Rebetol

Den Europæiske Union - dansk - EMA (European Medicines Agency)

Køb det nu

Indlægsseddel PIL
Produktets egenskaber SPC
Offentlige vurderingsrapport PAR
Aktiv bestanddel:
Ribavirin
Tilgængelig fra:
Merck Sharp and Dohme B.V
ATC-kode:
J05AP01
INN (International Name):
ribavirin
Terapeutisk gruppe:
Antivirale midler til systemisk brug, , antivirale lægemidler til behandling af HCV-infektioner
Terapeutisk område:
Hepatitis C Kronisk
Terapeutiske indikationer:
Rebetol er indiceret i kombination med andre lægemidler til behandling af kronisk hepatitis C (CHC) hos voksne. Rebetol er indiceret i kombination med andre lægemidler til behandling af kronisk hepatitis C (CHC) for pædiatriske patienter (børn fra 3 år og ældre og unge), der ikke tidligere er behandlet, og uden leveren dekompensation.
Produkt oversigt:
Revision: 36
Autorisation status:
autoriseret
Autorisationsnummer:
EMEA/H/C/000246
Autorisation dato:
1999-05-06
EMEA kode:
EMEA/H/C/000246

Dokumenter

Indlægsseddel Indlægsseddel - bulgarsk
Produktresumé Produktresumé - bulgarsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - spansk
Produktresumé Produktresumé - spansk
Indlægsseddel Indlægsseddel - tjekkisk
Produktresumé Produktresumé - tjekkisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - estisk
Produktresumé Produktresumé - estisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - græsk
Produktresumé Produktresumé - græsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - engelsk
Produktresumé Produktresumé - engelsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - fransk
Produktresumé Produktresumé - fransk
Indlægsseddel Indlægsseddel - italiensk
Produktresumé Produktresumé - italiensk
Indlægsseddel Indlægsseddel - lettisk
Produktresumé Produktresumé - lettisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - litauisk
Produktresumé Produktresumé - litauisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - ungarsk
Produktresumé Produktresumé - ungarsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - maltesisk
Produktresumé Produktresumé - maltesisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - hollandsk
Produktresumé Produktresumé - hollandsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - polsk
Produktresumé Produktresumé - polsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - portugisisk
Produktresumé Produktresumé - portugisisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - rumænsk
Produktresumé Produktresumé - rumænsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - slovakisk
Produktresumé Produktresumé - slovakisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - slovensk
Produktresumé Produktresumé - slovensk
Indlægsseddel Indlægsseddel - finsk
Produktresumé Produktresumé - finsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - svensk
Produktresumé Produktresumé - svensk
Indlægsseddel Indlægsseddel - norsk bokmål
Produktresumé Produktresumé - norsk bokmål
Indlægsseddel Indlægsseddel - islandsk
Produktresumé Produktresumé - islandsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - kroatisk
Produktresumé Produktresumé - kroatisk

B. INDLÆGSSEDDEL

Indlægsseddel: Information til brugeren

Rebetol 200 mg hårde kapsler

ribavirin

Læs denne indlægsseddel grundigt, inden du begynder at tage dette lægemiddel, da den

indeholder vigtige oplysninger.

Gem indlægssedlen. Du kan få brug for at læse den igen.

Spørg lægen, apotekspersonalet eller sundhedspersonalet, hvis der er mere, du vil vide.

Lægen har ordineret dette lægemiddel til dig personligt. Lad derfor være med at give medicinen

til andre. Det kan være skadeligt for andre, selvom de har de samme symptomer, som du har.

Kontakt lægen, apotekspersonalet eller sundhedspersonalet, hvis du får bivirkninger, herunder

bivirkninger, som ikke er nævnt her. Se afsnit 4.

Oversigt over indlægssedlen

Virkning og anvendelse

Det skal du vide, før du begynder at tage Rebetol

Sådan skal du tage Rebetol

Bivirkninger

Opbevaring

Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger

1.

Virkning og anvendelse

Rebetol indeholder det aktive stof ribavirin. Dette lægemiddel stopper mangfoldiggørelsen af

hepatitis C-virus. Rebetol må ikke tages alene.

Afhængigt af hvilken genotype af hepatitis C-virus du har, kan lægen vælge at behandle dig med en

kombination af dette lægemiddel og andre lægemidler. Der kan være yderligere begrænsninger til

behandlingen afhængigt af, om du tidligere er blevet behandlet for kronisk hepatitis C-infektion eller

ej. Din læge vil anbefale en passende behandling.

Kombinationen af Rebetol og andre lægemidler anvendes til at behandle voksne patienter, som har

kronisk hepatitis C (kronisk HCV). Rebetol kan anvendes hos tidligere ubehandlede børn og unge

(børn i alderen 3 år og ældre samt unge) uden alvorlig leversygdom.

Til pædiatriske patienter (børn og unge), der vejer mindre end 47 kg, er en opløsning tilgængelig.

Spørg lægen eller apotekspersonalet, hvis der er noget, du er i tvivl om.

2.

Det skal du vide, før du begynder at tage Rebetol

Tag ikke Rebetol

Tag ikke Rebetol, hvis noget af følgende gælder for dig eller det barn, du har ansvar for. Er du i tvivl, så

spørg lægen eller apotekspersonalet, før du tager Rebetol.

hvis du er allergisk over for ribavirin eller et af de øvrige indholdsstoffer i dette lægemiddel

(angivet i afsnit 6).

hvis du er gravid eller planlægger at blive gravid (se afsnittet ”Graviditet og amning”).

hvis du ammer.

hvis du har haft alvorlige hjerteproblemer inden for de sidste 6 måneder.

hvis du har en eller anden form for blodsygdom, såsom blodmangel (lavt blodtal), talassæmi,

seglcelleanæmi.

Bemærk: Læs afsnittet ”Tag ikke” i indlægssedlerne for de andre lægemidler, som anvendes sammen

med dette lægemiddel.

Advarsler og forsigtighedsregler

Der er mange alvorlige bivirkninger forbundet med kombinationsbehandling med ribavirin og

(peg)interferon alfa. Disse inkluderer:

Psykiatriske påvirkninger og påvirkninger af centralnervesystemet (såsom depression,

selvmordstanker, selvmordsforsøg, aggressiv adfærd osv.). Søg omgående hjælp, hvis du

bemærker, at du bliver deprimeret eller får selvmordstanker, eller hvis din adfærd ændrer sig.

Måske bør du overveje at bede et familiemedlem eller en god ven om at hjælpe dig med at være

opmærksom på tegn på depression eller ændringer i din adfærd

Svære øjensygdomme

Tand- og tandkødssygdomme: Tand- og tandkødssygdomme er set hos patienter, som er blevet

behandlet med Rebetol og peginterferon alfa-2b samtidig. Du skal børste dine tænder grundigt 2

gange dagligt og gå til regelmæssigt tandeftersyn. Nogle patienter kan kaste op. Hvis du gør det,

så husk at skylle munden omhyggeligt bagefter

Nogle børn og unge opnår ikke fuld voksenhøjde

Forhøjet hypofysehormon relateret til skjoldbruskkirtlen (TSH) hos børn og unge

Børn og unge

Hvis du har ansvar for et barn, og lægen beslutter ikke at udsætte kombinationsbehandlingen med

peginterferon alfa-2b eller interferon alfa-2b indtil barnet er voksent, er det vigtigt at være

opmærksom på, at denne kombinationsbehandling forårsager en væksthæmning, som kan være varig

hos nogle patienter.

Derudover er følgende bivirkninger forekommet hos patienter, der tager Rebetol:

Hæmolyse: Rebetol kan medføre nedbrydning af røde blodlegemer, hvilket forårsager anæmi, som kan

svække din hjertefunktion eller forværre symptomerne på hjertesygdom.

Pancytopeni: Rebetol kan medføre nedsat antal blodplader samt røde og hvide blodlegemer, når det

anvendes sammen med peginterferon.

Standardblodprøver vil blive taget for at tjekke dit blod samt nyre- og leverfunktion.

Blodprøver vil blive taget regelmæssigt for at hjælpe din læge til at vide, om denne behandling

virker.

Afhængigt af resultaterne af disse prøver, kan din læge ændre/tilpasse antallet af hårde kapsler,

du eller barnet skal have, ordinere en anden pakningsstørrelse af dette lægemiddel, og/eller

ændre varigheden af din behandling.

Hvis du har eller udvikler alvorlige nyre- eller leverlidelser, vil denne behandling blive stoppet.

Søg omgående læge, hvis du udvikler symptomer på en svær allergisk reaktion (såsom vanskeligheder

med at trække vejret, hvæsende vejrtrækning eller nældefeber) under denne behandling.

Tal med din læge, hvis du eller barnet du har ansvar for:

er en kvinde i den fødedygtige alder (se afsnittet ”Graviditet og amning”).

er en mand, og din kvindelige partner er i den fødedygtige alder (se afsnittet "Graviditet og

amning").

tidligere har haft en hjertelidelse eller har en hjertesygdom.

har andre problemer med leveren ud over hepatitis C-infektion.

har problemer med dine nyrer.

har hiv- (humant immundefektvirus) infektion eller nogensinde har haft andre problemer med dit

immunsystem.

Se indlægssedlen for (peg)interferon alfa for yderligere information om disse sikkerhedsforhold.

Bemærk: Læs afsnittet ”Advarsler og forsigtighedsregler” i indlægssedlerne for de andre lægemidler,

du tager sammen med Rebetol, før du begynder kombinationsbehandlingen.

Brug til børn og unge

Hvis barnet vejer under 47 kg eller ikke kan sluge kapslen, findes en oral opløsning af Rebetol.

Brug af anden medicin sammen med Rebetol

Fortæl det altid til lægen eller apotekspersonalet, hvis du eller det barn du har ansvar for, bruger anden

medicin eller har gjort det for nylig:

azathioprin er et lægemiddel, der undertrykker immunsystemet (immunsuppressivum), og

anvendelse af denne medicin i kombination med Rebetol kan øge risikoen for at udvikle

alvorlige blodsygdomme.

medicin mod hiv (humant immundefektvirus - [nukleosid revers transkriptasehæmmer (NRTI)

og/eller anti-retroviral kombinationsbehandling (cART)]:

Dette lægemiddel i kombination med alfa interferon og anti-hiv-medicin kan øge risikoen

for mælkesyreacidose, leversvigt og udvikling af blodabnormiteter (reduktion i antallet af

røde blodlegemer (der transporterer ilt), visse hvide blodlegemer (der bekæmper

infektioner) og blodkoagulerende celler kaldet blodplader).

Med zidovudin eller stavudin er det ikke sikkert, om dette lægemiddel vil ændre måden,

disse lægemidler virker på. Dit blod vil derfor blive undersøgt regelmæssigt for at sikre, at

hiv-infektionen ikke forværres. Hvis den forværres, vil din læge beslutte, om din Rebetol-

behandling skal ændres. Endvidere kan patienter, der får zidovudin med ribavirin i

kombination med alfa interferoner have øget risiko for at udvikle anæmi (lavt antal røde

blodceller). Derfor kan brugen af zidovudin og ribavirin i kombination med alfa

interferoner ikke anbefales.

På grund af risikoen for mælkesyreacidose (ophobning af mælkesyre i kroppen) og

pankreatitis kan brugen af ribavirin og didanosin ikke anbefales, og brugen af ribavirin

og stavudin skal undgås.

Patienter med både hiv- og HCV-infektion med fremskreden leversygdom, der tager

cART, kan have øget risiko for forværring af leverfunktionen. Tilføjelse af behandling

med en alfa interferon alene eller i kombination med ribavirin kan øge risikoen i denne

patientundergruppe.

Bemærk: Læs afsnittet ”Brug af anden medicin” i indlægssedlen for de andre lægemidler, der

anvendes sammen med Rebetol, før du begynder kombinationsbehandlingen med dette

lægemiddel.

Graviditet og amning

Hvis du er gravid, må du ikke tage dette lægemiddel. Lægemidlet kan være meget skadeligt for dit

ufødte barn (foster).

Både kvindelige og mandlige patienter skal tage særlige forholdsregler i forbindelse med deres

seksuelle aktivitet for at undgå graviditet:

Piger eller kvinder i den fødedygtige alder:

Du skal have en negativ graviditetstest før behandlingen, hver måned under behandlingen og i

4 måneder efter, behandlingen er stoppet. Dette skal du tale med din læge om.

Mænd:

Hav ikke samleje med en gravid kvinde, medmindre du bruger kondom. Dette vil reducere

muligheden for, at ribavirin efterlades i kvindens krop.

Hvis din kvindelige partner ikke er gravid i øjeblikket, men er i den fødedygtige alder, skal hun

testes for graviditet hver måned under behandlingen og i 7 måneder efter, behandlingen er

stoppet.

Du eller din kvindelige partner skal bruge sikker prævention i den periode, du tager Rebetol og i

7 måneder efter, behandlingen er stoppet. Dette kan diskuteres med din læge (se afsnittet ”Tag

ikke Rebetol”).

Hvis du er kvinde og ammer, må du ikke tage dette lægemiddel. Afbryd amning, før du begynder at

tage lægemidlet.

Trafik- og arbejdssikkerhed

Dette lægemiddel påvirker ikke din evne til at køre bil eller betjene maskiner, men andre lægemidler

anvendt i kombination med Rebetol, kan påvirke din evne til at køre bil eller betjene maskiner. Kør

derfor ikke bil og arbejd ikke med værktøj eller maskiner, hvis du bliver døsig, søvnig eller

desorienteret af denne behandling.

Rebetol indeholder lactose

Hver kapsel indeholder en lille mængde lactose.

Hvis du har fået at vide af din læge, at du ikke kan tåle visse sukkerstoffer, så tal med din læge, før

du anvender dette lægemiddel.

3.

Sådan skal du tage Rebetol

Generel information omkring brugen af dette lægemiddel:

Tag altid lægemidlet nøjagtigt efter lægens anvisning. Er du i tvivl, så spørg lægen eller på apoteket.

Tag ikke mere end den anbefalede dosis og tag medicinen så længe som foreskrevet.

Din læge har bestemt den korrekte dosis af lægemidlet på basis af din eller barnets vægt.

Voksne

Den anbefalede dosis og behandlingsvarighed af Rebetol afhænger af, hvor meget patienten vejer, og

hvilken medicin som anvendes i kombinationsbehandlingen.

Brug til børn og unge

Dosering til børn over 3 år og unge afhænger af, hvor meget patienten vejer, og hvilken medicin der

anvendes i kombinationsbehandlingen. Den anbefalede dosis af Rebetol i kombination med interferon

alfa-2b eller peginterferon alfa-2b er vist i nedenstående tabel.

Rebetol-dosis baseret på kropsvægt ved anvendelse sammen med med interferon alfa-2b eller

peginterferon alfa-2b hos børn over 3 år og unge

Hvis barnet/den unge vejer

(kg)

Normal daglig Rebetol-dosis

Antal 200 mg kapsler

47 - 49

600 mg

1 kapsel om morgenen og

2 kapsler om aftenen

50 - 65

800 mg

2 kapsler om morgenen og

2 kapsler om aftenen

> 65

Se voksendosis

Tag den ordinerede dosis gennem munden med vand og sammen med mad. Tyg ikke de hårde kapsler.

Til børn og unge, som ikke kan sluge en hård kapsel, findes en oral opløsning af dette lægemiddel.

Bemærk: Dette lægemiddel anvendes i kombination med andre lægemidler mod hepatitis C virus-

infektion. For fuldstændig information læs afsnittet ”Sådan skal du bruge” i indlægssedlen

for de andre lægemidler, du tager sammen med Rebetol.

Hvis du har taget for meget Rebetol

Fortæl det til din læge eller apotekspersonalet så hurtigt som muligt.

Hvis du har glemt at tage Rebetol

Tag/giv den manglende dosis så hurtigt som muligt samme dag. Hvis der er gået en hel dag, skal du

tale med din læge. Du må ikke tage en dobbeltdosis som erstatning for den glemte dosis.

4.

Bivirkninger

Læs afsnittet “Bivirkninger” i indlægssedlen for de andre lægemidler, du tager sammen med Rebetol.

Dette lægemiddel, der er anvendt i kombination med andre lægemidler, kan som al anden medicin

give bivirkninger, men ikke alle får bivirkninger. Selvom ikke alle bivirkningerne forekommer, kan de

kræve lægelig behandling, hvis de forekommer.

Kontakt din læge omgående, hvis du oplever nogle af følgende bivirkninger, der kan forekomme

under kombinationsbehandling med andre lægemidler:

brystsmerte eller vedvarende hoste, ændringer i måden, dit hjerte slår på, besvimelse,

forvirring, nedtrykthed, selvmordstanker eller aggressiv opførsel, selvmordsforsøg, tanker om at

true andre på livet,

følelsesløshed eller prikkende fornemmelse,

besvær med at sove, tænke eller koncentrere sig,

kraftige mavesmerter, sort eller tjærelignende afføring, blod i afføring eller urin, smerter i

nederste del af ryggen eller siden,

smertefuld eller vanskelig vandladning,

alvorlig blødning fra din næse,

feber eller kulderystelser begyndende efter nogle få ugers behandling,

problemer med synet eller hørelsen,

kraftig hududslæt eller rødme.

Følgende bivirkninger er blevet rapporteret med kombinationen af dette lægemiddel hårde kapsler og

et alfa interferon produkt hos voksne:

Meget almindelige bivirkninger (kan forekomme hos flere end 1 ud af 10 personer):

fald i antallet af røde blodlegemer (som kan medføre træthed, åndenød, svimmelhed), fald i

neutrofiler (der gør dig mere modtagelig for forskellige infektioner),

koncentrationsbesvær, følelse af angst eller nervøsitet, humørsvingninger, følelse af nedtrykthed

eller irritabilitet, følelse af søvnighed, besvær med at falde i søvn eller sove igennem,

hoste, mundtørhed, faryngitis (ondt i halsen),

diarré, svimmelhed, feber, influenzalignende symptomer, hovedpine, kvalme, kulderystelser,

virusinfektion, opkastning, svaghed,

appetitløshed, vægttab, mavesmerte,

tør hud, irritation, hårtab, kløe, muskelsmerter, muskelømhed, smerte i led og muskler, udslæt.

Almindelige bivirkninger (kan forekomme hos op til 1 ud af 10 personer):

fald i antallet af celler, der får blodet til at størkne, kaldet blodplader (hvilket kan resultere i, at det er

lettere at få blå mærker og spontane blødninger), fald i visse hvide blodlegemer kaldet lymfocytter

(som hjælper med at bekæmpe infektion), nedsættelse af skjoldbruskkirtlens funktion (hvilket kan

gøre dig træt, depressiv, forøge din følsomhed for kulde samt andre symptomer), forhøjet sukker

eller urinsyre (som ved urinsur gigt) i blodet, lavt calciumniveau i blodet, alvorlig anæmi,

svampe- eller bakterieinfektioner, gråd, agitation, hukommelsestab eller nedsat hukommelse,

nervøsitet, unormal adfærd, aggressiv opførsel, vrede, forvirring, manglende interesse, mental

lidelse, humørændringer, unormale drømme, ønske om at skade sig selv, følelse af søvnighed,

søvnbesvær, manglende interesse i sex eller manglende mulighed for at gennemføre sex,

svimmelhed (følelse af at dreje rundt),

uklart eller unormalt syn, øjenirritation eller -smerte eller -infektion, tørre eller tårefyldte øjne,

ændringer i din hørelse eller stemme, ringen for ørerne, øreinfektion, ørepine, forkølelsessår (herpes

simplex), smagsforstyrrelser, tab af smagssans, blødende tandkød eller sår i munden, brændende

fornemmelse på tungen, ømhed i tungen, tandkødsbetændelse, tandproblem, migræne,

luftvejsinfektioner, bihulebetændelse, næseblod, hoste uden slim, hurtig eller besværlig

vejrtrækning, tilstoppet eller løbende næse, tørst, tandlidelse,

hjertemislyd (unormal lyd af hjerteslag), brystsmerte eller ubehag i brystet, svaghedsfornemmelse,

utilpashed, rødme, øget svedtendens, ubehag ved varme og overdreven svedtendens, lavt eller højt

blodtryk, hjertebanken, hurtig hjerterytme,

oppustethed, forstoppelse, fordøjelsesbesvær, luft fra tarmene, øget appetit, irritabel tyktarm,

irritation i prostatakirtlen, gulsot (gul hud), løse afføringer, smerte på højre side af dine ribben,

forstørret lever, maveonde, hyppig vandladningstrang, større vandladning end sædvanlig,

urinvejsinfektion, unormal urin,

uregelmæssig, manglende eller udebleven menstruation, unormalt kraftige og forlængede

menstruationsperioder, smertefuld menstruation, lidelse i æggestok eller skede, brystsmerte,

erektile problemer,

unormal hårstruktur, akne, gigt, blå mærker, eksem (betændt, rød, kløende og tør hud i nogle tilfælde

med væskende læsioner), nældefeber, øget eller nedsat følsomhed ved berøring, neglelidelse,

muskelspasmer, følelsesløshed eller prikkende fornemmelse, smerte i lemmerne, ledsmerter,

rystende hænder, psoriasis, oppustede eller opsvulmede hænder og ankler, lysfølsomhed, udslæt

med hævede plettede læsioner, rødme i huden eller hudlidelse, hævet ansigt, opsvulmede kirtler

(opsvulmede lymfeknuder), ømme muskler, tumor (uspecificeret), usikker gang, forstyrrelser i

væskebalancen.

Ikke almindelige bivirkninger (kan forekomme hos op til 1 ud af 100 personer):

at høre eller se billeder, der ikke er til stede,

hjerteanfald, panikanfald,

overfølsomhedsreaktion over for medicinen,

betændelse i bugspytkirtlen, knoglesmerte, diabetes mellitus (sukkersyge),

muskelsvaghed.

Sjældne bivirkninger (kan forekomme hos op til 1 ud af 1.000 personer):

anfald (kramper),

lungebetændelse,

reumatoid arthrit, nyreproblemer,

mørk eller blodig afføring, intense mavesmerter,

sarkoidose (en sygdom karakteriseret ved længerevarende feber, vægttab, ledsmerte og

-opsvulmen, hudskader og hævede kirtler),

vaskulitis.

Meget sjældne bivirkninger (kan forekomme hos op til 1 ud af 10.000 personer):

selvmord,

slagtilfælde (cerebrovaskulær hændelse).

Ikke kendte bivirkninger (hyppighed kan ikke vurderes ud fra tilgængelige data):

tanker om at true andre på livet,

mani (unormalt stor eller unødvendig entusiasme),

perikarditis (betændelse i hjertesækken), perikardial effusion [en væskeansamling, der udvikles

mellem perikardium (hjertesækken) og selve hjertet],

ændring i tungens farve.

Bivirkninger hos børn og unge

Følgende bivirkninger er blevet rapporteret ved kombinationen af dette lægemiddel og et interferon alfa-

2b produkt hos børn og unge:

Meget almindelige bivirkninger (kan forekomme hos flere end 1 ud af 10 personer):

nedsat antal røde blodlegemer (som kan medføre træthed, åndenød, svimmelhed), nedsat antal

neutrofiler (der gør barnet mere modtagelig for forskellige infektioner),

nedsættelse af skjoldbruskkirtlens funktion (hvilket kan gøre dig træt, depressiv, forøge din

følsomhed for kulde samt andre symptomer),

følelse af depression eller irritabilitet, ubehag i maven, utilpashed, humørsvingninger, følelse af

søvnighed, besvær med at falde i søvn eller sove igennem, virusinfektion, svaghedsfornemmelse,

diarré, svimmelhed, feber, influenzalignende symptomer, hovedpine, tab af eller øget appetit,

vægttab, nedsat vækst (højde og vægt), smerte på højre side af dine ribben, faryngitis (ondt i

halsen), kulderystelser, mavesmerte, opkastning,

tør hud, hårtab, irritation, kløe, muskelsmerter, muskelømhed, smerte i led og muskler, udslæt.

Almindelige bivirkninger (kan forekomme hos op til 1 ud af 10 personer):

fald i antallet af celler, der får blodet til at størkne, kaldet blodplader (som kan resultere i at det er

lettere at få blå mærker og spontane blødninger),

forhøjet triglycerid i blodet, forhøjet urinsyre i blodet (som ved urinsur gigt), forøgelse af

skjoldbruskkirtelfunktionen (hvilket kan give nervøsitet, varmeintolerans og øget svedtendens,

vægttab, hjertebanken, rysten),

agitation, vrede, aggressiv opførsel, adfærdsforstyrrelse, koncentrationsbesvær, følelsesmæssig

ustabilitet, besvimelse, følelse af angst eller nervøsitet, følelse af kulde, følelse af forvirring,

følelse af rastløshed, følelse af søvnighed, manglende interesse eller opmærksomhed, humør

ændringer, smerter, dårlig søvn kvalitet, gå i søvne, selvmordsforsøg, problemer med at sove,

usædvanlige drømme, ønske om at skade sig selv,

bakterieinfektioner, almindelig forkølelse, svampeinfektioner, unormalt syn, tørre eller tårefyldte

øjne, øreinfektion, øjenirritation eller -smerte eller -infektion, tab af smagssans, ændringer i din

stemme, forkølelsessår, hoste, tandkødsbetændelse, næseblod, næseirritation, mundsmerte,

faryngitis (ondt i halsen), hurtig vejrtrækning, luftvejsinfektioner, afskalling af læberne og revner i

hjørnerne af munden, åndenød, bihulebetændelse, nysen, sår i munden, ømhed i tungen, tilstoppet

eller løbende næse, ondt i svælget, tandpine, tandbyld, tandlidelse, svimmelhed (følelse af at dreje

rundt), svaghed,

brystsmerte, rødmen, palpitationer (dunkende hjerteslag), hurtig hjerterytme,

abnorm leverfunktion,

sure opstød, rygsmerter, sengevædning, forstoppelse, gastro-øsofageal eller rektal lidelse,

inkontinens, øget appetit, betændelse i membranen i maven og tarmen, maveonde, løs afføring,

vandladningslidelser, urinvejsinfektion,

svær, uregelmæssig eller udebleven menstruation, unormal kraftig og forlænget menstruation,

lidelser i vagina, inflammation i vagina, testikelsmerte, udvikling af mandlige kropstræk,

akne, blå mærker, eksem (betændt, rød, kløende og tør hud, i nogle tilfælde med væskende

læsioner), øget eller nedsat følsomhed for berøring, øget svedtendens, øgning i muskelbevægelse,

ømme muskler, smerte i arme og ben, neglelidelse, følelsesløshed eller prikkende fornemmelse,

bleg hud, udslæt med hævede plettede læsioner, rystende hænder, rødmen af huden eller

hudlidelser, misfarvning af huden, lysfølsomhed, hudsår, hævelse på grund af væskeophobning,

hævede kirtler (hævede lymfeknuder), rysten, tumor (uspecificeret).

Ikke almindelige bivirkninger (kan forekomme hos op til 1 ud af 100 personer):

abnorm adfærd, emotionel lidelse, angst, mareridt,

blødning fra slimhinden i indre øjenlåg, sløret syn, døsighed, overfølsomhed over for lys, kløende

øjne, ansigtssmerte, tandkødsbetændelse,

brystubehag, besvær med at trække vejret, lungeinfektion, nasal ubehag, lungebetændelse, hiven

efter vejret,

lavt blodtryk,

forstørret lever,

smertefuld menstruation,

kløe ved endetarmen (børneorm eller spoleorm), blæredannende udslæt (helvedesild), nedsat

følsomhed over for berøring, muskeltrækninger, smerter i huden, bleghed, afskalning af huden,

rødme, hævelse.

Forsøg på at gøre skade på sig selv har også været rapporteret hos voksne, børn og unge.

Dette lægemiddel i kombination med et alfa interferonprodukt kan også forårsage:

aplastisk anæmi, pure red cell aplasia (en tilstand, hvor kroppen er ophørt med eller har nedsat

produktionen af røde blodlegemer). Dette forårsager svær anæmi, og symptomer herpå omfatter

usædvanlig træthed og mangel på energi,

vrangforestilling,

øvre- og nedreluftvejsinfektion,

betændelse i bugspytkirtlen,

kraftigt udslæt, som kan optræde i forbindelse med blærer i mund, næse, øjne og andre

slimhindemembraner (erythema muliforme, Stevens Johnson syndrom), toksisk epidermal

nekrolyse (blæredannelse og afskalning af det øverste lag af huden).

Følgende bivirkninger er også blevet rapporteret ved kombination af dette lægemiddel og et alfa

interferon produkt:

unormale tanker, høre og se ting som ikke er til stede, ændret mental status, desorientering,

angioødem (hævede hænder, fødder, ankler, ansigt, læber, mund eller hals, hvilket gør det

svært at synke eller trække vejret),

Vogt-Koyanagi-Harada syndrom (en autoimmun inflammatorisk sygdom, der påvirker øjne, hud og

membraner i øre, hjerne og rygmarv),

sammentrækning af bronkierne og anafylaksi (en alvorlig allergisk reaktion, der rammer hele

kroppen), vedvarende hoste,

øjenproblemer herunder beskadigelse af nethinden, obstruktion af arterien i nethinden,

inflammation af den optiske nerve, hævelse af øjet og nethinde-ekssudater (hvid aflejring på

nethinden),

forstørret mave, halsbrand, problemer med tarmbevægelser eller smertefulde tarmbevægelser,

akutte overfølsomhedsreaktioner herunder urticaria (nældefeber), blå mærker, intens smerte i arme

og/eller ben, smerter i ben eller lår, indskrænket bevægelsesområde, stivhed, sarcoidosis (en

sygdom karakteriseret ved vedvarende feber, vægttab, ømme og hævede led, hudlæsion og

hævede kirtler).

Dette lægemiddel i kombination med peginterferon alfa-2b eller interferon alfa-2b kan også bevirke:

mørk, grumset eller unormalt farvet urin,

vejrtrækningsproblemer, ændringer i den måde dit hjerte slår, brystsmerte, smerte i venstre arm,

kæbesmerte,

bevidstløshed,

tab af brugsevne, hængende eller tab af kraft i ansigtsmuskler, tab af følesans,

synstab.

Du eller din plejer skal kontakte lægen omgående, hvis du oplever nogle af disse bivirkninger.

Hvis du er en voksen patient med både HCV- og hiv-infektion, der får anti-hiv-behandling, kan

samtidig indtagelse af dette lægemiddel og peginterferon alfa øge din risiko for forværring af

leverfunktionen (antiretroviral kombinationsbehandling (cART)) og øge risikoen for

mælkesyreacidose, leverskader og udvikling af unormaliteter af blodet (nedsat antal røde blodlegemer,

der transporterer ilt, visse hvide blodlegemer, der bekæmper infektion og celler, som får blodet til at

størkne og som kaldes blodplader) (NRTI).

