Panretin

B. INDLÆGSSEDDEL

Indlægsseddel: Information til brugeren

Panretin 0,1% gel

alitretinoin

Læs denne indlægsseddel grundigt, inden De begynder at tage dette lægemiddel, da den

indeholder vigtige oplysninger.

Gem indlægssedlen. De kan få brug for at læse den igen.

Spørg lægen eller apotekspersonalet, hvis der er mere, De vil vide.

Lægen har ordineret dette lægemiddel til Dem personligt. Lad derfor være med at give

medicinen til andre. Det kan være skadeligt for andre, selvom de har de samme

symptomer, som De har.

Kontakt lægen eller apotekspersonalet, hvis De får bivirkninger, herunder bivirkninger,

som ikke er nævnt her. Se punkt 4.

Oversigt over indlægssedlen

Virkning og anvendelse

Det skal De vide, før De begynder at bruge Panretin

Sådan skal De bruge Panretin

Bivirkninger

Opbevaring

Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger

1.

Virkning og anvendelse

Panretin tihører en gruppe lægemidler, der er beslægtet med vitamin A og kendt som retinoider.

Panretin anvendes hos patienter med AIDS-relateret Kaposis sarkom (KS) og er til behandling af

de KS-læsioner:

der kun er på huden

som ikke har reageret på Deres HIV-behandling,

hvor der ikke er hul på huden eller læsionen

hvor den omgivende hud ikke er hævet

hvis Deres læge mener, at andre behandlingsformer ikke er egnede til Dem.

Panretin behandler ikke KS, som findes inden i kroppen.

2.

Det skal De vide, før De begynder at bruge Panretin

Brug ikke Panretin:

hvis De er allergisk over for alitretinoin eller lignende lægemidler indeholdende retinoider

hvis De er allergisk over for et af de øvrige indholdsstoffer i dette lægemiddel (angivet i

punkt 6)

hvis De er gravid

hvis De planlægger graviditet

hvis De ammer

på KS-læsioner tæt ved en hvilken som helst anden hudsygdom

Vær ekstra forsigtig med at bruge Panretin

Panretin er ikke godkendt til brug til børn eller unge under 18 år.

Påsmør ikke gelen på eller nær følsomme dele af kroppen så som øjne, næsebor, mund,

læber, skeden, spidsen af penis, endetarmen eller endetarmsåbningen.

Påsmør ikke gelen på sund hud rundt om en KS-læsion. Panretin kan forårsage uønsket

irritation eller rødme på sund hud.

Brug ikke insektafvisende midler, der indeholder DEET (N,N-diethyl-m-toluamid) eller

andre produkter, der indeholder DEET, mens De anvender Panretin.

Undgå at udsætte det behandlede område for sollys eller andet ultraviolet (UV) lys (så

som solarielamper) i længere tid.

Mineralsk olie må anvendes mellem påsmøringerne af Panretin for at medvirke til at

forebygge udtalt tørhed eller kløe. Mineralsk olie må dog ikke påsmøres mindre end to

timer før eller efter påsmøringen af Panretin.

Kvinder i den fødedygtige alder skal anvende en effektiv metode til fødselskontrol, mens

de anvender Panretin og i 1 måned efter afslutningen af behandlingen.

Brug af anden medicin sammen med Panretin

Undgå at anvende andre produkter, som anvendes på huden, på Deres behandlede KS-læsioner

så som insektafvisende midler.

Fortæl altid lægen eller apotekspersonalet, hvis De tager anden medicin eller har gjort det for

nylig, også hvis der er tale om ikke-receptpligtige lægemidler.

Brug af Panretin sammen med mad og drikke

Det anbefales, at De ikke spiser mere vitamin A i Deres kost end den mængde, Deres læge

foreslår.

Graviditet

BRUG IKKE Panretin, hvis De er gravid eller planlægger at blive gravid. Deres læge kan give

Dem flere oplysninger.

Amning

Am ikke Deres barn, mens De anvender Panretin. De skal passe på ikke at bringe Deres barn i

kontakt med områder af Deres hud, som for nylig er behandlet med Panretin.

Trafik- og arbejdssikkerhed

Det er usandsynligt, at Panretin vil påvirke Deres evne til at køre bil eller betjene maskiner.

3.

Sådan skal De bruge Panretin

Brug altid lægemidlet nøjagtigt efter lægens anvisning. Er De i tvivl, så spørg lægen eller

apotekspersonalet.

Når tuben skal åbnes første gang, anvendes den spidse del af hætten til at punktere

sikkerhedsforseglingen af metal.

Hvordan De skal påsmøre Panretin: Kun til anvendelse på huden (kutan anvendelse)

Påsmør Panretin 2 gange dagligt til at begynde med: En gang om morgenen og en gang om

aftenen. Derefter vil Deres læge beslutte, hvor ofte De skal påsmøre gelen afhængig af, hvordan

Deres KS reagerer, samt af en hvilken som helst bivirkning.

Påsmør Panretin på KS-læsionerne ved brug af en ren finger. Anbring et rigeligt lag gel over

hele overfladen af hver enkelt læsion, som De ønsker at behandle. De behøver ikke at massere

gelen ind i læsionen. De skal undgå at smøre gel på den sunde hud rundt om læsionen. Ved at

påføre gelen omhyggeligt udelukkende i området med KS-læsionen vil det medvirke til at

mindske enhver irritation eller rødme, som kan forekomme. Korrekt påsmøring vil efterlade

noget gel synligt på overfladen af læsionen, når De er færdig.

