Methylthioninium chloride Proveblue

B. INDLÆGSSEDDEL

Indlægsseddel: Information til brugeren

Methylthioniniumchlorid Proveblue 5 mg/ml injektionsvæske, opløsning

Methylthioniniumchlorid

Læs denne indlægsseddel grundigt, inden du begynder at bruge dette lægemiddel, da den indeholder

vigtige oplysninger.

Gem indlægssedlen. Du kan få brug for at læse den igen.

Spørg lægen eller sundhedspersonalet, hvis der er mere, du vil vide.

Kontakt lægen eller sundhedspersonalet, hvis en bivirkning bliver værre, eller du får bivirkninger, som

ikke er nævnt her. Se afsnit 4.

Oversigt over indlægssedlen

Virkning og anvendelse

Det skal du vide, før du begynder at få Methylthioniniumchlorid Proveblue

Sådan gives Methylthioniniumchlorid Proveblue

Bivirkninger

Opbevaring

Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger

1.

Virkning og anvendelse

Methylthioniniumchlorid (også kaldet methylenblåt) tilhører en gruppe af lægemidler kaldet modgifte.

Methylthioniniumchlorid Proveblue gives til dig eller dit barn (0-17 år) til behandling af problemer med dit

blod som følge af eksponering for visse lægemidler eller kemiske stoffer, der kan forårsage en sygdom kaldet

methæmoglobinæmi.

Ved methæmoglobinæmi indeholder dit blod for meget methæmoglobin (en unormal form af hæmoglobin,

der ikke kan transportere ilt rundt i din krop effektivt). Dette lægemiddel vil hjælpe dit hæmoglobin til at

vende til normalen og genoprette transporten af ilt i blodet.

2.

Det skal du vide, før du begynder at få Methylthioniniumchlorid Proveblue

Du må ikke få Methylthioniniumchlorid Proveblue:

Hvis du er allergisk over for methylthioniniumchlorid eller andre thiazinfarvestoffer.

Hvis din krop ikke producerer nok af enzymet G6PD (glukose-6-phosphatdehydrogenase)

Hvis din krop ikke producerer nok af enzymet NADPH (nicotinamidadenindinucleotidphosphat)

reduktase

Hvis din blodlidelse skyldes nitrit fremkaldt under behandling af cyanidforgiftning

Hvis din blodlidelse skyldes chloratforgiftning.

Advarsler og forsigtighedsregler

Kontakt lægen eller sundhedspersonalet, før du bruger Methylthioniniumchlorid Proveblue

Hvis du har en moderat til svær nyrelidelse; lavere doser (< 1 mg/kg) kan være nødvendige

Hvis din blodlidelse er forårsaget af det kemiske stof anilin, som findes i farvestoffer; lavere doser kan

være nødvendige, og den samlede kumulative dosis bør ikke overskride 4 mg/kg (jf. pkt. 3 i denne

indlægsseddel)

Hvis din blodlidelse er forårsaget af lægemidlet dapson (der anvendes til behandling af spedalskhed og

andre hudlidelser); lavere doser kan være nødvendige, og den samlede kumulative dosis bør ikke

overskride 4 mg/kg (jf. pkt. 3)

Hvis du lider af hyperglycæmi eller diabetes mellitus, da disse lidelser kan forværres af

glukoseopløsningen, der anvendes til opløsning af lægemidlet

Din urin og afføring kan blive blågrøn, og din hud kan blive blåfarvet, når du behandles med

Methylthioniniumchlorid Proveblue. Misfarvningen er forventelig og vil forsvinde efter behandlingens

ophør.

Fortæl det til din læge, hvis noget af ovenstående gælder for dig.

Lysfølsomhed

Methylthioniniumchlorid kan forårsage en lysfølsomhedsreaktion i huden (reaktion, der minder om

solskoldning) ved udsættelse for stærke lyskilder, såsom lysbehandling, lys på operationsstuer og

pulsoximetre.

Der skal tages forholdsregler, der beskytter mod lys.

Monitoreringstest

Du vil blive udsat for monitoreringstest under og efter behandlingen med Methylthioniniumchlorid

Proveblue.

Børn

Vær ekstra forsigtig med Methylthioniniumchlorid Proveblue:

Hos nyfødte og børn under 3 måneder anbefales lavere doser (jf. pkt. 3 i denne indlægsseddel).

Brug af anden medicin sammen med Methylthioniniumchlorid Proveblue

Fortæl det altid til lægen, på apotekspersonalet eller til sundhedspersonalet, hvis du bruger anden medicin

eller har brugt det for nylig.

Du bør ikke få Methylthioniniumchlorid samtidig med, at du tager visse lægemidler mod depression eller

angst, som påvirker et kemikalie i hjernen kaldet serotonin. Hvis methylthioniniumchlorid anvendes sammen

med disse lægemidler, kan det forårsage serotoninsyndrom, som kan være livstruende.Sådanne lægemidler

omfatter:

selektive serotoningenoptagelseshæmmere (SSRI) såsom citalopram, escitalopram, fluoxetin,

fluvoxamin, paroxetin, sertralin og zimelidin

bupropion

buspiron

clomipramin

mirtazapin

venlafaxin

monoaminooxidasehæmmere.

