Trisenox

Den Europæiske Union - dansk - EMA (European Medicines Agency)

Køb det nu

Indlægsseddel PIL
Produktets egenskaber SPC
Offentlige vurderingsrapport PAR
Aktiv bestanddel:
Arsen trioxid
Tilgængelig fra:
Teva B.V.
ATC-kode:
L01XX27
INN (International Name):
arsenic trioxide
Terapeutisk gruppe:
Antineoplastiske midler,
Terapeutisk område:
Leukæmi, promyelocytisk, akut
Terapeutiske indikationer:
Trisenox er indiceret til induktion af remission, og en konsolidering i voksne patienter med Nyligt diagnosticeret lav til intermediær risiko for akut promyelocyt leukæmi (APL) (hvide blodlegemer, ≤ 10 x 103/µl) i kombination med all‑trans‑retinsyre (ATRA)Recidiverende/refraktær akut promyelocyt leukæmi (APL) (tidligere behandling burde have medtaget en retinoid og kemoterapi), der er karakteriseret ved tilstedeværelsen af t(15;17) translokation og/eller tilstedeværelsen af Pro-Myelocytic Leukæmi/Retinoic-Syre-Receptor-alpha (PML/RAR-alpha) - genet. Svarprocenten af anden akut myeloid leukæmi undertyper til arsen trioxid har ikke været undersøgt.
Produkt oversigt:
Revision: 27
Autorisation status:
autoriseret
Autorisationsnummer:
EMEA/H/C/000388
Autorisation dato:
2002-03-05
EMEA kode:
EMEA/H/C/000388

Dokumenter

Indlægsseddel Indlægsseddel - bulgarsk
Produktresumé Produktresumé - bulgarsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - spansk
Produktresumé Produktresumé - spansk
Indlægsseddel Indlægsseddel - tjekkisk
Produktresumé Produktresumé - tjekkisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - estisk
Produktresumé Produktresumé - estisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - græsk
Produktresumé Produktresumé - græsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - engelsk
Produktresumé Produktresumé - engelsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - fransk
Produktresumé Produktresumé - fransk
Indlægsseddel Indlægsseddel - italiensk
Produktresumé Produktresumé - italiensk
Indlægsseddel Indlægsseddel - lettisk
Produktresumé Produktresumé - lettisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - litauisk
Produktresumé Produktresumé - litauisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - ungarsk
Produktresumé Produktresumé - ungarsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - maltesisk
Produktresumé Produktresumé - maltesisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - hollandsk
Produktresumé Produktresumé - hollandsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - polsk
Produktresumé Produktresumé - polsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - portugisisk
Produktresumé Produktresumé - portugisisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - rumænsk
Produktresumé Produktresumé - rumænsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - slovakisk
Produktresumé Produktresumé - slovakisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - slovensk
Produktresumé Produktresumé - slovensk
Indlægsseddel Indlægsseddel - finsk
Produktresumé Produktresumé - finsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - svensk
Produktresumé Produktresumé - svensk
Indlægsseddel Indlægsseddel - norsk bokmål
Produktresumé Produktresumé - norsk bokmål
Indlægsseddel Indlægsseddel - islandsk
Produktresumé Produktresumé - islandsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - kroatisk
Produktresumé Produktresumé - kroatisk

B. INDLÆGSSEDDEL

Indlægsseddel: Information til patienten

TRISENOX 1 mg/ml, koncentrat til infusionsvæske, opløsning

arsentrioxid

Læs denne indlægsseddel grundigt, inden du begynder at få dette lægemiddel, da den indeholder

vigtige oplysninger.

Gem indlægssedlen. Du kan få brug for at læse den igen.

Spørg lægen, apotekspersonalet eller sundhedspersonalet, hvis der er mere, du vil vide.

Kontakt lægen, apotekspersonalet eller sundhedspersonalet, hvis du får bivirkninger, herunder

bivirkninger, som ikke er nævnt her. Se punkt 4.

Oversigt over indlægssedlen:

Virkning og anvendelse

Det skal du vide, før du begynder at få TRISENOX

Sådan gives TRISENOX

Bivirkninger

Opbevaring

Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger

1.

Virkning og anvendelse

TRISENOX anvendes til voksne patienter med nydiagnosticeret lav til intermediær risiko akut

promyelocyt-leukæmi (APL), og til voksne patienter, hvis sygdom ikke har reageret på andre

behandlinger. APL er en speciel type myeloid leukæmi, en sygdom, hvor der forekommer unormale

hvide blodlegemer og unormal blødning og blå mærker.

2.

Det skal du vide, før du begynder at få TRISENOX

TRISENOX skal indgives under tilsyn af en læge, der har erfaring med behandlingen af akut leukæmi.

Du må ikke få TRISENOX

Hvis du er allergisk over for arsentrioxid eller et af de øvrige indholdsstoffer i TRISENOX (angivet i

punkt 6).

Advarsler og forsigtighedsregler

Du skal kontakte lægen eller sundhedspersonalet, før du får TRISENOX, hvis

du har nedsat nyrefunktion,

du har leverproblemer.

Din læge vil tage følgende forsigtighedsregler:

Der vil blive taget prøver for at kontrollere mængden af kalium, magnesium, calcium og

kreatinin i blodet, inden du får din første dosis TRISENOX.

Du skal have taget et elektrokardiogram (ekg) inden din første dosis.

Blodprøver (for kalium, calcium, magnesium og til kontrol af leverfunktionen) bør gentages

under behandlingen med TRISENOX.

Derudover vil du få taget et elektrokardiogram to gange ugentlig.

Hvis der er risiko for, at du har en bestemt type unormal hjerterytme (f.eks. torsades de pointes

eller QT-forlængelse), vil dit hjerte blive kontrolleret løbende.

Din læge vil overvåge dit helbred under og efter behandlingen, da arsentrioxid, det aktive stof i

TRISENOX, kan forårsage andre kræftformer. Du skal fortælle om alle nye og usædvanlige

symptomer og omstændigheder, når du ser lægen.

Opfølgning af dine kognitive funktioner og din mobilitet, hvis du har risiko for B1-

vitaminmangel.

Børn og unge

TRISENOX anbefales ikke til børn og unge under 18 år.

Brug af anden medicin sammen med TRISENOX

Fortæl det altid til lægen eller apotekspersonalet, hvis du tager anden medicin eller har gjort det for

nylig. Dette gælder også medicin, som ikke er købt på recept.

Fortæl det især altid til lægen

hvis du bruger forskellige typer medicin, som kan forårsage en ændring i din hjerterytme. Disse

kan bl.a. være:

visse typer antiarytmika (medicin, som bruges til at korrigere uregelmæssig hjerterytme,

f.eks. kinidin, amiodaron, sotalol, dofetilid)

medicin til behandling af psykose (manglende realitetsopfattelse, f.eks. thioridazin)

medicin til behandling af depression (f.eks. amitriptylin)

visse typer medicin til behandling af bakterieinfektioner (f.eks. erythromycin og

sparfloxacin)

visse typer medicin til behandling af allergier, f.eks. høfeber (antihistaminer, f.eks.

terfenadin og astemizol)

medicin, som medfører nedsat indhold af magnesium eller kalium i dit blod (f.eks.

amphotericin B)

cisaprid (medicin som bruges til at lindre visse maveproblemer)

Disse lægemidlers virkning på din hjerterytme kan forværres af TRISENOX. Du skal sørge

for at fortælle din læge om al den medicin, du tager.

hvis du tager eller for nyligt har taget medicin, der kan påvirke leveren. Vis beholderen eller

pakningen til lægen, hvis du er i tvivl.

Brug af TRISENOX sammen med mad og drikke

Der er ingen begrænsninger med hensyn til mad og drikke, mens du får TRISENOX.

Graviditet

Spørg din læge eller apotekspersonalet til råds, før du tager nogen form for medicin.

Du må ikke få TRISENOX, hvis du er gravid, da det kan skade fosteret.

Hvis du er i den fødedygtige alder, skal du bruge sikker prævention under behandlingen med

TRISENOX.

Hvis du er gravid, eller du bliver gravid under behandlingen med TRISENOX, skal du spørge din læge

til råds.

Mænd skal bruge sikker prævention under behandlingen med TRISENOX.

Amning

Spørg din læge eller apotekspersonalet til råds, før du tager nogen former for medicin.

Arsentrioxid i TRISENOX udskilles i mælken. Da TRISENOX kan være skadeligt for spædbørn, der

ammes, må du ikke amme, så længe du får TRISENOX.

Trafik- og arbejdssikkerhed

TRISENOX forventes ikke at påvirke eller påvirker kun i ubetydelig grad evnen til at føre

motorkøretøj og betjene maskiner. Hvis du mærker ubehag eller føler dig utilpas efter en TRISENOX-

infusion, skal du vente, indtil symptomerne forsvinder, før du fører motorkøretøj eller betjener

maskiner.

TRISENOX indeholder natrium

TRISENOX indeholder mindre end 1 mmol (23 mg) natrium pr. dosis. Det betyder, at medicinen i det

væsentlige er natriumfri.

3.

Sådan gives TRISENOX

Behandlingens varighed, og hvor tit du skal have TRISENOX

Patienter med nydiagnosticeret akut promyelocyt-leukæmi

Lægen vil give dig TRISENOX én gang om dagen som en infusion. I den første behandlingscyklus vil

du blive behandlet hver dag i op til højst 60 dage, eller indtil lægen bestemmer, at din sygdom er i

bedring. Hvis din sygdom reagerer positivt på TRISENOX, vil du få yderligere

4 behandlingscyklusser. Hver cyklus består af 20 doser. Du vil få en dosis 5 dage om ugen (efterfulgt

af en pause på 2 dage) i 4 uger efterfulgt af 4 ugers pause. Din læge beslutter nøjagtigt, hvor længe du

skal fortsætte behandlingen med TRISENOX.

Patienter med akut promyelocyt-leukæmi, hvor sygdommen ikke har reageret på andre behandlinger

Lægen vil give dig TRISENOX én gang om dagen som en infusion. I den første behandlingscyklus vil

du blive behandlet hver dag i op til højst 50 dage, eller indtil lægen bestemmer, at din sygdom er i

bedring. Hvis din sygdom reagerer positivt på TRISENOX, vil du få yderligere en behandlingscyklus

med 25 doser. Du vil få en dosis 5 dage om ugen (efterfulgt af en pause på 2 dage) i 5 uger. Lægen vil

beslutte nøjagtigt, hvor længe du skal fortsætte behandlingen med TRISENOX.

Anvendelsesmåde og administrationsvej

TRISENOX skal fortyndes med en injektionsvæske, der indeholder enten glucose eller natriumchlorid.

TRISENOX gives normalt af en læge eller en sygeplejerske. Den gives som et drop (infusion) i en

vene i løbet af 1-2 timer, men infusionen kan vare længere, hvis der optræder bivirkninger som

blussen og svimmelhed.

TRISENOX må ikke blandes med andre lægemidler eller gives som infusion gennem samme slange

som anden medicin.

Hvis din læge eller sundhedspersonalet giver dig for meget TRISENOX

Du kan opleve kramper, muskelsvaghed og forvirring. Hvis dette sker, skal behandlingen med

TRISENOX omgående stoppes, og din læge vil behandle arsen-overdoseringen.

Spørg lægen, apotekspersonalet eller sundhedspersonalet, hvis der er noget, du er i tvivl om.

4.

Bivirkninger

Dette lægemiddel kan som al anden medicin give bivirkninger, men ikke alle får bivirkninger.

Du skal straks fortælle det til lægen eller sygeplejersken, hvis du oplever følgende bivirkninger,

da disse kan være tegn på en alvorlig tilstand kaldet ”differentieringssyndrom”, som kan være

dødelig:

vejrtrækningsbesvær

hoste

smerter i brystet

feber

Du skal straks fortælle det til lægen eller sygeplejersken, hvis du oplever følgende bivirkninger,

da disse kan være tegn på en allergisk reaktion:

vejrtrækningsbesvær

feber

pludselig vægtstigning

ophobning af væske (f.eks. hævede hænder og fødder)

besvimelse

kraftig hjertebanken.

