Leflunomide ratiopharm

Den Europæiske Union - dansk - EMA (European Medicines Agency)

Køb det nu

Indlægsseddel PIL
Produktets egenskaber SPC
Offentlige vurderingsrapport PAR
Aktiv bestanddel:
leflunomid
Tilgængelig fra:
Ratiopharm GmbH
ATC-kode:
L04AA13
INN (International Name):
leflunomide
Terapeutisk gruppe:
immunosuppressiva
Terapeutisk område:
Arthritis, reumatoid
Terapeutiske indikationer:
Leflunomid er indiceret til behandling af voksne patienter med aktiv leddegigt, som en 'sygdomsmodificerende antireumatiske stof" (DMARD); aktiv psoriasis artrit. Seneste eller samtidig behandling med hepatotoksiske eller haematotoxic Dmard (e. methotrexat) kan resultere i en øget risiko for alvorlige bivirkninger; Derfor skal indledningen af ​​leflunomidbehandling nøje overvejes med hensyn til disse fordele / risikofaktorer. Desuden skifter fra leflunomid til en anden DMARD uden at følge udvaskningen procedure kan også øge risikoen for alvorlige bivirkninger selv i lang tid efter skifte.
Produkt oversigt:
Revision: 13
Autorisation status:
autoriseret
Autorisationsnummer:
EMEA/H/C/002035
Autorisation dato:
2010-11-28
EMEA kode:
EMEA/H/C/002035

Dokumenter

Indlægsseddel Indlægsseddel - bulgarsk
Produktresumé Produktresumé - bulgarsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - spansk
Produktresumé Produktresumé - spansk
Indlægsseddel Indlægsseddel - tjekkisk
Produktresumé Produktresumé - tjekkisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - estisk
Produktresumé Produktresumé - estisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - græsk
Produktresumé Produktresumé - græsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - engelsk
Produktresumé Produktresumé - engelsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - fransk
Produktresumé Produktresumé - fransk
Indlægsseddel Indlægsseddel - italiensk
Produktresumé Produktresumé - italiensk
Indlægsseddel Indlægsseddel - lettisk
Produktresumé Produktresumé - lettisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - litauisk
Produktresumé Produktresumé - litauisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - ungarsk
Produktresumé Produktresumé - ungarsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - maltesisk
Produktresumé Produktresumé - maltesisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - hollandsk
Produktresumé Produktresumé - hollandsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - polsk
Produktresumé Produktresumé - polsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - portugisisk
Produktresumé Produktresumé - portugisisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - rumænsk
Produktresumé Produktresumé - rumænsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - slovakisk
Produktresumé Produktresumé - slovakisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - slovensk
Produktresumé Produktresumé - slovensk
Indlægsseddel Indlægsseddel - finsk
Produktresumé Produktresumé - finsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - svensk
Produktresumé Produktresumé - svensk
Indlægsseddel Indlægsseddel - norsk bokmål
Produktresumé Produktresumé - norsk bokmål
Indlægsseddel Indlægsseddel - islandsk
Produktresumé Produktresumé - islandsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - kroatisk
Produktresumé Produktresumé - kroatisk

B. INDLÆGSSEDDEL

Indlægsseddel: Information til brugeren

Leflunomide ratiopharm 10 mg filmovertrukne tabletter

leflunomid

Læs denne indlægsseddel grundigt inden du begynder at tage dette lægemiddel, da den

indeholder vigtige oplysninger.

Gem indlægssedlen. Du kan få brug for at læse den igen.

Spørg lægen, apotekspersonalet eller sundhedspersonalet, hvis der er mere, du vil vide.

Lægen har ordineret dette lægemiddel til dig personligt. Lad derfor være med at give det til

andre. Det kan være skadeligt for andre, selvom de har de samme symptomer, som du har.

Tal med lægen, apotekspersonalet eller sundhedspersonalet, hvis en bivirkning bliver værre,

eller du får bivirkninger, som ikke er nævnt her. Se punkt 4.

Oversigt over indlægssedlen:

Virkning og anvendelse

Det skal du vide, før du begynder at tage Leflunomide ratiopharm

Sådan skal du tage Leflunomide ratiopharm

Bivirkninger

Opbevaring

Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger

1.

Virkning og anvendelse

Leflunomide ratiopharm indeholder det aktive stof leflunomid, som tilhører en gruppe medicin der

kaldes antirheumatisk medicin.

Leflunomide ratiopharm bruges til at behandle voksne med aktiv rheumatoid artrit eller med aktiv

arthritis psoriatica.

Symptomerne på rheumatoid artrit er blandt andet en betændelseslignende tilstand i leddene, hævelse,

besvær med at bevæge sig og smerter. Andre symptomer der påvirker hele kroppen er apptetitløshed,

feber, mangel på energi og anæmi (mangel på røde blodlegemer).

Symptomerne på aktiv arthritis psoriatica er blandt andet en betændelseslignende tilstand i leddene,

hævelse, besvær med at bevæge sig, smerter og røde, afskallende pletter på huden (hudlæsioner).

2.

Det skal du vide, før du begynder at tage Leflunomide ratiopharm

Tag ikke Leflunomide ratiopharm

hvis du nogensinde har haft en

allergisk

reaktion over for leflunomide (specielt en alvorlig

hudreaktion, ofte ledsaget af feber, ledsmerter, røde pletter på huden eller blærer, f.eks.

Stevens-Johnson syndrom), over for jordnødder eller soja eller et af de øvrige indholdsstoffer

i Leflunomide ratiopharm (angivet i pkt. 6),

hvis du har

leverproblemer

hvis du har har moderate til svære

nyreproblemer

hvis du har et alvorligt lavt antal

proteiner i dit blod

(hypoproteinæmi),

hvis du lider af en sygdom der påvirker dit

immunforsvar

(f.eks. aids)

hvis du har problemer med din

knoglemarv

, eller hvis du har et lavt antal røde eller hvide

blodlegemer, eller et reduceret antal blodplader,

hvis du lider af en

alvorlig infektion

hvis du er

gravid

, tror du er gravid eller ammer.

Advarsler og forsigtighedsregler

Kontakt lægen, apoteket eller sundhedspersonalet før du tager Leflunomide ratiopharm

hvis du nogensinde har haft

interstitiel lungesygdom.

hvis du nogensinde har haft

tuberkulose

eller, hvis du har været i kontakt med en, som har

eller har haft tuberkulose. Din læge kan udføre tests for at se, om du har tuberkulose.

hvis du skal have taget

en særlig blodprøve (calciumniveau)

. Målingen kan vise fejlagtige

lave calciumniveauer.

hvis du er en

mand

og ønsker at blive far. Da det ikke kan udelukkes, at Leflunomide

ratiopharm findes i sæden, skal der bruges pålidelig prævention under behandlingen med

Leflunomide ratiopharm. Mænd, der ønsker at få børn, skal kontakte lægen. Lægen kan

tilråde at stoppe med at tage Leflunomide ratiopharm og tage bestemte typer medicin, der

kan udrense Leflunomide ratiopharm fra kroppen hurtigt og tilstrækkeligt. Det er

nødvendigt, at du får taget en blodprøve for at sikre, at Leflunomide ratiopharm er udrenset

fra din krop. Derefter skal du vente mindst 3 måneder yderligere, inden du forsøger at blive

far.

Leflunomide ratiopharm kan lejlighedsvis forårsage problemer med dit blod, din lever og lunger eller

nerverne i dine arme eller ben. Det kan også forårsage alvorlige allergiske reaktioner (herunder

lægemiddelreaktion med eosinofili og systemiske symptomer [DRESS]), eller øge risikoen for en

alvorlig infektion. For at få mere information om dette, skal du læse pkt. 4 (Bivirkninger).

DRESS viser sig først som influenzalignende symptomer og udslæt i ansigtet, herefter som et udbredt

udslæt med høj temperatur, forhøjede niveauer af leverenzymer i blodprøver, en forøgelse af en type

hvide blodlegemer (eosinofili) og forstørrede lymfeknuder.

Din læge vil tage regelmæssige

blodprøver

, før og under behandling med Leflunomide ratiopharm,

for at overvåge dine blodceller og din lever. Din læge vil også kontrollere dit blodtryk jævnligt, da

Leflunomide ratiopharm kan medføre en stigning i blodtrykket.

Sig det til lægen, hvis du har længerevarende diarré af ukendt årsag. Lægen vil muligvis foretage

yderligere undersøgelser for at stille en mere præcis diagnose.

Børn og teenagere

Leflunomide ratiopharm anbefales ikke til børn og unge under 18 år.

Brug af anden medicin sammen med Leflunomide ratiopharm

Fortæl altid lægen eller på apoteket, hvis du bruger, måske vil bruge anden medicin eller har gjort det

for nylig. Dette gælder også medicin, som ikke er købt på recept.

Dette er særligt vigtigt, hvis du tager:

anden medicin mod

reumatoid artrit

såsom malariamedicin (f.eks. chloroquin og

hydroxychloroquin), intramuskulært eller oralt guld, D-penicillamin, azathioprin og anden

medicin, der påvirker dit immunforsvar (som f.eks. methotrexat), eftersom disse kombinationer

ikke er tilrådelige

warfarin og andre orale blodfortyndende lægemidler, da overvågning er nødvendig for at

mindske riskikoen for bivirkninger af dette lægemiddel

teriflunomid mod dissemineret sklerose

repaglinid, pioglitazon, nateglinid eller rosiglitazon mod sukkersyge (diabetes)

daunorubicin, doxorubicin, paclitaxel eller topotecan mod kræft (cancer)

duloxetin mod depression, urininkontinens eller nyresygdom hos diabetikere

alosetron til behandling af kraftig diarré

theophyllin mod astma

tizanidin, et muskelafslappende lægemiddel

orale præventionsmidler (indeholdende ethinylestradiol og levonorgestrel)

cefaclor, benzylpenicillin (penicillin G), ciprofloxacin mod infektioner

indomethacin, ketoprofen mod smerter eller inflammation

furosemid mod hjertelidelse (vanddrivende)

zidovudin mod HIV infektion

rosuvastatin, simvastatin, atorvastatin, pravastatin mod hyperkolesterolæmi (højt kolesteroltal)

sulfasalazin mod inflammatorisk tarmsygdom eller reumatoid artrit

et lægemiddel, der hedder colestyramin (bruges til at reducere højt kolesteroltal) eller

aktivt kul

, da disse lægemidler kan nedsætte den mængde Leflunomide ratiopharm, der optages

i kroppen.

Hvis du allerede tager non-steroid

antiinflammatorisk

medicin (NSAID) og/eller

kortikosteroider

kan du fortsætte med at tage dem, efter du er begyndt at tage Leflunomide ratiopharm.

Vaccinationer

Hvis du skal vaccineres, skal du spørge din læge til råds. Visse vacciner bør ikke gives under

behandling med Leflunomide ratiopharm og i et vist stykke tid efter endt behandling.