Hvis en intravenøs anvendelse af Methylthioniniumchlorid ikke kan undgås, skal du have den lavest mulige

dosis, og du skal observeres nøje i op til 4 timer efter administrationen.

Tal med din læge, hvis du er i tvivl om, hvorvidt lægemidlet bør gives til dig.

Graviditet og amning

Hvis du er gravid eller ammer, har mistanke om, at du er gravid, eller planlægger at blive gravid, skal du

spørge din læge til råds, før du får dette lægemiddel.

Det anbefales ikke at bruge Methylthioniniumchlorid Proveblue under graviditeten, medmindre det er

absolut nødvendigt, f.eks. i en livstruende situation.

På grund af manglende data om, hvorvidt methylthioniniumchlorid udskilles i modermælk, bør amning

afbrydes i op til 8 dage efter behandling med dette lægemiddel.

Trafik- og arbejdssikkerhed

Kør ikke bil og lad være med at arbejde med værktøj eller maskiner, da methylthioniniumchlorid i moderat

grad påvirker evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner.

3.

Sådan gives Methylthioniniumchlorid Proveblue

Lægen injicerer dette lægemiddel i en vene (intravenøst) langsomt over et tidsrum på 5 minutter.

Voksne, børn over 3 måneder og ældre

Den normale dosis er 1 til 2 mg pr. kg legemsvægt, dvs. 0,2-0,4 ml pr. kg administreret over et tidsrum på 5

minutter. Om nødvendigt kan der gives endnu en dosis efter en time.

Den maksimale anbefalede kumulative dosis for hele behandlingsforløbet er på 7 mg/kg.

Hvis din blodlidelse er forårsaget af anilin eller dapson, bør den samlede kumulative dosis ikke overskride 4

mg/kg (jf. pkt. 2).

Behandlingen bør normalt ikke vare mere end en dag.

Spædbørn på 3 måneder eller derunder

Den anbefalede dosis er 0,3 til 0,5 mg pr. kg legemsvægt, dvs. 0,06-0,1 ml/kg over et tidsrum på 5 minutter.

Der kan gives endnu en dosis (0,3-0,5 mg/kg legemsvægt, dvs. 0,06-0,1 ml/kg) efter en time, hvis

symptomerne varer ved eller dukker op igen. Behandlingen bør normalt ikke vare mere end en dag.

Dette lægemiddel kan fortyndes i 50 ml glukose 50 mg/ml (5 %) injektionsvæske, opløsning for at undgå

lokale smerter, navnlig hos børn.

Hvis du har fået for meget Methylthioniniumchlorid Proveblue

Da du får dette lægemiddel, mens du er på hospitalet, er det usandsynligt, at du vil få for meget eller for lidt,

men fortæl det til din læge, hvis du oplever en af nedenstående bivirkninger:

kvalme

mavesmerter

brystsmerter

svimmelhed

hovedpine

svedtendens

forvirring

en stigning i methæmoglobinniveauet (en unormal form for hæmoglobin i blodet)

højt blodtryk

stakåndethed

unormalt hurtig puls

rysten

misfarvning af huden. Din hud kan blive blå

reduktion i antallet af røde blodlegemer, som kan gøre din hud bleg og gøre dig stakåndet og svag

gulsot (gulfarvning af huden og øjnene), dette er kun indberettet hos spædbørn.

Spørg lægen eller på apoteket, hvis der er noget, du er i tvivl om.

4.

Bivirkninger

Methylthioniniumchlorid Proveblue kan som al anden medicin give bivirkninger, men ikke alle får

bivirkninger.

Bivirkningerne er de samme hos voksne og børn med undtagelse af gulsot, som kun er indberettet for

spædbørn.

Meget almindelige bivirkninger

(kan forekomme hos mere end 1 ud af 10 behandlede)

-

smerter i arme eller ben

-

svimmelhed

øget svedtendens

-

misfarvning af huden. Din hud kan blive blå

blå eller grøn urin

-

følelsesløshed og snurren

-

usædvanlig smag i munden

-

kvalme

Almindelige bivirkninger

(kan forekomme hos op til 1 ud af 10 behandlede):

mavesmerter

brystsmerter

hovedpine

angst

smerter på injektionsstedet

opkastning

Ikke kendt

(hyppigheden kan ikke fastsættes ud fra de tilgængelige data):

serotoninsyndrom, når Methylthioniniumchlorid Proveblue er blevet taget sammen med visse

lægemidler til behandling af depression eller angst, se afsnit 2

nedsat hæmoglobin (protein i de røde blodlegemer, som transporterer ilt i blodet) kan ses i forbindelse

med blodprøver

fald i antallet af røde blodlegemer, hvilket kan forårsage bleg hud, stakåndethed og svaghed

lokal vævsskade på injektionsstedet

gulsot (gulfarvning af hud og øjne) – dette er kun set hos spædbørn

taleproblemer

højt eller lavt blodtryk

iltmangel

uregelmæssigt hjerteslag, herunder abnormt langsomt eller hurtigt hjerteslag

alvorlige allergiske reaktioner (såkaldte anafylaktiske reaktioner, som kan forårsage hævelse af svælg

eller ansigt, vejrtrækningsbesvær eller alvorligt udslæt)

stigning i methæmoglobin (en abnorm form for hæmoglobin i blodet)

stakåndethed

forvirring

rysten

nældefeber

feber

hurtig vejrtrækning

udvidede pupiller

misfarvet afføring. Den kan være grøn eller blå

øget følsomhed over for lys i huden (lysfølsomhed).