Umiddelbart efter påsmøringen aftørres den finger/de fingre, De har brugt til at påsmøre

gelen, og al sund hud, der har været berørt med gelen, med køkkenrulle eller andet

engangsmateriale. Vask hænderne ved brug af vand og sæbe og aftør den sunde hud, der

har været i berøring med gelen.

Lad gelen tørre i 3-5 minutter, før behandlede områder dækkes med løstsiddende tøj. Dæk

ikke de behandlede læsioner med nogen form for bandage eller andet materiale.

Der anbefales en mild sæbe ved kar- eller brusebadning.

Hvis De mener, at virkningen af Panretin er for kraftig eller for svag, bør De tale med

deres læge eller apotek herom.

Undgå brusebadning, karbadning eller svømning i mindst 3 timer efter enhver påsmøring.

Undgå at kradse i de behandlede områder.

Panretin indeholder alkohol. Holdes væk fra åben ild.

Deres læge vil fortælle Dem, hvor længe Deres behandling vil vare.

Tab ikke modet, hvis De ikke ser bedring omgående.

Det kan tage op til 12 uger, før en bedring viser sig.

Stands ikke behandlingen ved det første tegn på bedring.

De kan få behov for at nedsætte antallet af påsmøringer pr. dag eller at standse

anvendelsen af Panretin i en kort tid, hvis De udvikler uønskede virkninger på huden. Det

er vigtigt, at De konsulterer Deres læge, som vil fortælle Dem, hvad De skal gøre.

Hvis De har brugt for meget Panretin

Der er ingen erfaringer med overdosering af Panretin.

Hvis De har glemt at tage Panretin

De må ikke anvende en dobbeltdosis som erstatning for glemte enkeltdoser. Påsmør den næste

dosis til sædvanlig tid.

Spørg lægen eller apotekspersonalet, hvis der er noget, De er i tvivl om.

4.

Bivirkninger

Panretin kan som al anden medicin give bivirkninger, men ikke alle får bivirkninger.

Bivirkningerne fremkommer mest sandsynligt på det sted, hvor Panretin er blevet påsmurt, og

begynder typisk som rødme. Ved fortsat påsmøring af Panretin kan rødme og irritation øges, og

der kan udvikle sig hævelse på påsmøringsstedet. Hvis Deres bivirkninger bliver for generende

med kraftig rødme og irritation, udslæt, hævelse eller smerte, bør De bede Deres læge om

vejledning i at justere doseringen af Deres behandling. De fleste patienter kan fortsætte med at

anvende Panretin ved at ændre antallet af gange pr. dag, gelen påsmøres. Undertiden er det

nødvendigt at afbryde behandlingen. Deres læge vil informere Dem om det.

Følgende bivirkninger er blevet bemærket på huden, hvor Panretin er blevet påsmurt:

Meget almindelige (som kan forekomme hos mere end 1 ud af 10 patienter i behandling):

Udslæt, afskalning, irritation, rødme

Revnedannelse, dannelse af sårskorper, skorpedannelse, drænering, sivning

Smerter, brænden, ømhed

Kløe

Almindelige (som kan forekomme hos færre end 1 ud af 10, men flere end 1 ud af 100 patienter i

behandling):

Afskalning i flager, afskalning, tør hud

Hævelse, betændelsestilstand

Brænden, snurren

Blødning

Misfarvning af huden

Sår i huden

Ikke almindelige (som kan forekomme hos færre end 1 ud af 100, men flere end 1 ud

af 1.000 patienter i behandling):

Infektion

Allergisk reaktion

Hævede lymfeknuder

Bleg hud

Tal med lægen eller apoteket, hvis en bivirkning er generende eller bliver værre eller De får

bivirkninger, som ikke er nævnt her.

Indberetning af bivirkninger

Hvis De oplever bivirkninger, bør De tale med Deres læge eller apoteket. Dette gælder også

mulige bivirkninger, som ikke er medtaget i denne indlægsseddel. De eller Deres pårørende kan

også indberette bivirkninger direkte til Lægemiddelstyrelsen via det nationale

rapporteringssystem anført i Appendiks V. Ved at indrapportere bivirkninger kan De hjælpe med

at fremskaffe mere information om sikkerheden af dette lægemiddel.

5.

Opbevaring

Opbevar lægemidlet utilgængeligt for børn.

Brug ikke lægemidlet efter den udløbsdato (Exp), som er angivet på tuben.

Må ikke opbevares ved temperaturer over 25 °C.

Opbevares i den originale beholder for at beskytte mod lys.

Hold beholderen tæt tillukket. Brug altid hætten for at lukke tuben tæt efter brug.

Bruges inden for 90 dage efter anbrud.

Panretin gel-tubens åbning er dækket af en sikkerhedsforsegling af metal. Hvis denne forsegling

er punkteret eller ikke er synlig, når De første gang åbner pakningen, MÅ DEN IKKE

ANVENDES, og produktet skal returneres til apoteket.

Spørg på apoteket, hvordan De skal bortskaffe medicinrester. Af hensyn til miljøet må De ikke

smide medicinrester i afløbet, toilettet eller skraldespanden.

6.

Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger

Panretin indeholder:

Aktivt stof: Panretin 0,1% gel er alitretinoin. 1 g gel indeholder 1 mg alitretinoin.

Øvrige indholdsstoffer: ethanol, macrogol 400, hydroxypropylcellulose og

butylhydroxytoluen.