Mens du er i behandling med TRISENOX, kan du opleve nogle af følgende reaktioner:

Meget almindelig: (kan forekomme hos mere end 1 ud af 10 personer)

træthed (mathed), smerter, feber, hovedpine

kvalme, opkastning, diarré,

svimmelhed, muskelsmerter, følelsesløshed eller snurrende fornemmelser i huden,

udslæt eller kløe,

øget blodsukker, ødemer (hævelse som følge af væskeophobning),

kortåndethed, hurtig hjerterytme (puls), unormalt hjertediagram (ekg),

nedsat indhold af kalium eller magnesium i blodet, unormale prøver for leverfunktion inklusive

forhøjet indhold af bilirubin eller gammaglutamyltransferase i blodet.

Almindelig: (kan forekomme hos op til 1 ud af 10 personer)

nedsat antal blodceller (blodplader, røde og/eller hvide blodlegemer), øget antal hvide

blodlegemer,

kulderystelser, vægtstigning,

feber på grund af infektion og lavt antal hvide blodlegemer, herpes zoster-infektion,

smerter i brystet, blødning i lungerne, hypoksi (lavt iltniveau), væskeansamling omkring hjertet

eller lungerne, lavt blodtryk, unormal hjerterytme (hjerteslag),

krampeanfald, led- eller knoglesmerter, årebetændelse,

forhøjet natrium eller magnesium, ketoner i blod og urin (ketoacidose), unormale prøver for

nyrefunktion, nyresvigt,

mavesmerter,

hudrødme, opsvulmet ansigt, sløret syn

Ikke kendt (hyppigheden kan ikke vurderes ud fra tilgængelige data)

lungebetændelse, blodforgiftning

inflammation (betændelsesagtig tilstand) i lungerne som medfører smerter i brystet og åndenød,

hjertesvigt

væskemangel (dehydrering), forvirring

cerebral sygdom (encefalopati, Wernickes encefalopati) med forskellige manifestationer,

herunder problemer med at bruge arme og ben, talebesvær og forvirring

Indberetning af bivirkninger

Hvis du oplever bivirkninger, bør du tale med din læge, sygeplejerske eller apoteket. Dette gælder

også mulige bivirkninger, som ikke er medtaget i denne indlægsseddel. Du eller dine pårørende kan

også indberette bivirkninger direkte til Lægemiddelstyrelsen via det nationale rapporteringssystem

anført i Appendiks V. Ved at indrapportere bivirkninger kan du hjælpe med at fremskaffe mere

information om sikkerheden af dette lægemiddel.

5.

Opbevaring

Opbevar lægemidlet utilgængeligt for børn.

Brug ikke lægemidlet efter den udløbsdato, der står på ampuletiketten og æsken.

Dette lægemiddel kræver ingen særlige forholdsregler vedrørende opbevaringen.

Efter fortynding: Hvis præparatet ikke bruges umiddelbart efter fortynding, er opbevaringstider og

betingelser din læges, apotekspersonalets eller sygeplejerskens ansvar, og det vil normalt ikke være

længere end 24 timer ved 2 til 8

C, medmindre fortyndingen har fundet sted i et sterilt miljø.

Brug ikke lægemidlet, hvis der er fremmede partikler i infusionsvæsken, eller hvis den er misfarvet.

Spørg på apoteket, hvordan du skal bortskaffe medicinrester. Af hensyn til miljøet må du ikke smide

medicinrester i afløbet, toilettet eller skraldespanden.

6.

Pakningsstørrelser og

yderligere oplysninger

TRISENOX indeholder:

Aktivt stof: arsentrioxid. Hver ml koncentrat indeholder 1 mg arsentrioxid. Hver ampul med

10 ml indeholder 10 mg arsentrioxid.

Øvrige indholdsstoffer: natriumhydroxid, saltsyre og vand til injektionsvæsker. Se punkt 2

”TRISENOX indeholder natrium”.

Udseende og pakningsstørrelser

TRISENOX er et koncentrat til infusionsvæske, opløsning (sterilt koncentrat). TRISENOX

leveres i glasampuller som en koncentreret, klar, farveløs, vandig opløsning. Hver æske indeholder 10

glasampuller til engangsbrug.

Indehaver af markedsføringstilladelsen

Teva B.V., Swensweg 5, 2031 GA Haarlem, Holland

Fremstiller

Almac Pharma Services Limited, Almac House, 20 Seagoe Industrial Estate, Craigavon, BT63 5QD,

Storbritannien

Almac Pharma Services (Ireland) Limited; Finnabair Industrial Estate, Dundalk, Co. Louth,

A91 P9KD, Irland

Teva Pharmaceuticals Europe B.V., Swensweg 5, 2031 GA Haarlem, Holland

Denne indlægsseddel blev senest ændret {MM/ÅÅÅÅ}

Du kan finde yderligere oplysninger om dette lægemiddel på Det Europæiske Lægemiddelagenturs

hjemmeside http://www.ema.europa.eu.

Der er også links til andre websteder om sjældne sygdomme og om, hvordan de behandles.

<--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

----

Nedenstående oplysninger er til læger og sundhedspersonale:

ASEPTISK TEKNIK SKAL NØJE OVERHOLDES UNDER HELE HÅNDTERINGEN AF

TRISENOX, DA DET IKKE INDEHOLDER KONSERVERINGSMIDDEL.

Fortynding af TRISENOX

TRISENOX skal fortyndes før indgift.

Personalet skal uddannes i håndtering og fortynding af arsentrioxid og skal bruge passende

beskyttelsesbeklædning.

Åbning af ampullen: Hold ampullen med TRISENOX med det farvede punkt opad og foran dig. Ryst

eller bank let på ampullen for at få eventuel væske i skaftet ned i ampullens hoveddel. Tryk nu med

tommelfingeren på det farvede punkt og knæk ampullen ved at holde godt fast om ampullens hoveddel

med den anden hånd.

Fortynding: Før forsigtigt kanylen på en injektionssprøjte ind i ampullen og træk alt indholdet op.

TRISENOX skal derefter straks fortyndes med 100 til 250 ml 50 mg/ml (5 %) glucose

injektionsvæske, opløsning, eller 9 mg/ml (0,9 %) natriumchlorid injektionsvæske, opløsning.

Ubrugte portioner fra hver ampul skal bortskaffes forsvarligt. Gem ikke de ikke-anvendte portioner til

senere indgift.

Anvendelse af TRISENOX

TRISENOX er kun til engangsbrug. Det må ikke blandes med eller indgives i samme intravenøse

slange samtidigt med andre lægemidler.

TRISENOX skal indgives intravenøst over 1-2 timer. Infusionsvarigheden kan øges op til 4 timer, hvis

der observeres vasomotoriske reaktioner. Et centralt venekateter er ikke påkrævet.

Den fortyndede infusionsvæske skal være klar og farveløs. Alle parenterale opløsninger skal nøje

efterses for partikler og misfarvning forud for indgivelsen. Infusionsvæsken må ikke anvendes, hvis

den indeholder fremmede partikler.

Efter fortynding i intravenøse opløsninger er TRISENOX kemisk og fysisk stabilt i 24 timer ved

15-30

C og i 72 timer i køleskab ved 2-8

C. Ud fra et mikrobiologisk synspunkt skal produktet

anvendes umiddelbart. Hvis det ikke anvendes umiddelbart, vil anvendelsesholdbarheden

og -forholdene være at betragte som brugerens ansvar og vil normalt ikke være længere end 24 timer

ved 2-8

C, medmindre fortynding har fundet sted under kontrollerede og aseptiske forhold.

Procedure for korrekt bortskaffelse

Ikke anvendt lægemiddel, eventuelle genstande, der kommer i kontakt hermed samt affald heraf skal

bortskaffes i henhold til lokale retningslinjer.

Indlægsseddel: Information til patienten

TRISENOX 2 mg/ml, koncentrat til infusionsvæske, opløsning

arsentrioxid

Læs denne indlægsseddel grundigt, inden du begynder at få dette lægemiddel, da den indeholder

vigtige oplysninger.

Gem indlægssedlen. Du kan få brug for at læse den igen.

Spørg lægen, apotekspersonalet eller sundhedspersonalet, hvis der er mere, du vil vide.

Kontakt lægen, apotekspersonalet eller sundhedspersonalet, hvis du får bivirkninger, herunder

bivirkninger, som ikke er nævnt her. Se punkt 4.

Oversigt over indlægssedlen:

Virkning og anvendelse

Det skal du vide, før du begynder at få TRISENOX

Sådan gives TRISENOX

Bivirkninger

Opbevaring

Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger

1.

Virkning og anvendelse

TRISENOX anvendes til voksne patienter med nydiagnosticeret lav til intermediær risiko akut

promyelocyt-leukæmi (APL), og til voksne patienter, hvis sygdom ikke har reageret på andre

behandlinger. APL er en speciel type myeloid leukæmi, en sygdom, hvor der forekommer unormale

hvide blodlegemer og unormal blødning og blå mærker.

2.

Det skal du vide, før du begynder at få TRISENOX

TRISENOX skal indgives under tilsyn af en læge, der har erfaring med behandlingen af akut leukæmi.

Du må ikke få TRISENOX

Hvis du er allergisk over for arsentrioxid eller et af de øvrige indholdsstoffer i TRISENOX (angivet i

punkt 6).

Advarsler og forsigtighedsregler

Du skal kontakte lægen eller sundhedspersonalet, før du får TRISENOX, hvis

du har nedsat nyrefunktion,

du har leverproblemer.

Din læge vil tage følgende forsigtighedsregler:

Der vil blive taget prøver for at kontrollere mængden af kalium, magnesium, calcium og

kreatinin i blodet, inden du får din første dosis TRISENOX.

Du skal have taget et elektrokardiogram (ekg) inden din første dosis.

Blodprøver (for kalium, calcium, magnesium og til kontrol af leverfunktionen) bør gentages

under behandlingen med TRISENOX.

Derudover vil du få taget et elektrokardiogram to gange ugentlig.

Hvis der er risiko for, at du har en bestemt type unormal hjerterytme (f.eks. torsades de pointes

eller QT-forlængelse), vil dit hjerte blive kontrolleret løbende.

Din læge vil overvåge dit helbred under og efter behandlingen, da arsentrioxid, det aktive stof i

TRISENOX, kan forårsage andre kræftformer. Du skal fortælle om alle nye og usædvanlige

symptomer og omstændigheder, når du ser lægen.

Opfølgning af dine kognitive funktioner og din mobilitet, hvis du har risiko for B1-

vitaminmangel.

Børn og unge

TRISENOX anbefales ikke til børn og unge under 18 år.

Brug af anden medicin sammen med TRISENOX

Fortæl det altid til lægen eller apotekspersonalet, hvis du tager anden medicin eller har gjort det for

nylig. Dette gælder også medicin, som ikke er købt på recept.

Fortæl det især altid til lægen

hvis du bruger forskellige typer medicin, som kan forårsage en ændring i din hjerterytme. Disse

kan bl.a. være:

visse typer antiarytmika (medicin, som bruges til at korrigere uregelmæssig hjerterytme,

f.eks. kinidin, amiodaron, sotalol, dofetilid)

medicin til behandling af psykose (manglende realitetsopfattelse, f.eks. thioridazin)

medicin til behandling af depression (f.eks. amitriptylin)

visse typer medicin til behandling af bakterieinfektioner (f.eks. erythromycin og

sparfloxacin)

visse typer medicin til behandling af allergier, f.eks. høfeber (antihistaminer, f.eks.

terfenadin og astemizol)

medicin, som medfører nedsat indhold af magnesium eller kalium i dit blod (f.eks.

amphotericin B)

cisaprid (medicin som bruges til at lindre visse maveproblemer)

Disse lægemidlers virkning på din hjerterytme kan forværres af TRISENOX. Du skal sørge

for at fortælle din læge om al den medicin, du tager.

hvis du tager eller for nyligt har taget medicin, der kan påvirke leveren. Vis beholderen eller

pakningen til lægen, hvis du er i tvivl.