Indberetning af bivirkninger

Hvis du oplever bivirkninger, bør du tale med din læge, sygeplejerske eller apoteket. Dette gælder også

mulige bivirkninger, som ikke er medtaget i denne indlægsseddel. Du eller dine pårørende kan også

indberette bivirkninger direkte til Lægemiddelstyrelsen via det nationale rapporteringssystem anført i

Appendiks V. Ved at indrapportere bivirkninger kan du hjælpe med at fremskaffe mere information om

sikkerheden af dette lægemiddel.

5.

Opbevaring

Opbevar lægemidlet utilgængeligt for børn.

Brug ikke lægemidlet efter den udløbsdato, der står på æsken og mærkaterne på ampullen efter Exp.

Udløbsdatoen (Exp) er den sidste dag i den nævnte måned. Lægen eller sundhedspersonalet kontrollerer, at

udløbsdatoen på mærkaten ikke er overskredet, før du får injektionen.

Må ikke opbevares i køleskab eller nedfryses. Ampullen opbevares i den originale yderpakning for at

beskytte mod lys.

Lægemidlet skal anvendes umiddelbart efter åbning eller opløsning.

Methylthioniniumchlorid Proveblue må ikke anvendes, hvis opløsningen er misfarvet, uklar, grumset, eller

hvis der er bundfald eller partikler i den.

Ikke anvendte lægemidler samt affald heraf bør destrueres i henhold til lokale retningslinjer.

6.

Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger

Methylthioniniumchlorid Proveblue indeholder:

Aktivt stof: methylthioniniumchlorid.

Hver ml opløsning indeholder 5 mg methylthioniniumchlorid.

Hver 10 ml-ampul indeholder 50 mg methylthioniniumchlorid.

Hver 2 ml-ampul indeholder 10 mg methylthioniniumchlorid.

Øvrige indholdsstoffer: vand til injektionsvæsker.

Udseende og pakningsstørrelser

Methylthioniniumchlorid Proveblue er en klar mørkeblå injektionsvæske, opløsning og leveres i klare

glasampuller.

Hver æske indeholder en bakke med 5 ampuller à 10 ml.

Hver æske indeholder en bakke med 5 ampuller à 2 ml.

Hver æske indeholder en bakke med 20 ampuller à 2 ml.

Indehaver af markedsføringstilladelsen

Provepharm SAS

22 rue Marc Donadille, 13013 Marseille, Frankrig

Fremstiller

Pierrel S.p.A.

s.s. Appia 7 bis, 46/48, 81043 Capua, Italien

Cenexi

52, Rue Marcel et Jacques Gaucher, 94120 Fontenay-sous-Bois, Frankrig

Hvis du ønsker yderligere oplysninger om Methylthioniniumchlorid Proveblue, skal du henvende dig til den

lokale repræsentant for indehaveren af markedsføringstilladelsen:

België/Belgique/Belgien

Lamepro B.V.

Tél/Tel: + 31 (0) 76-5600030

Lietuva

Provepharm SAS

Tel: +33 (0)4 91 08 69 30

България

Provepharm SAS

Teл.: + 33 (0)4 91 08 69 30

Luxembourg/Luxemburg

Lamepro B.V.

Tél/Tel: + 31 (0) 76-5600030

Česká republika

LERAM pharmaceuticals s.r.o

Tel: +420 737 657 454

Magyarország

Mediwings Pharma Kft.

Tel.: + 36 28 410 463

Danmark

Pharmanovia A/S

Tlf: + 45 33 33 76 33

Malta

Provepharm SAS

Tel: + 33 (0)4 91 08 69 30

Deutschland

Dr. Franz Köhler Chemie GmbH

Tel: + 49 (0) 6251-1083-0

Nederland

Lamepro B.V

Tel: + 31 (0) 76-5600030

Eesti

Provepharm SAS

Tel: + 33 (0)4 91 08 69 30

Norge

Pharmanovia A/S

Tlf: + 45 33 33 76 33

Ελλάδα

a VIPharma International AE

Τηλ: + 30-210-6194170

Österreich

Dr. Franz Köhler Chemie GmbH

Tel: + 49 (0) 6251-1083-0

España

Fresenius Kabi España, S.A.U.

Tel: + 34 93 225 65 65

Polska

AB Pharm Sp. z o.o.