Udseende og pakningstørrelser

Panretin er en klar, gul gel. Den leveres i en 60 g epoxy-beklædt aluminiumstube til

flergangsbrug.

Hver karton indeholder én tube gel.

Indehaver af markedsføringstilladelsen

Eisai GmbH

Lyoner Straße 36

60528 Frankfurt am Main

Tyskland

E-mail: medinfo_de@eisai.net

Fremstiller

Eisai Manufacturing Limited

Mosquito Way

Hatfield

Hertfordshire

AL10 9SN

Storbritannien

Eller

Eisai GmbH

Lyoner Straße 36

60528 Frankfurt am Main

Tyskland

Hvis De ønsker yderligere oplysninger om Panretin, skal De henvende Dem til den lokale

repræsentant for indehaveren af markedsføringstilladelsen:

België/Belgique/Belgien

Eisai SA/NV

Tél/Tel: +32 (0)800 158 58

Lietuva

Eisai GmbH

Tel: + 49 (0) 69 66 58 50

(Vokietija)

България

Eisai GmbH

Teл.: + 49 (0) 69 66 58 50

(Германия)

Luxembourg/Luxemburg

Eisai SA/NV

Tél/Tel: +32 (0)800 158 58

(Belgique/Belgien)

Česká republika

Eisai GesmbH organizačni složka

Tel.: + 420 242 485 839

Magyarország

Eisai GmbH

Tel.: + 49 (0) 69 66 58 50

(Németország)

Danmark

Eisai AB

Tlf: + 46 (0) 8 501 01 600

(Sverige)

Malta

Eisai GmbH

Tel.: + 49 (0) 69 66 58 50

(Il-Ġermanja)

Deutschland

Eisai GmbH

Tel: + 49 (0) 69 66 58 50

Nederland

Eisai B.V.

Tél/Tel: + 31 (0) 900 575 3340

Eesti

Eisai GmbH

Tel: + 49 (0) 69 66 58 50

(Saksamaa)

Norge

Eisai AB

Tlf: +46 (0) 8 501 01 600

(Sverige)

Ελλάδα

Arriani Pharmaceuticals S.A.

Τηλ: +30 210 668 3000

Österreich

Eisai GesmbH

Tel: + 43 (0) 1 535 1980-0

España

Eisai Farmacéutica, S.A.

Tel: + (34) 91 455 94 55

Polska

Eisai GmbH

Tel: + 49 (0) 69 66 58 50

(Niemcy)

France

Eisai SAS

Tél: + (33) 1 47 67 00 05

Portugal

Eisai Farmacêutica, Unipessoal Lda

Tel: + 351 214 875 540

Hrvatska

Eisai GmbH

Tel: + 49 (0) 69 66 58 50

(Njemačka)

România

Eisai GmbH

Tel: + 49 (0) 69 66 58 50

(Germania)

Ireland

Eisai GmbH

Tel: + 49 (0) 69 66 58 50

(Germany)

Slovenija

Eisai GmbH

Tel: + 49 (0) 69 66 58 50

(Nemčija)

Ísland

Eisai AB

Sími: + 46 (0)8 501 01 600

(Svíþjóð)

Slovenská republika

Eisai GesmbH organizačni složka

Tel.: + 420 242 485 839

(Česká republika)

Italia

Eisai S.r.l.

Tel: + 39 02 5181401

Suomi/Finland

Eisai AB

Puh/Tel: + 46 (0) 8 501 01 600

(Ruotsi)

Κύπρος

Eisai GmbH

Tel: + 49 (0) 69 66 58 50

(Γερμανία)

Sverige

Eisai AB

Tel: + 46 (0) 8 501 01 600

Latvija

Eisai GmbH

Tel: + 49 (0) 69 66 58 50

(Vācija)

United Kingdom

Eisai Europe Ltd.

Tel: + 44 (0)208 600 1400

Denne indlægsseddel blev senest godkendt den

De kan finde yderligere oplysninger om dette lægemiddel på Det Europæiske

Lægemiddelagenturs hjemmeside http://www.ema.europa.eu.

BILAG I

PRODUKTRESUMÉ

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

Panretin 0,1 % gel

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

1 g gel indeholder 1 mg alitretinoin (0,1%).

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.

LÆGEMIDDELFORM

Klar, gul gel

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

Panretin gel er indiceret til lokal behandling af kutane læsioner hos patienter med AIDS-relateret

Kaposis sarkom (KS), når:

læsionerne ikke er ulcererede eller lymfødematøse

behandling af visceralt KS ikke er påkrævet

læsionerne ikke responderer på systemisk, antiretroviral behandling

røntgenterapi eller kemoterapi ikke er hensigtsmæssig

4.2

Dosering og administration

Dosering

Panretin-behandling må kun påbegyndes og vedligeholdes af speciallæger, der har erfaring med

behandlingen af patienter med KS.

Mænd

Patienterne skal påsmøre Panretin på kutane KS-læsioner ved brug af tilstrækkeligt gel til at

dække hver enkelt læsion med et rigeligt lag.

Applikationshyppighed

Patienterne skal indledningsvis påsmøre Panretin 2 gange dagligt på kutane KS-læsioner.

Applikationshyppigheden kan øges trinvist til 3 eller 4 gange dagligt i overensstemmelse med

individuel læsionstolerance, idet der skal gå mindst 2 uger mellem dosisforhøjelser.

