 mg/kg/dag i studie 305. Doserne kunne

justeres på basis af tolerabilitet og behandlingsrespons.

I den dobbeltblinde periode af fase II-studiet var evaluering af virkning et sekundært formål. Mindste

kvadraters-gennemsnitlige reduktion i standardiseret anfaldsfrekvens fra baseline til

vedligeholdelsesperioden var signifikant (p < 0,001) højere med eslicarbazepinacetat (-34,8 %)

sammenlignet med placebo (-13,8 %). 42 patienter (50,6 %) i eslicarbazepinacetat-gruppen

sammenlignet med 10 patienter (25,0 %) i placebogruppen viste respons (

50 % reduktion i

standardiseret anfaldsfrekvens), hvilket resulterede i en signifikant forskel (p = 0,009).

I den dobbeltblinde periode af fase III-studiet var mindste kvadraters-gennemsnitlige reduktion i

standardiseret anfaldsfrekvens med eslicarbazepinacetat (-18,1 % versus baseline) forskellig fra

placebo (-8,6 % versus baseline), men ikke statistisk signifikant (p = 0,2490). 41 patienter (30,6 %) i

eslicarbazepinacetat-gruppen viste respons sammenlignet med 40 patienter (31,0 %) i placebogruppen

50 % reduktion i standardiseret anfaldsfrekvens), hvilket resulterede i en ikke-signifikant forskel

(p = 0,9017).

Post-hoc-

undergruppeanalyser for fase III-studiet blev udført i aldersstrata og over 6 år

samt i forhold til dosis. Hos børn over 6 år viste 36 patienter (35,0 %) i eslicarbazepinacetat-gruppen

respons sammenlignet med 29 patientet (30,2 %) i placebo-gruppen (p = 0,4759), og mindste

kvadraters-gennemsnitlige reduktion i standardiseret anfaldsfrekvens var højere i

eslicarbazepinacetat-gruppen sammenlignet med placebo (-24,4 % versus -10,5 %). Forskellen på

13,9 % var dog ikke statistisk signifikant (p = 0,1040). I alt 39 % af patienterne i studie 305 blev

titreret op til den maksimale mulige dosis (30 mg/kg/dag). Hvis man ser bort fra patienter i alderen 6

år og derunder viste 14 (48,3 %) og 11 (30,6 %) af disse patienter i henholdsvis eslicarbazepinacetat-

og placebo-gruppen respons (p = 0,1514). Selvom soliditeten af disse

post-hoc-

undergruppeanalyser

er begrænset, tyder dataene på en alders- og dosisafhængig stigning i virkningsstørrelse.

I det efterfølgende åbne forlængelsesstudie af 1 års varighed (del II) i fase III-studiet (ITT set N=225)

var den totale responsrate 46,7 % (støt stigende fra 44,9 % (uge 1-4) til 57,5 % (uge > 40)). Total

median standardiseret anfaldsfrekvens var 6,1 (faldende fra 7,0 (uge 1-4) til 4,0 (uge > 40), hvilket

resulterede i en median relativ forskel på -46,7 % i forhold til baseline

-

perioden). Den mediane

relative forskel var større i den tidligere placebogruppe (-51,4 %) end i den tidligere ESL-gruppe (-

40,4 %). Andelen af patienter med eksacerbation (stigning på ≥25 %) sammenlignet med baseline

-

perioden var 14,2 %.

I de efterfølgende 3 åbne forlængelsesstudier (ITT set N=148) var den samlede responsrate 26,6 %

sammenlignet med del III–V ved baseline (dvs. de sidste 4 uger af del II). Total median standardiseret

anfaldsfrekvens var 2,4 (hvilket resulterede i en median relativ forskel på -22,9% i forhold til del III–

V ved baseline). Den samlede mediane relative reduktion i del I var større hos patienter, der blev

behandlet med ESL (-25,8 %) end hos patienter, der blev behandlet med placebo (-16,4 %). Den

samlede andel af patienter med eksacerbation (stigning på ≥25 %) var 25,7 % sammenlignet med del

III–V ved baseline.

Af de 183 patienter, som gennemførte del I og II af studiet, blev 152 patienter inkluderet i del III. 65

af disse patienter havde fået ESL, og 87 af patienterne havde fået placebo i den dobbeltblinde del af

studiet. 14 patienter (9,2 %) fuldførte åben behandling med ESL i del V. Den hyppigste årsag til

seponering i alle dele af studiet skete efter anmodning af sponsor (30 patienter i del III [19,7 % af

patienterne, som deltog i del III], 9 i del IV [9,6 % af patienterne, som deltog i del IV] og 43 i del V

[64,2 % af patienterne, som deltog i del V]).