Tel.: + 48 694 775 205

France

Provepharm SAS

Tél: + 33 (0)4 91 08 69 30

Portugal

Labesfal - Laboratórios Almiro

Tel: + 351 232 831100

Hrvatska

Provepharm SAS

Tel: + 33 (0)4 91 08 69 30

Ireland

Laboratoires ETHYPHARM

Tel: + 33 1 41 12 65 63

România

Dynamic Medical Solutions

Tel: + 40 (0)725596648

Slovenija

Provepharm SAS

Tel: + 33 (0)4 91 08 69 30

Ísland

Pharmanovia A/S

Sími: + 45 33 33 76 33

Slovenská republika

LERAM pharmaceuticals s.r.o

Tel: +420 737 657 454

Italia

Medac Pharma S.r.l.

Tel: + 39 06 51 59 121

Suomi/Finland

Pharmanovia A/S

Puh/Tel: + 45 33 33 76 33

Κύπρος

Isangen Pharma Cyprus Ltd

Τηλ: + 357-24-638833

Sverige

Pharmanovia A/S

Tel: + 45 33 33 76 33

Latvija

Provepharm SAS

Tel: + 33 (0)4 91 08 69 30

United Kingdom

Martindale Pharmaceuticals Ltd

Tel: + 44 (0)1277 266600

Denne indlægsseddel blev senest ændret

Du kan finde yderligere oplysninger om Methylthioniniumchlorid Proveblue på Det Europæiske

Lægemiddelagenturs hjemmeside: http://www.ema.europa.eu.

<--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Nedenstående oplysninger er til læger og sundhedspersonale:

Forberedelse til intravenøs administration

Anvendes umiddelbart efter anbrud. Indgives meget langsomt over et tidsrum på 5 minutter.

Methylthioniniumchlorid Proveblue er hypotonisk og kan fortyndes i 50 ml glukose 50 mg/ml (5 %)

injektionsvæske, opløsning for at undgå lokale smerter, navnlig hos den pædiatriske population.

Må ikke fortyndes med natriumchlorid 9 mg/ml (0.9%) injektionsvæske, opløsning, fordi det er blevet påvist,

at chlorid nedsætter opløseligheden af methylthioniniumchlorid.

Yderligere oplysninger om, hvordan Methylthioniniumchlorid Proveblue kan indgives, findes i punkt 3 i

indlægssedlen.

Ikke anvendte lægemidler samt affald heraf bør destrueres i henhold til lokale retningslinjer.

BILAG I

PRODUKTRESUMÉ

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

Methylthioniniumchlorid Proveblue 5 mg/ml injektionsvæske, opløsning.

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Hver ml opløsning indeholder 5 mg methylthioniniumchlorid.

Hver 10 ml ampul indeholder 50 mg methylthioniniumchlorid.

Hver 2 ml ampul indeholder 10 mg methylthioniniumchlorid.

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.

LÆGEMIDDELFORM

Injektionsvæske, opløsning (injektionsvæske)

Klar mørkeblå opløsning med en pH-værdi på mellem 3,0 og 4,5.

Osmolaliteten er normalt på mellem 10 og 15 mOsm/kg.

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

Akut symptomatisk behandling af methæmoglobinæmi fremkaldt af lægemidler og kemiske stoffer.

Methylthioniniumchlorid Proveblue er indiceret til voksne, børn og unge (fra 0 til 17 år).

4.2

Dosering og administration

Methylthioniniumchlorid Proveblue skal indgives af en kvalificeret sundhedsfaglig person.

Dosering

Voksne

Den normale dosis er 1 til 2 mg pr. kg legemsvægt, dvs. 0,2-0,4 ml pr. kg legemsvægt administreret over et

tidsrum på 5 minutter.

En ny dosis (1 til 2 mg/kg legemsvægt, dvs. 0,2-0,4 ml/kg legemsvægt) kan indgives en time efter den første

dosis i tilfælde af vedvarende eller tilbagevendende symptomer, eller hvis methæmoglobinniveauet forbliver

væsentligt højere end det normale kliniske niveau.

Behandlingen varer normalt ikke mere end en dag.

Den maksimale anbefalede kumulative dosis for behandlingsforløbet er 7 mg/kg og bør ikke overskrides, da

methylthioniniumchlorid administreret over den maksimale dosis kan forårsage methæmoglobinæmi hos

særligt modtagelige patienter.

I tilfælde af methæmoglobinæmi fremkaldt af anilin eller dapson er den anbefalede maksimale, kumulative

dosis for hele behandlingsforløbet 4 mg/kg (se pkt. 4.4).

Der foreligger ikke tilstrækkelige data til støtte for en anbefaling om en løbende infusionsdosis.

Særlige populationer

Ældre

Dosisjustering er ikke påkrævet.

Nedsat nyrefunktion

Methylthioniniumchlorid bør anvendes med forsigtighed hos patienter med moderat til svær nyresygdom, da

der foreligger begrænsede data, og methylthioniniumchlorid udskilles hovedsageligt via nyrerne. Der kan

være behov for lavere doser (<1 mg/kg).

Nedsat leverfunktion

Der er ingen erfaring med behandling af patienter med svært nedsat leverfunktion.

Pædiatrisk population

Spædbørn over 3 måneder, børn og unge:

Samme dosering som for voksne.

Spædbørn på 3 måneder eller derunder og nyfødte:

Den anbefalede dosis er 0,3 til 0,5 mg pr. kg legemsvægt, dvs. 0,06-0,1 ml pr. kg legemsvægt administreret

over et tidsrum på 5 minutter.