Applikationshyppigheden skal tilpasses til hver enkelt læsion for sig. Hvis der forekommer

toksicitet på applikationsstedet, kan applikationshyppigheden reduceres som beskrevet nedenfor.

Der findes ikke data for effekten af Panretin påført mindre hyppigt end 2 gange dagligt.

Lokal hudirritation kan gradueres ifølge fempunktsskalaen vist i Tabel 1. Retningslinier for

behandlingsjusteringer nødvendiggjort af lokal, behandlingsrelateret hudtoksicitet er specificeret

i Tabel 2.

Tabel 1

Graduering af lokal hudirritation

GRAD

DEFINITION AF KLINISKE SYMPTOMER

0 = Ingen reaktion

Ingen

1 = Mild

Tydelig lyserød til rød farvetegning

2 = Moderat

Øget rødme, muligt ødem

3 = Svær

Meget rødt, med ødem, med eller uden vesikeldannelse

4 = Meget svær

Dybt rødt, hævelse og ødem med eller uden tegn til dannelse af

bullae og nekrose

Tabel 2

Retningslinier for justering for behandlingsbegrænsende toksicitet

LOKAL HUDIRRITATION

(Gradueret iflg. Tabel 1)

BEHANDLINGSJUSTERINGER

Grad 0, 1 eller 2

Ingen handling påkrævet, bortset fra fortsat kontrol.

Grad 3

Behandlingshyppigheden for den pågældende læsion skal

reduceres eller indstilles. Når hudirritationen forbedres til

Grad 0 eller 1, må behandlingen genoptages med 2 gange

dagligt stigende hver anden uge afhængig af, hvordan den

tåles.

Grad 4

Som for Grad 3-irritation. Behandlingen må dog ikke

genoptages, hvis Grad 4-toksicitet er fremkommet ved en

applikationshyppighed på mindre end 2 gange dagligt.

Applikationsvarighed

Det anbefales, at påsmøre Panretin på læsionerne i en initial periode på op til 12 uger.

Behandling af læsioner, som ikke har vist tilbagegang i størrelse og/eller højde senest uge 12,

skal seponeres.

For de læsioner, som har vist tilbagegang i højde og/eller størrelse senest uge 12, kan

applikationerne fortsættes forudsat at der stadig sker forbedring eller i det mindste

vedligeholdelse af reaktionen, og at produktet fortsat tåles.

Behandling af en hvilken som helst læsion, der er svundet helt ved klinisk vurdering, skal

seponeres.

Sikkerhedsforanstaltninger, der skal tages før håndtering og administration af lægemidlet

Patienterne skal vaske hænder før og efter påsmøringer; det er ikke nødvendigt at bruge

handsker.

Gelen skal have lov til at tørre i 3-5 minutter før tildækning med tøj. Okklusive bandager skal

undgås.

Der skal udvises omhu for at undgå at påsmøre gelen på normal hud rundt om læsionerne.

Gelen må ikke påsmøres på eller nær ved øjne eller på kroppens mukøse overflader.

Brusebadning, karbadning eller svømning skal undgås i mindst 3 timer efter enhver påsmøring.

Kvinder

Sikkerhed og effekt hos kvinder er ikke fastslået, da mængden af kliniske data er utilstrækkelig.

AIDS-relateret Kaposis sarkom er sjælden hos kvinder.

Pædiatrisk population

Panretin gels sikkerhed og virkning hos børn under 18 år er ikke klarlagt.

Der foreligger ingen data.

Panretin er ikke godkendt til brug til børn og unge under 18 år.

Ældre mænd

Der er ingen specifikke anbefalinger for anvendelse hos ældre mænd (over 65 år).

AIDS-relateret Kaposis sarkom er sjælden I denne population.

Patienter med nyre- eller leverinsufficiens

Der findes ingen data angående anvendelse af Panretin gel hos patienter med nyreinsufficiens

eller leversygdom. Farmakokinetiske undersøgelser viser, at mængden og påvisningsfrekvensen

af kvantificerbare plasmakoncentrationer af 9-cis-retinsyre hos patienter med KS efter

applikation af lægemidlet var sammenlignelige med mængden og påvisningsfrekvensen af

kvantificerbare plasmakoncentrationer af naturligt forekommende 9-cis-retinsyre i blodbanen

hos ubehandlede personer (se pkt. 5.2). Teoretisk er dosisjustering ikke nødvendig hos patienter

med nyreinsufficiens eller leversygdom, men disse patienter skal kontrolleres tæt og

behandlingshyppigheden reduceres, eller behandlingen seponeres, hvis de får uønskede

virkninger.

4.3

Kontraindikationer

Overfølsomhed over for retinoider i almindelighed, over for det aktive stof alitretinoin

eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført i pkt. 6.1.

Graviditet og amning (se pkt. 4.6).

Kvinder, som planlægger en graviditet.

Behandling af KS-læsioner i umiddelbar nærhed af andre hudsygdomme.

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Retinoider er som gruppe blevet forbundet med fotosensibilitet. Der var ingen rapporter om

fotosensibilitet i forbindelse med anvendelsen af Panretin gel i de kliniske undersøgelser.

Patienterne skal dog tilrådes at udsætte behandlede områder mindst muligt for sollys eller andet

ultraviolet (UV) lys (se pkt. 5.3).

Det anbefales, at den daglige indtagelse af vitamin A i kosten ikke overstiger værdien for

Anbefalet Daglig Dosis.