Brug af Leflunomide ratiopharm sammen med mad, drikke og alkohol

Du kan tage Leflunomide ratiopharm med eller uden mad.

Da eventuelle leverskader forvoldt af alkohol kan forværres af behandling med Leflunomide

ratiopharm, anbefales det ikke at drikke alkohol under behandling med Leflunomide ratiopharm.

Graviditet og amning

Tag ikke

Leflunomide ratiopharm hvis du er

gravid

, eller har en formodning om at du er gravid. Hvis

du er gravid eller bliver gravid, mens du tager Leflunomide ratiopharm, er der en øget risiko for at få

et barn med alvorlige medfødte misdannelser. Kvinder i den fødedygtige alder må ikke tage

Leflunomide ratiopharm, medmindre de anvender sikker prævention.

Hvis du planlægger at blive gravid efter du er stoppet i behandling med Leflunomide ratiopharm, skal

du fortælle det til din læge forinden, da du skal kunne sikre dig, at alle spor af Leflunomide ratiopharm

i kroppen er væk før du forsøger at blive gravid. Dette kan tage op til 2 år. Denne periode kan

forkortes til få uger, hvis du tager visse lægemidler, som øger udskillelsen af Leflunomide ratiopharm.

I alle tilfælde skal en blodprøve bekræfte, at Leflunomide ratiopharm er udskilt i tilstrækkelig grad fra

kroppen og derefter skal du vente mindst 1 måned, før du bliver gravid.

Kontakt din læge for yderligere information om blodprøverne.

Hvis har en formodning om, at du er gravid mens du tager Leflunomide ratiopharm eller i 2 år efter

afbrydelse af behandlingen skal du

omgående

kontakte lægen for at få foretaget en graviditetstest.

Hvis testen bekræfter, at du er gravid, kan din læge forslå en behandling med bestemte lægemidler for

at udvaske Leflunomide ratiopharm fra din krop hurtigt og tilstrækkeligt, da dette kan reducere risici

for dit barn.

Tag ikke

Leflunomide ratiopharm, hvis du

ammer

, da leflunomid kan overføres til brystmælk.

Trafik- og arbejdssikkerhed

Leflunomide ratiopharm kan gøre dig svimmel, hvilket kan hæmme din evne til at koncentrere dig og

reagere. Hvis du bliver påvirket må du ikke køre eller betjene maskiner.

Leflunomide ratiopharm indeholder lactose

Kontakt lægen, før du tager denne medicin, hvis lægen har fortalt dig, at du ikke tåler visse

sukkerarter.

Leflunomide ratiopharm indeholder sojalecithin.

Du må ikke bruge denne medicin, hvis du er overfølsom over for jordnødder eller soja.

3.

Sådan skal du tage Leflunomide ratiopharm

Tag altid dette lægemiddel nøjagtigt efter lægens eller apotekspersonalets anvisning. Er du i tvivl, så

spørg lægen eller på apoteket.

Leflunomide ratiopharm-behandlingen påbegyndes sædvanligvis med 100 mg daglig i de første 3

dage. Fra 4. dagen og fremefter indtages sædvanligvis

1 tablet på 10 eller 20 mg Leflunomide ratiopharm daglig til behandling af aktiv leddegigt

afhængig af sygdommens alvorlighed.

1 tablet på 20 mg Leflunomide ratiopharm daglig til behandling af gigt i forbindelse med

psoriasis.

Synk

tabletten

hel

med rigeligt

vand.

Det kan vare 4 uger eller længere, før du begynder at føle bedring i din sygdom. Nogle patienter kan

efter 4-6 måneders behandling stadig opleve bedring.

Du skal almindeligvis fortsætte med at anvende Leflunomide ratiopharm i en længere periode.

Hvis du har taget for meget Leflunomide ratiopharm

Hvis du tager mere Leflunomide ratiopharm end du skal, skal du kontakte din læge eller få anden

medicinsk rådgivning. Hvis det er muligt skal du tage tabletterne eller æsken med dig, og vise til

lægen.

Hvis du har glemt at tage Leflunomide ratiopharm

Hvis du glemmer at tage en dosis, skal du indtage den manglende tablet, så snart du kommer i tanke

om det; dog ikke hvis tidspunktet for næste planlagte dosis er nært forestående. Du må ikke tage en

dobbeltdosis som erstatning for den glemte dosis.

Spørg lægen, på apoteket eller sundhedspersonalet, hvis der er noget, du er i tvivl om.

4.

Bivirkninger

Dette lægemiddel kan som al anden medicin give bivirkninger, men ikke alle får bivirkninger.

Fortæl

omgående

lægen, og stop med at tage Leflunomide ratiopharm:

hvis du oplever

svaghed

, føler dig ør i hovedet eller svimmel, eller har

åndedrætsbesvær

, da

disse symptomer kan være tegn på en alvorlig allergisk reaktion

hvis du får

udslæt

, eller

mundsår

, da disse kan være tegn på alvorlige, nogle gange livstruende

reaktioner (f.eks. Steven-Johnson syndrom, toksisk epidermisk nekrolyse, erythema multiforme,

lægemiddelreaktion med eosinofili og systemiske symptomer [DRESS]), se pkt. 2.

Fortæl

omgående

lægen hvis du oplever:

bleghed i huden

træthed

eller

blå mærker

, da disse kan være tegn på blodsygdomme

forårsaget af en ubalance i de forskellige typer blodceller som blodet er sammensat af.

træthed

mavesmerter

, eller

gulsot

(gul misfarvning af øjne og hud), da disse kan være tegn på

alvorlige problemer, såsom leversvigt, der kan være dødeligt.

nogen som helst symptomer på en

infektion

såsom

feber

ømhed i halsen

eller

hoste

, da dette

lægemiddel kan øge risikoen for, at du får en alvorlig infektion, der kan være livstruende.

hoste

eller

åndedrætsproblemer

, da disse kan være tegn på lungeproblemer (interstitiel

lungesygdom eller pumonal hypertension)

usædvanlig prikken, svaghed eller smerte i dine hænder eller fødder, da dette kan være tegn på

problemer med dine nerver (perifer neuropati).

Almindelige bivirkninger (kan påvirke op til 1 ud af 10 personer)

et mindre fald i antallet af hvide blodlegemer (leukopeni),

lette allergiske reaktioner,

appetitløshed, vægttab (sædvanligvis ubetydeligt),

slaphed (asteni),

hovedpine, svimmelhed,

unormale hudfornemmelser såsom prikken (paræstesi),

let forhøjelse af blodtrykket,

diarré,

colitis,

kvalme, opkastning,

inflammation i munden eller mundsår

mavesmerter,

blodprøver som viser en stigning i nogle levertest resultater,

øget hårtab,

eksem, tør hud, udslæt, kløe,

seneskedebetændelse (smerte forårsaget af en inflammation i den hinde der omgiver senerne,

som regel i fødder og hænder),

stigning af visse enzymer i blodet (kreatin fosfokinase),

gener fra nerverne i arme eller ben (perifer neuropati).

Ikke almindelige bivirkninger (kan påvirke op til 1 ud af 10 ud af 100 personer)

fald i antallet af røde blodlegemer (anæmi) og fald i antallet af blodplader (trombocytopeni),

fald i blodets kaliumniveau,

angst,

smagsforstyrrelser,

urticaria (nældefeber),

seneruptur,

stigning i fedtniveauet i blodet (kolesterol og triglycerider),

fald i fosfatniveauet i blodet.

Sjældne bivirkninger (kan påvirke op til 1 ud af 1.000 personer)

stigning i antallet af såkaldte eosinofile blodceller, et svagt fald i antallet af hvide blodlegemer

(leukopeni); fald i antallet af alle blodceller (pancytopeni),

alvorlig forhøjelse af blodtrykket,

lungebetændelse (interstitial lungesygdom),

blodprøver kan vise en forhøjelse af nogle leverresultater som kan føre til alvorlige tilstande

såsom leverbetændelse og gulsot, alvorlige infektioner (blodforgiftning), som kan være

livstruende,

alvorlige infektioner kaldet sepsis, der kan være dødeligt,

en stigning i bestemte enzymer i blodet (laktatdehydrogenase).

Meget sjældne bivirkninger (kan påvirke op til 1 1 ud af 10.000 personer)

et udtalt fald i antallet af nogle hvide blodlegemer (agranulocytosis),

alvorlige og potentielt alvorlige allergiske reaktioner,

betændelse i de små blodkar (vasculitis inklusive kutan nekrotisk vasculitis.),

betændelse i bugspytkirtlen (pankreatitis),

svær leverskade, såsom leversvigt eller nekrose der kan være livstruende,

nogle gange livstruende reaktioner (Steven-Johnson syndrom, toksisk epidermal nekrolyse,

erythema multiforme).

Andre bivirkninger såsom nyresvigt, fald i blodets indhold af urinsyre, pulmonal hypertension,

mandlig infertilitet (der er reversibel, efter du er stoppet med at tage dette lægemddel), kutan lupus

(karakteriseret ved udslæt/rødme på hudområder udsat for lys), psoriasis (ny eller forværret) og

DRESS kan også forekomme; hyppigheden er ikke kendt.

Indberetning af bivirkninger

Hvis du oplever bivirkninger, bør du tale med din læge eller apoteket. Dette gælder også mulige

bivirkninger, som ikke er medtaget i denne indlægsseddel.

Du eller dine pårørende kan også indberette

bivirkninger direkte til Sundhedsstyrelsen via det nationale rapporteringssystem anført i Appendiks V.

Ved at indrapportere bivirkninger kan du hjælpe med at fremskaffe mere information om sikkerheden

af dette lægemiddel.

5.

Opbevaring

Opbevar dette lægemiddel utilgængeligt for børn.

Brug ikke dette lægemiddel efter den udløbsdato, som står på pakningen og tabletglasset efter EXP.

Udløbsdatoen er den sidste dag i den nævnte måned.

Hold flasken tæt tillukket for at beskytte mod fugt.

Spørg på apoteket, hvordan du skal bortskaffe medicinrester. Af hensyn til miljøet må du ikke smide

medicinrester i afløbet, toilettet eller skraldespanden.

6.

Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger

Leflunomide ratiopharm indeholder:

Aktivt stof: Leflunomid.

En filmovertrukken tablet indeholder 10 mg leflunomid.

Øvrige indholdsstoffer: Lactosemonohydrat, lavsubstitueret hydroxypropylcellulose, vinsyre,

natriumlaurylsulfat og magnesiumsterat i tabletkernen, såvel som lecithin (sojabønner),

polyvinylalkohol, talcum, titandioxid (E171) og xanthangummi i filmovertrækket.

Udseende og pakningstørrelser

Leflunomide ratiopharm 10 mg filmovertrukne tabletter er hvide til næsten hvide og runde med en

diameter på ca. 6 mm.