Brug af TRISENOX sammen med mad og drikke

Der er ingen begrænsninger med hensyn til mad og drikke, mens du får TRISENOX.

Graviditet

Spørg din læge eller apotekspersonalet til råds, før du tager nogen form for medicin.

Du må ikke få TRISENOX, hvis du er gravid, da det kan skade fosteret.

Hvis du er i den fødedygtige alder, skal du bruge sikker prævention under behandlingen med

TRISENOX.

Hvis du er gravid, eller du bliver gravid under behandlingen med TRISENOX, skal du spørge din læge

til råds.

Mænd skal bruge sikker prævention under behandlingen med TRISENOX.

Amning

Spørg din læge eller apotekspersonalet til råds, før du tager nogen former for medicin.

Arsentrioxid i TRISENOX udskilles i mælken. Da TRISENOX kan være skadeligt for spædbørn, der

ammes, må du ikke amme, så længe du får TRISENOX.

Trafik- og arbejdssikkerhed

TRISENOX forventes ikke at påvirke eller påvirker kun i ubetydelig grad evnen til at føre

motorkøretøj og betjene maskiner. Hvis du mærker ubehag eller føler dig utilpas efter en TRISENOX-

infusion, skal du vente, indtil symptomerne forsvinder, før du fører motorkøretøj eller betjener

maskiner.

TRISENOX indeholder natrium

TRISENOX indeholder mindre end 1 mmol (23 mg) natrium pr. dosis. Det betyder, at medicinen i det

væsentlige er natriumfri.

3.

Sådan gives TRISENOX

Behandlingens varighed, og hvor tit du skal have TRISENOX

Patienter med nydiagnosticeret akut promyelocyt-leukæmi

Lægen vil give dig TRISENOX én gang om dagen som en infusion. I den første behandlingscyklus vil

du blive behandlet hver dag i op til højst 60 dage, eller indtil lægen bestemmer, at din sygdom er i

bedring. Hvis din sygdom reagerer positivt på TRISENOX, vil du få yderligere

4 behandlingscyklusser. Hver cyklus består af 20 doser. Du vil få en dosis 5 dage om ugen (efterfulgt

af en pause på 2 dage) i 4 uger efterfulgt af 4 ugers pause. Din læge beslutter nøjagtigt, hvor længe du

skal fortsætte behandlingen med TRISENOX.

Patienter med akut promyelocyt-leukæmi, hvor sygdommen ikke har reageret på andre behandlinger

Lægen vil give dig TRISENOX én gang om dagen som en infusion. I den første behandlingscyklus vil

du blive behandlet hver dag i op til højst 50 dage, eller indtil lægen bestemmer, at din sygdom er i

bedring. Hvis din sygdom reagerer positivt på TRISENOX, vil du få yderligere en behandlingscyklus

med 25 doser. Du vil få en dosis 5 dage om ugen (efterfulgt af en pause på 2 dage) i 5 uger. Lægen vil

beslutte nøjagtigt, hvor længe du skal fortsætte behandlingen med TRISENOX.

Anvendelsesmåde og administrationsvej

TRISENOX skal fortyndes med en injektionsvæske, der indeholder enten glucose eller natriumchlorid.

TRISENOX gives normalt af en læge eller en sygeplejerske. Den gives som et drop (infusion) i en

vene i løbet af 1-2 timer, men infusionen kan vare længere, hvis der optræder bivirkninger som

blussen og svimmelhed.

TRISENOX må ikke blandes med andre lægemidler eller gives som infusion gennem samme slange

som anden medicin.

Hvis din læge eller sundhedspersonalet giver dig for meget TRISENOX

Du kan opleve kramper, muskelsvaghed og forvirring. Hvis dette sker, skal behandlingen med

TRISENOX omgående stoppes, og din læge vil behandle arsen-overdoseringen.

Spørg lægen, apotekspersonalet eller sundhedspersonalet, hvis der er noget, du er i tvivl om.

4.

Bivirkninger

Dette lægemiddel kan som al anden medicin give bivirkninger, men ikke alle får bivirkninger.

Du skal straks fortælle det til lægen eller sygeplejersken, hvis du oplever følgende bivirkninger,

da disse kan være tegn på en alvorlig tilstand kaldet ”differentieringssyndrom”, som kan være

dødelig:

vejrtrækningsbesvær

hoste

smerter i brystet

feber

Du skal straks fortælle det til lægen eller sygeplejersken, hvis du oplever følgende bivirkninger,

da disse kan være tegn på en allergisk reaktion:

vejrtrækningsbesvær

feber

pludselig vægtstigning

ophobning af væske (f.eks. hævede hænder og fødder)

besvimelse

kraftig hjertebanken.

Mens du er i behandling med TRISENOX, kan du opleve nogle af følgende reaktioner:

Meget almindelig: (kan forekomme hos mere end 1 ud af 10 personer)

træthed (mathed), smerter, feber, hovedpine

kvalme, opkastning, diarré,

svimmelhed, muskelsmerter, følelsesløshed eller snurrende fornemmelser i huden,

udslæt eller kløe,

øget blodsukker, ødemer (hævelse som følge af væskeophobning),

kortåndethed, hurtig hjerterytme (puls), unormalt hjertediagram (ekg),

nedsat indhold af kalium eller magnesium i blodet, unormale prøver for leverfunktion inklusive

forhøjet indhold af bilirubin eller gammaglutamyltransferase i blodet.

Almindelig: (kan forekomme hos op til 1 ud af 10 personer)

nedsat antal blodceller (blodplader, røde og/eller hvide blodlegemer), øget antal hvide

blodlegemer,

kulderystelser, vægtstigning,

feber på grund af infektion og lavt antal hvide blodlegemer, herpes zoster-infektion,

smerter i brystet, blødning i lungerne, hypoksi (lavt iltniveau), væskeansamling omkring hjertet

eller lungerne, lavt blodtryk, unormal hjerterytme (hjerteslag),

krampeanfald, led- eller knoglesmerter, årebetændelse,

forhøjet natrium eller magnesium, ketoner i blod og urin (ketoacidose), unormale prøver for

nyrefunktion, nyresvigt,

mavesmerter,

hudrødme, opsvulmet ansigt, sløret syn

Ikke kendt (hyppigheden kan ikke vurderes ud fra tilgængelige data)

lungebetændelse, blodforgiftning

inflammation (betændelsesagtig tilstand) i lungerne som medfører smerter i brystet og åndenød,

hjertesvigt

væskemangel (dehydrering), forvirring

cerebral sygdom (encefalopati, Wernickes encefalopati) med forskellige manifestationer,

herunder problemer med at bruge arme og ben, talebesvær og forvirring

Indberetning af bivirkninger

Hvis du oplever bivirkninger, bør du tale med din læge, sygeplejerske eller apoteket. Dette gælder

også mulige bivirkninger, som ikke er medtaget i denne indlægsseddel. Du eller dine pårørende kan

også indberette bivirkninger direkte til Lægemiddelstyrelsen via det nationale rapporteringssystem

anført i Appendiks V. Ved at indrapportere bivirkninger kan du hjælpe med at fremskaffe mere

information om sikkerheden af dette lægemiddel.

5.

Opbevaring

Opbevar lægemidlet utilgængeligt for børn.

Brug ikke lægemidlet efter den udløbsdato, der står på hætteglasetiketten og æsken.

Dette lægemiddel kræver ingen særlige forholdsregler vedrørende opbevaringen.

Efter fortynding: Hvis præparatet ikke bruges umiddelbart efter fortynding, er opbevaringstider og

betingelser din læges, apotekspersonalets eller sygeplejerskens ansvar, og det vil normalt ikke være

længere end 24 timer ved 2 til 8

C, medmindre fortyndingen har fundet sted i et sterilt miljø.

Brug ikke lægemidlet, hvis der er fremmede partikler i infusionsvæsken, eller hvis den er misfarvet.

Spørg på apoteket, hvordan du skal bortskaffe medicinrester. Af hensyn til miljøet må du ikke smide

medicinrester i afløbet, toilettet eller skraldespanden.

6.

Pakningsstørrelser og

yderligere oplysninger

TRISENOX indeholder:

Aktivt stof: arsentrioxid. Hver ml koncentrat indeholder 2 mg arsentrioxid. Hvert hætteglas med

6 ml indeholder 12 mg arsentrioxid.

Øvrige indholdsstoffer: natriumhydroxid, saltsyre og vand til injektionsvæsker. Se punkt 2

”TRISENOX indeholder natrium”.

Udseende og pakningsstørrelser

TRISENOX er et koncentrat til infusionsvæske, opløsning (sterilt koncentrat). TRISENOX

leveres i hætteglas som en koncentreret, klar, farveløs, vandig opløsning. Hver æske indeholder

10 hætteglas til engangsbrug.

Indehaver af markedsføringstilladelsen

Teva B.V., Swensweg 5, 2031 GA Haarlem, Holland

Fremstiller

Teva Pharmaceuticals Europe B.V., Swensweg 5, 2031 GA Haarlem, Holland

Denne indlægsseddel blev senest ændret {MM/ÅÅÅÅ}

Du kan finde yderligere oplysninger om dette lægemiddel på Det Europæiske Lægemiddelagenturs

hjemmeside http://www.ema.europa.eu.

Der er også links til andre websteder om sjældne sygdomme og om, hvordan de behandles.

<--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

----

Nedenstående oplysninger er til læger og sundhedspersonale:

ASEPTISK TEKNIK SKAL NØJE OVERHOLDES UNDER HELE HÅNDTERINGEN AF

TRISENOX, DA DET IKKE INDEHOLDER KONSERVERINGSMIDDEL.

Fortynding af TRISENOX

TRISENOX skal fortyndes før indgift.

Personalet skal uddannes i håndtering og fortynding af arsentrioxid og skal bruge passende

beskyttelsesbeklædning.

Fortynding: Før forsigtigt kanylen på en injektionssprøjte ind i hætteglasset og træk det påkrævede

volumen op. TRISENOX skal derefter straks fortyndes med 100 til 250 ml 50 mg/ml (5 %) glucose

injektionsvæske, opløsning, eller 9 mg/ml (0,9 %) natriumchlorid injektionsvæske, opløsning.

Ubrugte portioner fra hvert hætteglas skal bortskaffes forsvarligt. Gem ikke de ikke-anvendte

portioner til senere indgift.

Anvendelse af TRISENOX

TRISENOX er kun til engangsbrug. Det må ikke blandes med eller indgives i samme intravenøse

slange samtidigt med andre lægemidler.

TRISENOX skal indgives intravenøst over 1-2 timer. Infusionsvarigheden kan øges op til 4 timer, hvis

der observeres vasomotoriske reaktioner. Et centralt venekateter er ikke påkrævet.

FORSIGTIG, BEMÆRK NY KONCENTRATION (2 mg/ml)

Den fortyndede infusionsvæske skal være klar og farveløs. Alle parenterale opløsninger skal nøje

efterses for partikler og misfarvning forud for indgivelsen. Infusionsvæsken må ikke anvendes, hvis

den indeholder fremmede partikler.

Efter fortynding i intravenøse opløsninger er TRISENOX kemisk og fysisk stabilt i 24 timer ved

15-30

C og i 72 timer i køleskab ved 2-8

C. Ud fra et mikrobiologisk synspunkt skal produktet

anvendes umiddelbart. Hvis det ikke anvendes umiddelbart, vil anvendelsesholdbarheden

og -forholdene være at betragte som brugerens ansvar og vil normalt ikke være længere end 24 timer

ved 2-8

C, medmindre fortynding har fundet sted under kontrollerede og aseptiske forhold.

Procedure for korrekt bortskaffelse

Ikke anvendt lægemiddel, eventuelle genstande, der kommer i kontakt hermed samt affald heraf skal

bortskaffes i henhold til lokale retningslinjer.

BILAG I

PRODUKTRESUMÉ

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

TRISENOX 1 mg/ml koncentrat til infusionsvæske, opløsning

TRISENOX 2 mg/ml koncentrat til infusionsvæske, opløsning

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

TRISENOX 1 mg/ml koncentrat til infusionsvæske, opløsning

Hver ml koncentrat indeholder 1 mg arsentrioxid.

