Tenofovir disoproxil Zentiva

Den Europæiske Union - dansk - EMA (European Medicines Agency)

Køb det nu

Indlægsseddel PIL
Produktets egenskaber SPC
Offentlige vurderingsrapport PAR
Aktiv bestanddel:
tenofovirdisoproxilphosphat
Tilgængelig fra:
Zentiva k.s.
ATC-kode:
J05AF07
INN (International Name):
tenofovir disoproxil
Terapeutisk gruppe:
Antivirale midler til systemisk brug,
Terapeutisk område:
HIV infektioner
Terapeutiske indikationer:
HIV‑1 infectionTenofovir disoproxil Zentiva er indiceret i kombination med andre antiretrovirale lægemidler til behandling af HIV‑1 inficerede voksne. I voksne, demonstration af gavn af tenofovir disoproxil i HIV‑1 infektion er baseret på resultaterne af en undersøgelse i behandling‑naive patienter, herunder patienter med en høj virusmængde (> 100.000 kopier/ml) og undersøgelser, hvor tenofovir disoproxil blev tilføjet til stabil baggrund terapi (primært tritherapy) i antiretroviral pre‑behandlede patienter oplever tidligt virologisk svigt (< 10.000 kopier/ml, med de fleste af de patienter, der har < 5.000 kopier/ml). Tenofovir disoproxil Zentiva er også indiceret til behandling af HIV‑1-inficerede teenagere, med NRTI (nukleotid revers transkriptase-hæmmer) modstand eller toksiciteter er til hinder for anvendelsen af første linje agenter, i alderen 12 - < 18 år. Valget af Tenofovir disoproxil Zentiva til behandling af antiretroviral‑erfarne patienter med HIV‑1 infektion bør være baseret på individuelle viral
Produkt oversigt:
Revision: 7
Autorisation status:
autoriseret
Autorisationsnummer:
EMEA/H/C/004120
Autorisation dato:
2016-09-15
EMEA kode:
EMEA/H/C/004120

Dokumenter

Indlægsseddel Indlægsseddel - bulgarsk
Produktresumé Produktresumé - bulgarsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - spansk
Produktresumé Produktresumé - spansk
Indlægsseddel Indlægsseddel - tjekkisk
Produktresumé Produktresumé - tjekkisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - estisk
Produktresumé Produktresumé - estisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - græsk
Produktresumé Produktresumé - græsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - engelsk
Produktresumé Produktresumé - engelsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - fransk
Produktresumé Produktresumé - fransk
Indlægsseddel Indlægsseddel - italiensk
Produktresumé Produktresumé - italiensk
Indlægsseddel Indlægsseddel - lettisk
Produktresumé Produktresumé - lettisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - litauisk
Produktresumé Produktresumé - litauisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - ungarsk
Produktresumé Produktresumé - ungarsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - maltesisk
Produktresumé Produktresumé - maltesisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - hollandsk
Produktresumé Produktresumé - hollandsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - polsk
Produktresumé Produktresumé - polsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - portugisisk
Produktresumé Produktresumé - portugisisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - rumænsk
Produktresumé Produktresumé - rumænsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - slovakisk
Produktresumé Produktresumé - slovakisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - slovensk
Produktresumé Produktresumé - slovensk
Indlægsseddel Indlægsseddel - finsk
Produktresumé Produktresumé - finsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - svensk
Produktresumé Produktresumé - svensk
Indlægsseddel Indlægsseddel - norsk bokmål
Produktresumé Produktresumé - norsk bokmål
Indlægsseddel Indlægsseddel - islandsk
Produktresumé Produktresumé - islandsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - kroatisk
Produktresumé Produktresumé - kroatisk

B. INDLÆGSSEDDEL

Indlægsseddel: Information til patienten

Tenofovir disoproxil Zentiva 245 mg filmovertrukne tabletter

Tenofovirdisoproxil

Læs denne indlægsseddel grundigt, inden du begynder at tage dette lægemiddel, da den indeholder

vigtige oplysninger.

Gem indlægssedlen. Du kan få brug for at læse den igen.

Spørg lægen eller apotekspersonalet, hvis der er mere, du vil vide.

Lægen har ordineret dette lægemiddel til dig personligt. Lad derfor være med at give medicinen til

andre. Det kan være skadeligt for andre, selvom de har de samme symptomer, som du har.

Kontakt lægen eller apotekspersonalet, hvis du får bivirkninger, herunder bivirkninger, som ikke

er nævnt her. Se punkt 4.

Oversigt over indlægssedlen

Virkning og anvendelse

Det skal du vide, før du begynder at tage Tenofovir disoproxil Zentiva

Sådan skal du tage Tenofovir disoproxil Zentiva

Bivirkninger

Opbevaring

Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger

Hvis Tenofovir disoproxil Zentiva er ordineret til dit barn, bedes du bemærke, at alle oplysninger i

indlægssedlen er henvendt til dit barn (i dette tilfælde bedes du læse „Dit barn“ i stedet for „du“).

1.

Virkning og anvendelse

Tenofovir disoproxil Zentiva indeholder det aktive stof tenofovirdisoproxil. Dette aktive stof er en form

for medicin, der kaldes antiretroviral eller antiviral medicin, som anvendes til behandling af enten hiv-

eller HBV-infektion eller begge dele. Tenofovir er en såkaldt nukleotid reverse transkriptase hæmmer,

generelt kaldet en NRTI. Tenofovir virker ved at gribe ind i den måde, som enzymer normalt arbejder på,

og som er nødvendige, for at virus kan formere sig (ved hiv hedder enzymet reverse transkriptase; ved

hepatitis B hedder det dna-polymerase). Tenofovir disoproxil Zentiva bør altid anvendes i kombination

med anden medicin for at behandle en hiv-infektion.

Tenofovir disoproxil Zentiva anvendes til behandling af infektion med hiv

(humant

immundefektvirus). Tabletterne er egnede til:

voksne

unge i alderen 12 til under 18 år, som allerede er blevet behandlet

med anden hiv-medicin, der

ikke længere er helt effektivt på grund af udvikling af resistens, eller der forårsagede bivirkninger.

Tenofovir disoproxil Zentiva anvendes også til behandling af kronisk hepatitis B, som er en

infektion med HBV (hepatitis B-virus).

Tabletterne er egnede til:

voksne

unge i alderen 12 til under 18 år

Du behøver ikke nødvendigvis have hiv for at blive behandlet med Tenofovir disoproxil Zentiva for

HBV.

Denne medicin helbreder ikke hiv-infektion.

Mens du tager Tenofovir disoproxil Zentiva, kan du

stadig udvikle infektioner eller andre sygdomme, der er forbundet med hiv-infektion.

Du kan også smitte med hiv og HBV, så det er vigtigt at tage forholdsregler for at undgå at smitte andre.

2.

Det skal du vide, før du begynder at tage Tenofovir disoproxil Zentiva

Tag ikke Tenofovr disoproxil Zentiva

Hvis du er allergisk over for tenofovir, tenofovirdisoproxilphosphat eller et af de øvrige

indholdsstoffer i Tenofovir disoproxil Zentiva (angivet i punkt 6).

Hvis dette gælder for dig, skal du omgående fortælle din læge det og lade være med at tage

Tenofovir disoproxil Zentiva.

Advarsler og forsigtighedsregler

Kontakt lægen eller apotekspersonalet, før du tager Tenofovir disoproxil Zentiva.

Tag forholdsregler for at undgå at smitte andre.

Du kan stadig smitte andre med hiv, selvom du

tager dette lægemiddel, selvom risikoen er nedsat ved effektiv antiretroviral terapi. Tal med lægen

om, hvilke forholdsregler der er nødvendige for at undgå at smitte andre personer. Tenofovir

disoproxil Zentiva nedsætter ikke risikoen for at smitte andre med HBV ved seksuel kontakt eller

med inficeret blod. Du skal fortsat tage forholdsregler for at undgå dette.

Kontakt lægen eller apotekspersonalet hvis du tidligere har haft nyresygdomme, eller hvis

undersøgelser har vist, at du har nyreproblemer.

Tenofovir disoproxil Zentiva bør ikke gives

til unge med eksisterende nyreproblemer. Før du påbegynder behandlingen, kan din læge bestille

blodprøver for at bedømme din nyrefunktion. Tenofovir disoproxil Zentiva kan have indvirkning

på dine nyrer under behandlingen. Din læge kan bestille blodprøver under behandlingen for at

overvåge, hvordan dine nyrer fungerer. Hvis du er voksen, kan din læge måske råde dig til at tage

tabletterne mindre hyppigt. Tag ikke mindre end den ordinerede dosis, medmindre din læge har

sagt, at du skal gøre det.

Tenofovir disoproxil Zentiva tages normalt ikke sammen med anden medicin, som kan skade dine

nyrer (

se Brug af anden medicin sammen med Tenofovir disoproxil Zentiva

). Hvis dette ikke kan

undgås, vil din læge overvåge din nyrefunktion en gang om ugen.

Knogleproblemer.

Nogle af de voksne hiv-patienter, der får antiretroviral

kombinationsbehandling, kan udvikle en knoglesygdom, der kaldes knoglenekrose (knoglevævet

dør på grund af nedsat blodtilførsel til knoglen). Til de mange risikofaktorer for udvikling af denne

sygdom hører blandt andre: Varigheden af kombinationsbehandlingen, anvendelse af

kortikosteroider, alkoholforbrug, alvorligt nedsat immunforsvar, samt (over)vægt (højere Body

Mass Index (BMI)). Stivhed, ømhed og smerter i leddene (især hofte, knæ og skulder) samt

bevægelsesbesvær kan være tegn på knoglenekrose. Hvis du bemærker et eller flere af disse

symptomer, skal du fortælle det til din læge.

Knogleproblemer (som nogle gange resulterer i knoglebrud) kan også forekomme på grund af

skader på celler i nyrerne (de tubulære celler) (se pkt. 4, Bivirkninger).

Tal med din læge, hvis du tidligere har haft en leversygdom, herunder gulsot (hepatitis).

Patienter, som har en leversygdom, inklusive kronisk hepatitis B eller C, og som behandles med

antiretroviral medicin, har en forhøjet risiko for at få alvorlige bivirkninger i leveren, som kan

være livsfarlige. Hvis du har en hepatitis B-infektion, vil din læge nøje overveje, hvilken

behandling, der er den bedste for dig. Hvis du tidligere har haft en leversygdom eller en kronisk

hepatitis B-infektion, vil sin læge muligvis tage blodprøver for at overvåge din leverfunktion.

Vær opmærksom på infektioner.

Hvis du har en fremskreden hiv-infektion (aids) og har en

infektion, kan du udvikle symptomer på infektion og betændelse eller opleve en forværring af

symptomerne på en eksisterende infektion, når behandlingen med Tenofovir disoproxil Zentiva

påbegyndes. Disse symptomer kan være tegn på, at kroppens forbedrede immunforsvar bekæmper

infektionen. Hold øje med tegn på betændelse eller infektion i tiden lige efter, du begynder at tage

Tenofovir disoproxil Zentiva. Hvis du bemærker tegn på betændelse eller infektion,

skal du

omgående fortælle din læge det.

Ud over de opportunistiske infektioner kan autoimmune lidelser (skyldes, at immunsystemet

angriber sundt kropsvæv) også opstå, efter du er begyndt at tage medicin til behandling af din hiv-

infektion. Autoimmune lidelser kan opstå mange måneder efter, du er påbegyndt behandling. Du

skal straks informere din læge for at få den nødvendige behandling, hvis du bemærker symptomer

på infektion eller andre symptomer, såsom muskelsvaghed, svaghed begyndende i hænder og

fødder, og som bevæger sig op igennem kroppen, hjertebanken, rysten eller hyperaktivitet.

Kontakt lægen eller apotekspersonalet, hvis du er over 65 år.

Tenofovir disoproxil Zentiva er

ikke undersøgt hos patienter over 65 år. Hvis du er over 65 år og får ordineret Tenofovir disoproxil

Zentiva, vil din læge overvåge dig nøje.

Børn og unge

Tenofovir disoproxil Zentiva er

egnet

til:

Hiv-inficerede unge i alderen 12 til under 18 år, som vejer mindst 35 kg og som allerede er

blevet behandlet

med anden hiv-medicin, der ikke længere er helt effektivt på grund af udvikling

af resistens, eller der forårsagede bivirkninger

HBV-inficerede unge i alderen 12 til under 18 år, som vejer mindst 35 kg.

Tenofovir disoproxil Zentiva er ikke

egnet til de følgende grupper:

Ikke til hiv 1-inficerede børn

under 12 år

Ikke til HBV-inficerede børn

under 12 år.

Se punkt 3, Sådan skal du tage Tenofovir disoproxil Zentiva, for dosering.

Brug af anden medicin sammen med Tenofovir disoproxil Zentiva

Fortæl altid lægen eller apotekspersonalet, hvis du tager anden medicin eller har gjort det for nylig.

Du skal fortsætte med at tage al din medicin mod hiv-infektion,

som er ordineret af din læge,

når du påbegynder behandlingen med Tenofovir disoproxil Zentiva, hvis du har både HBV og hiv.

Tag ikke Tenofovir disoproxil Zentiva

, hvis du allerede tager anden medicin, der indeholder

tenofovirdisoproxil eller tenofoviralafenamid. Tag ikke Tenofovir disoproxil Zentiva sammen med

medicin, der indeholder adefovirdipivoxil (medicin, der anvendes til at behandle kronisk hepatitis

Det er meget vigtigt at fortælle din læge det, hvis du tager anden medicin, som kan skade

dine nyrer.

Det kan f.eks. være:

aminoglykosider, pentamidin eller vancomycin (mod bakteriel infektion)

amphotericin B (mod svampeinfektion)

foscarnet, ganciclovir eller cidofovir (mod virusinfektion)

interleukin-2 (til behandling af kræft)

adefovirdipivoxil (mod HBV)

tacrolimus (for undertrykkelse af immunsystemet)

non-steroide antiinflammatoriske midler (NSAID’er, til at lindre knogle- eller

muskelsmerter)

Anden medicin, som indeholder didanosin (mod hiv-infektion):

Hvis du tager Tenofovir

disoproxil Zentiva sammen med anden antiviral medicin, som indeholder didanosin, kan det øge

indholdet af didanosin i blodet og reducere CD4-celletallet. Der er rapporteret om sjældne tilfælde

af betændelse i bygspytkirtlen og laktatacidose (overskud af mælkesyre i blodet), der somme tider

har medført dødsfald, når medicin, der indeholder tenofovirdisoproxil og didanosin, blev indtaget

samtidigt. Din læge vil nøje tage stilling til, om det er nødvendigt at behandle dig med

kombinationer af tenofovir og didanosin.

Det er også vigtigt at fortælle Deres læge

det, hvis De får ledipasvir/sofosbuvir,

sofosbuvir/velpatasvir eller sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir til behandling af hepatitis C-

infektion.

Brug af Tenofovir disoproxil Zentiva sammen med mad og drikke

Tag Tenofovir disoproxil Zentiva sammen med mad

(for eksempel et måltid eller et mellemmåltid).

Graviditet og amning

Hvis du er gravid eller ammer, har mistanke om, at du er gravid, eller planlægger at blive gravid, skal du

spørge din læge eller apotekspersonalet til råds, før du tager dette lægemiddel.

Du må ikke tage Tenofovir disoproxil Zentiva under graviditeten,

medmindre du specifikt har

drøftet dette med din læge. Selvom der foreligger begrænsede kliniske data om brug af Tenofovir

disoproxil Zentiva hos gravide, anvendes Tenofovir disoproxil Zentiva normalt ikke, medmindre

det er absolut nødvendigt.

Hvis du bliver gravid

eller planlægger at blive gravid, skal du kontakte din læge for at drøfte de

potentielle fordele og risici, som din antiretrovirale behandling indebærer for dig og dit barn.

Hvis du har taget Tenofovir disoproxil Zentiva

under din graviditet, kan lægen anmode om

regelmæssige blodprøver og andre diagnostiske undersøgelser for at overvåge barnets udvikling.

For de børn, hvis mødre har taget NRTI'er i løbet af graviditeten, opvejede fordelen ved

beskyttelse mod hiv risikoen ved bivirkningerne.

Du må ikke amme, mens du er i behandling med Tenofovir disoproxil Zentiva,

fordi det

aktive stof i denne medicin udskilles i mælken hos mennesker.

Hvis du er en kvinde med hiv eller HBV, må du ikke amme for at undgå at smitte barnet via

mælken.

Trafik- og arbejdssikkerhed

Tenofovir disoproxil Zentiva kan forårsage svimmelhed.

Kør ikke bil eller motorcykel, lad være med

at cykle

og lad være med at arbejde med værktøj eller maskiner, hvis du bliver svimmel, når du tager

Tenofovir disoproxil Zentiva.

Tenofovir disoproxil Zentiva indeholder lactosemonohydrat

Kontakt lægen, før du tager dette lægemiddel, hvis lægen har fortalt dig, at du ikke tåler visse

sukkerarter.

3.

Sådan skal du tage Tenofovir disoproxil Zentiva

Tag altid lægemidlet nøjagtigt efter lægens eller apotekspersonalets anvisning. Er du i tvivl, så spørg

lægen eller apotekspersonalet.

Den anbefalede dosis er:

Voksne: 1 tablet en gang dagligt med mad

(for eksempel et måltid eller et mellemmåltid).

Unge i alderen 12 til under 18 år, der vejer mindst 35 kg:

1 tablet en gang dagligt med mad (for

eksempel et måltid eller et mellemmåltid).

Hvis du har særlige problemer med at synke, kan du knuse tabletten med spidsen af en ske og opløse den

i ca. 100 ml (et halvt glas) vand, appelsinjuice eller druesaft. Drik det omgående.

Tag altid den dosis, din læge har anbefalet

for at sikre, at medicinen er så effektiv som muligt

og for at reducere udviklingen af resistens mod behandlingen. Du må ikke ændre din dosis,

medmindre du har fået besked på det af din læge.

Hvis du er voksen og har problemer med dine nyrer,

kan din læge råde dig til at tage Tenofovir

disoproxil Zentiva mindre hyppigt.

Hvis du har HBV, kan din læge tilbyde dig en hiv-test for at se, om du har både HBV og hiv.

Du bedes læse indlægssedlerne til den anden retrovirale medicin, som du behandles med, for at få

vejledning i at indtage medicinen korrekt.

Hvis du har taget for mange Tenofovir disoproxil Zentiva

Hvis du ved et uheld tager for mange Tenofovir disoproxil Zentiva-tabletter, kan du have en øget risiko

for mulige bivirkninger af denne medicin (se pkt. 4, Bivirkninger)

.

Kontakt lægen eller den nærmeste

skadestue for at få råd. Tag tabletbeholderen med, så du let kan vise, hvad du har taget.

Hvis du har glemt at tage Tenofovir disoproxil Zentiva

Det er vigtigt, at du husker at tage hver dosis af Tenofovir disoproxil Zentiva. Hvis du har glemt en dosis

af Tenofovir disoproxil Zentiva, skal du finde ud af, hvor lang tid der er gået, siden du skulle have taget

den.

Hvis det er mindre end 12 timer

efter, dosis normalt tages, skal du tage den så hurtigt som

muligt og derefter tage den næste dosis på det normale tidspunkt.

Hvis det er mere end 12 timer

siden du skulle have taget den, skal du ikke tage den glemte dosis.

Vent og tag den næste dosis på det normale tidspunkt. Du må ikke tage en dobbeltdosis som

erstatning for den glemte tablet.

Hvis du kaster op mindre end en time efter, at du har taget Tenofovir disoproxil Zentiva,

skal du

tage en ny tablet. Du behøver ikke tage en ny tablet, hvis du kaster op mere end en time efter, at du tog

Tenofovir disoproxil Zentiva-tabletten.

Hvis du holder op med at tage Tenofovir disoproxil Zentiva

Du må ikke holde op med at tage Tenofovir disoproxil Zentiva, medmindre din læge har anbefalet det.

Ophør med Tenofovir disoproxil Zentiva kan nedsætte virkningen af den behandling, som din læge har

anbefalet.

Hvis du har hepatitis B eller både hiv og hepatitis B samtidig (co-infektion),

er det meget vigtigt, at

du ikke ophører med behandlingen med Tenofovir disoproxil Zentiva uden først at tale med din læge.

Nogle patienter har symptomer på, eller deres blodprøver viser, at deres hepatitis er blevet forværret efter

ophør med behandlingen med Tenofovir disoproxil Zentiva. Det kan være nødvendigt at få taget

blodprøver i flere måneder efter ophør med behandlingen. Hos patienter med fremskreden leversygdom

eller levercirrose bør behandlingen ikke ophøre, da det hos nogle patienter kan medføre forværring af

deres hepatitis.

Tal med din læge, før du holder op med at tage Tenofovir disoproxil Zentiva, uanset årsagen, især

hvis du oplever bivirkninger eller har en anden sygdom.

Bemærker du nogle nye eller usædvanlige symptomer efter behandlingens ophør, skal du

omgående oplyse din læge herom, især hvis det drejer sig om symptomer, som du normalt ville

forbinde med hepatitis B-infektion.

Kontakt din læge, før du igen begynder at tage Tenofovir disoproxil Zentiva.

Spørg lægen eller apotekspersonalet, hvis der er noget, du er i tvivl om.

4.

Bivirkninger

Under hiv-behandling kan der forekomme vægtstigning samt forhøjede niveauer af lipider og glukose i

blodet. Dette er til dels forbundet med forbedret helbredstilstand og med livsstil, og for lipidernes

vedkommende sommetider med selve hiv-medicinen. Lægen vil holde øje med disse ændringer.

Dette lægemiddel kan som al anden medicin give bivirkninger, men ikke alle får bivirkninger.

Alvorlige bivirkninger: Kontakt din læge omgående

Laktatacidose

(overskud af mælkesyre i blodet) er en sjælden (kan opstå hos op til 1 ud af 1.000

personer), men alvorlig bivirkning, som kan være dødelig. Følgende bivirkninger kan være tegn på

laktatacidose:

dyb, hurtig vejrtrækning

døsighed

kvalme, opkastning og mavesmerter

Hvis du tror, at du

har laktatacidose, skal du omgående kontakte din læge.

Andre alvorlige bivirkninger

Følgende bivirkninger er

ikke almindelige

(kan opstå hos op til 1 ud af 100 personer):

mavesmerter

på grund af betændelse i bugspytkirtlen

beskadigelse af celler i nyrerne (de tubulære celler)

Følgende bivirkninger er

sjældne

(kan opstå hos op til 1 ud af 1.000 personer):

nyrebetændelse,

udskillelse af store mængder urin og en fornemmelse af at være tørstig

ændringer i urinen

rygsmerter

på grund af nyreproblemer, inklusive nyresvigt

kalktab fra knoglerne (med

knoglesmerter

; kan nogle gange resultere i knoglebrud), som kan

forekomme på grund af skader på celler i nyrerne (de tubulære celler)

fedtlever

Hvis du tror, at du har nogle af disse alvorlige bivirkninger, skal du kontakte din læge.