Tabletterne er pakket i tabletglas.

Der findes pakningsstørrelser på 30 og 100 filmovertrukne tabletter pr. tabletglas.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

Indehaveren af markedsføringstilladelsen

ratiopharm GmbH

Graf-Arco-Straße 3

89079 Ulm

Tyskland

Fremstiller

Haupt Pharma Münster GmbH

Schleebrüggenkamp 15

48159 Münster

Tyskland

Merckle GmbH

Ludwig-Merckle-Straße 3

89143 Blaubeuren

Tyskland

Hvis du ønsker yderligere oplysninger om dette lægemiddel, skal du henvende dig til den lokale

repræsentant for indehaveren af markedsføringstilladelsen:

België/Belgique/Belgien

Teva Pharma Belgium N.V./S.A./AG

Tél/Tel: +32 3 820 73 73

Lietuva

UAB "Sicor Biotech"

Tel: +370 5 266 0203

България

Тева Фармасютикълс България ЕООД

Teл: +359 2 489 95 82

Luxembourg/Luxemburg

ratiopharm GmbH, Allemagne/Deutschland

Tél/Tel: +35 731 402 02

Česká republika

Teva Pharmaceuticals CR, s.r.o.

Tel: +420 251 007 111

Magyarország

Teva Gyógyszergyár Zrt.

Tel.: +36 1 288 64 00

Danmark

Teva Denmark A/S

Tlf: +45 44 98 55 11

Malta

Teva Pharmaceuticals Ireland, L-Irlanda

Tel: +353 51 321 740

Deutschland

ratiopharm GmbH

Tel: +49 731 402 02

Nederland

Teva Nederland B.V.

Tel: +31 (0)800 0228 400

Eesti

Teva Eesti esindus

UAB "Sicor Biotech" Eesti filiaal

Tel: +372 661 0801

Norge

Teva Norway AS

Tlf: +47 66 77 55 90

Ελλάδα

Teva Ελλάς Α.Ε.

Τηλ: +30 210 72 79 099

Österreich

ratiopharm Arzneimittel Vertriebs-GmbH

Tel: +43 1 97 007 0

España

ratiopharm España, S.A.

Tel: +34 91 567 29 70

Polska

Teva Pharmaceuticals Polska Sp. z o.o.

Tel.: +48 22 345 93 00

France

Teva Santé

Tél: +33 1 55 91 78 00

Portugal

ratiopharm, Comércio e Indústria de Produtos

Farmacêuticos Lda

Tel: +351 21 476 75 50

Hrvatska

Pliva Hrvatska d.o.o.

Tel: +385 1 37 20 000

România

Teva Pharmaceuticals S.R.L

Tel: +40 21 230 65 24

Ireland

Teva Pharmaceuticals Ireland

Tel: +353 (0)51 321 740

Slovenija

Pliva Ljubljana d.o.o.

Tel: +386 1 58 90 390

Ísland

ratiopharm Oy, Finland

Sími: +358 20 180 5900

Slovenská republika

Teva Pharmaceuticals Slovakia s.r.o.

Tel: +421 2 57 26 79 11

Italia

Suomi/Finland

Teva Italia S.r.l.

Tel: +39 02 891 798 1

ratiopharm Oy

Puh/Tel: +358 20 180 5900

Κύπρος

Teva Ελλάς Α.Ε., Ελλάδα

Τηλ: +30 210 72 79 099

Sverige

Teva Sweden AB

Tel: +46 (0)42 12 11 00

Latvija

UAB "Sicor Biotech" filiāle Latvijā

Tel: +371 673 236 66

United Kingdom

Teva UK Limited

Tel: +44 (0)1977 628500

Denne indlægsseddel blev senest ændret {MM/ÅÅÅÅ}

Andre informationskilder

Du kan finde yderligere information om Leflunomide ratiopharm på det Europæiske

Lægemidddelagenturs hjemmeside http://www.ema.europa.eu/.

Indlægsseddel: Information til brugeren

Leflunomide ratiopharm 20 mg filmovertrukne tabletter

leflunomid

Læs denne indlægsseddel grundigt inden du begynder at tage dette lægemiddel, da den

indeholder vigtige oplysninger.

Gem indlægssedlen. Du kan få brug for at læse den igen.

Spørg lægen, apotekspersonalet eller sundhedspersonalet, hvis der er mere, du vil vide.

Lægen har ordineret dette lægemiddel til dig personligt. Lad derfor være med at give det til

andre. Det kan være skadeligt for andre, selvom de har de samme symptomer, som du har.

Tal med lægen, apotekspersonalet eller sundhedspersonalet, hvis en bivirkning bliver værre,

eller du får bivirkninger, som ikke er nævnt her. Se punkt 4.

Oversigt over indlægssedlen:

Virkning og anvendelse

Det skal du vide, før du begynder at tage Leflunomide ratiopharm

Sådan skal du tage Leflunomide ratiopharm

Bivirkninger

Opbevaring

Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger

1.

Virkning og anvendelse

Leflunomide ratiopharm indeholder det aktive stof leflunomid, som tilhører en gruppe medicin der

kaldes antirheumatisk medicin.

Leflunomide ratiopharm bruges til at behandle voksne med aktiv rheumatoid artrit eller med aktiv

arthritis psoriatica.

Symptomerne på rheumatoid artrit er blandt andet en betændelseslignende tilstand i leddene, hævelse,

besvær med at bevæge sig og smerter. Andre symptomer der påvirker hele kroppen er apptetitløshed,

feber, mangel på energi og anæmi (mangel på røde blodlegemer).

Symptomerne på aktiv arthritis psoriatica er blandt andet en betændelseslignende tilstand i leddene,

hævelse, besvær med at bevæge sig, smerter og røde, afskallende pletter på huden (hudlæsioner).

2.

Det skal du vide, før du begynder at tage Leflunomide ratiopharm

Tag ikke Leflunomide ratiopharm

hvis du nogensinde har haft en

allergisk

reaktion over for leflunomide (specielt en alvorlig

hudreaktion, ofte ledsaget af feber, ledsmerter, røde pletter på huden eller blærer, f.eks.

Stevens-Johnson syndrom), over for jordnødder eller soja eller et af de øvrige indholdsstoffer

i Leflunomide ratiopharm (angivet i pkt. 6),

hvis du har

leverproblemer

hvis du har har moderate til svære

nyreproblemer

hvis du har et alvorligt lavt antal

proteiner i dit blod

(hypoproteinæmi),

hvis du lider af en sygdom der påvirker dit

immunforsvar

(f.eks. aids)

hvis du har problemer med din

knoglemarv

, eller hvis du har et lavt antal røde eller hvide

blodlegemer, eller et reduceret antal blodplader,

hvis du lider af en

alvorlig infektion

hvis du er

gravid

, tror du er gravid eller ammer.

Advarsler og forsigtighedsregler

Kontakt lægen, apoteket eller sundhedspersonalet før du tager Leflunomide ratiopharm

hvis du nogensinde har haft

interstitiel lungesygdom.

hvis du nogensinde har haft

tuberkulose

eller, hvis du har været i kontakt med en, som har

eller har haft tuberkulose. Din læge kan udføre tests for at se, om du har tuberkulose.

hvis du skal have taget

en særlig blodprøve (calciumniveau)

. Målingen kan vise fejlagtige

lave calciumniveauer.

hvis du er en

mand

og ønsker at blive far. Da det ikke kan udelukkes, at Leflunomide

ratiopharm findes i sæden, skal der bruges pålidelig prævention under behandlingen med

Leflunomide ratiopharm. Mænd, der ønsker at få børn, skal kontakte lægen. Lægen kan

tilråde at stoppe med at tage Leflunomide ratiopharm og tage bestemte typer medicin, der

kan udrense Leflunomide ratiopharm fra kroppen hurtigt og tilstrækkeligt. Det er

nødvendigt, at du får taget en blodprøve for at sikre, at Leflunomide ratiopharm er udrenset

fra din krop. Derefter skal du vente mindst 3 måneder yderligere, inden du forsøger at blive

far.

Leflunomide ratiopharm kan lejlighedsvis forårsage problemer med dit blod, din lever og lunger eller

nerverne i dine arme eller ben. Det kan også forårsage alvorlige allergiske reaktioner (herunder

lægemiddelreaktion med eosinofili og systemiske symptomer [DRESS]), eller øge risikoen for en

alvorlig infektion. For at få mere information om dette, skal du læse pkt. 4 (Bivirkninger).

DRESS viser sig først som influenzalignende symptomer og udslæt i ansigtet, herefter som et udbredt

udslæt med høj temperatur, forhøjede niveauer af leverenzymer i blodprøver, en forøgelse af en type

hvide blodlegemer (eosinofili) og forstørrede lymfeknuder.

Din læge vil tage regelmæssige

blodprøver

, før og under behandling med Leflunomide ratiopharm,

for at overvåge dine blodceller og din lever. Din læge vil også kontrollere dit blodtryk jævnligt, da

Leflunomide ratiopharm kan medføre en stigning i blodtrykket.

Sig det til lægen, hvis du har længerevarende diarré af ukendt årsag. Lægen vil muligvis foretage

yderligere undersøgelser for at stille en mere præcis diagnose.

Børn og teenagere

Leflunomide ratiopharm anbefales ikke til børn og unge under 18 år.

Brug af anden medicin sammen med Leflunomide ratiopharm

Fortæl altid lægen eller på apoteket, hvis du bruger, måske vil bruge anden medicin eller har gjort det

for nylig. Dette gælder også medicin, som ikke er købt på recept.

Dette er særligt vigtigt, hvis du tager:

anden medicin mod

reumatoid artrit

såsom malariamedicin (f.eks. chloroquin og

hydroxychloroquin), intramuskulært eller oralt guld, D-penicillamin, azathioprin og anden

medicin, der påvirker dit immunforsvar (som f.eks. methotrexat), eftersom disse kombinationer

ikke er tilrådelige

warfarin og andre orale blodfortyndende lægemidler, da overvågning er nødvendig for at

mindske riskikoen for bivirkninger af dette lægemiddel

teriflunomid mod dissemineret sklerose

repaglinid, pioglitazon, nateglinid eller rosiglitazon mod sukkersyge (diabetes)

daunorubicin, doxorubicin, paclitaxel eller topotecan mod kræft (cancer)

duloxetin mod depression, urininkontinens eller nyresygdom hos diabetikere

alosetron til behandling af kraftig diarré

theophyllin mod astma

tizanidin, et muskelafslappende lægemiddel

orale præventionsmidler (indeholdende ethinylestradiol og levonorgestrel)

cefaclor, benzylpenicillin (penicillin G), ciprofloxacin mod infektioner

indomethacin, ketoprofen mod smerter eller inflammation

furosemid mod hjertelidelse (vanddrivende)

zidovudin mod HIV infektion

rosuvastatin, simvastatin, atorvastatin, pravastatin mod hyperkolesterolæmi (højt kolesteroltal)

sulfasalazin mod inflammatorisk tarmsygdom eller reumatoid artrit

et lægemiddel, der hedder colestyramin (bruges til at reducere højt kolesteroltal) eller

aktivt kul

, da disse lægemidler kan nedsætte den mængde Leflunomide ratiopharm, der optages

i kroppen.