En ny dosis (0,3 til 0,5 mg pr. kg legemsvægt, dvs. 0,06-0,1 ml pr. kg legemsvægt) kan indgives en time

efter den første dosis i tilfælde af vedvarende eller tilbagevendende symptomer, eller hvis

methæmoglobinniveauet forbliver væsentligt højere end det normale kliniske niveau (se vigtige

sikkerhedsoplysninger i pkt. 4.4).

Behandlingen varer normalt ikke mere end en dag.

Administration

Til intravenøs anvendelse.

Methylthioniniumchlorid Proveblue er hypotonisk og kan fortyndes i 50 ml glukose 50 mg/ml (5 %)

injektionsvæske, opløsning for at undgå lokale smerter, navnlig i den pædiatriske population.

Det skal indgives meget langsomt over et tidsrum på 5 minutter.

Det må ikke indgives ved subkutan eller intratekal injektion.

For instruktioner om håndtering og fortynding af lægemidlet før administration, se pkt. 6.6.

4.3

Kontraindikationer

Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for andre thiazinfarvestoffer

Patienter med glukose-6-phosphatdehydrogenasemangel (G6PD) på grund af risikoen for hæmolytisk

anæmi

Patienter med nitritinduceret methæmoglobinæmi fremkaldt under behandling af cyanidforgiftning

Patienter med methæmoglobinæmi som følge af chloratforgiftning

NADPH (nicotinamidadenindinucleotidphosphat)-reduktasemangel.

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Generelt

Methylthioniniumchlorid Proveblue skal injiceres meget langsomt over et tidsrum på 5 minutter for at

forhindre, at høje lokale koncentrationer af stoffet producerer yderligere methæmoglobin.

Stoffet giver urin og afføring en blågrøn farve og huden en blå farve, der kan hindre diagnosticering af

cyanose.

Hos patienter med methæmoglobinæmi fremkaldt af anilin kan gentagne doser af methylthioniniumchlorid

være nødvendige. Der bør udvises forsigtighed under behandlingen med methylthioniniumchlorid, da det kan

forstærke dannelsen af Heinz body anæmi og hæmolytisk anæmi. Lavere doser bør derfor overvejes, og den

samlede kumulative dosis bør ikke overstige 4 mg/kg.

Methylthioniniumchlorid Proveblue kan forværre hæmolytisk anæmi fremkaldt af dapson på grund af

dannelsen af den dapsonreaktive metabolit hydroxylamin, som oxiderer hæmoglobin. Det anbefales, at en

kumulativ dosis for hele behandlingsforløbet på 4 mg/kg ikke overskrides hos patienter med

methæmoglobinæmi fremkaldt af dapson.

I tilfælde af formodede om methæmoglobinæmi tilrådes det at kontrollere iltmætningen ved hjælp af co-

oximetri, når det er muligt, da pulsoximetri kan give et falsk billede af iltmætningen under indgivelsen af

methylthioniniumchlorid.

Anæstesiologer skal være meget opmærksomme på methæmoglobinæmi hos patienter i dapsonbehandling og

på interferens mellem BIS-behandling (Bispectral Index) og indgivelse af Methylthioniniumchlorid

Proveblue.

Elektrokardiogram (EKG) og blodtryk bør overvåges under og efter behandling med

Methylthioniniumchlorid Proveblue, da hypotension og hjertearytmi er potentielle bivirkninger (se pkt. 4.8).

Manglende reaktion på methylthioniniumchlorid tyder på cytochrom b5 reduktasemangel, glukose-6-

phosphatdehydrogenasemangel eller sulfhæmoglobinæmi. Alternative behandlingsmuligheder bør overvejes.

Methylthioniniumchlorid kan forårsage alvorligt eller fatalt serotonergt syndrom, når det anvendes i

kombination med serotonerge lægemidler. Undgå samtidig brug af methylthioniniumchlorid og selektive

serotoningenoptagelseshæmmere (SSRI), serotonin- og noradrenalingenoptagelseshæmmere (SNRI) og

monoaminooxidasehæmmere (se pkt. 4.5).

Patienter, der bliver behandlet med methylthioniniumchlorid i kombination med serotonerge lægemidler, bør

monitoreres for fremkomst af serotoninsyndrom. Hvis der opstår symptomer på serotoninsyndrom, skal

methylthioniniumchlorid seponeres, og der skal iværksættes understøttende behandling.

Patienter med hyperglycæmi eller diabetes mellitus

Hvis methylthioniniumchlorid opløses i glukose 50 mg/ml (5 %) injektionsvæske, opløsning, skal det

anvendes med forsigtighed hos patienter med hyperglycæmi eller diabetes mellitus, da disse lidelser kan

forværres af glukoseopløsningen.

Pædiatrisk population

Der bør udvises den yderste forsigtighed ved indgivelse til nyfødte og spædbørn under 3 måneder på grund

af de lavere koncentrationer af NADPH-methæmoglobinreduktase, der er nødvendig for at reducere

methæmoglobin til hæmoglobin, hvilket gør disse spædbørn mere udsatte for methæmoglobinæmi fremkaldt

af høje doser af methylthioniniumchlorid.