Hyppigste bivirkninger

Følgende bivirkninger er

meget almindelige

(kan opstå hos mere end 1 ud af 10 personer):

diarré

opkastning

kvalme

svimmelhed

udslæt

svaghedsfølelse

Prøver kan også vise:

fald i phosphat i blodet

Andre mulige bivirkninger

Følgende bivirkninger er

almindelige

(kan opstå hos op til 1 ud af 10 personer):

hovedpine

mavesmerter

træthed

oppustethed

afgang af tarmluft (flatulens)

Prøver kan også vise:

problemer med lever

Følgende bivirkninger er

ikke almindelige

(kan opstå hos op til 1 ud af 100 personer):

nedbrydning af muskelvæv, smerter eller svaghed i musklerne

Prøver kan også vise:

fald i blodets kaliumniveau

øget kreatinin i blodet

problemer med bugspytkirtlen

Nedbrydning af muskelvæv, kalktab fra knoglerne (med knoglesmerter; kan nogle gange resultere i

knoglebrud), muskelsmerter, muskelsvaghed og fald i blodets kalium- og phosphatniveau kan

forekomme på grund af skader på celler i nyrerne (de tubulære celler).

Følgende bivirkninger er

sjældne

(kan opstå hos op til 1 ud af 1.000 personer):

mavesmerter på grund af betændelse i leveren,

hævelse af ansigt, læber, tunge eller svælg.

Indberetning af bivirkninger

Hvis du oplever bivirkninger, bør du tale med din læge eller apoteket.

Dette gælder også mulige

bivirkninger, som ikke er medtaget i denne indlægsseddel. Du eller dine pårørende kan også indberette

bivirkninger direkte til Lægemiddelstyrelsen via det nationale rapporteringssystem anført i Appendiks V.

Ved at indrapportere bivirkninger kan du hjælpe med at fremskaffe mere information om sikkerheden af

dette lægemiddel.

5.

Opbevaring

Opbevar lægemidlet utilgængeligt for børn.

Brug ikke lægemidlet efter den udløbsdato, der står på tabletbeholderen og pakningen efter EXP.

Udløbsdatoen er den sidste dag i den nævnte måned.

Anvendes inden for 60 dage efter første åbning. Må ikke opbevares ved temperaturer over 30 °C.

Opbevares i den originale emballage for at beskytte mod fugt.

Spørg på apoteket, hvordan du skal bortskaffe medicinrester. Af hensyn til miljøet må du ikke smide

medicinrester i afløbet, toilettet eller skraldespanden.

6.

Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger

Tenofovir disoproxil Zentiva indeholder:

Aktivt stof: tenofovir. En tablet indeholder tenofovirdisoproxilphosphat (svarende til 245 mg

tenofovirdisoproxil).

Øvrige indholdsstoffer:

Tabletkerne: lactosemonohydrat, mikrokrystallinsk cellulose, croscarmellosenatrium, povidon,

magnesiumstearat.

Filmovertræk: lactosemonohydrat, hypromellose, titandioxid, triacetin, indigotin.

Udseende og pakningsstørrelser

Tenofovir disoproxil Zentiva 245 mg filmovertrukne tabletter er lyseblå, aflange filmovertrukne

tabletter, der måler ca. 17,2 x 8,2 mm.

Der findes følgende pakningsstørrelser:

Pakning med 1 tabletbeholder med 30 filmovertrukne tabletter og 3 tabletbeholdere med hver 30

filmovertrukne tabletter.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

Beholderen åbnes ved at trykke det børnesikrede låg ned, mens det drejes mod uret.

Hver tabletbeholder indeholder silicagel-tørremiddel, der skal blive i tabletbeholderen, for at beskytte

dine tabletter. Silicagel-tørremidlet er i en separat beholder og må ikke sluges.

Indehaver af markedsføringstilladelsen

Zentiva, k.s.

U Kabelovny 130

102 37 Prag 10

Tjekkiet

Fremstiller

S.C. Zentiva S.A.

50 Theodor Pallady Blvd.

Bukarest 032266

Rumænien

eller

Winthrop Arzneimittel GmbH

Brüningstraße 50

65926 Frankfurt am Main

Tyskland

Hvis De ønsker yderligere oplysninger om dette lægemiddel, skal De henvende Dem til den lokale

repræsentant for indehaveren af markedsføringstilladelsen:

België/Belgique/Belgien

Zentiva, k.s.

Tél/Tel: +32 280 86 420

PV-Belgium@zentiva.com

Lietuva

Zentiva, k.s.

Tel: +370 52152025

PV-Lithuania@zentiva.com

България

Zentiva, k.s.

Тел: + 359 2 805 72 08

PV-Bulgaria@zentiva.com

Luxembourg/Luxemburg

Zentiva, k.s.

Tél/Tel: +352 208 82330

PV-Luxembourg@zentiva.com

Česká republika

Zentiva, k.s.

Tel: +420 267 241 111

PV-Czech-Republic@zentiva.com

Magyarország

Zentiva, k.s.

Tel.: +36 165 55 722

PV-Hungary@zentiva.com

Danmark

Zentiva, k.s.

Tlf: +45 787 68 400

PV-Denmark@zentiva.com

Malta

Zentiva, k.s.

Tel: +356 277 82 052

PV-Malta@zentiva.com

Deutschland

Zentiva Pharma GmbH

Tel: +49 (0) 800 53 53 010

PV-Germany@zentiva.com

Nederland

Zentiva, k.s.

Tel: +31 202 253 638

PV-Netherlands@zentiva.com

Eesti

Zentiva, k.s.

Tel: +372 52 70308

PV-Estonia@zentiva.com

Norge

Zentiva, k.s.

Tlf: +47 219 66 203

PV-Norway@zentiva.com

Ελλάδα

Zentiva, k.s.

Τηλ: +30 211 198 7510

PV-Greece@zentiva.com

Österreich

Zentiva, k.s.

Tel: +43 720 778 877

PV-Austria@zentiva.com

España

Zentiva, k.s.

Tel: +34 931 815 250

PV-Spain@zentiva.com

Polska

Zentiva Polska Sp. z o.o.

Tel: + 48 22 375 92 00

PV-Poland@zentiva.com

France

Zentiva France

Tél: +33 (0) 800 089 219

PV-France@zentiva.com

Portugal

Zentiva Portugal, Lda

Tel: +351210601360

PV-Portugal@zentiva.com

Hrvatska

Zentiva, k.s.

Tel: +385 155 17 772

PV-Croatia@zentiva.com

România

ZENTIVA S.A.

Tel: +40 021.304.7597

zentivaRO@zentiva.com

Ireland

Zentiva, k.s.

Tel: +353 766 803 944

PV-Ireland@zentiva.com

Slovenija

Zentiva, k.s.

Tel: +386 360 00 408

PV-Slovenia@zentiva.com

Ísland

Zentiva, k.s.

Sími: +354 539 0650

PV-Iceland@zentiva.com

Slovenská republika

Zentiva, a.s.

Tel: +421 2 3918 3010

PV-Slovakia@zentiva.com

Italia

Zentiva Italia S.r.l.

Tel: +39-02-38598801

PV-Italy@zentiva.com

Suomi/Finland

Zentiva, k.s.

Puh/Tel: +358 942 598 648

PV-Finland@zentiva.com

Κύπρος

Zentiva, k.s.

Τηλ: +357 240 30 144

PV-Cyprus@zentiva.com

Sverige

Zentiva, k.s.

Tel: +46 840 838 822

PV-Sweden@zentiva.com

Latvija

Zentiva, k.s.

Tel: +371 67893939

PV-Latvia@zentiva.com

United Kingdom

Zentiva Pharma UK Limited

Tel: +44 (0) 845 372 7101

PV-United-Kingdom@zentiva.com

Denne indlægsseddel blev senest ændret

Du kan finde yderligere oplysninger om dette lægemiddel på Det Europæiske Lægemiddelagenturs

hjemmeside http://www.ema.europa.eu

BILAG IV

VIDENSKABELIGE KONKLUSIONER OG BEGRUNDELSER FOR ÆNDRING AF

BETINGELSERNE

FOR MARKEDSFØRINGSTILLADELSERNE

Videnskabelige konklusioner

Under hensyntagen til PRAC’s vurderingsrapport om PSUR’erne for tenofovirdisoproxil er

CHMP nået frem til følgende videnskabelige konklusioner:

I betragtning af den aftagende brug af didanosin i kombination med tenofovirdisoproxil og

fravær af rapporterede tilfælde af laktatacidose i forbindelse med denne samtidige

administration siden 2015 anses det for passende at fjerne beskrivelsen af advarslerne

vedrørende denne samtidige administration i pkt. 4.4 i produktresuméet og fjerne dem helt i pkt.

4.8 i produktresuméet samt revidere de aktuelle oplysninger i pkt. 4.5 i produktresuméet.

På grundlag af hidtil akkumulerede data med brugen af tenofovirdisoproxil i forbindelse med

forebyggelse af mor-til-barn overførsel (MTCT) af hepatitis B-virus- (HBV-) infektion er der

tilføjet et udsagn i pkt. 4.6 i produktresuméet for at tilvejebringe de vigtigste sikkerhedsdata fra

tre studier, der evaluerede tenofovirdisoproxil i denne sammenhæng.

Baseret på en opdateret kumulativ gennemgang af laktatacidose indsendt af indehaveren af

markedsføringstilladelsen med særlig fokus på de 55 nye tilfælde, der er rapporteret siden den

sidste gennemgang foretaget i 2014, anbefaler PRAC tilføjelse af et udsagn i pkt. 4.8 i

produktresuméet på grund af alvorsgraden af tilfældene (2 med letal udgang).

CHMP tilslutter sig PRAC’s videnskabelige konklusioner.

Begrundelser for ændring af betingelserne for markedsføringstilladelsen/-tilladelserne

På baggrund af de videnskabelige konklusioner for tenofovirdisoproxil er CHMP af den

opfattelse, at benefit/risk-forholdet for det lægemiddel/de lægemidler, der indeholder

tenofovirdisoproxil, forbliver uændret under forudsætning af, at de foreslåede ændringer

indføres i produktinformationen.

CHMP anbefaler, at betingelserne for markedsføringstilladelserne ændres.

BILAG I

PRODUKTRESUMÉ

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

Tenofovir disoproxil Zentiva 245 mg filmovertrukne tabletter

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Hver filmovertrukket tablet indeholder tenofovirdisoproxilphosphat (svarende til 245 mg

tenofovirdisoproxil).

Hjælpestof, som behandleren skal være opmærksom på: Hver tablet indeholder 214,5 mg

lactosemonohydrat.

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.

LÆGEMIDDELFORM

Filmovertrukket tablet.

Aflang, lyseblå filmovertrukket tablet, der måler ca. 17,2 x 8,2 mm.

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

Hiv 1-infektion

Tenofovir disoproxil Zentiva er indiceret i kombination med andre antiretrovirale lægemidler til

behandling af hiv 1-inficerede voksne.

Hos voksne er påvisningen af tenofovirdisoproxil gavnlige effekt på hiv 1-infektion baseret på

resultaterne fra ét studie med behandlingsnaive patienter, herunder patienter med en høj virusmængde

(> 100.000 kopier/ml) og studier, hvor tenofovirdisoproxil blev føjet til stabil baggrundsterapi

(hovedsagelig trestofsbehandling) hos antiretroviralt forbehandlede patienter, som tidligt ikke havde haft

virologisk effekt (< 10.000 kopier/ml; hos størstedelen af patienterne < 5.000 kopier/ml).

Tenofovir disoproxil Zentiva er også indiceret til behandling af hiv 1-inficerede unge med NRTI-

resistens eller toksiciteter, der udelukker brugen af førstevalgsbehandling, i alderen 12 til < 18 år.

Valget af Tenofovir disoproxil Zentiva som behandlingsform til tidligere antiretroviral-behandlede

patienter med hiv 1-infektion skal baseres på individuel testning af patienternes virusresistens og/eller

deres behandlingsanamnese.

Hepatitis B-infektion

Tenofovir disoproxil Zentiva er indiceret til behandling af kronisk hepatitis B hos voksne, der har:

kompenseret leversygdom med tegn på aktiv viral replikation, konstant forhøjede serum-alanin-

aminotransferase (ALAT)-niveauer og histologisk tegn på aktiv betændelse og/eller fibrose (se

pkt. 5.1).

tegn på lamivudin-resistent hepatitis B-virus (se pkt. 4.8 og 5.1).

dekompenseret leversygdom (se pkt. 4.4, 4.8 og 5.1).

Tenofovir disoproxil Zentiva er indiceret til behandling af kronisk hepatitis B hos unge i alderen 12 til

< 18 år, der har:

kompenseret leversygdom og tegn på immunaktiv sygdom, dvs. aktiv viral replikation og

vedvarende forhøjede ALAT-niveauer i serum eller histologiske tegn på moderat til svær

inflammation og/eller fibrose. Med hensyn til beslutning om initiering af behandling af

pædiatriske patienter se pkt. 4.2, 4.4, 4.8 og 5.1.

4.2

Dosering og administration

Behandlingen skal initieres af en læge med erfaring i behandlingen af hiv-infektion og/eller behandling

af kronisk hepatitis B.

Dosering

Hiv 1 og kronisk hepatitis B

Voksne og unge i alderen 12 til < 18 år, der vejer ≥ 35 kg

Den anbefalede dosis af Tenofovir disoproxil Zentiva til behandling af hiv eller til behandling af kronisk

hepatitis B er 245 mg (én tablet) en gang dagligt taget oralt sammen med mad.

Beslutningen om behandling af pædiatriske patienter (unge) skal ske på baggrund af omhyggelige

overvejelser af den individuelle patients behov og i betragtning af aktuelle retningslinjer for behandling

af pædiatriske patienter, herunder værdien af histologiske oplysninger ved

baseline

. Fordelene ved

langvarig virologisk suppression med fortsat behandling skal opvejes mod risikoen ved langvarig

behandling, herunder udvikling af resistent hepatitis B-virus og usikkerhederne i forbindelse med

virkningen på knogle- og nyretoksicitet ved langvarig behandling (se pkt. 4.4).

Serum-ALAT skal være vedvarende forhøjet i mindst 6 måneder forud for behandling af pædiatriske

patienter med kompenseret leversygdom, der skyldes HbeAg-positiv kronisk hepatitis B, og i mindst 12

måneder hos patienter med HbeAg-negativ sygdom.

Behandlingens varighed for voksne og unge patienter med kronisk hepatitis B

Behandlingens optimale varighed er ukendt. Seponering af behandlingen kan overvejes i henhold til

følgende:

Hos HBeAg-positive patienter uden levercirrose bør behandlingen administreres i mindst 12

måneder efter, der er bekræftet HBe-serokonversion (tab af HBeAg og tab af HBV-DNA med

anti-HBe-påvisning i to på hinanden følgende serumprøver med mindst 3-6 måneders

mellemrum), eller indtil der forekommer HBs-serokonversion eller manglende virkning (se pkt.

4.4). Serum-ALAT- og HBV-DNA-niveauer bør følges regelmæssigt efter seponering af

behandlingen for at kunne påvise et eventuelt sent virologisk tilbagefald.

Hos HBeAg-negative patienter uden levercirrose bør behandlingen administreres mindst indtil

HBs-serokonversion, eller indtil der er tegn på manglende virkning. Seponering af behandlingen

kan også overvejes, når der er opnået stabil virologisk suppression (dvs. i mindst 3 år), så længe

serum-ALAT- og HBV-dna-niveauer følges regelmæssigt efter seponering af behandlingen for at

kunne påvise et eventuelt sent virologisk tilbagefald. Ved langvarig behandling i mere end 2 år

tilrådes regelmæssig revurdering for at bekræfte, at det fortsat er hensigtsmæssigt for patienten at

fortsætte den valgte behandling.

Seponering af behandlingen frarådes hos voksne patienter med dekompenseret leversygdom eller

levercirrose.

Pædiatrisk population

Der anvendes også lavere doser af tenofovir (den aktive substans i Tenofovir disoproxil Zentiva) til

behandling af hiv-1 infektion og kronisk hepatitis B hos pædiatriske patienter i alderen 2 til < 12 år.

Tenofovir disoproxil Zentiva fås kun som 245 mg filmovertrukne tabletter og er ikke egnet til brug hos

pædiatriske patienter fra 2 til < 12 år. Det bør undersøges, om andre egnede formuleringer er

tilgængelige.

Tenofovir disoproxils sikkerhed og virkning hos hiv 1-inficerede børn eller børn med kronisk hepatitis B

under 2 år er ikke klarlagt. Der foreligger ingen data.

Manglende dosis

Hvis en patient glemmer at tage en dosis Tenofovir disoproxil Zentiva i mindre end 12 timer efter

tidspunktet, hvor patienten normalt tager dosen, skal patienten tage Tenofovir disoproxil Zentiva

sammen med mad så snart som muligt og derefter fortsætte med den normale doseringsplan. Hvis

en patient glemmer at tage en dosis Tenofovir disoproxil Zentiva i mere end 12 timer, og det næsten er

tid til næste dosis, skal patienten ikke tage den manglende dosis, men blot fortsætte med den normale

doseringsplan.

Hvis patienten kaster op inden for 1 time efter at have taget Tenofovir disoproxil Zentiva, skal der tages

en ny tablet. Hvis patienten kaster op mere end 1 time efter at have taget Tenofovir disoproxil Zentiva,

skal patienten ikke tage en ny dosis.

Særlige populationer

Ældre

Der foreligger ingen data, hvorpå der kan laves en dosisanbefaling til patienter over 65 år (se pkt. 4.4).

Nedsat nyrefunktion

Tenofovir udskilles via nyrerne og eksponeringen for tenofovir øges hos patienter med nyredysfunktion.

Voksne

Der er begrænsede data om sikkerhed og virkning af tenofovirdisoproxil hos voksne patienter med

moderat eller svært nedsat nyrefunktion (kreatinincleance < 50 ml/min), og langtidssikkerhedsdata er

ikke blevet evalueret for let nedsat nyrefunktion (kreatininclearance 50 – 80 ml/min).

Tenofovirdisoproxil bør derfor kun bruges til voksne patienter med nedsat nyrefunktion, hvis de

potentielle fordele ved behandlingen anses for at veje tungere end de potentielle risici.

Let nedsat nyrefunktion (kreatininclearance 50 – 80 ml/min)

Begrænsede data fra kliniske studier understøtter én daglig dosis med 245 mg tenofovirdisoproxil hos

patienter med let nedsat nyrefunktion.

Moderat nedsat nyrefunktion (kreatininclearance 30 – 49 ml/min)

Hvis det ikke er muligt at administrere en lavere dosis, kan 245 mg filmovertrukne tabletter anvendes

med forlængede doseringsintervaller.

Administration af 245 mg tenofovirdisoproxil hver 48. time kan anvendes. Dette er baseret på

modellering af farmakokinetiske data for enkeltdosis hos hiv-negative patienter eller patienter uden

HBV-infektion men med forskellige grader af nedsat nyrefunktion, herunder nyresygdom i slutstadiet,

hvor det er nødvendigt med dialyse, og er ikke blevet bekræftet i kliniske studier. Derfor bør klinisk

respons på behandling og nyrefunktion monitoreres tæt hos disse patienter (se pkt. 4.4 og 5.2).

Svært nedsat nyrefunktion (kreatininclearance < 30 ml/min) og hæmodialyse-patienter

Passende dosisjustering kan ikke foretages grundet manglende alternativ tabletstyrke. Af denne årsag

anbefales brug til denne patientgruppe ikke. Hvis der ikke forefindes alternativ behandling, kan følgende

forlængede dosisintervaller med 245 mg filmovertrukne tabletter anvendes:

Svært nedsat nyrefunktion:

245 mg tenofovirdisoproxil kan administreres hver 72. - 96. time (dosering to

gange ugentlig).

Hæmodialyse-patienter:

245 mg tenofovirdisoproxil kan administreres hver 7. dag efter afslutning af en

hæmodialyse-session*.

Disse justeringer af doseringsintervallet er ikke blevet bekræftet i kliniske studier. Simuleringer antyder,

at forlænget doseringsinterval med Tenofovir disproxil Zentiva 245 mg filmovertrukne tabletter ikke er

optimalt, og at det kan resultere i øget toksicitet og muligt inadækvat respons. Derfor bør klinisk respons

på behandling og nyrefunktion monitoreres tæt hos disse patienter (se pkt. 4.4 og 5.2).

* Generelt forudsætter én ugentlig dosis tre hæmodialysesessioner om ugen, hver af ca. 4 timers varighed

eller efter 12 timers kumulativ hæmodialyse.

Der kan ikke gives nogle dosisanbefalinger til ikke-hæmodialyse-patienter med kreatininclearance

< 10 ml/min.

Pædiatrisk population

Anvendelsen af tenofovirdisoproxil anbefales ikke til pædiatriske patienter med nedsat nyrefunktion (se

pkt. 4.4).

Nedsat leverfunktion

Justering af dosis er ikke nødvendig hos patienter med nedsat leverfunktion (se pkt. 4.4 og 5.2).

Hvis Tenofovir disoproxil Zentiva seponeres hos patienter med kronisk hepatitis B med eller uden

samtidig hiv-infektion, skal disse patienter monitoreres tæt for tegn på eksacerbation af hepatitis (se pkt.

4.4).

Administration

Tenofovir disoproxil Zentiva-tabletter skal tages oralt en gang dagligt sammen med mad.

I særlige tilfælde, hos patienter der har problemer med at synke, kan Tenofovir disoproxil Zentiva

administreres, efter tabletten er blevet knust og opløst i mindst 100 ml vand, appelsinjuice eller druesaft.

4.3

Kontraindikationer

Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført i pkt. 6.1.

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Generelt

Alle HBV-inficerede patienter bør tilbydes hiv-antistoftest før start af behandlingen med

tenofovirdisoproxil (se

Samtidig infektion med hiv 1 og hepatitis B

nedenfor).

Hiv 1

Selvom effektiv viral suppression med antiretroviral behandling har vist sig at nedsætte risikoen

væsentligt for seksuel overførsel, kan en residual risiko ikke udelukkes. Der bør træffes foranstaltninger

med henblik på at forebygge overførsel i overensstemmelse med nationale retningslinjer.

Hepatitis B

Patienterne skal underrettes om, at det ikke er påvist, at tenofovirdisoproxil forebygger risikoen for

overførsel af HBV til andre ved seksuel kontakt eller kontaminering af blod. Der skal fortsat anvendes

hensigtsmæssige forsigtighedsregler.

