Unituxin

Den Europæiske Union - dansk - EMA (European Medicines Agency)

Køb det nu

Indlægsseddel PIL
Produktets egenskaber SPC
Offentlige vurderingsrapport PAR
Aktiv bestanddel:
Dinutuximab
Tilgængelig fra:
United Therapeutics Europe Ltd
ATC-kode:
L01XC
INN (International Name):
dinutuximab
Terapeutisk gruppe:
Antineoplastiske midler,
Terapeutisk område:
neuroblastom
Terapeutiske indikationer:
Unituxin er indiceret til behandling af højrisiko neuroblastoma hos patienter i alderen 12 måneder til 17years, der tidligere har modtaget induktion kemoterapi og opnåede i det mindste et delvist svar, efterfulgt af myeloablative terapi og autologe stamceller transplantation (ASCT). Det administreres i kombination med granulocyt-makrofag kolonistimulerende faktor (GM-CSF), interleukin-2 (IL-2) og isotretinoin.
Produkt oversigt:
Revision: 3
Autorisation status:
Trukket tilbage
Autorisationsnummer:
EMEA/H/C/002800
Autorisation dato:
2015-08-14
EMEA kode:
EMEA/H/C/002800

Dokumenter

Indlægsseddel Indlægsseddel - bulgarsk
Produktresumé Produktresumé - bulgarsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - spansk
Produktresumé Produktresumé - spansk
Indlægsseddel Indlægsseddel - tjekkisk
Produktresumé Produktresumé - tjekkisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - estisk
Produktresumé Produktresumé - estisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - græsk
Produktresumé Produktresumé - græsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - engelsk
Produktresumé Produktresumé - engelsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - fransk
Produktresumé Produktresumé - fransk
Indlægsseddel Indlægsseddel - italiensk
Produktresumé Produktresumé - italiensk
Indlægsseddel Indlægsseddel - lettisk
Produktresumé Produktresumé - lettisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - litauisk
Produktresumé Produktresumé - litauisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - ungarsk
Produktresumé Produktresumé - ungarsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - maltesisk
Produktresumé Produktresumé - maltesisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - hollandsk
Produktresumé Produktresumé - hollandsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - polsk
Produktresumé Produktresumé - polsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - portugisisk
Produktresumé Produktresumé - portugisisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - rumænsk
Produktresumé Produktresumé - rumænsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - slovakisk
Produktresumé Produktresumé - slovakisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - slovensk
Produktresumé Produktresumé - slovensk
Indlægsseddel Indlægsseddel - finsk
Produktresumé Produktresumé - finsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - svensk
Produktresumé Produktresumé - svensk
Indlægsseddel Indlægsseddel - norsk bokmål
Produktresumé Produktresumé - norsk bokmål
Indlægsseddel Indlægsseddel - islandsk
Produktresumé Produktresumé - islandsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - kroatisk
Produktresumé Produktresumé - kroatisk

B. INDLÆGSSEDDEL

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

Indlægsseddel: Information til brugeren

Unituxin 3,5 mg/ml koncentrat til infusionsvæske, opløsning

dinutuximab

Dette lægemiddel er underlagt supplerende overvågning. Dermed kan der hurtigt tilvejebringes nye

oplysninger om sikkerheden. Du kan hjælpe ved at indberette alle de bivirkninger, du får. Se sidst i punkt 4,

hvordan du indberetter bivirkninger.

Det vil indimellem være et ungt menneske, som tager denne medicin, der læser indlægssedlen, men som

regel vil det være en forælder/plejeperson. Alligevel vil der stå ‘du’ og ‘dig’ i hele indlægssedlen.

Læs denne indlægsseddel grundigt, inden du begynder at tage dette lægemiddel, da den indeholder

vigtige oplysninger.

Gem indlægssedlen. Du kan få brug for at læse den igen.

Spørg lægen eller sundhedspersonalet, hvis der er mere, du vil vide.

Kontakt lægen eller sundhedspersonalet, hvis du får bivirkninger, herunder bivirkninger, som ikke er

nævnt her. Se punkt 4.

Oversigt over indlægssedlen

Virkning og anvendelse

Det skal du vide, før du begynder at få Unituxin

Sådan vil du få Unituxin

Bivirkninger

Opbevaring

Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger

1.

Virkning og anvendelse

Hvad er Unituxin?

Unituxin er lægemiddel til behandling af kræft, og det indeholder det aktive stof dinutuximab. Dette stof

tilhører en gruppe lægemidler, der kaldes ‘monoklonale antistoffer’. De virker ligesom de antistoffer, der

dannes naturligt i kroppen. De hjælper immunforsvaret med målrettet at ramme bestemte celler ved at

‘klæbe’ til dem.

Hvad bruges Unituxin til?

Unituxin bruges til at behandle ‘højrisiko-neuroblastom’ hos spædbørn, børn og unge i alderen 12 måneder

til 17 år.

Neuroblastom er en slags kræft, der vokser ud fra unormale nerveceller i kroppen.

Visse neuroblastomer er klassificeret som neuroblastomer med høj risiko, hvis kræften har spredt sig til

forskellige dele af kroppen og indeholder visse typer celler. Neuroblastomer med høj risiko har en større

sandsynlighed for at komme tilbage igen efter behandling.

For at reducere risikoen for, at kræften kommer tilbage, gives der Unituxin ved det sidste

behandlingsstadium for at eliminere små sygdomsmængder, der stadig kan være tilbage, efter at kræften har

responderet på kemoterapi, kirurgiske indgreb og en autolog (selvdonerende) blodcelletransplantation.

Hvordan virker Unituxin?

Unituxin genkender og sætter sig fast på et mål på celleoverfladen, der hedder ‘GD2’. GD2 findes på

overfladen af neuroblastomceller. Når Unituxin sætter sig på GD2 på kræftcellerne, begynder patientens

immunforsvar at angribe og dræbe disse celler.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

Det er blevet påvist, at Unituxin forsinker progression eller tilbagefald af sygdommen samt øger

sandsynligheden for at overleve.

2.

Det skal du vide, før du begynder at få Unituxin

Du må ikke få Unituxin, hvis

du er allergisk over for dinutuximab eller et af de øvrige indholdsstoffer i Unituxin (angivet i punkt 6).

Hvis du er i tvivl, skal du tale med lægen eller sundhedspersonalet, før du får dinutuximab.

Advarsler og forsigtighedsregler

Kontakt lægen eller sundhedspersonalet, før du får Unituxin, hvis:

du nogensinde har haft krampeanfald

du har leverproblemer

du har et lavt antal hvide blodlegemer eller blodplader i dit blod – målt i blodprøver

du har problemer med at trække vejret, f.eks. hvis du er stakåndet i hvile

du har nyreproblemer

du har en infektion.

Kontakt lægen eller sundhedspersonalet, før du får Unituxin, hvis et eller flere af ovenstående forhold gælder

for dig (eller du er i tvivl)

Du vil måske bemærke følgende første gang, du får Unituxin, og i løbet af behandlingen:

Allergiske reaktioner, der kan være alvorlige (anafylaktiske reaktioner), eller andre reaktioner

på infusionen

– Fortæl det straks til lægen eller sundhedspersonalet, hvis du får nogen form for

reaktion under eller efter infusionen. Det er meget almindeligt (forekommer hos flere end 1 ud af 10

personer). Tegn på en allergisk reaktion kan omfatte hududslæt, nældefeber, hævelse i ansigtet eller

på halsen, svimmelhed, hurtig eller uregelmæssig hjerterytme, stakåndethed, vejrtrækningsbesvær,

feber, kvalme samt ømhed og smerter i leddene. Du vil blive overvåget omhyggeligt for disse tegn,

mens du får medicinen. Du vil få et lægemiddel med antihistamin, som er med til at forebygge

allergiske reaktioner.

Kapillærlækagesyndrom

på grund af lækage af blodkomponenter gennem små blodkarvægge – det

kan forårsage hurtig hævelse på arme, ben og andre kropsdele, hurtigt blodtryksfald, svimmelhed samt

vejrtrækningsbesvær.

Smerte

– fortæl det til lægen eller sundhedspersonalet, hvis du får smerter. Det er meget almindeligt

under behandlingen (forekommer hos flere end 1 ud af 10 personer). Du vil få smertestillende medicin

(f.eks. paracetamol, ibuprofen og morfin), som skal være med til at forebygge og lindre smerten. Du

finder flere oplysninger om smertebivirkninger i punkt 4.

Lavt blodtryk

– det kan gøre dig svimmel eller mat.

Problemer med øjnene

– fortæl det til lægen eller sundhedspersonalet, hvis du bemærker problemer

med øjnene eller synsforandringer.

Infektioner i blodet

– fortæl det til lægen, hvis du bemærker feber eller kulderystelser, eller hvis du

føler dig svag eller svimmel.

Problemer med nerverne

– du vil måske bemærke følelsesløshed, en prikkende eller brændende

fornemmelse i hænder, fødder, ben eller arme, nedsat følesans eller svækkede bevægelser (perifer

neuropati).

Alle de kendte bivirkninger er angivet i punkt 4.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

Prøver og kontrol

Din læge vil tage blodprøver og måske teste dine øjne, mens du får medicinen.

Brug af anden medicin sammen med Unituxin

Fortæl lægen eller apotekspersonalet, hvis du tager anden medicin eller har gjort det for nylig. Det gælder

også medicin, der er købt uden recept, og naturlægemidler.

Du skal især fortælle det til lægen eller sundhedspersonalet, hvis du har fået følgende for nylig:

medicin, der hedder ‘kortikosteroider’ – de kan påvirke dit immunforsvars aktivitet, som er vigtig for, at

Unituxin kan virke.

‘intravenøs immunglobulin’ – du må ikke få denne type medicin de sidste to uger før behandlingen med

Unituxin eller i mindst en uge efter, at behandlingen er slut.

Kontakt lægen eller sundhedspersonalet, før du får Unituxin, hvis et eller flere af ovenstående forhold gælder

for dig (eller du er i tvivl).

Graviditet

Hvis du er gravid eller ammer, har mistanke om, at du er gravid, eller planlægger at blive gravid, skal du

spørge din læge eller sundhedspersonalet til råds, før du får dette lægemiddel.

Hvis du er i stand til at blive gravid, og du ikke bruger prævention, skal du tale med din læge, før du får

dette lægemiddel.

Det anbefales at anvende prævention i 6 måneder efter afslutning af behandling med dette lægemiddel.

Amning

Hvis du ammer, skal du tale med din læge eller sundhedspersonalet, før du får dette lægemiddel.

Du må ikke amme, mens du bliver behandlet med dette lægemiddel. Det skyldes, at man ikke ved, om

lægemidlet kan passere over i modermælken. Det anbefales at undlade at amme i 6 måneder efter

afslutning af behandling med dette lægemiddel.

Trafik- og arbejdssikkerhed

Unituxin har mange bivirkninger, og dette vil påvirke din evne til at føre motorkøretøj og betjene maskiner.

Unituxin indeholder natrium

Dette lægemiddel indeholder op til 1 mmol (23 mg) natrium pr. dosis. Det vil sige, at det stort set er

‘natriumfrit’.

3.

Sådan vil du få Unituxin

Du får Unituxin af en læge eller sygeplejerske, mens du ligger på hospitalet. Du får det som drop i en af dine

vener (intravenøs infusion).

Unituxin gives sammen med tre andre lægemidler:

Isotretinoin

GM-CSF

IL-2

Du får disse lægemidler som seks behandlingsforløb. Hvert behandlingsforløb varer en måned. Du får ikke

alle lægemidlerne i alle behandlingsforløbene.