I betragtning af begrænsningerne ved åbne ukontrollerede data blev langtidsrespons over for

eslicarbazepinacetat opretholdt i de åbne dele af studiet.

Det Europæiske Lægemiddelagentur har udsat forpligtelsen til at fremlægge resultaterne af studier

med Zebinix i en eller flere undergrupper af den pædiatriske population til behandling af epilepsi med

partielle anfald (se pkt. 4.2 for oplysninger om pædiatrisk anvendelse).

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

Absorption

Eslicarbazepinacetat omdannes i udstrakt grad til eslicarbazepin. Plasmaniveauet af

eslicarbazepinacetat forbliver sædvanligvis under kvantificeringsgrænsen efter oral administration.

Eslicarbazepin C

opnås 2 til 3 timer efter administration (t

). Biotilgængeligheden formodes at

være høj, da mængden af metabolitter, der blev genfundet i urin, svarede til over 90 % af dosen af

eslicarbazepinacetat.

Distribution

Eslicarbazepins binding til plasmaproteiner er relativt lav (<40 %) og uafhængig af koncentrationen.

In vitro

-studier har vist, at plasmaproteinbindingen ikke påvirkes i relevant omfang af tilstedeværelsen

af warfarin, diazepam, digoxin, phenytoin og tolbutamid. Bindingen af warfarin, diazepam, digoxin,

phenytoin og tolbutamid blev ikke påvirket i signifikant omfang af tilstedeværelsen af eslicarbazepin.

Biotransformation

Eslicarbazepinacetat omdannes hurtigt og i omfattende grad til den aktive hovedmetabolit

eslicarbazepin ved hydrolytisk første-passagemetabolisme. Steady state-plasmakoncentration opnås

efter 4 til 5 dages daglig indgift, svarende til en effektiv halveringstid på 20 til 24 timer. I studier med

raske forsøgspersoner og voksne epilepsipatienter sås en halveringstid for eslicarbazepin på

henholdsvis 10-20 timer og 13-20 timer. De mindre metabolitter, der ses i plasma, er R-licarbazepin

og oxcarbazepin, som var aktive, samt glukuronsyrekonjugaterne af eslicarbazepinacetat

eslicarbazepin, R-licarbazepin og oxcarbazepin.

Eslicarbazepinacetat påvirker ikke sin egen metabolisme eller clearance.

Eslicarbazepin er en svag inducer af CYP3A4 og har hæmmende egenskaber over for CYP2C19 (som

anført i pkt. 4.5).

I studier med eslicarbazepin i friske humane hepatocytter observeredes en svag induktion af

glukuronidering, som skyldtes UGT1A1.

Elimination

Eslicarbazepinacetats metabolitter udskilles primært fra det systemiske kredsløb via nyrerne i uændret

form og som glukuronidkonjugater. I alt svarer eslicarbazepin og dets glukuronid til over 90 % af den

samlede mængde metabolitter, der udskilles i urinen, ca. 2/3 i uændret form og 1/3 som

glukuronidkonjugat.

Linearitet/non-linearitet

Eslicarbazepinacetats farmakokinetik er lineær og dosisafhængig i intervallet 400-1.200 mg hos både

raske forsøgspersoner og patienter.

Ældre (over 65 år)

Eslicarbazepinacetats farmakokinetiske profil påvirkes ikke hos ældre patienter med

kreatininclearance >60 ml/min (se pkt. 4.2).

Nedsat nyrefunktion

Eslicarbazepinacetats metabolitter udskilles primært fra det systemiske kredsløb via nyrerne. Et studie

med voksne patienter med let til svært nedsat nyrefunktion viste, at clearance afhænger af

nyrefunktionen. Dosisjustering anbefales under behandling med Zebinix hos patienter, voksne og børn

over 6 år, med kreatininclearance <60 ml/min (se pkt. 4.2).

Eslicarbazepinacetat anbefales ikke til børn i alderen fra 2 til 6 år. I denne alder har

elimineringsprocessens naturlige aktivitet endnu ikke nået modenhed.

Hæmodialyse fjerner eslicarbazepinacetats metabolitter fra plasma.

Nedsat leverfunktion

Eslicarbazepinacetats farmakokinetik og metabolisme blev undersøgt hos raske forsøgspersoner og

patienter med moderat nedsat leverfunktion efter gentagne orale doser. Moderat nedsat leverfunktion

påvirkede ikke eslicarbazepinacetats farmakokinetik. Dosisjustering er ikke nødvendig hos patienter

med let til moderat nedsat leverfunktion (se pkt. 4.2).