Samtidig administration af andre lægemidler

Tenofovir disoproxil Zentiva bør ikke tages samtidigt med andre lægemidler, der indeholder

tenofovirdisoproxil eller tenofoviralafenamid.

Tenofovir disoproxil Zentiva bør ikke tages samtidigt med adefovirdipivoxil.

Samtidig administration af tenofovirdisoproxil og didanosin anbefales ikke (se pkt. 4.5).

Trestofsbehandling med nukleosider/nukleotider

Hos hiv-patienter er der rapporteret om høj forekomst af manglende virologisk virkning og om

resistensudvikling, begge på et tidligt tidspunkt, når tenofovirdisoproxil blev kombineret med lamivudin

og abacavir eller med lamivudin og didanosin, der blev administreret en gang dagligt.

Påvirkning af nyrer og knogler hos den voksne population

Påvirkning af nyrer

Tenofovir elimineres primært via nyrerne. Der er rapporteret nyresvigt, nedsat nyrefunktion, forhøjet

kreatinin, hypofosfatæmi og proksimal tubulopati (herunder Fanconis syndrom) ved brug af

tenofovirdisoproxil i klinisk praksis (se pkt. 4.8).

Nyremonitorering

Det anbefales, at man beregner kreatininclearance hos alle patienter forud for initiering af behandlingen

med tenofovirdisoproxil. Desuden skal nyrefunktionen (kreatininclearance og serumphosphat)

monitoreres efter to til fire ugers behandling, efter tre måneders behandling og derefter hver tredje til

sjette måned hos patienter uden renale risikofaktorer. Hos patienter med risiko for nedsat nyrefunktion er

hyppigere monitorering af nyrefunktionen nødvendig.

Nyrebehandling

Hvis serumphosphat er < 1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) eller kreatininclearance er faldende til < 50 ml/min hos

voksne patienter, der får tenofovirdisoproxil, skal vurderingen af nyrefunktionen gentages inden for en

uge, herunder måling af glucose- og kaliumkoncentration i blodet samt uringlucose (se pkt. 4.8,

proksimal tubulopati). Det bør også overvejes at seponere behandlingen med tenofovirdisoproxil hos

voksne patienter med kreatininclearance på < 50 ml/min eller fald i serumphosphat til < 1,0 mg/dl

(0,32 mmol/l). Det bør også overvejes at seponere behandlingen med tenofovirdisoproxil i tilfælde af

progressiv forværring af nyrefunktionen, når der ikke er identificeret andre årsager.

Samtidig administration og risiko for nyretoksicitet

Brug af tenofovirdisoproxil bør undgås med samtidig eller nylig brug af et nefrotoksisk lægemiddel

(f.eks. aminoglykosider, amphotericin B, foscarnet, ganciclovir, pentamidin, vancomycin, cidofovir eller

interleukin-2). Hvis samtidig brug af tenofovirdisoproxil og nefrotoksiske lægemidler er uundgåelig, skal

nyrefunktionen monitoreres ugentligt.

Hos patienter i behandling med tenofovirdisoproxil med risikofaktorer for renal dysfunktion er der blevet

rapporteret tilfælde af akut nyresvigt efter påbegyndelse af højdosisbehandling med non-steroide

antiinflammatoriske midler (NSAID’er) og behandling med flere NSAID’er. Hvis tenofovirdisoproxil

administreres sammen med et NSAID, skal nyrefunktionen monitoreres på tilstrækkelig vis.

En større risiko for nedsat nyrefunktion er blevet rapporteret hos patienter, der fik tenofovirdisoproxil i

kombination med en ritonavir- eller cobicistat-boostet proteasehæmmer. Nøje monitorering af

nyrefunktionen er påkrævet hos disse patienter (se pkt. 4.5). Hos patienter med renale risikofaktorer skal

administration af tenofovirdisoproxil sammen med en boostet proteasehæmmer evalueres nøje.

Tenofovirdisoproxil er ikke klinisk vurderet hos patienter, der får lægemidler, som udskilles via det

samme renale system, herunder transportproteinerne

human organic anion transporter

(hOAT) 1 og 3

eller MRP 4 (f.eks. cidofovir, et lægemiddel, der er kendt for at virke nefrotoksisk). Disse renale

transportproteiner (hOAT1) kan være ansvarlige for tubulær sekretion og til dels for renal elimination af

tenofovir og cidofovir. Farmakokinetikken af disse lægemidler, som udskilles via det samme renale

system, herunder transportproteinerne (hOAT) 1 og 3 eller MRP 4, kan derfor forandre sig, hvis de

administreres samtidig. Medmindre det er klart nødvendigt, anbefales samtidig brug af disse lægemidler,

som udskilles via samme renale system, ikke, men hvis samtidig brug er uundgåelig, bør nyrefunktionen

monitoreres en gang om ugen (se pkt. 4.5).

Nedsat nyrefunktion

Tenofovirdisoproxils renale sikkerhed er kun blevet undersøgt i et meget begrænset omfang hos voksne

patienter med nedsat nyrefunktion (kreatininclearance < 80 ml/min).

Voksne patienter med en kreatininclearance < 50 ml/min, herunder hæmodialysepatienter

Der er begrænsede data om sikkerhed og virkning af tenofovirdisoproxil hos patienter med nedsat

nyrefunktion. Derfor bør tenofovirdisoproxil kun bruges, hvis de potentielle fordele ved behandlingen

anses for at veje tungere end de potentielle risici. Det frarådes at bruge tenofovirdisoproxil hos patienter

med svært nedsat nyrefunktion (kreatininclearance < 30 ml/min), og hos patienter med behov for

hæmodialyse. Hvis der ikke findes nogen alternativ behandling, skal doseringsintervallet justeres og

nyrefunktionen monitoreres tæt (se pkt. 4.2 og 5.2).

Påvirkning af knogler

I et 144-ugers kontrolleret, klinisk studie med hiv-inficerede patienter, som sammenlignede

tenofovirdisoproxil med stavudin i kombination med lamivudin og efavirenz hos antiretroviral-naive

voksne patienter, sås små reduktioner i knoglemineraltætheden (BMD) i hoften og rygraden hos begge

behandlingsgrupper. Reduktionerne i BMD i rygraden og ændringerne i knoglebiomarkører fra

baseline

var i uge 144 signifikant større i gruppen, der blev behandlet med tenofovirdisoproxil. I denne gruppe var

reduktionerne i BMD i hoften signifikant større indtil uge 96. Der var imidlertid ingen øget risiko for

frakturer eller tegn på klinisk relevante knogleabnormiteter over et tidsrum på 144 uger.

I andre studier (prospektive studier og tværsnitsstudier) sås de mest udtalte reduktioner i BMD hos

patienter, der blev behandlet med tenofovirdisoproxil som del af et regime indeholdende en boostet

proteasehæmmer. Alternative behandlingsregimer bør overvejes til patienter med osteoporose med høj

risiko for frakturer.

Knogleabnormiteter (i sjældne tilfælde medvirkende årsag til frakturer) kan forekomme i forbindelse

med proximal renal tubulopati (se pkt. 4.8).

Hvis der er mistanke om knogleabnormiteter, eller disse påvises, skal relevant konsultation foretages.

Påvirkning af nyrer og knogler hos den pædiatriske population

Der er usikkerheder i forbindelse med virkningen af langvarig behandling på knogle- og nyretoksicitet.

Desuden kan reversibiliteten af nyretoksicitet ikke helt sikres. Derfor anbefales en multidisciplinær

fremgangsmåde for på tilstrækkelig vis at afveje balancen mellem risici og fordele ved behandlingen for

hver enkelt patient, bestemme hensigtsmæssig monitorering i løbet af behandlingen (herunder en

beslutning om at seponere behandlingen) og overveje behovet for tilskud.

Påvirkning af nyrer

Nyrebivirkninger i overensstemmelse med proximal renal tubulopati er blevet rapporteret hos

hiv-inficerede, pædiatriske patienter i alderen 2 til < 12 år i det kliniske studie GS-US-104-0352 (se pkt.

4.8 og 5.1).

Nyremonitorering

Nyrefunktion (kreatininclearance og serumphosphat) bør evalueres før behandling og monitoreres under

behandlingen som for voksne (se ovenfor).

Nyrebehandling

Hvis serumphosphat bekræftes til at være < 3,0 mg/dl (0,96 mmol/l) hos pædiatriske patienter, der får

tenofovirdisoproxil, skal vurderingen af nyrefunktionen gentages inden for en uge, herunder måling af

glucose- og kaliumkoncentration i blodet samt uringlucose-koncentration (se pkt. 4.8, proksimal

tubulopati). Hvis der er mistanke om nyreabnormiteter, eller disse påvises, skal konsultation med en

nefrolog foretages for at overveje at seponere behandlingen med tenofovirdisoproxil.

Det bør også overvejes at seponere behandlingen med tenofovirdisoproxil i tilfælde af progressiv

forværring af nyrefunktionen, når der ikke er identificeret andre årsager.

Samtidig administration og risiko for nyretoksicitet

De samme anbefalinger gælder som for voksne (se ovenfor).

Nedsat nyrefunktion

Anvendelsen af tenofovirdisoproxil anbefales ikke til pædiatriske patienter med nedsat nyrefunktion (se

pkt. 4.2). Tenofovirdisoproxil bør ikke initieres til pædiatriske patienter med nedsat nyrefunktion, og bør

seponeres hos pædiatriske patienter, som udvikler nedsat nyrefunktion i løbet af behandlingen med

tenofovirdisoproxil.

Påvirkning af knogler

Tenofovir disoproxil Zentiva kan forårsage en reduktion i BMD. Virkningerne af ændringer i BMD

associeret med tenofovirdisoproxil på knoglesundheden på længere sigt og fremtidig frakturrisiko kendes

ikke på nuværende tidspunkt (se pkt. 5.1).

Hvis knogleabnormiteter påvises eller mistænkes hos pædiatriske patienter skal konsultation med en

endokrinolog og/eller en nefrolog foretages.

Leversygdom

Data om sikkerhed og virkning hos levertransplanterede patienter er meget begrænsede.

Der er begrænsede data om sikkerhed og virkning hos HBV-inficerede patienter med dekompenseret

leversygdom, som har Child-Pugh-Turcotte (CPT) score > 9. Disse patienter kan have højere risiko for at

få alvorlige hepatiske eller renale bivirkninger. Derfor bør hepatobiliære og renale parametre monitoreres

tæt hos denne patientpopulation.

Hepatitis-eksacerbationer

Opblussen under behandlingen:

Spontan eksacerbation af kronisk hepatitis B er relativt almindeligt og

karakteriseret af forbigående stigninger i serum-ALAT. Efter opstart af antiviral behandling kan serum-

ALAT stige hos nogle patienter (se pkt. 4.8). Hos patienter med kompenseret leversygdom er disse

stigninger i serum-ALAT generelt hverken ledsaget af en stigning i serum-bilirubin-koncentrationen eller

af hepatisk dekompensation. Patienter med levercirrose kan have større risiko for hepatisk

dekompensation efter hepatitis-eksacerbation og skal derfor monitoreres tæt under behandlingen.

Opblussen efter seponering af behandlingen:

Akut hepatitis-eksacerbation er også blevet rapporteret hos

patienter efter seponering af hepatitis B-behandlingen. En eksacerbation efter behandlingen er normalt

forbundet med stigning i HBV-DNA, og størstedelen af tilfældene forekommer at være selvbegrænsende.

Der er imidlertid blevet rapporteret om alvorlige eksacerbationer, herunder dødsfald. Leverfunktionen

bør monitoreres i regelmæssige intervaller, både med klinisk kontrol og laboratoriekontroller, i mindst

6 måneder efter seponering af hepatitis B-behandlingen. Genoptagelse af hepatitis B-behandlingen kan

være nødvendig. Behandlingen bør ikke seponeres hos patienter med fremskreden leversygdom eller

levercirrose, da eksacerbation efter behandlingen kan føre til hepatisk dekompensation.

En opblussen af leversygdommen er særligt alvorlig og nogle gange letal hos patienter med

dekompenseret leversygdom.

Samtidig infektion med hepatitis C eller D:

Der findes ingen data om virkningen af tenofovir hos

patienter med samtidig infektion med hepatitis C- eller D-virus.

Samtidig infektion med hiv 1 og hepatitis B:

På grund af risikoen for udvikling af hiv-resistens skal

tenofovirdisoproxil kun anvendes som en del af en passende, antiretroviral kombinationsbehandling hos

patienter med samtidig hiv/HBV-infektion. Hos patienter med tidligere tilfælde af leverdysfunktion,

herunder kronisk aktiv hepatitis, er der en forhøjet forekomst af unormal leverfunktion under

antiretroviral kombinationsbehandling (CART) og disse patienter bør monitoreres i henhold til

standardprocedurer. Hvis der er tegn på, at leversygdommen forværres hos sådanne patienter, skal man

overveje at seponere eller foretage et ophold i behandlingen. Det skal imidlertid bemærkes, at stigninger

i ALAT kan være en del af HBV-

clearance

under behandling med tenofovir, se

Hepatitis-

eksacerbationer

ovenfor.

Brug sammen med visse antivirale lægemidler mod hepatitis C

Det er vist, at samtidig administration af tenofovirdisoproxil og ledipasvir/sofosbuvir,

sofosbuvir/velpatasvir eller sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir øger plasmakoncentrationen af tenofovir,

især ved brug af et hiv-regime, der indeholder tenofovirdisoproxil og en farmakokinetisk booster

(ritonavir eller cobicistat). Sikkerheden af tenofovirdisoproxil sammen med ledipasvir/sofosbuvir,

sofosbuvir/velpatasvir eller sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir og en farmakokinetisk booster er ikke

klarlagt. De potentielle risici og fordele ved samtidig administration af ledipasvir/sofosbuvir,

sofosbuvir/velpatasvir eller sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir og tenofovirdisoproxil i kombination

med en boostet hiv-proteasehæmmer (f.eks. atazanavir eller darunavir) skal overvejes, især hos patienter

med øget risiko for renal dysfunktion. Patienter, der får ledipasvir/sofosbuvir, sofosbuvir/velpatasvir eller

sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir sammen med tenofovirdisoproxil og en boostet hiv-proteasehæmmer

bør overvåges for bivirkninger relateret til tenofovirdisoproxil.

Vægt og metaboliske parametre

Vægtstigning og forhøjede lipider og glucose i blodet kan forekomme under antiretroviral behandling.

Sådanne forandringer kan til dels være forbundet med sygdomskontrol og livsstil. For lipider er der i

visse tilfælde fundet evidens for en behandlingseffekt, mens der ikke er tydelig evidens for relation

mellem vægtstigning og en specifik behandling. Med hensyn til monitorering af lipider og glucose i

blodet refereres til eksisterende behandlingsguidelines for hiv. Tilstande med forhøjet lipid skal

behandles som klinisk indiceret.

Mitokondriel dysfunktion efter eksponering

in utero

Nukleosid-/nukleotid-analoger kan påvirke mitokondriefunktionen i varierende grad; dette er mest udtalt

for stavudin, didanosin og zidovudin. Der er rapporteret om mitokondriel dysfunktion hos hiv-negative

spædbørn, som har været eksponeret for nukleosidanaloger

in utero

og/eller postnatalt. Det har

hovedsageligt drejet sig om behandling med regimer indeholdende zidovudin. De hyppigst rapporterede

manifestationer er hæmatologiske forstyrrelser (anæmi, neutropeni) og metaboliske forstyrrelser

(hyperlaktatæmi, hyperlipasæmi). Reaktionerne har ofte været forbigående. Sent forekommende

neurologiske forstyrrelser er i sjældne tilfælde blevet rapporteret (hypertoni, kramper, unormal adfærd).

Hvorvidt sådanne neurologiske forstyrrelser er forbigående eller permanente er p.t. ikke kendt.

Mitokondriel dysfunktion bør overvejes hos alle børn med svære kliniske symptomer af ukendt ætiologi,

især neurologiske symptomer, der har været eksponeret for nukleosid-/nukleotid-analoger

in utero

. Disse

fund påvirker ikke de aktuelle nationale anbefalinger vedrørende antiretroviral behandling hos gravide

med henblik på at undgå vertikal hiv-overførsel.

Immunreaktiveringssyndrom

Hos hiv-inficerede patienter med svær immuninsufficiens kan der ved påbegyndelse af CART opstå en

inflammatorisk reaktion på asymptomatiske eller residuale opportunistiske patogener, som kan forårsage

alvorlige kliniske tilstande eller forværring af symptomer. Typisk er sådanne reaktioner observeret inden

for de første få uger eller måneder efter påbegyndelsen af CART. Relevante eksempler er

cytomegalovirus retinitis, generaliserede og/eller fokale mycobakterielle infektioner og

pneumocystis

jirovecii

pneumoni. Alle inflammatoriske symptomer bør vurderes og behandling påbegyndes efter

behov.

Autoimmune lidelser (såsom Graves sygdom og autoimmun hepatitis) er også rapporteret at forekomme i

forbindelse med immunreaktivering. Tiden til udbrud er mere variabel og kan være mange måneder efter

initiering af behandling.

Osteonekrose

Der er rapporteret om tilfælde af osteonekrose hos patienter, der har fremskreden hiv-sygdom og/eller

hos patienter som befinder sig i langvarig CART. Ætiologien anses dog for at være multifaktoriel

(omfattende anvendelse af kortikosteroider, alkoholforbrug, svær immunosuppression, højere Body Mass

Index (BMI)). Patienter, der oplever ømme og smertende led, ledstivhed eller bevægelsesbesvær bør

rådes til at søge læge.

Ældre

Tenofovirdisoproxil er ikke blevet undersøgt hos patienter over 65 år. Da det er mere sandsynligt, at

ældre patienter har nedsat nyrefunktion, skal der udvises forsigtighed ved behandling af ældre patienter

med tenofovirdisoproxil.

Lactose

Tenofovir disoproxil Zentiva indeholder lactosemonohydrat. Bør ikke anvendes til patienter med

hereditær galactoseintolerans, total lactasemangel eller glucose/galactosemalabsorption.

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Interaktionsstudier er kun udført hos voksne.

På basis af resultaterne af

in vitro

-studier og tenofovirs kendte eliminationsvej er risikoen for CYP450-

medierede interaktioner, hvor tenofovir er involveret sammen med andre lægemidler, lav.

Samtidig brug anbefales ikke

Tenofovir disoproxil Zentiva bør ikke tages samtidigt med andre lægemidler, der indeholder

tenofovirdisoproxil eller tenofoviralafenamid.

Tenofovir disoproxil Zentiva bør ikke tages samtidigt med adefovirdipivoxil.

Didanosin

Samtidig administration af tenofovirdisoproxil og didanosin anbefales ikke (se pkt. 4.4 og tabel 1).

Lægemidler, som udskilles gennem nyrerne

Da tenofovir primært udskilles gennem nyrerne, kan administration af tenofovirdisoproxil samtidig med

lægemidler, der reducerer nyrefunktionen eller konkurrerer om aktiv tubulær secernering via

transportproteinerne hOAT 1, hOAT 3 eller MRP 4 (f.eks. cidofovir), øge serumkoncentrationerne af

tenofovir og/eller de samtidigt administrerede lægemidler.

Brug af tenofovirdisoproxil bør undgås ved samtidig eller nylig brug af et nefrotoksisk lægemiddel.

Eksempler herpå omfatter, men er ikke begrænsede til, aminoglykosider, amphotericin B, foscarnet,

ganciclovir, pentamidin, vancomycin, cidofovir eller interleukin-2 (se pkt. 4.4).

Da tacrolimus kan påvirke nyrefunktionen, anbefales tæt monitorering, når det administreres samtidigt

med tenofovirdisoproxil.

Andre interaktioner

Interaktioner mellem tenofovirdisoproxil og andre lægemidler ses i tabel 1 nedenfor (stigning er angivet

som „↑“, fald som „↓“, ingen ændring som „↔“, to gange dagligt som „b.i.d.“, en gang dagligt som

„q.d.“).

Tabel 1: Interaktioner mellem tenofovirdisoproxil og andre lægemidler

Lægemiddel iht. terapeutisk

område (dosis i mg)

Virkning på medicinindhold

Gennemsnitlig ændring (%) i

AUC, C

max

, C

min

Anbefaling vedr. samtidig

administration af 245 mg

tenofovirdisoproxil

ANTIINFEKTIVA

Antiretrovirale lægemidler

Proteasehæmmere

Atazanavir/ritonavir

(300 q.d./100 q.d./245 q.d.)

Atazanavir:

AUC: ↓ 25 %

: ↓ 28 %

: ↓ 26 %

Tenofovir:

AUC: ↑ 37 %

: ↑ 34 %

: ↑ 29 %

Der er ingen anbefalet

dosisjustering. Den

forøgede tenofovir-

eksponering kan forstærke

effekten af bivirkninger ved

tenofovir, herunder

nyresygdomme.

Nyrefunktionen skal

monitoreres tæt (se pkt.

4.4).

Lopinavir/ritonavir

(400 b.i.d./100 b.i.d./245 q.d.)

Lopinavir/ritonavir:

Ingen signifikant virkning på

de farmakokinetiske parametre

for lopinavir/ritonavir.

Tenofovir:

AUC: ↑ 32 %

: ↔

: ↑ 51 %

Der er ingen anbefalet

dosisjustering. Den

forøgede tenofovir-

eksponering kan forstærke

effekten af bivirkninger ved

tenofovir, herunder

nyresygdomme.

Nyrefunktionen skal

monitoreres tæt (se pkt.

4.4).

Darunavir/ritonavir

(300/100 b.i.d./245 q.d.)

Darunavir:

Ingen signifikant virkning på

de farmakokinetiske parametre

for darunavir/ritonavir.

Tenofovir:

AUC: ↑ 22 %

: ↑ 37 %

Der er ingen anbefalet

dosisjustering. Den

forøgede tenofovir-

eksponering kan forstærke

effekten af bivirkninger ved

tenofovir, herunder

nyresygdomme.

Nyrefunktionen skal

monitoreres tæt (se pkt.

4.4).

Lægemiddel iht. terapeutisk

område (dosis i mg)

Virkning på medicinindhold

Gennemsnitlig ændring (%) i

AUC, C

max

, C

min

Anbefaling vedr. samtidig

administration af 245 mg

tenofovirdisoproxil

NRTIer

Didanosin

Samtidig administration af

tenofovirdisoproxil og

didanosin resulterer i en 40-

60 % stigning i systemisk

eksponering for didanosin.

Samtidig administration af

tenofovirdisoproxil og

didanosin kan ikke

anbefales (se pkt. 4.4).

Øget systemisk

eksponering for didanosin

kan øge risikoen for

didanosinrelaterede

bivirkninger. Der er

rapporteret sjældne tilfælde

af pancreatitis og

laktatacidose, og nogle af

disse tilfælde var letale.