Hos HCV/hiv co-inficerede patienter, der fik cART, er nedenstående supplerende bivirkninger

forekommet ved kombinationen af Rebetol hårde kapsler og peginterferon alfa-2b (ikke listet ovenfor

under bivirkninger hos voksne):

nedsat appetit,

rygsmerter,

nedsat antal CD4-lymfocytter,

ufuldkommen fedtomsætning,

leverbetændelse,

smerte i lemmer,

svamp i mundhulen (trøske),

unormale laboratorieblodværdier.

Indberetning af bivirkninger

Hvis du oplever bivirkninger, bør du tale med din læge, sygeplejerske eller apoteket. Dette gælder

også mulige bivirkninger, som ikke er medtaget i denne indlægsseddel. Du eller dine pårørende kan

også indberette bivirkninger direkte til Lægemiddelstyrelsen via det nationale rapporteringssystem

anført i Appendiks V. Ved at indrapportere bivirkninger kan du hjælpe med at fremskaffe mere

information om sikkerheden af dette lægemiddel.

5.

Opbevaring

Opbevar lægemidlet utilgængeligt for børn.

Brug ikke lægemidlet efter den udløbsdato, der står på pakningen efter EXP. Udløbsdatoen er den

sidste dag i den nævnte måned.

Må ikke opbevares ved temperaturer over 30

Brug ikke lægemidlet uden at tale med din læge eller apotekspersonalet, hvis du bemærker en ændring

i udseendet af de hårde kapsler.

Spørg på apoteket, hvordan du skal bortskaffe medicinrester. Af hensyn til miljøet må du ikke smide

medicinrester i afløbet eller, toilettet eller skraldespanden.

6.

Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger

Rebetol indeholder:

Aktivt stof: Ribavirin 200 mg.

Øvrige indholdsstoffer: Mikrokrystallinsk cellulose, lactosemonohydrat (40 mg),

croscarmellosenatrium og magnesiumstearat. Kapselskallen indeholder gelatine og titandioxid.

Kapselskalprægningen indeholder shellac, propylenglycol, ammoniumhydroxid og farvestof

(E 132).

Udseende og pakningsstørrelser

Dette lægemiddel er en hvid, uigennemsigtig, hård kapsel mærket med blåt tryk.

Lægemidlet fås i forskellige pakningsstørrelser indeholdende 84, 112, 140 eller 168 kapsler a 200 mg

til at sluge.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

Din læge vil ordinere den pakningsstørrelse, som er bedst til dig.

Indehaver af markedsføringstilladelsen:

Fremstiller:

Merck Sharp & Dohme B.V.

SP Labo N.V.

Waarderweg 39

Industriepark 30

2031 BN Haarlem

B-2220 Heist-op-den-Berg

Holland

Belgien

Hvis du ønsker yderligere oplysninger om Rebetol, skal du henvende dig til den lokale repræsentant

for indehaveren af markedsføringstilladelsen:

België/Belgique/Belgien

MSD Belgium BVBA/SPRL

Tél/Tel: +32(0)27766211

dpoc_belux@merck.com

Lietuva

UAB Merck Sharp & Dohme

Tel. +370 5 278 02 47

msd_lietuva@merck.com

България

Мерк Шарп и Доум България ЕООД

Тел.: +359 2 819 3737

info-msdbg@merck.com

Luxembourg/Luxemburg

MSD Belgium BVBA/SPRL

Tél/Tel: +32(0)27766211

dpoc_belux@merck.com

Česká republika

Merck Sharp & Dohme s.r.o.

Tel: +420 233 010 111

dpoc_czechslovak@merck.com

Magyarország

MSD Pharma Hungary Kft.

Tel.: +36 1 888 5300

hungary_msd@merck.com

Danmark

MSD Danmark ApS

Tlf: + 45 4482 4000

dkmail@merck.com

Malta

Merck Sharp & Dohme Cyprus Limited

Tel.: 8007 4433 (+356 99917558)

malta_info@merck.com

Deutschland

MSD SHARP & DOHME GMBH

Tel: 0800 673 673 673 (+49 (0) 89 4561 2612)

e-mail@msd.de

Nederland

Merck Sharp & Dohme B.V.

Tel: 0800 9999000 (+31 23 5153153)

medicalinfo.nl@merck.com

Eesti

Merck Sharp & Dohme OÜ

Tel.: +372 6144 200

msdeesti@merck.com

Norge

MSD (Norge) AS

Tlf: +47 32 20 73 00

msdnorge@msd.no

Ελλάδα

MSD Α.Φ.Β.Ε.Ε.

Τηλ: +30 210 98 97 300

dpoc_greece@merck.com

Österreich

Merck Sharp & Dohme Ges.m.b.H.

Tel: +43 (0) 1 26 044

msd-medizin@merck.com

España

Merck Sharp & Dohme de España, S.A.

Tel: +34 91 321 06 00

msd_info@merck.com

Polska

MSD Polska Sp. z o.o.

Tel: +48 22 549 51 00

msdpolska@merck.com

France

MSD France

Tél: + 33 (0) 1 80 46 40 40

Portugal

Merck Sharp & Dohme, Lda

Tel: +351 21 4465700

inform_pt@merck.com

Hrvatska

Merck Sharp & Dohme d.o.o.

Tel: + 385 1 6611 333

croatia_info@merck.com

România

Merc Merck Sharp & Dohme Romania S.R.L.

Tel: Tel: +40 21 529 2900

msdromania@merck.com

Ireland

Merck Sharp & Dohme Ireland (Human Health)

Limited

Tel: +353 (0)1 2998700

medinfo_ireland@merck.com

Slovenija

Merck Sharp & Dohme, inovativna zdravila d.o.o.

Tel: +386 1 5204 201

msd.slovenia@merck.com

Ísland

Vistor hf.

Sími: + 354 535 70 00

Slovenská republika

Merck Sharp & Dohme, s. r. o.

Tel: +421 2 58282010

dpoc_czechslovak@merck.com

Italia

MSD Italia S.r.l.

Tel: +39 06 361911

medicalinformation.it@merck.com

Suomi/Finland

MSD Finland Oy

Puh/Tel: +358 (0)9 804 650

info@msd.fi

Κύπρος

Merck Sharp & Dohme Cyprus Limited

Τηλ.: 800 00 673 (+357 22866700)

cyprus_info@merck.com

Sverige

Merck Sharp & Dohme (Sweden) AB

Tel: +46 77 5700488

medicinskinfo@merck.com

Latvija

SIA Merck Sharp & Dohme Latvija

Tel: +371 67364224

msd_lv@merck.com

United Kingdom

Merck Sharp & Dohme Limited

Tel: +44 (0) 1992 467272

medicalinformationuk@merck.com

Denne indlægsseddel blev senest ændret

Andre informationskilder

Du kan finde yderligere oplysninger om dette lægemiddel på Det Europæiske Lægemiddelagenturs

http://www.ema.europa.eu hjemmeside.

Indlægsseddel: Information til brugeren

Rebetol 40 mg/ml oral opløsning

ribavirin

Læs denne indlægsseddel grundigt, inden du begynder at bruge dette lægemiddel, da den

indeholder vigtige oplysninger.

Gem indlægssedlen. Du kan få brug for at læse den igen.

Spørg lægen, apotekspersonalet eller sundhedspersonalet, hvis der er mere, du vil vide.

Lægen har ordineret dette lægemiddel til dig personligt. Lad derfor være med at give medicinen

til andre. Det kan være skadeligt for andre, selvom de har de samme symptomer, som du har.

Kontakt lægen, apotekspersonalet eller sundhedspersonalet, hvis du får bivirkninger, herunder

bivirkninger, som ikke er nævnt her. Se afsnit 4.

Oversigt over indlægssedlen

Virkning og anvendelse

Det skal du vide, før du begynder at bruge Rebetol

Sådan skal du tage Rebetol

Bivirkninger

Opbevaring

Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger

Denne indlægsseddel indeholder information til den pædiatriske patient (barn eller teenager i alderen

3 til 17 år) eller til hans eller hendes forældre eller værge.

1.

Virkning og anvendelse

Rebetol indeholder det aktive stof ribavirin. Dette lægemiddel stopper mangfoldiggørelsen af hepatitis

C-virus. Rebetol må ikke tages alene.

Kombinationen af Rebetol og andre lægemidler anvendes til at behandle patienter, som har kronisk

hepatitis C (kronisk HCV).

Rebetol kan anvendes hos tidligere ubehandlede børn og unge (børn i alderen 3 år og ældre samt unge)

uden alvorlig leversygdom.

2.

Det skal du vide, før du begynder at bruge Rebetol

Tag ikke Rebetol

Tag ikke Rebetol, hvis noget af gælder sker for dig eller det barn du har ansvar for. Er du i tvivl, så spørg

lægen eller apotekspersonalet, før du tager Rebetol.

hvis du er allergisk over for ribavirin eller et af de øvrige indholdsstoffer i dette lægemiddel

(angivet i afsnit 6).

hvis du er gravid eller planlægger at blive gravid (se afsnittet ”Graviditet og amning”).

hvis du ammer.

hvis du har haft alvorlige hjerteproblemer inden for de sidste 6 måneder.

hvis du har en eller anden form for blodsygdom, såsom blodmangel (lavt blodtal), talassæmi,

seglcelleanæmi.

Bemærk: Læs afsnittet ”Tag ikke” i indlægssedlen for de andre lægemidler, som anvendes sammen

med dette lægemiddel.

Advarsler og forsigtighedsregler

Der er mange alvorlige bivirkninger forbundet med kombinationsbehandling med ribavirin og

(peg)interferon alfa. Disse inkluderer:

Psykiatriske påvirkninger og påvirkninger af centralnervesystemet (såsom depression,

selvmordstanker, selvmordsforsøg, aggressiv adfærd osv.). Søg omgående hjælp, hvis du

bemærker, at du bliver deprimeret eller får selvmordstanker, eller hvis din adfærd ændrer sig.

Måske bør du overveje at bede et familiemedlem eller en god ven om at hjælpe dig med at være

opmærksom på tegn på depression eller ændringer i din adfærd

Svære øjensygdomme

Tand- og tandkødssygdomme: Tand- og tandkødssygdomme er set hos patienter, som er blevet

behandlet med Rebetol og peginterferon alfa-2b samtidig. Du skal børste dine tænder grundigt 2

gange dagligt og gå til regelmæssigt tandeftersyn. Nogle patienter kan kaste op. Hvis du gør det,

så husk at skylle munden omhyggeligt bagefter

Nogle børn og unge opnår ikke fuld voksenhøjde

Forhøjet hypofysehormon relateret til skjoldbruskkirtlen (TSH) hos børn og unge

Børn og unge

Hvis du har ansvar for et barn, og lægen beslutter ikke at udsætte kombinationsbehandlingen med

peginterferon alfa-2b eller interferon alfa-2b indtil barnet er voksent, er det vigtigt at være

opmærksom på, at denne kombinationsbehandling forårsager en væksthæmning, som kan være varig

hos nogle patienter.

Derudover er følgende bivirkninger forekommet hos patienter, der tager Rebetol:

Hæmolyse: Rebetol kan medføre nedbrydning af røde blodlegemer, hvilket forårsager anæmi, som kan

svække din hjertefunktion eller forværre symptomer på hjertesygdom.

Pancytopeni: Rebetol kan medføre nedsat antal blodplader samt antal af røde og hvide blodlegemer, når

det anvendes sammen med peginterferon.

Standardblodprøver vil blive taget for at tjekke dit blod samt nyre- og leverfunktion.

Blodprøver vil blive taget regelmæssigt for at hjælpe din læge til at vide, om denne behandling

virker.

Afhængigt af resultaterne af disse undersøgelser, kan din læge ændre/tilpasse antallet af hårde

kapsler, du eller barnet skal have, ordinere en anden pakningsstørrelse af dette lægemiddel,

og/eller ændre varigheden af din behandling.

Hvis du har eller udvikler alvorlige nyre- eller leverlidelser, vil denne behandling blive stoppet.

Søg omgående læge, hvis du udvikler symptomer på en svær allergisk reaktion (såsom vanskeligheder

med at trække vejret, hvæsende vejrtrækning eller nældefeber) under denne behandling.

Tal med din læge, hvis du eller barnet du har ansvar for:

er en kvinde i den fødedygtige alder (se afsnittet ”Graviditet og amning”).

er en mand, og din kvindelige partner er i den fødedygtige alder (se afsnittet "Graviditet og

amning").

tidligere har haft en hjertelidelse eller har en hjertesygdom.

har andre problemer med leveren ud over hepatitis C-infektion.

har problemer med dine nyrer.

har hiv- (humant immundefekt virus) infektion eller nogensinde har haft andre problemer med dit

immunsystem.

Se indlægssedlen for (peg)interferon alfa for yderligere information om disse sikkerhedsforhold.

Bemærk: Læs afsnittet ”Advarsler og forsigtighedsregler” i indlægssedlen for de andre lægemidler, du

tager sammen med Rebetol, før du begynder kombinationsbehandlingen.

Brug af anden medicin sammen med Rebetol

Fortæl det altid til lægen eller apotekspersonalet, hvis du eller det barn du har ansvar for bruger anden

medicin eller har gjort det for nylig:

azathioprin er et lægemiddel, der undertrykker immunsystemet (immunsuppressivum), og

anvendelse af denne medicin i kombination med Rebetol kan øge risikoen for at udvikle

alvorlige blodsygdomme.

Medicin mod hiv (humant immundefekt virus - [nukleosid revers transkriptasehæmmer

(NRTI) og/eller anti-retroviral kombinationsbehandling (cART)]:

Dette lægemiddel i kombination med alfa interferon og anti-hiv medicin kan øge risikoen

for mælkesyreacidose, leversvigt og udvikling af blodabnormiteter (reduktion i antallet af

røde blodlegemer (der transporterer ilt), visse hvide blodlegemer (der bekæmper

infektioner) og blodkoagulerende celler kaldet blodplader).

Med zidovudin eller stavudin er det ikke sikkert, at dette lægemiddel vil ændre måden,

disse lægemidler virker på. Dit blod vil derfor blive undersøgt regelmæssigt for at sikre, at

hiv-infektionen ikke forværres. Hvis den forværres, vil din læge beslutte, om din Rebetol-

behandling skal ændres. Endvidere kan patienter, der får zidovudin med ribavirin i

kombination med alfa interferoner have øget risiko for at udvikle anæmi (lavt antal røde

blodceller). Derfor kan brugen af zidovudin og ribavirin i kombination med alfa

interferoner ikke anbefales.

På grund af risikoen for mælkesyreacidose (ophobning af mælkesyre i kroppen) og

pankreatitis kan brugen af ribavirin og didanosin ikke anbefales, og brugen af ribavirin

og stavudin skal undgås.

Patienter med både hiv- og HCV-infektion med fremskreden leversygdom, der tager

cART, kan have øget risiko for forværring af leverfunktionen. Tilføjelse af behandling

med en alfa interferon alene eller i kombination med ribavirin kan øge risikoen i denne

patientundergruppe.

Bemærk: Læs afsnittet ”Brug af anden medicin” i indlægssedlen for de andre lægemidler, der

anvendes sammen med Rebetol, før du begynder kombinationsbehandlingen med dette

lægemiddel.

Graviditet og amning

Hvis du er gravid, må du ikke tage dette lægemiddel. Lægemidlet kan være meget skadeligt for dit

ufødte barn (foster).

Både kvindelige og mandlige patienter skal tage særlige forholdsregler i forbindelse med deres

seksuelle aktivitet for at undgå graviditet:

Piger eller kvinder i den fødedygtige alder:

Du skal have en negativ graviditetstest før behandlingen, hver måned under behandlingen og i

4 måneder efter, behandlingen er stoppet. Dette skal du tale med din læge om.

Mænd:

Hav ikke samleje med en gravid kvinde, medmindre du bruger kondom. Dette vil reducere

muligheden for, at ribavirin efterlades i kvindens krop.

Hvis din kvindelige partner ikke er gravid i øjeblikket, men er i den fødedygtige alder, skal hun

testes for graviditet hver måned under behandlingen og i 7 måneder efter, behandlingen er

stoppet.

Du eller din kvindelige partner skal bruge sikker prævention i den periode, du tager Rebetol og i

7 måneder efter, behandlingen er stoppet. Dette kan diskuteres med din læge (se afsnittet “Tag

ikke Rebetol”).

Hvis du er kvinde og ammer, må du ikke tage dette lægemiddel. Afbryd amning, før du begynder at

tage Rebetol.

Trafik- og arbejdssikkerhed

Dette lægemiddel påvirker ikke din evne til at køre bil eller betjene maskiner, men andre lægemidler

anvendt i kombination med Rebetol kan påvirke din evne til at køre bil eller betjene maskiner. Kør

derfor ikke bil og arbejd ikke med værktøj eller maskiner, hvis du bliver døsig, søvnig eller

desorienteret af denne behandling.

Rebetol indeholder saccharose og sorbitol

Dette lægemiddel indeholder saccharose og sorbitol, disse er former for sukker. Hvis du har fået at

vide af din læge, at du ikke kan tåle visse sukkerstoffer, så tal med din læge, før du anvender dette

lægemiddel.

3.

Sådan skal du bruge Rebetol

Generel information omkring brugen af dette lægemiddel:

Tag altid lægemidlet nøjagtigt efter lægens anvisning. Er du i tvivl, så spørg lægen eller på apoteket.

Tag ikke mere end den anbefalede dosis og tag medicinen så længe som foreskrevet.

Din læge har bestemt den korrekte dosis af dette lægemiddel på basis af din eller barnets vægt.

Brug til børn og unge

Dosering til børn over 3 år og unge afhænger af, hvor meget patienten vejer, og hvilken medicin der

anvendes i kombinationsbehandlingen. Den anbefalede dosis af Rebetol i kombination med interferon

alfa-2b eller peginterferon alfa-2b er vist i nedenstående tabel.

Rebetol oral opløsning

Almindelig dosering som skal anvendes med interferon alfa-2b eller peginterferon alfa-2b til børn over

3 år og unge

Hvis patienten vejer så mange kg

Afmål og indgiv denne dosis

Morgendosis

Aftendosis

10-12

2 ml

2 ml

13-14

3 ml

2 ml

15-17

3 ml

3 ml

18-20

4 ml

3 ml

21-22

4 ml

4 ml

23-25

5 ml

4 ml

26-28

5 ml

5 ml

29-31

6 ml

5 ml

32-33

6 ml

6 ml

34-36

7 ml

6 ml

37-39

7 ml

7 ml

40-41

8 ml

7 ml

42-44

8 ml

8 ml

45-47

9 ml

8 ml

1. Afmåling:

Du kan afmåle dosen med den vedlagte orale doseringssprøjte.

Den orale plastik doseringssprøjte består af to dele, en uigennemsigtig tromle, og en hvid

stempelstang, der passer ind i tromlen. Stangen er markeret med 0,5 ml markeringer startende ved

1,5 ml (øverst på toppen af stangen) og sluttende ved 10 ml.

A. Indfør den samlede doseringssprøjte i flasken af Rebetol oral

opløsning.

B. Mens du holder spidsen i væsken, trækkes stangen ud. Mens

opløsningen fylder sprøjten, vil du se tallene på stangen gå op, såsom

1,5 ml, 2,0 ml, 2,5 ml, etc.

Bemærk: Din læge kan have ændret mængden baseret på de

seneste testresultater.

C. Træk stangen ud, indtil du kan læse det korrekte antal ml for den dosis,

du afmåler.

D. Tag den orale sprøjte ud af flasken og kontroller, at den korrekte

mængde synes i bunden af sprøjten. Hvis du har for meget eller for

lidt, så prøv igen indtil du har den korrekte mængde.

2. Levering:

Prøv at undgå, at den orale sprøjte rører indersiden af munden.

Hold sprøjten op til din mund og frigiv dosis ind i munden (eller munden

hos den patient, du tager dig af) ved at trykke stangen ind.

Synk dosis.

3. Skylning:

Hvis sprøjten rører indersiden af munden, så skyl den med vand, før den

indføres i flasken igen. Sprøjten bør skylles med vand efter hver

anvendelse for at undgå klæbrighed.

4. Tag al din medicin:

Tag eller indgiv den foreskrevne dosis gennem munden om morgenen og aftenen, til et måltid.

Bemærk: Dette lægemiddel anvendes i kombination med andre lægemidler mod hepatitis C virus-

infektion. For fuldstændig information læs afsnittet “Sådan skal du bruge” i indlægssedlen

for de andre lægemidler, du tager sammen med Rebetol.

Hvis du har taget for meget Rebetol

Fortæl det til din læge eller apotekspersonalet så hurtigt som muligt.

Hvis du har glemt at tage Rebetol

Tag/giv den manglende dosis så hurtigt som muligt samme dag. Hvis der er gået en hel dag, skal du

tale med din læge. Du må ikke tage en dobbeltdosis som erstatning for den glemte dosis.

4.

Bivirkninger

Læs afsnittet “Bivirkninger” i indlægssedlen for de andre lægemidler, du tager sammen med Rebetol.

Dette lægemiddel, der er anvendt i kombination med andre lægemidler, kan som al anden medicin

give bivirkninger, men ikke alle får bivirkninger. Selvom ikke alle bivirkningerne forekommer, kan de

kræve lægelig behandling, hvis de forekommer.

Kontakt din læge omgående, hvis du oplever nogle af følgende bivirkninger, der kan forekomme

under kombinationsbehandling med andre lægemidler:

brystsmerte eller vedvarende hoste, ændringer i måden, dit hjerte slår på, besvimelse,

forvirring, nedtrykthed, selvmordstanker eller aggressiv opførsel, selvmordsforsøg, tanker om at

true andre på livet,

følelsesløshed eller prikkende fornemmelse,

besvær med at sove, tænke eller koncentrere sig,

kraftige mavesmerter, sort eller tjærelignende afføring, blod i afføring eller urin, smerter i

nederste del af ryggen eller siden,

smertefuld eller vanskelig vandladning,

alvorlig blødning fra din næse,

feber eller kulderystelser begyndende efter nogle få ugers behandling,

problemer med synet eller hørelsen,

kraftig hududslæt eller rødme.

Børn og unge

Følgende bivirkninger er blevet rapporteret med kombinationen af dette lægemiddel og et alfa

interferon-2b produkt hos børn og unge:

Meget almindelige bivirkninger (kan forekomme hos flere end 1 ud af 10 personer):

fald i antallet af røde blodlegemer (som kan medføre træthed, åndenød, svimmelhed), fald i

neutrofiler (der gør dig mere modtagelig for forskellige infektioner),

nedsættelse af skjoldbruskkirtlens funktion (hvilket kan gøre dig træt, depressiv, forøge din

følsomhed for kulde samt andre symptomer),

følelse af nedtrykthed eller irritabilitet, ubehag i maven, utilpashed, humørsvingninger, følelse af

søvnighed, besvær med at falde i søvn eller sove igennem, virusinfektion, svaghedsfornemmelse,

diarré, svimmelhed, feber, influenzalignende symptomer, hovedpine, tab af eller øget appetit,

vægttab, nedsat vækstrate (højde og vægt), smerte på højre side af dine ribben, faryngitis (ondt i

halsen), kulderystelser, mavesmerte, opkastning,

tør hud, hårtab, irritation, kløe, muskelsmerter, muskelømhed, smerte i led og muskler, udslæt.

Almindelige bivirkninger (kan forekomme hos op til 1 ud af 10 personer):

fald i antallet af celler, der får blodet til at størkne, kaldet blodplader (hvilket kan resultere i, at det er

lettere at få blå mærker og spontane blødninger),

forhøjet triglycerid i blodet, forhøjet urinsyre i blodet (som ved urinsur gigt), forøgelse af

skjoldbruskkirtelfunktionen (hvilket kan give nervøsitet, varmeintolerans og øget svedtendens,

vægttab, hjertebanken, rysten),

agitation, vrede, aggressiv opførsel, adfærdsforstyrrelse, koncentrationsbesvær, følelsesmæssig

ustabilitet, besvimelse, følelse af angst eller nervøsitet, følelse af kulde, følelse af forvirring,

følelse af rastløshed, følelse af søvnighed, manglende interesse eller opmærksomhed, humør

ændringer, smerter, dårlig søvn kvalitet, gå i søvne, selvmordsforsøg, problemer med at sove,

usædvanlige drømme, ønske om at skade sig selv,

bakterieinfektioner, almindelig forkølelse, svampeinfektioner, unormalt syn, tørre eller tårefyldte

øjne, øreinfektion, øjenirritation eller -smerte eller -infektion, tab af smagssans, ændringer i din

stemme, forkølelsessår, hoste, tandkødsbetændelse, næseblod, næseirritation, mundsmerte,

faryngitis (ondt i halsen), hurtig vejrtrækning, luftvejsinfektioner, afskalling af læberne og revner i

hjørnerne af munden, åndenød, bihulebetændelse, nysen, sår i munden, ømhed i tungen, tilstoppet

eller løbende næse, ondt i hals, tandpine, tandbyld, tandlidelse, svimmelhed (følelse af at dreje

rundt), svaghed,

brystsmerte, rødmen, hjertebanken, hurtig hjerterytme,

abnorm leverfunktion,

sure opstød, rygsmerter, sengevædning, forstoppelse, gastro-øsofageal eller rektal lidelse,

inkontinens, øget appetit, betændelse i membranen i maven og tarmen, maveonde, løse afføring,

vandladningslidelser, urinvejsinfektion,

svær, uregelmæssige eller udebleven menstruation, unormal kraftig og forlænget menstruation,

lidelser i vagina, inflammation i vagina, testikelsmerte, udvikling af mandlige kropstræk,

akne, blå mærker, eksem (betændt, rød, kløende og tør hud, i nogle tilfælde med væskende

læsioner), øget eller nedsat følsomhed for berøring, øget svedtendens, øgning i muskelbevægelse,

ømme muskler, smerte i arme og ben, neglelidelse, følelsesløshed eller prikkende fornemmelse,

bleg hud, udslæt med hævede plettede læsioner, rystende hænder, rødmen af huden eller

hudlidelser, misfarvning af huden, lysfølsomhed, hudsår, hævelse på grund af væskeophobning,

hævede kirtler (hævede lymfeknuder), rysten, tumor (uspecificeret).

Ikke almindelige bivirkninger (kan forekomme hos op til 1 ud af 100 personer):

abnorm adfærd, emotionel lidelse, angst, mareridt,

blødning fra slimhinden i indre øjenlåg, sløret syn, døsighed, overfølsomhed overfor lys, kløende

øjne, ansigtssmerte, tandkødsbetændelse,

brystubehag, besvær ved at trække vejret, lungeinfektion, nasal ubehag, lungebetændelse, hiven

efter vejret,

lavt blodtryk,

forstørret lever,

smertefuld menstruation,

kløe ved endetarmen (børneorm eller spoleorm), blæredannende udslæt (helvedesild), nedsat

følsomhed overfor berøring, muskeltrækninger, smerter i huden, bleghed, afskalning af huden,

rødme, hævelse.

Voksne

Følgende yderligere bivirkninger er set med kombinationen af dette lægemiddel og et alfa-

interferonprodukt hos voksne, men ikke hos børn:

Almindelige bivirkninger (kan forekomme hos op til 1 ud af 10 personer):

fald i visse hvide blodlegemer kaldet leukocytter der hjælper med at bekæmpe infektion, forhøjet

blodsukker, lavt calciumniveau i blodet,

hukommelsestab, gråd, blødende tandkød, svimmelhed, vrede, nedsat hukommelse, mental lidelse,

hjertemislyd (unormal lyd af hjerteslag), vejrtrækningsbesvær, lavt eller højt blodtryk,

sløret syn, ændring i hørelse, ringen for ørerne, ørepine, oppustet, brændende fornemmelse på

tungen, ændret smagssans, tab af smagssansen, tør mund, migræne, hoste uden slim, tørst,

unormal urin, øget vandladning,

irriteret tyktarm, irritation i prostatakirtlen, luft i tarmene (prut),

gulsot (gul hud)

lidelse i æggestokkene, brystsmerte, manglende sexlyst eller manglende evne til at gennemføre

samleje, erektile problemer,

unormal hårstruktur, arthritis, psoriasis, muskelspasmer, hævede eller opsvulmede hænder og

ankler, hævet ansigt, usikker gang, forstyrrelse i vandbalancen.

Ikke almindelige bivirkninger (kan forekomme hos op til 1 ud af 100 personer):

at høre eller se billeder, der ikke er til stede,

hjerteanfald, panikanfald,

overfølsomhedsreaktion overfor medicinen,

betændelse i bugspytkirtlen, knoglesmerte, diabetes mellitus (sukkersyge),

muskelsvaghed.

Sjældne bivirkninger (kan forekomme hos op til 1 ud af 1.000 personer):

anfald (kramper),

lungebetændelse,

reumatoid arthrit, nyreproblemer,

mørk eller blodig afføring, intense mavesmerter,

sarkoidose (en sygdom karakteriseret ved længerevarende feber, vægttab, ledsmerte og

-opsvulmen, hudskader og hævede kirtler)

vaskulitis.

Meget sjældne bivirkninger (kan forekomme hos op til 1 ud af 10.000 personer):

selvmord,

slagtilfælde (cerebrovaskulær hændelse).

Ikke kendte bivirkninger (hyppighed kan ikke vurderes ud fra tilgængelige data):

tanker om at true andre på livet,

mani (unormalt stor eller unødvendig entusiasme)

perikarditis (betændelse i hjertesækken), perikardial effusion [en væskeansamling, der udvikles

mellem perikardium (hjertesækken) og selve hjertet],

ændring i tungens farve.

Forsøg på at gøre skade på sig selv har også været rapporteret hos voksne, børn og unge.

Dette lægemiddel i kombination med et alfa interferonprodukt kan også forårsage:

aplastisk anæmi, pure red cell aplasia (en tilstand, hvor kroppen er ophørt med eller har nedsat

produktionen af røde blodlegemer). Dette forårsager svær anæmi, og symptomer herpå omfatter

usædvanlig træthed og mangel på energi,

vrangforstillinger,

øvre- og nedreluftvejsinfektion,

betændelse i bugspytkirtlen,

kraftigt udslæt, som kan optræde i forbindelse med blærer i mund, næse, øjne og andre

slimhindemembraner (erythem muliforme, Stevens Johnson syndrom) og toksisk epidermal

nekrolyse (blæredannelse og afskalning af det øverste lag af huden).