Fotosensitivitet

Methylthioniniumchlorid kan forårsage en kutan fotosensitivitetsreaktion ved eksponering for stærke

lyskilder, såsom lysbehandling, lys på operationsstuer eller lokalt fra lysenheder såsom pulsoximetre.

Rådgiv patienterne om, at de skal tage forholdsregler, der beskytter mod lys, eftersom der kan opstå

fotosensitivitet efter administration af methylthioniniumchlorid.

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Methylthioniniumchlorid bør undgås hos patienter, som modtager lægemidler, der forstærker serotonerg

transmission fordi der er en risiko for alvorlige CNS-reaktioner, herunder potentielt fatalt serotoninsyndrom.

Disse omfatter selektive serotoningenoptagelseshæmmere (SSRI), bupropion, buspiron, clomipramin,

mirtazapin og venlafaxin. Hvis en intravenøs anvendelse af methylthioniniumchlorid ikke kan undgås hos

patienter i behandling med serotonerge lægemidler, bør der vælges den lavest mulige dosis, og patienten skal

observeres nøje for virkninger på centralnervesystemet (CNS) i op til 4 timer efter indgivelsen (se pkt. 4.4 og

4.8).

In vitro

hæmmer methylthioniniumchlorid CYP2A1, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 og

CYP3A4/5. De kliniske konsekvenser af øgede plasmakoncentrationer af samtidigt administrerede

lægemidler, som er følsomme CYP1A2-, CYP2B6-, CYP2C8-, CYP2C9-, CYP2C19-, CYP2D6- og

CYP3A-substrater kan ikke udelukkes.

In vitro

inducerer methylthioniniumchlorid CYP1A2. Den kliniske konsekvens er ukendt.

Administration af methylthioniniumchlorid Proveblue kan potentielt medføre en forbigående forøgelse eller

reduktion i eliminationen af lægemidler, der primært metaboliseres via disse enzymer. De kliniske

konsekvenser vurderes imidlertid at være minimale, idet methylthioniniumchlorid Proveblue ofte kun

anvendes én gang og i akutte nødsituationer.

Methylthioniniumchlorid er en potent hæmmer af transportproteinerne OCT2, MATE1 og MATE2-K. De

kliniske konsekvenser af denne hæmning er ukendte. Administration af methylthioniniumchlorid kan

potentielt medføre en forbigående forøgelse af eksponeringen for lægemidler, der primært elimineres ved

renal transport via OCT2/MATE, herunder cimetidin, metformin og aciclovir.

Methylthioniniumchlorid er et substrat af P-glykoprotein (P-gp). Det vurderes, at de kliniske konsekvenser

sandsynligvis er minimale, idet den normale brug i forbindelse med nødsituationer er kortvarig og består af

enkeltdoser.

4.6

Fertilitet, graviditet og amning

Graviditet

Der er ingen eller utilstrækkelige data fra anvendelse af methylthioniniumchlorid til gravide kvinder.

Dyreforsøg har påvist reproduktionstoksicitet (se pkt. 5.3). Den potentielle risiko for mennesker er ukendt.

Methylthioniniumchlorid Proveblue bør ikke anvendes under graviditeten, medmindre det er absolut

nødvendigt, f.eks. ved livstruende methæmoglobinæmi.

Amning

Det vides ikke, om methylthioniniumchlorid udskilles i human mælk. Udskillelse af

methylthioniniumchlorid i human mælk er ikke blevet undersøgt hos dyr. En risiko for det ammede barn kan

ikke udelukkes. Baseret på kinetiske data bør amning afbrydes i op til 8 dage efter behandling med

Methylthioniniumchlorid Proveblue.

Fertilitet

In vitro

har methylthioniniumchlorid vist sig at nedbringe motiliteten af menneskets sæd på en

dosisafhængig måde.

4.7

Virkning på evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner

Methylthioniniumchlorid påvirker i moderat grad evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner. Evnen

til at føre motorkøretøj kan blive påvirket som følge af forvirring, svimmelhed og muligvis synsforstyrrelser.

Risikoen er dog begrænset, da lægemidlet er beregnet til akut indgivelse i nødsituationer på hospitaler.

4.8

Bivirkninger

Opsummering af sikkerhedsprofilen

De hyppigst indberettede bivirkninger under kliniske forsøg er svimmelhed, paræstesi, dysgeusia, kvalme,

misfarvning af huden, farvet urin, øget svedtendens, smerter på injektionsstedet og ekstremitetssmerter.

Intravenøs injektion af methylthioniniumchlorid har lejlighedsvis forårsaget hypotension og hjertearytmi, og

sådanne lidelser kan ved sjældne lejligheder være dødelige.

Tabel over bivirkninger

De i nedenstående tabel opstillede bivirkninger optræder hos voksne, børn og unge (fra 0 år og op til 17 år)

efter intravenøs indgivelse. Hyppigheden er ikke kendt (kan ikke estimeres ud fra forhåndenværende data).

Når hyppigheden er angivet, er den baseret på en meget lille stikprøvestørrelse.