Samtidig administration af

tenofovirdisoproxil og

didanosin ved en dosis på

400 mg dagligt er blevet sat

i forbindelse med en

signifikant reduktion af

CD4-celletallet, muligvis

på grund af en intracellulær

interaktion, der forhøjer

niveauet af phosphoryleret

(dvs. aktiv) didanosin. En

reduceret dosis på 250 mg

didanosin administreret

samtidig med

tenofovirdisoproxil er

blevet sat i forbindelse med

rapporter om en høj

forekomst af manglende

virologisk virkning af flere

testede kombinationer til

behandling af

hiv 1-infektion.

Adefovirdipivoxil

AUC: ↔

: ↔

Tenofovirdisoproxil bør

ikke administreres samtidig

med adefovirdipivoxil (se

pkt. 4.4).

Entecavir

AUC: ↔

: ↔

Der var ingen klinisk

signifikante

farmakokinetiske

interaktioner, når

tenofovirdisoproxil blev

administreret sammen med

entecavir.

Lægemiddel iht. terapeutisk

område (dosis i mg)

Virkning på medicinindhold

Gennemsnitlig ændring (%) i

AUC, C

max

, C

min

Anbefaling vedr. samtidig

administration af 245 mg

tenofovirdisoproxil

Antivirale midler mod hepatitis C-virus

Ledipasvir/sofosbuvir

(90 mg/400 mg q.d.) +

Atazanavir/ritonavir

(300 mg q.d./100 mg q.d.) +

Emtricitabin/tenofovirdisoprox

(200 mg/245 mg q.d.)

Ledipasvir:

AUC: ↑ 96 %

: ↑ 68 %

: ↑ 118 %

Sofosbuvir:

AUC: ↔

: ↔

GS-331007

AUC: ↔

: ↔

: ↑ 42 %

Atazanavir:

AUC: ↔

: ↔

: ↑ 63 %

Ritonavir:

AUC: ↔

: ↔

: ↑ 45 %

Emtricitabin:

AUC: ↔

: ↔

: ↔

Tenofovir:

AUC: ↔

: ↑ 47 %

: ↑ 47 %

Øget plasmakoncentration

af tenofovir som følge af

samtidig administration af

tenofovirdisoproxil,

ledipasvir/sofosbuvir og

atazanavir/ritonavir kan øge

risikoen for bivirkninger

relaterede til

tenofovirdisoproxil,

herunder nyrerelaterede

bivirkninger. Sikkerheden

af tenofovirdisoproxil

sammen med

ledipasvir/sofosbuvir og en

farmakokinetisk booster

(f.eks. ritonavir eller

cobicistat) er ikke klarlagt.

Hvis der ikke er andre

alternativer, skal

kombinationen anvendes

med forsigtighed og hyppig

monitorering af

nyrefunktionen (se pkt.

4.4).

Lægemiddel iht. terapeutisk

område (dosis i mg)

Virkning på medicinindhold

Gennemsnitlig ændring (%) i

AUC, C

max

, C

min

Anbefaling vedr. samtidig

administration af 245 mg

tenofovirdisoproxil

Ledipasvir/sofosbuvir

(90 mg/400 mg q.d.) +

Darunavir/ritonavir

(800 mg q.d./100 mg q.d.) +

Emtricitabin/tenofovirdisoprox

il (200 mg/245 mg q.d.)

Ledipasvir:

AUC: ↔

: ↔

: ↔

Sofosbuvir:

AUC: ↓ 27 %

: ↓ 37 %

GS-331007

AUC: ↔

: ↔

: ↔

Darunavir:

AUC: ↔

: ↔

: ↔

Ritonavir:

AUC: ↔

: ↔

: ↑ 48 %

Emtricitabin:

AUC: ↔

: ↔

: ↔

Tenofovir:

AUC: ↑ 50 %

: ↑ 64 %

: ↑ 59 %

Øget plasmakoncentration

af tenofovir som følge af

samtidig administration af

tenofovirdisoproxil,

ledipasvir/sofosbuvir og

darunavir/ritonavir kan øge

risikoen for bivirkninger

relaterede til

tenofovirdisoproxil,

herunder nyrerelaterede

bivirkninger. Sikkerheden

af tenofovirdisoproxil

sammen med

ledipasvir/sofosbuvir og en

farmakokinetisk booster

(f.eks. ritonavir eller

cobicistat) er ikke klarlagt.

Hvis der ikke er andre

alternativer, skal

kombinationen anvendes

med forsigtighed og hyppig

monitorering af

nyrefunktionen (se pkt. 4.4)

Lægemiddel iht. terapeutisk

område (dosis i mg)

Virkning på medicinindhold

Gennemsnitlig ændring (%) i

AUC, C

max

, C

min

Anbefaling vedr. samtidig

administration af 245 mg

tenofovirdisoproxil

Ledipasvir/sofosbuvir

(90 mg/400 mg q.d.) +

Efavirenz/emtricitabin/

tenofovirdisoproxil

(600 mg/200 mg/245 mg q.d.)

Ledipasvir:

AUC: ↓ 34 %

: ↓ 34 %

: ↓ 34 %

Sofosbuvir:

AUC: ↔

: ↔

GS-331007

AUC: ↔

: ↔

: ↔

Efavirenz:

AUC: ↔

: ↔

: ↔

Emtricitabin:

AUC: ↔

: ↔

: ↔

Tenofovir:

AUC: ↑ 98 %

: ↑ 79 %

: ↑ 163 %

Anbefaling for

dosisjustering foreligger

ikke.

Den forøgede

tenofovir-eksponering kan

medføre forstærkede

bivirkninger af

tenofovirdisoproxil,

herunder nyrerelaterede

bivirkninger.

Nyrefunktionen skal

monitoreres tæt (se pkt.

4.4).

Lægemiddel iht. terapeutisk

område (dosis i mg)

Virkning på medicinindhold

Gennemsnitlig ændring (%) i

AUC, C

max

, C

min

Anbefaling vedr. samtidig

administration af 245 mg

tenofovirdisoproxil

Ledipasvir/sofosbuvir

(90 mg/400 mg q.d.) +

Emtricitabin/rilpivirin/

tenofovirdisoproxil

(200 mg/25 mg/245 mg q.d.)

Ledipasvir:

AUC: ↔

: ↔

: ↔

Sofosbuvir:

AUC: ↔

: ↔

GS-331007

AUC: ↔

: ↔

: ↔

Emtricitabin:

AUC: ↔

: ↔

: ↔

Rilpivirin:

AUC: ↔

: ↔

: ↔

Tenofovir:

AUC: ↑ 40 %

: ↔

: ↑ 91 %

Anbefaling for

dosisjustering foreligger

ikke.

Den forøgede

tenofovir-eksponering kan

forstærke effekten af

bivirkninger ved

tenofovirdisoproxil,

herunder nyresygdomme.

Nyrefunktionen skal

monitoreres tæt (se pkt.

4.4).

Lægemiddel iht. terapeutisk

område (dosis i mg)

Virkning på medicinindhold

Gennemsnitlig ændring (%) i

AUC, C

max

, C

min

Anbefaling vedr. samtidig

administration af 245 mg

tenofovirdisoproxil

Ledipasvir/sofosbuvir

(90 mg/400 mg q.d.) +

Dolutegravir (50 mg q.d.) +

Emtricitabin/tenofovirdisoprox

il (200 mg/245 mg q.d.)

Sofosbuvir:

AUC: ↔

: ↔

GS-331007

AUC: ↔

: ↔

: ↔

Ledipasvir:

AUC: ↔

: ↔

: ↔

Dolutegravir

AUC: ↔

: ↔

: ↔

Emtricitabin:

AUC: ↔

: ↔

: ↔

Tenofovir:

AUC: ↑ 65%

: ↑ 61%

: ↑ 115%

Der er ingen anbefalet

dosisjustering. Den

forøgede tenofovir-

eksponering kan forstærke

effekten af bivirkninger ved

tenofovirdisoproxil,

herunder nyresygdomme.

Nyrefunktionen skal

monitoreres tæt (se pkt.

4.4).

Lægemiddel iht. terapeutisk

område (dosis i mg)

Virkning på medicinindhold

Gennemsnitlig ændring (%) i

AUC, C

max

, C

min

Anbefaling vedr. samtidig

administration af 245 mg

tenofovirdisoproxil

Sofosbuvir/velpatasvir

(400 mg/100 mg q.d.) +

Atazanavir/ritonavir

(300 mg q.d./100 mg q.d.) +

Emtricitabin/tenofovirdisoprox

il (200 mg/245 mg q.d.)

Sofosbuvir:

AUC: ↔

: ↔

GS-331007

AUC: ↔

: ↔

: ↑ 42%

Velpatasvir:

AUC: ↑ 142%

: ↑ 55%

: ↑ 301%

Atazanavir:

AUC: ↔

: ↔

: ↑ 39%

Ritonavir:

AUC: ↔

: ↔

: ↑ 29%

Emtricitabin:

AUC: ↔

: ↔

: ↔

Tenofovir:

AUC: ↔

: ↑ 55%

: ↑ 39%

Øget plasmakoncentration

af tenofovir som følge af

samtidig administration af

tenofovirdisoproxil,

sofosbuvir/velpatasvir og

atazanavir/ritonavir kan øge

risikoen for bivirkninger

relaterede til

tenofovirdisoproxil,

herunder nyrerelaterede

bivirkninger. Sikkerheden

af tenofovirdisoproxil

sammen med

sofosbuvir/velpatasvir og

en farmakokinetisk booster

(f.eks. ritonavir eller

cobicistat) er ikke klarlagt.

Kombinationen skal

anvendes med forsigtighed

og hyppig monitorering af

nyrefunktionen (se pkt.

4.4).

Lægemiddel iht. terapeutisk

område (dosis i mg)

Virkning på medicinindhold

Gennemsnitlig ændring (%) i

AUC, C

max

, C

min

Anbefaling vedr. samtidig

administration af 245 mg

tenofovirdisoproxil

Sofosbuvir/velpatasvir

(400 mg/100 mg q.d.) +

Darunavir/ritonavir

(800 mg q.d./100 mg q.d.) +

Emtricitabin/tenofovirdisoprox

il (200 mg/245 mg q.d.)

Sofosbuvir:

AUC: ↓28%

: ↓ 38%

GS-331007

AUC: ↔

: ↔

: ↔

Velpatasvir:

AUC: ↔

: ↓ 24%

: ↔

Darunavir:

AUC: ↔

: ↔

: ↔

Ritonavir:

AUC: ↔

: ↔

: ↔

Emtricitabin:

AUC: ↔

: ↔

: ↔

Tenofovir:

AUC: ↑ 39%

: ↑ 55%

: ↑ 52%

Øget plasmakoncentration

af tenofovir som følge af

samtidig administration af

tenofovirdisoproxil,

sofosbuvir/velpatasvir og

darunavir/ritonavir kan øge

risikoen for bivirkninger

relaterede til

tenofovirdisoproxil,

herunder nyrerelaterede

bivirkninger. Sikkerheden

af tenofovirdisoproxil

sammen med

sofosbuvir/velpatasvir og

en farmakokinetisk booster

(f.eks. ritonavir eller

cobicistat) er ikke klarlagt.

Kombinationen skal

anvendes med forsigtighed

og hyppig monitorering af

nyrefunktionen (se pkt.

4.4).

Lægemiddel iht. terapeutisk

område (dosis i mg)

Virkning på medicinindhold

Gennemsnitlig ændring (%) i

AUC, C

max

, C

min

Anbefaling vedr. samtidig

administration af 245 mg

tenofovirdisoproxil

Sofosbuvir/velpatasvir

(400 mg/100 mg q.d.) +

Lopinavir/ritonavir

(800 mg/200 mg q.d.) +

Emtricitabin/tenofovirdisoprox

il (200 mg/245 mg q.d.)

Sofosbuvir:

AUC: ↓ 29%

: ↓ 41%

GS-331007

AUC: ↔

: ↔

: ↔

Velpatasvir:

AUC: ↔

: ↓ 30%

: ↑ 63%

Lopinavir:

AUC: ↔

: ↔

: ↔

Ritonavir:

AUC: ↔

: ↔

: ↔

Emtricitabin:

AUC: ↔

: ↔

: ↔

Tenofovir:

AUC: ↔

: ↑ 42%

: ↔

Øget plasmakoncentration

af tenofovir som følge af

samtidig administration af

tenofovirdisoproxil,

sofosbuvir/velpatasvir og

lopinavir/ritonavir kan øge

risikoen for bivirkninger

relaterede til

tenofovirdisoproxil,

herunder nyrerelaterede

bivirkninger. Sikkerheden

af tenofovirdisoproxil

sammen med

sofosbuvir/velpatasvir og

en farmakokinetisk booster

(f.eks. ritonavir eller

cobicistat) er ikke klarlagt.

Kombinationen skal

anvendes med forsigtighed

og hyppig monitorering af

nyrefunktionen (se pkt.

4.4).

Lægemiddel iht. terapeutisk

område (dosis i mg)

Virkning på medicinindhold

Gennemsnitlig ændring (%) i

AUC, C

max

, C

min

Anbefaling vedr. samtidig

administration af 245 mg

tenofovirdisoproxil

Sofosbuvir/velpatasvir

(400 mg/100 mg q.d.) +

Raltegravir (400 mg b.i.d) +

Emtricitabin/tenofovirdisoprox

il (200 mg/245 mg q.d.)

Sofosbuvir:

AUC: ↔

: ↔

GS-331007

AUC: ↔

: ↔

: ↔

Velpatasvir:

AUC: ↔

: ↔

: ↔

Raltegravir:

AUC: ↔

: ↔

: ↓ 21%

Emtricitabin:

AUC: ↔

: ↔

: ↔

Tenofovir:

AUC: ↑ 40%

: ↑ 46%

: ↑ 70%

Der er ingen anbefalet

dosisjustering. Den

forøgede tenofovir-

eksponering kan forstærke

effekten af bivirkninger ved

tenofovirdisoproxil,

herunder nyresygdomme.

Nyrefunktionen skal

monitoreres tæt (se pkt.

4.4).

Lægemiddel iht. terapeutisk

område (dosis i mg)

Virkning på medicinindhold

Gennemsnitlig ændring (%) i

AUC, C

max

, C

min

Anbefaling vedr. samtidig

administration af 245 mg

tenofovirdisoproxil

Sofosbuvir/velpatasvir

(400 mg/100 mg q.d.) +

Efavirenz/emtricitabin/tenofov

irdisoproxil

(600 mg/200mg/245 mg q.d.)

Sofosbuvir:

AUC: ↔

: ↑ 38%

GS-331007

AUC: ↔

: ↔

: ↔

Velpatasvir:

AUC: ↓ 53%

: ↓ 47%

: ↓ 57%

Efavirenz:

AUC: ↔

: ↔

: ↔

Emtricitabin:

AUC: ↔

: ↔

: ↔

Tenofovir:

AUC: ↑ 81%

: ↑ 77%

: ↑ 121%

Samtidig administration af

sofosbuvir/velpatasvir og

efavirenz forventes at

reducere

plasmakoncentrationen af

velpatasvir. Samtidig

administration af

sofosbuvir/velpatasvir og

efavirenz-indeholdende

regimer frarådes.

Lægemiddel iht. terapeutisk

område (dosis i mg)

Virkning på medicinindhold

Gennemsnitlig ændring (%) i

AUC, C

max

, C

min

Anbefaling vedr. samtidig

administration af 245 mg

tenofovirdisoproxil

Sofosbuvir/velpatasvir

(400 mg/100 mg q.d.) +

Emtricitabin/rilpivirin/tenofovi

rdisoproxil

(200 mg/25 mg/245 mg q.d.)

Sofosbuvir:

AUC: ↔

: ↔

GS-331007

AUC: ↔

: ↔

: ↔

Velpatasvir:

AUC: ↔

: ↔

: ↔

Emtricitabin:

AUC: ↔

: ↔

: ↔

Rilpivirin:

AUC: ↔

: ↔

: ↔

Tenofovir:

AUC: ↑ 40%

: ↑ 44%

: ↑ 84%

Der er ingen anbefalet

dosisjustering. Den

forøgede tenofovir-

eksponering kan forstærke

effekten af bivirkninger ved

tenofovirdisoproxil,

herunder nyresygdomme.

Nyrefunktionen skal

monitoreres tæt (se pkt.

4.4).

Lægemiddel iht. terapeutisk

område (dosis i mg)

Virkning på medicinindhold

Gennemsnitlig ændring (%) i

AUC, C

max

, C

min

Anbefaling vedr. samtidig

administration af 245 mg

tenofovirdisoproxil

Sofosbuvir/velpatasvir/

voxilaprevir (400 mg/100 mg/

100 mg+100 mg q.d.)

Darunavir (800 mg q.d.) +

Ritonavir (100 mg q.d.) +

Emtricitabin/tenofovirdisoprox

il (200 mg/245 mg q.d.)

Sofosbuvir:

AUC: ↔

: ↓ 30 %

: N/A

GS-331007

AUC: ↔

:↔

: N/A

Velpatasvir:

AUC: ↔

: ↔

: ↔

Voxilaprevir:

AUC: ↑ 143 %

:↑ 72 %

: ↑ 300 %

Darunavir:

AUC: ↔

: ↔

: ↓ 34 %

Ritonavir:

AUC: ↑ 45 %

: ↑ 60 %

: ↔

Emtricitabin:

AUC: ↔

: ↔

: ↔

Tenofovir:

AUC: ↑ 39 %

: ↑ 48 %

: ↑ 47 %

Øget plasmakoncentration

af tenofovir som følge af

samtidig administration af

tenofovirdisoproxil,

sofosbuvir/velpatasvir/voxil

aprevir og

darunavir/ritonavir kan øge

risikoen for bivirkninger

relateret til

tenofovirdisoproxil,

herunder nyrerelaterede

bivirkninger. Sikkerheden

af tenofovirdisoproxil

sammen med

sofosbuvir/velpatasvir/voxil

aprevir og en

farmakokinetisk booster

(f.eks. ritonavir eller

cobicistat) er ikke klarlagt.

Kombinationen skal

anvendes med forsigtighed

og med hyppig

monitorering af

nyrefunktionen (se pkt.

4.4).

Lægemiddel iht. terapeutisk

område (dosis i mg)

Virkning på medicinindhold

Gennemsnitlig ændring (%) i

AUC, C

max

, C

min

Anbefaling vedr. samtidig

administration af 245 mg

tenofovirdisoproxil

Sofosbuvir

(400 mg q.d.) +

Efavirenz/emtricitabin/tenofov

irdisoproxil

(600 mg/200 mg/245 mg q.d.)

Sofosbuvir:

AUC: ↔

: ↓ 19 %

GS-331007

AUC: ↔

: ↓ 23 %

Efavirenz:

AUC: ↔

: ↔

: ↔

Emtricitabin:

AUC: ↔

: ↔

: ↔

Tenofovir:

AUC: ↔

: ↑ 25 %

: ↔

Dosisjustering er ikke

nødvendig.

Data genereret fra samtidig dosering af ledipasvir/sofosbuvir. Forskudt administration (12 timers

mellemrum) gav tilsvarende resultater.

Den primære cirkulerende sofosbuvirmetabolit.

Studiet blev udført med yderligere voxilaprevir 100 mg for at opnå de forventede voxilaprevir-

eksponeringer hos HCV-inficerede patienter.

Studier, der blev udført med andre lægemidler

Der var ingen klinisk signifikante farmakokinetiske interaktioner, når tenofovirdisoproxil blev

administreret sammen med emtricitabin, lamivudin, indinavir, efavirenz, nelfinavir, saquinavir (ritonavir-

boostet), methadon, ribavirin, rifampicin, tacrolimus eller hormonantikonceptionsmidlet

norgestimat/ethinylestradiol.

Tenofovirdisoproxil skal tages sammen med mad, da mad forbedrer tenofovirs biotilgængelighed (se pkt.

5.2).

4.6

Fertilitet, graviditet og amning

Graviditet

En stor mængde data fra gravide kvinder (mere end 1.000 graviditetsudfald) indikerer ingen

misdannelser eller føtal/neonatal toksicitet i forbindelse med tenofovirdisoproxil.

Dyrestudier indikerer ikke reproduktionstoksicitet (se pkt. 5.3). Hvis det er indiceret, kan anvendelse af

tenofovirdisoproxil overvejes under graviditet.

I litteraturen er eksponering for tenofovirdisoproxil i graviditetens tredje trimester blevet påvist at

reducere risikoen for transmission af HBV fra moder til barn, hvis tenofovirdisoproxil gives til mødre i

tillæg til hepatitis-B immunglobulin og hepatitis-B vaccine til spædbørn.

I tre kontrollerede kliniske forsøg fik i alt 327 gravide kvinder med kronisk HBV-infektion administreret

tenofovirdisoproxil (245 mg) en gang dagligt fra graviditetsuge 28 til 32 frem til 1-2 måneder efter

fødslen. Kvinderne og deres spædbørn blev fulgt i op til 12 måneder efter fødslen. Der er ikke

fremkommet nogen sikkerhedssignaler fra disse data.

Amning

Tenofovir udskilles i human mælk. Der foreligger utilstrækkelige data for virkningen af tenofovir på det

ammede barn. Tenofovir disoproxil Zentiva bør derfor ikke anvendes under amning.

For at undgå overførsel af hiv og HBV til spædbørn anbefales det generelt, at hiv- og HBV-inficerede

kvinder ikke ammer deres børn.

Fertilitet

Der er begrænsede kliniske data hvad angår virkningen af tenofovirdisoproxil på fertilitet. Dyrestudier

indikerer ingen skadelige virkninger af tenofovirdisoproxil på fertiliteten.

4.7

Virkning på evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner

Der er ikke foretaget studier af virkningen på evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner.

Patienter bør dog underrettes om, at svimmelhed er blevet indberettet som en bivirkning under

behandling med tenofovirdisoproxil.

4.8

Bivirkninger

Resumé af sikkerhedsprofil

Hiv 1 og hepatitis B:

Hos patienter, der behandles med tenoforvirdisoproxil, er der rapporteret sjældne

tilfælde af nedsat nyrefunktion, nyresvigt og ikke almindeligt forekommende hændelser af proksimal

renal tubulopati (herunder Fanconis syndrom), som nogle gange kan medføre knogleabnormiteter (i

sjældne tilfælde er det rapporteret som medvirkende årsag til frakturer). Nyrefunktionen bør monitoreres

hos patienter, som får Tenofovir disoproxil Zentiva (se pkt. 4.4).

Hiv 1:

Ca. 1/3 af patienterne kan forventes at få bivirkninger i forbindelse med behandling med

tenofovirdisoproxil i kombination med andre antiretrovirale midler. Disse bivirkninger er som regel lette

til moderate gastrointestinale symptomer. Ca. 1 % af de tenofovirdisoproxil-behandlede voksne patienter

ophørte med behandlingen på grund af gastrointestinale symptomer.