Så meget vil du få

Du får Unituxin i fem af de seks behandlingsforløb. Den anbefalede dosis er 17,5 mg/m

. Din læge beregner

din dosis ud fra din krops overfladeareal.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

I behandlingsforløb (måned) 1, 3 og 5

Du får Unituxin som drop i en af dine vener – i ca. 10 timer hver dag i fire dage.

Du får GM-CSF enten som indsprøjtning eller som drop i en af dine vener hver dag i 14 dage.

Du får isotretinoin, som skal tages gennem munden, i de sidste 14 dage af hvert behandlingsforløb.

I behandlingsforløb (måned) 2 og 4

Du får Unituxin som drop i en af dine vener – i ca. 10 timer hver dag i fire dage.

Du får IL-2 som drop i en af dine vener i fire dage i træk (kontinuerlig infusion) – de første fire dage af

den første uge og de første fire dage af den anden uge i hvert behandlingsforløb.

Du får isotretinoin, som skal tages gennem munden, i de sidste 14 dage af hvert behandlingsforløb.

I behandlingsforløb (måned) 6

Du får kun isotretinoin, som skal tages gennem munden.

Din læge eller sygeplejerske undersøger dig under og efter infusionen. For at nedsætte risikoen for

bivirkninger vil din læge måske sætte den tid, der er sat af til infusion af Unituxin, op til højst 20 timer.

Spørg lægen eller sundhedspersonalet, hvis der er noget, du er i tvivl om.

4.

Bivirkninger

Dette lægemiddel, der gives sammen med GM-CSF, IL-2 og isotretinoin, kan som al anden medicin give

bivirkninger, men ikke alle får bivirkninger.

Fortæl det straks til lægen eller sygeplejersken, hvis du bemærker følgende:

Enhver form for allergisk reaktion eller anden reaktion på injektionsstedet – symptomerne kan

omfatte hududslæt, nældefeber, hævelse i ansigtet eller på halsen, svimmelhed, hurtig eller

uregelmæssig hjerterytme, stakåndethed og vejrtrækningsbesvær, feber, kvalme samt ømhed og

smerter i leddene.

Hurtig hævelse på arme, ben og andre kropsdele, hurtigt blodtryksfald, svimmelhed samt

vejrtrækningsbesvær (kapillærlækagesyndrom)

Enhver form for smerte: i mave, hals, bryst, ansigt, hænder, fødder, ben eller arme (for eksempel

følelsesløshed, prikkende eller brændende fornemmelse), ryg, nakke, led, knogler, muskler, mund,

øjne eller kønsorganer.

Det er meget almindeligt (kan forekomme hos flere end 1 ud af 10 personer).

Hvis du bemærker en eller flere af disse virkninger, skal du straks fortælle det til lægen eller sygeplejersken.

Andre bivirkninger, som du kan opleve med denne medicin, omfatter:

Meget almindelige bivirkninger

(kan forekomme hos flere end 1 ud af 10 personer):

hoste

kløe

nedsat appetit

diarré, opkastning

lavt blodtryk, som gør dig svimmel eller mat, eller højt blodtryk

unormale blodprøveresultater såsom lavt antal blodplader, lavt antal røde eller hvide blodlegemer, lavt

albuminniveau (dette kan forårsage hævelse og gøre dig svag og træt), unormal leverfunktion, lavt

niveau af kalium, natrium, kalcium, fosfater eller et højt glukoseniveau.

Almindelige bivirkninger

(kan forekomme hos op til 1 ud af 10 personer):

vægttab, vægtstigning

kulderystelser

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

hovedpine

træthed, irritabilitet

forstoppelse, blod i afføring

skader på nerver rundt omkring i kroppen, som kan påvirke motorikken (”bevægelserne”)

sløret syn, lysfølsomhed, pupiller, der er permanent udvidede (‘dilaterede’)

manglende evne til at lade vandet, blod eller protein i urinen

højere risiko for at få infektioner, især fra det udstyr, der anvendes til at give dig medicinen, infektioner i

blodet eller i tarme

hudproblemer ved injektionsstedet, rødt udslæt med små knopper

unormale blodprøveresultater såsom et lavt niveau af magnesium, glukose, et højt niveau af syrer eller

kreatinin

Ikke almindelige bivirkninger

(kan forekomme hos op til 1 ud af 100 personer):

uens pupiller

væske i eller omkring lungerne

nyresvigt

overaktiv skjoldbruskkirtel

serumsygdom – en sygdom, der minder om allergi

unormal hjerterytme

hævelser ved den bageste del af hjernen (posterior reversibel encefalopati-syndrom) – symptomer kan

inkludere højt blodtryk, hovedpine, krampeanfald, synsforstyrrelser, adfærdsændringer, sløvhed eller

træthed.

atypisk hæmolytisk uræmisk syndrom (aHUS) – en sygdom, der påvirker blodsystemet og nyrerne –

symptomer kan inkludere influenzalignende symptomer, der ikke forsvinder, forvirring, sløvhed, nedsat

appetit eller mørk urin.

Indberetning af bivirkninger

Hvis du oplever bivirkninger, bør du tale med din læge, sygeplejerske eller apoteket. Dette gælder også

mulige bivirkninger, som ikke er medtaget i denne indlægsseddel. Du eller dine pårørende kan også

indberette bivirkninger direkte til Sundhedsstyrelsen via det nationale rapporteringssystem anført i

Appendiks V. Ved at indrapportere bivirkninger kan du hjælpe med at fremskaffe mere information om

sikkerheden af dette lægemiddel.

5.

Opbevaring

Opbevar lægemidlet utilgængeligt for børn.

Brug ikke lægemidlet efter den udløbsdato, der står på pakningen efter Exp. Udløbsdatoen er den sidste dag

i den nævnte måned.

Opbevares i køleskab (2 °C – 8 °C). Må ikke nedfryses. Opbevar hætteglasset i den ydre karton for at

beskytte mod lys.

Det er påvist, at det brugsklare produkt er kemisk og fysisk stabilt ved omgivende betingelser (under 25 °C).

Af mikrobiologiske hensyn skal den fortyndede opløsning anvendes straks.

Brug ikke lægemidlet, hvis du bemærker partikler eller misfarvning før administration.

Spørg på apoteket, hvordan du skal bortskaffe medicinrester. Af hensyn til miljøet må du ikke smide

medicinrester i afløbet, toilettet eller skraldespanden. Lægen eller sygeplejersken vil smide eventuel

medicin, som du ikke længere bruger, væk.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

6.

Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger

Unituxin indeholder

Aktivt stof: dinutuximab. Hvert hætteglas indeholder 17,5 mg dinutuximab i 5 ml. Hver ml koncentrat

indeholder 3,5 mg dinutuximab.

Øvrige indholdsstoffer: histidin, polysorbat 20 (E 432), natriumklorid og vand til injektioner. For

yderligere information om natrium, se pkt. 2.

Udseende og pakningsstørrelser

Unituxin er en klar, farveløs opløsning til infusion, som leveres i et klart hætteglas. Én karton indeholder ét

hætteglas.

Indehaver af markedsføringstilladelsen og fremstiller

United Therapeutics Europe, Ltd.

Unither House

Curfew Bell Road

Chertsey

Surrey

KT16 9FG

Storbritannien

Tlf.: +44 (0)1932 664884

Fax: +44 (0)1932 573800

E-mail: druginfo@unither.com

Denne indlægsseddel blev senest ændret

Andre informationskilder

Du kan finde yderligere oplysninger om dette lægemiddel på Det Europæiske Lægemiddelagenturs

hjemmeside: http://www.ema.europa.eu. Der er også links til andre websteder om sjældne sygdomme og

om, hvordan de behandles. Denne indlægsseddel findes på alle EU-/EØS-sprog på Det Europæiske

Lægemiddelagenturs hjemmeside.

<----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------->

Dosering og administration

Unituxin er begrænset til udelukkende hospitalsbrug og skal administreres under overvågning af en læge

med erfaring i brug af onkologiske behandlinger. Det skal administreres af sundhedspersonale, der er parat

til at håndtere alvorlige allergiske reaktioner, inklusive anafylaksi, i et miljø, hvor der er umiddelbar adgang

til fuldt genoplivningsudstyr.

Dosering

Unituxin skal administreres ved intravenøs infusion over fem behandlingsforløb i en daglig dosis på

17,5 mg/m2. Det administreres på dag 4-7 i behandlingsforløb 1, 3 og 5 (hvert behandlingsforløb varer ca.

24 dage) og på dag 8-11 i behandlingsforløb 2 og 4 (hvert behandlingsforløb varer ca. 28 dage).

Behandlingsregimet består af dinutuximab, GM-CSF, IL-2 og isotretinoin, administreret over seks på

hinanden følgende behandlingsforløb. Det komplette behandlingsregime er beskrevet i Tabel 1 og Tabel 2.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

Tabel 1:

Doseringsskema for behandlingsforløb 1, 3 og 5 for Unituxin, GM-CSF og isotretinoin

Dag

1

2

3

4

5

6

7

8

9

10

11

12

13

14

15-

24

GM-CSF

Dinutuximab

Isotretinoin

Granulocyt-makrofagkolonistimulerende faktor (GM-CSF): 250 µg/m

/dag, administreret ved enten subkutan

injektion (anbefales kraftigt) eller intravenøs infusion over 2 timer.

Dinutuximab: 17,5 mg/m

/dag, administreret ved intravenøs infusion over 10–20 timer.

Isotretinoin: for kropsvægt over 12 kg: 80 mg/m

administreret oralt to gange dagligt for en samlet dosis på

160 mg/m

/dag; for kropsvægt op til 12 kg: 2,67 mg/kg administreret oralt to gange dagligt for en samlet dosis på

5,33 mg/kg/dag (rund dosis op til nærmeste 10 mg).

Tabel 2:

Doseringsskema for behandlingsforløb 2 og 4 for Unituxin og IL-2; doseringsskema for

behandlingsforløb 2, 4 og 6 for isotretinoin

Dag

1

2

3

4

5

6

7

8

9

10

11

12-14

15-28

IL-2

Dinutuximab

Isotretinoin

Interleukin-2 (IL-2): 3 MIE/m

/dag administreret ved kontinuerlig intravenøs infusion over 96 timer på dag 1-4 og

4,5 MIE/m

/dag på dag 8-11.

Dinutuximab: 17,5 mg/m

/dag, administreret ved intravenøs infusion over 10–20 timer.

Isotretinoin: for kropsvægt over 12 kg: 80 mg/m

administreret oralt to gange dagligt for en samlet dosis på

160 mg/m

/dag; for kropsvægt op til 12 kg: 2,67 mg/kg administreret oralt to gange dagligt for en samlet dosis på

5,33 mg/kg/dag (rund dosis op til nærmeste 10 mg).

Før de enkelte behandlingsforløb påbegyndes, skal de kriterier, der er angivet i tabel 3, evalueres.

Tabel 3:

Kliniske kriterier, der skal evalueres, før de enkelte behandlingsforløb med Unituxin påbegyndes

Centralnervesystem (CNS)-toksicitet

Udsæt initiering af behandlingsforløbet, indtil CNS-toksiciteten er grad 1 eller ophørt, og/eller

krampelidelsen er velkontrolleret

Leverdysfunktion

Udsæt initiering af første behandlingsforløb, indtil alaninaminotransferase (ALAT) er under 5 gange

den øvre normalgrænse (ULN). Udsæt initiering af behandlingsforløb 2-6, indtil ALAT er under 10

gange ULN.

Trombocytopeni

Udsæt initiering af behandlingsforløbet, indtil trombocyttallet er mindst 20.000/µl.