De følgende bivirkninger er også blevet rapporteret ved kombination af dette lægemiddel og et alfa

interferon produkt:

unormale tanker, høre og se ting som ikke er til stede, ændret mental status, desorientering,

angioødem (hævede hænder, fødder, ankler, ansigt, læber, mund eller hals, hvilket gør det

svært at synke eller trække vejret),

Vogt-Koyanagi-Harada syndrom (en autoimmun inflammatorisk sygdom, der påvirker øjne, hud

og membraner i øret, hjerne og rygmarv),

sammentrækning af bronkierne og anafylaksi (en alvorlig allergisk reaktion der rammer hele

kroppen), vedvarende hoste,

øjenproblemer herunder beskadigelse af nethinden, obstruktion af arterien i nethinden,

inflammation af den optiske nerve, hævelse af øjet og nethinde-ekssudater (hvid aflejring på

nethinden),

forstørret mave, halsbrand, problemer med tarmbevægelser eller smertefulde tarmbevægelser,

akutte overfølsomhedsreaktioner herunder urticaria (nældefeber), blå mærker, intens smerte i

arme og/eller ben, smerter i ben eller lår, indskrænket bevægelsesområde, stivhed, sarcoidosis (en

sygdom karakteriseret ved vedvarende feber, vægttab, ømme og hævede led, hudlæsion og

hævede kirtler).

Dette lægemiddel i kombination med peginterferon alfa-2b eller interferon alfa-2b kan også bevirke:

mørk, grumset eller unormalt farvet urin,

vejrtrækningsproblemer, ændringer i den måde dit hjerte slår, brystsmerte, smerte i venstre arm,

kæbesmerte,

bevidstløshed,

tab af brugsevne, hængende eller tab af kraft i ansigtsmuskler, tab af følesans,

synstab.

Du eller din plejer skal kontakte lægen omgående, hvis du oplever nogle af disse bivirkninger.

Indberetning af bivirkninger

Hvis du oplever bivirkninger, bør du tale med din læge, sygeplejerske eller apoteket. Dette gælder

også mulige bivirkninger, som ikke er medtaget i denne indlægsseddel. Du eller dine pårørende kan

også indberette bivirkninger direkte til Lægemiddelstyrelsen via det nationale rapporteringssystem

anført i Appendiks V. Ved at indrapportere bivirkninger kan du hjælpe med at fremskaffe mere

information om sikkerheden af dette lægemiddel.

5.

Opbevaring

Opbevar lægemidlet utilgængeligt for børn.

Brug ikke lægemidlet efter den udløbsdato, der står på pakningen efter EXP. Udløbsdatoen er den

sidste dag i den nævnte måned. Når flasken er blevet åbnet, kan den orale opløsning anvendes i en

måned.

Må ikke opbevares ved temperaturer over 30

Brug ikke lægemidlet uden at tale med din læge eller apotekspersonalet, hvis du bemærker en ændring

i udseendet af opløsningen.

Spørg på apoteket, hvordan du skal bortskaffe medicinrester. Af hensyn til miljøet må du ikke smide

medicinrester i afløbet eller, toilettet eller skraldespanden.

6.

Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger

Rebetol indeholder

Aktivt stof: Ribavirin 40 mg/ml.

Øvrige indholdsstoffer: Natriumcitrat, citronsyre, vandfri, natriumbenzoat, glycerol, saccharose,

sorbitol, flydende (krystalliserende), propylenglycol, vand, renset, naturlig og kunstig

tyggegummismag.

Udseende og pakningsstørrelser

Denne opløsning er emballeret i 118 ml ravgule glasflasker indeholdende 100 ml oral opløsning.

En 10 ml oral doseringssprøjte er vedlagt for at afmåle dosis.

Indehaver af markedsføringstilladelsen:

Fremstiller:

Merck Sharp & Dohme B.V.

Cenexi HSC

Waarderweg 39

2, rue Louis Pasteur

2031 BN Haarlem

14200 Hérouville-Saint-Clair

Holland

Frankrig

Hvis du ønsker yderligere oplysninger om Rebetol, skal du henvende dig til den lokale repræsentant

for indehaveren af markedsføringstilladelsen:

België/Belgique/Belgien

MSD Belgium BVBA/SPRL

Tél/Tel: +32(0)27766211

dpoc_belux@merck.com

Lietuva

UAB Merck Sharp & Dohme

Tel. +370 5 278 02 47

msd_lietuva@merck.com

България

Мерк Шарп и Доум България ЕООД

Тел.: +359 2 819 3737

info-msdbg@merck.com

Luxembourg/Luxemburg

MSD Belgium BVBA/SPRL

Tél/Tel: +32(0)27766211

dpoc_belux@merck.com

Česká republika

Merck Sharp & Dohme s.r.o.

Tel: +420 233 010 111

dpoc_czechslovak@merck.com

Magyarország

MSD Pharma Hungary Kft.

Tel.: +36 1 888 5300

hungary_msd@merck.com

Danmark

MSD Danmark ApS

Tlf: + 45 4482 4000

dkmail@merck.com

Malta

Merck Sharp & Dohme Cyprus Limited

Tel.: 8007 4433 (+356 99917558)

malta_info@merck.com

Deutschland

MSD SHARP & DOHME GMBH

Tel: 0800 673 673 673 (+49 (0) 89 4561 2612)

e-mail@msd.de

Nederland

Merck Sharp & Dohme B.V.

Tel: 0800 9999000 (+31 23 5153153)

medicalinfo.nl@merck.com

Eesti

Merck Sharp & Dohme OÜ

Tel.: +372 6144 200

msdeesti@merck.com

Norge

MSD (Norge) AS

Tlf: +47 32 20 73 00

msdnorge@msd.no

Ελλάδα

MSD Α.Φ.Β.Ε.Ε.

Τηλ: +30 210 98 97 300

dpoc_greece@merck.com

Österreich

Merck Sharp & Dohme Ges.m.b.H.

Tel: +43 (0) 1 26 044

msd-medizin@merck.com

España

Merck Sharp & Dohme de España, S.A.

Tel: +34 91 321 06 00

msd_info@merck.com

Polska

MSD Polska Sp. z o.o.

Tel: +48 22 549 51 00

msdpolska@merck.com

France

MSD France

Tél: + 33 (0) 1 80 46 40 40

Portugal

Merck Sharp & Dohme, Lda

Tel: +351 21 4465700

inform_pt@merck.com

Hrvatska

Merck Sharp & Dohme d.o.o.

Tel: + 385 1 6611 333

croatia_info@merck.com

România

Merc Merck Sharp & Dohme Romania S.R.L.

Tel: Tel: +40 21 529 2900

msdromania@merck.com

Ireland

Merck Sharp & Dohme Ireland (Human Health)

Limited

Tel: +353 (0)1 2998700

medinfo_ireland@merck.com

Slovenija

Merck Sharp & Dohme, inovativna zdravila d.o.o.

Tel: +386 1 5204 201

msd.slovenia@merck.com

Ísland

Vistor hf.

Sími: + 354 535 70 00

Slovenská republika

Merck Sharp & Dohme, s. r. o.

Tel: +421 2 58282010

dpoc_czechslovak@merck.com

Italia

MSD Italia S.r.l.

Tel: +39 06 361911

medicalinformation.it@merck.com

Suomi/Finland

MSD Finland Oy

Puh/Tel: +358 (0)9 804 650

info@msd.fi

Κύπρος

Merck Sharp & Dohme Cyprus Limited

Τηλ.: 800 00 673 (+357 22866700)

cyprus_info@merck.com

Sverige

Merck Sharp & Dohme (Sweden) AB

Tel: +46 77 5700488

medicinskinfo@merck.com

Latvija

SIA Merck Sharp & Dohme Latvija

Tel: +371 67364224

msd_lv@merck.com

United Kingdom

Merck Sharp & Dohme Limited

Tel: +44 (0) 1992 467272

medicalinformationuk@merck.com

Denne indlægsseddel blev senest ændret

Andre informationskilder

Du kan finde yderligere oplysninger om dette lægemiddel på Det Europæiske Lægemiddelagenturs

http://www.ema.europa.eu hjemmeside.

BILAG I

PRODUKTRESUME

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

Rebetol 200 mg hårde kapsler

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Hver hård kapsel indeholder 200 mg ribavirin.

Hjælpestof, som behandleren skal være opmærksom på

Hver hård kapsel indeholder 40 mg lactosemonohydrat.

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.

LÆGEMIDDELFORM

Hård kapsel (kapsel)

Hvide, uigennemsigtige og mærket med blåt tryk.

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

Rebetol er i kombination med andre lægemidler indiceret til behandling af kronisk hepatitis C hos

voksne (se pkt. 4.2, 4.4 og 5.1).

Rebetol er i kombination med andre lægemidler indiceret til behandling af kronisk hepatitis C hos

tidligere ubehandlede pædiatriske patienter (børn i alderen 3 år og ældre samt unge) uden

leverdekompensation (se pkt. 4.2, 4.4 og 5.1).

4.2

Dosering og administration

Behandlingen skal indledes og følges op af en læge med erfaring i behandling af kronisk hepatitis C.

Dosering

Rebetol skal altid anvendes i kombinationsbehandling som beskrevet i pkt. 4.1.

Der henvises til produktresuméerne (SmPC) for de lægemidler, som anvendes i kombination med

Rebetol, for yderligere information vedrørende ordination af disse specifikke lægemidler og for yderligere

anbefalinger vedrørende dosering ved administration sammen med Rebetol.

Rebetol kapsler skal indtages oralt hver dag fordelt på to doser (morgen og aften) i forbindelse med et

måltid.

Voksne

Den anbefalede dosis og behandlingsvarighed af Rebetol er afhængig af patientens legemsvægt og af,

hvilke lægemidler der anvendes i kombinationsbehandlingen . Der henvises til SmPC’erne for de

lægemidler, der anvendes i kombination med Rebetol.

I de tilfælde, hvor der ikke er angivet specifikke anbefalinger vedrørende dosis, skal følgende dosis

anvendes: Patientens vægt < 75 kg: 1.000 mg og > 75 kg: 1.200 mg.

Pædiatrisk population

Der foreligger ingen data for børn under 3 år.

Bemærk: For patienter som vejer < 47 kg, eller som ikke er i stand til at synke kapsler, se SmPC for

Rebetol 40 mg/ml oral opløsning.

Dosering af Rebetol til børn og unge patienter er baseret på patientens legemsvægt. For eksempel er

dosering baseret på legemsvægt ved anvendelse i kombination med interferon alfa-2b eller

peginterferon alfa-2b vist i Tabel 1. Der henvises til SmPC’erne for de lægemidler, der anvendes i

kombination med Rebetol, da visse kombinationsregimer ikke følger de doseringsanbefalinger for

Rebetol, som er angivet i Tabel 1.

Tabel 1

Rebetol-dosis baseret på legemsvægt i kombination med interferon alfa-2b eller

peginterferon alfa-2b hos pædiatriske patienter

Patientvægt (kg)

Daglig Rebetol-dosis

Antal 200 mg kapsler

47-49

600 mg

3 kapsler

50-65

800 mg

4 kapsler

> 65

Se anbefalinger for dosering til voksne

a: 1 morgen, 2 aften

b: 2 morgen, 2 aften

Dosisjustering ved bivirkninger

Dosisjustering for voksne

Dosisreduktion af Rebetol afhænger af initialdosis af Rebetol, hvilket afhænger af det lægemiddel,

som anvendes i kombination med Rebetol.

Hvis en patient har en alvorlig bivirkning, som potentielt er relateret til Rebetol, skal Rebetol-dosis

justeres eller behandlingen afbrydes efter behov, indtil bivirkningen aftager eller reduceres i

sværhedsgrad.

Tabel 2 viser retningslinjer for dosisjustering og behandlingsafbrydelse på basis af patientens

hæmoglobinkoncentration, kardialstatus og indirekte bilirubinkoncentration.

Tabel 2

Håndtering af bivirkninger

Laboratorieværdier

Reducer Rebetol-dosis*,

hvis:

Afbryd

Rebetolbehandlingen, hvis:

Hæmoglobin hos patienter

uden hjertesygdom

< 10 g/dl

< 8,5 g/dl

Hæmoglobin: Patienter med

stabil hjertesygdom i

anamnesen

2 g/dl fald i hæmoglobin i løbet

af en hvilken som helst

4 ugers periode under behandling

(permanent dosisreduktion)

< 12 g/dl trods 4 ugers

behandling ved reduceret dosis

Bilirubin – indirekte

> 5 mg/dl

> 4 mg/dl (voksne)

* For patienter, som får en dosis på 1.000 mg (< 75 kg) eller 1.200 mg (> 75 kg), skal Rebetol-dosis

reduceres til 600 mg/dag (administreret som en 200 mg kapsel om morgenen og to 200 mg kapsler om

aftenen). Hvis unormaliteten forsvinder, kan behandlingen med Rebetol genoptages med en daglig dosis

på 600 mg og kan yderligere øges til 800 mg dagligt efter nøje vurdering af den behandlende læge.

Tilbagevenden til højere doser anbefales ikke.

For patienter, som får en dosis på 800 mg (< 65 kg)-1.000 mg (65-80 kg)-1.200 mg (81-105 kg) eller en

dosis på 1.400 mg (> 105 kg),

er 1. dosisreduktion af Rebetol med 200 mg/dag (undtagen hos patienter,

der fik 1.400 mg, her skal dosis nedsættes med 400 mg/dag). 2. dosisreduktion af Rebetol er med

yderligere 200 mg/dag, hvis det er nødvendigt. Patienter, hvis dosis af Rebetol er reduceret til 600 mg

dagligt får en 200 mg kapsel om morgenen og to 200 mg kapsler om aftenen.

I tilfælde af en alvorlig bivirkning, som potentielt er relateret til lægemidler, der anvendes i

kombination med Rebetol, henvises til SmPC’erne for disse lægemidler, da visse kombinationsregimer

ikke følger retningslinjerne for dosisjustering og/eller seponering af Rebetol som beskrevet i Tabel 2.

Dosisjustering for pædiatriske patienter

Dosisreduktion hos pædiatriske patienter uden hjertesygdom følger de samme retningslinjer som for

voksne patienter uden hjertesygdom med hensyn til hæmoglobinniveauer (Tabel 2).

Der foreligger ingen data for pædiatriske patienter med hjertesygdom (se pkt. 4.4).

Tabel 3 viser retningslinjer for seponering på basis af patientens indirekte bilirubinkoncentration.

Tabel 3

Håndtering af bivirkninger

Laboratorieværdier

Afbryd Rebetolbehandlingen, hvis:

Bilirubin – indirekte

> 5 mg/dl (i > 4 uger)

(børn og unge behandlet med interferon alfa-2b),

eller

> 4 mg/dl (i > 4 uger)

(børn og unge behandlet med peginterferon alfa-2b)

Særlige populationer

Ældre (

65 år)

Der synes ikke at være en signifikant aldersrelateret effekt på Rebetols farmakokinetik. Som hos yngre

patienter skal nyrefunktionen imidlertid bestemmes før administration af Rebetol påbegyndes (se

pkt. 5.2).

Pædiatriske patienter (børn i alderen 3 år og ældre samt unge)

Rebetol kan bruges i kombination med peginterferon alfa-2b eller interferon alfa-2b (se pkt. 4.4). Valg

af Rebetol-formulering er baseret på patientens individuelle karakteristika.

Ribavirins sikkerhed og virkning ved anvendelse sammen med direkte virkende antivirale midler hos

disse patienter er ikke klarlagt. Der foreligger ingen data.

Der henvises til SmPC’erne for de lægemidler, der anvendes i kombination med Rebetol, for

yderligere anbefalinger vedrørende dosering ved samtidig administration.

Nedsat nyrefunktion

Rebetols farmakokinetik er ændret hos patienter med nedsat nyrefunktion som følge af en reduktion af

den tilsyneladende kreatininclearance hos disse patienter (se pkt. 5.2). Det anbefales derfor, at

nyrefunktionen vurderes hos alle patienter før initiering af Rebetol. Voksne patienter med moderat

nedsat nyrefunktion (kreatininclearance 30-50 ml/minut) skal have daglige doser på skiftevis 200 mg

og 400 mg. Voksne patienter med svært nedsat nyrefunktion (kreatininclearance < 30 ml/minut) og

patienter med terminal nyresygdom (ESRD) eller som er i hæmodialyse skal have 200 mg/dag.

Tabel 4 viser retningslinjer for dosisjustering for patienter med nedsat nyrefunktion. Patienter med

nedsat nyrefunktion bør monitoreres mere omhyggeligt med hensyn til udvikling af anæmi. Der

foreligger ingen data vedrørende dosisjustering hos pædiatriske patienter med nedsat nyrefunktion.

Tabel 4

Dosisjustering for voksne patienter med nedsat nyrefunktion

Kreatininclearance

Rebetol-dosis (daglig)

30 til 50 ml/min

Skiftende doser, 200 mg og 400 mg hver anden dag

Under 30 ml/min

200 mg dagligt

Hæmodialyse (ESRD)

200 mg dagligt

Nedsat leverfunktion

Der synes ikke at være farmakokinetisk interaktion mellem Rebetol og leverfunktionen (se pkt. 5.2).

Ved brug hos patienter med dekompenseret cirrose henvises til SmPC’erne for de lægemidler, der

anvendes i kombination med Rebetol.

Administration

Rebetol skal gives oralt sammen med mad.

4.3

Kontraindikationer

Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført i

pkt. 6.1.

Graviditet (se pkt. 4.4, 4.6 og 5.3). Hos kvinder i den fertile alder må Rebetol ikke initieres, før et

negativt resultat fra en graviditetstest er opnået umiddelbart før behandlingsstart.

Amning.

Anamnese med allerede eksisterende alvorlig hjertesygdom, inklusive ustabil eller ukontrolleret

hjertesygdom, i de foregående seks måneder (se pkt. 4.4).

Hæmoglobinopatier (for eksempel thalassemia, seglcelleanæmi).

Der henvises til SmPC’erne for de lægemidler, der anvendes i kombination med Rebetol, for

oplysninger om kontraindikationer, der er specifikke for disse præparater.

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Rebetol skal anvendes i kombination med andre lægemidler (se pkt. 5.1).

Der henvises til SmPC for (peg)interferon alfa for nærmere oplysninger om monitorering og

håndtering af de bivirkninger, som er anført nedenfor, før initiering af behandling og for oplysninger

vedrørende andre forsigtighedsregler forbundet med (peg)interferon alfa.

Der er mange alvorlige bivirkninger forbundet med kombinationsbehandling med Rebetol og

(peg)interferon alfa. Disse inkluderer:

Svære psykiatriske påvirkninger og påvirkninger af centralnervesystemet (såsom depression,

selvmordstanker, selvmordsforsøg og aggressiv adfærd osv.)

Væksthæmning hos børn og unge, som kan være irreversibel hos nogle patienter

Forhøjet thyreoideastimulerende hormon (TSH) hos børn og unge

Svære øjensygdomme

Dentale og parodontale lidelser.

Pædiatrisk population

Når der skal træffes en beslutning om ikke at udsætte kombinationsbehandling med peginterferon alfa-

2b eller interferon alfa-2b til barnet er voksent, er det vigtigt at være opmærksom på, at denne

kombinationsbehandling forårsager en væksthæmning, som kan være irreversibel hos nogle patienter.

Beslutningen om at behandle skal træffes individuelt fra patient til patient.

Hæmolyse

Et fald i hæmoglobin niveau til < 10 g/dl blev set hos op til 14 % af voksne patienter og hos 7 % af børn

og unge behandlet med Rebetol i kombination med peginterferon alfa-2b eller interferon alfa-2b i kliniske

undersøgelser. Selv om Rebetol ikke har nogen direkte kardiovaskulære virkninger, kan anæmi i

forbindelse med Rebetol medføre forringelse af hjertefunktionen eller forværring af symptomerne på

koronarsygdom eller begge. Rebetol skal således anvendes med forsigtighed til patienter med

forudeksisterende hjertesygdom (se pkt. 4.3). Hjertestatus skal undersøges før behandlingsstart og

overvåges klinisk under behandling; ved eventuel forringelse skal behandlingen seponeres (se pkt. 4.2).

Kardiovaskulært

Voksne patienter med tidligere hjertesvigt, myokardieinfarkt og/eller tidligere eller eksisterende

arytmisygdomme skal følges tæt. Det anbefales, at de patienter, som har haft hjerteproblemer, skal

have taget elektrokardiogram før og under behandlingsforløbet. Hjertearytmier (primært

supraventrikulære) responderer normalt på sædvanlig behandling, men behandlingsophør kan være

påkrævet. Der er ingen resultater for børn eller unge med hjertesygdomme i anamnesen.

Teratogen risiko

Før initiering af behandling med Rebetol skal lægen grundigt informere både mandlige og kvindelige

patienter om den teratogene risiko ved Rebetol, om nødvendigheden af effektiv og vedvarende

kontraception, herunder at præventionsmetoden kan svigte, og om de mulige konsekvenser af

graviditet, hvis en sådan skulle indtræffe under eller efter behandling med Rebetol (se pkt. 4.6). Se

under Laboratorieanalyser for oplysninger om laboratoriekontrol af graviditet.

Akut overfølsomhed

I tilfælde af udvikling af akut overfølsomhedsreaktion (for eksempel urticaria, angioødem,

bronkiekonstriktion, anafylaksi), skal Rebetol øjeblikkeligt seponeres og passende medicinsk behandling

initieres. Forbigående udslæt kræver ikke behandlingsophør.

Leverfunktion

Enhver patient, der udvikler betydelig påvirkning af leverfunktionen under behandling, skal følges

nøje. Der henvises til SmPC’erne for de lægemidler, der anvendes i kombination med Rebetol, for

anbefalinger vedrørende behandlingsafbrydelse eller dosisjustering.

Nedsat nyrefunktion

Rebetols farmakokinetik er ændret hos patienter med nedsat nyrefunktion som følge af en reduktion af

den tilsyneladende clearance hos disse patienter. Det anbefales derfor, at nyrefunktionen vurderes hos

alle patienter før initiering af Rebetol. På grund af væsentlige stigninger i plasmakoncentrationen af

ribavirin hos patienter med moderat og svært nedsat nyrefunktion anbefales dosisjustering af Rebetol

hos voksne patienter med kreatininclearance < 50 ml/min. Der foreligger ingen data vedrørende

dosisjustering hos pædiatriske patienter med nedsat nyrefunktion (se pkt. 4.2 og 5.2).

Hæmoglobinkoncentrationen skal monitoreres nøje under behandlingen, og korrigerende tiltag skal

kunne iværksættes, såfremt det er nødvendigt (se pkt. 4.2).

Mulighed for forværret immunsuppression

Litteraturen angiver, at pancytopeni og knoglemarvssuppression indtræder inden for 3 til 7 uger efter

administrationen af peginterferon og Rebetol samtidig med azathioprin. Denne myelotoksicitet var

reversibel inden for 4 til 6 uger efter ophør af HCV-antiviral-behandling sammen med azathioprin og

opstod ikke igen ved genoptagelse af behandlingerne hver for sig (se pkt. 4.5).

Samtidig infektion med HCV/hiv

Mitokondriel toksicitet og mælkesyreacidose:

Der bør udvises forsigtighed hos hiv-positive personer, som samtidig er inficeret med HCV, og som får

behandling med nukleosid revers transcriptasehæmmer (NRTI) (især ddI og d4T) og kombineret

interferon alfa/ribavirin-behandling. Hos den hiv-positive population, som får et NRTI regimen, bør lægen

nøje følge markører for mitokondrietoksicitet og mælkesyreacidose, når Rebetol administreres. Se pkt. 4.5

for yderligere oplysninger.

Leverdekompensation hos HCV/hiv co-inficerede patienter med fremskreden cirrose

Patienter med samtidig HCV/hiv-infektion og fremskreden cirrose, som får antiretroviral

kombinationsbehandling (cART), kan have en øget risiko for nedsat leverfunktion og død. Andre

baseline-faktorer hos co-inficerede patienter, som kan associeres med en højere risiko for

leverdekompensation, omfatter behandling med didanosin og forhøjet bilirubin.

Co-inficerede patienter, der får både antiretroviral (ARV) og antihepatitis-behandling, bør monitoreres

tæt. Deres Child-Pugh score bør vurderes under behandling. Der henvises til SmPC’erne for de

lægemidler, der anvendes i kombination med Rebetol, for anbefalinger vedrørende

behandlingsafbrydelse eller dosisjustering. Patienter, som udvikler leverdekompensation, skal

seponere antihepatitis-behandlingen øjeblikkeligt, og ARV-behandlingen skal revurderes.

Hæmatologiske unormaliteter hos patienter med samtidig HCV/hiv-infektion

Patienter, der samtidig er inficeret med HCV/hiv og som modtager peginterferon alfa-2b/ribavirin

behandling og cART kan have øget risiko for at udvikle hæmatologiske unormaliteter (som neutropeni,

trombocytopeni og anæmi) sammenlignet med HCV mono-inficerede patienter. Selvom hovedparten af

dem kunne afhjælpes med en reduktion i dosis, bør tæt monitorering af hæmatologiske parametre

foretages i denne population af patienter (se pkt. 4.2 og under ”Laboratorieanalyser” og pkt. 4.8).

Patienter, der er blevet behandlet med Rebetol og zidovudin, har en øget risiko for at udvikle anæmi.

Samtidig anvendelse af Rebetol med zidovudin kan derfor ikke anbefales (se pkt. 4.5).

Patienter med lave CD4-tællinger

Hos patienter, der er co-inficeret med HCV/hiv, er begrænsede effekt- og sikkerhedsdata (N = 25)

tilgængelige i patienter med CD4-tællinger mindre end 200 celler/μl. Der er derfor grund til at udvise

forsigtighed i behandlingen af patienter med lave CD4-tællinger.

For de antiretrovirale lægemidler, der skal tages samtidig med HCV-behandling, henvises der til de

tilsvarende SmPC’er for opmærksomhed på og håndtering af toksicitet, der er specifik for det enkelte

præparat og potentialet for overlappende toksiciteter med Rebetol.

Laboratorieanalyser

Standard hæmatologiske test, blodkemi (komplet blodtælling og differentialtælling, blodpladetal,

elektrolytter, serumkreatinin, leverfunktionsundersøgelser, urinsyre) og graviditetstest skal udføres hos

alle patienter før påbegyndelse af behandling. Acceptable baselineværdier, der kan betragtes som en

vejledning før initiering af Rebetolbehandling:

Hæmoglobin

Voksne:

12 g/dl (kvinder);

13 g/dl (mænd)

Børn og unge:

11 g/dl (kvinder);

12 g/dl (mænd)

Laboratorieundersøgelser skal udføres efter 2 og 4 ugers behandling og herefter regelmæssigt efter klinisk

behov. HCV-RNA bør måles løbende under behandlingen (se pkt. 4.2).

Urinsyre kan øges med Rebetol på grund af hæmolyse. Derfor skal muligheden for udvikling af gigt

følges nøje hos prædisponerede patienter.

Information om hjælpestoffer

Hver Rebetol kapsel indeholder 40 mg lactose og bør ikke anvendes til patienter med arvelig

galactoseintolerans, en særlig form for arvelig lactasemangel (Lapp lactase deficiency) eller glucose-

galactose malabsorption.

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Interaktionsstudier er kun udført hos voksne.

Resultater af in vitro studier med både humane og rotte levermikrosompræparater viste ingen CYP-

enzymmedieret metabolisme af Rebetol. Rebetol hæmmer ikke CYP-enzymer. Der er ingen tegn fra

toksicitetsundersøgelser på, at Rebetol inducerer leverenzymer. Der er således minimal mulighed for

CYP-enzymbaserede interaktioner.

Rebetol kan muligvis påvirke azathioprins metabolisme ved at have en inhibitorisk virkning på inosin-

monofosfat-dehydrogenase. Dette kan muligvis føre til en akkumulering af 6-methylthioinosin-

monofosfat (6-MTIMP), som har været forbundet med myelotoksicitet hos patienter, som behandles

med azathioprin. Brug af pegylerede alfa-interferoner og Rebetol sammen med azathioprin bør

undgås. I individuelle tilfælde, hvor fordelen ved administrationen af Rebetol sammen med

azathioprin opvejer den potentielle risiko, anbefales tæt hæmatologisk monitorering ved samtidig brug

af azathioprin for at identificere tegn på myelotoksicitet. Ved tegn på myelotoksicitet bør

behandlingen med disse lægemidler afbrydes (se afsnit 4.4).

Ingen interaktionsundersøgelser er udført med Rebetol og andre lægemidler med undtagelse af

peginterferon alfa-2b, interferon alfa-2b og antacida.

Der sås ingen farmakokinetiske interaktioner mellem Rebetol og peginterferon alfa-2b eller interferon

alfa-2b i en flerdosis farmakokinetisk undersøgelse.

Antacida

Biotilgængeligheden af Rebetol 600 mg blev reduceret ved samtidig indtagelse af et antacidum

indeholdende magnesium, aluminium og simeticon; AUC

faldt 14 %. Det er muligt, at den mindskede

biotilgængelighed i denne undersøgelse skyldtes forsinket overførsel af Rebetol eller ændret pH. Denne

interaktion betragtes ikke som værende klinisk relevant.

Nukleosidanaloger

Anvendelse af nukleosid-analoger, alene eller i kombination med andre nukleosider, har resulteret i

lactacidose. Farmakologisk øger Rebetol fosforylerede metabolitter af purinnukleosider in vitro.

Denne virkning kunne øge den risiko for lactacidose, der er forårsaget af purinnukleosid-analoger

(såsom didanosin eller abacavir). Samtidig indgivelse af Rebetol og didanosin anbefales ikke.

Rapporter om mitokondrietoksicitet, særligt mælkesyreacidose og pancreatitis, nogle fatale, har været

rapporteret (se pkt. 4.4).

Til trods for at den nøjagtige mekanisme stadig mangler at blive belyst, er der set forværring af anæmi

som følge af Rebetol, når zidovudin er en del af de lægemidler, der anvendes til behandling af hiv.

Samtidig anvendelse af Rebetol med zidovudin kan ikke anbefales som følge af en øget risiko for

anæmi (se pkt. 4.4). Det bør overvejes, hvorvidt zidovudin kan erstattes i en kombinationsbehandling

med anti-retrovirale (AR) lægemidler, hvis en sådan allerede er etableret. Dette vil være særligt vigtigt

for patienter, der har zidovudininduceret anæmi i anamnesen.

En mulighed for interaktioner kan være til stede i op til to måneder (fem halveringstider for Rebetol)

efter ophør af Rebetol behandling på grund af den lange halveringstid (se pkt. 5.2).

Der er ingen tegn på, at Rebetol har interaktion med ikke-nukleosid reverse transcriptase-hæmmere

eller proteasehæmmere.

Der er rapporteret modstridende resultater i litteraturen om samtidig administration af abacavir og

Rebetol. Nogle data tyder på, at hiv/HCV-co-inficerede patienter, der får abacavir-holdig AR-

behandling, kan være i risiko for respondere dårligere på pegyleret interferon/Rebetol-behandling. Der

bør udvises forsigtighed, når de 2 lægemidler administreres samtidigt.