Hver ampul med 10 ml indeholder 10 mg arsentrioxid.

TRISENOX 2 mg/ml koncentrat til infusionsvæske, opløsning

Hver ml koncentrat indeholder 2 mg arsentrioxid.

Hvert hætteglas med 6 ml indeholder 12 mg arsentrioxid.

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.

LÆGEMIDDELFORM

Koncentrat til infusionsvæske, opløsning (sterilt koncentrat)

Klar, farveløs, vandig opløsning.

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

TRISENOX er indiceret til induktion af remission og konsolidering hos voksne patienter med:

Nydiagnosticeret lav til intermediær risiko akut promyelocyt-leukæmi (APL) (antal hvide

blodlegemer ≤ 10 x 10

/µl) i kombination med all-

trans

-retinoinsyre (ATRA)

Recidiverende/refraktær akut promyelocyt-leukæmi (APL) (den tidligere behandling skal have

omfattet et retinoid samt kemoterapi)

kendetegnet ved tilstedeværelse af t(15;17) translokationen og/eller tilstedeværelse af genet

promyelocyt-leukæmi/retinoinsyrereceptor-alfa (PML/RAR-alfa)

Responsraten af andre undertyper af akut myelogen leukæmi på arsentrioxid er ikke undersøgt.

4.2

Dosering og administration

TRISENOX skal indgives under vejledning af en læge, som har erfaring i behandling af akut leukæmi,

og de særlige monitoreringsprocedurer, der er beskrevet i pkt. 4.4., skal følges.

Dosering

Samme dosis anbefales til voksne og ældre

.

Nydiagnosticeret lav til intermediær risiko akut promyelocyt-leukæmi (APL)

Induktionsbehandling

TRISENOX skal indgives intravenøst dagligt i en dosis på 0,15 mg/kg/dag, indtil der opnås komplet

remission. Hvis der ikke er opnået komplet remission på dag 60, skal behandlingen seponeres.

Konsolidering

TRISENOX skal indgives intravenøst 5 dage om ugen i en dosis på 0,15 mg/kg/dag. Behandlingen

skal fortsættes i 4 uger med behandling og 4 uger uden, i alt 4 cyklusser.

Recidiverende/refraktær akut promyelocyt-leukæmi (APL)

Induktionsbehandling

TRISENOX skal indgives intravenøst dagligt i en fast dosis på 0,15 mg/kg/dag, indtil komplet

remission er opnået (mindre end 5 % blastceller i cellulær knoglemarv og ingen evidens på

leukæmiceller). Hvis der ikke er opnået komplet remission inden 50 dage, skal behandlingen

seponeres.

Konsolidering

Konsolideringsbehandling skal begyndes 3 til 4 uger efter afslutning af induktionsbehandlingen.

TRISENOX skal indgives intravenøst 5 dage om ugen i en dosis på 0,15 mg/kg/dag, efterfulgt af 2

dages pause, gentaget for 5 uger, i alt 25 doser.

Dosisudsættelse, -justering og -genoptagelse

TRISENOX-terapi skal afbrydes midlertidigt, før behandlingens planlagte afslutning, når end der

observeres en toksicitetsgrad på 3 eller derover iht.

National Cancer Institute Common Toxicity

Criteria

, hvis dette vurderes at have relation til TRISENOX-behandlingen. Hos patienter, der oplever

sådanne reaktioner, vurderet som relateret til TRISENOX, må behandlingen først genoptages, når den

toksiske hændelse er forsvundet, eller den anomali, der forårsagede afbrydelsen, er vendt tilbage til

baseline

-status. I sådanne tilfælde skal behandlingen genoptages med 50 % af den forudgående

daglige dosis. Hvis den toksiske hændelse ikke genopstår inden for 7 dage efter genoptagelse af

behandlingen med den reducerede dosis, kan den daglige dosis øges til 100 % af den oprindelige dosis.

Patienter, der oplever en gentagelse af toksiciteten, skal tages ud af behandlingen.

Se pkt. 4.4 for ekg, elektrolytafvigelser samt hepatotoksicitet.

Særlige populationer

Nedsat leverfunktion

Da der ikke foreligger data for alle grupper med nedsat leverfunktion, og da hepatotoksiske virkninger

kan forekomme under behandlingen med TRISENOX, tilrådes forsigtighed ved brug af TRISENOX

hos patienter med nedsat leverfunktion (se pkt. 4.4 og 4.8).

Nedsat nyrefunktion

Da der ikke foreligger data for alle grupper med nedsat nyrefunktion, tilrådes forsigtighed ved brug af

TRISENOX hos patienter med nedsat nyrefunktion.

Pædiatrisk population

TRISENOX' sikkerhed og virkning hos børn i alderen op til 17 år er ikke klarlagt. De foreliggende

data for børn i alderen 5 til 16 år er beskrevet i pkt. 5.1, men der kan ikke gives nogen anbefalinger

vedrørende dosering. Der foreligger ingen data for børn under 5 år.

Administration

TRISENOX skal indgives intravenøst over 1-2 timer. Infusionsvarigheden kan forlænges op til 4

timer, hvis der observeres vasomotoriske reaktioner. Der er ikke behov for et centralt venekateter.

Patienterne skal indlægges i behandlingens begyndelse på grund af sygdomssymptomer og for at sikre

tilstrækkelig monitorering.

For instruktioner om fortynding af lægemidlet før administration, se pkt. 6.6.

4.3

Kontraindikationer

Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført i pkt. 6.1.

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Klinisk ustabile patienter med akut promyelocyt-leukæmi (APL) er specielt udsatte og vil kræve

hyppigere monitorering af elektrolyt- og glykæmiske niveauer samt hyppigere hæmatologiske,

hepatiske, renale og koagulationsparameteranalyser.

Leukocyt-aktiveringssyndrom (APL-differentieringssyndrom)

27 % af patienter med recidiverende/refraktær APL, behandlet med arsentrioxid, har oplevet

symptomer svarende til et syndrom, der kaldes retinoinsyre-APL (RA-APL) eller APL-

differentieringssyndrom, kendetegnet ved feber, dyspnø, øget vægt, lungeinfiltrater og pleura- eller

perikardie-effusioner, med eller uden leukocytose. Dette syndrom kan være dødeligt. Hos

nydiagnosticerede APL-patienter i behandling med arsentrioxid og all-

trans

-retinoinsyre (ATRA) blev

RA-APL-syndromet observeret hos 19 %, herunder 5 alvorlige tilfælde. Ved de første tegn, der kan

tyde på syndromet (uforklarlig feber, dyspnø og/eller øget vægt, abnorme stetoskopifund på brystet

eller røntgenabnormiteter), skal behandlingen med TRISENOX afbrydes midlertidigt og behandling

med højdosis-steroid (dexamethason 10 mg intravenøst to gange om dagen) straks påbegyndes, uden

hensyntagen til leukocyttælling, og fortsættes i mindst 3 dage eller længere, indtil symptomerne er

ophørt. Hvis det er klinisk berettiget/påkrævet, anbefales også samtidig behandling med diuretika. Hos

de fleste patienter vil det ikke være nødvendigt at seponere TRISENOX permanent under behandling

af APL-differentieringssyndrom. Så snart symptomerne er aftaget, kan behandlingen med TRISENOX

genoptages med 50 % af den tidligere dosis i de første 7 dage. Derefter kan TRISENOX genoptages

ved den fulde dosering, hvis den tidligere toksicitet ikke forværres. Hvis symptomerne genopstår, skal

TRISENOX reduceres til den tidligere dosis. For at forhindre udvikling af APL-

differentieringssyndrom under induktionsbehandlingen kan prednison (0,5 mg/kg kropsvægt dagligt i

hele induktionsperioden) indgives fra dag 1 af TRISENOX-behandlingen til slutningen af

induktionsbehandlingen hos APL-patienter. Det anbefales, at der ikke føjes kemoterapi til behandling

med steroider, da der ikke er nogen erfaring med indgivelser af både steroider og kemoterapi under

behandling af leukocytaktiveringssyndromet som følge af TRISENOX. Erfaringer efter frigørelse på

markedet tyder på, at et tilsvarende syndrom kan forekomme hos patienter med andre former for

maligniteter. Monitorering og styring i forbindelse med disse patienter skal ske som beskrevet

ovenfor.

Elektrokardiogram (ekg)-anomalier

Arsentrioxid kan forårsage forlænget QT-interval og komplet atrieventrikulær blokering. QT-

forlængelse kan føre til en ventrikelarytmi af typen torsades de pointes, hvilket kan få dødelig udgang.

Tidligere behandling med antracykliner kan øge risikoen for QT-forlængelse. Risikoen for torsades de

pointes er relateret til omfanget af QT-forlængelsen, samtidig indgivelse af QT-forlængende

lægemidler (såsom klasse Ia og III antiarytmika (f.eks. kinidin, amiodaron, sotalol, dofetilid),

antipsykotika (f.eks. thioridazin), antidepressiva (f.eks. amitriptylin), visse makrolider (f.eks.

erythromycin), visse antihistaminer (f.eks. terfinadin og astemizol), visse quinolon-antibiotika (f.eks.

sparfloxacin), og andre lægemidler, der er kendt for at forlænge QT-intervallet (f.eks. cisaprid),

torsades de pointes i anamnesen, tidligere forlængelse af QT-intervallet, hjertestop, indgivelse af

kaliumsænkende diuretika, amphotericin B, eller andre tilstande, som medfører hypokaliæmi eller

hypomagnesiæmi. I kliniske studier hos patienter med recidiverende/refraktær APL oplevede 40 % af

de patienter, som blev behandlet med TRISENOX, mindst én forlængelse af QT-korrigeret (QTc) på

mere end 500 msek. QTc-forlængelse blev observeret mellem 1 og 5 uger efter TRISENOX-

infusionen og vendte derefter tilbage til

baseline

efter 8 uger efter TRISENOX-infusionen. En patient

med recidiverende APL (som fik flere lægemidler samtidig, inklusive amphotericin B) fik

asymptomatisk torsades de pointes under induktionsterapi med arsentrioxid. 15,6 % af

nydiagnosticerede APL-patienter udviste QTc-forlængelse med arsentrioxid i kombination med ATRA

(se pkt. 4.8). Induktionsbehandlingen blev seponeret på dag 3 hos en nydiagnosticeret patient på grund

af alvorlig forlængelse af QTc-intervallet samt elektrolytanomalier.

Anbefalinger for ekg og elektrolyt-monitorering

Inden behandling med TRISENOX indledes, skal der tages et ekg med 12 afledninger, og

serumelektrolytter (kalium, kalcium og magnesium) samt kreatinin skal bedømmes; tidligere

elektrolyt-anomalier skal korrigeres, og om muligt skal behandling med lægemidler, der vides at

forlænge QT-intervallet, seponeres. Patienter med risikofaktorer for QTc-forlængelse eller

risikofaktorer for torsades de pointes bør observeres med kontinuerlig hjertemonitorering (ekg). Ved

QTc på mere end 500 msek. skal der gennemføres korrigerende foranstaltninger, og QTc skal

revurderes med serielle ekg'er, og der skal søges specialistrådgivning, hvis det er tilgængeligt, inden

behandling med TRISENOX overvejes. Under behandling med TRISENOX skal

kaliumkoncentrationerne holdes på over 4 mEq/l, og magnesium koncentrationerne skal holdes over

1,8 mg/dl. Patienter, der når et absolut QT-interval > 500 msek., skal revurderes, og der skal træffes

omgående forholdsregler for at korrigere eventuelle samtidigt forekommende risikofaktorer, og

forholdet mellem risiko og fordele ved at fortsætte kontra seponere behandlingen med TRISENOX

skal vurderes. Hvis der optræder symptomer i form af synkoper, hurtig eller uregelmæssig hjerteslag,

skal patienten indlægges og observeres konstant, serumelektrolytter skal bestemmes, og TRISENOX-

terapi bør afbrydes midlertidigt, indtil QTc-intervallet vender tilbage til under 460 msek.,

elektrolytanomalierne er korrigeret, og synkoper og uregelmæssige hjerteslag ophører. Efter

symptomerne er bedret, skal behandlingen genoptages med 50 % af den tidligere daglige dosis. Hvis

QTc-forlængelsen ikke vender tilbage inden for 7 dage efter, behandlingen er genstartet med den

reducerede dosis, kan behandlingen med TRISENOX genoptages med 0,11 mg/kg dagligt i endnu en

uge. Den daglige dosis kan igen optrappes til 100 % af den oprindelige dosis, hvis der ikke opstår

nogen forlængelse. Der foreligger ingen data om virkningerne af arsentrioxid på QTc under

infusionen. Der skal tages elektrokardiogram to gange ugentlig, og endnu hyppigere for klinisk

ustabile patienter, under induktion og konsolidering.