Alitretinoin kan forårsage fosterskade. Kvinder i den fødedygtige alder skal anvende en pålidelig

form for kontraception under behandling med Panretin gel (se pkt. 4.6) og indtil 1 måned efter

behandlingsophør.

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Brugen af andre produkter til lokal behandling på Panretin-behandlede KS-læsioner bør undgås.

Mineralsk olie må anvendes mellem applikationer af Panretin for at medvirke til forebyggelse af

udtalt tørhed eller kløe. Dog må mineralsk olie ikke påsmøres mindre end 2 timer før eller efter

applikation af Panretin.

Det kan ikke anbefales patienter at påsmøre Panretin gel samtidig med produkter, som

indeholder N,N-diethyl-m-toluamid (DEET), en almindelig bestanddel i insektsafvisende

produkter. Dyretoksikologiske undersøgelser viste øget DEET-toksicitet, når DEET var

inkluderet som en del af formuleringen.

Mængden og påvisningsfrekvensen af kvantificerbare plasmakoncentrationer af 9-cis-retinsyre

hos patienter med KS, der påsmurte lægemidlet på op til 64 læsioner, var sammenlignelig med

de respektive værdier hos ubehandlede patienter. Der er derfor et lavt potentiale for

lægemiddelinteraktioner med systemiske midler.

Der var i de vehikelkontrollerede undersøgelser ingen kliniske holdepunkter for

lægemiddelinteraktioner med systemiske antiretrovirale midler, inklusive protease-hæmmere;

makrolidantibiotika og azol-svampemidler. Selv om der ikke er tilgængelige data, er det muligt,

at samtidig indgivelse af lægemidler, som inducerer CYP-isozymer, kan reducere

koncentrationerne af alitretinoin i blodbanen med en mulig negativ virkning på effekten af

Panretin gel.

4.6

Fertilitet, graviditet og amning

Kvinder i den fertile alder

Kvinder i den fertile alder skal anvende sikker kontraception under behandlingen og i en måned

efter behandlingsophør.

Mænd, der bruger Panretin skal tage forholdsregler for at sikre, at deres kvindelige partnere ikke

bliver gravide.

Graviditet

Oralt administrerede retinoider har været forbundet med kongenitale anormaliteter. Når de

anvendes i henhold til ordinationsvejledningen, antages topikalt administrerede retinoider

generelt at resultere i lav systemisk eksponering som følge af minimal dermal absorption. Der

kan dog være individuelle faktorer (f.eks skadet hudbarriere og overdreven brug), som bidrager

til en øget systemisk eksponering.

Hos kaniner påvistes alitretinoin at være teratogent på en dosis, som resulterede i

plasmakoncentrationer på cirka 60 gange den højest observerede plasmakoncentration hos

mandlige patienter med KS efter lokal applikation af gelen. På nuværende tidspunkt er det

imidlertid ikke sikkert, i hvilket omfang lokal behandling med Panretin gel ville forøge

plasmakoncentrationerne af 9-cis-retinsyre hos kvinder med KS over naturligt forekommende

koncentrationer. Panretin erkontraindiceret (se pkt. 4.3) under graviditet og hos kvinder, som

planlægger graviditet. Hvis lægemidlet anvendes under graviditet, eller hvis patienten bliver

gravid under anvendelsen af dette lægemiddel, bør behandlingen seponeres.

Amning

Det er ukendt, om dette lægemiddel udskilles i human mælk. På basis af de observerede

plasmakoncentrationer hos patienter udgør mælkekoncentrationer af 9-cis-retinsyre

sandsynligvis en lav risiko for barnet. På grund af potentialet for uønskede virkninger af

Panretin gel hos børn, der ammes, skal mødre dog ophøre med at amme før anvendelse af

lægemidlet og ikke påbegynde amning under brugen af lægemidlet.

Der skal udvises omhu for ikke at bringe den nyfødte i hudkontakt med områder, hvor der for

nylig er påsmurt Panretin. For at undgå overførsel af virus anbefales det, at HIV-inficerede

mødre ikke ammer deres børn.

Fertilitet

Der er ikke udført specifikke undersøgelser af fertilitet hos mænd eller kvinder. Alitretinoin er

dog teratogent, så både mænd og kvinder bør tage tilstrækkelige forholdsregler for at undgå, at

kvindelige partnere bliver gravide.

4.7

Virkning på evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner

Panretin gel er til kutan anvendelse, det er usandsynligt, at det skulle have nogen effekt på evnen

til at føre motorkøretøj og betjene maskiner.

4.8

Bivirkninger

Bivirkninger i forbindelse med anvendelse af Panretin gel ved AIDS-relateret KS forekom

næsten udelukkende på applikationsstedet. Hudtoksicitet begynder typisk som erytem; ved

fortsat applikation af Panretin gel kan erytemet forøges, og der kan udvikles ødem. Hudtoksicitet

kan blive behandlingsbegrænsende med intenst erytem, ødem og vesikeldannelse. Ved

applikation af Panretin gel oplevede 69,1% af patienterne uønskede lægemiddelreaktioner på

applikationsstedet.

Tabel 3 viser de følgende, uønskede, lægemiddelrelaterede bivirkninger på applikationsstedet

blev rapporteret under kliniske undersøgelser hos patienter med KS. Hyppigheden af uønskede

hændelser er klassificeret som meget almindelig (≥1/10), almindelig (≥1/100 til <1/10) og ikke

almindelig (≥1/1.000 til <1/100) . Uønskede hændelser omfatter ordrette udtryk i parenteser.