4.6

Fertilitet, graviditet og amning

Kvinder i den fertile alder/kontraception til mænd og kvinder

Kvindelige patienter

Rebetol må ikke anvendes af gravide kvinder (se pkt. 4.3 og 5.3). Den yderste forsigtighed skal udvises

for at undgå graviditet hos kvindelige patienter (se pkt. 5.3). Behandling med Rebetol må kun initieres,

når der foreligger en negativ graviditetstest umiddelbart før behandlingsstart. Fertile kvinder skal anvende

effektiv kontraception under behandling og i fire måneder efter, behandlingen er afsluttet. Rutinemæssige

graviditetstest skal udføres månedligt i denne periode. Hvis der opstår graviditet under behandlingen eller

inden for fire måneder efter ophørt behandling, skal patienten informeres om den betydelige teratogene

risiko ved Rebetol for fosteret (se pkt. 4.4).

Mandlige patienter og deres kvindelige partnere

Den yderste forsigtighed skal udvises for at undgå graviditet hos partnere til mandlige patienter, der tager

Rebetol (se pkt. 4.3, 4.4 og 5.3). Rebetol ophobes intracellulært og udskilles meget langsomt fra kroppen.

Det er uvist, om Rebetol i sædvæske vil udøve de potentielle teratogene eller genotoksiske virkninger på

det humane embryo/foster. Selvom resultater fra omkring 300 prospektivt fulgte graviditeter med

paternal eksponering for Rebetol ikke har vist en øget risiko for misdannelse sammenlignet med den

almindelige population og heller intet specifikt mønster for misdannelser, skal mandlige patienter eller

deres kvindelige fertile partnere rådes til at anvende effektiv kontraception under behandling med

Rebetol og i syv måneder efter behandlingen. Rutinemæssige graviditetstest skal udføres månedligt i

denne periode. Mænd, hvis partnere er gravide, skal informeres om at anvende kondom for at minimere

overførsel af Rebetol til partneren.

Graviditet

Rebetol er kontraindiceret under graviditet. Prækliniske studier har vist teratogenicitet og genotoksicitet

for Rebetol (se pkt. 4.4 og 5.3).

Amning

Det er ukendt, om Rebetol udskilles i human mælk. På grund af risikoen for bivirkninger hos de ammede

børn skal amning ophøre, før behandling påbegyndes.

Fertilitet

Prækliniske data

Fertilitet: I dyrestudier gav Rebetol reversible virkninger på spermatogenese (se pkt. 5.3).

Teratogenicitet: Betydeligt teratogent og/eller embryocidt potentiale er vist for Rebetol i alle

dyrearter, i hvilke tilstrækkelige undersøgelser er blevet udført, og forekommer ved så lave doser

som en tyvendedel af den anbefalede humane dosis (se pkt. 5.3).

Genotoksicitet: Rebetol bevirker genotoksicitet (se pkt. 5.3).

4.7

Virkning på evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner

Rebetol påvirker ikke eller kun i ubetydelig grad evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner; andre

lægemidler anvendt i kombination kan imidlertid have en negativ virkning. Patienter, der udvikler

træthed, søvnighed eller forvirring under behandling, skal således advares mod at køre bil eller betjene

maskiner.

4.8

Bivirkninger

Opsummering af sikkerhedsprofilen

Rebetols vigtigste sikkerhedsaspekt er hæmolytisk anæmi, der opstår inden for de første uger af

behandlingen. Hæmolytisk anæmi forbundet med Rebetol-behandling kan resultere i forringelse af

hjertefunktion og/eller forværring af allerede eksisterende hjertesygdom. Hos nogle patienter blev der

også observeret forhøjet urinsyre og indirekte bilirubin forbundet med hæmolyse.

De bivirkninger, som er angivet i dette afsnit, er primært rapporteret fra kliniske studier og/eller som

bivirkninger fra spontane rapporter, når Rebetol blev brugt i kombination med interferon alfa-2b eller

peginterferon alfa-2b.

Der henvises til SmPC’erne for de lægemidler, der anvendes i kombination med Rebetol, vedrørende

yderligere bivirkninger rapporteret i forbindelse med disse præparater.

Voksne

2-stofsbehandling med peginterferon alfa-2b eller interferon alfa-2b

Sikkerheden ved Rebetol kapsler er vurderet på basis af data fra fire kliniske undersøgelser hos

patienter uden tidligere eksponering for interferon (interferon-naive patienter): to undersøgelser

vurderede Rebetol i kombination med interferon alfa-2b, to undersøgelser vurderede Rebetol i

kombination med peginterferon alfa-2b.

Patienter, som behandles med interferon alfa-2b og Rebetol efter tidligere relaps efter interferon

behandling, eller som behandles i en kortere periode, har sandsynligvis en bedre sikkerhedsprofil end

den nedenfor beskrevne.

Bivirkningstabel for voksne

Tabel 5 viser de bivirkninger, som er set i kliniske undersøgelser på voksne naive patienter behandlet i

1 år, såvel som de bivirkninger, som er set efter markedsføring. Et givet antal bivirkninger tilskrevet

interferonbehandling, men som har været rapporteret i sammenhæng med hepatitis C-behandling (i

kombination med Rebetol) er også listet i Tabel 5. Desuden refererer SmPC’et for peginterferon alfa-

2b og interferon alfa-2b til bivirkninger, der kan tilskrives interferoners monoterapi. Indenfor

systemorganklasserne er bivirkningerne opført under overskrifter for hyppighed ved brug af følgende

kategorier: meget almindelig (≥1/10); almindelig (≥1/100 til <1/10); ikke almindelig (≥1/1.000 til

<1/100); sjælden (≥1/10.000 til <1/1.000); meget sjælden (<1/10.000); ikke kendt. Inden for hver

enkelt frekvensgruppe skal bivirkningerne opstilles efter, hvor alvorlige de er. De alvorligste

bivirkninger skal anføres først.

Tabel 5

Bivirkninger set i kliniske undersøgelser og efter markedsføring af Rebetol med

pegyleret interferon alfa-2b eller interferon alfa-2b

Systemorganklasse

Bivirkninger

Infektioner og parasitære sygdomme

Meget almindelig:

Virusinfektion, faryngitis

Almindelig:

Bakterieinfektion (inklusive sepsis),

svampeinfektion, influenza, luftvejsinfektion,

bronkitis, herpes simplex, sinuitis, otitis media,

rinitis, urinvejsinfektion

Ikke almindelig:

Nedre luftvejsinfektion

Sjælden:

Lungebetændelse

Benigne, maligne og uspecificerede tumorer (inkl. cyster og polypper)

Almindelig:

Uspecificerede svulster

Blod og lymfesystem

Meget almindelig:

Anæmi, neutropeni

Almindelig:

Hæmolytisk anæmi, leukopeni, trombocytopeni,

lymfadenopati, lymfopeni

Meget sjælden:

Aplastisk anæmi

Ikke kendt:

Pure red cell-aplasi, idiopatisk trombocytopenisk

purpura, trombotisk trombocytopenisk purpura

Immunsystemet

Ikke almindelig:

Overfølsomhed over for lægemidlet

Sjælden:

Sarkoidose

, reumatoid artrit (nyopstået eller

forværret)

Ikke kendt:

Vogt-Koyanagi-Harada syndrom, systemisk

lupus erythematosus, vaskulitis, akutte

overfølsomhedsreaktioner herunder urticaria,

angioødem, forsnævring af bronkierne,

anafylaksi

Det endokrine system

Almindelig:

Hypotyroidisme, hypertyroidisme

Tabel 5

Bivirkninger set i kliniske undersøgelser og efter markedsføring af Rebetol med

pegyleret interferon alfa-2b eller interferon alfa-2b

Systemorganklasse

Bivirkninger

Metabolisme og ernæring

Meget almindelig:

Anoreksi

Almindelig:

Hyperglykæmi, hyperurikæmi, hypokalcæmi,

dehydrering, øget appetit

Ikke almindelig:

Diabetes mellitus, hypertriglyceridæmi

Psykiske forstyrrelser

Meget almindelig:

Depression, angst, emotionel labilitet, søvnløshed

Almindelig:

Selvmordstanker, psykose, aggressiv opførsel,

forvirring, agitation, vrede, humørændring,

unormal adfærd, nervøsitet, søvnforstyrrelser,

nedsat libido, apati, abnorme drømme, gråd

Ikke almindelig:

Selvmordsforsøg, panik anfald, hallucinationer

Sjælden:

Bipolar lidelse

Meget sjælden:

Selvmord

Ikke kendt:

Drabstanker

, mani

, ændring i mental status

Nervesystemet

Meget almindelig:

Hovedpine, svimmelhed, mundtørhed, nedsat

koncentration

Almindelig:

Amnesi, svigtende hukommelse, synkope,

migræne, ataksi, paræstesi, dysfoni, tab af

smagssans, hypæstesi, hyperæstesi, hypertoni,

døsighed, opmærksomhedsforstyrrelser, tremor,

smagsforstyrrelser

Ikke almindelig:

Neuropati, perifer neuropati

Sjælden:

Kramper

Meget sjælden:

Cerebrovaskulær blødning

, cerebrovaskulær

iskæmi

hjernebetændelse

, polyneuropati

Ikke kendt:

Ansigtslammelse, mononeuropati

Øjne

Almindelig:

Synsforstyrrelser, sløret syn, konjunktivitis,

øjenirritation, øjensmerter, abnormt syn,

tårekirtellidelse, tørre øjne

Sjælden:

Blødninger i nethinden

, retinopati (herunder

macula ødem)

, nethindearterieokklusion

nethindeveneokklusion

, optisk neuropati

papilødem

, synstab eller tab af synsfelt

nethinde-ekssudater

Øre og labyrint

Almindelig:

Vertigo, nedsat/tab hørelse, tinnitus, øresmerter

Hjerte

Almindelig:

Takykardi, palpitationer

Ikke almindelig:

Myokardieinfarkt

Sjælden:

Kardiomyopati

, arytmi

Meget sjælden:

Iskæmisk hjertesygdom

Ikke kendt:

Perikardie-effusion

, perikarditis

Vaskulære sygdomme

Almindelig:

Hypotension, hypertension, ansigtsrødme

Sjælden:

Vaskulitis

Meget sjælden:

Perifer iskæmi

Tabel 5

Bivirkninger set i kliniske undersøgelser og efter markedsføring af Rebetol med

pegyleret interferon alfa-2b eller interferon alfa-2b

Systemorganklasse

Bivirkninger

Luftveje, thorax og mediastinum

Meget almindelig:

Dyspnø, hoste

Almindelig:

Næseblod, vejrtrækningsproblemer, tilstoppede

luftveje, tilstoppede bihuler, nasal kongestion,

næseflåd, øget sekretion i øvre luftveje,

faryngolaryngeal smerter, tør hoste

Meget sjælden:

Lungeinfiltration

, pneumoni

, interstitial

pneumonitis

Mave-tarm-kanalen

Meget almindelig:

Diarre, opkastning, kvalme, abdominal smerte

Almindelig:

Ulcerøs stomatitis, stomatitis, mundsår, colitis,

smerte i højre øvre kvadrant, dyspepsi, gastro-

øsofageal refluks

, glossitis, keilit, abdominal

udspiling, gingivalblødning, gingivitis, løse

afføringer, tandlidelse, obstipation, flatulens

Ikke almindelig:

Pankreatitis, mundsmerter

Sjælden:

Iskæmisk colitis

Meget sjælden:

Colitis ulcerosa

Ikke kendt

Parodontal lidelse, dental lidelse, pigmentering

af tungen

Lever og galdeveje

Almindelig:

Leverforstørrelse, gulsot, hyperbilirubinæmi

Meget sjælden:

Hepatoksicitet (herunder dødelig)

Hud og subkutane væv

Meget almindelig:

Alopeci, pruritus, tør hud, udslæt

Almindelig:

Psoriasis, forværret psoriasis, eksem,

lysoverfølsomhedsreaktion, makulopapuløst

udslæt, erytematøst udslæt, nattesved,

hyperhidrose, dermatitis, akne, furunkulose

erytem, urticaria, hudlidelse, blå mærker, øget

svedtendens, unormal hårstruktur, neglelidelse

Sjælden:

Kutan sarkoidose

Meget sjælden:

Stevens Johnson syndrom

, toksisk epidermal

nekrolyse

, erythema multiforme

Knogler, led, muskler og bindevæv

Meget almindelig:

Artralgi, myalgi, muskuloskeletale smerter

Almindelig:

Artritis, rygsmerter, muskelspasmer,

ekstremitetssmerter

Ikke almindelig:

Knogle smerter, muskelsvaghed

Sjælden:

Rabdomyolyse

, myositis

Nyrer og urinveje

Almindelig:

Øget vandladningsfrekvens, polyuri, abnorm urin

Sjælden:

Nyresvigt, nyreinsufficiens

Meget sjælden;

Nefrotisk syndrom

Det reproduktive system og mammae

Almindelig:

Kvinder: Amenorre, menorragi,

menstruationsforstyrrelser, dysmenorre,

brystsmerte, ovarielidelse, vaginallidelse.

Mænd: Impotens, prostatitis, erektil dysfunktion.

Begge køn: Seksuel dysfunktion (ikke

specificeret)

Tabel 5

Bivirkninger set i kliniske undersøgelser og efter markedsføring af Rebetol med

pegyleret interferon alfa-2b eller interferon alfa-2b

Systemorganklasse

Bivirkninger

Almene symptomer og reaktioner på administrationsstedet

Meget almindelig:

Træthed, rigor, feber, influenzalignende

symptomer, asteni, irritabilitet

Almindelig:

Brystsmerter, ubehag i brystet, perifere ødemer,

utilpashed, unormal fornemmelse, tørst

Ikke almindelig:

Ansigtsødem

Undersøgelser

Meget almindelig:

Vægttab

Almindelig:

Hjertemislyd

Ovenstående frekvenser er fra kliniske forsøg med Rebetol i kombination med interferon alfa-2b (pegyleret eller non-

pegyleret), da Rebetol altid er blevet udskrivet samtidig med et alfa-interferon produkt, og de listede bivirkninger, som

inkluderede reflekterende erfaring efter markedsføring, ikke tillader præcis kvantificering af frekvens.

Beskrivelse af udvalgte bivirkninger

Et fald i hæmoglobinkoncentration på > 4g/dl blev set hos 30 % af patienter behandlet med Rebetol og

peginterferon alfa-2b og 37 % af patienter behandlet med Rebetol og interferon alfa-2b.

Hæmoglobinværdierne faldt til under 10 g/dl hos op til 14 % voksne patienter og 7 % børn og unge

behandlet med Rebetol i kombination med enten peginterferon alfa-2b eller interferon alfa-2b.

De fleste tilfælde af anæmi, neutropeni og trombocytopeni var milde (WHO grad 1 eller 2). Der var nogle

tilfælde af mere alvorlig neutropeni hos patienter behandlet med Rebetol i kombination med peginterferon

alfa-2b (WHO grad 3: 39 af 186 [21 %)] og WHO grad 4: 13 af 186 [7 %]); WHO grad 3 leukopeni blev

også rapporteret hos 7 % af denne behandlingsgruppe.

En stigning i urinsyre og indirekte bilirubin værdier forbundet med hæmolyse blev set hos nogle patienter

behandlet med Rebetol anvendt i kombination med peginterferon alfa-2b eller interferon alfa-2b i kliniske

undersøgelser, men værdierne vendte tilbage til baseline niveau fire uger efter afsluttet behandling. Blandt

disse patienter med forhøjede urinsyreværdier udviklede meget få patienter behandlet med kombinationen

klinisk gigt, men ingen af dem krævede behandlingsjustering eller afbrydelse fra de kliniske

undersøgelser.

Patienter med samtidig infektion med HCV/hiv

For HCV/hiv co-inficerede patienter, der modtog Rebetol i kombination med peginterferon alfa-2b, har

der været rapporteret andre bivirkninger (som ikke blev rapporteret hos mono-inficerede patienter).

Bivirkningerne, der har været rapporteret i undersøgelserne med en hyppighed > 5 % var: oral candidiasis

(14 %), pådraget lipodystrofi (13 %), nedsat CD4-lymfocytter (8 %), nedsat appetit (8 %), øget gamma-

glutamyltransferase (9 %), rygsmerter (5 %), øget amylase i blodet (6 %), øget mælkesyre i blodet (5 %),

cytolytisk hepatitis (6 %), øget lipase (6 %) og smerte i lemmerne (6 %).

Mitokondriel toksicitet

Mitokondriel toksicitet og mælkesyreacidose har været rapporteret hos hiv-positive patienter, der modtog

NRTI regimen og associeret Rebetol for samtidig HCV-infektion (se pkt. 4.4).

Laboratorieværdier for samtidig infektion med HCV/hiv

Selvom hæmatologisk toksicitet af neutropeni, trombocytopeni og anæmi forekom mere hyppigt hos

patienter med samtidig infektion af HCV/hiv, kunne hovedparten afhjælpes med modificering af dosis

og krævede sjældent for tidlig afbrydelse af behandling (se pkt. 4.4). Hæmatologiske unormaliteter

blev rapporteret mere hyppigt hos patienter, der modtog Rebetol i kombination med peginterferon

alfa-2b sammenlignet med patienter, der modtog Rebetol i kombination med interferon alfa-2b. I

undersøgelse 1 (se pkt. 5.1) blev fald i niveau af absolut neutrofiltælling under 500 celler/mm

observeret hos 4 % (8/194) af patienterne, og fald i blodplader under 50.000/mm

blev observeret

i 4 % (8/194) af de patienter, der modtog Rebetol i kombination med peginterferon alfa-2b. Anæmi

(hæmoglobin < 9,4 g/dl) blev rapporteret i 12 % (23/194) af patienterne, der blev behandlet med

Rebetol i kombination med peginterferon alfa-2b.

Fald i CD4-lymfocytter

Behandling med Rebetol i kombination med peginterferon alfa-2b blev associeret med fald i absolut

CD4+ celletælling inden for de 4 første uger uden en reduktion i CD4+ celleprocenten. Faldet i CD4+

celletællinger var reversible efter dosisreduktion eller behandlingsophør. Anvendelsen af Rebetol i

kombination med peginterferon alfa-2b havde ingen observerbar negativ indvirkning på kontrollen af

hiv-viræmi under behandling eller opfølgning. Begrænsede sikkerhedsdata er tilgængelige (N = 25)

hos co-inficerede patienter med CD4+ celletællinger < 200/μl (se pkt. 4.4).

Der henvises til SmPC for de antiretrovirale lægemidler, der skal tages samtidig ved HCV-behandling,

for bevidsthed om og håndtering af toksicitet, der er specifik for det enkelte produkt, samt for

potentiale for overlappende toksicitet med Rebetol i kombination med andre lægemidler.

Pædiatrisk population

I kombination med peginterferon alfa-2b

I et klinisk forsøg med 107 børn og unge patienter (3 til 17 år) behandlet med peginterferon alfa-2b og

Rebetol som kombinationsbehandling var dosis ændring nødvendig hos 25 % af patienterne, mest

almindeligt for anæmi, neutropeni og vægttab. Generelt svarede bivirkningsprofilen hos børn og unge

til den profil, der er observeret hos voksne, selvom der er en specifik pædiatrisk bekymring

vedrørende væksthæmning. Ved kombinationsbehandling i op til 48 uger med pegyleret interferon

alfa-2b og Rebetol, blev der observeret væksthæmning, som medførte reduceret højde hos nogle

patienter (se pkt. 4.4). Vægttab og væksthæmning var meget almindeligt under behandlingen (ved

slutningen af behandlingen var gennemsnitlig reduktion fra baseline i vægt- og højdepercentil

henholdsvis 15 percentiler og 8 percentiler) og væksthastighed var inhiberet (< 3. percentil i 70 % af

patienterne).

Ved udgangen af 24 ugers opfølgning efter behandlingen var den gennemsnitlige reduktion i forhold

til baseline i vægt- og højdepercentiler stadig henholdsvis 3 percentiler og 7 percentiler, og 20 % af

børnene forsatte med at have hæmmet vækst (væksthastighed < 3. percentil). 94 af 107 børn blev

inkluderet i det opfølgende 5-årige langtidsstudie. Virkningen på væksten var mindre hos de børn, der

var blevet behandlet i 24 uger end hos dem, der var blevet behandlet i 48 uger. Blandt de børn, der

blev behandlet i 24 eller 48 uger, reduceredes percentilen for alderen henholdsvis 1,3 og 9,0

percentiler fra før behandling til afslutning af langtidsopfølgningen. Hos 24 % (11/46) af de børn, der

blev behandlet i 24 uger, og 40 % (19/48) af de børn, der blev behandlet i 48 uger, var der en

reduktion på > 15 percentil for alderen i perioden fra før behandling til afslutningen af den 5-årige

langtidsopfølgning i forhold til baseline-percentilerne før behandlingen. Hos 11 % (5/46) af de børn,

der blev behandlet i 24 uger og 13 % (6/48) af de børn, der blev behandlet i 48 uger, var der en

reduktion fra baseline før behandling til afslutningen af den 5-årige langtidsopfølgning på > 30

percentiler for alderen. Med hensyn til vægten var der en reduktion i vægten for alderen fra før

behandling til afslutning af langtidsopfølgningen på henholdsvis 1,3 og 5,5 percentiler blandt de børn,

der var blevet behandlet i 24 eller 48 uger. Med hensyn til BMI var der en reduktion i BMI for alderen

fra før behandling til afslutning af langtidsopfølgningen på henholdsvis 1,8 og 7,5 percentiler blandt

de børn, der var blevet behandlet i 24 eller 48 uger. Reduktion i den gennemsnitlige højdepercentil

efter 1 års langtidsopfølgning var mest fremtrædende hos børn i præpuberteten. Reduktionen i højde,

vægt og BMI, som blev set i behandlingsfasen i sammenligning med en normativ population, var ikke

fuldstændigt indhentet ved afslutningen af perioden med langtidsopfølgning for børn, der havde været

i behandling i 48 uger (se pkt. 4.4).

I behandlingsfasen af dette studie var den mest udbredte bivirkning hos alle forsøgspersonerne feber

(80 %), hovedpine (62 %), neutropeni (33 %), træthed (30 %), anoreksi (29 %) og

injektionskoncentration-site erytem (29 % ). Kun 1 forsøgsperson ophørte behandlingen som følge af

en bivirkning (trombocytopeni). Flertallet af bivirkninger i studiet var milde eller moderate i

sværhedsgrad. Alvorlige bivirkninger blev rapporteret hos 7 % (8 / 107) af alle forsøgspersonerne og

inkluderede smerter ved injektionsstedet (1 %), smerter i ekstremitet (1 %), hovedpine (1 %),

neutropeni (1 %), og feber (4 %). Vigtig behandlingsrelaterede bivirkninger, som opstod i denne

patientpopulation var nervøsitet (8 %), aggression (3 %), vrede (2%), depression / trykket stemning (4

%) og hypothyroidisme (3 %) og 5 forsøgspersoner modtog levothyroxin behandling for

hypothyroidisme / forhøjede TSH.

Kombinationsterapi med interferon alfa-2b

I kliniske undersøgelser med 118 børn og unge 3 til 16 år, behandlet i kombination med interferon

alfa-2b og Rebetol, afbrød 6 % behandling på grund af bivirkninger. Generelt svarede

bivirkningsprofilen i den begrænsede undersøgte børn og unge population til den profil, der er

observeret hos voksne, selvom der er en specifik pædiatrisk bekymring vedrørende væksthæmning,

såvel som nedsat højdepercentil (gennemsnitlig percentilreduktion på 9 percentil) og vægtpercentil

(gennemsnitlig percentilreduktion på 13 percentil) blev observeret under behandling.

Inden for de 5 års opfølgning efter behandlingsperioden, havde børnene en gennemsnitlig højde af 44.

percentil, der lå under medianen af den normative population og mindre end deres gennemsnitlige

baseline-højde (48. percentil). Tyve (21 %) af 97 børn havde en > 15 percentilreduktion i

højdepercentilen, hvoraf 10 af de 20 børn havde en > 30 percentilreduktion i deres højdepercentil fra

starten af behandlingen til slutningen af langtidsopfølgningen (op til 5 år). Endelig sluthøjde var

tilgængelig for 14 af disse børn og viste, at 12 fortsatte med at udvise manglende højde på > 15

percentiler 10-12 år efter afsluttet behandling. Under kombinationsbehandlingen i op til 48 uger med

interferon alfa-2b og Rebetol, blev væksthæmning observeret, som medførte reduceret sluthøjde hos

nogle patienter. Reduktion i middelhøjdepercentil fra baseline til udgangen af langtidsopfølgningen

var mest fremtrædende hos præpubertale børn (se pkt. 4.4).

Derudover blev selvmordstanker eller -forsøg rapporteret hyppigere sammenlignet med voksne

patienter (2,4 % mod 1 %) under behandling og i den 6 måneder lange opfølgningsperiode efter

behandling. Som hos voksne patienter oplevede børn og unge også andre psykiatriske bivirkninger

(såsom depression, emotionel labilitet og søvnighed) (se pkt. 4.4). Derudover forekom lidelser på

injektionsstedet, feber, anoreksi, opkastning og emotionel labilitet hyppigere hos børn og unge

sammenlignet med voksne patienter. Dosisjusteringer var nødvendige hos 30 % af patienterne, mest

almindeligt for anæmi og neutropeni.

Bivirkningstabel for den pædiatriske population

Rapporterede bivirkninger i Tabel 6 er baseret på erfaring fra de to multicenter kliniske undersøgelser

med børn og unge i behandling med Rebetol med interferon alfa-2b eller peginterferon alfa-2b. Indenfor

systemorganklasserne er bivirkningerne opført under overskrifter for hyppighed ved brug af følgende

kategorier: meget almindelig (≥1/10); almindelig (≥1/100 til <1/10) og ikke almindelig (≥1/1.000 til

<1/100). Inden for hver enkelt frekvensgruppe skal bivirkningerne opstilles efter, hvor alvorlige de er.

De alvorligste bivirkninger er anført først.

Tabel 6

Meget almindelige, almindelige og ikke almindelige bivirkninger rapporteret i kliniske

undersøgelser af Rebetol i kombination med interferon alfa-2b eller peginterferon alfa-

2b i børn og unge

Systemorganklasse

Bivirkninger

Infektioner og parasitære sygdomme

Meget almindelig:

Virusinfektion, faryngitis

Almindelig:

Svampeinfektion, bakterieinfektion,

lungeinfektion, nasofaryngitis,

streptokokinfektion i svælget, otitis media,

sinuitis, tandbylder, influenza, oral herpes, herpes

simplex, urinvejsinfektion, vaginitis,

gastroenteritis

Ikke almindelig:

Lungebetændelse, askariose, enterobiasis, herpes

zoster, cellulitis

Benigne, maligne og uspecificerede tumorer (inkl. cyster og polypper)

Almindelig:

Uspecificerede svulster

Tabel 6

Meget almindelige, almindelige og ikke almindelige bivirkninger rapporteret i kliniske

undersøgelser af Rebetol i kombination med interferon alfa-2b eller peginterferon alfa-

2b i børn og unge

Systemorganklasse

Bivirkninger

Blod og lymfesystem

Meget almindelig:

Anæmi, neutropeni

Almindelig:

Trombocytopeni, lymfadenopati,

Det endokrine system

Meget almindelig:

Hypotyreoidisme

Almindelig:

Hypertyreoidisme, virilisering

Metabolisme og ernæring

Meget almindelig:

Anoreksi, øget appetit, appetitløshed

Almindelig:

Hypertriglyceridæmi, hyperurikæmi

Psykiske forstyrrelser

Meget almindelig:

Depression, søvnløshed, emotionel labilitet

Almindelig:

Selvmordstanker, aggression, forvirring, påvirke

ansvarlighed, unormal opførsel, uro,

søvngængeri, angst, humør ændring, rastløshed,

nervøsitet, søvnforstyrrelser, abnorme drømme,

apati

Ikke almindelig:

Abnorm opførelse, nedtrykt humør,

følelsesmæssig forstyrrelse, frygt, mareridt

Nervesystemet

Meget almindelig:

Hovedpine, svimmelhed

Almindelig:

Hyperkinesi, tremor, dysfoni, paræstesi,

hypoæstesi, hyperæstesi, nedsat koncentration,

døsighed, opmærksomhedsforstyrrelser, dårlig

søvn kvalitet

Ikke almindelig:

Neuralgi, sløvhed, psykomotorisk hyperaktivitet

Øjne

Almindelig:

Konjunktivitis, øjensmerter, abnormt syn,

tårekirtellidelse

Ikke almindelig:

Konjunktivalblødning, øjen kløe, keratitis, sløret

syn, lysoverfølsomhed

Øre og labyrint

Almindelig:

Svimmelhed

Hjerte

Almindelig:

Takykardi, palpitationer

Vaskulære sygdomme

Almindelig:

Bleghed, ansigtsrødme

Ikke almindelig:

Hypotension

Luftveje, thorax og mediastinum

Almindelig:

Dyspnø, takypnø, næseblod, hoste, nasal

kongestion, næseirritation, næseflåd, nysen,

faryngolaryngeal smerte

Ikke almindelig:

Hiven efter vejret, nasalt ubehag

Mave-tarm-kanalen

Meget almindelig:

Abdominal smerte, øvre abdominal smerte,

opkastning, diarre, kvalme

Almindelig:

Mundsår, ulcerøs stomatitis, stomatitis, aftøs

stomatitis, dyspepsi, keilit, glossitis, gastro-

øsofageal refluks rektal lidelse, gastrointestinal

lidelse, obstipation, løse afføringer, tandpine,

tandlidelse, abdominalt ubehag, oral smerte

Ikke almindelig

Gingivitis

Tabel 6

Meget almindelige, almindelige og ikke almindelige bivirkninger rapporteret i kliniske

undersøgelser af Rebetol i kombination med interferon alfa-2b eller peginterferon alfa-

2b i børn og unge

Systemorganklasse

Bivirkninger

Lever og galdeveje

Almindelig:

Unormal leverfunktion

Ikke almindelig:

Hepatomegali

Hud og subkutane væv

Meget almindelig:

Alopeci, udslæt

Almindelig:

Pruritus, lysoverfølsomhedsreaktion,

makulopapuløst udslæt, eksem, hyperhidrose,

akne, hudlidelse, neglelidelse, hudmisfarvning,

tør hud, erytem, blå mærker

Ikke almindelig:

Pigmenteringsforstyrrelse, atopisk dermatitis,

hud eksfoliation

Knogler, led, muskler og bindevæv

Meget almindelig:

Artralgi, myalgi, muskuloskeletal smerte

Almindelig:

Ekstremitetssmerte, rygsmerte,

muskelsammentrækninger

Nyrer og urinveje

Almindelig:

Ufrivillig vandladning, ændret

vandladningsfrekvens, urininkontinens, proteinuri

Det reproduktive system og mammae

Almindelig:

Kvinder: Amenorre, menorragi,

menstruationsforstyrrelser, vaginallidelse,

Mænd: Testikulær smerte

Ikke almindelig:

Kvinder: Dysmenorre

Almene symptomer og reaktioner på administrationsstedet

Meget almindelig:

Træthed, rigor, feber, influenzalignende sygdom,

asteni, utilpashed, irritabilitet

Almindelig:

Brystsmerter, ødem, smerte, kuldefølelse

Ikke almindelig:

Bryst ubehag, ansigtssmerte

Undersøgelser

Meget almindelig:

Nedsat voksehastighed (højde- og/eller vægttab i

forhold til alder)

Almindelig:

Forhøjet thyreoideastimulerende hormon i blodet,

forhøjet thyroglobulin

Ikke almindelig:

Positiv anti-tyroid-antistof

Traumer, forgiftninger og behandlingskomplikationer

Almindelig:

Hudrifter

Ikke almindelig:

Kontusion

De fleste af ændringerne i laboratorieværdierne for de kliniske forsøg med Rebetol/peginterferon alfa-2b

var milde eller moderate. Fald i hæmoglobin, hvide blodlegemer, blodplader, neutrofiler og stigning i

bilirubin kan påkræve en dosisreduktion eller permanent seponering af behandlingen (se pkt. 4.2).