Hvis patienten har CNS-metastaser: Udsæt initiering af behandlingsforløbet, og giv

trombocyttransfusion, så trombocyttallet holdes på mindst 50.000/µl.

Respiratorisk dysfunktion

Udsæt initiering af behandlingsforløbet indtil ingen hviledyspnø og/eller en perifer oxygenmætning

på mindst 94 % på rumluft.

Nyredysfunktion

Udsæt initiering af behandlingsforløbet indtil en kreatininclearance eller glomerulær filtrationsrate

(GFR) på mindst 70 ml/min/1,73 m

Systemisk infektion eller sepsis

Udsæt initiering af behandlingsforløbet, indtil ophør af systemisk infektion eller sepsis.

Leukopeni

Udsæt initiering af første behandlingsforløb indtil et absolut fagocyttal (APC) på mindst 1.000/µl.

Foruden ovenstående kriterier skal der anvendes lægelig dømmekraft ved evaluering af patientens

kardiovaskulære funktioner.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

Dosisjustering

I Tabel 4 findes der en dosisjusteringsvejledning for dinutuximab, GM-CSF og IL-2. Hvis patienten

opfylder kriterierne for seponering af disse lægemidler, kan behandling med isotretinoin fortsætte ifølge

klinisk indikation.

Tabel 4:

Dosisjusteringsvejledning til håndtering af bivirkninger, som opstår under behandlingen, under

administration af dinutuximab i kombination med GM-CSF, IL-2 og isotretinoin.

Allergiske reaktioner

Grad 1 eller 2

Symptomdebut

Nedsæt infusionshastigheden til 0,875 mg/m

Giv understøttende behandling.

Efter symptomophør

Genoptag infusionen ved den oprindelige hastighed. Hvis dette ikke

tolereres, nedsættes hastigheden til 0,875 mg/m

Grad 3 eller 4

Symptomdebut

Seponér omgående dinutuximab og intravenøs GM-CSF eller IL-2.

Giv understøttende behandling.

Efter symptomophør

Hvis tegnene og symptomerne ophører hurtigt med ovenstående

foranstaltninger kan infusion af dinutuximab genoptages med en

hastighed på 0,875 mg/m

Genoptag ikke GM-CSF eller IL-2 før dagen efter.

For behandlingsforløb med GM-CSF påbegyndes administration af

GM-CSF med 50 % af dosis næste dag, og hvis det tolereres, kan GM-

CSF gives i fuld dosis, når det pågældende behandlingsforløbs dosering

med dinutuximab er slut.

For behandlingsforløb med IL-2 påbegyndes administrationen af IL-2

med 50 % af dosis næste dag og fortsættes gennem resten af

behandlingsforløbet.

Hvis symptomerne recidiverer med tilføjelse af GM-CSF eller IL-2,

seponeres GM-CSF eller IL-2 og dinutuximab.

Hvis symptomerne ophører den følgende dag, genoptages dinutuximab

med en tolereret hastighed uden GM-CSF eller IL-2.

Recidiv

Seponér dinutuximab og GM-CSF eller IL-2 for den pågældende dag.

Hvis symptomerne ophører samme dag, genoptages næste dag med

præmedicinering på intensivafdeling.

Efterfølgende

behandlingsforløb

Oprethold infusion af dinutuximab ved den tolererede hastighed for alle

efterfølgende behandlingsforløb med GM-CSF eller IL-2.

Anafylaksi

Grad 3 eller 4

Seponer dinutuximab og GM-CSF eller IL-2 permanent.

Kapillærlækagesyndrom

Grad 3 (svær)

Symptomdebut

Seponér dinutuximab og intravenøs GM-CSF eller IL-2.

Giv understøttende behandling.

Efter symptomophør

Genoptag dinutuximab med 0,875 mg/m

/t, når BP er stabilt.

Genoptag GM-CSF eller IL-2 den følgende dag med 50 % af dosis

indtil det pågældende behandlingsforløbs sidste dosis dinutuximab.

Efterfølgende

behandlingsforløb

Hvis patienten tolererede 50 % af dosis for GM-CSF eller IL-2,

begyndes ved denne dosis og en dinutuximab-hastighed på

0,875 mg/m

/t. Hvis dette tolereres, øges GM-CSF eller IL-2 til fuld

dosis den næste dag.

Hvis GM-CSF ikke tolereres med 50 % af dosis, administreres

dinutuximab alene i resten af behandlingsforløbene med GM-CSF.

Hvis IL-2 ikke tolereres med 50 % af dosis, erstattes det med GM-CSF i

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

resten af behandlingsforløbene med IL-2.

Grad 4 (livstruende)

Symptomdebut

Seponér dinutuximab og GM-CSF eller IL-2 for det pågældende

behandlingsforløb.

Giv understøttende behandling.

Efterfølgende

behandlingsforløb

Hvis der forekom kapillærlækagesyndrom under behandlingsforløbet

med IL-2, erstattes det med GM-CSF i resten af behandlingsforløbene

med IL-2.

Hvis der forekom kapillærlækagesyndrom under behandlingsforløbet

med GM-CSF, administreres dinutuximab i efterfølgende

behandlingsforløb med GM-CSF.

Hyponatriæmi

Grad 4(livstruende) - < 120 mmol/l trods korrekt håndtering af væske

Seponer dinutuximab og GM-CSF eller IL-2 permanent.

Hypotension

Symptomatisk og/eller systolisk BP under 70 mmHg eller et fald til mere end 15 % under baseline

Symptomdebut

Seponér dinutuximab og intravenøs GM-CSF eller IL-2.

Giv understøttende behandling.

Efter symptomophør

Genoptag dinutuximab med 0,875 mg/m

/t, når BP er stabilt.

Hvis blodtrykket (BP) forbliver stabilt i mindst 2 timer, genoptages

GM-CSF eller IL-2.

Hvis BP forbliver stabilt i mindst 2 timer efter genoptagelse af GM-CSF

eller IL-2, øges infusionen af dinutuximab til 1,75 mg/m

Recidiv

Seponér dinutuximab og GM-CSF eller IL-2.

Genoptag dinutuximab med 0,875 mg/m

/t, når BP er stabilt.

Efter symptomophør

Genoptag GM-CSF eller IL-2 den følgende dag med 50 % af dosis, hvis

BP forbliver stabilt.

Start GM-CSF eller IL-2 med 50 % af dosis ved administration sammen

med dinutuximab. Øg derefter til fuld dosis, hvis det tolereres, i resten

af behandlingsforløbet.

Hvis GM-CSF ikke tolereres med 50 % af dosis, administreres

dinutuximab alene i resten af behandlingsforløbet.

Hvis IL-2 ikke tolereres med 50 % af dosis, administreres dinutuximab

alene i resten af behandlingsforløbet.

Efterfølgende

behandlingsforløb

Start GM-CSF eller IL-2 med 50 % af dosis. Øg til fuld dosis den næste

dag, hvis det tolereres.

Hvis GM-CSF ikke tolereres med 50 % af dosis, administreres

dinutuximab alene i resten af behandlingsforløbene med GM-CSF.

Hvis IL-2 ikke tolereres med 50 % af dosis, erstattes det med GM-CSF i

resten af behandlingsforløbene med IL-2.

Neurologiske øjenlidelser

Dilaterede pupiller med langsom lysrefleks

Symptomdebut

Seponér dinutuximab og GM-CSF eller IL-2.

Efter symptomophør

Administrer dinutuximab med 0,875 mg/m

/t, og genoptag GM-CSF

eller IL-2.

Recidiv

Seponér dinutuximab, GM-CSF og IL-2 i resten af

behandlingsforløbene.

Efterfølgende

behandlingsforløb

Hvis abnormiteterne forbliver stabile eller bedres før næste

behandlingsforløb, administreres dinutuximab ved 0,875 mg/m

/t og

fuld dosis GM-CSF eller IL-2.

Hvis det tolereres uden forværring af symptomerne, administreres

dinutuximab ved 1,75 mg/m

/t i de efterfølgende behandlingsforløb.

Hvis symptomerne recidiverer, seponeres dinutuximab, GM-CSF og IL-

2 i resten af behandlingsforløbene.

Serumsygdom

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

Grad 4 (livstruende)

Seponer dinutuximab og GM-CSF eller IL-2 permanent.

Systemisk infektion eller sepsis

Grad 3 eller 4

Symptomdebut

Seponér dinutuximab og GM-CSF eller IL-2 i resten af

behandlingsforløbet.

Efter symptomophør

Fortsæt med efterfølgende planlagte behandlingsforløb med

dinutuximab og GM-CSF eller IL-2.

Smerte

Grad 4

Seponér dinutuximab og GM-CSF eller IL-2.

Perifer neuropati

Perifer motorisk neuropati af grad 2

Seponer dinutuximab og GM-CSF eller IL-2 permanent.

Grad 3 (følelsesforandringer i mere end 2 uger, objektiv motorisk svækkelse) eller grad 4

Seponér dinutuximab og GM-CSF eller IL-2.

Atypisk hæmolytisk uræmisk syndrom

Seponer dinutuximab og GM-CSF eller IL-2 permanent.

Pædiatrisk population

Unituxins sikkerhed og virkning hos børn under 12 måneder er endnu ikke klarlagt.

Administration

Intravenøs administration af Unituxin må ikke foretages som skud eller bolus.

Det skal administreres ved intravenøs infusion over 10 timer. Infusionen startes med en doseringshastighed

på 0,875 mg/m

/t og fortsættes med denne hastighed i 30 minutter. Derefter øges hastigheden til

1,75 mg/m

/t, og der fortsættes med denne hastighed under resten af infusionen, hvis det tolereres.

Infusionens varighed kan øges til 20 timer som en hjælp til at minimere reaktioner under infusionen, som

ikke responderer tilstrækkeligt på understøttende foranstaltninger. Infusionen skal afbrydes efter 20 timer,

også selvom den fulde dosis ikke kan indgives inden for dette tidsrum.

Præmedicinering skal altid overvejes, før den enkelte infusion påbegyndes.

For instruktioner om fortynding af lægemidlet før administration, se pkt. 6.6 i produktresuméet.

Kontraindikationer

Overfølsomhed (grad 4) over for det (de) aktive stof(fer) eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført

i pkt. 6.1 i produktresuméet.

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Allergiske reaktioner

Præmedicinering med antihistamin (f.eks. hydroxyzin eller diphenhydramin) bør administreres ved

intravenøs injektion ca. 20 minutter før, den enkelte infusion af dinutuximab påbegyndes. Det anbefales, at

administration af antihistamin gentages hver 4.–6. time efter behov under infusion af Unituxin. Patienterne

bør monitoreres for tegn og symptomer på infusionsreaktioner i 4 timer efter afslutning af Unituxin-

infusionen.

Epinephrin (adrenalin) og hydrocortison til intravenøs administration bør være umiddelbart tilgængeligt ved

hospitalssengen under administration af dinutuximab til håndtering af livstruende allergiske reaktioner. Det

anbefales, at behandling af sådanne reaktioner omfatter hydrocortison administreret som intravenøs bolus og

epinephrin administreret som intravenøs bolus hver 3.–5. minut efter behov ifølge klinisk respons.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

Afhængigt af sværhedsgraden af den allergiske reaktion bør infusionshastigheden nedsættes, eller

behandlingen bør seponeres.

Kapillærlækagesyndrom

Sandsynligheden for kapillærlækagesyndrom er større, når dinutuximab administreres samtidig med IL-2.

Det anbefales at administrere oral metolazon eller intravenøs furosemid hver 6.-12. time efter behov.

Oxygentilskud, vejrtrækningsstøtte og albuminerstatningsterapi bør anvendes efter behov ifølge klinisk

respons.