Hepatotoksicitet (grad 3 eller derover)

Hos nydiagnosticerede patienter med lav til intermediær risiko APL udviklede 63,2 % grad 3 eller 4

levertoksiske virkninger i løbet af induktions- eller konsolideringsbehandlingen med arsentrioxid i

kombination med ATRA (se pkt. 4.8). De toksiske virkninger bedredes imidlertid med en midlertidig

afbrydelse af enten TRISENOX, ATRA eller begge. Behandling med arsentrioxid skal altid afbrydes

før behandlingens planlagte afslutning, hvis der observeres hepatotoksicitet af grad 3 eller derover iht.

National Cancer Institute Common Toxicity Criteria

. Så snart bilirubin og/eller ASAT og/eller basisk

fosfatase er faldet til under 4 gange den øvre normalgrænse, skal behandlingen med TRISENOX

genoptages med 50 % af den tidligere dosis i de første 7 dage. Hvis den tidligere toksicitet ikke

forværres, skal TRISENOX-behandlingen herefter genoptages med den fulde dosis. Hvis

hepatotoksicitet genopstår, skal TRISENOX seponeres permanent.

Dosisudsættelse og -justering

Behandlingen med TRISENOX skal afbrydes midlertidigt før behandlingens planlagte afslutning, hvis

der observeres en toksicitetsgrad på 3 eller derover iht.

National Cancer Institute Common Toxicity

Criteria

, hvis dette vurderes at have relation til TRISENOX-behandlingen (se pkt. 4.2).

Laboratorieanalyser

Patientens elektrolyt- og glykæmiske niveauer samt hæmatologiske, hepatiske, renale og

koagulationsparameteranalyser skal kontrolleres mindst to gange om ugen og oftere for klinisk

ustabile patienter under induktionsfasen og mindst ugentligt under konsolideringsfasen.

Nedsat nyrefunktion

Da der ikke foreligger data for alle grupper med nedsat nyrefunktion, tilrådes forsigtighed ved brug af

TRISENOX hos patienter med nedsat nyrefunktion. Erfaringerne fra patienter med alvorligt nedsat

nyrefunktion er utilstrækkelige til at vurdere, om dosisjustering er nødvendig.

Anvendelse af arsentrioxid hos patienter i dialyse er ikke undersøgt.

Nedsat leverfunktion

Da der ikke foreligger data for alle grupper med nedsat leverfunktion, og da hepatotoksiske virkninger

kan forekomme under behandlingen med TRISENOX, tilrådes forsigtighed ved brug af TRISENOX

hos patienter med nedsat leverfunktion (se pkt. 4.4 om hepatotoksicitet og pkt. 4.8). Erfaringerne fra

patienter med alvorligt nedsat leverfunktion er utilstrækkelige til at vurdere, om dosisjustering er

nødvendig.

Ældre

Der foreligger begrænsede kliniske data vedrørende anvendelsen af TRISENOX i den ældre

population. Forsigtighed er påkrævet hos disse patienter.

Hyperleukocytose

Behandling med arsentrioxid er blevet sammenkædet med udvikling af hyperleukocytose

(≥ 10 x 10

/µl) hos nogle patienter med recidiverende/refraktær APL. Der syntes ikke at være nogen

forbindelse mellem

baseline

-antallet af hvide blodlegemer (WBC) og udviklingen af

hyperleukocytose, ligesom der ikke syntes at være en korrelation imellem

baseline

WBC-tal og top-

WBC-tal. Hyperleukocytose blev aldrig behandlet med yderligere kemoterapi og bedredes ved

fortsættelse af TRISENOX. WBC-tal under konsolidering var ikke så høje som under

induktionsbehandling og var < 10 x 10

/µl, med undtagelse af én patient, som havde et WBC-tal på

22 x 10

/µl under konsolidering. 20 patienter med recidiverende/refraktære APL (50 %) oplevede

leukocytose, men hos alle disse patienter var WBC-tallet faldende eller havde normaliseret sig på

tidspunktet for knoglemarvsremission, og cytotoksisk kemoterapi eller leukoferese var ikke påkrævet.

Hos nydiagnosticerede patienter med lav til intermediær risiko APL udviklede 35 ud af 74 patienter

(47 %) leukocytose under induktionsbehandlingen (se pkt. 4.8). Alle tilfældene blev imidlertid

håndteret på vellykket vis med hydroxyurea.

Nydiagnosticerede og recidiverende/refraktære APL-patienter, som udvikler vedvarende leukocytose

efter påbegyndt behandling, skal indgives hydroxyurea. Behandlingen med hydroxyurea skal

fortsættes i et givet dosisniveau for at holde antallet af hvide blodlegemer ≤ 10 x 10

/μl, og derefter

skal dosis nedtrappes.

Tabel 1 Anbefaling for påbegyndelse af hydroxyurea

Hydroxyurea

10-50 x 10

/µl

500 mg 4 gange dagligt

> 50 x 10

/µl

1.000 mg 4 gange dagligt

Udvikling af anden primær malignitet

Det aktive stof i TRISENOX, arsentrioxid, er karcinogent hos mennesker. Monitorér patienterne for

udvikling af anden primær malignitet.

Encefalopati

Der blev indberettet tilfælde af encefalopati under behandling med arsentrioxid. Der blev indberettet

Wernickes encefalopati efter behandling med arsentrioxid hos patienter med B1-vitaminmangel.

Patienter med risiko for B1-mangel bør overvåges nøje for tegn og symptomer på encefalopati efter

arsentrioxid påbegyndes. Nogle tilfælde gik væk med B1-vitamintilskud.

Hjælpestof, som behandleren skal være opmærksom på

Dette lægemiddel indeholder mindre end 1 mmol (23 mg) natrium pr. dosis, dvs. det er i det

væsentlige natrium-frit.

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Der er ikke gennemført nogen formel vurdering af farmakokinetiske interaktioner mellem TRISENOX

og andre terapeutiske lægemidler.

Lægemidler, der vides at forårsage forlængelse af QT/QTc-intervallet, hypokaliæmi eller

hypomagnesiæmi

QT/QTc-forlængelse må forventes under behandling med arsentrioxid, og torsades de pointes og

komplet hjerteblok er rapporteret. Patienter, som får eller som har fået lægemidler, som vides at

bevirke hypokaliæmi eller hypomagnesiæmi, såsom diuretika eller amphotericin B, kan være udsat for

en højere risiko for torsades de pointes. Forsigtighed tilrådes, når TRISENOX indgives sammen med

andre lægemidler, som vides at forårsage QT/QTc-intervalforlængelse såsom makrolid-antibiotika, det

antipsykotiske stof thioridazin, eller lægemidler som er kendt for at forårsage hypokaliæmi eller

hypomagnesiæmi. Yderligere information om QT-forlængende lægemidler kan ses i pkt. 4.4.

Lægemidler, der vides at forårsage hepatotoksiske virkninger

Der kan forekomme hepatotoksiske virkninger under behandlingen med arsentrioxid. Der tilrådes

forsigtighed, når TRISENOX administreres sammen med andre lægemidler, der vides at forårsage

hepatotoksiske virkninger (se pkt. 4.4 og 4.8).

Andre lægemidler mod leukæmi

TRISENOX’ indvirkning på andre lægemidler mod leukæmi er ukendt.

4.6

Fertilitet, graviditet og amning

Kontraception til mænd og kvinder

Kvinder i den fertile alder og mænd skal anvende sikker kontraception under behandling med

TRISENOX.

Graviditet

Arsentrioxid har vist sig embryotoksisk og teratogent i dyrestudier (se pkt. 5.3). Der er ikke udført

studier hos gravide kvinder, der anvender TRISENOX. Hvis dette lægemiddel anvendes under

graviditet, eller hvis patienten bliver gravid, mens hun tager lægemidlet, bør patienten informeres om

den mulige skade på fostret.

Amning

Arsen udskilles i human mælk. På grund af muligheden for alvorlige bivirkninger af TRISENOX hos

ammede spædbørn og børn, skal amningen ophøre forud for og under behandlingen.

Fertilitet

Der er ikke udført kliniske eller prækliniske fertilitetsstudier med TRISENOX.

4.7

Virkning på evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner

TRISENOX påvirker ikke eller kun i ubetydelig grad evnen til at føre motorkøretøj og betjene

maskiner.

4.8

Bivirkninger

Oversigt over sikkerhedsprofilen

I kliniske studier forekom der lægemiddelrelaterede bivirkninger af CTC grad 3 og 4 hos 37 % af

patienterne med recidiverende/refraktær APL. De hyppigst rapporterede reaktioner var hyperglykæmi,

hypokaliæmi, neutropeni og forhøjet alanin-aminotransferase (ALAT). Leukocytose optrådte hos 50 %

af patienter med recidiverende/refraktær APL vurderet ud fra en hæmatologisk bedømmelse.

Alvorlige bivirkninger var almindeligt forekommende (1-10 %) og ikke uventede i den

recidiverende/refraktære patientgruppe. De alvorlige bivirkninger, der kunne henføres til arsentrioxid,

inkluderede APL-differentieringssyndrom (3), leukocytose (3), forlænget QT-interval (4, 1 med

torsades de pointes), atrieflimmer/atrieflagren (1), hyperglykæmi (2) og en række forskellige alvorlige

bivirkninger i relation til blødninger, infektioner, smerte, diarré, kvalme.

Der var generelt en tendens til, at behandlingskrævende bivirkninger aftog med tiden hos patienter

med recidiverende/refraktær APL, måske på grund af en forbedring af den tilgrundliggende

sygdomsproces. Patienter udviste tendens til at tolerere konsolidering og vedligeholdelse med mindre

toksicitet end i induktionen. Dette skyldes sandsynligvis en sammenblanding af bivirkninger med den

ukontrollerede sygdomsproces tidligt i behandlingsforløbet og de myriader af samtidige lægemidler,

som er påkrævet for at kontrollere symptomer og morbiditet.

I et non-inferioritets fase 3-multicenterstudie, der sammenlignede all-

trans

-retinoinsyre (ATRA) plus

kemoterapi med ATRA plus arsentrioxid hos nydiagnosticerede patienter med lav til intermediær

risiko APL (studie APL0406; se også pkt. 5.1), blev der observeret alvorlige bivirkninger, herunder

hepatotoksicitet, trombocytopeni, neutropeni og QTc-forlængelse hos patienter, der blev behandlet

med arsentrioxid.

Liste over bivirkninger

Følgende bivirkninger er rapporteret i APL0406-studiet hos nydiagnosticerede patienter og i kliniske

studier og/eller efter markedsføring hos recidiverende/refraktære APL-patienter. Bivirkningerne, der

er listet i Tabel 2 nedenfor i henhold til anbefalede termer efter MedDRA-systemorganklasse og -

hyppighed, blev observeret i kliniske studier af TRISENOX hos 52 patienter med

behandlingsresistent/recidiverende APL. Bivirkningsfrekvenserne defineres som følger: meget

almindelig (

1/10), almindelig (

1/100 til < 1/10), ikke almindelig (

1/1.000 til < 1/100), ikke kendt

(kan ikke estimeres ud fra forhåndenværende data).

Inden for hver frekvensgruppe er bivirkningerne opstillet efter, hvor alvorlige de er. De alvorligste

bivirkninger er anført først.