Hvis du allerede tager non-steroid

antiinflammatorisk

medicin (NSAID) og/eller

kortikosteroider

kan du fortsætte med at tage dem, efter du er begyndt at tage Leflunomide ratiopharm.

Vaccinationer

Hvis du skal vaccineres, skal du spørge din læge til råds. Visse vacciner bør ikke gives under

behandling med Leflunomide ratiopharm og i et vist stykke tid efter endt behandling.

Brug af Leflunomide ratiopharm sammen med mad, drikke og alkohol

Du kan tage Leflunomide ratiopharm med eller uden mad.

Da eventuelle leverskader forvoldt af alkohol kan forværres af behandling med Leflunomide

ratiopharm, anbefales det ikke at drikke alkohol under behandling med Leflunomide ratiopharm.

Graviditet og amning

Tag ikke

Leflunomide ratiopharm hvis du er

gravid

, eller har en formodning om at du er gravid. Hvis

du er gravid eller bliver gravid, mens du tager Leflunomide ratiopharm, er der en øget risiko for at få

et barn med alvorlige medfødte misdannelser. Kvinder i den fødedygtige alder må ikke tage

Leflunomide ratiopharm, medmindre de anvender sikker prævention.

Hvis du planlægger at blive gravid efter du er stoppet i behandling med Leflunomide ratiopharm, skal

du fortælle det til din læge forinden, da du skal kunne sikre dig, at alle spor af Leflunomide ratiopharm

i kroppen er væk før du forsøger at blive gravid. Dette kan tage op til 2 år. Denne periode kan

forkortes til få uger, hvis du tager visse lægemidler, som øger udskillelsen af Leflunomide ratiopharm.

I alle tilfælde skal en blodprøve bekræfte, at Leflunomide ratiopharm er udskilt i tilstrækkelig grad fra

kroppen og derefter skal du vente mindst 1 måned, før du bliver gravid.

Kontakt din læge for yderligere information om blodprøverne.

Hvis har en formodning om, at du er gravid mens du tager Leflunomide ratiopharm eller i 2 år efter

afbrydelse af behandlingen skal du

omgående

kontakte lægen for at få foretaget en graviditetstest.

Hvis testen bekræfter, at du er gravid, kan din læge forslå en behandling med bestemte lægemidler for

at udvaske Leflunomide ratiopharm fra din krop hurtigt og tilstrækkeligt, da dette kan reducere risici

for dit barn.

Tag ikke

Leflunomide ratiopharm, hvis du

ammer

, da leflunomid kan overføres til brystmælk.

Trafik- og arbejdssikkerhed

Leflunomide ratiopharm kan gøre dig svimmel, hvilket kan hæmme din evne til at koncentrere dig og

reagere. Hvis du bliver påvirket må du ikke køre eller betjene maskiner.

Leflunomide ratiopharm indeholder lactose

Kontakt lægen, før du tager denne medicin, hvis lægen har fortalt dig, at du ikke tåler visse

sukkerarter.

Leflunomide ratiopharm indeholder sojalecithin.

Du må ikke bruge denne medicin, hvis du er overfølsom over for jordnødder eller soja.

3.

Sådan skal du tage Leflunomide ratiopharm

Tag altid dette lægemiddel nøjagtigt efter lægens eller apotekspersonalets anvisning. Er du i tvivl, så

spørg lægen eller på apoteket.

Leflunomide ratiopharm-behandlingen påbegyndes sædvanligvis med 100 mg daglig i de første 3

dage. Fra 4. dagen og fremefter indtages sædvanligvis

1 tablet på 10 eller 20 mg Leflunomide ratiopharm daglig til behandling af aktiv leddegigt

afhængig af sygdommens alvorlighed.

1 tablet på 20 mg Leflunomide ratiopharm daglig til behandling af gigt i forbindelse med

psoriasis.

Tag tabletten med rigeligt vand.

Det kan vare 4 uger eller længere, før du begynder at føle bedring i din sygdom. Nogle patienter kan

efter 4-6 måneders behandling stadig opleve bedring.

Du skal almindeligvis fortsætte med at anvende Leflunomide ratiopharm i en længere periode.

Hvis du har taget for meget Leflunomide ratiopharm

Hvis du tager mere Leflunomide ratiopharm end du skal, skal du kontakte din læge eller få anden

medicinsk rådgivning. Hvis det er muligt skal du tage tabletterne eller æsken med dig, og vise til

lægen.

Hvis du har glemt at tage Leflunomide ratiopharm

Hvis du glemmer at tage en dosis, skal du indtage den manglende tablet, så snart du kommer i tanke

om det; dog ikke hvis tidspunktet for næste planlagte dosis er nært forestående. Du må ikke tage en

dobbeltdosis som erstatning for den glemte dosis.

Spørg lægen, på apoteket eller sundhedspersonalet, hvis der er noget, du er i tvivl om.

4.

Bivirkninger

Dette lægemiddel kan som al anden medicin give bivirkninger, men ikke alle får bivirkninger.

Fortæl

omgående

lægen, og stop med at tage Leflunomide ratiopharm:

hvis du oplever

svaghed

, føler dig ør i hovedet eller svimmel, eller har

åndedrætsbesvær

, da

disse symptomer kan være tegn på en alvorlig allergisk reaktion

hvis du får

udslæt

, eller

mundsår

, da disse kan være tegn på alvorlige, nogle gange livstruende

reaktioner (f.eks. Steven-Johnson syndrom, toksisk epidermisk nekrolyse, erythema multiforme,

lægemiddelreaktion med eosinofili og systemiske symptomer [DRESS]), se pkt. 2.

Fortæl

omgående

lægen hvis du oplever:

bleghed i huden

træthed

eller

blå mærker

, da disse kan være tegn på blodsygdomme

forårsaget af en ubalance i de forskellige typer blodceller som blodet er sammensat af.

træthed

mavesmerter

, eller

gulsot

(gul misfarvning af øjne og hud), da disse kan være tegn på

alvorlige problemer, såsom leversvigt, der kan være dødeligt.

nogen som helst symptomer på en

infektion

såsom

feber

ømhed i halsen

eller

hoste

, da dette

lægemiddel kan øge risikoen for, at du får en alvorlig infektion, der kan være livstruende.

hoste

eller

åndedrætsproblemer

, da disse kan være tegn på lungeproblemer (interstitiel

lungesygdom eller pumonal hypertension)

usædvanlig prikken, svaghed eller smerte i dine hænder eller fødder, da dette kan være tegn på

problemer med dine nerver (perifer neuropati).

Almindelige bivirkninger (kan påvirke op til 1 ud af 10 personer)

et mindre fald i antallet af hvide blodlegemer (leukopeni),

lette allergiske reaktioner,

appetitløshed, vægttab (sædvanligvis ubetydeligt),

slaphed (asteni),

hovedpine, svimmelhed,

unormale hudfornemmelser såsom prikken (paræstesi),

let forhøjelse af blodtrykket,

diarré,

colitis,

kvalme, opkastning,

inflammation i munden eller mundsår

mavesmerter,

blodprøver som viser en stigning i nogle levertest resultater,

øget hårtab,

eksem, tør hud, udslæt, kløe,

seneskedebetændelse (smerte forårsaget af en inflammation i den hinde der omgiver senerne,

som regel i fødder og hænder),

stigning af visse enzymer i blodet (kreatin fosfokinase),

gener fra nerverne i arme eller ben (perifer neuropati).

Ikke almindelige bivirkninger (kan påvirke op til 1 ud af 10 ud af 100 personer)

fald i antallet af røde blodlegemer (anæmi) og fald i antallet af blodplader (trombocytopeni),

fald i blodets kaliumniveau,

angst,

smagsforstyrrelser,

urticaria (nældefeber),

seneruptur,

stigning i fedtniveauet i blodet (kolesterol og triglycerider),

fald i fosfatniveauet i blodet.

Sjældne bivirkninger (kan påvirke op til 1 ud af 1.000 personer)

stigning i antallet af såkaldte eosinofile blodceller, et svagt fald i antallet af hvide blodlegemer

(leukopeni); fald i antallet af alle blodceller (pancytopeni),

alvorlig forhøjelse af blodtrykket,

lungebetændelse (interstitial lungesygdom),

blodprøver kan vise en forhøjelse af nogle leverresultater som kan føre til alvorlige tilstande

såsom leverbetændelse og gulsot, alvorlige infektioner (blodforgiftning), som kan være

livstruende,

alvorlige infektioner kaldet sepsis, der kan være dødeligt,

en stigning i bestemte enzymer i blodet (laktatdehydrogenase).

Meget sjældne bivirkninger (kan påvirke op til 1 ud af 10.000 personer)

et udtalt fald i antallet af nogle hvide blodlegemer (agranulocytosis),

alvorlige og potentielt alvorlige allergiske reaktioner,

betændelse i de små blodkar (vasculitis inklusive kutan nekrotisk vasculitis.),

betændelse i bugspytkirtlen (pankreatitis),

svær leverskade, såsom leversvigt eller nekrose der kan være livstruende,

nogle gange livstruende reaktioner (Steven-Johnson syndrom, toksisk epidermal nekrolyse,

erythema multiforme).

Andre bivirkninger såsom nyresvigt, fald i blodets indhold af urinsyre, pulmonal hypertension,

mandlig infertilitet (der er reversibel, efter du er stoppet med at tage dette lægemddel), kutan lupus

(karakteriseret ved udslæt/rødme på hudområder udsat for lys), psoriasis (ny eller forværret) og

DRESS kan også forekomme; hyppigheden er ikke kendt.

Indberetning af bivirkninger

Hvis du oplever bivirkninger, bør du tale med din læge eller apoteket. Dette gælder også mulige

bivirkninger, som ikke er medtaget i denne indlægsseddel. Du eller dine pårørende kan også indberette

bivirkninger direkte til Sundhedsstyrelsen via det nationale rapporteringssystem anført i Appendiks V.

Ved at indrapportere bivirkninger kan du hjælpe med at fremskaffe mere information om sikkerheden

af dette lægemiddel.

5.

Opbevaring

Opbevar dette lægemiddel utilgængeligt for børn.

Brug ikke dette lægemiddel efter den udløbsdato, som står på pakningen og tabletglasset efter EXP.

Udløbsdatoen er den sidste dag i den nævnte måned.

Hold flasken tæt tillukket for at beskytte mod fugt.

Spørg på apoteket, hvordan du skal bortskaffe medicinrester. Af hensyn til miljøet må du ikke smide

medicinrester i afløbet, toilettet eller skraldespanden.