Systemorganklasse

Bivirkninger

Hyppighed

Blod og lymfesystem

Methæmoglobinæmi,

Ikke kendt

Hyperbilirubinæmi

Ikke kendt

Hæmolytisk anæmi

Ikke kendt

Immunsystemet

Anafylaktiske reaktioner

Ikke kendt

Psykiske forstyrrelser

Konfusionstilstand

Ikke kendt

Agitation

Ikke kendt

Nervesystemet

Svimmelhed

Meget almindelig

Hovedpine

Almindelig

Angst

Almindelig

Tremor

Ikke kendt

Feber

Ikke kendt

Afasi

Meget almindelig

Paræstesi

Meget almindelig

Dysgeusia

Ikke kendt

Serotoninsyndrom ved samtidig brug

af serotonerge lægemidler (se pkt.

4.4 og pkt. 4.5)

Ikke kendt

Øjne

Mydriasis

Ikke kendt

Hjerte

Hjertearytmi

Ikke kendt

Takykardi

Ikke kendt

Vaskulære sygdomme

Hypertension

Ikke kendt

Hypotension

Ikke kendt

Luftveje, thorax og mediastinum

Dyspnø

Ikke kendt

Takypnø

Ikke kendt

Hypoksi

Ikke kendt

Mave-tarm-kanalen

Kvalme

Meget almindelig

Opkastning

Almindelig

Mavesmerter

Almindelig

Misfarvning af afføring (blågrøn)

Ikke kendt

Hud og subkutane væv

Misfarvning af huden (blå)

Meget almindelig

Øget svedtendens

Meget almindelig

Urticaria

Ikke kendt

Fototoksicitet/fotosensitivitet

Ikke kendt

Nyrer og urinveje

Farvet urin (blågrøn)

Meget almindelig

Almene symptomer og reaktioner på

administrationsstedet

Brystsmerter

Almindelig

Lokal nekrose af vævet på

injektionsstedet

Ikke kendt

Smerter på injektionsstedet

Almindelig

Undersøgelser

Hæmoglobin faldet

Ikke kendt

Knogler, led, muskler og bindevæv

Smerter i ekstremiteter

Meget almindelig

Kun indberettet for spædbørn

Pædiatrisk population

Bivirkningerne er de samme som hos voksne (med undtagelse af hyperbilirubinæmi, der kun er indberettet

for spædbørn).

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det muliggør løbende

overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og sundhedspersonale anmodes om at indberette

alle formodede bivirkninger via det nationale rapporteringssystem anført i Appendiks V.

4.9

Overdosering

Personer uden methæmoglobinæmi

Indgivelse af store intravenøse doser (≥ 7 mg/kg) af Methylthioniniumchlorid Proveblue til personer uden

methæmoglobinæmi forårsager kvalme og opkastninger, strammen omkring brystet, brystsmerter, takykardi,

ængstelse, svær svedproduktion, tremor, mydriasis, blågrønfarvning af urinen, blåfarvning af huden og

slimhinderne, mavesmerter, svimmelhed, paræstesi, hovedpine, forvirring, hypertension, mild

methæmoglobinæmi (op til 7 %) og ændringer i elektrokardiogrammer (T-bølge udfladning eller inversion).

Disse symptomer forsvinder normalt i løbet af 2 til 12 timer efter injektionen.

Personer med methæmoglobinæmi

Kumulative doser af methylthioniniumchlorid kan føre til dyspnø og takypnø, antageligt som følge af nedsat

ilttilgængelighed forårsaget af methæmoglobinæmi, brystsmerter, tremor, cyanose og hæmolytisk anæmi.

Hæmolytisk anæmi er også blevet indberettet i tilfælde af alvorlig overdosis (20-30 mg/kg) hos spædbørn og

voksne med methæmoglobinæmi forårsaget af anilin eller chlorater. Hæmodialyse kan anvendes hos

patienter med svær hæmolyse.

Pædiatrisk population

Hyperbilirubinæmi er blevet observeret hos spædbørn efter indgivelse af 20 mg/kg methylthioniniumchlorid.

2 spædbørn døde efter indgivelse af 20 mg/kg methylthioniniumchlorid. Begge spædbørn havde komplekse

medicinske lidelser, og methylthioniniumchlorid var kun delvis ansvarlig.

Patienten bør holdes under observation, methæmoglobinniveauet bør kontrolleres, og der bør træffes

passende understøttende foranstaltninger efter behov.

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Farmakoterapeutisk klassifikation: Alle andre behandlingsprodukter, modgifte, ATC-kode: V03AB17

In vivo

ved lave koncentrationer fremskynder methylthioniniumchlorid omdannelsen af methæmoglobin til

hæmoglobin.

Det er blevet observeret, at Methylthioniniumchlorid Proveblue farver vævene selektivt. Brugen heraf ved

kirurgi i biskjoldbruskkirtlen (ikke indiceret) har medført bivirkninger på centralnervesystemet, når det

indgives samtidig med serotonerge lægemidler (se pkt. 4.5).