Inden for hver enkelt frekvensgruppe skal bivirkningerne opstilles efter, hvor alvorlige de er. De

alvorligste bivirkninger skal anføres først.

Tabel 3

Bivirkninger rapporteret hos patienter i kliniske forsøg

Systemorganklasse

(MedDRA-terminologi)

Meget almindelig

Almindelig

Ikke almindelig

Blod og lymfesystem

Lymfadenopati

Nervesystemet

Paræstesier (brænden,

snurren)

Vaskulære sygdomme

Hæmoragi (blødning i

eller rundt om

læsionerne), ødem

(ødem, hævelse,

inflammation), perifert

ødem

Flebitis, vaskulær

sygdom

Hud og subkutane væv

Hudlidelse (sprækning,

sårskorpe,

skorpedannelse,

afskrabning, drænering,

sivning), udslæt

(erytem, rødme,

afskalning, irritation,

dermatitis), pruritus

(kløe, pruritus)

Hudsår, serøs drænage,

exfoliativ dermatitis

(afskalning i flager,

afskalning, afstødning,

exfoliation),

misfarvning af huden

(brun misfarvning,

hyperpigmentering af

omgivende væv,

blegere), tør hud

Cellulitis,

vesikulobulløst udslæt,

makulopapuløst udslæt,

allergisk reaktion

Almene symptomer og

reaktioner på

administrationsstedet

Smerter (brænden,

smerter, ømhed)

Infektion, inklusive

bakteriel infektion

Sikkerheden af Panretin gel er blevet vurderet i kliniske undersøgelser af mere end 469 patienter

med AIDS-relateret KS, hvoraf 439 blev behandlet med en alitretinoin-koncentration på 0,1%.

Incidensen af lægemiddelrelateret hudlidelse, hudsår, smerter, og udslæt viste sig at være højere

hos patienter, der påsmurte Panretin gel 4 gange dagligt end hos dem, der påsmurte det mindre

hyppigt. Incidensen af andre lige så almindelige lægemiddelrelaterede, uønskede hændelser så

som pruritus, ødem, exfoliativ dermatitis, og tør hud syntes dog ikke at stige som et resultat af

applikationsfrekvensen.

Incidensen af mildt/moderat udslæt (alle hændelser uanset kausalitet) var lavere hos patienter

behandlet i mindre end 16 uger end hos dem, der blev behandlet i 16 uger eller mere (mildt: 33%

mod 63%; moderat: 29% mod 43%). Incidensen af svært hududslæt var uafhængig af

behandlingsvarigheden (10% i begge tilfælde).

Lokal hudtoksicitet i forbindelse med behandling med Panretin gel svandt i reglen med

behandlingsjustering eller seponering (se pkt. 4.2).

Der blev kun rapporteret 2 alvorlige, uønskede reaktioner (sepsis og cellulitis hos den samme

patient).

De uønskede hændelser, der er set med Panretin gel, er lig dem, der ses med andre topiske

retinoider. Det er usandsynligt, at de uønskede, systemiske bivirkninger i forbindelse med orale

retinoider vil blive observeret ved brug af Panretin gel, da mængden og frekvensen af

kvantificerbare plasmakoncentrationer af 9-cis-retinsyre efter applikation af lægemidlet var

sammenlignelige med mængden og frekvensen af kvantificerbare plasmakoncentrationer af

naturligt forekommende 9-cis-retinsyre i blodbanen hos ubehandlede personer.

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det muliggør

løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og sundhedspersonale

anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger via det nationale rapporteringssystem

anført i Appendiks V.

4.9

Overdosering

Der er ingen meddelelser om tilfælde af overdosering.

Systemisk toksicitet efter akut overdosering med lokal applikation af Panretin gel er

usandsynligt.

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Farmakoterapeutisk klassifikation: andre antineoplastiske midler, ATC-kode: LO1XX22

Skønt alitretinoins molekylære virkning menes at være medieret gennem interaktion med

retinoidreceptorerne, er den nøjagtige virkningsmekanisme af dette lægemiddel ukendt ved den

lokale behandling af kutane læsioner af AIDS-relateret KS. Alitretinoin (9-cis-retinsyre), et

naturligt forekommende, endogent hormon beslægtet med vitamin A, binder sig til og aktiverer

alle kendte undertyper af intracellulære retinoidreceptor (RARα, RAR

, RAR

, RXRα, RXRβ,

RXRγ). Når disse receptorer først er aktiverede, virker de som ligandafhængige

transkriptionsfaktorer, som regulerer ekspressionen af specifikke gener. Alitretinoins regulering

af genekspression styrer den cellulære differentieringsproces og proliferation i både normale og

neoplastiske celler. Effekten af Panretin gel ved behandling af KS-læsioner kan være relateret til

den påviste evne hos alitretinoin til at hæmme in vitro-væksten af KS-celler.

Det kan forventes, at Panretin gel kun har lokalterapeutisk effekt, og det har ingen rolle i

forebyggelsen eller behandlingen af visceralt KS.

Data for Panretin gel til behandling af indeks kutane KS-læsioner er fra to kontrollerede,

randomiserede, dobbeltblinde, multicenter-fase III-undersøgelser med parallelgrupper (Tabel 4).