Eslicarbazepinacetats farmakokinetik er ikke undersøgt hos patienter med alvorligt nedsat

leverfunktion.

Køn

Studier med raske forsøgspersoner og patienter viste, at eslicarbazepins farmakokinetik var uafhængig

af køn.

Pædiatrisk population

Eslicarbazepinacetat omdannes tilsvarende som hos voksne i kraftig grad til eslicarbazepin.

Plasmaniveauerne af eslicarbazepinacetat forbliver sædvanligvis under kvantificeringsgrænsen efter

oral administration. Eslicarbazepin C

opnås 2 til 3 timer efter administration (t

). Det er blevet

vist, at kropsvægt har en indvirkning på distributionsvolumen og clearance. Endvidere kunne det ikke

udelukkes, at alder spiller en rolle uafhængigt af vægt i forhold til clearance af eslicarbazepinacetat,

især for den yngste aldersgruppe (2-6 år).

Børn i alderen 6 år og derunder

Populationsfarmakokinetikken viser, at det i undergruppen med børn i alderen fra 2 til 6 år er

nødvendigt med doser på 27,5 mg/kg/dag og 40 mg/kg/dag for at opnå eksponeringer, der svarer til de

terapeutiske doser på 20 og 30 mg/kg/dag hos børn over 6 år.

Børn over 6 år

Populationsfarmakokinetikken viser, at der observeres sammenlignelig eksponering af eslicarbazepin

mellem 20 og 30 mg/kg/dag hos børn over 6 år og voksne ved henholdsvis 800 og 1200 mg

eslicarbazepinacetat en gang dagligt (se pkt. 4.2).

5.3

Prækliniske sikkerhedsdata

De bivirkninger, der blev observeret i dyrestudier, indtraf ved eksponeringsniveau, der var betydeligt

lavere end det kliniske eksponeringsniveau for eslicarbazepin (den primære og farmakologisk aktive

metabolit af eslicarbazepinacetat). Der er således ikke fastsat sikkerhedsmarginer ud fra

sammenlignelig eksponering.

Der blev påvist nefrotoksicitet i undersøgelser af toksicitet efter gentagne doser hos rotter, mens det

ikke forekom i undersøgelser hos mus eller hunde, og dette svarer til forværring af spontan kronisk

progredierende nefropati hos denne dyreart.

Der sås hepatisk centrilobulær hypertrofi i toksicitetsundersøgelser efter gentagne doser hos mus og

rotter og en øget incidens af levertumorer i karcinogenicitetsstudiet hos mus. Disse fund svarer til en

induktion af hepatiske mikrosomale enzymer, mens denne virkning ikke sås hos patienter, der fik

eslicarbazepinacetat.

Studier med unge dyr

I studier med gentagne doser til unge hunde var toksicitetsprofilen sammenlignelig med den, der ob-

serveredes for voksne dyr. I det 10 måneder lange studie observeredes fald i knoglemineralindhold,

knogleareal og/eller knoglemineraldensitet i lumbale vertebrae og/eller femur hos højdosis-hundyr

ved eksponeringsniveauer, der var lavere end de kliniske eksponeringsniveauer for eslicarbazepin hos

børn.

Genotoksicitetsundersøgelser med eslicarbazepinacetat viser ingen særlig risiko for mennesker.

Der observeredes nedsat fertilitet hos hunrotter. De fald i implantationer og levende embryoer, der sås

i musefertilitetsstudiet, kan også være tegn på indvirkning på hunlig fertilitet, corpora lutea-antallene

blev dog ikke vurderet. Eslicarbazepinacetat var ikke teratogent hos rotten eller kaninen, men det

inducerede knogleanormaliteter hos musen. Forsinkede ossifikationer, reducerede fostervægte, en

stigning i mindre knogle- og viscera-anomalier blev observeredet ved maternale toksiske doser i

embryotoksicitetsstudier med mus, rotter og kaniner. En forsinket kønsudvikling i F1-generationen

blev observeret i peri/postnatale studier med mus og rotter.

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

Xanthangummi (E145)

Macrogol-100-stearat

Methylparahydroxybenzoat (E218)

Saccharinnatrium (E954)

Kunstigt smagsstof Tutti-Frutti (indeholder maltodextrin, propylenglycol, naturlig og kunstig

smagstilsætning samt akaciegummi (E414)

Maskerende smagsstof (indeholder propylenglycol, vand og naturlig og kunstig smagstilsætning)

Renset vand

6.2

Uforligeligheder

Ikke relevant.

6.3

Opbevaringstid

3 år.

Efter første åbning: 2 måneder.