Karakteristiske tegn og symptomer omfatter hypotension, generaliseret ødem, ascites, dyspnø, lungeødem og

akut nyresvigt forbundet med hypoalbuminæmi og hæmokoncentration.

Smerte

Svære smerter (grad 3 eller 4) forekommer som oftest under det første 4-dages behandlingsforløb med

dinutuximab og aftager ofte med tiden under de efterfølgende behandlingsforløb.

Ved svær smerte bør Unituxin-infusionshastigheden nedsættes til 0,875 mg/m

/time. Unituxin bør seponeres,

hvis smerten ikke er tilstrækkeligt kontrolleret trods nedsættelse af infusionshastigheden og iværksættelse af

maksimale understøttende foranstaltninger.

Der bør administreres paracetamol oralt 20 minutter før den enkelte infusion med dinutuximab påbegyndes,

og igen hver 4.-6. time efter behov. Regelmæssig dosering hver 4.–6. anbefales, når der samtidig

administreres IL-2. Hvis det er nødvendigt til behandling af vedvarende smerter, bør ibuprofen

administreres oralt hver 6. time imellem paracetamoldoserne. Der bør ikke administreres ibuprofen, hvis der

er tegn på trombocytopeni, blødning eller nyredysfunktion.

Det anbefales at administrere et opioid, såsom morfinsulfat, ved intravenøs infusion før hver infusion med

dinutuximab og at fortsætte med intravenøs infusion under og indtil 2 timer efter, at behandlingen er slut.

Det anbefales at administrere yderligere intravenøse bolusdoser af et opioid efter behov til behandling af

smerte op til en gang hver 2. time under infusionen med dinutuximab. Hvis morfin ikke tolereres, kan der

anvendes fentanyl eller hydromorfon.

Der kan administreres lidocain som intravenøs infusion (2 mg/kg i 50 ml 0,9 % natriumklorid) over

30 minutter, før den enkelte infusion med dinutuximab påbegyndes, og fortsat via intravenøs infusion med

1 mg/kg/t indtil 2 timer efter endt behandling. Infusion af lidocain bør seponeres, hvis patienten udvikler

svimmelhed, perioral følelsesløshed eller tinnitus.

Der kan administreres gabapentin samtidig med, at præmedicineringen med morfin påbegyndes, i en oral

dosis på 10 mg/kg/dag. Dosis kan efterfølgende øges (op til højst 60 mg/kg/dag eller 3600 mg/dag) efter

behov til behandling af smerter.

Hypotension

Intravenøs natriumkloridopløsning 9 mg/ml (0,9 %) til injektion (10 ml/kg) bør administreres i løbet af én

time umiddelbart før infusion af dinutuximab. Hvis der forekommer hypotension, kan dette gentages, eller

der kan administreres intravenøst albumin eller pakkede røde blodlegemer ifølge klinisk indikation. Det

anbefales også at administrere vasopressorterapi efter behov for at genoprette et tilstrækkeligt perfusionstryk.

Neurologiske øjenlidelser

Øjenlidelser kan forekomme, især med gentagne behandlingsforløb. Disse forandringer forsvinder som regel

over tid. Patienter bør have foretaget en øjenundersøgelse, før behandlingen initieres, og de bør monitoreres

for synsforandringer.

Leverdysfunktion

Regelmæssig monitorering af leverfunktionen anbefales under dinutuximab-immunterapi.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

Systemiske infektioner

Patienter har typisk et fast centralt venøst kateter og er som følge af tidligere ASCT sandsynligvis

immunkompromitterede under behandlingen og har derfor risiko for at udvikle systemisk infektion.

Patienter må ikke have tegn på systemisk infektion, og en eventuel konstateret infektion skal være under

kontrol, før behandlingen påbegyndes.

Unormale laboratorietestresultater

Der er rapporteret elektrolytanomalier hos patienter, der fik Unituxin. Elektrolytter skal monitoreres dagligt

under behandling med Unituxin.

Atypisk hæmolytisk uræmisk syndrom

Der er rapporteret hæmolytisk uræmisk syndrom uden dokumenteret infektion og som har resulteret i

nyreinsufficiens, elektrolytanomalier, anæmi og hypertension. Der bør iværksættes understøttende

foranstaltninger, herunder kontrol af hydreringen, elektrolytanomalier, hypertension og anæmi.

Natriumindtagelse

Dette lægemiddel indeholder op til 1 mmol (23 mg) natrium pr. dosis. Det er dermed i alt væsentligt

‘natriumfrit’.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

BILAG I

PRODUKTRESUMÉ

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

Dette lægemiddel er underlagt supplerende overvågning. Dermed kan nye sikkerhedsoplysninger hurtigt

tilvejebringes. Læger og sundhedspersonale anmodes om at indberette alle bivirkninger. Se i punkt 4.8,

hvordan bivirkninger indberettes.

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

Unituxin 3,5 mg/ml koncentrat til infusionsvæske, opløsning.

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

1 ml koncentrat indeholder 3,5 mg dinutuximab.

Hvert hætteglas indeholder 17,5 mg dinutuximab i 5 ml.

Dinutuximab er et kimært monoklonalt antistof fra mennesker/mus, som er fremstillet i en murin

myelomcellelinje (Sp2/0) ved rekombinant DNA-teknologi.

Hjælpestof, som behandleren skal være opmærksom på:

Hvert 5 ml hætteglas indeholder 17,2 mg natrium. Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.

LÆGEMIDDELFORM

Koncentrat til infusionsvæske, opløsning (sterilt koncentrat).

Klar, farveløs væske.

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

Unituxin er indiceret til behandling af højrisiko-neuroblastom hos patienter i alderen 12 måneder til 17 år,

som tidligere har fået induktionskemoterapi og i det mindste opnået et partielt respons, efterfulgt af

myeloablativ terapi og autolog stamcelletransplantation (ASCT). Det administreres i kombination med

granulocyt-makrofagkolonistimulerende faktorer (GM-CSF), interleukin-2 (IL-2) og isotretinoin.

4.2

Dosering og administration

Unituxin er begrænset til udelukkende hospitalsbrug og skal administreres under overvågning af en læge

med erfaring i brug af onkologiske behandlinger. Det skal administreres af sundhedspersonale, der er parat

til at håndtere alvorlige allergiske reaktioner, inklusive anafylaksi, i et miljø, hvor der er umiddelbar adgang

til fuldt genoplivningsudstyr.

Dosering

Unituxin skal administreres ved intravenøs infusion over fem behandlingsforløb i en daglig dosis på

17,5 mg/m

. Det administreres på dag 4-7 i behandlingsforløb 1, 3 og 5 (hvert behandlingsforløb varer ca.

24 dage) og på dag 8-11 i behandlingsforløb 2 og 4 (hvert behandlingsforløb varer ca. 28 dage).

Behandlingsregimet består af dinutuximab, GM-CSF, IL-2 og isotretinoin, administreret over seks på

hinanden følgende behandlingsforløb. Det komplette behandlingsregime er beskrevet i Tabel 1 og Tabel 2.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

Tabel 1

: Doseringsskema for behandlingsforløb 1, 3 og 5 for Unituxin, GM-CSF og isotretinoin

Dag

1

2

3

4

5

6

7

8

9

10

11

12

13

14

15-

24

GM-CSF

Dinutuximab

Isotretinoin

Granulocyt-makrofagkolonistimulerende faktor (GM-CSF): 250 μg/m

/dag, administreret ved enten subkutan

injektion (anbefales kraftigt) eller intravenøs infusion over 2 timer.

Dinutuximab: 17,5 mg/m

/dag, administreret ved intravenøs infusion over 10-20 timer.

Isotretinoin: for kropsvægt over 12 kg: 80 mg/m

administreret oralt to gange dagligt for en samlet dosis på

160 mg/m

/dag; for kropsvægt op til 12 kg: 2,67 mg/kg administreret oralt to gange dagligt for en samlet dosis på

5,33 mg/kg/dag (rund dosis op til nærmeste 10 mg).

Tabel 2:

Doseringsskema for behandlingsforløb 2 og 4 for Unituxin og IL-2; doseringsskema for

behandlingsforløb 2, 4 og 6 for isotretinoin

Dag

1

2

3

4

5

6

7

8

9

10

11

12-14

15-28

IL-2

Dinutuximab2

Isotretinoin3

Interleukin-2 (IL-2): 3 MIE/m

/dag administreret ved kontinuerlig intravenøs infusion over 96 timer på dag 1-4 og

4,5 MIE/m

/dag på dag 8-11.

Dinutuximab: 17,5 mg/m

/dag, administreret ved intravenøs infusion over 10-20 timer.

Isotretinoin: for kropsvægt over 12 kg: 80 mg/m

administreret oralt to gange dagligt for en samlet dosis på

160 mg/m

/dag; for kropsvægt op til 12 kg: 2,67 mg/kg administreret oralt to gange dagligt for en samlet dosis på

5,33 mg/kg/dag (rund dosis op til nærmeste 10 mg).

Før de enkelte behandlingsforløb påbegyndes, skal de kriterier, der er angivet i tabel 3, evalueres.

Tabel 3:

Kliniske kriterier, der skal evalueres, før de enkelte behandlingsforløb med Unituxin påbegyndes.

Centralnervesystem (CNS)-toksicitet

Udsæt initiering af behandlingsforløbet, indtil CNS-toksiciteten er grad 1 eller ophørt, og/eller

krampelidelsen er velkontrolleret

Leverdysfunktion

Udsæt initiering af første behandlingsforløb, indtil alaninaminotransferase (ALAT) er under 5 gange

den øvre normalgrænse (ULN). Udsæt initiering af behandlingsforløb 2-6, indtil ALAT er under 10

gange ULN.

Trombocytopeni

Udsæt initiering af behandlingsforløbet, indtil trombocyttallet er mindst 20.000/μl.

Hvis patienten har CNS-metastaser: Udsæt initiering af behandlingsforløbet, og giv

trombocyttransfusion, så trombocyttallet holdes på mindst 50.000/μl.

Respiratorisk dysfunktion

Udsæt initiering af behandlingsforløbet indtil ingen hviledyspnø og/eller en perifer oxygenmætning

på mindst 94 % på rumluft.

Nyredysfunktion

Udsæt initiering af behandlingsforløbet indtil en kreatininclearance eller glomerulær filtrationsrate

(GFR) på mindst 70 ml/min/1,73 m

Systemisk infektion eller sepsis

Udsæt initiering af behandlingsforløbet, indtil ophør af systemisk infektion eller sepsis.

Leukopeni

Udsæt initiering af første behandlingsforløb indtil et absolut fagocyttal (APC) på mindst 1.000/μl.

Foruden ovenstående kriterier skal der anvendes lægelig dømmekraft ved evaluering af patientens

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

kardiovaskulære funktioner.

Dosisjustering

I Tabel 4 findes der en dosisjusteringsvejledning for dinutuximab, GM-CSF og IL-2. Hvis patienten

opfylder kriterierne for seponering af disse lægemidler, kan behandling med isotretinoin fortsætte ifølge

klinisk indikation.

Tabel 4:

Dosisjusteringsvejledning til håndtering af bivirkninger, som opstår under behandlingen, under

administration af dinutuximab i kombination med GM-CSF, IL-2 og isotretinoin.

Allergiske reaktioner

Grad 1 eller 2

Symptomdebut

Nedsæt infusionshastigheden til 0,875 mg/m

Giv understøttende behandling (se pkt. 4.4).

Efter symptomophør

Genoptag infusionen ved den oprindelige hastighed. Hvis dette ikke

tolereres, nedsættes hastigheden til 0,875 mg/m

Grad 3 eller 4

Symptomdebut

Seponér omgående dinutuximab og intravenøs GM-CSF eller IL-2.