Selv om der blev observeret ændringer i laboratorieværdier hos nogle patienter behandlet med Rebetol

anvendt i kombination med peginterferon alfa-2b i kliniske forsøg, vendte værdierne tilbage til baseline

niveau inden for et par uger efter afslutningen af behandlingen.

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det muliggør løbende

overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og sundhedspersonale anmodes om at

indberette alle formodede bivirkninger via det nationale rapporteringssystem anført i Appendiks V.

4.9

Overdosering

I kliniske undersøgelser med Rebetol anvendt i kombination med peginterferon alfa-2b eller interferon

alfa-2b var den højeste rapporterede overdosering en total dosis på 10 g Rebetol (50 x 200 mg kapsler) og

39 MIE interferon alfa-2b (13 subkutane injektioner med 3 MIE hver) anvendt på en dag af en patient i

forsøg på selvmord. Patienten blev observeret i to dage på skadestue, og i denne periode blev der ikke

noteret nogen bivirkning fra overdoseringen.

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Farmakoterapeutisk klassifikation: antivirale midler til systemisk brug, antivirale midler til behandling af

HCV-infektioner, ATC-kode: J05AP01

Virkningsmekanisme

Ribavirin (Rebetol) er en syntetisk nukleosidanalog, der har vist in vitro aktivitet mod nogle RNA og

DNA virus. Mekanismen ved hvilken Rebetol i kombination med andre lægemidler udøver sine

virkninger mod HCV er ukendt. Orale former for Rebetol monoterapi er blevet undersøgt til behandling af

kronisk hepatitis C i flere kliniske undersøgelser. Resultater fra disse undersøgelser viste, at Rebetol

monoterapi ikke havde nogen effekt på at fjerne hepatitis virus (HCV-RNA) eller forbedre

leverhistologien efter 6 til 12 måneders behandling og 6 måneders opfølgning.

Klinisk virkning og sikkerhed

Rebetol i kombination med direkte virkende antivirale lægemidler:

Der henvises til SmPC for det pågældende direkte virkende antivirale lægemiddel for en fuldstændig

beskrivelse af de kliniske data ved en sådan kombination.

I det aktuelle SmPC er kun brugen af Rebetol fra den originale udvikling med (peg)interferon alfa-2b

beskrevet:

2-stofsbehandling med peginterferon alfa-2b eller interferon alfa-2b:

Anvendelsen af Rebetol i kombinationsbehandling med peginterferon alfa-2b eller interferon alfa-2b

blev vurderet i en række kliniske undersøgelser. Mulige patienter til disse undersøgelser havde kronisk

hepatitis C bekræftet ved en positiv HCV-RNA polymerase kædereaktionstest (PCR) (> 30 IE/ml), en

leverbiopsi i overensstemmelse med en histologisk diagnose med kronisk hepatitis uden anden årsag

til den kroniske hepatitis, samt en abnorm serum ALAT.

Naive patienter

Tre undersøgelser vurderede anvendelsen af interferon hos naive patienter, to med

Rebetol + interferon alfa-2b (C95-132 og I95-143) og en med Rebetol + peginterferon alfa-2b (C/I98-

580). I alle tilfælde varede behandlingen et år med en opfølgning på seks måneder. Det vedvarende

respons ved slutningen af opfølgningen var signifikant forhøjet ved tilføjelsen af Rebetol til interferon

alfa-2b (41 % mod 16 %, p < 0,001).

I kliniske undersøgelser C95-132 og I95-143 viste Rebetol + interferon alfa-2b

kombinationsbehandling sig at være signifikant mere effektiv end interferon alfa-2b monoterapi (en

fordobling i vedvarende respons). Kombinationsbehandling sænkede også relapsraten. Dette var

tilfældet for alle HCV genotyper, især genotype 1, i hvilken relapsraten blev reduceret med 30 %

sammenlignet med interferon alfa-2b monoterapi.

I klinisk studie C/I98-580 blev 1.530 naive patienter behandlet i et år med et af følgende

kombinationsregimer:

Rebetol (800 mg/dag) + peginterferon alfa-2b (1,5 mikrogram/kg/uge) (n = 511).

Rebetol (1.000/1.200 mg/dag) + peginterferon alfa-2b (1,5 mikrogram/kg/uge i en måned

efterfulgt af 0,5 mikrogram/kg/uge i 11 måneder) (n = 514).

Rebetol (1.000/1.200 mg/dag) + interferon alfa-2b (3 MIE tre gange om ugen) (n = 505).

I denne undersøgelse var kombinationen af Rebetol og peginterferon alfa-2b (1,5 mikrogram/kg/uge)

signifikant mere effektiv end kombinationen af Rebetol og interferon alfa-2b, især hos patienter

inficeret med genotype 1. Vedvarende respons blev vurderet som responsraten seks måneder efter

afsluttet behandling.

HCV genotype og baseline virusmængde er prognostiske faktorer, som er kendt for at påvirke

responsrater. Responsrater i denne undersøgelse blev imidlertid vist også at være afhængige af dosis af

Rebetol givet i kombination med peginterferon alfa-2b eller interferon alfa-2b. For de patienter, som

fik > 10,6 mg/kg Rebetol (800 mg dosis i en typisk patient på 75 kg), uafhængigt af genotype eller

virusmængde, var responsrater signifikant højere end for de patienter, der fik

10,6 mg/kg Rebetol

(Tabel 7), mens responsrater for patienter, der fik > 13,2 mg/kg Rebetol, var endnu højere.

Tabel 7

Vedvarende responsrater med Rebetol + peginterferon alfa-2b

(efter Rebetol dosis [mg/kg], genotype og virusmængde)

HCV Genotype

Rebetol dosis

(mg/kg)

P 1,5/R

P 0,5/R

Alle genotyper

Alle

54 %

47 %

47 %

10,6

50 %

41 %

27 %

> 10,6

61 %

48 %

47 %

Genotype 1

Alle

42 %

34 %

33 %

10,6

38 %

25 %

20 %

> 10,6

48 %

34 %

34 %

Genotype 1

600.000 IE/ml

Alle

73 %

51 %

45 %

10,6

74 %

25 %

33 %

> 10,6

71 %

52 %

45 %

Genotype 1

> 600.000 IE/ml

Alle

30 %

27 %

29 %

10,6

27 %

25 %

17 %

> 10,6

37 %

27 %

29 %

Genotype 2/3

Alle

82 %

80 %

79 %

10,6

79 %

73 %

50 %

> 10,6

88 %

80 %

80 %

P1,5/R

Rebetol (800 mg) + peginterferon alfa-2b (1,5 mikrogram/kg)

P0,5/R

Rebetol (1.000/1.200 mg) + peginterferon alfa-2b (1,5 til 0,5 mikrogram/kg)

Rebetol (1.000/1.200 mg) + interferon alfa-2b (3 MIE)

I en separat undersøgelse fik 224 patienter med genotype 2 eller 3 peginterferon alfa-2b,

1,5 mikrogram/kg subkutant en gang ugentligt i kombination med Rebetol 800 mg –1.400 mg p.o. i

6 måneder (baseret på legemsvægt, kun tre patienter, der vejede > 105 kg, fik 1.400 mg dosen)

(Tabel 8). Fireogtyve % havde bridging fibrose eller cirrose (Knodell 3/4).

Tabel 8.

Virologisk respons ved afsluttet behandling, vedvarende virologisk respons og relaps

efter HCV-genotype og virusmængde*

peginterferon alfa-2b 1,5

g/kg en gang ugentlig plus Rebetol 800-

1.400 mg/dag

Respons ved afsluttet

behandling

Vedvarende virologisk respons

Relaps

Alle patienter

94 % (211/224)

81 % (182/224)

12 % (27/224)

HCV 2

100 % (42/42)

93 % (39/42)

7 % (3/42)

600.000 IE/ml

100 % (20/20)

95 % (19/20)

5 % (1/20)

> 600.000 IE/ml

100 % (22/22)

91 % (20/22)

9 % (2/22)

HCV 3

93 % (169/182)

79 % (143/182)

14 % (24/166)

600.000 IE/ml

93 % (92/99)

86 % (85/99)

8 % (7/91)

> 600.000 IE/ml

93 % (77/83)

70 % (58/83)

23 % (17/75)

* Enhver patient med et ikke målbart HCV-RNA niveau ved besøget i opfølgningsuge 12 og manglende resultater ved

besøget i opfølgningsuge 24 blev betragtet som vedvarende responder. Enhver patient med manglende resultater i og

efter perioden omkring opfølgningsuge 12 blev betragtet som en non-responder ved 24 ugers opfølgning.

Den 6 måneders behandlingsvarighed i denne undersøgelse blev tolereret bedre end et års behandling i

den grundlæggende kombinationsundersøgelse; seponering hos 5 % mod 14 %, dosisjustering hos

18 % mod 49 %.

I et ikke-sammenlignende studie fik 235 patienter med genotype 1 og lav virusmængde

(< 600.000 IE/ml) peginterferon alfa-2b 1,5 mikrogram/kg subkutant en gang ugentlig i kombination

med vægtjusteret Rebetol. Den totale vedvarende responsrate efter en 24 ugers behandlingsperiode var

50 %. Enogfyrre procent af forsøgspersonerne (97/235) havde plasma HCV-RNA niveauer under

detektionsgrænsen ved behandlingens uge 4 og uge 24. I denne undergruppe af patienter var der 92 %

(89/97) med vedvarende virologisk responsrate. Den høje vedvarende responsrate i denne undergruppe

af patienter blev identificeret i en interimanalyse (n=49) og prospektivt bekræftet (n=48).

Begrænsede historiske data indikerer, at behandling i 48 uger kan være forbundet med en højere

vedvarende responsrate (11/11) og en lavere risiko for relaps (0/11 i sammenligning med 7/96 efter

24 ugers behandling).

Et stort randomiseret studie sammenlignede sikkerhed og effekt af behandling i 48 uger med to

peginterferon alfa-2b/Rebetol regimer [peginterferon alfa-2b 1,5 μg/kg og 1 μg/kg subkutant en gang

ugentligt begge i kombination med Rebetol 800 til 1.400 mg p.o. dagligt (fordelt på to doser)] og

peginterferon alfa-2a 180 μg subkutant en gang ugentligt med ribavirin 1.000 til 1.200 mg p.o. dagligt

(fordelt på to doser) hos 3.070 behandlingsnaive voksne med kronisk hepatitis C genotype 1. Respons

på behandlingen blev målt ved vedvarende virologisk respons (SVR), der er defineret som ikke

målbart HCV-RNA 24 uger efter behandlingen (se tabel 9).

Tabel 9

Virologisk respons ved behandlingsuge 12, respons ved afslutning af behandlingen,

tilbagefaldsrate *og vedvarende virologisk respons (SVR)

Behandlingsgruppe

% (antal) af patienter

peginterferon alfa-2b 1,5

μg/kg + Rebetol

peginterferon alfa-2b 1

μg/kg + Rebetol

peginterferon alfa-2a

180 µg + ribavirin

Ikke-detekterbar

HCV-RNA ved

behandlingsuge 12

40 (407/1.019)

36 (366/1.016)

45 (466/1.035)

Respons ved

afslutning af

behandlingen

53 (542/1.019)

49 (500/1.016)

64 (667/1.035)

Tilbagefald

24 (123/523)

20 (95/475)

32 (193/612)

40 (406/1.019)

38 (386/1.016)

41 (423/1.035)

SVR i patienter med

ikke detekterbar

HCV-RNA ved

behandlingsuge 12

81 (328/407)

83 (303/366)

74 (344/466)

* (HCV-RNA PCR-analyse, med en nedre kvantificeringsgrænse på 27 IE/ml)

Mangel på tidligt virologisk respons ved behandlingsuge 12 (detekterbar HCV-RNA med < 2 log

reduktion

fra baseline) var et kriterium for seponering af behandlingen.

I alle tre behandlingsgrupper, var den vedvarende virologiske respons rate ens. Hos patienter med

afroamerikansk oprindelse (som er kendt for at være en dårlig prognostisk faktor for HCV

udryddelse), medførte en behandling med peginterferon alfa-2b (1,5 μg/kg)/Rebetol

kombinationsbehandling højere vedvarende virologisk responsrate sammenlignet med peginterferon

alfa-2b 1 μg/kg dosis. Ved peginterferon alfa-2b 1,5 μg/kg plus Rebetol dosen, var den vedvarende

virologiske responsrate lavere hos patienter med cirrose, end patienter med normal ALT-værdi, hos

patienter med en baseline viral load > 600.000 IE/ml, og hos patienter > 40 år. Kaukasiske patienter

havde en højere vedvarende virologisk respons rate i forhold til de afroamerikanske. Blandt patienter

med ikke-detekterbart HCV-RNA efter endt behandling, var tilbagefald raten 24 %.

Forudsigelighed med hensyn til vedvarende virologisk respons hos naive patienter

Virologisk respons ved uge 12, defineret som et fald på mindst 2-log viral load eller ikke-detekterbart

niveau af HCV RNA. Virologisk respons i uge 4, defineres som et fald på mindst 1-log viral load eller

et ikke-detekterbart niveau af HCV-RNA. Disse tidspunkter (4- og 12 behandlingsuge) har vist sig at

være prædiktiv med hensyn til vedvarende respons (Tabel 10).

Tabel 10 Prædiktiv værdi af virologisk respons under behandling med peginterferon alfa-2b

1,5 µg/kg/Rebetol 800-1.400 mg kombinationsterapi

Negativ

Positiv

Ingen respons

behandlingsuge

Intet

vedvarende

respons

Negativ

prædiktiv

værdi

Respons ved

behandlingsuge

Vedvarende

respons

Positiv

prædiktiv

værdi

Genotype 1*

Ved uge

4***

(n=950)

HCV-RNA

negative

65 %

(539/834)

92 %

(107/116)

HCV-RNA

negativ

eller

≥ 1

95 %

(210/220)

54 %

(392/730)

fald i

viral

load

Ved uge

12***

(n=915)

HCV-RNA

negative

85 %

(433/508)

81 %

(328/407)

HCV-RNA

negative

eller

≥ 2 log fald

i viral

load

N/A

57 %

(402/709)

Genotype 2, 3**

Ved uge 12

(n= 215)

HCV-RNA

negativ

eller

≥ 2 log fald

i viral

load

50 %

(1/2)

83 %

(177/213)

*Genotype 1 modtager 48 ugers behandling

**Genotype 2, 3 modtager 24 ugers behandling

***De præsenterede resultater er fra et enkelt tidspunkt. En patient kan mangle eller have haft et andet resultat for uge 4 og

uge 12.

Disse kriterier blev anvendt i protokollen: Hvis HCV-RNA findes positiv i uge 12 og der er et fald på < 2log

fra baseline,

skal patienterne stoppe behandlingen. Hvis HCV-RNA findes positivt i uge 12 og der er et fald på ≥ 2log

fra baseline,

skal der re-testes for HCV-RNA i uge 24, og hvis denne findes positivt, skal patienten stoppe behandlingen.

Samtidig infektion med HCV/hiv

Der har været udført to undersøgelser af patienter med samtidig infektion af HCV og hiv. Respons på

behandlingen i begge af disse undersøgelser er vist i Tabel 11. Undersøgelse 1 (RIBAVIC; P01017)

var en randomiseret, multicenterundersøgelse, der omfattede 412 tidligere ubehandlede voksne

patienter med kronisk hepatitis C, der samtidig var inficeret med hiv. Patienterne blev randomiseret til

enten at modtage Rebetol (800 mg/dag) plus peginterferon alfa-2b (1,5 μg/kg/uge) eller Rebetol

(800 mg/dag) plus interferon alfa-2b (3-MIE TIW) i 48 uger med en opfølgningsperiode på 6 måneder.

Undersøgelse 2 (P02080) var en randomiseret, enkelt centerundersøgelse, der omfattede 95 tidligere

ubehandlede voksne patienter med kronisk hepatitis C, der samtidig var inficeret med hiv. Patienterne

blev randomiseret til enten at modtage Rebetol (800-1.200 mg/dag baseret på vægt) plus peginterferon

alfa-2b (100 eller 150 μg/uge baseret på vægt) eller Rebetol (800-1.200 mg/dag baseret på vægt) plus

interferon alfa-2b (3 MIE TIW). Behandlingsvarigheden var 48-uger med en opfølgningsperiode

på 6 måneder med undtagelse af patienter, der var inficeret med genotype 2 eller 3 og viral

load < 800.000 IE/ml (Amplicor), som blev behandlet i 24 uger med en 6 måneders

opfølgningsperiode.

Tabel 11

Vedvarende virologisk respons baseret på genotype efter Rebetol i kombination med

peginterferon alfa-2b hos patienter med samtidig infektion af HCV/hiv

Undersøgelse 1

Undersøgelse 2

Rebetol

(800 mg)

Peginterferon

alfa-2b

(1,5 µg/kg/

uge)

Rebetol

(800 mg) +

interferon

alfa-2b

(3 MIE TIW)

værdi

Rebetol (800-

1.200 mg/dag)

peginterferon

alfa-2b (100

µg/uge)

Rebetol (800-

1.200 mg)

interferon

alfa-2b

(3 MIE TIW)

værdi

Alle

27 % (56/205)

20 % (41/205)

0,047

44 % (23/52)

21 % (9/43)

0,017

Genotype 1,

17 % (21/125)

6 % (8/129)

0,006

38 % (12/32)

7 % (2/27)

0,007

Genotype 2,

44 % (35/80)

43 % (33/76)

0,88

53 % (10/19)

47 % (7/15)

0,730

MIE = millioner internationale enheder; TIW = tre gange ugentlig.

a: p-værdi baseret på Cochran-Mantel Haenszel Chi square-test.

b: p værdi baseret på chi-square test.

c: forsøgspersoner < 75 kg fik 100 µg/uge peginterferon alfa-2b og forsøgspersoner ≥ 75 kg fik 150 µg/uge peginterferon

alfa-2b.

d: Rebetol dosis var 800 mg for patienter < 60 kg, 1.000 mg for patienter 60-75 kg, og 1.200 mg for patienter > 75 kg.

Carrat F, Bani-Sadr F, Pol S et al. JAMA 2004; 292(23): 2839-2848.

Laguno M, Murillas J, Blanco J.L et al. AIDS 2004; 18(13): F27-F36.

Histologisk respons

Leverbiopsier blev indhentet før og efter behandling i Undersøgelse 1 og var tilgængelige for 210 af

de 412 forsøgspersoner (51 %). Både Metavirscore og Ishakgraden faldt blandt de forsøgspersoner,

der blev behandlet med Rebetol i kombination med peginterferon alfa-2b. Dette fald var signifikant

blandt de responderende (-0,3 for Metavir og -1,2 for Ishak) og stabile (-0,1 for Metavir og -0,2 for

Ishak) blandt de ikke-responderende. Med hensyn til aktivitet viste omkring en tredjedel af de

vedvarende responderende bedring, og ingen viste forværring. Der var ingen bedring i relation til

fibrosen, der blev observeret i undersøgelsen. Steatose var signifikant forbedret hos patienter, der var

inficeret med HCV Genotype 3.

Tidligere behandlede patienter

- Genbehandling af patienter hvor behandling med peginterferon alfa 2b i kombination med Rebetol

tidligere har været uden effekt (relaps og non responder patienter):

2.293 patienter i en ikke sammenligningsundersøgelse, som havde moderat til svær fibrose, hvor

tidligere behandling med kombinationen af alfa interferon/ribavirin var uden effekt, blev behandlet

med peginterferon alfa-2b givet subkutant (1,5 mikrogram/kg/uge) i kombination med Rebetol baseret

på legemsvægt. At tidligere behandling var uden effekt, blev defineret som værende relaps eller non

respons (HCV-RNA positiv ved afslutningen på en 12 ugers behandling).

Patienter som var HCV-RNA negative ved afslutningen af en 12 ugers behandling fortsatte

behandlingen i alt 48 uger og blev overvåget i de næste 24 uger efter behandlingen var afsluttet. 12

ugers respons på behandlingen blev defineret som ikke-målbart HCV-RNA efter 12 ugers behandling.

Sustained virologisk respons (SVR) er defineret som ikke-målbart HCV-RNA 24 uger efter endt

behandling (Tabel 12).

Tabel 12

Responsrater på genbehandling af patienter som ikke har responderet på tidligere

behandling

Patienter med ikke-målbart HCV-RNA

efter 12 ugers behandling og SVR lige efter genbehandling

Interferon alfa/ribavirin

Peginterferon alfa/ribavirin

Samlet

population*

Respons %

12. uge (n/N)

SVR % (n/N)

99% CI

Respons %

12. uge (n/N)

SVR % (n/N)

99% CI

SVR % (n/N)

99% CI

Overordnet

respons

38,6

(549/1.423)

59,4

(326/549)

54,0, 64,8

31,5

(272/863)

50,4

(137/272)

42,6, 58,2

21,7 (497/2.293)

19,5, 23,9

Tidligere

respons

Tilbagefald

67,7

(203/300)

59,6

(121/203)

50,7, 68,5

58,1

(200/344)

52,5

(105/200)

43,4, 61,6

37,7 (243/645)

32,8, 42,6

Genotype 1/4

59,7

(129/216)

51,2 (66/129)

39,8, 62,5

48,6

(122/251)

44,3 (54/122)

32,7, 55,8

28,6 (134/468)

23,3, 34,0

Genotype 2/3

88,9 (72/81)

73,6 (53/72)

(60,2, 87,0)

83,7 (77/92)

64,9 (50/77)

50,9, 78,9

61,3 (106/173)

51,7, 70,8

28,6

(258/903)

57,0

(147/258)

49,0, 64,9

12,4 (59/476)

44,1 (26/59)

27,4, 60,7

13,6 (188/1.385)

11,2, 15,9

Genotype 1/4

23,0

(182/790)

51,6 (94/182)

42,1, 61,2

9,9 (44/446)

38,6 (17/44)

19,7, 57,5

9,9 (123/1.242)

7,7, 12,1

Genotype 2/3

67,9 (74/109)

70,3 (52/74)

56,6, 84,0

53,6 (15/28)

60,0 (9/15)

27,4, 92,6

46,0 (63/137)

35,0, 57,0

Genotype

30,2

(343/1.135)

51,3

(176/343)

44,4, 58,3

23,0

(162/704)

42,6 (69/162)

32,6, 52,6

14,6 (270/1.846)

12,5, 16,7

77,1

(185/240)

73,0

(135/185)

64,6, 81,4

75,6 (96/127)

63,5 (61/96)

50,9, 76,2

55,3 (203/367)

48,6, 62,0

42,5 (17/40)

70,6 (12/17)

42,1, 99,1

44,4 (12/27)

50,0 (6/12)

12,8, 87,2

28,4 (19/67)

14,2, 42,5

METAVIR

Fibrose score

46,0

(193/420)

66,8

(129/193)

58,1, 75,6

33,6 (78/232)

57,7 (45/78)

43,3, 72,1

29,2 (191/653)

24,7, 33,8

38,0

(163/429)

62,6

(102/163)

52,8, 72,3

32,4 (78/241)

51,3 (40/78)

36,7, 65,9

21,9 (147/672)

17,8, 26,0

33,6

(192/572)

49,5 (95/192)

40,2, 58,8

29,7

(116/390)

44,8 (52/116)

32,9, 56,7

16,5 (159/966)

13,4, 19,5

Baseline virus-

mængder

HVL (<600.000

IU/ml)

32,4

(280/864)

56,1

(157/280)

48,4, 63,7

26,5

(152/573)

41,4 (63/152)

31,2, 51,7

16,6 (239/1.441)

14,1, 19,1

LVL (≤600.000

IU/ml)

48,3

(269/557)

62,8

(169/269)

55,2, 70,4

41,0

(118/288)

61,0 (72/118)

49,5, 72,6

30,2 (256/848)

26,1, 34,2

NR: Non-responders defineres som serum/plasma-HCV-RNA-positive ved afslutning af mindst 12 ugers behandling.

HCV-RNA-serum måles ved et videnskabeligt baseret kvantitativt polymerase-kædereaktions-assay på et centralt

laboratorium

*Hensigt til at behandle-populationen inkluderer 7 patienter, hvor mindst 12 ugers tidligere behandling ikke er bekræftet.

Overordnet havde ca. 36 % (821/2.286) af patienterne ikke målbart HCV-RNA plasma niveau i den

12. behandlingsuge, målt ved hjælp af en videnskabelig baseret test (detektionsgrænse 125 IE/ml). I

denne undergruppe opretholdt 56 % (463/823) den virologiske respons rate. For patienter som tidligere

har været behandlet med ikke pegyleret interferon eller pegyleret interferon og som har været negative

i 12. behandlingsuge, var den fortsatte responsrate henholdsvis 59 % og 50 %. Blandt 480 patienter

med > 2 log viral reduktion, men målbar virus i uge 12, fortsatte sammenlagt 188 patienter

behandlingen. Hos disse patienter var SVR 12 %.

Non-responders som tidligere havde fået behandling med pegyleret interferon alfa/ribavirin, var

mindre tilbøjelige til at respondere i 12. uge på genbehandling end non-responders på ikke pegyleret

interferon alfa/ribavirin (12,4 % versus 28,6 %). Hvis respons i 12. uge imidlertid var opnået, var der

en lille forskel i SVR uanset tidligere behandling eller tidligere respons.

- Genbehandling af relaps patienter med Rebetol og interferon alfa-2b kombinations behandling

To undersøgelser vurderede anvendelsen af Rebetol + interferon alfa-2b kombinationsbehandling hos

relaps patienter (C95-144 og I95-145); 345 patienter med kronisk hepatitis, som havde fået relaps efter

tidligere interferonbehandling, blev behandlet i seks måneder med en seks måneders opfølgning.

Kombinationsbehandling med Rebetol + interferon alfa-2b resulterede i et vedvarende virologisk

respons, der var ti gange større end ved interferon alfa-2b alene (49 % mod 5 %, p < 0,0001). Den

gavnlige effekt blev opretholdt uafhængigt af standardforudsigelser om respons på interferon alfa-2b

såsom virusmængde, HCV genotype og histologisk stadie.

Data for langtidsvirkning – Voksne

To store undersøgelser med langtidsopfølgning inkluderede 1.071 patienter og 567 patienter efter

behandling i tidligere undersøgelser med henholdsvis non-pegyleret interferon alfa-2b (med eller uden

Rebetol) og pegyleret interferon alfa-2b (med eller uden Rebetol). Formålet med undersøgelserne var

at evaluere varigheden af vedvarende virologisk respons (SVR) og bestemme virkningen af fortsat

viral negativitet på kliniske resultater. Mindst 5 års langtidsopfølgning er fuldført efter behandling

af henholdsvis 462 patienter og 327 patienter. Kun henholdsvis tolv ud af 492 vedvarende

respondenter og 3 ud af 366 vedvarende respondenter fik tilbagefald i undersøgelserne.

Kaplan-Meier estimatet for fortsat vedvarende respons over 5 år er 97 % (95 % CI: 95-99 %) for patienter,

der fik non-pegyleret interferon alfa 2b (med eller uden Rebetol), og det er 99 % (95 % CI: 98-100 %) for

patienter, der fik pegyleret interferon alfa-2b (med eller uden Rebetol).

SVR efter behandling af kronisk HCV med interferon alfa-2b (pegyleret eller non-pegyleret, med eller

uden Rebetol) resulterer i langtidsclearance af virus, hvilket medfører resolution af den leverinfektion

og klinisk 'helbredelse' af kronisk HCV. Dette udelukker imidlertid ikke forekomsten af hepatitis-

tilfælde i patienter med cirrhosis (inklusive hepatocarcinoma).

Pædiatrisk population

Klinisk virkning og sikkerhed

Rebetol i kombination med peginterferon alfa-2b

Børn og unge i alderen 3 til 17 år med kompenseret kronisk hepatitis C og påviselig HCV-RNA blev

indrulleret i et multicenter forsøg og behandlet med Rebetol 15 mg/kg per dag plus pegyleret

interferon alfa-2b 60 μg/m

én gang ugentligt i 24 eller 48 uger, baseret på HCV genotype og baseline

viral load. Alle patienter blev fulgt i 24 uger efter behandlingen. I alt 107 patienter fik behandling

hvoraf 52 % var kvinder, 89 % kaukasiske, 67 % med HCV Genotype 1 og 63 % < 12 år.

Populationen der var indrulleret bestod hovedsageligt af børn med mild til moderat hepatitis C. På

grund af mangel på data hos børn med svær progression af sygdommen, og potentialet for uønskede

virkninger, fordel/risiko for kombinationen af Rebetol og pegyleret interferon alfa-2b skal det

overvejes nøje i denne population (se pkt. 4.1, 4.4 og 4.8). Undersøgelsens resultater er sammenfattet i

Tabel 13.

Tabel 13 Vedvarende virologisk respons rate (n

(%)) i tidligere ubehandlede børn og unge med

genotype og behandlingsvarighed – Alle forsøgspersoner

n = 107

24 uger

48 uger

Alle Genotyper

26/27 (96 %)

44/80 (55 %)

Genotype 1

38/72 (53 %)

Genotype 2

14/15 (93 %)

Genotype 3

12/12 (100 %)

2/3 (67 %)

Genotype 4

4/5 (80 %)

a: Respons på behandling blev defineret som ikke detekterbar HCV-RNA ved 24 uger efter behandlingen, lavere grænse for

detektion = 125 IE/ml.

b: n = antallet af respondenter/antal patienter med given genotype og fastsat behandlingsvarighed.

c: Patienter med genotype 3 lav viral load (< 600.000 IE/ml) skulle modtage 24 ugers behandling mens de med genotype 3 og

høj viral load (≥ 600.000 IE/ml) skulle modtage 48 uger behandling

Rebetol i kombination med interferon alfa-2b

Børn og unge i alderen 3 til 16 år med kompenseret kronisk hepatitis C og påviselig HCV RNA (målt hos

et centralt laboratorium ved brug af en forskningsbaseret RT-PCR analyse) blev inkluderet i to multicenter

undersøgelser og fik Rebetol 15 mg/kg per dag plus interferon alfa-2b 3 MIE/m

tre gange om ugen i 1 år

efterfulgt af 6 måneders opfølgning efter behandling. I alt 118 patienter blev inkluderet: 57 % mænd,

80 % kaukasiske og 78 % genotype 1, 64 % i alderen

12 år. Den inkluderede population bestod

hovedsageligt af børn med mild til moderat hepatitis C. I de to multicenterforsøg, vedvarende virologiske

responsrater hos børn og unge svarede til dem, der sås hos voksne. Grundet manglende resultater, fra disse

to multicenterforsøg med børn med alvorlig sygdomsprogression, samt muligheden for bivirkninger, bør

forholdet mellem fordele og ulemper af kombinationen Rebetol og interferon alfa-2b overvejes nøje i

denne population (se pkt. 4.1, 4.4 og 4.8). Undersøgelsens resultater er summerede i Tabel 14.