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Dette lægemiddel kræver ingen særlige forholdsregler vedrørende opbevaringen.

6.5

Emballagetype og pakningsstørrelser

Gulbrune glasflasker med børnesikrede lukninger af HDPE, der indeholder 200 ml oral suspension, i

æsker. Hver æske indeholder en 10 ml målesprøjte af polypropylen med 0,2 ml inddelinger og en

flaskeadapter af copolymer til itrykning.

6.6

Regler for bortskaffelse

Ikke anvendt lægemiddel samt affald heraf skal bortskaffes i henhold til lokale retningslinjer.

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

BIAL - Portela & Cª

À Av. da Siderurgia Nacional

4745-457 S. Mamede do Coronado - Portugal

Tlf.: +351 22 986 61 00

Fax: +351 22 986 61 99

E-mail: info@bial.com

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (-NUMRE)

EU/1/09/514/024

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF

TILLADELSEN

Dato for første markedsføringstilladelse: 21. april 2009

Dato for seneste fornyelse: 22. januar 2014

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

Yderligere information om dette lægemiddel findes på Det Europæiske Lægemiddelagenturs

hjemmeside http://www.ema.europa.eu

30 Churchill Place

Canary Wharf

London E14 5EU

United Kingdom

An agency of the European Union

Telephone

+44 (0)20 3660 6000

Facsimile

+44 (0)20 3660 5555

Send a question via our website

www.ema.europa.eu/contact

© European Medicines Agency, 2018. Reproduction is authorised provided the source is acknowledged.

EMA/416346/2018

EMEA/H/C/000988

Zebinix (efiskcarbazepitacetat)

En oversigt over Zebinix og hvorfor det er godkendt i EU

Hvad er Zebinix, og hvad anvendes det til?

Zebinix er et epilepsilægemiddel, som anvendes til behandling af voksne med partielle anfald

(epileptiske anfald) med eller uden sekundær generalisering. Dette er en form for epilepsi, hvor for

stærk elektrisk aktivitet i én side af hjernen giver symptomer som pludselige, sætvise bevægelser af

en del af kroppen, forvrænget hørelse, lugtesans eller syn, følelsesløshed eller pludselig angst.

Sekundær generalisering forekommer, når den stærke aktivitet senere breder sig til hele hjernen.

Zebinix kan tages alene, ved nydiagnosticeret epilepsi, eller kan tilføjes til behandling med

eksisterende epilepsilægemidler.

Zebinix kan også anvendes i kombination med eksisterende behandlinger til at behandle unge og børn

over seks år for partielle anfald med eller uden sekundær generalisering.

Zebinix indeholder det aktive stof eslicarbazepinacetat.

Hvordan anvendes Zebinix?

Zebinix udleveres kun på recept. Det fås som tabletter (200 mg, 400 mg, 600 mg og 800 mg) og som

en suspension til indtagelse gennem munden.

Hos voksne og børn på 60 kg eller derover indledes behandlingen med en dosis på 400 mg en gang

dagligt, inden denne øges til standarddosis på 800 mg en gang dagligt efter en eller to uger. Hos børn,

som vejer under 60 kg, er startdosen 10 mg pr. kg legemsvægt en gang dagligt. Dosen øges derpå

efter en eller to uger til 20 mg/kg om dagen og så til 30 mg/kg om dagen, afhængig af hvordan

patienten reagerer på behandlingen. Hos voksne, som tager Zebinix alene, kan der anvendes en dosis

på op til 1 600 mg. Hos børn og voksne, som anvender Zebinix i kombination med andre lægemidler,

er den maksimale dosis 1 200 mg en gang dagligt.

Zebinix bør ikke anvendes hos patienter med svære nyreproblemer, og dosen bør tilpasses ved

moderat nedsat nyrefunktion.

Hvis du ønsker flere oplysninger om anvendelsen af Zebinix, kan du læse indlægssedlen, eller kontakte

lægen eller apoteket.

Zebinix (efiskcarbazepitacetat)

EMA/416346/2018

Side 2/3

Hvordan virker Zebinix?

Det aktive stof i Zebinix, eslicarbazepinacetat, omdannes i kroppen til eslicarbazepin. Epilepsi skyldes

for stærk elektrisk aktivitet i hjernen. For at de elektriske impulser kan bevæge sig langs

nervebanerne, skal der være en hurtig strøm af natrium ind i nervecellerne. Eslicarbazepin menes at

virke ved at blokere "spændings-gatede natriumkanaler", som forhindrer natrium i at trænge ind i

nervecellerne. Dette nedsætter aktiviteten i nervecellerne i hjernen, hvorved intensiteten og antallet af

anfald reduceres.