Patienternes responsrate blev vurderet ved brug af AIDS Clinical Trials Group (ACTG)-kriterier

for læsionsrespons ved KS. Undersøgelse 1 inkluderede en åben fase, hvor patienterne selv

valgte at indgå. Undersøgelse 2 blev fulgt af en åben undersøgelse (Undersøgelse 2a), som kun

inkluderede patienter, der valgte at fortsætte fra Undersøgelse 2.

Tabel 4

Bedste respons ifølge ACTG-kriterier for vehikel-kontrolleret fase

Undersøgelse 1

(3xdgl., 4xdgl.)

Undersøgelse 2

(2xdgl.)

Panretin

Vehikel

Panretin

Vehikel

N= 134

N=134

N=62

N=72

Klinisk komplet respons (CCR) %

Partielt respons (PR) %

34,3

17,9

35,5

Stabil sygdom %

50,0

59,0

43,5

58,3

Progredierende sygdom %

14,9

23,1

19,4

34,7

Samlet respons %

35,1

17,9

p=0,002

37,1

p= 0,00003

Protokolspecificeret dosisregimen var applikation 3 gange dagligt (3xdgl.) stigende

til 4 gange dagligt (4xdgl.) efter 2 uger med nedjustering for toksicitet.

Protokolspecificeret dosisregimen var applikation kun 2 gange dagligt (2xdgl.) med

nedjustering for toksicitet.

I den åbne fase af Undersøgelse 1 (N = 184) steg den samlede responsrate til 66,7%. I

Undersøgelse 2a (N = 99) steg den samlede responsrate til 56,1%.

I Undersøgelse 1 fik 36 (33%) ud af 110 responderende patienter relaps, hvoraf alle pånær fire

stadig fik aktiv behandling.

Responsraterne blev både analyseret med patienten og med læsionen som analyseenhed.

Tabel 5 viser responsraterne for de enkelte læsioner for patienter, der er i behandling med

Panretin gel i Fase III-undersøgelserne.

Tabel 5

Indeks-/indikatorlæsions

1

-respons hos patienter i de første 12 uger i

undersøgelsen i den initiale, blindede fase

Patienter med angivet antal indeks-/indikator-læsionsrespons (CCR eller PR)

Undersøgelse 1

Undersøgelse 2

Antal

respon-derende

Panretin

(N=134)

Vehikel (N=134)

Panretin

(N=62)

Vehikel (N=72)

læsioner

Mindst en

73 (54,5%)

42 (31,3%)

33 (53,2%)

21 (29,2%)

Mindst fire

27 (20,1%)

8 (6,0%)

8 (12,9%)

2 (2,8%)

Undersøgelse 1: 6 indekslæsioner; Undersøgelse 2: op til 8 indekslæsioner

Hver indekslæsion vurderet særskilt for respons.

Læsionsresponderende i de første 12 uger i undersøgelsen, initial, blindet fase, bekræftet

over mindst 4 undersøgelsesuger (bekræftelse af respons kan være sket efter 12 uger for

nogle læsioner i Undersøgelse 1).

Procentdel beregnet som antal patienter med responderende læsioner divideret med totalt

antal patienter i den initiale, blindede fase.

I én undersøgelse udviklede 29% af læsionerne, som havde nået et partielt respons (PR), men

ikke opnået klinisk komplet respons (CCR) inden for de første 12 uger af behandlingen, et CCR

ved fortsat behandling ud over de 12 uger. Den projekterede tid for læsioner, som havde partielt

respons (PR), til senere at opnå klinisk komplet respons (CCR) var 168 dage. Det anbefales, at

Panretin gel appliceres i en initial behandlingsperiode på op til 12 uger. Ved læsioner, som har

responderet på behandling i denne tid, kan applikation fortsættes, forudsat at respons bedres eller

opretholdes, og at produktet fortsat tåles. Hvis der forekommer et komplet læsionsrespons, bør

der ikke påsmøres yderligere Panretin til den responderende læsion.

Der findes ingen data angående effekten af Panretin gel, når det påsmøres på komplicerede

læsioner (f.eks. ved tilstedeværelse af lymfødem).

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

Plasmakoncentationerne af 9-cis-retinsyre blev vurderet i kliniske undersøgelser hos patienter

med kutane læsioner af AIDS-relateret KS efter gentagne dosisapplikationer af Panretin gel flere

gange dagligt i op til 60 uger. En undergruppe af disse patienter blev fulgt under behandling af

op til 64 læsioner (fra 4 til 64, median 11,5 læsioner) i op til 44 uger (fra 2 til 44,

median 15 uger). I den sidstnævnte gruppe var mængden og påvisningsfrekvensen af

kvantificerbare plasmakoncentrationer af 9-cis-retinsyre hos patienter med KS efter applikation

af lægemidlet sammenlignelige med mængden og påvisningsfrekvensen af kvantificerbare

plasmakoncentrationer af naturligt forekommende 9-cis-retinsyre i blodbanen hos ubehandlede

personer.