Hepatitis B:

Ca. 1/4 af patienterne kan forventes at få bivirkninger i forbindelse med behandling med

tenofovirdisoproxil; de fleste af dem er lette. I kliniske studier med HBV-inficerede patienter, var den

hyppigst forekommende bivirkning med tenofovirdisoproxil kvalme (5,4 %).

Der er rapporteret akut hepatitis-eksacerbationer, både under behandling og efter seponering af hepatitis

B-behandling (se pkt. 4.4).

Resumé af bivirkninger i tabelform

Vurderingen af bivirkninger ved tenofovirdisoproxil er baseret på sikkerhedsdata fra kliniske studier og

erfaringer efter markedsføring. Alle bivirkninger vises i tabel 2.

Kliniske studier, hiv 1:

Vurderingen af bivirkninger med data fra kliniske studier med hiv 1-inficerede

patienter er baseret på erfaringer fra to studier, hvor 653 behandlingserfarne patienter fik behandling med

tenofovirdisoproxil (n = 443) eller placebo (n = 210) i kombination med andre antiretrovirale lægemidler

i 24 uger, og ligeledes fra et dobbeltblindt, sammenlignende, kontrolleret studie, hvor

600 behandlingsnaive patienter fik behandling med 245 mg tenofovirdisoproxil (n = 299) eller stavudin

(n = 301) i kombination med lamivudin og efavirenz i 144 uger.

Kliniske studier, hepatitis B:

Vurdering af bivirkningsdata fra kliniske studier med HBV-patienter er

primært baseret på erfaringer fra to dobbeltblinde, sammenlignende, kontrollerede studier, hvor 641

voksne patienter med kronisk hepatitis B og kompenseret leversygdom blev behandlet med 245 mg

tenofovirdisoproxil dagligt (n = 426) eller 10 mg adefovirdipivoxil dagligt (n = 215) i 48 uger. De

bivirkninger, der blev observeret ved fortsat behandling i 384 uger, var i overensstemmelse med

sikkerhedsprofilen for tenofovirdisoproxil. Efter en indledende reduktion på ca. -4,9 ml/min (ved

anvendelse af Cockcroft-Gault-ligningen) henholdsvis -3,9 ml/min/1,73 m

(ved anvendelse af

modification of diet in renal disease

[MDRD]-ligningen) efter de første 4 ugers behandling var

hastigheden af den årlige reduktion af nyrefunktionen efter

baseline

, der blev rapporteret hos patienter

behandlet med tenofovirdisoproxil, -1,41 ml/min pr. år (ved anvendelse af Cockcroft-Gault-ligningen)

henholdsvis -0,74 ml/min/1,73 m2 pr. år (ved anvendelse af MDRD-ligningen).

Patienter med dekompenseret leversygdom:

Sikkerhedsprofilen for tenofovirdisoproxil hos patienter med

dekompenseret leversygdom blev vurderet i et dobbeltblindt, aktivt kontrolleret studie (GS-US-174-

0108), hvor voksne patienter fik behandling med tenofovirdisoproxil (n = 45) eller emtricitabin plus

tenofovirdisoproxil (n = 45) eller entecavir (n = 22) i 48 uger.

I behandlingsarmen med tenofovirdisoproxil seponerede 7 % af patienterne behandlingen på grund af en

bivirkning, 9 % af patienterne fik bekræftet forhøjelse i serumkreatinin på ≥ 0,5 mg/dl eller bekræftet

serumphosphat på < 2 mg/dl til og med uge 48. Der var ingen statistisk signifikante forskelle mellem de

kombinerede tenofovirarme og armen med entecavir. Efter 168 uger oplevede 16 % (7/45) i

tenofovirdisoproxil-gruppen, 4 % (2/45) i emtricitabin plus tenofovirdisoproxil-gruppen og 14 % (3/22) i

entecavir-gruppen tolerabilitetssvigt. 13 % (6/45) i tenofovirdisoproxil-gruppen, 13 % (6/45) i

emtricitabin plus tenofovirdisoproxil-gruppen og 9 % (2/22) i entecavir-gruppen havde en bekræftet

stigning i serumkreatinin på ≥ 0,5 mg/dl eller bekræftet serumphosphat på < 2 mg/dl.

Ved uge 168 var hyppigheden af dødsfald i denne population af patienter med dekompenseret

leversygdom 13 % (6/45) i tenofovirdisoproxil-gruppen, 11 % (5/45) i emtricitabin plus

tenofovirdisoproxil-gruppen og 14 % (3/22) i entecavir-gruppen. Hyppigheden af hepatocellulært

karcinom var 18 % (8/45) i tenofovirdisoproxil-gruppen, 7 % (3/45) i emtricitabin plus

tenofovirdisoproxil-gruppen og 9 % (2/22) i entecavir-gruppen.

Forsøgspersoner med en høj CPT-score ved

baseline

havde en større risiko for at udvikle alvorlige

bivirkninger (se pkt. 4.4).

Patienter med lamivudin-resistent kronisk hepatitis B:

Der blev ikke identificeret nye bivirkninger af

tenofovirdisoproxil i et randomiseret, dobbeltblindt studie (GS-US-174-0121), hvor 280 lamivudin-

resistente patienter fik tenofovirdisoproxil (n = 141) eller emtricitabin/tenofovirdisoproxil (n = 139) i 240

uger.

Bivirkninger med mistænkt (eller i det mindste en mulig) forbindelse med behandling er anført nedenfor

efter systemorganklasse og hyppighed. Inden for hver enkelt frekvensgruppe er bivirkningerne opstillet

efter, hvor alvorlige de er. De alvorligste bivirkninger er anført først. Hyppighederne er defineret som

meget almindelig (≥ 1/10), almindelig (≥ 1/100 til < 1/10), ikke almindelig (≥ 1/1.000 til < 1/100) eller

sjælden (≥ 1/10.000 til < 1/1.000).

Tabel 2: Resumé af bivirkninger forbundet med tenofovirdisoproxil baseret på erfaringer fra

kliniske studier og efter markedsføring

Hyppighed

Tenofovirdisoproxil

Metabolisme og ernæring:

Meget almindelig:

hypofosfatæmi

Ikke almindelig:

hypokaliæmi

Sjælden:

laktatacidose

Nervesystemet:

Meget almindelig:

svimmelhed

Almindelig:

hovedpine

Mave-tarm-kanalen:

Meget almindelig:

diarré, opkastning, kvalme

Almindelig:

abdominalsmerter, abdominal distension, flatulens

Ikke almindelig:

pancreatitis

Lever og galdeveje:

Almindelig:

forhøjede aminotransferaser

Sjælden:

steatosis hepatis, hepatitis

Hyppighed

Tenofovirdisoproxil

Hud og subkutane væv:

Meget almindelig:

udslæt

Sjælden:

angioødem

Knogler, led, muskler og bindevæv:

Ikke almindelig:

rabdomyolyse

, muskelsvækkelse

Sjælden:

osteomalaci (manifesterer sig som knoglesmerter og i sjældne tilfælde

medvirkende årsag til frakturer)

1, 2

, myopati

Nyrer og urinveje:

Ikke almindelig:

øget kreatinin, proksimal renal tubulopati (herunder Fanconis syndrom)

Sjælden:

akut nyresvigt, nyresvigt, akut tubulær nekrose, nefritis (herunder akut

interstitiel nefritis)

, nefrogen diabetes insipidus

Almene symptomer og reaktioner på administrationsstedet:

Meget almindelig:

asteni

Almindelig:

træthed

Denne bivirkning kan forekomme som resultat af proksimal renal tubulopati. Den anses ikke som

årsagsmæssigt forbundet med tenofovirdisoproxil, hvis denne tilstand ikke er til stede.

Denne bivirkning blev identificeret under sikkerhedsovervågningen efter markedsføring, men blev ikke

observeret i randomiserede, kontrollerede, kliniske studier eller i programmet for forlænget adgang til

tenofovirdisoproxil. Hyppighedskategorien ‘ikke almindelig’ blev estimeret ud fra en statistisk

beregning baseret på det totale antal patienter eksponeret for tenofovirdisoproxil i randomiserede,

kontrollerede, kliniske studier og i programmet for forlænget adgang (n = 7.319).

Beskrivelse af udvalgte bivirkninger

Hiv 1 og hepatitis B:

Nedsat nyrefunktion

Da Tenofovir disoproxil Zentiva kan foråsage nyreskader, anbefales monitorering af nyrefunktionen (se

pkt. 4.4 og 4.8

Resumé af sikkerhedsprofil

). Proksimal renal tubulopati gik generelt væk eller blev bedre

efter seponering af tenofovirdisoproxil. Hos nogle patienter gik reduktionen i kreatininclearance

imidlertid ikke helt væk, trods seponering af tenofovirdisoproxil. Patienter med risiko for nedsat

nyrefunktion (såsom patienter med renale risikofaktorer ved

baseline

eller fremskreden hiv-sygdom eller

patienter, der samtidig fik nefrotoksiske lægemidler) har en øget risiko for at opleve en ufuldstændig

bedring af nyrefunktionen, trods seponering af tenofovirdisoproxil (se pkt. 4.4).

Laktatacidose

Der er rapporteret tilfælde af laktatacidose med tenofovirdisoproxil alene eller i kombination med andre

antiretrovirale midler. Patienter med prædisponerende faktorer, såsom patienter med dekompenseret

leversygdom, eller patienter der får samtidige lægemidler, der vides at inducere laktatacidose, har en

større risiko for at få svær laktatacidose under behandling med tenofovirdisoproxil, herunder med letal

udgang.

Hiv 1:

Metaboliske parametre

Kropsvægt og niveauerne af lipid og glucose i blodet kan stige under antiretroviral behandling (se pkt.

4.4).

Immunreaktiveringssyndrom

Hos hiv-inficerede patienter med svær immuninsufficiens kan der ved påbegyndelse af CART opstå en

inflammatorisk reaktion på asymptomatiske eller residuale opportunistiske infektioner. Autoimmune

lidelser (såsom Graves sygdom og autoimmun hepatitis) er også set; tiden til udbrud er mere variabel og

kan være mange måneder efter initiering af behandling (se pkt. 4.4).

Osteonekrose

Tilfælde af osteonekrose er rapporteret, specielt hos patienter med generelt anerkendte risikofaktorer,

fremskreden hiv-sygdom eller langvarig CART. Hyppigheden er ukendt (se pkt. 4.4).

Hepatitis B:

Hepatitis-eksacerbationer under behandlingen

I studier med nukleosid-naive patienter forekom der efter behandlingsstart stigninger i ALAT > 10 gange

ULN (øvre grænse af normalværdien) og > 2 gange

baseline

hos 2,6 % af de tenofovirdisoproxil-

behandlede patienter. ALAT-stigninger forekom med en mediantid fra behandlingsstart på 8 uger. Disse

stigninger forsvandt ved fortsat behandling og var i de fleste tilfælde associeret med en reduktion i

virusmængden på ≥ 2 log

kopier/ml, som gik forud for eller faldt sammen med ALAT-stigningen. Der

anbefales periodisk monitorering af leverfunktionen under behandling (se pkt 4.4).

Hepatitis-eksacerbationer efter seponering af behandling

Hos HBV-inficerede patienter er der forekommet klinisk og laboratoriemæssig evidens for hepatitis-

eksacerbationer efter seponering af HBV-behandling (se pkt. 4.4).

Pædiatrisk population

Hiv 1

Vurderingen af bivirkninger er baseret på to randomiserede studier (studie GS-US-104-0321 og studie

GS-US-104-0352) med 184 hiv 1-inficerede pædiatriske patienter (i alderen 2 til < 18 år), der blev

behandlet med tenofovirdisoproxil (n = 93) eller placebo/aktiv komparator (n = 91) i kombination med

andre antiretrovirale midler i 48 uger (se pkt. 5.1). De observerede bivirkninger hos pædiatriske

patienter, der fik behandling med tenofovirdisoproxil var overensstemmende med dem, der blev

observeret i kliniske studier af tenofovirdisoproxil hos voksne (se pkt. 4.8

Resumé af bivirkninger i

tabelform

og 5.1).

Reduktioner i BMD er blevet rapporteret hos pædiatriske patienter. Hos hiv 1-inficerede unge var BMD

Z-resultater, der blev observeret hos forsøgspersoner, som fik tenofovirdisoproxil, lavere end de

resultater, der blev observeret hos forsøgspersoner, som fik placebo. Hos hiv 1-inficerede børn var BMD

Z-resultater hos forsøgspersoner, der skiftede til tenofovirdisoproxil, lavere end de resultater, der blev

observeret hos forsøgspersoner, som bibeholdt deres stavudin- eller zidovudin-holdige behandlinger (se

pkt. 4.4 og 5.1).

I studie GS-US-104-0352 seponerede 8 ud af 89 pædiatriske patienter (9,0 %), der blev eksponeret for

tenofovirdisoproxil (median tenofovirdisoproxil-eksponering 331 uger), studiemedicinen på grund af

nyrebivirkninger. Fem forsøgsdeltagere (5,6 %) havde laboratoriefund, der var klinisk

overensstemmende med proksimal renal tubulopati, og 4 af disse seponerede behandlingen med

tenofovirdisoproxil (gennemsnitlig eksponering for tenofovirdisoproxil 331 uger). Syv patienter havde

en estimeret glomerulær filtreringshastighed (GFR) mellem 70 og 90 ml/min/1,73 m2. Blandt dem

oplevede tre patienter en klinisk betydningsfuld reduktion i estimeret GFR, som bedredes efter

seponering af tenofovirdisoproxil.

Kronisk hepatitis B

Vurderingen af bivirkninger er baseret på et randomiseret studie (studie GS-US-174-0115) med 106 unge

patienter (i alderen 12 til < 18 år) med kronisk hepatitis B, der blev behandlet med tenofovirdisoproxil

245 mg (n = 52) eller placebo (n = 54) i 72 uger, og på et randomiseret studie (studie GS-US-174-0144)

med 89 patienter med kronisk hepatitis B (i alderen 2 til < 12 år), der blev behandlet med

tenofovirdisoproxil (n = 60) eller placebo (n = 29) i 48 uger. De observerede bivirkninger hos

pædiatriske patienter, som blev behandlet med tenofovirdisoproxil, svarede til de bivirkninger, der blev

observeret i kliniske studier af tenofovirdisoproxil hos voksne (se pkt. 4.8

Resumé af bivirkninger i

tabelform

og 5.1).

Reduktioner i BMD er blevet observeret hos HBV-inficerede pædiatriske patienter i alderen 2 til < 18 år.

BMD Z-resultater, der blev observeret hos forsøgspersoner, som fik tenofovirdisoproxil, var lavere end

de resultater, der blev observeret hos forsøgspersoner, som fik placebo (se pkt. 4.4 og 5.1).

Andre særlige populationer

Ældre

Tenofovirdisoproxil er ikke blevet undersøgt hos patienter over 65 år. Da det er mere sandsynligt, at

ældre patienter har nedsat nyrefunktion, skal der udvises forsigtighed ved behandling af ældre patienter

med tenofovirdisoproxil (se pkt. 4.4).

Patienter med nedsat nyrefunktion

Da tenofovirdisoproxil kan forårsage nyretoksicitet, anbefales tæt monitorering af nyrefunktionen hos

voksne patienter med nedsat nyrefunktion, som behandles med Tenofovir disoproxil Zentiva (se pkt. 4.2,

4.4 og 5.2). Anvendelsen af tenofovirdisoproxil anbefales ikke til pædiatriske patienter med nedsat

nyrefunktion (se pkt. 4.2 og 4.4).

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det muliggør løbende

overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og sundhedspersonale anmodes om at

indberette alle formodede bivirkninger via det nationale rapporteringssystem anført i Appendiks V.

4.9

Overdosering

Symptomer

Såfremt der forekommer overdosering, skal patienten monitoreres for tegn på toksicitet (se pkt. 4.8 og

5.3), og der skal gives støttende standardbehandling efter behov.

Behandling

Tenofovir kan fjernes ved hæmodialyse; median hæmodialyse-

clearance

af tenofovir er 134 ml/min. Det

vides ikke, om tenofovir kan fjernes ved peritonealdialyse.

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Farmakoterapeutisk klassifikation: Antivirale midler til systemisk brug; nukleosid og nukleotid reverse

transkriptasehæmmere,

ATC-kode: J05AF07

Virkningsmekanisme og farmakodynamisk virkning

Tenofovirdisoproxilphosphat er phosphatsaltet af et prodrug af tenofovirdisoproxil. Tenofovirdisoproxil

absorberes og omdannes til det aktive stof tenofovir, som er en nukleosidmonophosphat (nukleotid)-

analog. Tenofovir omdannes derefter af konstitutivt eksprimerede celleenzymer til den aktive metabolit,

tenofovirdiphosphat, en obligat kædeblokker. Tenofovirdiphosphat har en intracellulær halveringstid på

10 timer i aktiverede og 50 timer i hvilende mononukleære celler i perifert blod (

peripheral blood

mononuclear cells

, PBMC'er). Tenofovirdiphosphat hæmmer hiv 1-reverse-transkriptase og HBV-

polymerase ved direkte bindingskonkurrence med det naturlige deoxyribonukleotidsubstrat og - efter

indføjelse i DNA - ved DNA-kædeblokering. Tenofovirdiphosphat er en svag hæmmer af de cellulære

polymeraser α, β og γ. Ved koncentrationer på op til 300 µmol/l har tenofovir tilmed ikke vist effekt på

syntesen af mitokondrie-DNA eller produktionen af mælkesyre ved

in vitro

-analyser.

Data vedrørende hiv

Hiv-antiviral aktivitet in vitro:

Den koncentration af tenofovir, der kræves til 50 % hæmning (EC50) af

laboratorie-vildtypestammen hiv 1IIIB, er 1 - 6 µmol/l ved lymfoide cellelinier og 1,1 µmol/l mod

primære hiv 1 subtype B isolater i PBMC'er. Tenofovir er også aktivt mod hiv 1-subtyperne A, C, D, E,

F, G og O og mod hivBaL ved primære monocyt-/makrofagceller. Tenofovir er desuden aktivt

in vitro

mod hiv 2 med en EC50 på 4,9 µmol/l ved MT-4-celler.

Resistens:

Stammer af hiv 1 med nedsat følsomhed over for tenofovir og en K65R-mutation ved reverse

transkriptase er blevet udsøgt

in vitro

og hos nogle patienter (se

Klinisk virkning og sikkerhed

Tenofovirdisoproxil bør undgås hos tidligere antiretroviral-behandlede patienter med stammer, som har

K65R-mutationen (se pkt. 4.4). Desuden er en K70E-substitution i

hiv 1-reverse transkriptase blevet selekteret af tenofovir, hvilket fører til en nedsat følsomhed for

tenofovir på lavt niveau.

Kliniske studier med tidligere behandlede patienter har vurderet anti-hiv-aktiviteten af 245 mg

tenofovirdisoproxil mod hiv 1-stammer med resistens over for nukleosidhæmmere. Resultaterne

indikerer, at patienter, hvis hiv udtrykte 3 eller flere thymidin-analog-forbundne mutationer

(TAMs)

, som

omfattede enten M41L- eller L210W-reverse transkriptase-mutation, viste reduceret respons over for

behandlingen med 245 mg tenofovirdisoproxil.

Klinisk virkning og sikkerhed

Den gavnlige effekt af tenofovirdisoproxil hos tidligere behandlede og behandlingsnaive hiv 1-inficerede

voksne er blevet påvist i studier af henholdsvis 48 ugers og 144 ugers varighed.

I studie GS-99-907 blev 550 behandlingserfarne voksne patienter behandlet med placebo eller 245 mg

tenofovirdisoproxil i 24 uger. Det gennemsnitlige CD4-celletal ved

baseline

var 427 celler/mm

, den

gennemsnitlige hiv 1-RNA-plasmakoncentration ved

baseline

var 3,4 log

kopier/ml (78 % af

patienterne havde en virusmængde på < 5.000 kopier/ml) og den gennemsnitlige varighed af forudgående

hiv-behandling var 5,4 år. Genotypeanalyse ved

baseline

af hiv-isolater fra 253 patienter afslørede, at

94 % af patienterne havde hiv 1-resistensmutationer i forbindelse med nukleosid reverse

transkriptasehæmmere, 58 % havde mutationer i forbindelse med proteasehæmmere og 48 % havde

mutationer i forbindelse med non-nukleosid reverse transkriptasehæmmere.

Ved uge 24 var den tidsvægtede gennemsnitsændring fra

baseline

i log

plasmakoncentrationer af hiv 1-

RNA-niveauer (DAVG24) -0,03 log

kopier/ml og -0,61 log

kopier/ml for placebogruppen og 245 mg

tenofovirdisoproxil gruppen (p < 0,0001). En statistisk signifikant forskel til gunst for 245 mg

tenofovirdisoproxil sås i den tidsvægtede gennemsnitsændring fra

baseline

efter 24 uger (DAVG24) for

CD4-celletallet (+13 celler/mm

for 245 mg tenofovirdisoproxil

versus

-11 celler/mm

for placebo, p-

værdi = 0,0008). Den antivirale respons over for tenofovirdisoproxil holdt sig i 48 uger (DAVG48 var -

0,57 log

kopier/ml, procentdelen af patienter med hiv 1-RNA under 400 eller 50 kopier/ml var

henholdsvis 41 % og 18 %). 8 patienter (2 %) behandlet med 245 mg tenofovirdisoproxil udviklede

K65R mutationen inden for de første 48 uger.

Den 144-ugers, dobbeltblinde, aktivt kontrollerede fase af studie GS-99-903 vurderede effekten og

sikkerheden af 245 mg tenofovirdisoproxil

versus

stavudin ved anvendelse i kombination med lamivudin

og efavirenz hos behandlingsnaive hiv 1-inficerede voksne patienter. Det gennemsnitlige CD4-celletal

baseline

var 279 celler/mm

, den gennemsnitlige hiv 1-RNA-plasmakoncentration ved

baseline

4,91 log

kopier/ml, 19 % af patienterne havde symptomatisk hiv 1-infektion og 18 % havde aids.

Patienter blev stratificeret efter hiv 1-RNA og CD4-tal ved

baseline

. 43 % af patienterne havde en

virusmængde ved

baseline

på > 100.000 kopier/ml og 39 % havde CD4-celletal på < 200 celler/ml.

Ved behandlingsintentionsanalyse (manglende data og skift i antiretroviral behandling (ART) blev

betragtet som svigt) var procentdelen af patienter med hiv 1-RNA under 400 kopier/ml og 50 kopier/ml i

uge 48 af behandlingen henholdsvis 80 % og 76 % i 245 mg tenofovirdisoproxil behandlingsarmen,

sammenlignet med 84 % og 80 % i stavudin behandlingsarmen. I uge 144 var procentdelen af patienter

med hiv 1-RNA under 400 kopier/ml og 50 kopier/ml henholdsvis 71 % og 68 % i 245 mg

tenofovirdisoproxil-armen sammenlignet med 64 % og 63 % i stavudinarmen.