Giv understøttende behandling (se pkt. 4.4).

Efter symptomophør

Hvis tegnene og symptomerne ophører hurtigt med ovenstående

foranstaltninger, kan infusion af dinutuximab genoptages med en

hastighed på 0,875 mg/m

Genoptag ikke GM-CSF eller IL-2 før dagen efter.

For behandlingsforløb med GM-CSF påbegyndes administration af GM-

CSF med 50 % af dosis næste dag, og hvis det tolereres, kan GM-CSF

gives i fuld dosis, når det pågældende behandlingsforløbs dosering med

dinutuximab er slut.

For behandlingsforløb med IL-2 påbegyndes administrationen af IL-2

med 50 % af dosis næste dag og fortsættes gennem resten af

behandlingsforløbet.

Hvis symptomerne recidiverer med tilføjelse af GM-CSF eller IL-2,

seponeres GM-CSF eller IL-2 og dinutuximab.

Hvis symptomerne ophører den følgende dag, genoptages dinutuximab

med en tolereret hastighed uden GM-CSF eller IL-2.

Recidiv

Seponér dinutuximab og GM-CSF eller IL-2 for den pågældende dag.

Hvis symptomerne ophører samme dag, genoptages næste dag med

præmedicinering på intensivafdeling (se pkt. 4.4).

Efterfølgende

behandlingsforløb

Oprethold infusion af dinutuximab ved den tolererede hastighed for alle

efterfølgende behandlingsforløb med GM-CSF eller IL-2.

Anafylaksi

Grad 3 eller 4

Seponér dinutuximab og GM-CSF eller IL-2 permanent.

Kapillærlækagesyndrom

Grad 3 (svær)

Symptomdebut

Seponér dinutuximab og intravenøs GM-CSF eller IL-2.

Giv understøttende behandling (se pkt. 4.4).

Efter symptomophør

Genoptag infusion af dinutuximab med 0,875 mg/m

Genoptag GM-CSF eller IL-2 den følgende dag med 50 % af dosis indtil

det pågældende behandlingsforløbs sidste dosis dinutuximab.

Efterfølgende

behandlingsforløb

Hvis patienten tolererede 50 % af dosis for GM-CSF eller IL-2, begyndes

ved denne dosis og en dinutuximab-hastighed på 0,875 mg/m

/t. Hvis

dette tolereres, øges GM-CSF eller IL-2 til fuld dosis den næste dag.

Hvis GM-CSF ikke tolereres med 50 % af dosis, administreres

dinutuximab alene i resten af behandlingsforløbene med GM-CSF.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

Hvis IL-2 ikke tolereres med 50 % af dosis, erstattes det med GM-CSF i

resten af behandlingsforløbene med IL-2.

Grad 4 (livstruende)

Symptomdebut

Seponér dinutuximab og GM-CSF eller IL-2 for det pågældende

behandlingsforløb.

Giv understøttende behandling (se pkt. 4.4).

Efterfølgende

behandlingsforløb

Hvis der forekom kapillærlækagesyndrom under behandlingsforløbet med

IL-2, erstattes det med GM-CSF i resten af behandlingsforløbene med IL-

Hvis der forekom kapillærlækagesyndrom under behandlingsforløbet med

GM-CSF, administreres dinutuximab i efterfølgende behandlingsforløb

med GM-CSF.

Hyponatriæmi

Grad 4 (livstruende) - < 120 mmol/l trods korrekt håndtering af væske

Seponér dinutuximab og GM-CSF eller IL-2 permanent.

Hypotension

Symptomatisk og/eller systolisk BP under 70 mmHg eller et fald til mere end 15 % under baseline

Symptomdebut

Seponér dinutuximab og intravenøs GM-CSF eller IL-2.

Giv understøttende behandling (se pkt. 4.4).

Efter symptomophør

Genoptag infusionen af dinutuximab ved 0,875 mg/m

Hvis blodtrykket (BP) forbliver stabilt i mindst 2 timer, genoptages GM-

CSF eller IL-2.

Hvis BP forbliver stabilt i mindst 2 timer efter genoptagelse af GM-CSF

eller IL-2, øges infusionen af dinutuximab til 1,75 mg/m

Recidiv

Seponér dinutuximab og GM-CSF eller IL-2.

Genoptag dinutuximab med 0,875 mg/m

/t, når BP er stabilt.

Efter symptomophør

Genoptag GM-CSF eller IL-2 den følgende dag med 50 % af dosis, hvis

BP forbliver stabilt.

Start GM-CSF eller IL-2 med 50 % af dosis ved administration sammen

med dinutuximab. Øg derefter til fuld dosis, hvis det tolereres, i resten af

behandlingsforløbet.

Hvis GM-CSF ikke tolereres med 50 % af dosis, administreres

dinutuximab alene i resten af behandlingsforløbet.

Hvis IL-2 ikke tolereres med 50 % af dosis, administreres dinutuximab

alene i resten af behandlingsforløbet.

Efterfølgende

behandlingsforløb

Start GM-CSF eller IL-2 med 50 % af dosis. Øg til fuld dosis den næste

dag, hvis det tolereres.

Hvis GM-CSF ikke tolereres med 50 % af dosis, administreres

dinutuximab alene i resten af behandlingsforløbene med GM-CSF.

Hvis IL-2 ikke tolereres med 50 % af dosis, erstattes det med GM-CSF i

resten af behandlingsforløbene med IL-2.

Neurologiske øjenlidelser

Dilaterede pupiller med langsom lysrefleks

Symptomdebut

Seponér dinutuximab og GM-CSF eller IL-2.

Efter symptomophør

Administrer dinutuximab med 0,875 mg/m

/t, og genoptag GM-CSF eller

IL-2.

Recidiv

Seponér dinutuximab, GM-CSF og IL-2 i resten af behandlingsforløbene.

Efterfølgende

behandlingsforløb

Hvis abnormiteterne forbliver stabile eller bedres før næste

behandlingsforløb, administreres dinutuximab ved 0,875 mg/m

/t og fuld

dosis GM-CSF eller IL-2.

Hvis det tolereres uden forværring af symptomerne, administreres

dinutuximab ved 1,75 mg/m

/t i de efterfølgende behandlingsforløb.

Hvis symptomerne recidiverer, seponeres dinutuximab, GM-CSF og IL-2

i resten af behandlingsforløbene.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

Serumsygdom

Grad 4 (livstruende)

Seponér dinutuximab og GM-CSF eller IL-2 permanent.

Systemisk infektion eller sepsis

Grad 3 eller 4

Symptomdebut

Seponér dinutuximab og GM-CSF eller IL-2 i resten af

behandlingsforløbet.

Efter symptomophør

Fortsæt med efterfølgende planlagte behandlingsforløb med dinutuximab

og GM-CSF eller IL-2.

Smerte

Grad 4

Seponér dinutuximab og GM-CSF eller IL-2.

Perifer neuropati

Perifer motorisk neuropati af grad 2

Seponér dinutuximab og GM-CSF eller IL-2 permanent.

Grad 3 (følelsesforandringer i mere end 2 uger, objektiv motorisk svækkelse) eller grad 4

Seponér dinutuximab og GM-CSF eller IL-2.

Atypisk hæmolytisk uræmisk syndrom

Seponér dinutuximab og GM-CSF eller IL-2 permanent.

Pædiatrisk population

Unituxins sikkerhed og virkning hos børn under 12 måneder er endnu ikke klarlagt.

Administration

Intravenøs administration af Unituxin må ikke foretages som skud eller bolus.

Det skal administreres ved intravenøs infusion over 10 timer. Infusionen startes med en doseringshastighed

på 0,875 mg/m

/t og fortsættes med denne hastighed i 30 minutter. Derefter øges hastigheden til

1,75 mg/m

/t, og der fortsættes med denne hastighed under resten af infusionen, hvis det tolereres.

Infusionens varighed kan øges til 20 timer som en hjælp til at minimere reaktioner under infusionen (se

pkt. 4.4 and 4.8), som ikke responderer tilstrækkeligt på understøttende foranstaltninger. Infusionen skal

afbrydes efter 20 timer, også selvom den fulde dosis ikke kan indgives inden for dette tidsrum.

Præmedicinering skal altid overvejes, før den enkelte infusion påbegyndes (se pkt. 4.4).

For instruktioner om fortynding af lægemidlet før administration, se pkt. 6.6.

4.3

Kontraindikationer

Overfølsomhed (grad 4) over for det (de) aktive stof(fer) eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført

i pkt. 6.1.

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Allergiske reaktioner

Præmedicinering med antihistamin (f.eks. hydroxyzin eller diphenhydramin) bør administreres ved

intravenøs injektion ca. 20 minutter før, den enkelte infusion af dinutuximab påbegyndes. Det anbefales, at

administration af antihistamin gentages hver 4.-6. time efter behov under infusion af Unituxin. Patienterne

bør monitoreres for tegn og symptomer på infusionsreaktioner i 4 timer efter afslutning af Unituxin-

infusionen.

Epinephrin (adrenalin) og hydrocortison til intravenøs administration bør være umiddelbart tilgængeligt ved

hospitalssengen under administration af dinutuximab til håndtering af livstruende allergiske reaktioner. Det

anbefales, at behandling af sådanne reaktioner omfatter hydrocortison administreret som intravenøs bolus og

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

epinephrin administreret som intravenøs bolus hver 3.-5. minut efter behov ifølge klinisk respons.

Afhængigt af sværhedsgraden af den allergiske reaktion bør infusionshastigheden nedsættes, eller

behandlingen bør seponeres (se pkt. 4.2 og 4.8).

Kapillærlækagesyndrom

Sandsynligheden for kapillærlækagesyndrom er større, når dinutuximab administreres samtidig med IL-2.

Det anbefales at administrere oral metolazon eller intravenøs furosemid hver 6.-12. time efter behov.

Oxygentilskud, vejrtrækningsstøtte og albuminerstatningsterapi bør anvendes efter behov ifølge klinisk

respons.

Karakteristiske tegn og symptomer omfatter hypotension, generaliseret ødem, ascites, dyspnø, lungeødem og

akut nyresvigt forbundet med hypoalbuminæmi og hæmokoncentration.

Smerte

Svære smerter (grad 3 eller 4) forekommer som oftest under det første 4-dages behandlingsforløb med

dinutuximab og aftager ofte med tiden under de efterfølgende behandlingsforløb.

Ved svær smerte bør Unituxin-infusionshastigheden nedsættes til 0,875 mg/m

/time. Unituxin bør seponeres,

hvis smerten ikke er tilstrækkeligt kontrolleret trods nedsættelse af infusionshastigheden og iværksættelse af

maksimale understøttende foranstaltninger (se pkt. 4.2 og 4.8).

Der bør administreres paracetamol oralt 20 minutter før den enkelte infusion med dinutuximab påbegyndes,

og igen hver 4.-6. time efter behov. Regelmæssig dosering hver 4.-6. anbefales, når der samtidig

administreres IL-2. Hvis det er nødvendigt til behandling af vedvarende smerter, bør ibuprofen

administreres oralt hver 6. time imellem paracetamoldoserne. Der bør ikke administreres ibuprofen, hvis der

er tegn på trombocytopeni, blødning eller nyredysfunktion.

Det anbefales at administrere et opioid, såsom morfinsulfat, ved intravenøs infusion før hver infusion med

dinutuximab og at fortsætte med intravenøs infusion under og indtil 2 timer efter, at behandlingen er slut.

Det anbefales at administrere yderligere intravenøse bolusdoser af et opioid efter behov til behandling af

smerte op til en gang hver 2. time under infusionen med dinutuximab. Hvis morfin ikke tolereres, kan der

anvendes fentanyl eller hydromorfon.