6.

Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger

Leflunomide ratiopharm indeholder:

Aktivt stof: Leflunomid.

En filmovertrukken tablet indeholder 20 mg leflunomid.

Øvrige indholdsstoffer: Lactosemonohydrat, lavsubstitueret hydroxypropylcellulose, vinsyre,

natriumlaurylsulfat og magnesiumsterat i tabletkernen, såvel som lecithin (sojabønner),

polyvinylalkohol, talcum, titandioxid (E171) og xanthangummi i filmovertrækket.

Udseende og pakningstørrelser

Leflunomide ratiopharm 20 mg filmovertrukne tabletter er hvide til næsten hvide og runde med en

diameter på ca. 8 mm og en delekærv på den ene side af tabletten. Tabletten kan deles i to lige store

dele.

Tabletterne er pakket i tabletglas.

Der findes pakningsstørrelser på 30 og 100 filmovertrukne tabletter pr. tabletglas

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

Indehaveren af markedsføringstilladelsen

ratiopharm

Graf-Arco-Straße 3

89079 Ulm

Tyskland

Fremstiller

Haupt Pharma Münster GmbH

Schleebrüggenkamp 15

48159 Münster

Tyskland

Merckle GmbH

Ludwig-Merckle-Straße 3

89143 Blaubeuren

Tyskland

Hvis du ønsker yderligere oplysninger om dette lægemiddel, skal du henvende dig til den lokale

repræsentant for indehaveren af markedsføringstilladelsen:

België/Belgique/Belgien

Teva Pharma Belgium N.V./S.A./AG

Tél/Tel: +32 3 820 73 73

Lietuva

UAB "Sicor Biotech"

Tel: +370 5 266 0203

България

Тева Фармасютикълс България ЕООД

Teл: +359 2 489 95 82

Luxembourg/Luxemburg

ratiopharm GmbH, Allemagne/Deutschland

Tél/Tel: +35 731 402 02

Česká republika

Teva Pharmaceuticals CR, s.r.o.

Tel: +420 251 007 111

Magyarország

Teva Gyógyszergyár Zrt.

Tel.: +36 1 288 64 00

Danmark

Teva Denmark A/S

Tlf: +45 44 98 55 11

Malta

Teva Pharmaceuticals Ireland, L-Irlanda

Tel: +353 51 321 740

Deutschland

ratiopharm GmbH

Tel: +49 731 402 02

Nederland

Teva Nederland B.V.

Tel: +31 (0)800 0228 400

Eesti

Teva Eesti esindus

UAB "Sicor Biotech" Eesti filiaal

Tel: +372 661 0801

Norge

Teva Norway AS

Tlf: +47 66 77 55 90

Ελλάδα

Teva Ελλάς Α.Ε.

Τηλ: +30 210 72 79 099

Österreich

ratiopharm Arzneimittel Vertriebs-GmbH

Tel: +43 1 97 007 0

España

ratiopharm España, S.A.

Tel: +34 91 567 29 70

Polska

Teva Pharmaceuticals Polska Sp. z o.o.

Tel.: +48 22 345 93 00

France

Teva Santé

Tél: +33 1 55 91 78 00

Portugal

ratiopharm, Comércio e Indústria de Produtos

Farmacêuticos Lda

Tel: +351 21 476 75 50

Hrvatska

Pliva Hrvatska d.o.o.

Tel: +385 1 37 20 000

România

Teva Pharmaceuticals S.R.L

Tel: +40 21 230 65 24

Ireland

Teva Pharmaceuticals Ireland

Tel: +353 (0)51 321 740

Slovenija

Pliva Ljubljana d.o.o.

Tel: +386 1 58 90 390

Ísland

ratiopharm Oy, Finland

Sími: +358 20 180 5900

Slovenská republika

Teva Pharmaceuticals Slovakia s.r.o.

Tel: +421 2 57 26 79 11

Italia

Suomi/Finland

Teva Italia S.r.l.

Tel: +39 02 891 798 1

ratiopharm Oy

Puh/Tel: +358 20 180 5900

Κύπρος

Teva Ελλάς Α.Ε., Ελλάδα

Τηλ: +30 210 72 79 099

Sverige

Teva Sweden AB

Tel: +46 (0)42 12 11 00

Latvija

UAB "Sicor Biotech" filiāle Latvijā

Tel: +371 673 236 66

United Kingdom

Teva UK Limited

Tel: +44 (0)1977 628500

Denne indlægsseddel blev senest ændret {MM/ÅÅÅÅ}

Andre informationskilder

Du kan finde yderligere information om Leflunomide ratiopharm på det Europæiske

Lægemidddelagenturs hjemmeside http://www.ema.europa.eu/.

BILAG I

PRODUKTRESUME

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

Leflunomide ratiopharm 10 mg filmovertrukken tablet

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Hver filmovertrukken tablet indeholder 10 mg leflunomid.

Hjælpestoffer, som behandleren skal være opmærksom på:

Hver filmovertrukken tablet indeholder 76 mg lactose og 0,06 mg sojalecithin.

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.

LÆGEMIDDELFORM

Filmovertrukken tablet (tablet).

Hvid til næsten hvid, rund filmovertrukken tablet med en diameter på ca. 6 mm.

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

Leflunomid er indiceret ved behandling af voksne patienter med:

aktiv reumatoid artrit som et sygdomsmodificerende antireumatisk middel ("Disease-

Modifying Antirheumatic Drug", DMARD).

aktiv arthritis psoriatica.

Nylig eller samtidig behandling med hepatotoksiske eller hæmatotoksiske DMARD’s (f.eks.

methotrexate) kan være forbundet med en øget risiko for alvorlige bivirkninger, hvorfor iværksættelse

af leflunomidbehandling nøje må overvejes med hensyn til disse risiko/benefit aspekter.

Endvidere kan det at skifte fra leflunomid til et andet DMARD uden at følge udvaskningsproceduren

(se pkt. 4.4) også øge risikoen for alvorlige bivirkninger selv lang tid efter præparatskiftet.

4.2

Dosering og administration

Behandlingen bør initieres og overvåges af specialister med særligt kendskab til behandling af

reumatoid artrit og arthritis psoriatica.

Alanin-aminotransferase (ALAT) eller serum-glutamopyruvattransferase (SGPT) og det fulde

blodbillede inklusive leukocytdifferentialtælling og trombocyttal skal kontrolleres samtidigt med og

med samme hyppighed:

inden behandlingsstart med leflunomid

hver anden uge i de første 6 måneders behandling, og

herefter hver 8. uge (se pkt. 4.4).

Dosering

Reumatoid artrit: Leflunomidbehandling indledes sædvanligvis med en startdosis på 100 mg en

gang daglig i 3 dage. Udeladelse af startdosis kan nedsætte risikoen for bivirkninger (se

pkt. 5.1).

Den anbefalede vedligeholdelsesdosis er 10-20 mg leflunomid en gang daglig afhængigt af

sygdommens sværhedsgrad (aktivitet).

Arthritis psoriatica: Leflunomidbehandling indledes med en startdosis på 100 mg en gang daglig

i 3 dage.

Den anbefalede vedligeholdelsesdosis er 20 mg en gang daglig (se pkt. 5.1).

Den terapeutisk effekt sætter sædvanligvis ind efter 4-6 uger og kan forbedres yderligere i op til 4-6

måneder.

Specielle populationer

Dosisjustering anbefales ikke til patienter med let nyreinsufficiens.

Dosisjustering er ikke nødvendig til patienter over 65 år.

Pædiatriske patienter

Leflunomide ratiopharm anbefales ikke til behandling af patienter under 18 år, da sikkerhed og

virkning ved juvenil reumatoid artrit (JRA) ikke er blevet fastslået (se pkt. 5.1 og 5.2).

Administration

Leflunomide ratiopharm er til oral anvendelse. Tabletterne skal synkes hele med tilstrækkelig

væskemængde.

Absorptionen af leflunomid påvirkes ikke af samtidig fødeindtagelse.

4.3

Kontraindikationer

Overfølsomhed (specielt tidligere Stevens-Johnson syndrom, toksisk epidermal nekrolyse,

erythema multiforme) over for det aktive stof, den primære aktive metabolit teriflunomid,

over for jordnødder eller soja eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført i pkt. 6.1

Patienter med nedsat leverfunktion

Patienter med svær immundefekt, f.eks. aids

Patienter med alvorlig nedsat knoglemarvsfunktion eller markant anæmi, leukopeni,

neutropeni eller trombocytopeni, som skyldes andre årsager end reumatoid artrit eller

arthritis psoriatica

Patienter med alvorlige infektioner (se pkt. 4.4)

Patienter med moderat til svær nyreinsufficiens, da der ikke findes tilstrækkelig klinisk

erfaring hos denne patientgruppe

Patienter med svær hypoproteinæmi, f.eks. ved nefrotisk syndrom

Gravide kvinder eller kvinder i den fertile alder, som ikke anvender sikker kontraception

under behandling med leflunomid og efterfølgende så længe plasmakoncentrationerne af den

aktive metabolit er mere end 0,02 mg/l (se pkt. 4.6). Graviditet skal udelukkes, inden

behandling med leflunomid påbegyndes

Ammende kvinder (se pkt. 4.6).

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Samtidig administration af hepatotoksiske eller hæmatotoksiske DMARD’s (f.eks. methotrexate) er

ikke tilrådelig.

Leflunomids aktive metabolit, A771726, har en lang halveringstid på sædvanligvis 1-4 uger. Alvorlige

bivirkninger kan forekomme selv efter ophør med leflunomid behandlingen (f.eks. hepatotoksisitet,

hæmatotoksisitet eller allergiske reaktioner, se nedenfor). Såfremt sådanne bivirkninger optræder eller

hvis A771726 af eller anden årsag behøves clearet fra kroppen hurtigt, skal udvaskningsproceduren

følges. Proceduren kan gentages hvis klinisk nødvendigt.

Hvad angår udvaskningsprocedure og andre anbefalede forholdsregler i tilfælde af ønsket eller

utilsigtet graviditet se pkt. 4.6.

Leverreaktioner

Sjældne tilfælde af svær leverskade, heraf nogle fatalt forløbende, har været rapporteret i forbindelse

med behandling med leflunomid. Størstedelen af de rapporterede tilfælde opstod indenfor de første

6 måneders behandling. Samtidig behandling med andre hepatotoksiske præparater var hyppigt

forekommende. Det er væsentligt, at de anbefalede monitoreringsretningslinjer følges nøje.

ALAT skal kontrolleres inden behandling med leflunomid påbegyndes med samme hyppighed som det

fulde blodbillede (hver anden uge) i de første 6 måneder og derefter hver 8. uge.