Den gennemsnitlige ændring fra

baseline

for hiv 1-RNA og CD4-tal i uge 48 af behandlingen var næsten

ens i begge behandlingsgrupper (-3,09 og -3,09 log

kopier/ml; +169 og 167 celler/mm

i henholdsvis

245 mg tenofovirdisoproxil og stavudin gruppen). I uge 144 af behandlingen forblev den gennemsnitlige

ændring fra

baseline

næsten ens i begge behandlingsgrupper (-3,07 og -3,03 log

kopier/ml; +263 og

+283 celler/mm

i henholdsvis 245 mg tenofovirdisoproxil-gruppen og stavudingruppen). En konsistent

respons på behandling med 245 mg tenofovirdisoproxil sås uden hensyn til hiv 1-RNA og CD4-tal ved

baseline

K65R-mutationen sås hos en lidt højere procentdel af patienter i tenofovirdisoproxil-gruppen end den

aktive kontrolgruppe (2,7 %

versus

0,7 %). Efavirenz- eller lamivudinresistens opstod enten forud for

eller samtidig med udviklingen af K65R i alle tilfælde. 8 patienter i 245 mg tenofovirdisoproxil-armen

havde hiv med K65R-mutation, 7 af disse opstod i løbet af de første 48 uger af behandlingen og den

sidste i uge 96. Der blev ikke observeret yderligere udvikling af K65R op til uge 144. En patient i armen

med tenofovirdisoproxil udviklede K70E-substitutionen i virusset. Fra både genotype- og

fænotypeanalyser har der ikke været nogle tegn på andre veje for resistens over for tenofovir.

Data vedrørende HBV

HBV-antiviral aktivitet in vitro:

Tenofovirs antivirale aktivitet

in vitro

over for HBV blev vurderet i

cellelinjen HepG2 2.2.15. EC50-værdierne for tenofovir var inden for intervallet 0,14 til 1,5 µmol/l med

CC50-værdier (50 % cytotoksisk koncentration) > 100 µmol/l.

Resistens:

Der er ikke blevet identificeret nogle HBV-mutationer med relation til tenofovirdisoproxil-

resistens (se

Klinisk virkning og sikkerhed

). I cellebaserede analyser med HBV-stammer med rtV173L-,

rtL180M- og rtM204I/V-mutationer med relation til lamivudin- og telbivudinresistens påvistes en

følsomhed over for tenofovir fra 0,7 til 3,4 gange den for vildtypevirus. HBV-stammer med rtL180M-,

rtT184G-, rtS202G/I-, rtM204V- og rtM250V-mutationer med relation til entecavirresistens udviste en

følsomhed over for tenofovir fra 0,6 til 6,9 gange den for vildtypevirus. HBV-stammer med rtA181V- og

rtN236T-mutationer med relation til adefovirresistens udviste en følsomhed over for tenofovir fra 2,9 til

10 gange den for vildtypevirus. Virus, som indeholdt rtA181T-mutatationen, forblev følsomme over for

tenofovir med EC50-værdier på 1,5 gange den for vildtypevirus.

Klinisk virkning og sikkerhed

Påvisningen af tenofovirdisoproxils gavnlige effekt på kompenseret og dekompenseret sygdom er baseret

på virologisk, biokemisk og serologisk respons hos voksne med HBeAg-positiv og HBeAg-negativ

kronisk hepatitis B. Behandlede patienter omfattede behandlingsnaive, lamivudinerfarne og

adefovirdipivoxilerfarne patienter samt patienter med lamivudin- og/eller adefovirdipivoxilresistens-

mutationer ved

baseline

. Der er også blevet påvist gavnlig effekt, baseret på histologisk respons hos

kompenserede patienter.

Erfaring hos patienter med kompenseret leversygdom i uge 48 (studie GS-US-174-0102 og GS-US-174-

0103)

Resultater gennem 48 uger fra to randomiserede, dobbeltblinde fase 3-studier, som sammenlignede

tenofovirdisoproxil med adefovirdipivoxil hos voksne patienter med kompenseret leversygdom, vises i

tabel 3 nedenfor. Studie GS-US-174-0103 blev udført med 266 (randomiserede og behandlede) HBeAg-

positive patienter, mens studie GS-US-174-0102 blev udført med 375 (randomiserede og behandlede)

patienter, som var HBeAg-negative og HBeAb-positive.

I begge disse studier var tenofovirdisoproxil signifikant bedre end adefovirdipivoxil med hensyn til det

primære virkningsendepunkt, som var komplet respons (defineret som HBV-DNA-niveauer

< 400 kopier/ml og en forbedring af Knodells nekroinflammatoriske score på mindst 2 point uden

forværring af Knodells fibrosescore). Behandlingen med 245 mg tenofovirdisoproxil var også forbundet

med signifikant større andele af patienter med HBV-DNA < 400 kopier/ml sammenlignet med

behandlingen med 10 mg adefovirdipivoxil. Begge behandlinger producerede lignende resultater med

hensyn til histologisk respons (defineret som en forbedring af Knodells nekroinflammatoriske score på

mindst 2 point uden forværring af Knodells fibrosescore) ved uge 48 (se tabel 3 nedenfor).

I studie GS-US-174-0103 var der en signifikant større andel af patienterne i tenofovirdisoproxil-gruppen,

der havde normaliseret ALAT og opnået tab af HBsAg ved uge 48 end i adefovirdipivoxil-gruppen (se

tabel 3 nedenfor).

Tabel 3: Virkningsparametre hos kompenserede HBeAg-negative og HBeAg-positive patienter i

uge 48

Studie 174-0102 (HBeAg negativ)

Studie 174-0103 (HBeAg positiv)

Parameter

245 mg

tenofovirdisoproxil

n = 250

10 mg

adefovirdipivoxil

n = 125

245 mg

tenofovirdisoproxil

n = 176

10 mg

adefovirdipivoxil

n = 90

Komplet

respons

Histologi

Histologisk

respons (%)

Median HBV-

DNA reduktion

fra baseline

(log

kopier/ml)

-4,7*

-4,0

-6,4*

-3,7

HBV-DNA

< 400 kopier/ml

(< 69 IE/ml)

ALAT

Normaliseret

ALAT

Serologi

Tab af HBeAg/

serokonversion

Tab af HBsAg/

serokonversion

22/21

3*/1

18/18

* p-værdi

versus

adefovirdipivoxil < 0,05.

Komplet respons defineret som HBV-DNA-niveauer < 400 kopier/ml og en forbedring af Knodells

nekroinflammatoriske score på mindst 2 point uden forværring af Knodells fibrosescore.

Forbedring af Knodells nekroinflammatoriske score på mindst 2 point uden forværring af Knodells

fibrosescore.

Median ændring fra

baseline

HBV-DNA reflekterer blot forskellen mellem

baseline

HBV-DNA og

analysens detektionsgrænse (

Limit of detection

- LOD).

Populationen, som blev brugt til analyse af ALAT-normalisering, inkluderede kun patienter med ALAT

over ULN ved

baseline

n/a =

not applicable ̶

ikke relevant.

Tenofovirdisoproxil var forbundet med signifikant større andele af patienter med HBV-DNA, som ikke

kunne måles (< 169 kopier/ml [< 29 IE/ml]; kvantificeringsgrænsen for Roche Cobas Taqman HBV-

assayet), sammenlignet med adefovirdipivoxil (studie GS-US-174-0102; 91 %, 56 % henholdsvis studie

GS-US-174-0103; 69 %, 9 %).

Behandlingsresponset med tenofovirdisoproxil var sammenlignelig hos de nukleosid-erfarne (n = 51) og

nukleosid-naive (n = 375) patienter samt hos patienter med normal ALAT (n = 21) og unormal ALAT

(n = 405) ved

baseline

, da studierne GS-US-174-0102 og GS-US-174-0103 blev kombineret. Der var 49

ud af de 51 nukleosid-erfarne patienter, der tidligere var blevet behandlet med lamivudin. Der var 73 %

af de nukleosid-behandlede og 69 % af de nukleosid-naive patienter, der opnåede fuldkommen respons

på behandlingen; 90 % af de nukleosid-erfarne og 88 % af de nukleosidnaive patienter opnåede HBV-

DNA-undertrykkelse < 400 kopier/ml. Alle patienter med normal ALAT ved

baseline

og 88 % af

patienterne med unormal ALAT ved

baseline

opnåede HBV-DNA-suppresion < 400 kopier/ml.

Erfaring ud over 48 uger i studierne GS-US-174-0102 og GS-US-174-0103

I studierne GS-US-174-0102 og GS-US-174-0103 skiftede patienterne uden behandlingsafbrydelse til

open-label

-behandling med tenofovirdisoproxil efter at have fået dobbeltblind-behandling i 48 uger

(enten 245 mg tenofovirdisoproxil eller 10 mg adefovirdipivoxil). I studierne GS-US-174-0102 og GS-

US-174-0103 fortsatte henholdsvis 77 % og 61 % af patienterne i studiet til og med uge 384. Ved uge 96,

144, 192, 240, 288 og 384 blev viral suppression og biokemisk og serologisk respons opretholdt ved

fortsat tenofovirdisoproxil-behandling (se tabel 4 og 5 nedenfor).

Tabel 4: Virkningsparametre hos kompenserede HBeAg-negative patienter ved uge 96, 144, 192,

240, 288 og 384 open-label-behandling

Studie 174-0102 (HBeAg negativ)

Parameter

245 mg tenofovirdisoproxil

n = 250

10 mg adefovirdipivoxil skift til

245 mg tenofovirdisoproxil

n = 125

Uge

HBV-DNA

< 400 kopier/ml

(< 69 IE/ml)

ALAT

Normaliseret

ALAT

Serologi

Tab af HBeAg/

serokonversion

Tab af HBsAg/

serokonversion

Baseret på

Long Term Evaluation

algoritme (LTE-analyse) - Patienter, som afbrød studiet på et

vilkårligt tidspunkt før uge 384 pga. et protokoldefineret endepunkt, såvel som dem, der fuldførte

uge 384, inkluderes i nævneren.

48 uger dobbeltblind tenofovirdisoproxil, efterfulgt af 48 uger

open-label

48 uger dobbeltblind adefovirdipivoxil, efterfulgt af 48 uger

open-label

tenofovirdisoproxil.

Populationen, som blev brugt til analyse af ALAT-normalisering, inkluderede kun patienter med ALAT

over ULN ved

baseline

48 uger dobbeltblind tenofovirdisoproxil, efterfulgt af 96 uger

open-label

48 uger dobbeltblind adefovirdipivoxil, efterfulgt af 96 uger

open-label

tenofovirdisoproxil.

48 uger dobbeltblind tenofovirdisoproxil, efterfulgt af 144 uger

open-label

48 uger dobbeltblind adefovirdipivoxil, efterfulgt af 144 uger

open-label

tenofovirdisoproxil.

48 uger dobbeltblind tenofovirdisoproxil, efterfulgt af 192 uger

open-label

48 uger dobbeltblind adefovirdipivoxil, efterfulgt af 192 uger

open-label

tenofovirdisoproxil.

Én patient i denne gruppe blev HBsAg-negativ for første gang ved uge 240-besøget og var stadig i

studiet på skæringsdagen for dataindsamling. Forsøgspersonens tab af HBsAg blev endeligt bekræftet

ved det efterfølgende besøg.

48 uger dobbeltblind tenofovirdisoproxil, efterfulgt af 240 uger

open-label

48 uger dobbeltblind adefovirdipivoxil, efterfulgt af 240 uger

open-label

tenofovirdisoproxil.

De viste tal er kumulative procenter baseret på en Kaplan Meier-analyse, som ekskluderer data

indsamlet efter tillæg af emtricitabin til

open-label

tenofovirdisoproxil (KM-tenofovirdisoproxil).

48 uger dobbeltblind tenofovirdisoproxil, efterfulgt af 336 uger

open-label

48 uger dobbeltblind adefovirdipivoxil, efterfulgt af 336 uger

open-label

tenofovirdisoproxil.

n/a =

not applicable

- ikke relevant.

Tabel 5: Virkningsparametre hos kompenserede HBeAg-positive patienter ved uge 96, 144, 192,

240, 288 og 384 open-label-behandling

Studie 174-0103 (HBeAg positiv)

Parameter

245 mg tenofovirdisoproxil

n = 176

10 mg adefovirdipivoxil skift til 245 mg

tenofovirdisoproxil

n = 90

Uge

HBV-DNA

< 400 kopier/ml

(< 69 IE/ml)

ALAT

Normaliseret

ALAT

Serologi

Tab af HBeAg/

serokonversion

Tab af HBsAg/

serokonversion

Baseret på

Long Term Evaluation

algoritme (LTE-analyse) - Patienter, som afbrød studiet på et

vilkårligt tidspunkt før uge 384 pga. et protokoldefineret endepunkt, såvel som dem, der fuldførte

uge 384, inkluderes i nævneren.

48 uger dobbeltblind tenofovirdisoproxil, efterfulgt af 48 uger

open-label

48 uger dobbeltblind adefovirdipivoxil, efterfulgt af 48 uger

open-label

tenofovirdisoproxil.

Populationen, som blev brugt til analyse af ALAT-normalisering, inkluderede kun patienter med ALAT

over ULN ved

baseline

48 uger dobbeltblind tenofovirdisoproxil, efterfulgt af 96 uger

open-label

48 uger dobbeltblind adefovirdipivoxil, efterfulgt af 96 uger

open-label

tenofovirdisoproxil.

De viste tal er kumulative procentdele baseret på en Kaplan Meier-analyse, som inkluderer data

indsamlet efter tillæg af emtricitabin til

open-label

tenofovirdisoproxil (KM-ITT).

48 uger dobbeltblind tenofovirdisoproxil, efterfulgt af 144 uger

open-label

48 uger dobbeltblind adefovirdipivoxil, efterfulgt af 144 uger

open-label

tenofovirdisoproxil.

48 uger dobbeltblind tenofovirdisoproxil, efterfulgt af 192 uger

open-label

48 uger dobbeltblind adefovirdipivoxil, efterfulgt af 192 uger

open-label

tenofovirdisoproxil.

De viste tal er kumulative procenter baseret på en Kaplan Meier-analyse, som ekskluderer data

indsamlet efter tillæg af emtricitabin til

open-label

tenofovirdisoproxil (KM-tenofovirdisoproxil).

48 uger dobbeltblind tenofovirdisoproxil, efterfulgt af 240 uger

open-label

48 uger dobbeltblind adefovirdipivoxil, efterfulgt af 240 uger

open-label

tenofovirdisoproxil.

48 uger dobbeltblind tenofovirdisoproxil, efterfulgt af 336 uger

open-label

48 uger dobbeltblind adefovirdipivoxil, efterfulgt af 336 uger

open-label

tenofovirdisoproxil.

Data for leverbiopsi ved både

baseline

og uge 240 var tilgængelige for 331/489 patienter, som forblev i

studierne GS-US-174-0102 og GS-US-174-0103 ved uge 240 (se tabel 6 nedenfor). 95 % (225/237) af

patienterne uden cirrose ved

baseline

og 99 % (93/94) af patienterne med cirrose ved

baseline

havde

enten ingen ændring eller en bedring af fibrosen (Ishaks fibrosescore). Ud af 94 patienter med cirrose

baseline

(Ishaks fibrosescore: 5 - 6) oplevede 26 % (24) ingen ændring i Ishaks fibrosescore, og

72 % (68) oplevede regression af cirrose ved uge 240 med en reduktion i Ishaks fibrosescore på mindst 2

point.

Tabel 6: Histologisk respons (%) hos kompenserede HBeAg-negative og HBeAg-positive

forsøgspersoner ved uge 240 sammenlignet med baseline

Studie 174-0102

(HBeAg negativ)

Studie 174-0103

(HBeAg positiv)

245 mg

tenofovir-

disoproxil

n = 250

10 mg

adefovirdipivoxil

skiftet over til

245 mg

tenofovirdisoproxil

n = 125

245 mg

tenofovirdisoproxil

n = 176

10 mg

adefovirdipivoxil

skiftet over til 245 mg

tenofovirdisoproxil

n = 90

Histologisk

respons

[130/148]

[63/74]

[63/70]

[36/39]

Populationen, som blev analyseret histologisk, inkluderede kun patienter med tilgængelige data fra

leverbiopsi (manglende = ekskluderet) ved uge 240. Respons efter tillæg af emtricitabin er ekskluderet

(i alt 17 forsøgspersoner i begge studier).

Forbedring af Knodells nekroinflammatoriske score på mindst 2 point uden forværring af Knodells

fibrosescore.

48 uger dobbeltblind tenofovirdisoproxil, efterfulgt af op til 192 uger

open-label

48 uger dobbeltblind adefovirdipivoxil, efterfulgt af op til 192 uger

open-label

tenofovirdisoproxil.

Erfaring hos patienter med samtidig hiv-infektion og tidligere erfaring med lamivudin

I et randomiseret 48-ugers dobbeltblindt, kontrolleret studie af 245 mg tenofovirdisoproxil hos voksne

patienter med samtidig infektion med hiv 1 og kronisk hepatitis B, der tidligere blev behandlet med

lamivudin (studie ACTG 5127), var de gennemsnitlige serum-HBV-DNA-niveauer ved

baseline

9,45 log

kopier/ml (n = 27) hos de patienter, der var randomiseret til tenofovir-armen. Behandling med

245 mg tenofovirdisoproxil var forbundet med en gennemsnitlig ændring i serum-HBV-DNA fra

baseline

på -5,74 log

kopier/ml (n = 18) hos de patienter, hvor der fandtes 48-ugers data. Ydermere

havde 61 % af patienterne normale ALAT-værdier ved uge 48.

Erfaring hos patienter med vedvarende viral replikation (studie GS-US-174-0106)

Virkningen og sikkerheden af 245 mg tenofovirdisoproxil eller 245 mg tenofovirdisoproxil sammen med

200 mg emtricitabin er blevet evalueret i et randomiseret dobbelt-blindt studie (studie GS-US-174-0106)

med HBeAg-positive og HBeAg-negative voksne patienter, som havde vedvarende viræmi (HBV-DNA

≥ 1.000 kopier/ml), mens de fik 10 mg adefovirdipivoxil i mere end 24 uger. Ved baseline var 57 % af de

patienter, der var randomiseret til behandlingsgruppen med tenofovirdisoproxil, versus 60 % af de

patienter, der var randomiseret til behandlingsgruppen med emtricitabin plus tenofovirdisoproxil,

tidligere blevet behandlet med lamivudin. Ved uge 24 var det overordnede resultat, at 66 % (35/53) af

patienterne behandlet med tenofovirdisoproxil havde HBV-DNA < 400 kopier/ml (< 69 IE/ml) versus

69 % (36/52) af patienterne behandlet med emtricitabin plus tenofovirdisoproxil (p = 0,672). Ydermere

havde 55% (29/53) af patienterne behandlet med tenofovirdisoproxil HBV-DNA, som ikke kunne måles

(< 169 kopier/ml [< 29 IE/ml]; kvantificeringsgrænsen for Roche Cobas TaqMan HBV-analysen)

versus

60 % (31/52) af patienterne behandlet med emtricitabin plus tenofovirdisoproxil (p = 0,504).

Sammenligninger mellem behandlingsgrupperne ud over uge 24 er svære at fortolke, da investigatorerne

havde muligheden for at intensivere behandlingen til

open-label

-behandling med emtricitabin plus

tenofovirdisoproxil. Langtidsstudier til evaluering af fordele/risici af samtidig behandling med

emtricitabin plus tenofovirdisoproxil hos HBV-monoinficerede patienter er stadig i gang.

Erfaring hos patienter med dekompenseret leversygdom ved uge 48 (studie GS-US-174-0108)

Studie GS-US-174-0108 er et randomiseret, dobbeltblindt, aktivt kontrolleret studie, som evaluerer

sikkerhed og virkning af tenofovirdisoproxil (n = 45), emtricitabin plus tenofovirdisoproxil (n = 45) og

entecavir (n = 22) hos patienter med dekompenseret leversygdom. I behandlingsarmen med

tenofovirdisoproxil havde patienterne en gennemsnitlig CPT-score på 7,2, en gennemsnitlig HBV-DNA

på 5,8 log

kopier/ml og en gennemsnitlig serum-ALAT på 61 E/l ved

baseline

. 42 % (19/45) af

patienterne havde mindst 6 måneders tidligere erfaring med lamivudin, 20 % (9/45) af patienterne havde

tidligere erfaring med adefovirdipivoxil, og 9 ud af 45 patienter (20 %) havde lamivudin- og/eller

adefovirdipivoxilresistens-mutationer ved

baseline

. De sammensatte primære sikkerhedsendepunkter var

seponering på grund af en bivirkning og en bekræftet forhøjelse af serumkreatinin ≥ 0,5 mg/dl eller

bekræftet serumphosphat på < 2 mg/dl.

Hos patienter med CPT-score ≤ 9 opnåede 74 % (29/39) i behandlingsgruppen med tenofovirdisoproxil

og 94 % (33/35) i behandlingsgruppen med emtricitabin plus tenofovirdisoproxil HBV-DNA

< 400 kopier/ml efter 48 ugers behandling.

Samlet er de afledte data fra denne studie for begrænsede til at drage definitive konklusioner om

sammenligningen mellem emtricitabin plus tenofovirdisoproxil og tenofovirdisoproxil (se tabel 7

nedenunder).

Tabel 7: Sikkerheds- og virkningsparametre hos dekompenserede patienter ved uge 48

Studie 174-0108

Parameter

245 mg

tenofovirdisoproxil

(n = 45)

200 mg emtricitabin/

245 mg

tenofovirdisoproxil

(n = 45)

Entecavir

(0,5 mg eller

1 mg)

(n = 22)

Tolerabilitetssvigt

(permanent seponering af

studiemedicin på grund af en

bivirkning, der opstod under

behandlingen)

n (%)

3 (7 %)

2 (4 %)

2 (9 %)

Bekræftet forhøjelse af

serumkreatinin

≥ 0,5 mg/dl fra baseline eller

bekræftet serumphosphat på

< 2 mg/dl

n (%)

4 (9 %)

3 (7 %)

1 (5 %)

HBV-DNA n (%)

< 400 kopier/ml

n (%)

31/44 (70 %)

36/41 (88 %)

16/22 (73 %)

ALAT n (%)

Normal ALAT

25/44 (57 %)

31/41 (76 %)

12/22 (55 %)

≥ 2 point reduktion i CPT fra

baseline

n (%)

7/27 (26 %)

12/25 (48 %)

5/12 (42 %)

Gennemsnitlig ændring fra

baseline i CPT-score

-0,8

-0,9

-1,3

Gennemsnitlig ændring fra

baseline i MELD-score

-1,8

-2,3

-2,6

p-værdi ved sammenligning af de kombinerede tenofovirindeholdende arme

versus

entecavirarmen = 0,622,

p-værdi ved sammenligning af de kombinerede tenofovirindeholdende arme

versus

entecavirarmen = 1,000.