5.3

Prækliniske sikkerhedsdata

Toksikologi

3 doser af alitretinoin (0,01%, 0,05%, eller 0,5%) i en lokal gelformulering blev givet til rotter i

en 28 dages undersøgelse af hudtoksikologi. Virkninger observeret på applikationsstedet

omfattede erytem, epidermisfortykkelse, afskalning og løsning af stratum corneum. Klinisk

patologiske vurderinger afslørede signifikante stigninger i absolutte polymorfkernede

leukocyttal, monocyttal, procentvist antal monocytter og nedgang i det procentvise antal

lymfocytter ved differentialtælling af hvide blodlegemer på dag 29 hos rotter behandlet med

alitretinoin 0,5% gel. Klinisk kemiske vurderinger afslørede biologisk relevante, signifikante

stigninger i middel-BUN og alkaliske fosfataseværdier hos kvinder efter behandlingen

på 28 dage. Serum-LDL var forøget hos både mands- og kvindegrupper på Dag 29. Der var

ingen biologisk relevante hæmatologiforskelle eller serum-kemiforskelle efter den 14 dages

periode. Observerede forøgelser af gennemsnitlige forskelle i forholdet mellem hjertets vægt og

sidste legemsvægt blev hovedsageligt tilskrevet forskelle i slutlegemsvægten. Efter behandling

med alitretinoin 0,5% gel var de gennemsnitlige plasmakoncentrationer hos hunrotterne generelt

under den nedre grænse for kvantificering (5 nmol), og de gennemsnitlige

plasmakoncentrationer hos hanrotterne var ca. 200 nmol. I modsætning til disse fund hos rotter

oversteg plasmakoncentrationerne af 9-cis-retinsyre hos patienter med KS, der påsmurte

Panretin gel, aldrig 0,638 ng/ml (2,13 nmol). Denne koncentration er ca. 1/100 af

gennemsnitskoncentrationen målt hos hanrotter.

Genotoksicitet

Alitretinoin blev undersøgt for genotoksisk potentiale ved brug af Ames-testen, in

vivo-musemikronukleus-assay'en, kromosomaberrationstesten i humane lymfocytter og

CHO-cellemutationstesten. Lægemidlet var ikke genotoksisk.

Carcinogenese, mutagenese, svækkelse af fertilitet

Der er ikke udført undersøgelser til bestemmelse af det carcinogene potentiale hos alitretinoin.

Det mutagene potentiale er imidlertid blevet vurderet, og alitretinoin tester negativt ved

Ames-testen, in vivo-musemikronukleus-assay'en, kromosomaberrationstesten i humane

lymfocytter og CHO-cellemutationstesten.

Teratogenicitet

I en oral, dosisbestemmende undersøgelse hos kaniner fremkaldte alitretinoin umiddelbart

synlige misdannelser på en dosis 35 gange den lokale, humane dosis. Denne dosis resulterede

hos kaniner i plasmakoncentrationer på mere end 60 gange den højest observerede

plasmakoncentration hos patienter med KS efter lokal applikation af Panretin gel. Der sås ingen

umiddelbart synlige misdannelser efter oral indgivelse til kaniner af doser på 12 gange den

humane, lokale dosis (som resulterede i plasmakoncentrationer på 60 gange den højest

observerede plasmakoncentration hos patienter med KS efter lokal applikation af gelen). Dog sås

en øget hyppighed af sammenvokset sternebrae.

Fototoksicitet

Det fototoksiske potential hos alitretinoin blev vurderet på basis af dets kemiske egenskaber og

data fra en gruppe in vitro-test. Resultaterne tyder på, at alitretinoin absorberer lys i UV-området

og er genstand for fotonedbrydning til andre isomerer (fortrinsvis all-trans-retinsyre). Det blev

påvist, at alitretinoin har et svagt potentiale for at være en fotoirritans på basis af histidin- og

fotoproteinbinding. Ved celle-baserede in vitro-analyser viste alitretinoin et svagt fototoksisk

potentiale.

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

Ethanol

Macrogol 400

Hydroxypropylcellulose

Butylhydroxytoluen

6.2

Uforligeligheder

Da der ikke foreligger studier af eventuelle uforligeligheder, må dette lægemiddel ikke blandes

med andre lægemidler. Anvendelse af andre produkter til lokal behandling på behandlede

KS-læsioner skal undgås. Panretin gel må ikke anvendes samtidig med produkter, der indeholder

DEET.

6.3

Opbevaringstid

Uåbnet: 3 år.

Efter anbrud: Al tiloversbleven medicin i tuben skal bortskaffes 90 dage efter første anbrud.

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Må ikke opbevares ved temperaturer over 25 °C.

Opbevares i den originale beholder for at beskytte mod lys.

Hold beholderen tæt tillukket.

Efter åbning af tuben i forbindelse med applikation skal tubens hætte sættes på igen og lukkes

tæt til for at være lufttæt. Åbnede tuber med Panretin gel må ikke opbevares ved temperaturer

over 25 °C og skal beskyttes mod udsættelse for kraftigt lys og varme (f.eks. direkte sollys).

6.5

Emballagetype og pakningsstørrelser

Panretin gel leveres i en 60 g epoxy-beklædt aluminiumstube til flergangsbrug.

Hver enkelt karton indeholder én tube gel.

6.6

Regler for bortskaffelse og anden håndtering

Ikke anvendt lægemiddel samt affald heraf skal bortskaffes i henhold til lokale retningslinjer.

Panretin gel indeholder alkohol og må ikke komme i nærheden af åben ild.

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Eisai GmbH

Lyoner Straße 36

60528 Frankfurt am Main

Tyskland

E-mail: medinfo_de@eisai.net

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER

EU/1/00/149/001

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF

TILLADELSEN

Dato for første markedsføringstilladelse: 11. oktober 2000

Dato for seneste fornyelse: 27. September 2010

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

Yderligere oplysninger om dette lægemiddel findes på Det Europæiske Lægemiddelagenturs

hjemmeside http://www.ema.europa.eu.