Pædiatrisk population

Virkningen af methylthioniniumchlorid ved behandling af methæmoglobinæmi i den pædiatriske population

blev påvist i to retrospektive undersøgelser og en åben randomiseret klinisk undersøgelse. Case-rapporter om

virkningen findes også i litteraturen.

For yderligere vigtige sikkerhedsoplysninger, se pkt. 4.4.

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

Efter intravenøs indgivelse optages Methylthioniniumchlorid Proveblue hurtigt i vævene. Det absorberes

også godt ad oral vej. Størstedelen af dosen udskilles via urinen, normalt i form af

leucomethylthioniniumchlorid.

Den anslåede halveringstid for methylthioniniumchlorid efter intravenøs indgivelse er 26,7 timer.

Methylthioniniumchlorid Proveblue inducerer ikke CYP2B6 og CYP3A4 in vitro.

Methylthioniniumchlorid Proveblue hæmmer P-gp in vitro.

Methylthioniniumchlorid Proveblue er ikke et substrat for BCRP eller OCT2 in vitro og hæmmer ikke

BCRP, OAT1 eller OAT3 in vitro.

5.3

Prækliniske sikkerhedsdata

Toksicitet ved gentagen dosis

Toksicitet ved gentagen dosis i en måned hos hunde viste ingen makroskopiske toksiske virkninger.

De bivirkninger, der ses ved eksponeringsniveauer svarende til kliniske eksponeringsniveauer og uden mulig

relevans for klinisk anvendelse, var moderat regenerativ anæmi i tilknytning til en højere median for

patienternes trombocyttal og fibrinogenniveauer, en minimal stigning i medianen for de samlede

bilirubinværdier i blodet og en øget forekomst af moderate bilirubinniveauer i urinen.

Genotoksicitet

Methylthioniniumchlorid var mutagen i genmutationsundersøgelsen i bakterier og lymfomceller fra mus,

men ikke i

in vivo

micronucleusundersøgelser på mus, når der administreres 62 mg/kg intravenøst.

Karcinogenicitet

Der foreligger en vis evidens for methylthioniniulchlorids karcinogene aktivitet i hanmus og hanrotter. Der

blev observeret usikre tegn på karcinogenicitet i hunmus. Der blev ikke observeret tegn på karcinogenicitet i

hunrotter.

Reproduktionstoksicitet

In vitro

har methylthioniniumchlorid vist sig at nedbringe motiliteten af menneskets sæd på en

dosisafhængig måde. Det har også vist sig at hæmme væksten af dyrkede tocellede museembryoer og

produktionen af progesteron i dyrkede luteale menneskeceller.

I rotter og kaniner er der indberettet teratogene virkninger med føtal og maternel toksicitet. I rotter er der

observeret øgede resorptionsrater.

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

Vand til injektionsvæsker

6.2

Uforligeligheder

Dette lægemiddel må ikke blandes med andre lægemidler end dem, der er anført under pkt.6.6. Det må især

ikke blandes med natriumchlorid 9 mg/ml (0,9 %) injektionsvæske, opløsning, fordi det er blevet påvist, at

chlorid nedsætter opløseligheden af methylthioniniumchlorid.

6.3

Opbevaringstid

3 år

Efter åbning eller fortynding: Fra et mikrobiologisk synspunkt skal produktet anvendes omgående,

medmindre åbningsmetoden/fortyndingsmetoden udelukker risikoen for mikrobiel kontamination. Hvis

lægemidlet ikke anvendes omgående, er opbevaringstid- og forhold brugerens ansvar.

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Må ikke opbevares i køleskab eller nedfryses.

Ampullen opbevares i den originale yderpakning for at beskytte mod lys.

Opbevaringsforhold for det fortyndede lægemiddel, se pkt. 6.3.

6.5

Emballagetype og pakningsstørrelser

Ampuller af type I-glas.

Hver æske indeholder en bakke med 5 ampuller à 10 ml.

Hver æske indeholder en bakke med 5 eller 20 ampuller à 2 ml.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

6.6

Regler for bortskaffelse og anden håndtering

Kun til engangsbrug

Methylthioniniumchlorid Proveblue kan fortyndes i en 50 ml glukose 50 mg/ml (5 %) injektionsvæske,

opløsning for at undgå lokale smerter, navnlig i den pædiatriske population.

Det anbefales, at de parenterale opløsninger kontrolleres før indgivelse for at sikre, at de er fri for partikler.

Methylthioniniumchlorid Proveblue må ikke anvendes, hvis opløsningen er misfarvet, uklar, grumset, eller

hvis der er bundfald eller partikler i den.

Ikke anvendt lægemidler samt affald heraf skal bortskaffes i henhold til lokale retningslinjer.

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

PROVEPHARM SAS

22 rue Marc Donadille, 13013 Marseille, Frankrig

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE)

EU/1/11/682/001

EU/1/11/682/002

EU/1/11/682/003

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF TILLADELSEN

Dato for første markedsføringstilladelse: 6 maj 2011

Dato for seneste fornyelse: 8 februar 2016

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

Yderligere oplysninger om dette lægemiddel findes på Det Europæiske Lægemiddelagenturs hjemmeside

http://www.ema.europa.eu.