Erfaring ud over 48 uger i studie GS-US-174-0108

På basis af en analyse af personer, der ikke fuldførte/skiftede = svigt, opnåede 50 % (21/42) af

forsøgspersonerne, som fik tenofovirdisoproxil, 76 % (28/37) af forsøgspersonerne, som fik emtricitabin

plus tenofovirdisoproxil, og 52 % (11/21) af forsøgspersonerne, som fik entecavir, HBV-DNA

< 400 kopier/ml ved uge 168.

Erfaring efter 240 uger hos patienter med lamivudin-resistent HBV (studie GS-US-174-0121)

Virkningen og sikkerheden af 245 mg tenofovirdisoproxil blev evalueret i et randomiseret, dobbeltblindt

studie (GS-US-174-0121) hos HBeAg-positive og HBeAg-negative patienter (n = 280) med kompenseret

leversygdom, viræmi (HBV-DNA ≥ 1.000 IE/ml) og genotype-evidens for lamivudinresistens

(rtM204I/V +/- rtL180M). Kun 5 patienter havde mutationer med relation til adefovirresistens ved

baseline

. 141 voksne forsøgspersoner blev randomiseret til en behandlingsarm med tenofovirdisoproxil,

og 139 voksne forsøgspersoner blev randomiseret til en behandlingsarm med emtricitabin plus

tenofovirdisoproxil. Demografien ved

baseline

var sammenlignelig for de to behandlingsarme: ved

baseline

var 52,5 % af forsøgspersonerne HBeAg-negative, 47,5 % var HBeAg-positive, det

gennemsnitlige HBV-DNA-niveau var 6,5 log

kopier/ml, og det gennemsnitlige ALAT-niveau var

79 E/l.

Efter 240 ugers behandling havde 117 ud af 141 forsøgspersoner (83 %), der var randomiseret til

tenofovirdisoproxil, HBV-DNA < 400 kopier/ml, og 51 ud af 79 forsøgspersoner (65 %) havde

normalisering af ALAT. Efter 240 ugers behandling med emtricitabin plus tenofovirdisoproxil havde 115

ud af 139 forsøgspersoner (83 %) HBV-DNA < 400 kopier/ml, og 59 ud af 83 forsøgspersoner (71 %)

havde normalisering af ALAT. Blandt de HBeAg-positive forsøgspersoner, der var randomiseret til

tenofovirdisoproxil, oplevede 16 ud af 65 forsøgspersoner (25 %) tab af HBeAg, og 8 ud af 65

forsøgspersoner (12 %) oplevede anti-HBe-serokonversion til og med uge 240. For de HBeAg-positive

forsøgspersoner, der var randomiseret til emtricitabin plus tenofovirdisoproxil, oplevede 13 ud af 68

forsøgspersoner (19 %) tab af HBeAg, og 7 ud af 68 forsøgspersoner (10 %) oplevede anti-HBe-

serokonversion til og med uge 240. To forsøgspersoner, der var randomiseret til tenofovirdisoproxil,

oplevede HBsAg-tab ved uge 240, men ikke serokonversion til anti-HBs. 5 forsøgspersoner, der var

randomiseret til emtricitabin plus tenofovirdisoproxil, oplevede tab af HbsAg, hvoraf 2 ud af disse 5

forsøgspersoner oplevede serokonversion til anti-HBs.

Klinisk resistens

426 HBeAg-negative (GS-US-174-0102, n = 250) og HBeAg-positive (GS-US-174-0103, n = 176)

patienter, der initialt blev randomiseret til behandling med dobbelt-blind tenofovirdisoproxil og derefter

skiftede til

open-label

-behandling med tenofovirdisoproxil, blev undersøgt for genotype-ændringer i

HBV-polymerase i forhold til

baseline

. Genotype-evalueringer, udført på alle patienter med HBV-DNA

> 400 kopier/ml ved uge 48 (n = 39), 96 (n = 24), 144 (n = 6), 192 (n = 5), 240 (n = 4), 288 (n = 6) og

384 (n = 2) af tenofovirdisoproxil-monoterapi viste, at der ikke udvikledes mutationer associeret med

tenofovirdisoproxil-resistens.

215 HBeAg-negative (GS-US-174-0102, n = 125) og HBeAg-positive (GS-US-174-0103, n = 90)

patienter, der initialt blev randomiseret til behandling med dobbelt-blind adefovirdipivoxil og derefter

skiftede til

open-label

-behandling med tenofovirdisoproxil, blev undersøgt for genotype-ændringer i

HBV-polymerase i forhold til

baseline

. Genotype-evalueringer, udført på alle patienter med HBV-DNA

> 400 kopier/ml ved uge 48 (n = 16), 96 (n = 5), 144 (n = 1), 192 (n = 2), 240 (n = 1), 288 (n = 1) of 384

(n = 2) af tenofovirdisoproxil-monoterapi viste, at der ikke udvikledes mutationer associeret med

tenofovirdisoproxil-resistens.

I studie GS-US-174-0108 fik 45 patienter (herunder 9 patienter med lamivudin- og/eller

adefovirdipivoxilresistens-mutationer ved

baseline

) tenofovirdisoproxil i op til 168 uger.

Genotypedata fra parrede HBV-isolater fra

baseline

og under behandling var tilgængelige for 6/8

patienter med HBV-DNA > 400 kopier/ml ved uge 48. Der blev ikke identificeret

aminosyresubstitutioner forbundet med resistens over for tenofovirdisoproxil i disse isolater.

Genotypeanalyse blev udført hos 5 forsøgspersoner i tenoforvirdisoproxil-armen efter uge 48. Der blev

ikke identificeret aminosyresubstitutioner forbundet med tenofovirdisoproxil-resistens hos nogen

forsøgspersoner.

I studie GS-US-174-0121 fik 141 patienter med lamivudinresistens-substitutioner ved

baseline

tenofovirdisoproxil i op til 240 uger. Kumulativt var der 4 patienter, som oplevede en viræmisk episode

(HBV-DNA > 400 kopier/ml) på det sidste tidspunkt på tenofovirdisoproxil. Blandt dem var sekvensdata

tilgængelige fra parrede HBV-isolater fra

baseline

og under behandling for 2 ud af 4 patienter. Der blev

ikke identificeret aminosyresubstitutioner forbundet med resistens over for tenofovirdisoproxil i disse

isolater.

I et pædiatrisk studie (GS-US-174-0115) fik 52 patienter (herunder 6 patienter med lamivudinresistente

mutationer ved

baseline

) indledningsvis blindet tenofovirdisoproxil i op til 72 uger, og derefter skiftede

51/52 patienter over til

open-label

tenofovirdisoproxil (tenofovirdisoproxil-tenofovirdisoproxil-gruppen).

Genotypeevaluering blev udført for alle patienter i denne gruppe med HBV-DNA > 400 kopier/ml ved

uge 48 (n = 6), uge 72 (n = 5), uge 96 (n = 4), uge 144 (n = 2) samt uge 192 (n = 3). 54 patienter

(herunder 2 patienter med lamivudinresistente mutationer ved

baseline

) fik indledningsvist blindet

placebobehandling i 72 uger, og 52/54 patienter fik derefter tenofovirdisoproxil (PLB-

tenofovirdisoproxil-gruppen). Genotypeevaluering blev udført for alle patienter i denne gruppe med

HBV-DNA > 400 kopier/ml ved uge 96 (n = 17), uge 144 (n = 7) og uge 192 (n = 8). Der blev ikke

identificeret aminosyresubstitutioner forbundet med resistens over for tenofovirdisoproxil i disse isolater.

I et pædiatrisk studie (GS-US-174-0144) var genotypedata fra parrede HBV-isolater fra

baseline

under behandling fra patienter, der fik tenofovirdisoproxil, tilgængelige for 9 ud af 10 patienter, som

havde plasma-HBV-dna > 400 kopier/ml. Der blev ikke identificeret aminosyresubstitutioner forbundet

med resistens over for tenofovirdisoproxil i disse isolater ved uge 48.

Pædiatrisk population

Hiv 1:

I studie GS-US-104-0321 blev 87 hiv 1-inficerede behandlingserfarne patienter i alderen

12 til < 18 år behandlet med tenofovirdisoproxil (n = 45) eller placebo (n = 42) i kombination med et

optimeret baggrundsregime (OBR) i 48 uger. På grund af begrænsninger i studiet blev der ikke vist en

gavnlig effekt ved tenofovirdisoproxil sammenlignet med placebo baseret på plasma-hiv 1-RNA-

niveauer ved uge 24. Der forventes imidlertid en gavnlig effekt for den unge population baseret på

ekstrapolation af data fra voksne og sammenlignende farmakokinetiske data (se pkt. 5.2).

Hos patienter, som fik behandling med tenofovirdisoproxil eller placebo, var det gennemsnitlige BMD

Z-resultat for columna lumbalis ved

baseline

henholdsvis -1,004 og -0,809, og det gennemsnitlige BMD

Z-resultat for hele kroppen ved

baseline

var henholdsvis -0,866 og -0,584. De gennemsnitlige ændringer

ved uge 48 (afslutning på den dobbeltblinde fase) var -0,215 og -0,165 i BMD Z-resultat for columna

lumbalis og -0,254 og -0,179 i BMD Z-resultat for hele kroppen for henholdsvis tenofovirdisoproxil- og

placebogrupperne. Den gennemsnitlige hastighed for stigning i BMD var mindre i tenofovirdisoproxil-

gruppen sammenlignet med placebogruppen. Ved uge 48 havde 6 unge i tenofovirdisoproxilgruppen og

én ung i placebogruppen signifikant tab i BMD i columna lumbalis (defineret som > 4 % tab). Blandt de

28 patienter, der blev behandlet i 96 uger med tenofovirdisoproxil, ændredes BMD Z-resultat med -0,341

for columna lumbalis og med -0,458 for hele kroppen.

I studie GS-US-104-0352 blev 97 behandlingserfarne patienter i alderen 2 til < 12 år med stabil,

virologisk suppression på stavudin- eller zidovudin-holdige behandlinger randomiseret til enten at

erstatte stavudin eller zidovudin med tenofovirdisoproxil (n = 48) eller at fortsætte med den oprindelige

behandling (n = 49) i 48 uger. Ved uge 48 havde 83 % af patienterne i behandlingsgruppen med

tenofovirdisoproxil og 92 % af patienterne i behandlingsgruppen med stavudin eller zidovudin hiv-1

RNA-koncentrationer på < 400 kopier/ml. Forskellen i andelen af patienter, der bibeholdte

< 400 kopier/ml ved uge 48 var hovedsageligt påvirket af det højere antal seponeringer i

behandlingsgruppen med tenofovirdisoproxil. Når manglende data blev ekskluderet, havde 91 % af

patienterne i behandlingsgruppen med tenofovirdisoproxil og 94 % af patienterne i behandlingsgruppen

med stavudin eller zidovudin hiv-1 RNA-koncentrationer på < 400 kopier/ml ved uge 48.

Reduktioner i BMD er blevet rapporteret hos pædiatriske patienter. Hos patienter, der fik behandling

med tenofovirdisoproxil, eller stavudin eller zidovudin, var det gennemsnitlige BMD Z-resultat

-1,034 og -0,498 for columna lumbalis og det gennemsnitlige BMD Z-resultat var henholdsvis -0,471 og

-0,386 ved

baseline

for hele kroppen. Gennmsnitlige ændringer ved uge 48 (afslutning af den

randomiserede fase) var 0,032 og 0,087 i BMD Z-resultatet for columna lumbalis og -0,184 og -0,027 i

BMD Z-resultatet for hele kroppen for henholdsvis gruppen med tenofovirdisoproxil og gruppen med

stavudin eller zidovudin. Den gennemsnitlige hastighed for knogleøgning i columna lumbalis ved uge 48

var sammenlignelig mellem behandlingsgruppen med tenofovirdisoproxil og behandlingsgruppen med

stavudin eller zidovudin. Knogleøgning for hele kroppen var mindre i behandlingsgruppen med

tenofovirdisoproxil sammenlignet med behandlingsgruppen med stavudin eller zidovudin. Én patient

behandlet med tenofovirdisoproxil og ingen patienter behandlet med stavudin eller zidovudin havde

signifikant (> 4 %) BMD-tab i columna lumbalis ved uge 48. BMD Z-resultater faldt med -0,012 for

columna lumbalis og med -0,338 for hele kroppen hos de 64 patienter, der blev behandlet med

tenofovirdisoproxil i 96 uger. BMD Z-resultat blev ikke justeret for højde og vægt.

I studie GS-US-104-0352 seponerede 8 ud af 89 pædiatriske patienter (9,0 %), der blev eksponeret for

tenofovirdisoproxil, studiemedicinen på grund af nyrebivirkninger. Fem forsøgsdeltagere (5,6 %) havde

laboratoriefund, der var klinisk overensstemmende med proksimal renal tubulopati, og 4 af disse

seponerede behandlingen med tenofovirdisoproxil (gennemsnitlig eksponering for tenofovirdisoproxil

331 uger).

Kronisk hepatitis B:

I studie GS-US-174-0115 blev 106 HBeAg-negative og HBeAg-positive patienter i

alderen 12 til < 18 år med kronisk HBV-infektion [HBV-DNA ≥ 10

kopier/ml, forhøjet serum-ALAT

(≥ 2 x ULN) eller en anamnese med forhøjede serum-ALAT-niveauer i løbet af de seneste 24 måneder]

behandlet med tenofovirdisoproxil 245 mg (n = 52) eller placebo (n = 54) i 72 uger. Patienterne skulle

være behandlingsnaive med hensyn til tenofovirdisoproxil, men kunne have fået interferon-baserede

regimer (> 6 måneder før screening) eller anden oral anti-HBV nukleosid/nukleotid-behandling

(> 16 uger før screening), der ikke indeholdt tenofovirdisoproxil. Ved uge 72 havde i alt 88 % (46/52) af

patienterne i behandlingsgruppen med tenofovirdisoproxil og 0 % (0/54) af patienterne i placebogruppen

HBV-DNA < 400 kopier/ml. 74 % (26/35) af patienterne i gruppen med tenofovirdisoproxil havde

normaliseret ALAT ved uge 72, sammenlignet med 31 % (13/42) i placebogruppen.

Behandlingsresponset med tenofovirdisoproxil var sammenligneligt hos nukleos(t)id-naive (n = 20) og

nukleos(t)id-erfarne (n = 32) patienter, herunder lamivudin-resistente patienter (n = 6). 95 % af de

nukleos(t)id-naive patienter, 84 % af de nukleos(t)id-erfarne patienter og 83 % af de lamivudin-resistente

patienter opnåede HBV-DNA < 400 kopier/ml ved uge 72. 31 ud af de 32 nukleos(t)id-erfarne patienter

havde tidligere erfaring med lamivudin. Ved uge 72 havde 96 % (27/28) af de immunaktive patienter

(HBV-DNA ≥ 10

kopier/ml, serum-ALAT > 1,5 x ULN) i gruppen, der blev behandlet med

tenofovirdisoproxil, og 0 % (0/32) af patienterne i placebogruppen HBV-DNA < 400 kopier/ml. 75 %

(21/28) af de immunaktive patienter i tenofovirdisoproxil-gruppen havde normal ALAT ved uge 72,

sammenlignet med 34 % (11/32) i placebogruppen.

Efter 72 uger med blindet randomiseret behandling kunne hver patient skifte til

open-label

-behandling

med tenofovirdisoproxil op til uge 192. Efter uge 72 blev virologisk suppression opretholdt hos de

patienter, som fik dobbeltblindet tenofovirdisoproxil efterfulgt af

open-label

tenofovirdisoproxil

(tenofovirdisoproxil-tenofovirdisoproxil-gruppen): 86,5 % (45/52) af patienterne i tenofovirdisoproxil-

tenofovirdisoproxil-gruppen havde HBV-DNA < 400 kopier/ml ved uge 192. Blandt de patienter, som

fik placebo i den dobbeltblinde periode, steg andelen af patienter med HBV-DNA < 400 kopier/ml skarpt

efter påbegyndelse af behandling med

open-label

tenofovirdisoproxil (PLB-tenofovirdisoproxil-

gruppen): 74,1 % (40/54) af patienterne i PLB-tenofovirdisoproxil-gruppen havde HBV-DNA < 400

kopier/ml ved uge 192. Andelen af patienter med ALAT-normalisering ved uge 192 i

tenofovirdisoproxil-tenofovirdisoproxil-gruppen var 75,8 % (25/33) blandt de patienter, som var HBeAg-

positive ved

baseline

, og 100,0 % (2 af 2 patienter) blandt dem, der var HBeAg-negative ved

baseline

Sammenlignelige procentdele af patienterne i tenofovirdisoproxil-tenofovirdisoproxil- og PLB-

tenofovirdisoproxil-grupperne (henholdsvis 37,5 % og 41,7 %) oplevede serokonversion til anti-HBe til

og med uge 192.

Data vedrørende knoglemineraltæthed (BMD) fra studiet GS-US-174-0115 er opsummeret i tabel 8:

Tabel 8: Vurdering af knoglemineraltæthed ved baseline, uge 72 og uge 192

Baseline

Uge 72

Uge 192

Tenofovir-

disoproxil-

tenofovirdiso

proxil

PLB-

tenofovirdiso

proxil

Tenofovirdi

soproxil-

tenofovirdis

oproxil

PLB-

tenofovirdis

oproxil

Tenofovirdis

oproxil-

tenofovirdiso

proxil

PLB-

tenofovirdis

oproxil

Gennemsnitlig

(SD) BMD Z-

resultat

columna lumbalis

−0,42

(0,762)

-0,26

(0,806)

-0,49

(0,852)

-0,23

(0,893)

-0,37 (0,946)

-0,44

(0,920)

Gennemsnitlig

(SD) ændring i

BMD Z-resultat

for columna

lumbalis fra

baseline

-0,06

(0,320)

0,10

(0,378)

0,02

(0,548)

-0,10

(0,543)

Gennemsnitlig

(SD) BMD Z-

resultat

for hele

kroppen

−0,19

(1,110)

−0,23 (0,859)

−0,36

(1,077)

−0,12

(0,916)

−0,38 (0,934)

−0,42

(0,942)

Gennemsnitlig

(SD) ændring af

BMD Z-resultat

for hele kroppen

baseline

−0,16

(0,355)

0,09

(0,349)

-0,16

(0,521)

-0,19

(0,504)

Mindst 6 % fald i

BMD for columna

lumbalis

1,9 %

(1 patient)

3,8 %

(2 patienter)

3,7 %

(2 patienter)

Mindst 6 % fald i

BMD for hele

kroppen

1,9 %

(1 patient)

Gennemsnitlig

stigning (%) i

BMD for columna

lumbalis

5,14 %

8,08 %

10,05 %

11,21 %

Gennemsnitlig

stigning (%) i

BMD for hele

kroppen

3,07 %

5,39 %

6,09 %

7,22 %

NA =

not applicable

- ikke relevant

BMD Z-resultat ikke justeret for højde og vægt

Primært sikkerhedsendepunkt indtil uge 72

I studie GS-US-174-0144 blev 89 HBeAg-negative og -positive patienter i alderen 2 til < 12 år med

kronisk hepatitis B behandlet med 6,5 mg/kg tenofovirdisoproxil op til en maksimal dosis på 245 mg

(n = 60) eller placebo (n = 29) en gang dagligt i 48 uger. Forsøgspersonerne skulle være

tenofovirdisoproxil-naive, have HBV-dna > 10

kopier/ml (~ 4,2 log

IE/ml) og ALAT på > 1,5 × den

øvre grænse af normalværdien (ULN) ved screening. Ved uge 48 havde 77 % (46 ud af 60) af patienterne

i behandlingsgruppen med tenofovirdisoproxil og 7 % (2 ud af 29) af patienterne i placebogruppen HBV-

dna < 400 kopier/ml (69 IE/ml). 66 % (38 ud af 58) af patienterne i gruppen med tenofovirdisoproxil

havde normaliseret ALAT ved uge 48, sammenlignet med 15 % (4 ud af 27) i placebogruppen. 25 % (14

ud af 56) af patienterne i tenofovirdisoproxil-gruppen og 24 % (7 ud af 29) af patienterne i

placebogruppen opnåede HbeAg-serokonversion ved uge 48.

Behandlingsresponset med tenofovirdisoproxil var sammenligneligt hos behandlingsnaive og

behandlingserfarne forsøgspersoner, hvor 76 % (38/50) behandlingsnaive og 80 % (8/10)

behandlingserfarne forsøgspersoner opnåede HBV-dna < 400 kopier/ml (69 IE/ml) ved uge 48.

Behandlingsresponset med tenofovirdisoproxil var også sammmenligneligt hos forsøgspersoner, som var

HBeAg-negative sammenlignet med dem, som var HBeAg-positive ved

baseline

, hvor 77 % (43/56)

HBeAg-positive og 75,0 % (3/4) HBeAg-negative forsøgspersoner opnåede HBV-dna < 400 kopier/ml

(69 IE/ml) ved uge 48. Fordelingen af HBV-genotyper ved

baseline

var sammenlignelig

tenofovirdisoproxil- og placebogruppen imellem. Størstedelen af forsøgspersonerne var enten genotype

C (43,8 %) eller D (41,6 %) med en lavere og sammenlignelig hyppighed af genotype A og B (begge 6,7

%). Der var kun 1 forsøgsperson, der var randomiseret til tenofovirdisoproxil-gruppen, der var genotype

E ved

baseline

. Generelt var behandlingsresponset med tenofovirdisoproxil sammenligneligt for

genotype A, B, C og E [75-100 % af forsøgspersonerne opnåede HBV-dna < 400 kopier/ml (69 IE/ml)

ved uge 48] med en lavere responsrate hos forsøgspersoner med genotype D-infektion (55 %).