Der kan administreres lidocain som intravenøs infusion (2 mg/kg i 50 ml 0,9 % natriumklorid) over

30 minutter, før den enkelte infusion med dinutuximab påbegyndes, og fortsat via intravenøs infusion med

1 mg/kg/t indtil 2 timer efter endt behandling. Infusion af lidocain bør seponeres, hvis patienten udvikler

svimmelhed, perioral følelsesløshed eller tinnitus.

Der kan administreres gabapentin samtidig med, at præmedicineringen med morfin påbegyndes, i en oral

dosis på 10 mg/kg/dag. Dosis kan efterfølgende øges (op til højst 60 mg/kg/dag eller 3600 mg/dag) efter

behov til behandling af smerter.

Hypotension

Intravenøs natriumkloridopløsning 9 mg/ml (0,9 %) til injektion (10 ml/kg) bør administreres i løbet af én

time umiddelbart før infusion af dinutuximab. Hvis der forekommer hypotension, kan dette gentages, eller

der kan administreres intravenøst albumin eller pakkede røde blodlegemer ifølge klinisk indikation. Det

anbefales også at administrere vasopressorterapi efter behov for at genoprette et tilstrækkeligt perfusionstryk.

Neurologiske øjenlidelser

Øjenlidelser kan forekomme, især med gentagne behandlingsforløb (se pkt. 4.8). Disse forandringer

forsvinder som regel over tid. Patienter bør have foretaget en øjenundersøgelse, før behandlingen initieres,

og de bør monitoreres for synsforandringer.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

Leverdysfunktion

Regelmæssig monitorering af leverfunktionen anbefales under dinutuximab-immunterapi.

Systemiske infektioner

Patienter har typisk et fast centralt venøst kateter og er som følge af tidligere ASCT sandsynligvis

immunkompromitterede under behandlingen og har derfor risiko for at udvikle systemisk infektion.

Patienter må ikke have tegn på systemisk infektion, og en eventuel konstateret infektion skal være under

kontrol, før behandlingen påbegyndes.

Unormale laboratorietestresultater

Der er rapporteret elektrolytanomalier hos patienter, der fik Unituxin (se pkt. 4.8). Elektrolytter skal

monitoreres dagligt under behandling med Unituxin.

Atypisk hæmolytisk uræmisk syndrom

Der er rapporteret hæmolytisk uræmisk syndrom uden dokumenteret infektion og som har resulteret i

nyreinsufficiens, elektrolytanomalier, anæmi og hypertension. Der bør iværksættes understøttende

foranstaltninger, herunder kontrol af hydreringen, elektrolytanomalier, hypertension og anæmi.

Natriumindtagelse

Dette lægemiddel indeholder op til 1 mmol (23 mg) natrium pr. dosis. Det er dermed i alt væsentlig

‘natriumfrit’.

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Der er ikke udført interaktionsstudier. En risiko for interaktioner med samtidigt anvendte lægemidler kan

ikke udelukkes.

Kortikosteroider

Det frarådes at anvende systemiske kortikosteroidlægemidler på grund af muligheden for interferens med

den immunaktivering, der er nødvendig for dinutuximabs terapeutiske virkning.

Intravenøs immunglobulin

Det frarådes at anvende intravenøs immunoglobulin efter ASCT. Hvis det er nødvendigt, skal brugen af det

begrænses til de første 100 dage efter ASCT, da immunglobulin kan interferere med den dinutuximab-

afhængige cellulære cytotoksicitet. Der må ikke gives immunglobulin inden for to uger før og én uge efter

afslutning af det enkelte behandlingsforløb med Unituxin.

Farmakokinetiske interaktioner

Der er ikke udført interaktionsstudier.

Farmakodynamiske interaktioner

Der er større sandsynlighed for svære allergiske reaktioner, når dinutuximab administreres samtidig med IL-

2. Der skal derfor udvises forsigtighed, når de to lægemidler kombineres (se pkt. 4.4).

4.6

Fertilitet, graviditet og amning

Graviditet

Der er ingen data fra anvendelse af dinutuximab til gravide kvinder.

Data fra dyreforsøg er utilstrækkelige, hvad angår reproduktionstoksicitet (se pkt. 5.3). Unituxin bør ikke

anvendes under graviditeten og til kvinder i den fertile alder, som ikke anvender sikker kontraception. Det

anbefales, at kvinder i den fødedygtige alder anvender kontraception i 6 måneder efter seponering af

behandling med Unituxin.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

Amning

Human IgG udskilles i human mælk. Data for udskillelse af dinutuximab i human mælk er utilstrækkelige.

Amning skal ophøre under behandling med Unituxin. Det anbefalede tidsinterval mellem seponering af

behandlingen og amning er 6 måneder.

Fertilitet

Dinutuximabs virkning på menneskers fertilitet kendes ikke. Der er ikke udført fertilitetsstudier hos dyr. Hos

han- og hunrotter sås der dog ingen negative virkninger på reproduktionsorganer (se pkt. 5.3).

4.7

Virkning på evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner

Unituxin påvirker i væsentlig grad evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner.

4.8

Bivirkninger

Opsummering af sikkerhedsprofilen

Tabel 5 opsummerer bivirkninger indberettet i fire kliniske studier (ANBL0032, ANBL0931, CCG-0935A,

og DIV-NB-201) af dinutuximab hos patienter (N=984) med højrisiko-neuroblastom. Bivirkninger defineres

som utilsigtede hændelser, der forekom hyppigere i den gruppe, der blev behandlet med dinutuximab, GM-

CSF, IL-2 og isotretinoin, sammenlignet med kontrolgruppen, som blev behandlet med isotretinoin, i det

randomiserede, kontrollerede hovedforsøg, ANBL0032, og som havde en plausibel mekanistisk

sammenhæng med behandlingen med dinutuximab. De oprindeligt indberettede betegnelser er blevet kodet

til foretrukne betegnelser (ved hjælp af Medical Dictionary for Regulatory Activities [MedDRA]).

Tabel 5 opsummerer de lægemiddelbivirkninger, der er blevet indberettet, når dinutuximab blev

administreret i kombination med GM-CSF, IL-2 og isotretinoin. Da dette lægemiddel anvendes i

kombination med GM-CSF, IL-2 og isotretinoin, er det vanskeligt at afgøre den enkelte bivirknings

årsagssammenhæng med et bestemt lægemiddel.

De hyppigst forekommende (mere end 30 % af patienterne) bivirkninger, der blev indberettet under

neuroblastom-studierne, var hypotension (67 %), smerte (66 %), overfølsomhed (56 %), pyreksi (53 %),

urticaria (49 %), kapillærlækagesyndrom (45 %), anæmi (45 %), hypokaliæmi (41 %), nedsat trombocyttal

(40 %), hyponatriæmi (37 %), forhøjet alaninaminotransferase (35 %), nedsat lymfocyttal (34 %) og nedsat

neutrofiltal (31 %). Der blev desuden indberettet bivirkninger, der er karakteristiske for en allergisk reaktion

– herunder anafylaktisk reaktion (18 %) og bronkospasme (4 %).

Bivirkninger i tabelform

Tabel 5 opsummerer bivirkninger indberettet for forsøgspersoner, der fik dinutuximab i kombination med

GM-CSF, IL-2 og isotretinoin. Bivirkningerne står anført efter MedDRA systemorganklasse og hyppighed.

Frekvenskategorierne er defineret som: meget almindelig (≥1/10); almindelig (≥1/100 til <1/10); ikke

almindelig (≥1/1.000 til <1/100). Inden for de enkelte frekvensgrupper er bivirkningerne anført efter

faldende alvorlighed.

Tabel 5:

Bivirkninger, der er forekommet i studier hos patienter med højrisiko-neuroblastom, der fik

dinutuximab i kombination med GM-CSF, IL-2 og isotretinoin.

Systemorganklasse

Meget almindelig

Almindelig

Ikke almindelig

Infektioner og parasitære

sygdomme

Udstyrsrelateret

infektion, øget

følsomhed over for

infektioner, bakteriæmi,

enterokolitis

Blod og lymfesystem

Anæmi

Febril neutropeni

Atypisk hæmolytisk

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

Systemorganklasse

Meget almindelig

Almindelig

Ikke almindelig

uræmisk syndrom

Immunsystemet

Anafylaktisk reaktion,

overfølsomhed

Cytokin release syndrom

Serumsygdom

Det endokrine system

Hyperthyroidisme

Metabolisme og

ernæring

Hypokaliæmi,

hyponatriæmi,

hypokalciæmi,

hypofosfatæmi,

hypoalbuminæmi,

hyperglykæmi,

nedsat appetit

Hypomagnesiæmi,

acidose, hypoglykæmi

Nervesystemet

Neuralgi, perifer

neuropati, hovedpine

Posterior reversibel

encefalopati-syndrom

Øjne

Sløret syn, fotofobi,

mydriasis

Uens pupiller

Hjerte

Takykardi (sinusal,

atrial, ventrikulær)

Atrieflimren, ventrikulær

arytmi

Vaskulære sygdomme

Kapillærlækagesyndrom,

hypotension,

hypertension

Luftveje, thorax og

mediastinum

Hypoksi, hoste, dyspnø

Bronkospasme,

lungeødem

Stridor, laryngealt ødem

Mave-tarm-kanalen

Diarré, opkastning,

kvalme

Obstipation, blødning i

nedre mave-tarmkanal

Hud og subkutane væv

Urticaria, pruritus

Makulopapuløst udslæt

Nyrer og urinveje

Urinretention,

proteinuri, hæmaturi

Nyresvigt

Almene symptomer og

reaktioner på

administrationsstedet

Pyreksi, smerte

ansigtsødem

Perifert ødem,

kulderystelser, træthed,

irritabilitet

Reaktion på

injektionsstedet

Undersøgelser

Nedsat trombocyttal,

nedsat lymfocyttal,

nedsat antal hvide

blodlegemer, nedsat

neutrofiltal, forhøjet

aspartataminotransferase,

forhøjet

alaninaminotransferase

Forhøjet gamma-

glutamyltransferase,

forhøjet blodkreatinin,

vægtstigning

Positiv bloddyrkning

Omfatter betegnelserne mavesmerte, øvre mavesnerte, artralgi, rygsmerte, blæresmerte, knoglesmerte, brystsmerte,

ansigtssmerte, gingival smerte, muskel- og knoglesmerter i brystet, myalgi, nakkesmerte, neuralgi, orofaryngeal smerte,

smerte, smerte i ekstremiteter, proktalgi.

Beskrivelse af udvalgte bivirkninger

Råd om nedtrapning eller seponering af dette lægemiddel findes i pkt. 4.2. Foranstaltninger, der skal træffes

for specifikke bivirkninger, findes i pkt. 4.4.

Allergiske reaktioner

Alvorlige infusionsreaktioner, som krævede akut intervention, herunder blodtryksunderstøttelse,

bronkodilatorterapi, kortikosteroider, nedsættelse af infusionshastigheden, afbrydelse af infusionen eller

permanent seponering af Unituxin, omfattede ansigts- og øvre lufvejsødem, dyspnø, bronkospasme, stridor,

urticaria og hypotension. Infusionsreaktioner forekom generelt under eller inden for 24 timer efter afslutning

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

af Unituxin-infusionen. Der blev rapporteret alvorlige anafylaktiske/allergiske reaktioner hos 14 % af

patienterne. På grund af overlap mellem tegn og symptomer var det i visse tilfælde ikke muligt at skelne

mellem infusionsreaktioner og overfølsomhedsreaktioner/allergiske reaktioner.