I tilfælde af ALAT værdier mellem 2 og 3 gange det øvre normalområde, kan dosisreduktion fra

20 mg til 10 mg overvejes, og der bør foretages ugentlige kontroller. Hvis ALAT (SGPT) forbliver

forhøjet med mere end 2 gange det øvre normalområde, eller hvis ALAT stiger til mere end 3 gange

det øvre normalområde, skal leflunomidbehandlingen seponeres og en udvaskningsprocedure skal

initieres. Det anbefales at fortsætte kontrollen af leverenzymer efter seponering af

leflunomidbehandlingen, indtil leverenzymniveauet er normaliseret

Som følge af en potentiel risiko for additive hepatotoxiske virkninger anbefales det, at

alkoholindtagelse undgås under behandling med leflunomid.

Da den aktive leflunomid-metabolit, A771726, er udtalt proteinbundet og udskilles via hepatisk

metabolisme og biliær sekretion, kan det forventes, at plasmakoncentrationen af A771726 vil være

øget hos patienter med hypoproteinæmi. Leflunomide ratiopharm er kontraindiceret til patienter med

svær hypoproteinæmi eller nedsat leverfunktion (se pkt. 4.3).

Colitis

Ved behandling med leflunomid er beskrevet colitis, herunder mikroskopisk colitis. Ved kronisk diarré

af ukendt årsag hos patienter i behandling med leflunomid bør patienten udredes med passende

diagnostiske procedurer.

Hæmatologiske reaktioner

ALAT skal sammen med fuldt blodbillede inkl. leukocytdifferentialtælling samt trombocyttal skal

kontrolleres før behandling med leflunomid påbegyndes, såvel som hver 2. uge i behandlingens første

6 måneder og herefter hver 8. uge.

Hos patienter med eksisterende anæmi, leukopeni, og/eller trombocytopeni og hos patienter med

nedsat knoglemarvsfunktion eller patienter med risiko for knoglemarvssuppression er risikoen for

hæmatologiske forstyrrelser øget. Hvis sådanne reaktioner opstår, bør udvaskning (se nedenfor)

overvejes for at reducere plasmakoncentrationen af A771726.

I tilfælde af alvorlige hæmatologiske reaktioner inkl. pancytopeni skal Leflunomide ratiopharm og

anden samtidig behandling med myelosuppresive lægemidler seponeres og leflunomid

udvaskningsproceduren påbegyndes.

Kombinationer med anden behandling

Samtidig anvendelse af leflunomid og antimalariamidler, som benyttes ved rheumatiske sygdomme

(f.eks. klorokin og hydroxyklorokin), intramuskulært eller peroralt guld, D-penicillamin, azathioprin

og andre immunosuppressive lægemidler, inklusive

tumor nekrosis factor

alfa-hæmmere, er på

nuværende tidspunkt ikke tilstrækkeligt undersøgt i randomiserede forsøg (dog undtaget methotrexat,

se pkt. 4.5). Risikoen ved kombinationsbehandling især som langtidsbehandling er ikke kendt. Da en

sådan behandling kan føre til additiv og endda synergistisk toksicitet (f.eks. hepato- eller

hæmatotoksicitet), er kombination med andre DMARD’s (f.eks. methotrexate) ikke tilrådelig.

Samtidig anvendelse af teriflunomid og leflunomid anbefales ikke, da leflunomid er stamforbindelsen

af teriflunomid.

Skift til andre behandlinger

Da leflunomid er i kroppen i lang tid, kan det at skifte til et andet DMARD (f.eks. methotrexate) uden

at foretage udvaskningsproceduren (se nedenfor) eventuelt føre til additiv risiko selv lang tid efter

præparatskiftet (dvs. kinetiske interaktioner, organtoksicitet).

På lignende måde kan nylig behandling med hepatotoksiske eller hæmatotoksiske lægemidler (f.eks.

methotrexate) give flere bivirkninger, hvorfor iværksættelse af leflunomidbehandling skal nøje

overvejes med hensyn til disse risiko/benefit aspekter og mere omhyggelig kontrol i den første periode

efter præparatskiftet anbefales.

Hudreaktioner

I tilfælde af ulcerøs stomatit bør behandling med leflunomid seponeres.

Meget sjældne tilfælde af Stevens-Johnsons syndrom eller toksisk epidermal nekrolyse og

lægemiddelreaktion med eosinofili og systemiske reaktioner (DRESS) er blevet rapporteret hos

patienter i behandling med leflunomid. Så snart der ses hud- og/eller slimhindereaktioner, som giver

mistanke om sådanne alvorlige reaktioner, skal Leflunomide ratiopharm og alle øvrige behandlinger,

som kan give sådanne reaktioner, seponeres, og leflunomid udvaskningsprocedure skal straks

påbegyndes. En fuldstændig udvaskning ("

wash-out

") er af afgørende betydning i sådanne tilfælde. I

sådanne situationer er fornyet behandling med leflunomid kontraindiceret (se pkt. 4.3).

Pustuløs psoriasis samt forværring af psoriasis er blevet rapporteret efter behandling med leflunomid.

Seponering kan overvejes afhængigt af patientens sygdom og anamnese.

Infektioner

Det er kendt, at lægemidler med immunsupprimerende egenskaber som leflunomid kan gøre

patienterne mere modtagelige over for infektioner inklusive opportunistiske infektioner. Infektioner

kan få et mere alvorligt forløb og kan derfor kræve tidlig og intensiv behandling. Såfremt der

indtræder svære, ukontrollerbare infektioner, kan det blive nødvendigt at afbryde

leflunomidbehandlingen, og foretage en udvaskningsprocedure som beskrevet nedenfor.

Der er indrapporteret sjældne tilfælde af progressiv multifokal leukoencelopati (PML) hos patienter,

der får leflunomid og andre immunsuppressiva.

Før behandlingen påbegyndes, skal alle patienter undersøges for aktiv og inaktiv ("latent") tuberkulose

i henhold til lokale anbefalinger. Dette kan omfatte sygehistorie, mulig tidligere kontakt med

tuberkulose, og/eller passende screening, såsom røntgenbillede af lunger, tuberkulintest og/eller

interferon gamma-frigivelsesanalyse, hvis relevant. Den ordinerende læge gøres opmærksom på

risikoen for falsk negative resultater af tuberkulinhudtest, især hos patienter, der er alvorligt syge eller

immunsupprimerede. Patienter med tuberkulose i anamnesen bør følges nøje på grund af risikoen for

reaktivering af infektionen.

Åndedræts reaktioner

Interstitial lungesygdom samt sjældne tilfælde af pulmonal hypertension er rapporteret under

behandling med leflunomid (se pkt. 4.8). Risikoen for interstitiel lungesygdom og pulmonal

hypertension kan være øget hos patienter med interstitiel lungesygdom i anamnesen. Interstitiel

lungesygdom er en potentielt dødelig sygdom, som kan opstå akut under behandling. Symptomer fra

lungerne, såsom hoste og dyspnø, kan være grund til at stoppe behandlingen og foretage yderligere

passende undersøgelser efter behov.

Perifer neuropati

Perifer neuropati er rapporteret hos patienter i behandling med leflunomid. De fleste patienter kom i

bedring efter seponering af leflunomid. Dog sås en bred variabilitet i resultatet af seponeringen: hos

nogle patienter forsvandt neuropatien, mens andre patienter havde vedvarende symptomer. Alder over

60 år, samtidig behandling med neurotoksisk medicin samt diabetes kan øge riskikoen for perifer

neuropati. Hvis en patient i behandling med leflunomid udvikler perifer neuropati, bør det overvejes at

seponere behandlingen og iværksætte udvaskningsproceduren (se pkt. 4.4).

Blodtryk

Blodtryk skal kontrolleres før behandling med leflunomid påbegyndes og derefter regelmæssigt.

Interferens med fastsættelse af ioniserede calciumniveauer

Målingen af ioniserede calciumniveauer kan vise fejlagtige reducerede værdier under behandling med

leflunomid og/eller teriflunomid (leflunomids aktive metabolit), afhængigt af typen af apparat, der

anvendes til analyse af ioniseret calcium (f.eks. blodgasanalyseapparat). Derfor skal der stilles

spørgsmålstegn ved sandsynligheden for observerede reducerede ioniserede calciumniveauer hos

patienter under behandling med leflunomid eller teriflunomid. I tilfælde af tvivlsomme målinger

anbefales det at fastsætte den samlede koncentration af albuminkorrigeret serumcalcium.

Formering (anbefalinger for mænd)

Mandlige patienter bør være opmærksomme på mulighed for føtal toksicitet overført fra mandlig

partner. Sikker kontraception under behandling med leflunomid skal også garanteres.

Der er ingen specifikke oplysninger om risikoen for føtal toksicitet overført fra mandlig partner.

Dyreforsøg, som skal vurdere denne særlige risiko er endnu ikke gennemført. For at mindske den

potentielle risiko, bør mænd, som ønsker at blive fædre, overveje at stoppe behandlingen med

leflunomid og tage kolestyramin 8 g 3 gange daglig i 11 dage eller 50 g aktivt kul 4 gange daglig i

11 dage.

I begge tilfælde måles plasmakoncentrationen af A771726 herefter for første gang.

Plasmakoncentrationen af A771726 måles derefter igen efter en periode på mindst 14 dage. Hvis

begge plasmakoncentrationsmålinger er under 0,02 mg/l og efter en pause på mindst 3 måneder er

risikoen for føtal toksicitet meget lille.

Udvaskningsprocedure

Kolestyramin 8 g administreres 3 gange daglig. Alternativt administreres 50 g aktivt kul 4 gange

dagligt. Varigheden af en total udvaskning er sædvanligvis 11 dage. Varigheden kan modificeres

afhængig af kliniske og laboratoriemæssige variable.

Lactose

Leflunomide ratiopharm indeholder lactose. Patienter med sjældne arveligt betingede problemer med

galactoseintolerans, Lapp lactasemangel eller glucose/galactosemalabsorption bør ikke tage dette

lægemiddel.

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Interaktionsstudier er kun udført hos voksne.

Et øget antal bivirkninger kan ses i tilfælde af nylig eller samtidig anvendelse af hepatotoksiske eller

hæmatotoksiske lægemidler, eller såfremt leflunomidbehandlingen efterfølges af behandling med

sådanne lægemidler uden forudgående udvaskningsperiode (se også vejledning vedrørende

kombination med anden behandling, pkt. 4.4). Derfor anbefales mere omhyggelig kontrol af

leverenzymer og hæmatologiske parametre i den første periode efter præparatskiftet.

Methotrexat

I et mindre forsøg (n=30), hvor leflunomid (10-20 mg daglig) blev givet samtidig med methotrexate

(10-25 mg ugentlig), sås en 2-3 gange forhøjelse af leverenzymer hos 5 ud af 30 patienter. Alle

forhøjelser blev normaliseret, 2 efter fortsat behandling med begge lægemidler og 3 efter seponering

af leflunomid. En forhøjelse på mere end 3 gange sås hos andre 5 patienter. Alle disse normaliseredes

også, 2 efter fortsat behandling med begge lægemidler og 3 efter seponering af leflunomid.