Tabel 2

Alle grader

Grad≥3

Infektioner og parasitære sygdomme

Herpes zoster

Almindelig

Ikke kendt

Sepsis

Ikke kendt

Ikke kendt

Pneumoni

Ikke kendt

Ikke kendt

Blod og lymfesystem

Febril neutropeni

Almindelig

Almindelig

Leukocytose

Almindelig

Almindelig

Neutropeni

Almindelig

Almindelig

Pancytopeni

Almindelig

Almindelig

Trombocytopeni

Almindelig

Almindelig

Anæmi

Almindelig

Ikke kendt

Leukopeni

Lymfopeni

Ikke kendt

Ikke kendt

Ikke kendt

Ikke kendt

Metabolisme og ernæring

Hyperglykæmi

Meget

almindelig

Meget almindelig

Hypokaliæmi

Meget

almindelig

Meget almindelig

Hypomagnesiæmi

Meget

almindelig

Almindelig

Hypernatriæmi

Almindelig

Almindelig

Ketoacidose

Almindelig

Almindelig

Hypermagnesiæmi

Almindelig

Ikke kendt

Dehydrering

Ikke kendt

Ikke kendt

Væskeretention

Ikke kendt

Ikke kendt

Psykiske forstyrrelser

Konfusionstilstand

Ikke kendt

Ikke kendt

Nervesystemet

Paræstesi

Meget

almindelig

Almindelig

Svimmelhed

Hovedpine

Meget

almindelig

Meget

almindelig

Ikke kendt

Ikke kendt

Krampeanfald

Almindelig

Ikke kendt

Alle grader

Grad≥3

Encefalopati, Wernickes encefalopati

Ikke kendt

Ikke kendt

Øjne

Sløret syn

Almindelig

Ikke kendt

Hjerte

Takykardi

Meget

almindelig

Almindelig

Perikardieeffusion

Almindelig

Almindelig

Ventrikulære ekstrasystoler

Almindelig

Ikke kendt

Hjertesvigt

Ikke kendt

Ikke kendt

Ventrikulær takykardi

Ikke kendt

Ikke kendt

Vaskulære sygdomme

Vaskulitis

Almindelig

Almindelig

Hypotension

Almindelig

Ikke kendt

Luftveje, thorax og mediastinum

Differentieringssyndrom

Meget

almindelig

Meget almindelig

Dyspnø

Meget

almindelig

Almindelig

Hypoksi

Almindelig

Almindelig

Pleuraeffusion

Almindelig

Almindelig

Pleuritissmerter

Almindelig

Almindelig

Blødning fra lungealveole

Almindelig

Almindelig

Pneumonitis

Ikke kendt

Ikke kendt

Mave-tarm-kanalen

Diarré

Meget

almindelig

Almindelig

Opkastning

Meget

almindelig

Ikke kendt

Kvalme

Meget

almindelig

Ikke kendt

Abdominalsmerter

Almindelig

Almindelig

Hud og subkutane væv

Pruritus

Meget

almindelig

Ikke kendt

Udslæt

Meget

almindelig

Ikke kendt

Erytem

Almindelig

Almindelig

Ansigtsødem

Almindelig

Ikke kendt

Knogler, led, muskler og bindevæv

Myalgi

Meget

almindelig

Almindelig

Artralgi

Almindelig

Almindelig

Knoglesmerter

Almindelig

Almindelig

Nyrer og urinveje

Nyresvigt

Almindelig

Ikke kendt

Almene symptomer og reaktioner på administrationsstedet

Pyreksi

Meget

almindelig

Almindelig

Smerter

Meget

almindelig

Almindelig

Træthed

Meget

almindelig

Ikke kendt

Alle grader

Grad≥3

Ødem

Meget

almindelig

Ikke kendt

Brystsmerter

Almindelig

Almindelig

Kulderystelser

Almindelig

Ikke kendt

Undersøgelser

Forhøjet alanin-aminotransferase

Meget

almindelig

Almindelig

Forhøjet aspartat-aminotransferase

Meget

almindelig

Almindelig

QT-forlængelse i elektrokardiogram

Meget

almindelig

Almindelig

Hyperbilirubinæmi

Almindelig

Almindelig

Forhøjet blodkreatinin

Almindelig

Ikke kendt

Vægtstigning

Forhøjet gammaglutamyltransferase*

Almindelig

Ikke kendt*

Ikke kendt

Ikke kendt*

I CALGB-studiet C9710 blev der rapporteret 2 tilfælde af CGT-forhøjelse, grad ≥,3 blandt de 200

patienter, som fik TRISENOX konsolideringscyklusser (cyklus 1 og cyklus 2), versus ingen i

kontrolgruppen.

Beskrivelse af udvalgte bivirkninger

Differentieringssyndrom

Under TRISENOX-behandling i APL-studierne havde 14 af de 52 patienter med recidiverende APL et

eller flere symptomer på APL-differentieringssyndrom karakteriseret ved feber, dyspnø, vægtstigning,

lungeinfiltrater og pleurale eller perikardiale effusioner med eller uden leukocytose (se pkt. 4.4). 27

patienter havde leukocytose (WBC

10 x 10

l) under induktion, hvoraf 4 havde værdier over

100,000/

Baseline

-antal af hvide blodlegemer (WBC) korrelerede ikke med udvikling af

leukocytose under studiet, og WBC-tal under konsolideringesterapien var ikke så høje som under

induktionen. I disse studier blev leukocytose ikke behandlet med kemoterapeutiske lægemidler.

Lægemidler, der anvendes til at sænke antallet af hvide blodlegemer, forværrer ofte toksiciteten i

forbindelse med leukocytose, og ingen standardbehandling har vist sig effektiv. En patient behandlet

under et “

compassionate use program

” døde af cerebral infarkt på grund af leukocytose efter

behandling med kemoterapeutiske lægemidler for at sænke WBC-tallet. Observation er den anbefalede

forholdsregel, kun med intervention i særlige tilfælde.

I de pivotale studier med recidiverende APL var mortaliteten i forbindelse med dissemineret

intravaskulær koagulation (DIC) associeret blødning meget almindelig (> 10 %), hvilket stemmer

overens med den tidlige mortalitet, der er rapporteret i litteraturen.

Hos nydiagnosticerede patienter med lav til intermediær risiko APL blev der observeret

differentieringssyndrom hos 19 %, herunder 5 svære tilfælde.

Efter markedsføringen af TRISENOX er der også blevet rapporteret et differentieringssyndrom, såsom

retinoinsyresyndrom, i forbindelse med behandling af andre maligniteter end APL.

Forlængelse af QT-interval

Arsentrioxid kan forårsage QT-intervalforlængelse. QT-forlængelse (se pkt. 4.4) kan føre til en

ventrikulær arytmi af torsades de pointes-typen, som kan være letal. Risikoen for torsades de pointes

er relateret til sværhedsgraden af QT-forlængelsen, samtidig indgift af QT-forlængende lægemidler,

torsades de pointes i anamnesen, allerede eksisterende QT-intervalforlængelse, kongestiv hjertestop,

indgift af kaliumsænkende diuretika, eller andre konditioner, som resulterer i hypokaliæmi eller

hypomagnesiæmi. En patient med recidiverende APL (som fik flere lægemidler samtidig, inklusive

amphotericin B) fik en asymptomatisk episode af torsades de pointes under induktionsterapi med

arsentrioxid. Hun fortsatte med konsolidering uden yderligere tegn på QT-forlængelse.

Hos nydiagnosticerede patienter med lav til intermediær risiko APL blev der observeret QTc-

forlængelse hos 15,6 %. Hos en patient blev induktionsbehandlingen seponeret på dag 3 på grund af en

svær forlængelse af QTC-intervallet samt elektrolytanomalier.

Perifer neuropati

Perifer neuropati, karakteriseret ved paræstesi/dysæstesi, er en almindelig og velkendt miljøeffekt af

arsen. Kun 2 patienter med recidiverende/refraktær APL ophørte med behandling på et tidligt

tidspunkt på grund af denne bivirkning, og én fortsatte med at få yderligere TRISENOX i henhold til

en efterfølgende protokol. 44 % af recidiverende/refraktære APL-patienterne oplevede symptomer, der

kunne forbindes med neuropati; de fleste var lette til moderate og reversible efter seponering af

TRISENOX.

Hepatotoksicitet (grad 3

4)

Hos nydiagnosticerede patienter med lav til intermediær risiko APL udviklede 63,2 % grad 3 eller 4

levertoksicitet under induktions- eller konsolideringsbehandlingen med TRISENOX i kombination

med ATRA. De toksiske virkninger ophørte imidlertid med en midlertidig afbrydelse af enten

TRISENOX, ATRA eller begge (se pkt. 4.4).

Hæmatologisk gastrointestinal toksicitet

Hos nydiagnosticerede patienter med lav til intermediær risiko APL opstod der gastrointestinal

toksicitet, grad 3-4 neutropeni og grad 3 eller 4 trombocytopeni. Disse hændelser var imidlertid 2,2

gange mindre hyppige hos patienter, der fik TRISENOX i kombination med ATRA, sammenlignet

med patienter, der fik ATRA + kemoterapi.

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det muliggør løbende

overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og sundhedspersonale anmodes om at

indberette alle formodede bivirkninger via det nationale rapporteringssystem anført i Appendiks V.

4.9

Overdosering

Hvis der opstår symptomer, der tyder på alvorlig akut arsen-toksicitet (

f.eks.

kramper,

muskelsvækkelse og konfusion), skal TRISENOX øjeblikkeligt seponeres, og kelatterapi med

penicillamin i en daglig dosis på ≤ 1 g kan overvejes. Varigheden af behandlingen med penicillamin

skal evalueres under hensyntagen til laboratorieværdien for arsen i urinen.

For patienter, der ikke kan tage oral medicin, kan dimercaprol indgivet i en dosis på 3 mg/kg

intramuskulært hver 4. time overvejes, indtil den umiddelbare livstruende toksicitet er aftaget. Derefter

kan der gives penicillamin i en dosis ≤ 1 g pr. dag. I tilfælde af koagulopati anbefales oral indgivelse

af det kelerende middel dimercaptosuccinsyresuccimer (DCI) 10 mg/kg eller 350 m

hver 8. time i 5

dage og derefter hver 12. time i to uger. For patienter med alvorlig, akut arsenoverdosis skal man

overveje dialyse.

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Farmakoterapeutisk klassifikation: Andre neoplastiske midler, ATC-kode: L01XX27

Virkningsmekanisme

TRISENOX' virkningsmekanisme er ikke helt klarlagt. Arsentrioxid fremkalder morfologiske

ændringer og deoxyribonukleinsyre (dna)-fragmenteringsegenskaber, som er karakteristisk for

apoptose ved NB4-humane promyelocyt-leukæmi-celler

in vitro.

Arsentrioxid skader og nedbryder

også fusionsproteinet Promyelocyt-leukæmi/retinoinsyrereceptor-alfa (PML/RAR-alfa).