Kapillærlækagesyndrom

Kapillærlækagesyndrom var en meget almindelig bivirkning (45 % af patienterne), som forekom hyppigere,

når Unituxin blev administreret samtidig med IL-2. Bivirkningen var svær (> grad 3) hos 14 % af

patienterne.

Smerte

Smerte forekom typisk under Unituxin-infusionen, og de almindeligste indberetninger var mavesmerte,

generaliseret smerte, smerte i ekstremiteter, rygsmerte, neuralgi, muskel- og knoglesmerte i brystet og

artralgi. 41 % af patienterne oplevede svære smerter. Der bør administreres analgetika, herunder intravenøse

opioider, før hver dosis Unituxin. Dette bør fortsættes indtil to timer efter afslutning af Unituxin-infusionen.

Der blev rapporteret perifer sensorisk neuropati hos 3 % af patienterne og perifer motorisk neuropati hos 2 %

af patienterne. Mindre end 1 % af patienterne oplevede alvorlig perifer neuropati.

Unormale laboratorietestresultater

Elektrolytanomalier forekom hos mindst 25 % af de patienter, der fik Unituxin, herunder hyponatriæmi og

hypokaliæmi.

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det muliggør løbende

overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og sundhedspersonale anmodes om at

indberette alle formodede bivirkninger via det nationale rapporteringssystem anført i Appendiks V.

4.9

Overdosering

Der er ikke indberettet tilfælde af overdosering med dinutuximab. I kliniske forsøg er der blevet

administreret planlagte doser dinutuximab på op til 120 mg/m

(60 mg/m

/dag) med en bivirkningsprofil, der

svarede til den, der er beskrevet i pkt. 4.8. I tilfælde af overdosering skal patienter monitoreres tæt for tegn

eller symptomer på bivirkninger, og der skal iværksættes relevant symptomatisk behandling.

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Farmakoterapeutisk klassifikation: antineoplastiske stoffer, monoklonale antistoffer, ATC-kode: L01XC16

Virkningsmekanisme

Dinutuximab er et monoklonalt kimært antistof, som er sammensat af murine variable tung- og letkædede

regioner og den humane konstante region for det tungkædede IgG1 og letkædede kappa. Dinutuximab

reagerer specifikt med gangliosidet GD2, som udviser en høj ekspression på overfladen af

neuroblastomceller og en minimal ekspression på overfladen af normale humane neuroner, perifere

smertefibre og hudmelanocytter.

Farmakodynamisk virkning

Det er påvist, at dinutuximab binder sig til neuroblastomcellelinjer, hvorpå ekspression af GD2 vides at finde

sted in vitro. Derudover er det påvist, at det inducerer både antistofafhængig cellemedieret cytotoksicitet

(ADCC) og komplement-afhængig cytotoksicitet in vitro. Dinutuximab har nærmere bestemt vist sig at

mediere lysis af flere neuroblastomcellelinjer på en dosisafhængig måde i tilstedeværelse af humane

effektorceller, herunder perifere mononukleare blodlegemer (PBMC) og granulocytter fra normale humane

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

donorer. Granulocytter har vist sig at være mere effektive end PBMC’er til mediering af dinutuximab-

afhængig cytotoksicitet for neuroblastomceller, og forstærket cellelysis blev observeret med tilføjelse af GM-

CSF. Studier in vivo har desuden vist, at dinutuximab enten alene eller i kombination med IL-2 delvis kan

hæmme tumorvækst hos mus. Den forstærkede ADCC i tilstedeværelse af GM-CSF og IL-2 udgjorde

rationalet for at kombinere disse cytokiner med dinutuximab i kliniske studier.

Ikke-kliniske studier viser, at dinutuximab-induceret neurotoksicitet sandsynligvis skyldes induktion af

mekanisk allodyni, som kan være medieret af dinutuximabs reaktivitet med GD2-antigen, som findes på

overfladen af perifere nervefibre og/eller myelin.

Klinisk virkning og sikkerhed

ANBL0032 var et randomiseret, kontrolleret forsøg, som evaluerede virkningerne af dinutuximab

administreret i kombination med GM-CSF, IL-2 og isotretinoin sammenlignet med isotretinoin alene hos

forsøgspersoner med højrisiko-neuroblastom. Højrisiko-neuroblastom var baseret på patientens alder (over

12 måneder) og tumorstadie på diagnosetidspunktet og/eller tilstedeværelse af biologiske risikofaktorer,

såsom MYCN-amplificering.

Patienterne havde alderen 11 måneder til 15 år og havde tidligere opnået i det mindste et partielt respons på

induktionskemoterapi efterfulgt af ASCT og radioterapi. Efter ASCT blev 226 forsøgspersoner fordelt

tilfældigt i forholdet 1:1 på enten en standardbehandlingsarm (seks behandlingsforløb med isotretinoin) eller

en dinutuximab-immunterapiarm (fem behandlingsforløb med dinutuximab i kombination med skiftevis

GM-CSF og IL-2; kombineret med isotretinoin sideløbende i seks behandlingsforløb). Dinutuximab blev

administreret i en dosis svarende til 17,5 mg/m

/dag i fire på hinanden følgende dage (dag 4-7) i

behandlingsforløb 1-5. GM-CSF blev administreret i en dosis på 250 μg/m

/dag under behandlingsforløb 1, 3

og 5 med daglig dosering i 14 dage. IL-2 blev administreret sideløbende med dinutuximab som en

kontinuerlig intravenøs infusion i fire dage i uge 1 af behandlingsforløb 2 og 4 i en dosis på 3,0 MIE/m

/dag

og i uge 2 i behandlingsforløb 2 og 4 i en dosis på 4,5 MIE/m

/dag. De sidste to uger i hvert af de seks

behandlingsforløb fik forsøgspersonerne i både kontrol- og dinutuximab-immunterapiarmen også oral

isotretinoin i en dosis på 160 mg/m

/dag (givet som 80 mg/m

to gange dagligt).

Det primære resultatmål for effekt var investigator-vurderet hændelsesfri overlevelse (EFS), defineret som

tid fra randomisering til første forekomst af recidiv, progredierende sygdom, sekundær malignitet eller død.

Den primære intent-to-treat (ITT)-analyse fandt en forbedring af EFS i forbindelse med dinutuximab-

immunterapi plus isotretinoin sammenlignet med isotretinoin alene. Toårs-estimaterne for EFS var 66 %

blandt forsøgspersoner, der fik dinutuximab-immunterapi plus isotretinoin, sammenlignet med 48 % hos

forsøgspersoner, der fik isotretinoin alene (log-rank test p = 0,033), selvom denne forskel ikke nåede formel

statistisk signifikans ifølge den præspecificerede plan for interimanalyser. Derudover blev samlet overlevelse

(OS) evalueret med 3 års opfølgning efter EFS-analysen som sekundært endepunkt, og der blev observeret

en signifikant forbedring blandt de ITT-forsøgspersoner, der tilfældigt havde fået tildelt dinutuximab-

immunterapi plus isotretinoin, sammenlignet med isotretinoin alene. Treårs-estimaterne for OS var 80 %

sammenlignet med 67 % blandt forsøgspersoner, der fik henholdsvis dinutuximab-immunterapi plus

isotretinoin og isotretinoin alene (log-rank test p = 0,0165). Den samlede langtidsoverlevelse blev evalueret

med 5 års opfølgning efter EFS-analysen og viste fortsat en overlevelsesfordel for patienter, der fik

dinutuximab-immunterapi, sammenlignet med dem, der fik isotretinoin alene. Femårs-estimaterne for OS

var 74 % for dinutuximab-immunterapi sammenlignet med 57 % for isotretinoin alene (log-rank test p =

0,030).

Delgruppeanalyser af EFS- og OS-respons indikerede, at patienter med minimal residualsygdom, DNA-

hyperploidi samt patienter, der havde fået en renset knoglemarv, ikke nødvendigvis har haft gavn af

dinutuximab-immunterapi.

Immunogenicitet

Som med alle terapeutiske proteiner er der potentiale for immunogenicitet. Data fra 409 forsøgspersoner, der

deltog i flere neuroblastom-studier og havde prøver tilgængelige til bestemmelse af humane anti-kimære

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

antistoffer (HACA), viste, at 71 (17 %) udviklede bindende antistoffer, og 15 (4 %) udviklede et

neutraliserende antistofrespons. Plasmakoncentrationer af dinutuximab, særlig dalniveauer, havde tendens til

at være lavere hos patienter med HACA. Der var ingen åbenbar korrelation mellem udvikling af disse

antistoffer og allergiske reaktioner.

Forekomsten af antistofdannelse er stærkt afhængig af assayets følsomhed og specificitet, og derfor kan en

sammenligning af forekomsten af antistoffer mod dinutuximab med forekomsten af antistoffer mod andre

produkter være misvisende.

Pædiatrisk population

Det Europæiske Lægemiddelagentur har udsat forpligtelsen til at fremlægge resultaterne af studier med

Unituxin i en eller flere undergrupper af den pædiatriske population med neuroblastom (se pkt. 4.2 for

oplysninger om pædiatrisk anvendelse).

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

Fordeling

Dinutuximabs farmakokinetik blev evalueret i et klinisk studie med Unituxin i kombination med GM-CSF,

IL-2 og isotretinoin. I dette studie fik 27 børn med højrisiko-neuroblastom (alder: 3,9 ± 1,9 år) 5 cyklusser

med Unituxin i en dosis på 17,5 mg/m

/dag som intravenøs infusion over 10 til 20 timer i 4 på hinanden

følgende dage hver 28. dag. Den gennemsnitlige (± standardafvigelse) maksimale plasmakoncentration, der

blev observeret efter den 4. infusion, var 11,5 (± 2,3) mcg/ml. I en farmakokinetisk populationsanalyse var

det geometriske middelfordelingsvolumen i steady state vurderet til at være 5,2 l.

Biotransformation

Dinutuximab er et protein, for hvilket den forventede metaboliske signalvej er nedbrydning i små peptider og

individuelle aminosyrer af ubikvitære proteolytiske enzymer. Der er ikke udført klassiske

biotransformationsstudier.

Elimination

Den geometriske middelclearance var vurderet til at være 0,025 l/time og steg med kropsstørrelse. Den

terminale halveringstid var vurderet til at være 10 (+ 6) dage.

En farmakokinetisk populationsanalyse, der omfattede alle tilgængelige kliniske data, antyder, at den

systemiske clearance af dinutuximab ikke ændres af alder, race, køn og samtidig medicin (IL-2, GM-CSF)

samt forekomst af kapillærlækagesyndrom og nedsat nyre- eller leverfunktion. Forekomst af HACA øger

dog tilsyneladende clearance af dinutuximab med ca. 60 %.

5.3

Prækliniske sikkerhedsdata

Generel toksikologi

Dinutuximab (eller det murine monoklonale antistof 14.18) er blevet administreret til mus, kaniner, rotter og

hunde som enkeltdosis eller gentagne doser, der oversteg de klinisk anvendte doser. Bemærkelsesværdige

fund omfattede behandlingsrelaterede bivirkninger i leveren hos rotter (kendetegnet ved centrilobulær

kongestion, abnorm celledeling, hepatocellulær nekrose og pericentral venefibrose/interlobulær fibrose), som

kan være relateret til kredsløbsforstyrrelser, og forandringer, der tyder på forhøjet hæmatopoiese (høj

retikulocytratio og/eller højt trombocyttal, øget cellularitet af de hæmatopoietiske celler i knoglemarven i

femur og sternum og/eller ekstramedullær hæmatopoiese i lever og milt). Sværhedsgraden af disse

forandringer blev noteret som meget let til let, og de bedredes eller viste tegn på bedring efter ophør af

doseringen. Der blev ikke observeret tegn på CNS-toksicitet.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

Sikkerhedsfarmakologi

Dinutuximab blev administreret til makakaber og medførte virkninger på det kardiovaskulære system

bestående af moderate blodtryksstigninger (et af tre dyr) og hjertefrekvens (to af tre dyr). Der blev ikke

observeret direkte virkninger på elektrokardiogramparametre eller på åndedrætssystemet.