Tabel 14

Vedvarende virologisk respons: Tidligere ubehandlede børn og unge

Rebetol 15 mg/kg/dag

+

interferon alfa-2b 3 MIE/m

2

3 gange om ugen

Samlet respons

(n=118)

54 (46 %)*

Genotype 1 (n=92)

33 (36 %)*

Genotype 2/3/4 (n=26)

21 (81 %)*

*Antal (%) patienter

a. Defineret som HCV-RNA under detektionsgrænsen ved brug af en forskningsbaseret RT-PCR-analyse ved afslutningen af

behandlingen og i opfølgningsperioden

Data for langtidsvirkning

Rebetol i kombination med peginterferon alfa-2b

Et fem-årigt langtidsopfølgende observationsstudie indrullerede 94 pædiatriske patienter med kronisk

hepatitis-C efter behandling i et multicenterstudie. Heraf var 63 vedvarende respondenter. Formålet

med dette studie var årligt at vurdere varigheden af vedvarende virologisk respons (SVR) og vurdere

virkningen af fortsat viral negativitet på de kliniske resultater hos patienter, der var vedvarende

respondenter 24 uger efter behandling med peginterferon alfa-2b og ribavirin i 24 eller 48 uger. Efter

5 år afsluttede 85 % (80/94) af alle deltagende patienter og 86 % (54/63) af de vedvarende

respondenter studiet. Ingen af de pædiatriske forsøgspersoner med SVR fik tilbagefald i den 5-årige

opfølgningsperiode.

Rebetol i kombination med interferon alfa-2b

Et fem-årigt langtidsopfølgende observationsstudie indrullerede 97 pædiatriske patienter med kronisk

hepatitis-C efter behandling i to af de tidligere nævnte multicenterstudier. Halvfjerds procent (68/97)

af alle indrullerede forsøgspersoner fuldførte undersøgelsen, hvoraf 75 % (42/56) var vedholdende

respondenter. Formålet med undersøgelsen var årligt at vurdere varigheden af vedvarende virologisk

respons (SVR) og vurdere virkningen af fortsat viral negativitet på de kliniske resultater hos patienter,

der var vedholdende respondenter 24 uger efter behandlingen med interferon alfa-2b og ribavirin i 48-

uger. Alle på nær én af de pædiatriske patienter forblev vedvarende virologiske respondenter under

den langvarige opfølgning efter afslutning af behandling med interferon alfa-2b plus ribavirin. Kaplan-

Meier estimatet for fortsat vedvarende respons i 5 år er 98 % [95 % CI: 95 %, 100 %] for pædiatriske

patienter behandlet med interferon alfa-2b og ribavirin. Hertil kommer, at 98 % (51/52) med normale

ALAT niveauer ved opfølgningsuge 24 havde normal ALAT-niveau ved deres sidste besøg.

SVR efter behandling af kronisk HCV med ikke-pegyleret interferon alfa-2b med Rebetol resulterede i

langtids-clearance af virus, som resulterede i opløsning af den leverinfektion og klinisk 'helbredelse' af

kronisk HCV. Dette udelukker dog ikke forekomsten af hepatiske hændelser hos patienter med cirrose

(herunder hepatocellulært karcinom).

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

I et crossover-studie med enkeltdosis-ribavirin hos raske voksne forsøgspersoner var formuleringerne

kapsel og oral opløsning bioækvivalente.

Absorption

Ribavirin absorberedes hurtigt efter oral administration af en enkelt dosis (gennemsnitlig T

=1,5 timer),

efterfulgt af hurtig fordeling og forlængede eliminationsfaser (enkeltdosis halveringstid for absorption,

distribution og elimination er hhv. 0,05, 3,73 og 79 timer). Absorptionen er omfattende med omkring

10 % af en radioaktivt mærket dosis udskilt i fæces. Den absolutte biotilgængelighed er imidlertid

omkring 45 %-65 %, hvilket synes at skyldes first pass metabolisme. Der er en lineær relation mellem

dosis og AUC

efter enkelte doser på 200-1.200 mg ribavirin. Fordelingsvolumen er cirka 5.000 liter.

Ribavirin bindes ikke til plasmaproteiner.

Fordeling

Ribavirin-transport i non-plasmacompartments er blevet meget omfattende undersøgt i røde blodlegemer

og er blevet identificeret til hovedsageligt at foregå via en e

-type equilibrativ nukleosid transporter.

Denne type transporter er til stede hos praktisk taget alle celletyper og kan være årsag til det høje

fordelingsvolumen for ribavirin. Forholdet blod:plasma ribavirinkoncentrationer er cirka 60:1; det

overskydende ribavirin i blodet er til stede som ribavirinnukleotider afsondret i erytrocytter.

Biotransformation

Ribavirin har to metaboliseringsveje: 1) en reversibel phosphorylering; 2) en nedbrydning, der involverer

deribosylation og amidhydrolyse til at danne en triazolcarboxylsyremetabolit. Både ribavirin og dets

triazolcarboxamid- og triazolcarboxylsyremetabolitter udskilles renalt.

Ribavirin giver høj inter- og intraindividuel variabilitet efter en enkelt oral dosis (intraindividuel

variabilitet på cirka 30 % for både AUC og C

), hvilket kan skyldes stor first pass metabolisme og

overførsel inden for og uden for blodfordelingsrummet.

Elimination

Efter flergangsdosering ophobes ribavirin i udstrakt grad i plasma med en seks gange større AUC

12hr

ved engangsdosis. Efter peroral dosering med 600 mg to gange daglig blev steady-state nået efter cirka

fire uger med gennemsnitlige steady-state plasmakoncentrationer omkring 2.200 ng/ml. Efter ophørt

dosering var halveringstiden cirka 298 timer, hvilket sandsynligvis afspejler langsom elimination fra non-

plasma compartments.

Overførsel til sædvæske

Der er foretaget undersøgelser af overførsel af ribavirin via sæd. Ribavirin-koncentrationen i

sædvæske er cirka to gange højere end i serum. Den systemiske eksponering for ribavirin er imidlertid

blevet vurderet hos en kvindelig partner efter samleje med en behandlet patient, og den forbliver

yderst begrænset sammenlignet med den terapeutiske plasma-koncentration af ribavirin.

Effekt af fødeindtagelse

Biotilgængeligheden af en enkelt oral dosis ribavirin forøgedes ved samtidig indtagelse af et måltid med

højt fedtindhold (AUC

og C

steg begge med 70 %). Det er muligt, at den øgede biotilgængelighed i

denne undersøgelse skyldtes forsinket overførsel af ribavirin eller ændret pH. Den kliniske relevans af

resultaterne fra denne enkeltdosis undersøgelse er uvis. I den pivotale kliniske undersøgelse blev

patienterne instrueret i at indtage ribavirin til et måltid for at opnå maksimal plasmakoncentration af

ribavirin.

Nyrefunktion

Baseret på offentliggjorte data var enkeltdosisfarmakokinetikken for ribavirin ændret (øget AUC

) hos patienter med nedsat nyrefunktion sammenlignet med kontrolpersoner (kreatininclearance

> 90 ml/minut). Det gennemsnitlige AUC

var tre gange højere hos forsøgspersoner med

kreatininclearance mellem 10 og 30 ml/min sammenlignet med kontrolpersoner. Hos forsøgspersoner

med kreatininclearance mellem 30 og 50 ml/min var AUC

to gange højere sammenlignet med

kontrolpersoner. Dette synes at være forårsaget af en reduktion af den tilsyneladende clearance hos disse

patienter. Ribavirin koncentrationerne er praktisk taget uforandrede ved hæmodialyse.

Leverfunktion

Enkeltdosisfarmakokinetikken for ribavirin hos patienter med let, moderat eller svær

leverfunktionsnedsættelse (Child-Pugh Classification A, B eller C) svarer til værdier for normale

kontroller.

Ældre patienter (i alderen

65 år)

Specifikke farmakokinetik undersøgelser hos ældre personer er ikke blevet udført. I en farmakokinetisk

populationsundersøgelse var alder imidlertid ikke en afgørende faktor i kinetikken for ribavirin;

nyrefunktionen er den afgørende faktor.

Farmakokinetisk populationsanalyse blev udført ved hjælp af spredte, indsamlede

serumkoncentrationsværdier fra fire kontrollerede kliniske undersøgelser. Den fremkomne clearance

model viste, at legemsvægt, køn, alder og serum kreatinin var de vigtigste covariate. For mænd var

clearance cirka 20 % højere end for kvinder. Clearance steg som en funktion af legemsvægten og faldt

ved højere alder end 40 år. Effekten af disse covariate på ribavirin clearance synes at være af begrænset

klinisk betydning på grund af den kraftige restvariabilitet, der ikke tages højde for med denne model.

Pædiatrisk population

Rebetol i kombination med peginterferon alfa-2b

Flerdosis farmakokinetiske egenskaber for Rebetol og peginterferon alfa-2b hos børn og unge

patienter med kronisk hepatitis C er blevet evalueret i en klinisk undersøgelse. Hos børn og unge

patienter, der fik legemsoverflade-justeret dosering af peginterferon alfa-2b på 60 μg/m

/uge,

forventes det log-transformerede forholdsskøn over eksponering i doseringsinterval at være 58 % (90

% CI: 141-177 %) højere end observeret hos voksne, der fik 1,5 μg/kg/uge. De farmakokinetiske data

for Rebetol (dosis-normaliseret) i dette studie svarede til dem rapporteret i et forudgående studie af

Rebetol i kombination med interferon alfa-2b hos børn og unge patienter og hos voksne patienter.

Rebetol i kombination med interferon alfa-2b

Flerdosis farmakokinetiske egenskaber for Rebetol kapsler og interferon alfa-2b hos børn og unge med

kronisk hepatitis C i alderen 5 til 16 år er opsummeret i Tabel 15. Farmakokinetikken for Rebetol og

interferon alfa-2b (dosis-normaliseret) er ens hos voksne og børn eller unge.

Tabel 15

Gennemsnitlig (% CV) flerdosis farmakokinetiske parametre for interferon alfa-2b og

Rebetol kapsler ved indgift til pædiatriske patienter med kronisk hepatitis C

Parameter

Rebetol

15 mg/kg/dag fordelt på 2 doser

(n = 17)

Interferon alfa-2b

3 MIE/m

3 gange om ugen

(n = 54)

(timer)

1,9 (83)

5,9 (36)

(ng/ml)

3.275 (25)

51 (48)

AUC*

29.774 (26)

622 (48)

Tilsyneladende clearance

l/time/kg

0,27 (27)

Ikke udført

*AUC

(ng.time/ml) for Rebetol; AUC

0-24

(IE.time/ml) for interferon alfa-2b

5.3

Prækliniske sikkerhedsdata

Ribavirin

Ribavirin er embryotoksisk, teratogent eller begge dele ved doser et godt stykke under den anbefalede

humane dosis i alle dyrearter, i hvilke undersøgelser er blevet udført. Misdannelser af kranium, gane, øje,

kæbe, lemmer, skelet og mavetarm kanal blev registreret. Hyppigheden og sværhedsgraden af de

teratogene påvirkninger steg med stigende doser. Overlevelsen af fostre og afkom var reduceret.

I en toksicitetsundersøgelse med rotter viste unger, der fik ribavirin 10, 25 og 50 mg/kg fra postnatal

dag 7 til 63, et dosisrelateret fald i samlet vækst. Dette viste sig efterfølgende som mindre fald i

legemsvægt, crown-rump længde og knoglelængde. I slutningen af restitutionsperioden var tibiale og

femorale forandringer minimale, selvom de generelt var statistisk signifikante sammenlignet med

kontrolgruppen hos hanner ved alle doseringsniveauer og hos hunner, der fik de to højeste doser

sammenlignet med kontrolgruppen. Der blev ikke observeret histopatologiske effekter på knogler. Der

blev ikke observeret ribavirin effekter på neuroadfærd eller reproduktiv udvikling. Opnåede

plasmakoncentrationer hos rotteunger var under humane plasmakoncentrationer ved den terapeutiske

dosis.

Erytrocytterne er et primært mål for toksicitet af ribavirin i dyreundersøgelser. Anæmi forekommer kort

efter påbegyndt dosering, men er hurtigt reversibelt efter behandlingsophør.

I 3 og 6 måneders undersøgelser på mus for at undersøge ribavirin induceret testis- og

sædcellepåvirkninger forekom abnormaliteter i sædceller ved doser på 15 mg/kg og derover. Disse doser

til dyr giver systemiske eksponeringer et godt stykke under dem, der opnås hos mennesker ved

terapeutiske doser. Efter behandlingsophør forekom praktisk taget fuldstændig bedring fra ribavirin

induceret testistoksicitet inden for en til to sædcelledannende cykli (se pkt. 4.6).

Genotoksicitetsundersøgelser har vist, at ribavirin udøver nogen genotoksisk aktivitet. Ribavirin var aktiv

i Balb/3T3 in vitro transformation assay. Genotoksisk aktivitet sås i mus lymfomtest og ved doser på 20-

200 mg/kg i en mus mikronucleusprøve. En dominant letal test i rotter var negativ, hvilket tyder på, at

hvis mutationer forekom i rotter, blev de ikke overført via mandlige kønsceller.

Ribavirin blev ikke fundet tumorfremkaldende i konventionelle karcinogenicitetsundersøgelser på

gnavere med lav eksposition sammenlignet med human eksponering under terapeutiske

omstændigheder (faktor 0,1 i rotter og 1 i mus). Derudover fremkaldte ribavirin ikke tumorer i en

26 ugers karcinogenicitetsundersøgelse med den heterozygote p53(+/-) musemodel og den maksimale

tolererede dosis på 300 mg/kg (plasma ekspositionsfaktor cirka 2,5 sammenlignet med human

eksponering). Disse undersøgelser antyder, at potentiel karcinogenicitet af ribavirin hos mennesker, er

usandsynlig.

Ribavirin og interferon

Ved anvendelse i kombination med peginterferon alfa-2b eller interferon alfa-2b forårsagede ribavirin

ikke nogen virkninger, som ikke tidligere var set med hvert aktivt stof alene. Den væsentligste

behandlingsrelaterede ændring var en reversibel mild til moderat anæmi, hvis sværhedsgrad var større,

end hvad der sås med hvert aktivt stof for sig.

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

Kapselindhold

Mikrokrystallinsk cellulose

Lactosemonohydrat

Croscarmellosenatrium

Magnesiumstearat

Kapselskal

Gelatine

Titandioxid

Kapselprægning

Shellac

Propylenglycol

Ammoniumhydroxid

Farvestof (E 132)

6.2

Uforligeligheder

Ikke relevant.

6.3

Opbevaringstid

2 år

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Må ikke opbevares ved temperaturer over 30 °C.

6.5

Emballagetype og pakningsstørrelser

Rebetol-kapsler er pakket i blisterpakninger, som består af polyvinylklorid (PVC)/polyethylen

(PE)/polyvinyliden klorid (PVdC).

Pakninger med 84, 112, 140 og 168 kapsler.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

6.6

Regler for bortskaffelse

Ikke anvendt lægemiddel samt affald heraf skal bortskaffes i henhold til lokale retningslinjer.

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Merck Sharp & Dohme B.V.

Waarderweg 39

2031 BN Haarlem

Holland

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (-NUMRE)

EU/1/99/107/001

84 hårde kapsler

EU/1/99/107/005

112 hårde kapsler

EU/1/99/107/002

140 hårde kapsler

EU/1/99/107/003

168 hårde kapsler

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF

TILLADELSEN

Dato for første tilladelse: 07. maj 1999

Dato for seneste fornyelse: 23. april 2009

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

Yderligere oplysninger om dette lægemiddel findes på Det Europæiske Lægemiddelagenturs

http://www.ema.europa.eu hjemmeside.

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

Rebetol 40 mg/ml oral opløsning

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Hver ml oral opløsning indeholder 40 mg ribavirin.

Hjælpestoffer, som behandleren skal være opmærksom på

Rebetol indeholder 142 mg sorbitol og 300 mg saccharose per ml.

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.

LÆGEMIDDELFORM

Oral opløsning

Klar, farveløs til svag eller lys gul oral opløsning

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

Rebetol er i kombination med andre lægemidler indiceret til behandling af kronisk hepatitis C hos

tidligere ubehandlede pædiatriske patienter (børn i alderen 3 år og ældre samt unge) uden

leverdekompensation (se pkt. 4.2, 4.4 og 5.1).

4.2

Dosering og administration

Behandlingen skal indledes og følges op af en læge med erfaring i behandling af kronisk hepatitis C.

Dosering

Rebetol skal altid anvendes i kombinationsbehandling som beskrevet i pkt. 4.1.

Der henvises til produktresuméerne (SmPC) for de lægemidler, der anvendes i kombination med

Rebetol, for yderligere information vedrørende ordination af disse specifikke lægemidler og for

yderligere anbefalinger vedrørende dosering ved administration sammen med Rebetol.

Rebetol oral opløsning leveres i en koncentration på 40 mg/ml.

Rebetol oral opløsning indtages oralt fordelt på to doser (morgen og aften) i forbindelse med et måltid.

Pædiatrisk population

Der foreligger ingen data for børn under 3 år.

Dosering af Rebetol for børn og unge patienter er baseret på patientens legemsvægt. For eksempel er

dosering baseret på legemsvægt ved anvendelse i kombination med interferon alfa-2b eller

peginterferon alfa-2b vist i Tabel 1. Der henvises til SmPC’erne for de lægemidler, der anvendes i

kombination med Rebetol, da visse kombinationsregimer ikke følger de doseringsanbefalinger for

Rebetol, som er angivet i Tabel 1

I kliniske undersøgelser udført i denne population, blev Rebetol brugt i en dosis på 15 mg/kg/dag

(Tabel 1).

Tabel 1

Rebetol oral opløsning - Børn og unge dosering som skal administreres med interferon

alfa-2b eller peginterferon alfa-2b

Legemsvægt (kg)

Afmålt dosis

(morgen / aften)

10-12

2 ml / 2 ml

13-14

3 ml / 2 ml

15-17

3 ml / 3 ml

18-20

4 ml / 3 ml

21-22

4 ml / 4 ml

23-25

5 ml / 4 ml

26-28

5 ml / 5 ml

29-31

6 ml / 5 ml

32-33

6 ml / 6 ml

34-36

7 ml / 6 ml

37-39

7 ml / 7 ml

40-41

8 ml / 7 ml

42-44

8 ml / 8 ml

45-47

9 ml / 8 ml

Patienter, der vejer > 47 kg og desuden er i stand til at synke kapsler, kan tage den ækvivalente dosis

ribavirin 200 mg kapsler fordelt på to doser (se SmPC for Rebetol-kapsler).

Dosisjustering ved bivirkninger

Dosisreduktion af Rebetol afhænger af initialdosis af Rebetol, hvilket afhænger af det lægemiddel,

som anvendes i kombination med Rebetol.

Hvis en patient har en alvorlig bivirkning, som potentielt er relateret til Rebetol, skal Rebetol-dosis

justeres eller behandlingen afbrydes efter behov, indtil bivirkningen aftager eller reduceres i

sværhedsgrad.

Tabel 2 viser retningslinjer for dosisjustering og behandlingsafbrydelse på basis af patientens

hæmoglobinkoncentration og indirekte bilirubinkoncentration.

Der foreligger inden data for pædiatriske patienter med hjertesygdom (se pkt. 4.4).

Tabel 2

Håndtering af bivirkninger

Laboratorieværdier

Reducer Rebetol-dosis*,

hvis:

Afbryd

Rebetolbehandlingen, hvis:

Hæmoglobin hos patienter

uden hjertesygdom

< 10 g/dl

< 8,5 g/dl

Bilirubin - indirekte

> 5 mg/dl (i > 4 uger) (børn og

unge behandlet med interferon

alfa-2b),

eller

> 4 mg/dl (i > 4 uger) (børn og

unge behandlet med

peginterferon alfa-2b)

Hos børn og unge patienter behandlet med Rebetol plus peginterferon alfa-2b, er 1. dosisreduktion

af Rebetol til 12 mg/kg/dag og 2. dosisreduktion af Rebetol til 8 mg/kg/dag.

Hos børn og unge patienter behandlet med Rebetol plus interferon alfa-2b reduceres Rebetol-dosis til

7,5 mg/kg/dag.

I tilfælde af en alvorlig bivirkning, som potentielt er relateret til lægemidler, der anvendes i

kombination med Rebetol, henvises til SmPC’erne for disse lægemidler, da visse kombinationsregimer

ikke følger retningslinjerne for dosisjustering og/eller seponering af Rebetol som beskrevet i Tabel 2.

Særlige populationer

Pædiatriske patienter (børn i alderen 3 år og ældre samt unge)

Rebetol kan bruges i kombination med peginterferon alfa-2b eller interferon alfa-2b (se pkt. 4.4). Valg

af Rebetol-formulering er baseret på patientens individuelle karakteristika.

Ribavirins sikkerhed og virkning ved anvendelse sammen med direkte virkende antivirale midler hos

disse patienter er ikke klarlagt. Der foreligger ingen data.

Der henvises til SmPC’erne for de lægemidler, der anvendes i kombination med Rebetol, for

yderligere anbefalinger vedrørende dosering ved samtidig administration.

Nedsat nyrefunktion

Rebetols farmakokinetik er ændret hos patienter med nedsat nyrefunktion som følge af en reduktion af

den tilsyneladende kreatininclearance hos disse patienter (se pkt. 5.2). Det anbefales derfor, at

nyrefunktionen vurderes hos alle patienter før initiering af Rebetol. Voksne patienter med moderat

nedsat nyrefunktion (kreatininclearance på 30-50 ml/minut) skal have administreret daglige doser på

skiftevis 200 mg og 400 mg. Voksne patienter med svært nedsat nyrefunktion (kreatininclearance

< 30 ml/minut) og patienter med terminal nyresygdom (ESRD) eller som er i hæmodialyse skal have

administreret Rebetol 200 mg/dag. Tabel 3 viser retningslinjer for dosisjustering for patienter med

nedsat nyrefunktion. Der foreligger ingen data vedrørende dosisjustering for pædiatriske patienter

med nedsat nyrefunktion.

Tabel 3

Dosisjustering for voksne patienter med nedsat nyrefunktion

Kreatininclearance

Rebetol-dosis (daglig)

30 til 50 ml/min

Skiftende doser, 200 mg og 400 mg hver anden dag

Under 30 ml/min

200 mg dagligt

Hæmodialyse (ESRD)

200 mg dagligt

Nedsat leverfunktion

Der synes ikke at være farmakokinetisk interaktion mellem Rebetol og leverfunktionen (se pkt. 5.2)..

Ved brug hos patienter med dekompenseret cirrose henvises til SmPC’erne for de lægemidler, der

anvendes i kombination med Rebetol.

Administration

Rebetol skal gives oralt sammen med mad.

4.3

Kontraindikationer

Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført i pkt.

6.1.

Graviditet (se pkt. 4.4, 4.6 og 5.3). Hos kvinder i den fertil alder må Rebetol ikke initieres, før et

negativt resultat fra en graviditetstest er opnået umiddelbart før behandlingsstart.

Amning.

Anamnese med allerede eksisterende alvorlig hjertesygdom, inklusive ustabil eller ukontrolleret

hjertesygdom, i de foregående seks måneder (se pkt. 4.4).

Hæmoglobinopatier (for eksempel thalassemia, seglcelleanæmi).

Der henvises til SmPC’erne for de lægemidler, der anvendes i kombination med Rebetol, for

oplysninger om kontraindikationer, der er specifikke for disse præparater.

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Rebetol skal anvendes i kombination med andre lægemidler (se pkt. 5.1).

Der henvises til SmPC for (peg)interferon alfa for nærmere oplysninger om monitorering og

håndtering af de bivirkninger, som er anført nedenfor, før initiering af behandling og for oplysninger

vedrørende andre forsigtighedsregler forbundet med (peg)interferon alfa.

Der er mange alvorlige bivirkninger forbundet med kombinationsbehandling med Rebetol og

(peg)interferon alfa. Disse inkluderer:

Svære psykiatriske påvirkninger og påvirkninger af centralnervesystemet (såsom depression,

selvmordstanker, selvmordsforsøg og aggressiv adfærd osv.)

Væksthæmning hos børn og unge, som kan være irreversibel hos nogle patienter

Forhøjet thyreoideastimulerende hormon (TSH) hos børn og unge

Svære øjensygdomme

Dentale og parodontale lidelser.

Pædiatrisk population

Når der skal træffes en beslutning om ikke at udsætte kombinationsbehandling med peginterferon alfa-

2b eller interferon alfa-2b til barnet er voksent, er det vigtigt at være opmærksom på, at denne

kombinationsbehandling forårsager en væksthæmning, som kan være irreversibel hos nogle patienter.

Beslutningen om at behandle skal træffes individuelt fra patient til patient.

Hæmolyse

Et fald i hæmoglobin niveau til < 10 g/dl blev set hos op til 14 % af voksne patienter og hos 7 % af børn

og unge behandlet med Rebetol i kombination med peginterferon alfa-2b eller interferon alfa-2b i kliniske

undersøgelser. Selv om Rebetol ikke har nogen direkte kardiovaskulære virkninger, kan anæmi i

forbindelse med Rebetol medføre forringelse af hjertefunktionen eller forværring af symptomerne på

koronarsygdom eller begge. Rebetol skal således anvendes med forsigtighed til patienter med

forudeksisterende hjertesygdom (se pkt. 4.3). Hjertestatus skal undersøges før behandlingsstart og

overvåges klinisk under behandling; ved eventuel forringelse skal behandlingen seponeres (se pkt. 4.2).

Kardiovaskulært

Voksne patienter med tidligere hjertesvigt, myokardieinfarkt og/eller tidligere eller eksisterende

arytmisygdomme skal følges tæt. Det anbefales, at de patienter, som har haft hjerteproblemer, skal

have taget elektrokardiogram før og under behandlingsforløbet. Hjertearytmier (primært

supraventrikulære) responderer normalt på sædvanlig behandling, men behandlingsophør kan være

påkrævet. Der er ingen resultater for børn eller unge med hjertesygdomme i anamnesen.

Teratogen risiko

Før initiering af behandling med Rebetol skal lægen grundigt informere både mandlige og kvindelige

patienter om den teratogene risiko ved Rebetol, om nødvendigheden af effektiv og vedvarende

kontraception, herunder at præventionsmetoden kan svigte, og om de mulige konsekvenser af

graviditet, hvis en sådan skulle indtræffe under eller efter behandling med Rebetol (se pkt. 4.6). Se

under Laboratorieanalyser for oplysninger om laboratoriekontrol af graviditet.

Akut overfølsomhed

I tilfælde af udvikling af akut overfølsomhedsreaktion (for eksempel urticaria, angioødem,

bronkiekonstriktion, anafylaksi), skal Rebetol øjeblikkeligt seponeres og passende medicinsk behandling

initieres. Forbigående udslæt kræver ikke behandlingsophør.

Leverfunktion

Enhver patient, der udvikler betydelig påvirkning af leverfunktionen under behandling, skal følges

nøje. Der henvises til SmPC’erne for de lægemidler, der anvendes i kombination med Rebetol, for

anbefalinger vedrørende behandlingsafbrydelse eller dosisjustering.

Nedsat nyrefunktion

Rebetols farmakokinetik er ændret hos patienter med nedsat nyrefunktion som følge af en reduktion af

den tilsyneladende clearance hos disse patienter. Det anbefales derfor, at nyrefunktionen vurderes hos

alle patienter før initiering af Rebetol. På grund af væsentlige stigninger i plasmakoncentrationen af

ribavirin hos patienter med moderat og svært nedsat nyrefunktion anbefales dosisjustering af Rebetol

hos voksne patienter med kreatininclearance < 50 ml/min. Der foreligger ingen data vedrørende

dosisjustering hos pædiatriske patienter med nedsat nyrefunktion (se pkt. 4.2 og 5.2).

Hæmoglobinkoncentrationen skal monitoreres nøje under behandlingen, og korrigerende tiltag skal

kunne iværksættes, såfremt det er nødvendigt (se pkt. 4.2).

Mulighed for forværret immunsuppression

Litteraturen angiver, at pancytopeni og knoglemarvssuppression indtræder inden for 3 til 7 uger efter

administrationen af peginterferon og Rebetol samtidig med azathioprin. Denne myelotoksicitet var

reversibel inden for 4 til 6 uger efter ophør af HCV-antiviral-behandling sammen med azathioprin og

opstod ikke igen ved genoptagelse af behandlingerne hver for sig (se pkt. 4.5).

Samtidig infektion med hiv/HCV

Mitokondriel toksicitet og mælkesyreacidose:

Der bør udvises forsigtighed hos hiv-positive personer, som samtidig er inficeret med HCV, og som får

behandling med nukleosid revers transcriptasehæmmer (NRTI) (især ddI og d4T) og kombineret

interferon alfa/ribavirin behandling. Hos den hiv-positive population, som får et NRTI regimen, bør lægen

nøje følge markører for mitokondrietoksicitet og mælkesyreacidose, når Rebetol administreres. Se pkt. 4.5

for yderligere oplysninger.

Leverdekompensation hos HCV/hiv co-inficerede patienter med fremskreden cirrose

Patienter med samtidig HCV/hiv-infektion og fremskreden cirrose, som får antiretroviral

kombinationsbehandling (cART), kan have en øget risiko for nedsat leverfunktion og død. Andre

baseline-faktorer hos co-inficerede patienter, som kan associeres med en højere risiko for

leverdekompensation, omfatter behandling med didanosin og forhøjet bilirubin.

Co-inficerede patienter, der får både antiretroviral (ARV) og antihepatitis-behandling, bør monitoreres

tæt. Deres Child-Pugh score bør vurderes under behandling. Der henvises til SmPC’erne for de

lægemidler, der anvendes i kombination med Rebetol, for anbefalinger vedrørende behandlingsafbrydelse

eller dosisjustering. Patienter, som udvikler leverdekompensation, skal seponere antihepatitis-

behandlingen øjeblikkeligt, og ARV-behandlingen skal revurderes.