Hvilke fordele viser studierne, at der er ved Zebinix?

Virkningen af Zebinix blev sammenlignet med placebo (en virkningsløs behandling) i tre

hovedundersøgelser, der omfattede 1 050 voksne med partielle anfald, som ikke var kontrolleret med

andre lægemidler. Alle patienterne fik også andre epilepsilægemidler. Resultaterne af de tre

undersøgelser taget under et viser, at Zebinix 800 mg og 1 200 mg var mere effektivt end placebo til

at reducere antallet af anfald, når det blev givet som tillægsbehandling til andre epilepsilægemidler.

Ved undersøgelsens start havde patienterne ca. 13 anfald om måneden. I løbet af de 12 ugers

behandling faldt dette tal til 9,8 og 9,0 anfald pr. måned hos patienter, som fik henholdsvis Zebinix

800 mg og Zebinix 1.200 mg, sammenlignet med 11,7 pr. måned hos dem, der fik placebo.

I en anden undersøgelse blev Zebinix taget alene sammenlignet med et andet epilepsilægemiddel,

carbamazepin, hos 815 nydiagnosticerede voksne. Zebinix var effektivt, om end en smule mindre

effektivt end carbamazepin, til at reducere anfald efter seks måneders behandling. 71 % af de

patienter, der tog Zebinix, og som ikke forlod undersøgelsen før tiden (276 ud af 388 patienter), var

anfaldsfrie efter seks måneder sammenlignet med 76 % af de patienter, der tog carbamazepin (300 ud

af 397 patienter).

Virkningen af Zebinix blev også undersøgt hos børn med partielle anfald. I disse undersøgelser fik alle

børnene også andre epilepsilægemidler. I et studie med 123 børn på mellem 6 og 16 år halverede

Zebinix over 12 uger antallet af anfald hos 51 % af patienterne (42 ud af 83). Dette skal

sammenholdes med 25 % (10 af 40) af de patienter, der fik placebo. I en anden undersøgelse hos

børn på mellem 2 og 18 år sås der ingen forskel på Zebinix og placebo, hvilket forklaredes med, at der

blev anvendt lavere doser.

Hvilke risici er der forbundet med Zebinix?

I kliniske undersøgelser oplevede ca. halvdelen af de patienter, der blev behandlet med Zebinix,

bivirkninger. Bivirkningerne var sædvanligvis milde til moderate og opstod hovedsageligt inden for den

første uge af behandlingen. Hos voksne er de hyppigste bivirkninger ved Zebinix (som optræder hos

mere end 1 ud af 10 patienter) svimmelhed, søvntrang (søvnighed), hovedpine og kvalme. Alvorlige

hudreaktioner, inklusive Stevens-Johnson Syndrome, er også blevet indberettet med Zebinix.

Zebinix må ikke anvendes hos personer, der er overfølsomme (allergiske) over for

eslicarbazepinacetat, andre af indholdsstofferne eller andre carboxamidderivater (lægemidler med en

struktur, der svarer til eslicarbazepinacetat, såsom carbamazepin eller oxcarbazepin). Det må ikke

anvendes af personer med anden- eller tredjegrads atrioventrikulært blok (et problem med elektrisk

transmission i hjertet).

Den fuldstændige liste over bivirkninger og begrænsninger ved Zebinix fremgår af indlægssedlen.

Zebinix (efiskcarbazepitacetat)

EMA/416346/2018

Side 3/3

Hvorfor er Zebinix godkendt?

Det Europæiske Lægemiddelagentur konkluderede, at fordelene ved Zebinix opvejer risiciene, og at det

kan godkendes til anvendelse i EU.

Hvilke foranstaltninger træffes der for at sikre risikofri og effektiv

anvendelse af Zebinix?

Der er anført anbefalinger og forholdsregler i produktresuméet og indlægssedlen, som patienter og

sundhedspersonale skal følge for at sikre risikofri og effektiv anvendelse af Zebinix.

Som for alle lægemidler bliver data vedrørende brug af Zebinix løbende overvåget. Bivirkninger

indberettet for Zebinix vurderes omhyggeligt, og der foretages nødvendige forholdsregler for at

beskytte patienterne.

Andre oplysninger om Zebinix

Zebinix modtog en markedsføringstilladelse med gyldighed i hele Den Europæiske Union den 21. april

2009.

Yderligere information om Zebinix findes på agenturets websted under: ema.europa.eu/Find

medicine/Human medicines/European public assessment reports.

Dette sammendrag blev sidst ajourført i 06-2018.

Andre produkter

search_alerts

share_this_information