Klinisk virkning og sikkerhed

Nydiagnosticerede APL-patienter, der ikke er i højrisikogruppe

TRISENOX er blevet undersøgt hos 77 nydiagnosticerede patienter med lav til intermediær risiko

APL i et kontrolleret, randomiseret klinisk fase 3-non-inferioritetsstudie, der sammenlignede

virkningen og sikkerheden af TRISENOX i kombination med all-

trans

-retinoinsyre (ATRA)

versus

ATRA+kemoterapi (f.eks. idarubicin og mitoxantron) (studie APL0406). Patienter med

nydiagnosticeret APL, bekræftet ved tilstedeværelse af t(15; 17) eller PML-RARα ved RT-PCR, eller

med hypergranulære leukæmiceller blev inkluderet. Der foreligger ingen data for patienter med andre

translokationer, såsom t(11;17) (PLZF/RARα). Patienter med signifikant arytmi, ekg-anomali

(medfødt langt QT-syndrom, tidligere eller aktuel signifikant ventrikulær eller atrial takyarytmi,

klinisk signifikant bradykardi i hvile (< 50 slag/minut), QTc > 450 msek. på screenings-ekg, højre

grenblok plus venstresidigt anteriort hemiblok, bifascikulært blok) eller neuropati blev ekskluderet fra

studiet. Patienter i ATRA+TRISENOX-gruppen fik ATRA 45 mg/m

oralt dagligt og TRISENOX

0,15 mg/kg i.v. dagligt indtil komplet remission (CR). Under konsolidering blev ATRA givet i den

samme dosis i perioder på 2 uger med behandling og 2 uger uden, til i alt 7 behandlingsforløb, og

TRISENOX blev givet i den samme dosis 5 dage om ugen, 4 uger med behandling og 4 uger uden, til i

alt 4 behandlingsforløb. Patienter i ATRA+kemoterapi-gruppen fik idarubicin 12 mg/m

i.v. på dag 2,

4, 6 og 8 og ATRA 45 mg/m

oralt dagligt indtil CR. Under konsolidering fik patienterne idarubicin

5 mg/m

på dag 1 til 4 og ATRA 45 mg/m

dagligt i 15 dage, og dernæst mitoxantron 10 mg/m

i.v. på

dag 1 til 5 og igen ATRA 45 mg/m

dagligt i 15 dage, og endelig en enkeltdosis idarubicin på

12 mg/m

og ATRA 45 mg/m

dagligt i 15 dage. Hvert konsolideringsforløb blev påbegyndt ved

hæmatologisk restitution efter det tidligere behandlingsforløb, defineret som absolut neutrofiltal

> 1,5 × 10

/l og trombocytter > 100 × 10

/l. Patienterne i ATRA+kemoterapi-gruppen fik også

vedligeholdelsesbehandling i op til 2 år, bestående af 6-mercaptopurin 50 mg/m

oralt dagligt,

methotrexat 5 mg/m

intramuskulært ugentligt og ATRA 45 mg/m

dagligt i 15 dage hver 3. måned.

De vigtigste effektresultater er opsummeret i Tabel 3 nedenfor:

Tabel 3

Effektmål

ATRA +

TRISENOX

(n = 77)

[%]

ATRA +

kemoterapi

(n = 79)

[%]

Konfidens-

interval (CI)

P-værdi

2-års hændelsesfri

overlevelse (EFS)

95 % CI for

forskellen, 2-22

procentpoints

p < 0,001

for noninferioritet

p = 0,02

for superioritet af

ATRA+TRISENOX

Komplet

hæmatologisk

remission (HCR)

p = 0,12

2-års samlet

overlevelse (OS)

p = 0,02

2-års sygdomsfri

overlevelse (DFS)

p = 0,11

2-års kumulativ

forekomst af recidiv

(CIR)

p = 0,24

APL = akut promyelocyt-leukæmi, ATRA = all-

trans

-retinoinsyre

Recidiverende/refraktær APL

TRISENOX er blevet undersøgt hos 52 APL-patienter, som tidligere er blevet behandlet med

anthracyclin og retinoid i to åbne enkeltarmede ikke-komparative studier. Det ene var et klinisk studie,

som kun involverede én investigator (n=12), og det andet var et multicenterstudie med 9 institutioner

(n=40). Patienter i det første studie fik en gennemsnitlig dosis TRISENOX på 0,16 mg/kg/dag

(interval 0,06 til 0,20 mg/kg/dag), og patienter i multicenterstudiet fik en fast dosis på 0,15 mg/kg/dag.

TRISENOX blev indgivet intravenøst over 1 til 2 timer, indtil knoglemarven var fri for leukæmiceller,

op til maksimalt 60 dage. Patienter med komplet remission fik konsolideringsterapi med TRISENOX i

yderligere 25 doser over en 5-ugers periode. Konsolideringsterapien påbegyndtes 6 uger (interval 3-8)

efter induktion i enkeltinstitutionsstudiet og 4 uger (interval 3-6) i multicenterstudiet. Komplet

remission (CR) blev defineret som fravær af synlige leukæmiceller i knoglemarven og perifer

restituering af blodplader og hvide blodlegemer.

Patienter i enkeltcenterstudiet havde recidiv efter 1-6 forudgående terapiregimer, og 2 patienter havde

recidiv efter stamcelletransplantation. Patienter i multicenterstudiet havde recidiv efter 1-4

forudgående terapiregimer, og 5 patienter havde recidiv efter stamcelletransplantation.

Gennemsnitsalderen i enkeltcenterstudiet var 33 år (aldersinterval 9 til 75). Gennemsnitsalderen i

multicenterstudiet var 40 år (aldersinterval 5 til 73).

Resultaterne er opsummeret i Tabel 4 nedenfor.

Tabel 4

Enkeltcenterstudie N=12

Multicenterstudie

N=40

TRISENOX dosis,

mg/kg/dag

(median, interval)

0,16 (0,06-0,20)

0,15

Komplet remission

11 (92 %)

34 (85 %)

Tid til knoglemarvs-

remission (median)

32 dage

35 dage

Tid til CR (median)

54 dage

59 dage

18-måneders overlevelse

67 %

66 %

Enkeltinstitutionsstudiet inkluderede 2 pædiatriske patienter (< 18 år gamle), som begge opnåede CR.

Multicenterstudietinkluderede 5 pædiatriske patienter (< 18 år gamle), hvoraf 3 opnåede CR. Ingen

børn under 5 år blev behandlet.

I en opfølgende behandling efter konsolidering fik 7 patienter i enkeltinstitutionsstudiet og 18

patienter i multicenterstudiet yderligere vedligeholdelsesterapi med TRISENOX. Tre patienter fra

enkeltinstitutionsstudiet og 15 patienter fra multicenterstudiet fik stamcelletransplantationer efter

afslutning af TRISENOX. Kaplan-Meier medianvarigheden af CR for enkeltinstitutionsstudiet var 14

måneder og blev ikke nået for multicenterstudiet. Ved sidste opfølgning var 6 af 12 patienter i

enkeltinstitutionsstudiet i live med en medianopfølgningstid på 28 måneder (område 25 til 29). I

multicenterstudiet var 27 af 40 patienter i live med en middelopfølgningstid på 16 måneder (område 9

til 25). Kaplan-Meier skøn for 18-måneders overlevelse for begge forsøg er vist nedenfor.

0

6

12

18

24

30

36

Måneder

0%

20%

40%

60%

80%

100%

Enkeltcenter

Multicenter

-

forsøg

I risikozonen

12

40

Dødsfald

6

13

18

-

mdr

.

67%

66%

Cytogenetisk bekræftelse af konversion til en normal genotype og påvisning ved revers transkriptase –

polymerasekædereaktion (RT-PCR) af PML/RAR

konversion til normal er vist i Tabel 5 nedenfor.

Cytogenetik efter TRISENOX terapi

Tabel 5

Enkeltcenter-pilotstudie

N med CR = 11

Multicenterstudie

N med CR = 34

Konventionel

cytogenetik

[t(15;17)]

Fraværende

Tilstede

Kan ikke

evalueres

8 (73 %)

1 (9 %)

2 (18 %)

31 (91 %)

3 (9 %)

RT-PCR for PML/-

Negativ

Positiv

Kan ikke

evalueres

8 (73 %)

3 (27 %)

27 (79 %)

4 (12 %)

3 (9 %)

Der sås respons hen over alle testede aldersgrupper, varierende fra 6 til 75 år. Responshyppigheden

var ens for de to køn. Der er ingen erfaring med effekten af TRISENOX på varianten APL

indeholdende t(11;17) og t(5;17) kromosomtranslokationer.

Pædiatrisk population

Der er begrænset erfaring hos børn. 5 ud af 7 patienter under 18 år (i alderen 5 til 16 år) behandlet med

TRISENOX i den anbefalede dosis på 0,15 mg/kg/dag opnåede komplet respons (se pkt. 4.2).

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

Den uorganiske, frysetørrede form af arsentrioxid danner efter opløsning straks hydrolyseproduktet

arsensyrling (As

). As

er den farmakologisk aktive form af arsentrioxid.

Fordeling

Fordelingsvolumen (V

) for As

er stort (> 400 l), hvilket tyder på en betydelig fordeling ind i vævene

med en ubetydelig proteinbinding. V

er også vægtafhængig og stiger med stigende kropsvægt. Totalt

arsen akkumuleres hovedsagligt i lever, nyre og hjerte og i mindre grad i lunge, hår og negle.

Biotransformation

Metaboliseringen af arsentrioxid omfatter oxidering af arsensyrling (As

), den aktive form af

arsentrioxid, til arsensyre (As

), såvel som oxidativ metylering til monometylarsonsyre (MMA

) og

dimetylarsinsyre (DMA

) via metyltransferaser, primært i leveren. De pentavalente metabolitter,

og DMA

optræder langsomt i plasma (cirka 10-24 timer efter første administration af

arsentrioxid), men på grund af deres længere halveringstid, akkumuleres de mere ved gentagen

dosering end As

. Akkumuleringsgraden af disse metabolitter afhænger af doseringsregimet.

Omtrentlig akkumulering var fra 1,4 til 8-dobbelt ved gentagen administration sammenlignet med

enkeltdosis. As

findes kun i relativt lave koncentrationer i plasma.

In vitro

enzymatiske forsøg med humane levermikrosomer

viste, at arsentrioxid ikke har nogen

hæmmende virkning på substrater for de centrale cytochrom P450-enzymer såsom 1A2, 2A6, 2B6,

2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4/5, 4A9/11. Stoffer, der er substrater for disse CYP-enzymer,

forventes ikke at interagere med TRISENOX.

Elimination

Cirka 15 % af den indgivne TRISENOX-dosis udskilles i urinen som uændret As

. De metylerede

metabolitter af As

(MMA

, DMA

) bliver primært udskilt i urinen. Plasmakoncentrationen af As

falder fra maksimal plasmakoncentration på en bifasisk måde med en gennemsnitlig terminal

eliminationshalveringstid på 10-14 timer. Den totale clearance for As

i enkeltdosisintervallet

7-32 mg (administreret som 0,15 mg/kg) er 49 l/time, og den renale clearance er 9 l/time. Clearance er

ikke afhængig af personens vægt eller den indgivne dosis i det undersøgte dosisinterval. Den

gennemsnitlige estimerede terminale eliminationshalveringstid for metabolitterne MMA

og DMA

henholdsvis 32 timer og 70 timer.

Nedsat nyrefunktion

Plasmaclearance for As

var ikke ændret hos patienter med let nedsat nyrefunktion

(kreatininclearance 50-80 ml/min) eller moderat nedsat nyrefunktion (kreatininclearance

30-49 ml/min). Plasmaclearance for As

hos patienter med alvorligt nedsat nyrefunktion

(kreatininclearance mindre end 30 ml/min) var 40 % lavere sammenlignet med patienter med normal

nyrefunktion (se pkt. 4.4).

Systemisk eksponering for MMA

og DMA

syntes at være større hos patienter med nedsat

nyrefunktion. Den kliniske konsekvens af dette er ukendt, men der sås ikke øget toksicitet.

Nedsat leverfunktion

Farmakokinetiske data fra patienter med hepatocellulært karcinom og let til moderat nedsat

leverfunktion indikerer, at As

eller As

ikke akummulerer efter infusion to gange ugentligt. Der blev

ikke set nogen klar tendens til øget systemisk eksponering for As

, As

, MMA

eller DMA

faldende leverfunktionsniveau vurderet ved dosisnormaliseret (pr mg dosis) AUC.

Linearitet/non-linearitet

Den systemiske eksponering (AUC) synes at være lineær i hele dosisintervallet efter enkeltdosis fra 7

til 32 mg (indgivet som 0,15 mg/kg). Faldet fra maksimal plasmakoncentration af As

sker bifasisk og

er karakteriseret ved en initial hurtig distributionsfase efterfulgt af en langsommere terminal

eliminationsfase. Efter indgivelse af 0,15 mg/kg dagligt (n=6) eller to gange ugentligt (n=3) sås en

cirka dobbelt så høj akkumulering af As

sammenlignet med en enkelt infusion. Denne akkumulering

var en smule højere end forventet ud fra enkeltdosisresultater.