Data vedrørende knoglemineraltæthed (BMD) fra studiet GS-US-174-0144 er opsummeret i tabel 9:

Tabel 9: Vurdering af knoglemineraltæthed ved baseline og uge 48

Baseline

Uge 48

TDF

PLB

TDF

PLB

Gennemsnitlig (SD) BMD Z-resultat

columna lumbalis

0,02

(0,977)

-0,29

(1,229)

-0,11

(0,983)

-0,11

(1,234)

Gennemsnitlig (SD) ændring i BMD Z-

resultat

for columna lumbalis fra

baseline

-0,12 (0,411)

0,14 (0,330)

Gennemsnitlig (SD) BMD Z-resultat

hele kroppen

0,11

(0,743)

−0,05

(1,497)

-0,34

(0,939)

0,20

(1,299)

Gennemsnitlig (SD) ændring i BMD Z-

resultat

for hele kroppen fra

baseline

−0,18

(0,334)

0,22

(0,446)

Mindst 4 % fald i BMD for columna

lumbalis

18,3 %

(11 patienter)

6,9 %

(2 patienter)

Mindst 4 % fald i BMD for hele kroppen

6,7 %

(4 patienter)

Gennemsnitlig stigning (%) i BMD for

columna lumbalis

3,8 %

7,6 %

Gennemsnitlig stigning (%) i BMD for hele

kroppen

4,5 %

8,9 %

NA = not applicable – ikke relevant

a BMD Z-resultater er kun tilgængelige for et begrænset sæt forsøgspersoner med matchede

referencedata

b Sekundært endepunkt til og med uge 48

Det Europæiske Lægemiddelagentur har udsat forpligtelsen til at fremlægge resultaterne af studier med

tenofovirdisoproxil i en eller flere undergrupper af den pædiatriske population med hiv og kronisk

hepatitis B (se pkt. 4.2 for oplysninger om pædiatrisk anvendelse).

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

Tenofovirdisoproxil er et vandopløseligt ester-prodrug, som

in vivo

hurtigt omdannes til tenofovir og

formaldehyd.

Tenofovir omdannes intracellulært til tenofovirmonophosphat og til det aktive stof tenofovirdiphosphat.

Absorption

Efter oral administration af tenofovirdisoproxil til hiv-inficerede patienter absorberes tenofovirdisoproxil

hurtigt og omdannes til tenofovir. Administration af flere doser af tenofovirdisoproxil sammen med et

måltid til hiv-inficerede patienter resulterede i gennemsnitlige værdier (% variationskoefficient) af

tenofovir C

, AUC og C

på henholdsvis 326 (36,6 %) ng/ml, 3.324 (41,2 %) ng t/ml og 64,4

(39,4 %) ng/ml. Maksimale tenofovirkoncentrationer ses i serum inden for 1 time efter dosering i den

fastende tilstand og inden for 2 timer efter administration sammen med mad. Den orale

biotilgængelighed af tenofovir fra tenofovirdisoproxil var ca. 25 % hos fastende patienter.

Administration af tenofovirdisoproxil sammen med et fedtholdigt måltid forstærkede den orale

biotilgængelighed med en forøgelse i tenofovir AUC med ca. 40 % og C

med ca. 14 %. Efter den

første dosis tenofovirdisoproxil varierede medianværdien C

i serum fra 213 til 375 ng/ml hos

patienter, der havde indtaget et måltid. Administration af tenofovirdisoproxil sammen med et let måltid

havde derimod ingen signifikant indvirkning på tenofovirs farmakokinetik.

Fordeling

Efter intravenøs administration blev steady-state distributionsvolumenet af tenofovir vurderet til at være

ca. 800 ml/kg. Efter oral administration af tenofovirdisoproxil fordeles tenofovir til de fleste væv, hvor

de højeste koncentrationer forekommer i nyrer, lever og tarmindhold (prækliniske studier).

In vitro

proteinbinding af tenofovir til plasma- eller serumprotein var under henholdsvis 0,7 og 7,2 % gennem

tenofovirs koncentrationsområde 0,01 til 25 µg/ml.

Biotransformation

In vitro

-studier har afgjort, at hverken tenofovirdisoproxil eller tenofovir er substrater for CYP450-

enzymerne. Hertil kommer, at ved koncentrationer væsentligt højere (ca. 300 gange) end dem, der sås

in

vivo

, hæmmede tenofovir ikke

in vitro

-lægemiddelmetabolisering medieret af en hvilken som helst af de

vigtige, humane CYP450-isoformer, der er involveret i lægemiddelbiotransformation (CYP3A4,

CYP2D6, CYP2C9, CYP2E1 eller CYP1A1/2). Tenofovirdisoproxil i en koncentration på 100 µmol/l

havde ingen effekt på nogen af CYP450-isoformerne undtagen CYP1A1/2, hvor der sås en lille (6 %),

men statistisk signifikant reduktion i metaboliseringen af CYP1A1/2-substrat. På baggrund af disse data

er det usandsynligt, at der skulle forekomme klinisk betydende interaktioner, der involverer

tenofovirdisoproxil og lægemidler, der metaboliseres af CYP450.

Elimination

Tenofovir udskilles primært af nyrerne ved både filtrering og et aktivt tubulært transportsystem, hvor ca.

70 - 80 % af dosen udskilles uomdannet i urinen efter intravenøs administration. Total

clearance

beregnet til at være ca. 230 ml/t/kg (ca. 300 ml/min). Renal

clearance

er beregnet til at være ca.

160 ml/t/kg (ca. 210 ml/min), hvilket er over den glomerulære filtreringshastighed. Dette angiver, at

aktiv tubulær sekretion udgør en vigtig del af eliminationen af tenofovir. Efter oral indgivelse er den

terminale halveringstid af tenofovir ca. 12 til 18 timer.

Studier har vist, at tenofovir secerneres aktivt tubulært af human organisk aniontransporter (hOAT) 1 og

3 ind i de proksimale tubulusceller (influx) og ud i urinen (efflux) af det multidrug-resistente protein 4

(MRP 4).

Linearitet/non-linearitet

Tenofovirs farmakokinetik var uafhængig af tenofovirdisoproxildosis gennem dosisområdet 75-600 mg

og påvirkedes ikke af gentagen dosering på noget som helst dosisniveau.

Alder

Der er ikke foretaget farmakokinetiske studier hos ældre (over 65 år).

Køn

Begrænset materiale om tenofovirs farmakokinetik hos kvinder angiver ingen større kønseffekt.

Etnisk oprindelse

Farmakokinetik er ikke blevet specifikt undersøgt hos forskellige etniske grupper.

Pædiatrisk population

Hiv 1:

Tenofovir steady-state farmakokinetik blev evalueret hos 8 hiv 1-inficerede unge patienter (i

alderen 12 til < 18 år) med kropsvægt ≥ 35 kg. Gennemsnitlig (± SD) C

og AUCtau er henholdsvis

0,38 ± 0,13 μg/ml og 3,39 ± 1,22 μg t/ml. Den tenofovir-eksponering, der blev opnået hos unge patienter,

som fik daglige orale doser på 245 mg tenofovirdisoproxil, svarede til de eksponeringer, der blev opnået

hos voksne, som fik 245 mg tenofovirdisoproxil en gang dagligt.

Kronisk hepatitis B:

Steady-state tenofovir-eksponering hos HBV-inficerede unge patienter (i alderen 12

til < 18 år), som fik daglige orale doser på 245 mg tenofovirdisoproxil, svarede til de eksponeringer, der

blev opnået hos voksne, som fik 245 mg tenofovirdisoproxil en gang dagligt.

Tenofovir-eksponeringen hos HBV-inficerede pædiatriske patienter i alderen 2 til < 12 år i behandling

med en oral, daglig dosis tenofovirdisoproxil på 6,5 mg/kg af kropsvægten (tablet eller granulat) op til en

maksimal dosis på 245 mg var sammenlignelig med de eksponeringer, der blev opnået hos hiv 1-

inficerede pædiatriske patienter i alderen 2 til < 12 år i behandling med tenofovirdisoproxil 6,5 mg/kg en

gang dagligt op til en maksimal dosis tenofovirdisoproxil på 245 mg.

Der er ikke foretaget farmakokinetiske studier med tenofovirdisoproxil 245 mg tabletter hos børn under

12 år eller børn med nedsat nyrefunktion.

Nedsat nyrefunktion

Farmakokinetiske parametre af tenofovir blev bestemt efter administration af en enkelt dosis af 245 mg

tenofovirdisoproxil til 40 voksne patienter uden hiv- eller HBV-infektion med forskellige grader af

nedsat nyrefunktion defineret i henhold til kreatininclearance (CrCl) ved

baseline

(normal nyrefunktion

med CrCl > 80 ml/min; let nedsat nyrefunktion med CrCl = 50 – 79 ml/min; moderat nedsat

nyrefunktion med CrCl = 30 – 49 ml/min og svært nedsat nyrefunktion med CrCl = 10 – 29 ml/min).

Sammenlignet med patienter med normal nyrefunktion steg den gennemsnitlige (% variationskoefficient)

eksponering af tenofovir fra 2.185 (12 %) ng t/ml hos forsøgspersoner med CrCl > 80 ml/min til

henholdsvis 3.064 (30 %) ng t/ml, 6.009 (42 %) ng t/ml og 15.985 (45 %) ng t/ml hos patienter med let,

moderat og svært nedsat nyrefunktion. Dosisanbefalingerne til patienter med nedsat nyrefunktion, med

øget doseringsinterval, forventes at resultere i højere peak-plasmakoncentrationer og lavere C

niveauer

hos patienter med nedsat nyrefunktion sammenlignet med patienter med normal nyrefunktion. De

kliniske konsekvenser heraf er ukendte.

Hos patienter med nyresygdom i slutstadiet

(End Stage Renal Disease, ESRD)

(CrCl < 10 ml/min), som

havde behov for hæmodialyse, steg tenofovirkoncentrationerne mellem dialyser betydeligt over 48 timer,

hvilket gav en gennemsnitlig C

på 1.032 ng/ml og en gennemsnitlig AUC0-48t på 42.857 ng t/ml.

Det anbefales, at doseringsintervallet for 245 mg tenofovirdisoproxil modificeres hos voksne patienter

med kreatininclearance < 50 ml/min eller hos patienter, som allerede har ESRD og har behov for dialyse

(se pkt. 4.2).

Tenofovirs farmakokinetik hos ikke-hæmodialyse-patienter med kreatininclearance < 10 ml/min og hos

patienter med ESRD kontrolleret af peritonealdialyse eller andre former for dialyse er ikke blevet

undersøgt.

Tenofovirs farmakokinetik hos pædiatriske patienter med nedsat nyrefunktion er ikke undersøgt. Der

foreligger ingen data for dosisanbefalinger (se pkt. 4.2 og 4.4).

Nedsat leverfunktion

En enkelt dosis af 245 mg tenofovirdisoproxil blev administreret til voksne patienter uden hiv- eller

HBV-infektion med forskellige grader af nedsat leverfunktion defineret i henhold til Child-Pugh-

Turcotte (CPT) klassifikationen. Der skete ingen betydelig ændring i tenofovirs farmakokinetik hos

forsøgspersoner med nedsat leverfunktion, hvilket tyder på, at det ikke er nødvendigt at justere dosis hos

disse personer. De gennemsnitlige (% variationskoefficient) tenofovir C

- og AUC0-∞-værdier var

henholdsvis 223 (34,8 %) ng/ml og 2.050 (50,8 %) ng t/ml hos forsøgspersoner med normal

leverfunktion sammenlignet med 289 (46,0 %) ng/ml og 2.310 (43,5 %) ng t/ml hos forsøgspersoner med

moderat nedsat leverfunktion og 305 (24,8 %) ng/ml og 2.740 (44,0 %) ng t/ml hos forsøgspersoner med

svært nedsat leverfunktion.

Intracellulær farmakokinetik

I ikke-proliferende mononukleære celler i humant perifert blod (PBMC'er) konstateredes det, at

tenofovirdiphosphats halveringstid var ca. 50 timer, hvorimod halveringstiden i phytohæmagglutinin-

stimulerede PBMC'er var ca. 10 timer.

5.3

Prækliniske sikkerhedsdata

De prækliniske studier af sikkerhedsfarmakologi viser ingen særlig risiko for mennesker. Resultater fra

toksicitetsstudier efter gentagne doser hos rotter, hunde og aber ved eksponeringsniveauer højere end

eller lig med kliniske eksponeringsniveauer og med mulig klinisk relevans omfatter nyre- og

knogletoksicitet og et fald i serum-phosphat-koncentrationen. Knogletoksicitet blev diagnosticeret som

osteomalaci (aber) og nedsat knoglemineraltæthed (BMD) (rotter og hunde). Knogletoksicitet hos unge

voksne rotter og hunde forekom ved eksponeringer ≥ 5 gange eksponeringen hos pædiatriske eller

voksne patienter; knogletoksicitet forekom hos unge inficerede aber ved meget høje eksponeringer efter

subkutan dosering (≥ 40 gange eksponeringen hos patienter). Fund ved studier med rotter og aber viste,

at der var en stofrelateret reduktion i den intestinale absorption af phosphat med potentiel, sekundær

reduktion af BMD.

Genotoksicitetsstudier viste positive resultater i

in vitro

-muselymfomanalysen, uklare resultater for en af

de stammer, der blev anvendt i Ames-testen, og svagt positive resultater i UDS-testen i primære

rottehepatocytter. Resultaterne var imidlertid negative i en

in vivo

-mikronukleusanalyse med

museknoglemarv.

Orale karcinogenicitetsstudier hos rotter og mus viste kun en lav forekomst af duodenaltumorer ved en

ekstremt høj dosis givet til mus. Disse tumorer har sandsynligvis ingen relevans for mennesker.

Studier af reproduktionstoksicitet udført hos rotter og kaniner viste ingen virkninger hverken på

parrings-, fertilitets-, graviditets- eller fosterparametre. Tenofovirdisoproxil reducerede imidlertid

afkommets levedygtighed og vægt i peri-postnatale toksicitetsstudier ved doser, der var toksiske for

moderen.

Miljørisikovurdering

Det aktive stof tenofovirdisoproxil og dets primære omdannelsesprodukter er persistente i miljøet.

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

Tabletkerne

Lactosemonohydrat

Mikrokrystallinsk cellulose

Croscarmellosenatrium

Povidon

Magnesiumstearat

Filmovertræk

Lactosemonohydrat

Hypromellose

Titandioxid

Triacetin

Indigocarmin-aluminiumpigment

6.2

Uforligeligheder

Ikke relevant.

6.3

Opbevaringstid

2 år.

Holdbarhed efter første åbning: 60 dage.

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Må ikke opbevares ved temperaturer over 30 °C. Opbevares i den originale emballage for at beskytte

mod fugt.

6.5

Emballagetype og pakningsstørrelser

Højdensitets-polyethylen (HDPE)-tabletbeholder med et børnesikret polypropylenlåg og varmeinduceret

forsegling (med aluminiumsfolie).

Tabletbeholderen indeholder 30 filmovertrukne tabletter sammen med et silicagel-tørremiddel (i en

separat beholder).

Fås i følgende pakningsstørrelser:

Pakning indeholdende 1 tabletbeholder med 30 filmovertrukne tabletter og pakning indeholdende 90 (3

tabletbeholdere med hver 30) filmovertrukne tabletter.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

6.6

Regler for bortskaffelse og anden håndtering

Ikke anvendt lægemiddel samt affald heraf skal bortskaffes i henhold til lokale retningslinjer.

Beholderen åbnes ved at trykke det børnesikrede låg ned, mens der drejes mod uret.

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Zentiva, k.s.

U Kabelovny 130

102 37 Prag 10

Tjekkiet

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (-NUMRE)

EU/1/16/1127/001

EU/1/16/1127/002

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF

TILLADELSEN

Dato for første markedsføringstilladelse: 15. september 2016

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

Yderligere oplysninger om dette lægemiddel findes på Det Europæiske Lægemiddelagenturs hjemmeside

http://www.ema.europa.eu

30 Churchill Place

Canary Wharf

London E14 5EU

United Kingdom

An agency of the European Union

Telephone

+44 (0)20 3660 6000

Facsimile

+44 (0)20 3660 5555

Send a question via our website

www.ema.europa.eu/contact

© European Medicines Agency, 2016. Reproduction is authorised provided the source is acknowledged.

EMA/513930/2016

EMEA/H/C/004120

EPAR – sammendrag for offentligheden

Tenofovir disoproxil Zentiva

tenofovirdisoproxil

Dette dokument er et sammendrag af den europæiske offentlige vurderingsrapport (EPAR) for

Tenofovir disoproxil Zentiva. Det forklarer, hvordan agenturet vurderede lægemidlet for at kunne

anbefale udstedelse af en markedsføringstilladelse i EU og fastlægge anvendelsesbetingelserne. Det er

ikke en praktisk vejledning i, hvordan Tenofovir disoproxil Zentiva bør anvendes.

Hvis du ønsker praktisk vejledning om anvendelsen af Tenofovir disoproxil Zentiva, kan du læse

indlægssedlen eller kontakte din læge eller dit apotek.

Hvad er Tenofovir disoproxil Zentiva, og hvad anvendes det til?

Tenofovir disoproxil Zentiva er et antiviralt lægemiddel, der anvendes til behandling af patienter i

alderen 12 år og opefter, som er smittet med humant immundefektvirus type 1 (hiv-1). Hiv-1 er et

virus, der forårsager erhvervet immundefekt-syndrom (aids). Tenofovir disoproxil Zentiva anvendes i

kombination med andre lægemidler mod hiv. Hos unge i alderen 12-18 år anvendes det kun, hvis de

ikke kan behandles med andre revers transkriptase-hæmmere af nukleotidgruppen (NRTI) som

førstevalgsbehandling. For så vidt angår patienter, der tidligere har fået lægemidler mod hivinfektion,

skal lægen inden ordinering af Tenofovir disoproxil Zentiva gennemgå de antivirale lægemidler,

patienten tidligere har fået, og vurdere sandsynligheden for, at virusset reagerer på antivirale

lægemidler.

Tenofovir disoproxil Zentiva anvendes også til behandling af kronisk (langvarig) hepatitis B-

virusinfektion hos voksne og unge i alderen 12 år og derover, hvis lever er beskadiget, men stadig

fungerer (kompenseret leversygdom). Hos voksne kan det også anvendes til patienter, hvis lever er

beskadiget og ikke fungerer (dekompenseret leversygdom), og patienter, som ikke reagerer på

behandling med lamivudin (et andet lægemiddel mod hepatitis B).

Tenofovir disoproxil Zentiva indeholder det aktive stof tenofovirdisoproxil. Det er et "generisk

lægemiddel". Det betyder, at Tenofovir disoproxil Zentiva er identisk med et "referencelægemiddel",

Tenofovir disoproxil Zentiva

EMA/513930/2016

Side 2/3

som allerede er godkendt i Den Europæiske Union (EU), og som hedder Viread. Der kan indhentes

yderligere oplysninger om generiske lægemidler i dokumentet med spørgsmål og svar her.

Hvordan anvendes Tenofovir disoproxil Zentiva?

Tenofovir disoproxil Zentiva udleveres kun efter recept, og behandlingen bør iværksættes og

overvåges af en læge med erfaring i behandling af hivinfektion eller kronisk hepatitis B.

Tenofovir disoproxil Zentiva fås som tabletter (245 mg), der tages gennem munden. Det tages én

gang dagligt i forbindelse med et måltid. Dosen skal muligvis reduceres eller lægemidlet gives mindre

hyppigt hos patienter, der har moderat eller svært nedsat nyrefunktion. Se produktresuméet for

nærmere oplysninger om, hvordan lægemidlet indtages, herunder doser til unge og voksne (også en

del af denne EPAR).

Hvordan virker Tenofovir disoproxil Zentiva?

Det aktive stof i Tenofovir disoproxil Zentiva, tenofovirdisoproxil, er et såkaldt "prodrug" (et

lægemiddelforstadium), der i kroppen omdannes til tenofovir.

Tenofovir disoproxil Zentiva er en revers transkriptase-hæmmer af nukleotidgruppen (NRTI). Ved

hivinfektion blokerer det aktiviteten af revers transkriptase, et enzym, der produceres af hiv, og som

gør det muligt for hiv at inficere cellerne og producere flere virus. Når Tenofovir disoproxil Zentiva

tages i kombination med andre antivirale lægemidler, nedsættes mængden af hiv i blodet og holdes på

et lavt niveau. Tenofovir disoproxil Zentiva helbreder ikke hivinfektion eller aids, men kan holde skader

på immunsystemet på afstand og forhindre de infektioner og sygdomme, der er forbundet med aids.

Tenofovir disoproxil Zentiva påvirker også virkningsmekanismen hos et enzym, som produceres af

hepatitis B-virusset, såkaldt "dna-polymerase", der indgår i dannelsen af viralt dna. Tenofovir

disoproxil Zentiva forhindrer virusset i at producere dna og forhindrer derved, at det formerer sig og

spredes.

Hvordan blev Tenofovir disoproxil Zentiva undersøgt?

Da Tenofovir disoproxil Zentiva er et generisk lægemiddel, har patientundersøgelserne været

begrænset til at påvise, at det er bioækvivalent med referencelægemidlet Viread. To lægemidler er

bioækvivalente, når de danner den samme mængde af det aktive stof i kroppen.

Hvilke fordele og risici er der forbundet med Tenofovir disoproxil Zentiva?

Da Tenofovir disoproxil Zentiva er et generisk lægemiddel, som er bioækvivalent med

referencelægemidlet, anses benefit/risk-forholdet for at være det samme som for referencelægemidlet.

Hvorfor blev Tenofovir disoproxil Zentiva godkendt?

Udvalget for Humanmedicinske Lægemidler (CHMP) konkluderede, at det i overensstemmelse med

EU's krav er påvist, at Tenofovir disoproxil Zentiva er af sammenlignelig kvalitet og er bioækvivalent

med Viread. Det var derfor CHMP's opfattelse, at fordelene opvejer de identificerede risici som for

Viread. Udvalget anbefalede, at Tenofovir disoproxil Zentiva godkendes til anvendelse i EU.

Tenofovir disoproxil Zentiva

EMA/513930/2016

Side 3/3

Hvilke foranstaltninger træffes der for at sikre risikofri og effektiv

anvendelse af Tenofovir disoproxil Zentiva?

Virksomheden, der markedsfører Tenofovir disoproxil Zentiva, skal sikre, at alle læger, som forventes

at ordinere eller anvende lægemidlet, får udleveret informationsmateriale, der indeholder

sikkerhedsoplysninger, navnlig om risici og forholdsregler med hensyn til nyrefunktion og knogler.

Der er desuden anført anbefalinger og forholdsregler i produktresuméet og indlægssedlen, som

patienter og sundhedspersonale skal følge for at sikre risikofri og effektiv anvendelse af Tenofovir

disoproxil Zentiva.

Andre oplysninger om Tenofovir disoproxil Zentiva

Den fuldstændige EPAR for Tenofovir disoproxil Zentiva findes på agenturets websted:

ema.europa.eu/Find medicine/Human medicines/European public assessment reports. Hvis du ønsker

yderligere oplysninger om behandling med Tenofovir disoproxil Zentiva, kan du læse indlægssedlen

(også en del af denne EPAR) eller kontakte din læge eller dit apotek.

Den fuldstændige EPAR for referencelægemidlet findes også på agenturets websted.

Andre produkter

search_alerts

share_this_information