Hæmatologiske unormaliteter hos patienter med samtidig HCV/hiv-infektion

Patienter, der samtidig er inficeret med HCV/hiv og som modtager peginterferon alfa-2b/ribavirin

behandling og cART, kan have øget risiko for at udvikle hæmatologiske unormaliteter (som neutropeni,

trombocytopeni og anæmi) sammenlignet med HCV mono-inficerede patienter. Selvom hovedparten af

dem kunne afhjælpes med en reduktion i dosis, bør tæt monitorering af hæmatologiske parametre

foretages i denne population af patienter (se pkt. 4.2 og under ”Laboratorieanalyser” og pkt. 4.8).

Patienter, der blev behandlet med Rebetol og zidovudin har en øget risiko for at udvikle anæmi.

Samtidig anvendelse af Rebetol med zidovudin kan derfor ikke anbefales (se pkt. 4.5).

Patienter med lave CD4-tællinger

Hos patienter, der er co-inficeret med HCV/hiv, er begrænsede effekt- og sikkerhedsdata (N = 25)

tilgængelige i patienter med CD4-tællinger mindre end 200 celler/μl. Der er derfor grund til at udvise

forsigtighed i behandlingen af patienter med lave CD4-tællinger.

For de antiretrovirale lægemidler, der skal tages samtidig med HCV-behandling, henvises der til de

tilsvarende SmPC’er for opmærksomhed på og håndtering af toksicitet, der er specifik for det enkelte

præparat og potentialet for overlappende toksiciteter med Rebetol.

Laboratorieanalyser

Standard hæmatologiske test, blodkemi (komplet blodtælling og differentialtælling, blodpladetal,

elektrolytter, serum kreatinin, leverfunktionsundersøgelser, urinsyre) og graviditetstest skal udføres hos

alle patienter før påbegyndelse af behandling. Acceptable baselineværdier, der kan betragtes som en

vejledning før initiering af Rebetol behandling af børn og unge:

Hæmoglobin

11 g/dl (kvinder);

12 g/dl (mænd)

Laboratorieundersøgelser skal udføres efter 2 og 4 ugers behandling og herefter regelmæssigt efter klinisk

behov. HCV-RNA bør måles løbende under behandlingen (se pkt. 4.2).

Urinsyre kan øges med Rebetol på grund af hæmolyse. Derfor skal muligheden for udvikling af gigt

følges nøje hos prædisponerede patienter.

Information om hjælpestoffer

Dette præparat indeholder saccharose og sorbitol og bør ikke anvendes til patienter med arvelig

fruktoseintolerans, glucose-galaktose malabsorptionssyndrom eller sucrase-isomaltase insufficiens.

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Interaktionsstudier er kun udført hos voksne.

Resultater af in vitro studier med både humane og rotte levermikrosompræparater viste ingen CYP-

enzymmedieret metabolisme af Rebetol. Rebetol hæmmer ikke CYP-enzymer. Der er ingen tegn fra

toksicitetsundersøgelser på, at Rebetol inducerer leverenzymer. Der er således minimal mulighed for

CYP-enzymbaserede interaktioner.

Rebetol kan muligvis påvirke azathioprins metabolisme ved at have en inhibitorisk virkning på inosin-

monofosfat-dehydrogenase. Dette kan muligvis føre til en akkumulering af 6-methylthioinosin-

monofosfat (6-MTIMP), som har været forbundet med myelotoksicitet hos patienter, som behandles

med azathioprin. Brug af pegylerede alfa-interferoner og Rebetol sammen med azathioprin bør

undgås. I individuelle tilfælde, hvor fordelen ved administrationen af Rebetol sammen med

azathioprin opvejer den potentielle risiko, anbefales tæt hæmatologisk monitorering ved samtidig brug

af azathioprin for at identificere tegn på myelotoksicitet. Ved tegn på myelotoksicitet bør

behandlingen med disse lægemidler afbrydes (se afsnit 4.4).

Ingen interaktionsundersøgelser er udført med Rebetol og andre lægemidler med undtagelse af interferon

alfa-2b og antacida.

Der sås ingen farmakokinetiske interaktioner mellem Rebetol og interferon alfa-2b i en flerdosis

farmakokinetisk undersøgelse.

Antacida

Biotilgængeligheden af Rebetol 600 mg blev reduceret ved samtidig indtagelse af et antacidum

indeholdende magnesium, aluminium og simeticon; AUC

faldt 14 %. Det er muligt, at den mindskede

biotilgængelighed i denne undersøgelse skyldtes forsinket overførsel af Rebetol eller ændret pH. Denne

interaktion betragtes ikke som værende klinisk relevant.

Nukleosidanaloger

Anvendelse af nukleosid-analoger, alene eller i kombination med andre nukleosider, har resulteret i

lactacidose. Farmakologisk øger Rebetol fosforylerede metabolitter af purinnukleosider in vitro.

Denne virkning kunne øge den risiko for lactacidose, der er forårsaget af purinnukleosid-analoger

(såsom didanosin eller abacavir). Samtidig indgivelse af Rebetol og didanosin anbefales ikke.

Rapporter om mitokondrietoksicitet, særlig mælkesyreacidose og pancreatitis, nogle fatale, har været

rapporteret (se pkt. 4.4).

Til trods for at den nøjagtige mekanisme stadig mangler at blive belyst, er der set forværring af anæmi

som følge af Rebetol, når zidovudin er en del af de lægemidler, der anvendes til behandling af hiv.

Samtidig anvendelse af Rebetol med zidovudin kan ikke anbefales som følge af en øget risiko for

anæmi (se pkt. 4.4).

Det bør overvejes, hvorvidt zidovudin kan erstattes i en kombinationsbehandling med anti-retrovirale

(AR) lægemidler, hvis en sådan allerede er etableret. Dette vil være særligt vigtigt for patienter, der

har zidovudininduceret anæmi i anamnesen.

En mulighed for interaktioner kan være til stede i op til to måneder (fem halveringstider for Rebetol)

efter ophør af Rebetol behandling på grund af den lange halveringstid (se pkt. 5.2).

Der er ingen tegn på, at Rebetol har interaktion med ikke-nukleosid reverse transcriptasehæmmere

eller proteasehæmmere.

4.6

Fertilitet, graviditet og amning

Kvinder i den fertile alder/kontraception til mænd og kvinder

Kvindelige patienter

Rebetol må ikke anvendes af gravide kvinder (se pkt. 4.3 og 5.3). Den yderste forsigtighed skal udvises

for at undgå graviditet hos kvindelige patienter (se pkt. 5.3). Behandling med Rebetol må kun initieres,

når der foreligger en negativ graviditetstest umiddelbart før behandlingsstart. Fertile kvinder skal anvende

effektiv kontraception under behandling og i fire måneder efter, behandlingen er afsluttet. Rutinemæssige

graviditetstest skal udføres månedligt i denne periode. Hvis der opstår graviditet under behandlingen eller

inden for fire måneder efter ophørt behandling, skal patienten informeres om den betydelige teratogene

risiko ved Rebetol for fosteret (se pkt. 4.4).

Mandlige patienter og deres kvindelige partnere

Den yderste forsigtighed skal udvises for at undgå graviditet hos partnere til mandlige patienter, der tager

Rebetol (se pkt. 4.3, 4.4 og 5.3). Rebetol ophobes intracellulært og udskilles meget langsomt fra kroppen.

Det er uvist, om Rebetol i sædvæske vil udøve de potentielle teratogene eller genotoksiske virkninger på

det humane embryo/foster. Selvom resultater fra omkring 300 prospektivt fulgte graviditeter med

paternal eksponering for Rebetol ikke har vist en øget risiko for misdannelse sammenlignet med den

almindelige population, og heller intet specifikt mønster for misdannelser, skal mandlige patienter

eller deres kvindelige fertile partnere rådes til at anvende effektiv kontraception under behandling med

Rebetol og i syv måneder efter behandlingen. Rutinemæssige graviditetstest skal udføres månedligt i

denne periode. Mænd, hvis partnere er gravide, skal informeres om at anvende kondom for at minimere

overførsel af Rebetol til partneren.

Graviditet

Rebetol er kontraindiceret under graviditet. Prækliniske studier har vist teratogenicitet og genotoksicitet

for Rebetol (se pkt. 4.4 og 5.3).

Amning

Det er ukendt, om Rebetol udskilles i human mælk. På grund af risikoen for bivirkninger hos de ammede

børn skal amning ophøre, før behandling påbegyndes.

Fertilitet

Prækliniske data:

Fertilitet: I dyrestudier gav Rebetol reversible virkninger på spermatogenese (se pkt. 5.3).

Teratogenicitet: Betydeligt teratogent og/eller embryocidt potentiale er vist for Rebetol i alle de

dyrearter, i hvilke tilstrækkelige undersøgelser er blevet udført, og forekommer ved så lave

doser som en tyvendedel af den anbefalede humane dosis (se pkt. 5.3).

Genotoksicitet: Rebetol bevirker genotoksicitet (se pkt. 5.3).

4.7

Virkning på evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner

Rebetol påvirker ikke eller kun i ubetydelig grad evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner; andre

lægemidler anvendt i kombination kan imidlertid have en negativ virkning. Patienter, der udvikler

træthed, søvnighed eller forvirring under behandling, skal således advares mod at køre bil eller betjene

maskiner.

4.8

Bivirkninger

Opsummering af sikkerhedsprofilen

Rebetols vigtigste sikkerhedsaspekt er hæmolytisk anæmi, der opstår inden for de første uger af

behandlingen. Hæmolytisk anæmi forbundet med Rebetol-behandling kan resultere i forringelse af

hjertefunktion og/eller forværring af allerede eksisterende hjertesygdom. Hos nogle patienter blev der

også observeret forhøjet urinsyre og indirekte bilirubin forbundet med hæmolyse.

De bivirkninger, som er angivet i dette afsnit, er primært rapporteret fra kliniske studier og/eller som

bivirkninger fra spontane rapporter, når Rebetol blev brugt i kombination med interferon alfa-2b eller

peginterferon alfa-2b.

Der henvises til SmPC’erne for de lægemidler, der anvendes i kombination med Rebetol, vedrørende

yderligere bivirkninger rapporteret i forbindelse med disse præparater.

Pædiatrisk population

I kombination med peginterferon alfa-2b

I et klinisk forsøg med 107 børn og unge patienter (3 til 17 år) behandlet med peginterferon alfa-2b og

Rebetol som kombinationsbehandling, var dosis ændring nødvendig hos 25 % af patienterne, mest

almindeligt for anæmi, neutropeni og vægttab. Generelt svarede bivirkningsprofilen hos børn og unge

til den profil, der er observeret hos voksne, selvom der er en specifik pædiatrisk bekymring

vedrørende væksthæmning. Ved kombinationsbehandling i op til 48 uger med pegyleret interferon

alfa-2b og Rebetol, blev der observeret væksthæmning, som medførte reduceret højde hos nogle

patienter (se pkt. 4.4). Vægttab og væksthæmning var meget almindeligt under behandlingen (ved

slutningen af behandlingen var gennemsnitlig reduktion fra baseline i vægt- og højdepercentil

henholdsvis 15 percentiler og 8 percentiler) og væksthastighed var inhiberet (< 3. percentil i 70 % af

patienterne).

Ved udgangen af 24 ugers opfølgning efter behandlingen var den gennemsnitlige reduktion i forhold

til baseline i vægt- og højdepercentiler stadig henholdsvis 3 percentiler og 7 percentiler, og 20 % af

børnene forsatte med at have hæmmet vækst (væksthastighed < 3. percentil). 94 af 107 børn blev

inkluderet i det opfølgende 5-årige langtidsstudie. Virkningen på væksten var mindre hos de børn, der

var blevet behandlet i 24 uger end hos dem, der var blevet behandlet i 48 uger. Blandt de børn, der

blev behandlet i 24 eller 48 uger, reduceredes percentilen for alderen henholdsvis 1,3 og 9,0

percentiler fra før behandling til afslutning af langtidsopfølgningen. Hos 24 % (11/46) af de børn, der

blev behandlet i 24 uger, og 40 % (19/48) af de børn, der blev behandlet i 48 uger, var der en

reduktion på > 15 percentil for alderen i perioden fra før behandling til afslutningen af den 5-årige

langtidsopfølgning i forhold til baseline-percentilerne før behandlingen. Hos 11 % (5/46) af de børn,

der blev behandlet i 24 uger og 13 % (6/48) af de børn, der blev behandlet i 48 uger, var der en

reduktion fra baseline før behandling til afslutningen af den 5-årige langtidsopfølgning på > 30

percentiler for alderen. Med hensyn til vægten var der en reduktion i vægten for alderen fra før

behandling til afslutning af langtidsopfølgningen på henholdsvis 1,3 og 5,5 percentiler blandt de børn,

der var blevet behandlet i 24 eller 48 uger. Med hensyn til BMI var der en reduktion i BMI for alderen

fra før behandling til afslutning af langtidsopfølgningen på henholdsvis 1,8 og 7,5 percentiler blandt

de børn, der var blevet behandlet i 24 eller 48 uger. Reduktion i den gennemsnitlige højdepercentil

efter 1 års langtidsopfølgning var mest fremtrædende hos børn i præpuberteten. Reduktionen i højde,

vægt og BMI, som blev set i behandlingsfasen i sammenligning med en normativ population, var ikke

fuldstændigt indhentet ved afslutningen af perioden med langtidsopfølgning for børn, der havde været

i behandling i 48 uger (se pkt. 4.4).

I behandlingsfasen af dette studie var den mest udbredte bivirkning hos alle forsøgspersonerne var

feber (80 %), hovedpine (62 %), neutropeni (33 %), træthed (30 %), anoreksi (29 %) og

injektionskoncentration-site erytem (29 % ). Kun 1 forsøgsperson ophørte behandlingen som følge af

en bivirkning (trombocytopeni). Flertallet af bivirkninger i studiet var milde eller moderate i

sværhedsgrad. Alvorlige bivirkninger blev rapporteret hos 7 % (8/107) af alle forsøgspersonerne og

inkluderede smerter ved injektionsstedet (1 %), smerter i ekstremitet (1 %), hovedpine (1 %),

neutropeni (1 %), og feber (4 %). Vigtige behandlingsrelaterede bivirkninger, som opstod i denne

patientpopulation var nervøsitet (8 %), aggression (3 %), vrede (2%), depression/trykket stemning

(4 %) og hypothyroidisme (3 %) og 5 forsøgspersoner modtog levothyroxin behandling for

hypothyroidisme / forhøjede TSH.

Kombinationsterapi med interferon alfa-2b

I kliniske undersøgelser med 118 børn og unge 3 til 16 år, behandlet i kombination med interferon

alfa-2b og Rebetol, afbrød 6 % behandling på grund af bivirkninger. Generelt svarede

bivirkningsprofilen i den begrænsede undersøgte børn og unge population til den profil, der er

observeret hos voksne, selvom der er en specifik pædiatrisk bekymring vedrørende væksthæmning,

såvel som nedsat højdepercentil (gennemsnitlig percentilreduktion på 9 percentil) og vægtpercentil

(gennemsnitlig percentilreduktion på 13 percentil) blev observeret under behandling. Inden for de 5

års opfølgning efter behandlingsperioden, havde børnene en gennemsnitlig højde på 44. percentil,

hvilket var under medianen af den normative population og mindre end deres gennemsnitlige baseline-

højde (48. percentil). Tyve (21 %) af 97 børn havde en > 15 percentilreduktion i højdepercentilen,

hvoraf 10 af de 20 børn havde en > 30 percentilreduktion i deres højdepercentil fra starten af

behandlingen til slutningen af langtidsopfølgningen (op til 5 år). Endelig sluthøjde var tilgængelig for

14 af disse børn og viste, at 12 fortsatte med at udvise manglende højde på > 15 percentiler 10-12 år

efter afsluttet behandling. Under kombinationsbehandlingen i op til 48 uger med interferon alfa-2b og

Rebetol blev væksthæmning observeret, som medførte reduceret sluthøjde hos nogle patienter.

Reduktion i middelhøjdepercentil fra baseline til udgangen af langtidsopfølgningen var mest

fremtrædende hos præpubertale børn (se pkt. 4.4).

Derudover blev selvmordstanker eller -forsøg rapporteret hyppigere sammenlignet med voksne

patienter (2,4 % mod 1 %) under behandling og i den 6 måneder lange opfølgningsperiode efter

behandling. Som hos voksne patienter oplevede børn og unge også andre psykiatriske bivirkninger

(såsom depression, emotionel labilitet og søvnighed) (se pkt. 4.4). Derudover forekom lidelser på

injektionsstedet, feber, anoreksi, opkastning og emotionel labilitet hyppigere hos børn og unge

sammenlignet med voksne patienter. Dosisjusteringer var nødvendige hos 30 % af patienterne, mest

almindeligt for anæmi og neutropeni.

Bivirkningstabel for den pædiatriske population

Rapporterede bivirkninger i Tabel 4 er baseret på erfaring fra de to multicenter kliniske undersøgelser

med børn og unge i behandling med Rebetol med interferon alfa-2b eller peginterferon alfa-2b. Indenfor

systemorganklasserne er bivirkningerne opført under overskrifter for hyppighed ved brug af følgende

kategorier: meget almindelig (≥1/10); almindelig (≥1/100 til <1/10) og ikke almindelig (≥1/1.000 til

<1/100). Inden for hver enkelt frekvensgruppe skal bivirkningerne opstilles efter, hvor alvorlige de er.

De alvorligste bivirkninger skal anføres først.

Tabel 4

Meget almindelige, almindelige og ikke almindelige bivirkninger rapporteret i kliniske

undersøgelser af Rebetol i kombination med interferon alfa-2b eller peginterferon alfa-

2b i børn og unge

Systemorganklasse

Bivirkninger

Infektioner og parasitære sygdomme

Meget almindelig:

Virusinfektion, faryngitis

Almindelig:

Svampeinfektion, bakterieinfektion,

lungeinfektion, nasofaryngitis,

streptokokinfektion i svælget, otitis media,

sinuitis, tandbylder, influenza, oral herpes, herpes

simplex, urinvejsinfektion, vaginitis,

gastroenteritis

Ikke almindelig:

Lungebetændelse, askariose, enterobiasis, herpes

zoster, cellulitis

Benigne, maligne og uspecificerede tumorer (inkl. Cyster og polypper)

Almindelig:

Uspecificerede svulster

Blod og lymfesystem

Meget almindelig:

Anæmi, neutropeni

Almindelig:

Trombocytopeni, lymfadenopati,

Det endokrine system

Meget almindelig:

Hypotyreoidisme

Almindelig:

Hypertyreoidisme, virilisering

Metabolisme og ernæring

Meget almindelig:

Anoreksi, øget appetit, appetitløshed

Almindelig:

Hypertriglyceridæmi, hyperurikæmi, øget appetit

Psykiske forstyrrelser

Meget almindelig:

Depression, søvnløshed, emotionel labilitet

Almindelig:

Selvmordstanker, aggression, forvirring, påvirke

ansvarlighed, unormal opførsel, uro,

søvngængeri, angst, humør ændring, rastløshed,

nervøsitet, søvnforstyrrelser, abnorme drømme,

apati

Ikke almindelig:

Abnorm opførelse, nedtrykt humør,

følelsesmæssig forstyrrelse, frygt, mareridt

Nervesystemet

Meget almindelig:

Hovedpine, svimmelhed

Almindelig:

Hyperkinesi, tremor, dysfoni, paræstesi,

hypoæstesi, hyperæstesi, nedsat koncentration,

døsighed, opmærksomhedsforstyrrelser, dårlig

søvn kvalitet

Ikke almindelig:

Neuralgi, sløvhed, psykomotorisk hyperaktivitet

Øjne

Almindelig:

Konjunktivitis, øjensmerter, abnormt syn,

tårekirtellidelse

Ikke almindelig:

Konjunktival blødning, øjen kløe, keratitis, sløret

syn, lysoverfølsomhed

Øre og labyrint

Almindelig:

Svimmelhed

Hjerte

Almindelig:

Takykardi, palpitationer

Vaskulære sygdomme

Almindelig:

Bleghed, ansigtsrødme

Ikke almindelig:

Hypotension

Tabel 4

Meget almindelige, almindelige og ikke almindelige bivirkninger rapporteret i kliniske

undersøgelser af Rebetol i kombination med interferon alfa-2b eller peginterferon alfa-

2b i børn og unge

Systemorganklasse

Bivirkninger

Luftveje, thorax og mediastinum

Almindelig:

Dyspnø, takypnø, næseblod, hoste, nasal

kongestion, næseirritation, næseflåd, nysen,

faryngolaryngeal smerte

Ikke almindelig:

Hiven efter vejret, nasalt ubehag

Mave-tarm-kanalen

Meget almindelig:

Abdominal smerte, øvre abdominal smerte,

opkastning, diarre, kvalme

Almindelig:

Mundsår, ulcerøs stomatitis, stomatitis, aftøs

stomatitis, dyspepsi, keilit, glossitis, gastro-

øsofageal refluks, rektal lidelse, gastrointestinal

lidelse, obstipation, løse afføringer, tandpine,

tandlidelse, abdominalt ubehag, oral smerte

Ikke almindelig:

Gingivitis

Lever og galdeveje

Almindelig:

Hepatomegali

Ikke almindelig:

Unormal leverfunktion

Hud og subkutane væv

Meget almindelig:

Alopeci, udslæt

Almindelig:

Pruritus, lysoverfølsomhedsreaktion,

makulopapuløst udslæt, eksem, hyperhidrose,

akne, hudlidelse, neglelidelse, hudmisfarvning,

tør hud, erytem, blå mærker

Ikke almindelig:

Pigmenteringsforstyrrelse, atopisk dermatitis,

hud eksfoliation

Knogler, led, muskler og bindevæv

Meget almindelig:

Artralgi, myalgi, muskulosketale smerter

Almindelig:

Ekstremitetssmerter, rygsmerter,

muskelsammentrækninger

Nyrer og urinveje

Almindelig:

Ufrivillig vandladning, ændret

vandladningsfrekvens, urininkontinens, proteinuri

Det reproduktive system og mammae

Almindelig:

Kvinder: Amenorre, menorragi,

menstruationsforstyrrelser, vaginallidelse,

Mænd: testikulær smerte

Ikke almindelig:

Kvinder: dysmenorre

Almene symptomer og reaktioner på administrationsstedet

Meget almindelig:

Træthed, rigor, feber, influenzalignende sygdom,

asteni, utilpashed, irritabilitet

Almindelig:

Brystsmerter, ødem, smertekuldefølelse

Ikke almindelig:

Bryst ubehag, ansigtssmerte

Undersøgelser

Meget almindelig:

Nedsat voksehastighed (højde- og/eller vægttab i

forhold til alder)

Almindelig:

Forhøjet thyreoideastimulerende hormon i blodet,

forhøjet thyroglobulin

Ikke almindelig:

Positiv anti-tyroid antistof

Traumer, forgiftninger og behandlingskomplikationer

Almindelig:

Hudrifter

Ikke almindelig:

Kontusion

De fleste af ændringerne i laboratorieværdierne for de kliniske forsøg med Rebetol/peginterferon alfa-2b

var milde eller moderate. Fald i hæmoglobin, hvide blodlegemer, blodplader, neutrofiler og stigning i

bilirubin kan påkræve en dosisreduktion eller permanent seponering af behandlingen (se pkt. 4.2).

Selv om der blev observeret ændringer i laboratorieværdier hos nogle patienter behandlet med Rebetol

anvendt i kombination med peginterferon alfa-2b i kliniske forsøg, vendte værdierne tilbage til baseline

niveau inden for et par uger efter afslutningen af behandlingen.

Voksne

Bivirkninger rapporteret med en forekomst på > 10 % hos voksne patienter behandlet med Rebetol-

kapsler i kombination med interferon alfa-2b eller pegyleret interferon alfa-2b i et år, blev også

rapporteret hos børn og unge. Bivirkningsprofilen var også den samme ved lavere forekomster.

Bivirkningstabel for voksne

Tabel 5 viser de bivirkninger, som er set i kliniske undersøgelser på voksne naive patienter behandlet i

1 år, såvel som de bivirkninger, som er set efter markedsføring. Et givet antal bivirkninger tilskrevet

interferon behandling, men som har været rapporteret i sammenhæng med hepatitis C-behandling (i

kombination med Rebetol) er også listet i Tabel 5. Desuden refererer SmPC’et for peginterferon alfa-

2b og interferon alfa-2b til bivirkninger, der kan tilskrives interferoners monoterapi. Indenfor

systemorganklasserne er bivirkningerne opført under overskrifter for hyppighed ved brug af følgende

kategorier: meget almindelig (≥1/10); almindelig (≥1/100 til <1/10); ikke almindelig (≥1/1.000 til

<1/100); sjælden (≥1/10.000 til <1/1.000); meget sjælden (<1/10.000); ikke kendt. Inden for hver

enkelt frekvensgruppe skal bivirkningerne opstilles efter, hvor alvorlige de er. De alvorligste

bivirkninger skal anføres først.

Tabel 5

Bivirkninger set i kliniske undersøgelser og efter markedsføring af Rebetol med

pegyleret interferon alfa-2b eller interferon alfa-2b

Systemorganklasse

Bivirkninger

Infektioner og parasitære sygdomme

Meget almindelig:

Virusinfektion, faryngitis

Almindelig:

Bakterieinfektion (inklusive sepsis),

svampeinfektion, influenza, luftvejsinfektion,

bronkitis, herpes simplex, sinuitis, otitis media,

rinitis, urinvejsinfektion

Ikke almindelig:

Nedre luftvejsinfektion

Sjælden:

Lungebetændelse

Benigne, maligne og uspecificerede tumorer (inkl. cyster og polypper)

Almindelig:

Uspecificerede svulster

Blod og lymfesystem

Meget almindelig:

Anæmi, neutropeni

Almindelig:

Hæmolytisk anæmi, leukopeni, trombocytopeni,

lymfadenopati, lymfopeni

Meget sjælden:

Aplastisk anæmi

Ikke kendt:

Pure red cell-aplasi, idiopatisk trombocytopenisk

purpura, trombotisk trombocytopenisk purpura

Immunsystemet

Ikke almindelig:

Overfølsomhed overfor lægemidlet

Sjælden:

Sarkoidose

, reumatoid artrit (nyopstået eller

forværret)

Ikke kendt:

Vogt-Koyanagi-Harada syndrom, systemisk

lupus erythematosus, vaskulitis, akutte

overfølsomhedsreaktioner herunder urticaria,

angioødem, forsnævring af bronkierne,

anafylaksi

Det endokrine system

Almindelig:

Hypotyroidisme, hypertyroidisme

Tabel 5

Bivirkninger set i kliniske undersøgelser og efter markedsføring af Rebetol med

pegyleret interferon alfa-2b eller interferon alfa-2b

Systemorganklasse

Bivirkninger

Metabolisme og ernæring

Meget almindelig:

Anoreksi

Almindelig:

Hyperglykæmi, hyperurikæmi, hypokalcæmi,

dehydrering, øget appetit

Ikke almindelig:

Diabetes mellitus, hypertriglyceridæmi

Psykiske forstyrrelser

Meget almindelig:

Depression, angst, emotionel labilitet, søvnløshed

Almindelig:

Selvmordstanker, psykose, aggressiv opførsel,

forvirring, agitation, vrede, humørændring,

unormal adfærd, nervøsitet, søvnforstyrrelser,

nedsat libido, apati, abnorme drømme, gråd

Ikke almindelig:

Selvmordsforsøg, panik anfald, hallucinationer

Sjælden:

Bipolar lidelse

Meget sjælden:

Selvmord

Ikke kendt:

Drabstanker

, mani

, ændring i mental status

Nervesystemet

Meget almindelig:

Hovedpine, svimmelhed, mundtørhed, nedsat

koncentration

Almindelig:

Amnesi, svigtende hukommelse, synkope,

migræne, ataksi, paræstesi, dysfoni, tab af

smagssans, hypæstesi, hyperæstesi, hypertoni,

døsighed, opmærksomhedsforstyrrelser, tremor,

smagsforstyrrelser

Ikke almindelig:

Neuropati, perifer neuropati

Sjælden:

Kramper

Meget sjælden:

Cerebrovaskulær blødning

, cerebrovaskulær

iskæmi

hjernebetændelse

, polyneuropati

Ikke kendt:

Ansigtslammelse, mononeuropati

Øjne

Almindelig:

Synsforstyrrelser, sløret syn, konjunktivitis,

øjenirritation, øjensmerter, abnormt syn,

tårekirtellidelse, tørre øjne

Sjælden:

Blødninger i nethinden

, retinopati (herunder

macula ødem)

, nethindearterieokklusion

nethindeveneokklusion

, optisk neuropati

papilødem

, synstab eller tab af synsfelt

nethinde ekssudater

Øre og labyrint

Almindelig:

Vertigo, nedsat/tab hørelse, tinnitus, øresmerte

Hjerte

Almindelig:

Takykardi, palpitationer

Ikke almindelig:

Myokardieinfarkt

Sjælden:

Kardiomyopati, arytmi

Meget sjælden:

Iskæmisk hjertesygdom

Ikke kendt:

Perikarde-effusion

, perikarditis

Vaskulære sygdomme

Almindelig:

Hypotension, hypertension, ansigtsrødme

Sjælden:

Vaskulitis

Meget sjælden:

Perifer iskæmi

Tabel 5

Bivirkninger set i kliniske undersøgelser og efter markedsføring af Rebetol med

pegyleret interferon alfa-2b eller interferon alfa-2b

Systemorganklasse

Bivirkninger

Luftveje, thorax og mediastinum

Meget almindelig:

Dyspnø, hoste

Almindelig:

Næseblod, vejrtrækningsproblemer, tilstoppede

luftveje, tilstoppede bihuler, nasal kongestion,

næseflåd, øget sekretion i øvre luftveje,

faryngolaryngeal smerter, tør hoste

Meget sjælden:

Lungeinfiltration

, pneumoni

, interstitial

pneumonitis

Mave-tarm-kanalen

Meget almindelig:

Diarre, opkastning, kvalme, abdominal smerte

Almindelig:

Ulcerøs stomatitis, stomatitis, mundsår, colitis,

smerte i højre øvre kvadrant, dyspepsi, gastro-

øsofageal refluks

, glossitis, keilit, abdominal

udspiling, tandkødsblødning, gingivitis, løse

afføringer, tandlidelse, obstipation, flatulens

Ikke almindelig:

Pankreatitis, mundsmerter

Sjælden:

Iskæmisk colitis

Meget sjælden:

Colitis ulcerosa

Ikke kendt:

Parodontal lidelse, dental lidelse, pigmentering af

tungen

Lever og galdeveje

Almindelig:

Leverforstørrelse, gulsot, hyperbilirubinæmi

Meget sjælden:

Hepatoksicitet (herunder dødelig)

Hud og subkutane væv

Meget almindelig:

Alopeci, pruritus, tør hud, udslæt

Almindelig:

Psoriasis, forværret psoriasis, eksem,

lysoverfølsomhedsreaktion, makulopapuløst

udslæt, erythematøst udslæt, nattesved,

hyperhidrose, dermatitis, akne, furunkulose

erytem, urticaria, hudlidelse, blå mærker, øget

svedtendens, unormal hårstruktur, neglelidelse

Sjælden:

Kutan sarkoidose

Meget sjælden:

Stevens Johnson syndrom

, toksisk epidermal

nekrolyse

, erythema multiforme

Knogler, led, muskler og bindevæv

Meget almindelig:

Artralgi, myalgi, muskoloskeletale smerter

Almindelig:

Artritis, rygsmerter, muskelspasmer,

ekstremitetssmerter

Ikke almindelig:

Knogle smerter, muskelsvaghed

Sjælden:

Rabdomyolyse

, myositis

Nyrer og urinveje

Almindelig:

Øget vandladningsfrekvens, polyuri, abnorm urin

Sjælden:

Nyresvigt, nyreinsufficiens

Meget sjælden:

Nefrotisk syndrom

Det reproduktive system og mammae

Almindelig:

Kvinder: Amenorre, menorragi,

menstruationsforstyrrelser, dysmenorrhea,

brystsmerte, ovarielidelse, vaginallidelse.