5.3

Prækliniske sikkerhedsdata

Begrænsede reproduktionstoksiske studier af arsentrioxid i dyr indikerer embryotoksicitet og

teratogenicitet (neuralrørsdefekter, anoftalmia og mikroftalmia) ved indgivelse 1-10 gange den

anbefalede kliniske dosis (mg/m

). Der er ikke gennemført fertilitetsstudier med TRISENOX.

Arsensammensætninger påfører kromosomafvigelser og morfologiske ændringer af pattedyrsceller

in

vitro

in vivo

. Der er ikke gennemført nogen formelle karcinogenitetsstudier af arsentrioxid ved

intravenøs indgift. Dog er arsentrioxid og andre uorganiske arsensammensætninger kendt som

karcinogene for mennesker.

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

Natriumhydroxid

Saltsyre (til pH-justering)

Vand til injektionsvæsker

6.2

Uforligeligheder

Da der ikke foreligger studier af eventuelle uforligeligheder, må dette lægemiddel ikke blandes med

andre lægemidler end dem, der er anført under pkt. 6.6.

6.3

Opbevaringstid

TRISENOX 1 mg/ml koncentrat til infusionsvæske, opløsning

4 år.

TRISENOX 2 mg/ml koncentrat til infusionsvæske, opløsning

3 år.

Efter fortynding i intravenøse opløsninger er TRISENOX kemisk og fysisk stabilt i 24 timer ved

15-30

C og i 72 timer i køleskab ved 2-8

C. Ud fra et mikrobiologisk synspunkt skal produktet

anvendes umiddelbart. Hvis det ikke anvendes umiddelbart, er opbevaringstider og betingelser før

anvendelse brugerens ansvar og vil normalt ikke være længere end 24 timer ved

C, medmindre fortynding har fundet sted under kontrollerede og aseptiske forhold.

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Dette lægemiddel kræver ingen særlige forholdsregler vedrørende opbevaringen.

Opbevaringsforhold efter fortynding af lægemidlerne, se pkt. 6.3.

6.5

Emballagetype og pakningsstørrelser

TRISENOX 1 mg/ml koncentrat til infusionsvæske, opløsning

Glasampul (type I borsilicat) indeholdende 10 ml koncentrat. Hver pakning indeholder 10 ampuller.

TRISENOX 2 mg/ml koncentrat til infusionsvæske, opløsning

6 ml koncentrat i et klart hætteglas af type I borsilikat-glas med en prop af chlorbutylgummi

(FluroTec-belagt prop) og en krympehætte af aluminium med en flip-top plasticknap. Hver pakning

indeholder 10 hætteglas.

6.6

Regler for bortskaffelse og anden håndtering

Klargøring af TRISENOX

Aseptisk teknik skal nøje overholdes under hele håndteringen af TRISENOX, da det ikke indeholder

konserveringsmiddel.

TRISENOX skal fortyndes med 100 til 250 ml 50 mg/ml (5 %) glucose injektionsvæske, opløsning

eller 9 mg/ml (0,9 %) natriumchloridinjektionsvæske, opløsning umiddelbart efter udtrækning fra

ampullen eller hætteglasset..

TRISENOX må ikke blandes med eller indgives i samme intravenøse slange samtidigt med andre

lægemidler.

Den fortyndede infusionsvæske skal være klar og farveløs. Alle parenterale opløsninger skal nøje

efterses for partikler og misfarvning forud for indgivelsen. Infusionsvæsken må ikke anvendes, hvis

den indeholder fremmede partikler.

Bortskaffelse

TRISENOX er kun til engangsbrug, og alle ubrugte portioner fra hver ampul eller fra hvert hætteglas

skal bortskaffes forsvarligt. Gem ikke de ikke-anvendte portioner til senere indgift.

Ikke anvendt lægemiddel, eventuelle genstande, der kommer i kontakt hermed, samt affald heraf skal

bortskaffes i henhold til lokale retningslinjer.

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Teva B.V.

Swensweg 5

2031 GA Haarlem

Holland

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (-NUMRE)

TRISENOX 1 mg/ml koncentrat til infusionsvæske, opløsning

EU/1/02/204/001

TRISENOX 2 mg/ml koncentrat til infusionsvæske, opløsning

EU/1/02/204/002

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF

TILLADELSEN

Dato for første markedsføringstilladelse: 5. marts 2002

Dato for seneste fornyelse: 5. marts 2007

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

Yderligere oplysninger om dette lægemiddel findes på Det Europæiske Lægemiddelagenturs

hjemmeside http://www.ema.europa.eu.

30 Churchill Place

Canary Wharf

London E14 5EU

United Kingdom

An agency of the European Union

Telephone

+44 (0)20 3660 6000

Facsimile

+44 (0)20 3660 5555

Send a question via our website

www.ema.europa.eu/contact

© European Medicines Agency, 2017. Reproduction is authorised provided the source is acknowledged.

EMA/714870/2016

EMEA/H/C/000388

EPAR – sammendrag for offentligheden

Trisenox

arsentrioxid

Dette dokument er et sammendrag af den europæiske offentlige vurderingsrapport (EPAR) for Trisenox.

Det forklarer, hvordan agenturet vurderede lægemidlet for at kunne anbefale udstedelse af en

markedsføringstilladelse i EU og fastlægge anvendelsesbetingelserne. Det er ikke en praktisk vejledning i,

hvordan Trisenox bør anvendes.

Hvis du ønsker praktisk vejledning om anvendelsen af Trisenox, kan du læse indlægssedlen eller

kontakte din læge eller dit apotek.

Hvad er Trisenox, og hvad anvendes det til?

Trisenox anvendes til behandling af voksne (over 18 år) med akut promyelocyt leukæmi (APL), en

sjælden form for leukæmi (kræft i de hvide blodlegemer), som skyldes en genetisk "translokation" (når to

kromosomer bytter gener). Translokationen påvirker den måde, hvorpå de hvide blodlegemer vokser, og

de er derfor ikke i stand til at bruge retinsyre (A-vitamin). Patienter med akut promyelocyt leukæmi

behandles sædvanligvis med retinoider (stoffer fra A-vitamin).

Trisenox anvendes hos:

Patienter med nydiagnosticeret lav eller mellemhøj risiko for akut promyelocyt leukæmi, hvor

Trisenox anvendes sammen med lægemidlet hel-trans-retinsyre (ATRA).

Patienter med akut promyelocyt leukæmi, der ikke har reageret på tidligere behandling med et

retinoid eller lægemidler mod kræft, eller når deres sygdom er vendt tilbage efter en sådan

behandling.

Trisenox indeholder det aktive stof arsentrioxid.

Hvordan anvendes Trisenox?

Trisenox udleveres kun efter recept, og behandlingen bør overvåges af en læge med erfaring i behandling

af patienter med akut leukæmi. Det leveres som et koncentrat, der blandes til en infusionsvæske,

Trisenox

EMA/714870/2016

Side 2/3

opløsning (drop i en vene). Infusionen bør vare en til to timer, men kan vare længere, hvis patienten får

visse bivirkninger.

Den anbefalede dosis af Trisenox afhænger af patientens legemsvægt. Behandlingen er opdelt i to faser:

induktion og konsolidering.

I induktionsfasen gives Trisenox dagligt, indtil der er tegn på, at behandlingen virker (når knoglemarven

er fri for leukæmiceller). Hvis behandlingen ikke har virket på dag 50 (for tidligere behandlede patienter)

eller på dag 60 (for nydiagnosticerede patienter), bør behandlingen afbrydes.

I konsolideringsfasen gives Trisenox en gang dagligt i fem dage efterfulgt af to dages pause, hvilket

gentages i fire til fem uger. Antallet af gange, som cyklussen gentages, afhænger af, om patienten

tidligere er blevet behandlet. De nærmere oplysninger fremgår af indlægssedlen.

Hvordan virker Trisenox?

Det aktive stof i Trisenox, arsentrioxid, er et kemisk stof, som har været anvendt i lægemidler i mange

år, bl.a. til behandling af leukæmi. Det vides ikke nøjagtigt, hvordan stoffet virker ved denne sygdom.

Det menes at forebygge den dna-produktion, som er nødvendig for leukæmicellers vækst.

Hvilke fordele viser undersøgelserne, at der er ved Trisenox?

Trisenox blev undersøgt hos 159 nydiagnosticerede patienter, som ikke tidligere var behandlet for akut

promyelocyt leukæmi. Trisenox blev sammenlignet med et anthracyclin (et lægemiddel mod kræft),

begge taget i kombination med ATRA. Målet for virkningen var antallet af patienter, som ikke oplevede

nogen hændelser (såsom sygdomsforværring eller dødsfald) to år efter diagnosen. Andelen af Trisenox-

behandlede patienter, som ikke oplevede nogen hændelser, var 97 % (72 ud af 74) sammenlignet med

86 % (65 ud af 76) af de anthracyclin-behandlede patienter.

Trisenox blev undersøgt i to undersøgelser med 52 patienter med akut promyelocyt leukæmi, som

tidligere var blevet behandlet med anthracyclin og et retinoid. 45 af patienterne i undersøgelserne var

voksne. Trisenox blev ikke sammenlignet med andre lægemidler i undersøgelserne. Behandlingens

virkning blev hovedsagelig bedømt på antallet af patienter, som opnåede fuld remission. Dette er

tilfældet, når der ingen leukæmiceller er tilbage i knoglemarven, og antallet af blodplader og hvide

blodlegemer i blodet er normaliseret. Det samlede resultat af de to undersøgelser var, at 87 % af

patienterne havde opnået fuld remission (45 af 52). Patienterne opnåede gennemsnitligt fuld remission

på 57 dage.

Hvilke risici er der forbundet med Trisenox?

De hyppigste bivirkninger ved Trisenox (som optræder hos 1 ud af 10 patienter) er hyperglykæmi (højt

blodsukkerniveau), hypomagnesæmi (lavt indhold af magnesium i blodet), hypokalæmi (lavt indhold af

kalium i blodet), paræstesi (snurren eller følelsesløshed og prikken), svimmelhed, hovedpine, takykardi

(hjertebanken), dyspnø (stakåndethed), differentieringssyndrom (en potentiel dødelig komplikation ved

kemoterapi hos patienter med akut promyelocyt leukæmi), diarré, opkastning, kvalme, pruritus (kløe),

udslæt, myalgi (muskelsmerter), pyreksi (feber), smerter, træthed, ødem (hævelser), forlænget QT-

interval på et elektrokardiogram (en ændring af den elektriske aktivitet i hjertet) samt forhøjede niveauer

af alanin-aminotransferase og aspartat-aminotransferase (leverenzymer). Den fuldstændige liste over

indberettede bivirkninger og begrænsninger ved Trisenox fremgår af indlægssedlen.

Trisenox

EMA/714870/2016

Side 3/3

Hvorfor er Trisenox blevet godkendt?

CHMP konkluderede, at fordelene ved Trisenox opvejer risiciene, og anbefalede udstedelse af

markedsføringstilladelse.

Trisenox blev oprindeligt godkendt under "særlige omstændigheder", da der på godkendelsestidspunktet

kun forelå sparsomme oplysninger som følge af sygdommens sjældenhed. Efter at virksomheden havde

fremlagt de udbedte yderligere oplysninger, blev de "særlige omstændigheder" ophævet den 10. august

2010.

Hvilke foranstaltninger træffes der for at sikre risikofri og effektiv

anvendelse af Trisenox?

Der er anført anbefalinger og forholdsregler i produktresuméet og indlægssedlen, som patienter og

sundhedspersonale skal følge for at sikre risikofri og effektiv anvendelse af Trisenox.

Andre oplysninger om Trisenox

Europa-Kommissionen udstedte en markedsføringstilladelse med gyldighed i hele Den Europæiske

Union for Trisenox den 5. marts 2002.

Den fuldstændige EPAR for Trisenox findes på agenturets websted under:

ema.europa.eu/Find

medicine/Human medicines/European public assessment reports. Hvis du ønsker yderligere

oplysninger om behandling med Trisenox, kan du læse indlægssedlen (også en del af denne EPAR)

eller kontakte din læge eller dit apotek.

Dette sammendrag blev sidst ajourført 11-2016.

Andre produkter

search_alerts

share_this_information