Andet

Der er ikke udført ikke-kliniske studier til evaluering af dinutuximabs potentiale for at forårsage

karcinogenicitet, genotoksicitet eller udviklings- eller reproduktionstoksicitet. Hos han- og hunrotter

forårsagede dinutuximab ingen bivirkninger på reproduktionsorganerne ved eksponeringer, der var mindst

60 gange højere end de klinisk observerede.

Prækliniske data viser ingen speciel risiko for mennesker vurderet ud fra konventionelle studier, der er udført

til dato. Disse studier underbygger det nuværende dosisregime for dinutuximab på 17,5 mg/m

/dag

administreret i fire på hinanden følgende dage under fem månedlige behandlingsforløb.

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

Histidin

Polysorbat 20 (E 432)

Natriumklorid

Vand til injektioner

6.2

Uforligeligheder

Dette lægemiddel må ikke blandes med andre lægemidler end dem, der er anført under pkt. 6.6.

6.3

Opbevaringstid

Uåbnet hætteglas

18 måneder

Fortyndet opløsning

Det er påvist, at det brugsklare produkt er kemisk og fysisk stabilt i 24 timer ved omgivende betingelser

(under 25

Af mikrobiologiske hensyn skal produktet anvendes straks, medmindre metoden for

åbning/rekonstituering/fortynding udelukker risiko for mikrobiologisk kontaminering. Hvis det ikke

anvendes straks, er opbevaringstider og -betingelser for det brugsklare produkt brugerens ansvar.

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Opbevares i køleskab og transporteres nedkølet (2 °C – 8 °C).

Må ikke nedfryses.

Opbevar hætteglasset i den ydre karton for at beskytte mod lys.

Opbevaringsforhold efter fortynding af lægemidlet, se pkt. 6.3.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

6.5

Emballagetype og pakningsstørrelser

Klart type I-hætteglas med bromobutylgummiprop og flip-off-forsegling af aluminium indeholdende 5 ml

koncentrat til infusionsvæske, opløsning.

Hver karton indeholder ét hætteglas.

6.6

Regler for bortskaffelse og anden håndtering

Det nøjagtige volumen Unituxin-koncentrat til infusionsvæske, opløsning, der skal anvendes til patientdosen

(se pkt. 4.2), skal injiceres i en 100 ml pose med en 9 mg/ml (0,9 %) natriumkloridopløsning til injektioner.

Det nødvendige volumen dinutuximab skal trækkes op og injiceres i en 100 ml pose med en 9 mg/ml (0,9 %)

natriumkloridopløsning til injektioner. Opløsningen skal blandes ved at vende den forsigtigt.

Fortyndingen skal foretages under aseptiske forhold. Af mikrobiologiske hensyn skal produktet anvendes

straks. Holdbarhed efter fortynding, se pkt. 6.3. Den fortyndede injektionsvæske skal anvendes inden for

24 timer efter fremstillingen.

Ikke anvendt lægemiddel samt affald heraf skal bortskaffes i henhold til lokale retningslinjer.

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

United Therapeutics Europe, Ltd.

Unither House

Curfew Bell Road

Chertsey

Surrey

KT16 9FG

Storbritannien

Tlf.: +44 (0)1932 664884

Fax: +44 (0)1932 573800

E-mail:druginfo@unither.com

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (-NUMRE)

EU/1/15/1022/001

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF TILLADELSEN

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

Yderligere information om dette lægemiddel findes på Det Europæiske Lægemiddelagenturs hjemmeside

http://www.ema.europa.eu

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

EMA/364550/2015

EMEA/H/C/002800

EPAR - sammendrag for offentligheden

Unituxin

dinutuximab

Dette dokument er et sammendrag af den europæiske offentlige vurderingsrapport (EPAR) for

Unituxin. Det forklarer, hvordan agenturet vurderede lægemidlet for at kunne anbefale udstedelse af

en markedsføringstilladelse i EU og fastlægge anvendelsesbetingelserne. Det er ikke en praktisk

vejledning i, hvordan Unituxin bør anvendes.

Hvis du ønsker praktisk vejledning om anvendelsen af Unituxin, kan du læse indlægssedlen eller

kontakte din læge eller dit apotek.

Hvad er Unituxin, og hvad anvendes det til?

Unituxin er et kræftlægemiddel, der anvendes til behandling af neuroblastom, en nervecellekræft, hos

børn i alderen 12 måneder til 17 år.

Unituxin anvendes til behandling af børn med højrisiko-neuroblastom, dvs. den form for neuroblastom,

som har en høj risiko for at vende tilbage. Børn, som behandles med Unituxin, vil forinden have

responderet på kemoterapi og derefter fået en yderligere behandling for at rense deres knoglemarv

(myeloablativ terapi) og en stamcelletransplantation.

Unituxin gives i kombination med følgende tre andre lægemidler: GM-CSF, interleukin-2 og

isotretinoin.

Da antallet af patienter med neuroblastom er lavt, betragtes sygdommen som "sjælden", og Unituxin

blev udpeget som "lægemiddel til sjældne sygdomme" den 21. juni 2011.

Unituxin indeholder det aktive stof dinutuximab.

30 Churchill Place

Canary Wharf

London E14 5EU

United Kingdom

An agency of the European Union

Telephone

+44 (0)20 3660 6000

Facsimile

+44 (0)20 3660 5555

Send et spørgsmål via vores websted

www.ema.europa.eu/contact

© European Medicines Agency, 2015. Reproduction is authorised provided the source is acknowledged.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

Hvordan anvendes Unituxin?

Unituxin gives som infusionsvæske (drop) i en vene. Den daglige dosis afhænger af barnets

legemsoverflade, og infusionerne gives over 10 timer. Patienten får også følgende tre andre

lægemidler: isotretinoin, GM-CSF og interleukin-2. Behandlingen varer ca. seks måneder, men ikke

alle lægemidlerne gives hver måned. Unituxin gives i fire på hinanden følgende dage hver måned i de

første fem måneder.

På grund af risikoen for alvorlige allergiske reaktioner med Unituxin skal der være umiddelbar adgang

til genoplivningsudstyr og personale, som kan genoplive patienten, hvis der forekommer allergiske

reaktioner. For at reducere risikoen for en reaktion bør patienterne også gives antihistamin, før hver

infusion med Unituxin påbegyndes.

Fordi smerte er en almindelig bivirkning ved behandling med Unituxin, får patienterne også

smertestillende medicin.

Unituxin er kun til hospitalsbrug, og behandling bør overvåges af en læge med erfaring i

kræftbehandlinger. Lægemidlet udleveres kun efter recept.

Hvordan virker Unituxin?

Det aktive stof i Unituxin, dinutuximab, er et monoklonalt antistof, der er udviklet til at genkende og

binde sig til et stof kaldet gangliosid GD2, som er til stede i høje niveauer i neuroblastomkræftceller.

Når dinutuximab binder sig til gangliosiderne på neuroblastomceller, markerer det cellerne som mål for

immunsystemet (kroppens naturlige forsvar), som så angriber dem. På denne måde kan lægemidlet

hjælpe med at fjerne kræftceller, som stadig er tilbage i kroppen efter andre behandlinger.

Hvilke fordele viser undersøgelserne, at der er ved Unituxin?

En hovedundersøgelse omfattende 230 patienter med højrisiko-neuroblastom viste, at Unituxin (givet

sammen med isotretinoin, GM-CSF og interleukin-2) var mere effektivt end isotretinoin alene til at

holde patienterne i live og forhindre, at deres kræft vendte tilbage. Efter ca. tre år var 80 % af de

patienter, som fik Unituxin, i live, sammenlignet med 67 % af de patienter, der fik isotretinoin alene.

Hvilke risici er der forbundet med Unituxin?

De hyppigste bivirkninger ved Unituxin (som optræder hos mere end 30 % af patienterne) er smerter,

der påvirker en hvilken som helst kropsdel, hypotension (lavt blodtryk), overfølsomhed (allergiske

reaktioner), feber, hududslæt (nældefeber), kapillærlækagesyndrom (en tilstand, hvor væskelækager

fra blodkarrene forårsager hævelse og blodtryksfald), anæmi (lavt antal røde blodlegemer), lavt antal

blodplader, lave natrium- og kaliumniveauer, forhøjede leverenzymer og lavt niveau af hvide

blodlegemer. Den fuldstændige liste over bivirkninger og begrænsninger fremgår af indlægssedlen.

Hvorfor blev Unituxin godkendt?

Patienter med højrisiko-neuroblastom har behov for en aggressiv behandling, som ofte ikke er

tilstrækkelig til at forebygge, at kræften vender tilbage. En undersøgelse af Unituxin i kombination

med isotretinoin, GM-CSF og interleukin-2 viste, at kombinationen kan forbedre resultaterne hos disse

patienter ved at holde dem i live i længere tid og hjælpe med at forebygge, at sygdommen vender

tilbage eller forværres.

Selvom bivirkningerne ved Unituxin kan være alvorlige, og medicinering er nødvendig for at forhindre

allergiske reaktioner og smerte, anses lægemidlets risici for at være acceptable i betragtning af

Unituxin

EMA/364550/2015

Side 2/3

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

sygdommens sværhedsgrad. Antallet af patienter, der bliver nødt til at stoppe behandlingen på grund

af bivirkninger, synes at være lavt, og bivirkningerne kan håndteres med passende forholdsregler.

Agenturets Udvalg for Lægemidler til Mennesker (CHMP) konkluderede, at fordelene ved Unituxin

opvejer risiciene, og anbefalede, at det godkendes til anvendelse i EU.

Hvilke foranstaltninger træffes der for at sikre risikofri og effektiv

anvendelse af Unituxin?

Der er udarbejdet en risikostyringsplan for at sikre, at Unituxin anvendes så sikkert som muligt. På

baggrund af denne er der anført sikkerhedsoplysninger i produktresuméet og indlægssedlen for

Unituxin, herunder passende forholdsregler, som patienter og sundhedspersonale skal følge.

Desuden vil den virksomhed, der markedsfører Unituxin, gennemføre to undersøgelser for at få

yderligere information om lægemidlets sikkerhed, herunder dets langtidssikkerhed.

Yderligere oplysninger fremgår af resuméet af risikostyringsplanen

Andre oplysninger om Unituxin

Europa-Kommissionen udstedte en markedsføringstilladelse med gyldighed i hele Den Europæiske

Union for Unituxin den 14. august 2015.

Den fuldstændige EPAR og resuméet af risikostyringsplanen for Unituxin findes på agenturets websted

under: ema.europa.eu/Find medicine/Human medicines/European public assessment reports

. Hvis du

ønsker yderligere oplysninger om behandling med Unituxin, kan du læse indlægssedlen (også en del af

denne EPAR) eller kontakte din læge eller dit apotek.

Sammendraget af udtalelsen fra Udvalget for Lægemidler til Sjældne Sygdomme om Unituxin findes på

agenturets websted under: ema.europa.eu/Find medicine/Human medicines/Rare disease designation

Dette sammendrag blev sidst ajourført i 08-2015.

Unituxin

EMA/364550/2015

Side 3/3

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

Andre produkter

search_alerts

share_this_information