Mænd: Impotens, prostatitis, erektil dysfunktion.

Begge køn: Seksuel dysfunktion (ikke

specificeret)

Tabel 5

Bivirkninger set i kliniske undersøgelser og efter markedsføring af Rebetol med

pegyleret interferon alfa-2b eller interferon alfa-2b

Systemorganklasse

Bivirkninger

Almene symptomer og reaktioner på administrationsstedet

Meget almindelig:

Træthed, rigor, feber, influenzalignende

symptomer, asteni, irritabilitet

Almindelig:

Brystsmerter, ubehag i brystet, perifere ødemer,

utilpashed, unormal fornemmelse, tørst

Ikke almindelig:

Ansigtsødem

Undersøgelser

Meget almindelig:

Vægttab

Almindelig:

Hjertemislyd

Ovenstående frekvenser er fra kliniske forsøg med Rebetol i kombination med interferon alfa-2b (pegyleret eller non-

pegyleret), da Rebetol altid udskrives samtidig med et alfa-interferon produkt, og de listede bivirkninger, som inkluderede

reflekterende erfaring efter markedsføring, ikke tillader præcis kvantificering af frekvens.

Beskrivelse af udvalgte bivirkninger

En stigning i urinsyre og indirekte bilirubin værdier forbundet med hæmolyse blev set hos nogle patienter

behandlet med Rebetol anvendt i kombination med interferon alfa-2b i kliniske undersøgelser, men

værdierne vendte tilbage til baseline niveau fire uger efter afsluttet behandling.

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det muliggør løbende

overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og sundhedspersonale anmodes om at

indberette alle formodede bivirkninger via det nationale rapporteringssystem anført i Appendiks V.

4.9

Overdosering

I kliniske undersøgelser med Rebetol anvendt i kombination med interferon alfa-2b var den højeste

rapporterede overdosering en total dosis på 10 g Rebetol (50 x 200 mg kapsler) og 39 MIE interferon alfa-

2b (13 subkutane injektioner med 3 MIE hver) anvendt på en dag af en patient i forsøg på selvmord.

Patienten blev observeret i to dage på skadestue, og i denne periode blev der ikke noteret nogen bivirkning

fra overdoseringen.

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Farmakoterapeutisk klassifikation: antivirale midler til systemisk brug, antivirale midler til behandling af

HCV-infektioner, ATC-kode: J05AP01

Virkningsmekanisme

Ribavirin (Rebetol) er en syntetisk nukleosidanalog, der har vist in vitro aktivitet mod nogle RNA og

DNA virus. Mekanismen ved hvilken Rebetol i kombination med andre lægemidler udøver sine

virkninger mod HCV er ukendt. Orale former for Rebetol monoterapi er blevet undersøgt til behandling af

kronisk hepatitis C i flere kliniske undersøgelser. Resultater fra disse undersøgelser viste, at Rebetol

monoterapi ikke havde nogen effekt på at fjerne hepatitis virus (HCV-RNA) eller forbedre

leverhistologien efter 6 til 12 måneders behandling og 6 måneders opfølgning.

Klinisk virkning og sikkerhed

I det aktuelle SmPC er kun brugen af Rebetol fra den originale udvikling med (peg)interferon alfa-2b

beskrevet.

Pædiatrisk population

Rebetol i kombination med peginterferon alfa-2b

Børn og unge i alderen 3 til 17 år med kompenseret kronisk hepatitis C og påviselig HCV-RNA blev

indrulleret i et multicenter forsøg og behandlet med Rebetol 15 mg/kg per dag plus pegyleret

interferon alfa-2b 60 μg/m

én gang ugentligt i 24 eller 48 uger, baseret på HCV genotype og baseline

viral load. Alle patienter blev fulgt i 24 uger efter behandlingen. I alt 107 patienter fik behandling

hvoraf 52 % var kvinder, 89 % kaukasiske, 67 % med HCV Genotype 1 og 63 % < 12 år.

Populationen der var indrulleret bestod hovedsageligt af børn med mild til moderat hepatitis C. På

grund af mangel på data hos børn med svær progression af sygdommen, og potentialet for uønskede

virkninger, fordel/risiko for kombinationen af Rebetol og pegyleret interferon alfa-2b skal det

overvejes nøje i denne population (se pkt. 4.1, 4.4 og 4.8). Undersøgelsens resultater er sammenfattet i

Tabel 6.

Tabel 6 Vedvarende virologisk respons rate (n

(%)) i tidligere ubehandlede børn og unge med

genotype og behandlingsvarighed – Alle forsøgspersoner

n = 107

24 uger

48 uger

Alle Genotyper

26/27 (96 %)

44/80 (55 %)

Genotype 1

38/72 (53 %)

Genotype 2

14/15 (93 %)

Genotype 3

12/12 (100 %)

2/3 (67 %)

Genotype 4

4/5 (80 %)

a: Respons på behandling blev defineret som ikke detekterbar HCV-RNA ved 24 uger efter behandlingen, lavere grænse for

detektion = 125 IE/ml.

b: n = antallet af respondenter/antal patienter med given genotype og fastsat behandlingsvarighed.

c: Patienter med genotype 3 lav viral load (< 600,000 IE/ml) skulle modtage 24 ugers behandling mens de med genotype 3 og

høj viral load (≥ 600,000 IE/ml) skulle modtage 48 uger behandling

Rebetol i kombination med interferon alfa-2b

Børn og unge i alderen 3 til 16 år med kompenseret kronisk hepatitis C og påviselig HCV RNA (målt hos

et centralt laboratorium ved brug af en forskningsbaseret RT-PCR analyse) blev inkluderet i to multicenter

undersøgelser og fik Rebetol 15 mg/kg per dag plus interferon alfa-2b 3 MIE/m

tre gange om ugen i 1 år

efterfulgt af 6 måneders opfølgning efter behandling. I alt 118 patienter blev inkluderet: 57 % mænd,

80 % kaukasiske og 78 % genotype 1, 64 % i alderen

12 år. Den inkluderede population bestod

hovedsageligt af børn med mild til moderat hepatitis C. I de to multicenterforsøg, vedvarende virologiske

responsrater hos børn og unge svarede til dem, der sås hos voksne (se Tabel 7). Grundet manglende

resultater, fra disse to multicenterforsøg med børn med alvorlig sygdomsprogression, samt muligheden for

bivirkninger, bør forholdet mellem fordele og ulemper af kombinationen Rebetol og interferon alfa-2b

overvejes nøje i denne population (se pkt. 4.1, 4.4 og 4.8). Undersøgelsens resultater er summerede i

Tabel 7.

Tabel 7

Vedvarende virologisk respons: Tidligere ubehandlede børn og unge

Rebetol 15 mg/kg/dag

+

interferon alfa-2b 3 MIE/m

2

3 gange om ugen

Samlet respons

(n=118)

54 (46)*

Genotype 1 (n=92)

33 (36)*

Genotype 2/3/4 (n=26)

21 (81)*

*Antal (%) patienter

a. Defineret som HCV-RNA under detektionsgrænsen ved brug af en forskningsbaseret RT-PCR-analyse ved afslutningen af

behandlingen og i opfølgningsperioden

Data for langtidsvirkning

Rebetol i kombination med peginterferon alfa-2b

Et fem-årigt langtidsopfølgende observationsstudie indrullerede 94 pædiatriske patienter med kronisk

hepatitis-C efter behandling i et multicenterstudie. Heraf var 63 vedvarende respondenter. Formålet

med dette studie var årligt at vurdere varigheden af vedvarende virologisk respons (SVR) og vurdere

virkningen af fortsat viral negativitet på de kliniske resultater hos patienter, der var vedvarende

respondenter 24 uger efter behandling med peginterferon alfa-2b og ribavirin i 24 eller 48 uger. Efter

5 år afsluttede 85 % (80/94) af alle deltagende patienter og 86 % (54/63) af de vedvarende

respondenter studiet. Ingen af de pædiatriske forsøgspersoner med SVR fik tilbagefald i den 5-årige

opfølgningsperiode.

Rebetol i kombination med interferon alfa-2b

Et fem-årigt langtidsopfølgende observationsstudie indrullerede 97 pædiatriske patienter med kronisk

hepatitis-C efter behandling i to af de tidligere nævnte multicenterstudier. Halvfjerds procent (68/97)

af alle indrullerede forsøgspersoner fuldførte undersøgelsen, hvoraf 75 % (42/56) var vedholdende

respondenter. Formålet med undersøgelsen var årligt at vurdere, varigheden af vedvarende virologisk

respons (SVR) og vurdere virkningen af fortsat viral negativitet på de kliniske resultater hos patienter,

der var vedholdende respondenter 24 uger efter behandlingen med interferon alfa-2b og ribavirin i 48-

uger. Alle på nær én af de pædiatriske patienter forblev vedvarende virologisk respondenter under den

langvarige opfølgning efter afslutning af behandling med interferon alfa-2b plus ribavirin. Kaplan-

Meier estimatet for fortsat vedvarende respons i 5 år er 98 % [95 % CI: 95 %, 100 %] for pædiatriske

patienter behandlet med interferon alfa-2b og ribavirin. Hertil kommer, at 98 % (51/52) med normale

ALAT niveauer ved opfølgningsuge 24 havde normal ALAT-niveau ved deres sidste besøg.

SVR efter behandling af kronisk HCV med ikke-pegyleret interferon alfa-2b med Rebetol resulterede i

langtids-clearance af virus, som resulterede i opløsning af den leverinfektion og klinisk 'helbredelse' af

kronisk HCV. Dette udelukker dog ikke forekomsten af hepatiske hændelser hos patienter med cirrose

(herunder hepatocellulært karcinom).

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

I et crossover-studie med enkeltdosis-ribavirin hos raske voksne forsøgspersoner var formuleringerne

kapsel og oral opløsning bioækvivalente.

Absorption

Ribavirin absorberedes hurtigt efter oral administration af en enkelt dosis (gennemsnitlig T

=1,5 timer),

efterfulgt af hurtig fordeling og forlængede eliminationsfaser (enkeltdosis halveringstid for absorption,

distribution og elimination er hhv. 0,05, 3,73 og 79 timer). Absorptionen er omfattende med omkring

10 % af en radioaktivt mærket dosis udskilt i fæces. Den absolutte biotilgængelighed er imidlertid

omkring 45 %-65 %, hvilket synes at skyldes first pass metabolisme. Der er en lineær relation mellem

dosis og AUC

efter enkelte doser på 200-1.200 mg ribavirin. Fordelingsvolumen er cirka 5.000 liter.

Ribavirin bindes ikke til plasmaproteiner.

Fordeling

Ribavirin transport i non-plasmacompartments er blevet meget omfattende undersøgt i røde blodlegemer

og er blevet identificeret til hovedsageligt at foregå via en e

-type equilibrativ nukleosid transporter.

Denne type transporter er til stede hos praktisk taget alle celletyper og kan være årsag til det høje

fordelingsvolumen for ribavirin. Forholdet blod:plasma ribavirinkoncentrationer er cirka 60:1; det

overskydende ribavirin i blodet er til stede som ribavirinnukleotider afsondret i erytrocytter.

Biotransformation

Ribavirin har to metaboliseringsveje: 1) en reversibel phosphorylering; 2) en nedbrydning, der involverer

deribosylation og amidhydrolyse til at danne en triazolcarboxylsyremetabolit. Både ribavirin og dets

triazolcarboxamid- og triazolcarboxylsyremetabolitter udskilles renalt.

Ribavirin giver høj inter- og intraindividuel variabilitet efter en enkelt oral dosis (intraindividuel

variabilitet på cirka 30 % for både AUC og C

), hvilket kan skyldes stor first pass metabolisme og

overførsel inden for og uden for blodfordelingsrummet.

Elimination

Efter flergangsdosering ophobes ribavirin i udstrakt grad i plasma med en seks gange større AUC

12hr

ved engangsdosis. Efter peroral dosering med 600 mg to gange daglig blev steady-state nået efter cirka

fire uger med gennemsnitlige steady-state plasmakoncentrationer omkring 2.200 ng/ml. Efter ophørt

dosering var halveringstiden cirka 298 timer, hvilket sandsynligvis afspejler langsom elimination fra non-

plasma compartments.

Overførsel til sædvæske

Der er foretaget undersøgelser af overførsel af ribavirin via sæd. Ribavirin-koncentrationen i

sædvæske er cirka to gange højere end i serum. Den systemiske eksponering for ribavirin er imidlertid

blevet vurderet hos en kvindelig partner efter samleje med en behandlet patient, og den forbliver

yderst begrænset sammenlignet med den terapeutiske plasma-koncentration af ribavirin.

Effekt af fødeindtagelse

Biotilgængeligheden af en enkelt oral dosis ribavirin forøgedes ved samtidig indtagelse af et måltid med

højt fedtindhold (AUC

og C

steg begge med 70 %). Det er muligt, at den øgede biotilgængeligheden i

denne undersøgelse skyldtes forsinket overførsel af ribavirin eller ændret pH. Den kliniske relevans af

resultaterne fra denne enkeltdosis undersøgelse er uvis. I den pivotale kliniske undersøgelse af effekt blev

patienterne instrueret i at indtage ribavirin til et måltid for at opnå maksimal plasmakoncentration af

ribavirin.

Nyrefunktion

Baseret på offentliggjorte data var nkeltdosisfarmakokinetikken for ribavirin ændret (øget AUC

og C

hos patienter med nedsat nyrefunktion sammenlignet med kontrolpersoner (kreatininclearance

> 90 ml/minut). Det gennemsnitlige AUC

var tre gange højere hos forsøgspersoner med

kreatininclearance mellem 10 og 30 ml/min sammenlignet med kontrolpersoner. Hos forsøgspersoner

med kreatininclearance mellem 30 og 50 ml/min var AUC

to gange højere sammenlignet med

kontrolpersoner. Dette synes at være forårsaget af en reduktion af den tilsyneladende clearance hos disse

patienter. Ribavirin koncentrationerne er praktisk taget uforandrede ved hæmodialyse.

Leverfunktion

Enkeltdosisfarmakokinetikken for ribavirin hos patienter med let, moderat eller svær

leverfunktionsnedsættelse (Child-Pugh Classification A, B eller C) svarer til værdier for normale

kontroller.

Pædiatrisk population

Rebetol i kombination med peginterferon alfa-2b

Flerdosis farmakokinetiske egenskaber for Rebetol og peginterferon alfa-2b hos børn og unge

patienter med kronisk hepatitis C er blevet evalueret i en klinisk undersøgelse. Hos børn og unge

patienter, der fik legemsoverflade-justeret dosering af peginterferon alfa-2b på 60 μg/m

/uge,

forventes det log-transformerede forholdsskøn over eksponering i doseringsinterval at være 58 % (90

% CI: 141-177 %) højere end observeret hos voksne, der fik 1,5 μg/kg/uge. De farmakokinetiske data

for Rebetol (dosis-normaliseret) i dette studie svarede til dem rapporteret i et forudgående studie af

Rebetol i kombination med interferon alfa-2b hos børn og unge patienter og hos voksne patienter.

Rebetol i kombination med interferon alfa-2b

Flerdosis farmakokinetiske egenskaber for Rebetol kapsler og interferon alfa-2b hos børn og unge med

kronisk hepatitis C i alderen 5 til 16 år er opsummeret i Tabel 8. Farmakokinetikken for Rebetol og

interferon alfa-2b (dosis-normaliseret) er ens hos voksne og børn eller unge.

Tabel 8

Gennemsnitlig (% CV) flerdosis farmakokinetiske parametre for interferon alfa-2b og

Rebetol kapsler ved administration til pædiatriske patienter med kronisk hepatitis C

PARAMETER

Rebetol

15 mg/kg/dag fordelt på 2 doser

(n = 17)

Interferon alfa-2b

3 MIE/m

3 gange om ugen

(n = 54)

(timer)

1,9 (83)

5,9 (36)

(ng/ml)

3.275 (25)

51 (48)

AUC*

29.774 (26)

622 (48)

Tilsyneladende clearance

l/time/kg

0,27 (27)

Ikke udført

*AUC

(ng.time/ml) for Rebetol; AUC

0-24

(IE.time/ml) for interferon alfa-2b

5.3

Prækliniske sikkerhedsdata

Ribavirin

Ribavirin er embryotoksisk, teratogent eller begge dele ved doser et godt stykke under den anbefalede

humane dosis i alle dyrearter, i hvilke undersøgelser er blevet udført. Misdannelser af kranium, gane, øje,

kæbe, lemmer, skelet og mavetarm kanal blev registreret. Hyppigheden og sværhedsgraden af de

teratogene påvirkninger steg med stigende doser. Overlevelsen af fostre og afkom var reduceret.

I en toksicitetsundersøgelse med rotter viste unger, der fik ribavirin 10, 25 og 50 mg/kg fra postnatal

dag 7 til 63, et dosisrelateret fald i samlet vækst. Dette viste sig efterfølgende som mindre fald i

legemsvægt, crown-rump længde og knoglelængde. I slutningen af restitutionsperioden var tibiale og

femorale forandringer minimale, selvom de generelt var statistisk signifikante sammenlignet med

kontrolgruppen hos hanner ved alle doseringsniveauer og hos hunner, der fik de to højeste doser

sammenlignet med kontrolgruppen. Der blev ikke observeret histopatologiske effekter på knogler. Der

blev ikke observeret ribavirin effekter på neuroadfærd eller reproduktiv udvikling. Opnåede

plasmakoncentrationer hos rotteunger var under humane plasmakoncentrationer ved den terapeutiske

dosis.

Erytrocytterne er et primært mål for toksicitet af ribavirin i dyreundersøgelser. Anæmi forekommer kort

efter påbegyndt dosering, men er hurtigt reversibelt efter behandlingsophør.

I 3 og 6 måneders undersøgelser på mus for at undersøge ribavirin induceret testis- og

sædcellepåvirkninger forekom abnormaliteter i sædceller ved doser på 15 mg/kg og derover. Disse doser

til dyr giver systemiske eksponeringer et godt stykke under dem, der opnås hos mennesker ved

terapeutiske doser. Efter behandlingsophør forekom praktisk taget fuldstændig bedring fra ribavirin

induceret testistoksicitet inden for en til to sædcelledannende cykli (se pkt. 4.6).

Genotoksicitetsundersøgelser har vist, at ribavirin udøver nogen genotoksisk aktivitet. Ribavirin var aktiv

i Balb/3T3 in vitro transformation assay. Genotoksisk aktivitet sås i mus lymfomtest og ved doser på 20-

200 mg/kg i en mus mikronucleusprøve. En dominant letal test i rotter var negativ, hvilket tyder på, at

hvis mutationer forekom i rotter, blev de ikke overført via mandlige kønsceller.

Ribavirin blev ikke fundet tumorfremkaldende i konventionelle karcinogenicitetsundersøgelser på

gnavere med lav eksponering sammenlignet med human eksponering under terapeutiske

omstændigheder (faktor 0,1 i rotter og 1 i mus). Derudover fremkaldte ribavirin ikke tumorer i en

26 ugers karcinogenicitetsundersøgelse med den heterozygote p53(+/-) musemodel og den maksimale

tolererede dosis på 300 mg/kg (plasma ekspositionsfaktor cirka 2,5 sammenlignet med human

eksponering). Disse undersøgelser antyder, at potentiel karcinogenicitet af ribavirin hos mennesker, er

usandsynlig.

Ribavirin og interferon

Ved anvendelse i kombination med peginterferon alfa-2b eller interferon alfa-2b forårsagede ribavirin

ikke nogen virkninger, som ikke tidligere var set med hvert aktivt stof alene. Den væsentligste

behandlingsrelaterede ændring var en reversibel mild til moderat anæmi, hvis sværhedsgrad var større,

end hvad der sås med hvert aktivt stof for sig.

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

Natriumcitrat

Citronsyre, vandfri

Natriumbenzoat

Glycerol

Saccharose

Sorbitol, flydende (krystalliserende)

Propylenglycol

Vand, renset

Naturlig og kunstig tyggegummismag.

6.2

Uforligeligheder

Ikke relevant.

6.3

Opbevaringstid

3 år

Efter anbrud: Lægemidlet bør anvendes inden for en måned.

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Må ikke opbevares ved temperaturer over 30 °C.

Se pkt. 6.3 for oplysninger om opbevaringsforhold efter første åbning af lægemidlet.

6.5

Emballagetype og pakningsstørrelser

Rebetol oral opløsning 100 ml er emballeret i 118 ml ravgule glasflasker (farvet EP Type IV glas, Ph

Eur.).

Det børnesikrede låg har indre og ydre polypropylenskaller.

Den 10 ml orale doseringssprøjte består af en naturlig polyethylentromle, med en hvid polystyren

stempelstang. Kalibreringer er markeret med 0,5 m1 stigninger fra 1,5 ml til 10 ml.

6.6

Regler for bortskaffelse

Ikke anvendt lægemiddel samt affald heraf skal bortskaffes i henhold til lokale retningslinjer.

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Merck Sharp & Dohme B.V.

Waarderweg 39

2031 BN Haarlem

Holland

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE)

EU/1/99/107/004

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF

TILLADELSEN

Dato for første tilladelse: 25. januar 2005

Dato for seneste fornyelse: 23. april 2009

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

Yderligere oplysninger om dette lægemiddel findes på Det Europæiske Lægemiddelagenturs

http://www.ema.europa.eu hjemmeside.

EMA/681255/2015

EMEA/H/C/000246

EPAR - sammendrag for offentligheden

Rebetol

ribavirin

Dette dokument er et sammendrag af den europæiske offentlige vurderingsrapport (EPAR) for Rebetol.

Det forklarer, hvordan Udvalget for Lægemidler til Mennesker (CHMP) vurderede lægemidlet og nåede

frem til sin udtalelse til fordel for udstedelse af en markedsføringstilladelse og til sine anbefalinger om,

hvordan Rebetol skal anvendes.

Hvad er Rebetol?

Rebetol er et lægemiddel, der indeholder det aktive stof ribavirin. Det fås som kapsler (200 mg) og

som en oral opløsning (40 mg/ml).

Hvad anvendes Rebetol til?

Rebetol anvendes i kombination med andre lægemidler til behandling af voksne patienter med

langvarig hepatitis C (leverbetændelse forårsaget af hepatitis C-virus). Det kan også anvendes hos

patienter på over tre år, der ikke tidligere har modtaget behandling, og hvis lever fungerer korrekt.

Lægemidlet udleveres kun efter recept.

Hvordan anvendes Rebetol?

Behandlingen med Rebetol bør iværksættes og overvåges af en læge med erfaring i behandling af

langvarig hepatitis C.

Dosen af Rebetol beregnes efter patientens legemsvægt og ligger på mellem fem og seks kapsler

dagligt hos voksne patienter. Hos børn, som vejer mellem 47 og 65 kg, varierer dosis fra 3 til 4

kapsler. Børn på over 3 år og unge, som vejer under 47 kg, eller som ikke kan synke kapsler, bør tage

den orale opløsning i en dosis på 15 mg pr. kg legemsvægt pr. dag. Den daglige dosis Rebetol er

fordelt på to doser (morgen og aften) og tages ved måltiderne. Behandlingens varighed afhænger af

patientens tilstand og reaktion på behandlingen og er på mellem seks måneder og ét år. I tilfælde af

30 Churchill Place

Canary Wharf

London E14 5EU

United Kingdom

An agency of the European Union

Telephone

+44 (0)20 3660 6000

Facsimile

+44 (0)20 3660 5555

Send a question via our website

www.ema.europa.eu/contact

© European Medicines Agency, 2015. Reproduction is authorised provided the source is acknowledged.

bivirkninger kan det være nødvendigt at justere dosis. De nærmere oplysninger fremgår af

indlægssedlen.

Hvordan virker Rebetol?

Det aktive stof i Rebetol, ribavirin, er et antiviralt middel, der tilhører gruppen af nukleosidanaloger.

Rebetol menes at gribe ind i produktionen eller virkningen af viralt DNA og RNA, som er nødvendige for

virussets overlevelse og formering. Anvendt alene er Rebetol uden virkning med hensyn til at udrydde

hepatitis C-virus i kroppen.

Hvordan blev Rebetol undersøgt?

Rebetol blev undersøgt hos i alt over 6 000 ikke tidligere behandlede voksne, herunder 328 patienter

med cirrose og 507 patienter, der også var smittet med hiv. Rebetol blev ligeledes undersøgt hos

1 699 voksne, hvor sygdommen var kommet tilbage efter en tidligere behandling, eller hvor en

tidligere behandling var slået fejl. Rebetol blev også undersøgt hos 177 børn og unge mellem tre og 17

år, som ikke var blevet behandlet før. I alle undersøgelser blev Rebetol givet i kombination med

interferon alfa-2b eller peginterferon alfa-2b. I de fleste af undersøgelserne var det primære effektmål

mængden af hepatitis C-virus i blodet før og efter seks måneders eller et års behandling og ved

opfølgningen seks måneder senere. I nogle undersøgelser undersøgte man også tegn på forbedring af

leverens tilstand.

Der blev udført to hovedundersøgelser med i alt 1 503 voksne patienter med hepatitis C type 1 og

kompenseret leversygdom. Undersøgelserne vedrørte virkningen af ribavirin i en tredobbelt

kombinationsbehandling med peginterferon alfa-2b og boceprevir. I disse undersøgelser blev

effektiviteten hovedsagelig målt på det antal patienter, der ikke havde påviselige mængder af hepatitis

C-virus i blodet 24 uger efter behandlingens afslutning. Disse patienter blev betragtet som helbredt.

Supplerende data fra faglitteraturen påviser ribavirinholdige lægemidlers positive virkning, når de

tages i forskellige kombinationer, herunder i kombination med peginterferon alfa-2a og en gruppe af

lægemidler kaldet direkte virkende antivirale midler (eller DAA'er).

Hvilken fordel viser undersøgelserne, at der er ved Rebetol?

Hos ikke tidligere behandlede voksne var Rebetol i kombination med interferon alfa-2b mere effektivt

end interferon alfa-2b alene, idet 41 % af patienterne responderede på kombinationsbehandlingen, og

16 % responderede på interferon alene. Responsraterne var højere, når Rebetol blev anvendt sammen

med peginterferon alfa-2b. Rebetol i kombination med peginterferon alfa-2b var også effektivt hos

voksne med cirrose eller hiv. Kombinationsbehandling med Rebetol var effektiv hos ca. en fjerdedel af

de voksne, hvis sygdom var kommet tilbage efter tidligere behandling, eller hvor den tidligere

behandling var slået fejl, og hos over halvdelen af de behandlede børn og unge.

I undersøgelserne med tredobbelt kombinationsbehandling hos patienter med hepatitis C type 1 og

kompenseret leversygdom var ribavirin i kombination med peginterferon alfa-2b og boceprevir mere

effektivt end den dobbelte kombination med peginterferon alfa-2b alene. Den tredobbelte behandling

resulterede i en stigning på 30 % i antallet af tidligere ubehandlede patienter, der var helbredt efter

seks måneder. Blandt tidligere behandlede patienter var stigningen 40 %.

Rebetol

EMA/681255/2015

Side 2/3

Hvilken risiko er der forbundet med Rebetol?

Hæmolytisk anæmi (anæmi forårsaget af unormal nedbrydning af de røde blodlegemer) er en hyppig

bivirkning (set hos mellem 1 og 10 patienter ud af 100), sædvanligvis i løbet af de første ugers

behandling. Hæmolytisk anæmi kan påvirke patienters hjertefunktion og medføre unormale værdier for

stoffer såsom urinsyre og bilirubin i blodet. Der forekommer flere andre bivirkninger ved Rebetol,

hvoraf enkelte er meget almindelige (optræder hos flere end 1 ud af 10 patienter). Den fuldstændige

liste over indberettede bivirkninger ved Rebetol fremgår af indlægssedlen.

Rebetol må ikke anvendes hos patienter med svære hjerte- og blodsygdomme såsom talassæmi og

seglcelleanæmi eller hos gravide eller ammende kvinder. Den fuldstændige liste over begrænsninger

fremgår af indlægssedlen.

Hvorfor blev Rebetol godkendt?

CHMP besluttede, at fordelene ved Rebetol opvejer risiciene og anbefalede udstedelse af en

markedsføringstilladelse for Rebetol.

Udvalget konstaterede, at Rebetol i kombination med andre lægemidler, herunder peginterferon alfa

og DAA'er, er effektiv mod langvarig infektion med hepatitis C-virus hos voksne og børn.

Hvilke foranstaltninger træffes der for at sikre risikofri og effektiv

anvendelse af Rebetol?

Der er udarbejdet en risikostyringsplan for at sikre, at Rebetol anvendes så sikkert som muligt. På

baggrund af denne er der anført sikkerhedsoplysninger i produktresuméet og indlægssedlen for

Rebetol, herunder passende forholdsregler, som patienter og sundhedspersonale skal følge.

Andre oplysninger om Rebetol

Europa-Kommissionen udstedte en markedsføringstilladelse med gyldighed i hele Den Europæiske

Union for Rebetol den 7. maj 1999.

Den fuldstændige EPAR for Rebetol findes på agenturets websted under:

ema.europa.eu/Find

medicine/Human medicines/European public assessment reports. Hvis du ønsker yderligere

oplysninger om behandling med Rebetol, kan du læse indlægssedlen (også en del af denne EPAR) eller

kontakte din læge eller dit apotek.

Dette sammendrag blev sidst ajourført i 10-2015.

Rebetol

EMA/681255/2015

Side 3/3

Andre produkter

search_alerts

share_this_information