Hos patienter med reumatoid artrit sås ingen farmakokinetiske interaktioner mellem leflunomid (10-

20 mg daglig) og methotrexate (10-25 mg ugentlig).

Vaccinationer

Der findes ikke data på sikkerhed og effekt af vaccinationer givet under leflunomidbehandling.

Vaccination med levende svækkede vacciner kan derfor ikke anbefales. Den lange halveringstid af

leflunomid skal tages i betragtning, når vaccination med levende svækket vaccine til patienter, som er

stoppet med Leflunomide ratiopharm, overvejes.

Warfarin

og andre coumarin antikoagulantia

Der er rapporteret tilfælde af øget prothrombintid, når leflunomid og warfarin blev administreret

samtidigt. En farmakodynamisk interaktion med warfarin blev observeret med A771726 i et klinisk

farmakologisk forsøg (se nedenfor). Tæt international opfølgning og overvågning af normaliseret ratio

(INR) anbefales derfor, når warfarin eller andre coumarin antikoagulantia administreres samtidigt.

NSAID/ kortikosteroider

Såfremt patienten i forvejen behandles med NSAID og/eller kortikosteroider, kan der fortsættes

hermed efter påbegyndt behandling med leflunomid.

Andre lægemidlers effekt på leflunomid:

Colestyramin eller aktivt kul

Det anbefales, at patienter i leflunomidbehandling ikke behandles med kolestyramin eller aktivt kul,

da det fremkalder et hurtig og markant fald i plasmakoncentrationen af A771726 (leflunomids aktive

metabolit, se også pkt. “5. Farmakologiske oplysninger”). Mekanismen antages at skyldes afbrydelse

af det enterohepatiske kredsløb og/eller gastrointestinal dialyse af A771726.

CYP450 hæmmere og induktorer

In vitro

hæmningsforsøg med humane levermikrosomer tyder på, at cytochrom P450 (CYP) 1A2,

2C19 og 3A4 er involverede i leflunomids metabolisering. Et

in vivo

interaktionsforsøg med

leflunomid og cimetidin (non-specifik svag cytochrom P450 (CYP) hæmmer) viste ikke signifikant

indvirkning på A771726 eksponering. Efter samtidig indgift af enkeltdoser af leflunomid til personer,

som fik multiple doser af rifampicin (non-specifik cytochrom P450 inducer) steg peakværdierne af

A771726 med ca. 40%, mens AUC ikke ændredes signifikant. Mekanismen bag denne virkning er

uklar.

Leflunomids effekt på andre lægemidler:

Oral antikonception

I et forsøg, hvor leflunomid blev givet samtidig med en trifasisk peroral kontraceptionstablet

indeholdende 30 μg ethinyløstradiol til raske frivillige kvinder, reduceredes præparatets kontraceptive

effekt ikke, og farmakokinetikken af A771726 lå indenfor de forventede værdier. En farmakokinetisk

interaktion med orale antikonceptiva med A771726 blev observeret (se nedenfor).

Følgende farmakokinetiske og farmakodynamiske interaktionsforsøg blev udført med A771726

(primære aktive metabolit af leflunomid). Da tilsvarende lægemiddelinteraktioner ikke kan udelukkes

for leflunomid i de anbefalede doser, bør følgende forsøgsresultater og anbefalinger overvejes hos

patienter i behandling med leflunomid:

Effekt på repaglinid (CYP2C8 substrat)

Der var en stigning i den gennemsnitlige repaglinid C

og AUC (henholdsvis 1,7 og 2,4 gange), efter

gentagne doser af A771726, hvilket tyder på, at A771726 hæmmer CYP2C8

in vivo

. Derfor anbefales

kontrol af patienter med samtidig brug af lægemidler, der metaboliseres af CYP2C8 såsom repaglinid,

paclitaxel, pioglitazon eller rosiglitazon, da de kan have en højere eksponering.

Effekt på koffein (CYP1A2 substrat)

Efter gentagne doser af A771726 faldt den gennemsnitlige koffein C

og AUC (CYP1A2 substrat)

med henholdsvis 18% og 55%, hvilket tyder på, at A771726 kan være en svag inducer af CYP1A2

in

vivo

. Derfor bør lægemidler, der metaboliseres via CYP1A2 (såsom duloxetin, alosetron, theophyllin

og tizanidin) anvendes med forsigtighed under behandling, da det kan føre til en reduktion af effekten

af disse produkter.

Effekt på organisk aniontransporter-3 (OAT3) substrater

Der var en stigning i den gennemsnitlige cefaclor C

og AUC (henholdsvis 1,43 og 1,54 gange),

efter gentagne doser af A771726, hvilket tyder på, at A771726 hæmmer OAT3

in vivo

. Forsigtighed

anbefales derfor ved samtidig administration med substrater af OAT3 såsom cefaclor,

benzylpenicillin, ciprofloxacin, indomethacin, ketoprofen, furosemid, cimetidin, methotrexat og

zidovudin.

Effekt på BCRP (Breast Cancer Resistance Protein) og/eller organisk anion-transporterende

polypeptid B1 og B3 (OATP1B1/B3) substrater

Der var en stigning i den gennemsnitlige rosuvastatin C

og AUC (henholdsvis 2,65 og 2,51 gange),

efter gentagne doser af A771726. Men der var ingen synlig effekt af denne stigning i plasma

rosuvastatin på HMG-CoA reduktase aktivitet. Hvis de bruges sammen, bør dosis af rosuvastatin ikke

overstige 10 mg én gang dagligt. For andre substrater af BCRP (f.eks. methotrexat, topotecan,

sulfasalazin, daunorubicin, doxorubicin) og OATP-familien, især HMG-CoA reduktasehæmmere

(f.eks. simvastatin, atorvastatin, pravastatin, methotrexat, nateglinid, repaglinid, rifampicin), bør

samtidig administration også ske med forsigtighed. Patienterne bør overvåges nøje for tegn og

symptomer på overdreven eksponering af lægemidlerne, og reduktion af dosis af disse lægemidler bør

overvejes.

Effekt på oral antikonception (0,03 mg ethinylestradiol og 0,15 mg levonorgestrel)

Der var en stigning i den gennemsnitlige ethinylestradiol C

og AUC

0-24

(henholdsvis 1,58 og 1,54

gange) og levonorgestrel C

og AUC

0-24

(henholdsvis 1,33 og 1,41 gange) efter gentagne doser af

A771726. Selvom denne interaktion ikke forventes at påvirke effekten af p-piller negativt, bør typen af

oral antikonception overvejes.

Effekt på warfarin (CYP2C9 substrat)

Gentagne doser af A771726 havde ingen effekt på farmakokinetikken af S-warfarin, hvilket indikerer,

at A771726 ikke hæmmer eller inducerer CYP2C9. Imidlertid blev et fald på 25% i peak International

Normalised Ratio (INR) observeret, når A771726 blev administreret samtidigt med warfarin

sammenlignet med warfarin alene. Derfor anbefales tæt INR opfølgning og overvågning, når warfarin

administreres samtidigt.

4.6

Fertilitet, graviditet og amning

Graviditet

Den aktive metabolit af leflunomid, A771726 mistænkes for at forårsage alvorlige medfødte

misdannelser ved indgivelse under graviditet. Leflunomide ratiopharm er kontraindiceret under

graviditet (se pkt. 4.3).

Kvinder i den fødedygtige alder skal anvende effektiv antikonception under og op til 2 år efter

behandlingen (se ”pause” nedenfor) eller op til 11 dage efter behandling (se ”udvaskningsprocedure”

nedenfor).

Patienten skal informeres om, at lægen ved uregelmæssigheder i menstruationscyklus eller andre tegn

på graviditet omgående skal kontaktes, så graviditetstest kan udføres. Såfremt denne er positiv, skal

læge og patient diskutere de mulige risici ved graviditeten. Det er muligt, at en hurtig sænkning af

plasmakoncentrationen af den aktive metabolit (ved gennemførelse af den nedenfor beskrevne

procedure for lægemiddelelimination) ved første tegn på udebleven menstruation kan mindske

leflunomids mulige skadevirkninger på fosteret.

I en lille, prospektiv undersøgelse hos kvinder (n=64), som uforvarende blev gravide, mens de tog

leflunomid (højst 3 uger efter undfangelse efterfulgt af en udvaskningsprocedure), blev ingen

signifikante forskelle (p=0,13) observeret i den totale hyppighed af større misdannelser (5,4%)

sammenlignet med de to sammenligningsgrupper (4,2% i sygdomsgruppen [n=108]) og 4,2% i

gruppen med raske kvinder [n=78]).

For at sikre, at fosteret ikke udsættes for toksiske koncentrationer af A771726 (fokuskoncentration

under 0,02 mg/l) anbefales en af følgende procedurer til kvinder i leflunomidbehandling, som ønsker

at blive gravide:

Pause:

A771726 plasmakoncentrationer kan forventes at være mere end 0,02 mg/l i en lang periode.

Koncentrationen kan forventes at falde til under 0,02 mg/l ca. 2 år efter behandlingen med leflunomid

er ophørt.

Efter en pause på 2 år måles plasmakoncentrationen af A771726 for første gang.

Plasmakoncentrationen af A771726 måles derefter igen efter en periode på mindst 14 dage. Hvis

begge plasmakoncentrationer er under 0,02 mg/l, kan der ikke forventes risiko for teratogen effekt.

Kontakt venligst indehaveren af markedsføringstilladelsen eller dennes lokale repræsentant (se pkt. 7)

for yderligere oplysninger omkring de praktiske forhold vedrørende prøvetagning og analyse af de

pågældende blodprøver.

Udvaskningsprocedure:

Efter ophør med leflunomidbehandling administreres:

kolestyramin 8 g 3 gange dagligt i 11 dage,

eller 50 g aktivt kul 4 gange dagligt i 11 dage.

Selv efter en af ovenstående udvaskningsprocedurer er det nødvendigt, inden befrugtning at måle

plasmakoncentrationen ved 2 adskilte prøver med et interval på mindst 14 dage, og at der går en

periode på mindst 1½ måned fra første registrering af en plasmakoncentration under 0,02 mg/l.

Kvinder i den fertile alder skal informeres om, at en pause på 2 år efter behandlingsophør er påkrævet,

inden de må blive gravide. Hvis denne periode på ca. 2 år med samtidig anvendelse af en sikker

kontraceptionsmetode ikke skønnes praktisk gennemførlig, kan det anbefales profylaktisk at

gennemføre udvaskningsproceduren.

Både kolestyramin og aktivt kul kan have indflydelse på absorptionen af østrogener og progesteroner,

hvorfor sikker kontraception med perorale kontraceptiva ikke kan garanteres under

udvaskningsproceduren med kolestyramin og aktivt kul. Anvendelse af alternative

kontraceptionsmetoder anbefales.

Amning

Dyreforsøg indikerer, at leflunomid og dets metabolitter passerer over i mælk. Ammende kvinder må

derfor ikke behandles med leflunomid.

Fertilitet

Resultaterne fra studier af dyrefertilitet har ikke vist nogen virkning på fertiliteten hos hanner og

hunner, men i toksicitetsførsøg med gentagen dosering er set bivirkninger på hanners

reproduktionsorganer (se pkt. 5.3).

4.7

Virkning på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner

I tilfælde af bivirkninger som svimmelhed kan patientens evne til at koncentrere sig og reagere på

passende måde være nedsat. I sådanne tilfælde bør patienten ikke føre motorkøretøj eller betjene

maskiner.

4.8

Bivirkninger

Sammenfatning af sikkerhedsprofilen

De hyppigst rapporterede bivirkninger ved behandling med leflunomid er: mild blodtryksstigning,

leukopeni, paræstesi, hovedpine, svimmelhed, diarré, kvalme, opkastning, påvirkniger i

mundslimhinderne, (f.eks. aftøs stomatitis, mundsår), abdominalsmerter, øget hårtab, eksem, udslæt

(inklusive maculopapulært udslæt), pruritus, tør hud, seneskedehindebetændelse, øget CPK, anoreksi,

vægttab (sædvanligvis ubetydeligt), asteni, milde allergiske reaktioner og stigning i leverparametre

(transaminaser særligt ALAT), mindre hyppigt gamma-GT, basisk fosfatase og bilirubin).

Klassifikation af forventede bivirkningsfrekvenser:

Meget almindelig (≥ 1/10); almindelig (≥ 1/100 til < 1/10); ikke almindelig (≥ 1/1.000 til < 1/100);

sjælden (≥ 1 /10.000 til < 1/1.000); meget sjælden (<1 /10.000), ikke kendt (kan ikke estimeres ud fra

forhåndenværende data).

Inden for hver enkelt frekvensgruppe er bivirkningerne opstillet i rækkefølge efter hvor alvorlige, de

er. De alvorligste bivirkninger er anført først.

Infektioner og parasitære sygdomme

Sjælden:

alvorlige infektioner inklusive sepsis, som kan være fatal.

Som andre lægemidler med immunsuppresiv effekt kan leflunomid forøge modtageligheden for

infektioner, inklusive opportunistiske infektioner (se også pkt. 4.4). Derfor kan den samlede forekomst

af infektioner forøges (specielt rinit, bronkit og pneumoni).

Benigne, maligne og uspecificerede tumorer (inkl. cyster og polypper)

Risikoen for malignitet, særligt lymfoproliferative lidelser, øges ved samtidig behandling med visse

immunsuppressive stoffer.

Blod og lymfesystem

Almindelig:

leukopeni (leukocytter > 2 G/l)

Ikke almindelig:

anæmi, let trombocytopeni (trombocytter < 100 G/l)

Sjælden:

pancytopeni (formentlig via en antiproliferativ mekanisme) leukopeni (leukocytter

< 2 G/l), eosinofili

Meget sjælden:

agranulocytose.

Nylig, samtidig eller umiddelbart efterfølgende anvendelse af potentielt myelotoksiske stoffer kan

være forbundet med øget risiko for hæmatologiske bivirkninger.

Immunsystemet:

Almindelig:

lette allergiske reaktioner

Meget sjælden:

svære anafylaktiske/anafylaktoide reaktioner, vasculitis inklusive kutan

nekrotiserende vasculitis.

Metabolisme og ernæring

Almindelig:

øget CPK

Ikke almindelig:

hypokaliæmi, hyperlipidæmi, hypofosfatæmi

Sjælden:

øget LDH

Ikke kendt:

hypourikæmi

Psykiske forstyrrelser

Ikke almindelig:

angst

ervesystemet

Almindelig:

paræstesi, hovedpine, svimmelhed, perifer neuropati

Hjerte

Almindelig:

lettere blodtryksforhøjelse

Sjælden:

alvorlig blodtryksforhøjelse

Luftveje ,thorax og mediastinum

Sjælden:

interstitial lungesygdom (inklusive interstitial pneumonitis) som kan være fatal.

Ikke kendt

pulmonal hypertension

Mave-tarm-kanalen

Almindelig:

diarré, kvalme, opkastning, påvirkning af mundslimhinden (f.eks. aftøs stomatit,

mundsår), abdominalsmerter; colitis, herunder mikroskopisk colitis såsom

lymfocytær colitis, kollagenøs colitis

Ikke almindelig:

smagsforstyrrelser

Meget sjælden:

pancreatitis

Lever og galdeveje

Almindelig:

forhøjede leverparametre (transaminaser (specielt ALAT), mindre hyppigt

gammaglutamyltransferase, basisk fosfatase, bilirubin).

Sjælden:

hepatitis, gulsot, kolestase.

Meget sjælden:

svær leverskade som f.eks. leversvigt og akut hepatisk nekrose, som kan være fatal

Hud og subkutane væv

Almindelig:

øget hårtab, eksem, udslæt (inklusive makulopapuløst udslæt), kløe, tør hud

Ikke almindelig:

urticaria

Meget sjælden:

toksisk epidermal nekrolyse, Stevens-Johnson syndrom, erythema multiforme

Ikke kendt:

kutan lupus erythematosus, pustuløs psoriasis, forværring af psoriasis,

lægemiddelreaktion med eosinofili og systemiske reaktioner (DRESS)

Knogler, led, muskler og bindevæv

Almindelig:

seneskedehindebetændelse

Ikke almindelig:

seneruptur

Nyrer og urinveje

Ikke kendt: nyresvigt

Det reproduktive system og mammae

Ikke kendt:

marginalt (reversibelt) fald i spermkoncentration, totalt spermtal og hurtig

progressiv spermmotilitet.

Almene symptomer og reaktioner på administrationsstedet

Almindelig:

anoreksi, vægttab (sædvanligvis ubetydeligt), asteni

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det muliggør løbende

overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og sundhedspersonale anmodes om at

indberette alle formodede bivirkninger via det nationale rapporteringssystem anført i Appendiks V.

4.9

Overdosering

Symptomer

Der har været rapporter om kronisk overdosering hos patienter, som har taget Leflunomide ratiopharm

i daglige doser op til 5 gange den anbefalede daglige dosis og rapporter om akut overdosering hos

voksne og børn. I hovedparten af rapporterne om overdosering blev der ikke rapporteret bivirkninger.

Bivirkninger som var i overensstemmelse med sikkerhedsprofilen for leflunomid var: mavesmerter,

kvalme, diarre, forhøjede leverenzymer, anæmi, leukopeni, kløe og udslæt.

Behandling

I tilfælde af overdosering eller toksicitet anbefales det at give kolestyramin eller aktivt kul for at

fremme udskillelsen. Kolestyramin givet peroralt i doser på 8 g 3 gange daglig i 1 døgn til 3 raske

frivillige forsøgspersoner reducerede plasmakoncentrationen af A771726 med ca. 40% i løbet af

24 timer og 49-65% i løbet af 48 timer.

Indgift af aktivt kul (suspension ud fra pulver) peroralt eller via sonde (50 g hver 6. time i 24 timer)

har vist sig at reducere plasmakoncentrationen af den aktive metabolit, A771726, med 37% i løbet af

24 timer og med 48% i løbet af 48 timer.

Disse udvaskningsprocedurer kan gentages, hvis det er klinisk påkrævet.

Forsøg med både hæmodialyse og CAPD (Chronic ambulatory peritoneal dialysis) tyder på at

A771726, den primære metabolit af leflunomid ikke kan dialyseres.

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Farmakoterapeutisk klassifikation: Selektive immunsuppressiva, ATC-kode: L04AA13.

Human farmakologi

Leflunomid er et sygdomsmodificerende antireumatisk lægemiddel med antiproliferative egenskaber.

Dyrefarmakologi

Leflunomid er effektivt i dyremodeller af artrit såvel som af andre autoimmune lidelser, allergi og

transplantation, især hvis det gives i den sensibiliserende fase. Leflunomid har kun effekt over for

allergener under sensibilisering men ikke ved udviklet allergi. Det har immunomodulerende/

immunosuppressive karakteristika, virker som et antiproliferativt stof og har antiinflammatoriske

egenskaber. Leflunomid har i dyremodeller af autoimmune sygdomme udvist de mest beskyttende

virkninger, hvis det blev givet i sygdomsforløbets tidlige fase.

In vivo

metaboliseres det hurtigt og næsten fuldstændigt til A771726, der er aktivt

in vitro,

og som

antages at være ansvarlig for den terapeutiske effekt.

Virkningsmekanisme

A771726, der er leflunomids aktive metabolit, hæmmer det humane enzym

dihydroorotatdehydrogenase (DHODH) og udviser antiproliferativ aktivitet.

Klinisk virkning og sikkerhed

Reumatoid artrit

Effekten af Leflunomide ratiopharm i behandlingen af reumatoid artrit er vist i 4 kontrollerede forsøg

(1 i fase II og 3 i fase III). I fase II forsøget, forsøg YU203, blev 402 forsøgspersoner med aktiv

reumatoid artrit randomiseret til placebo (n = 102), leflunomid 5 mg (n = 95), 10 mg (n = 101) eller

25 mg daglig (n = 104). Behandlingsvarighed var 6 måneder.

Alle leflunomid-patienter i fase III forsøgene fik en initialdosis på 100 mg i 3 dage.

I forsøg MN301 blev 358 forsøgspersoner med reumatoid artrit randomiseret til leflunomid 20 mg

daglig (n = 133), sulfasalazin 2 g daglig (n = 133) eller placebo (n = 92). Behandlingsvarighed var

6 måneder.

Forsøg MN303 var en valgfri 6-måneders blindet fortsættelse af MN301 uden placeboarmen, hvilket

gav en 12 måneders sammenligning af leflunomid og sulfasalazin.

I forsøg MN302 blev 999 forsøgspersoner med aktiv reumatoid artrit randomiseret til leflunomid

20 mg daglig (n = 501) eller methotrexate 7,5 mg ugentlig stigende til 15 mg ugentlig (n = 498).

Supplement med folininsyre var valgfri, og anvendtes kun til 10% af patienterne. Behandlingsvarighed

var 12 måneder.

I forsøg US301 blev 482 forsøgspersoner med aktiv reumatoid artrit randomiseret til leflunomid 20 mg

daglig (n = 182), methotrexate 7,5 mg ugentlig stigende til 15 mg ugentlig (n = 182), eller placebo

(n = 118). Alle patienter fik folininsyre 1 mg 2 gange daglig. Behandlingsvarighed var 12 måneder.

Leflunomid var ved døgndoser på mindst 10 mg (10-25 mg i forsøg YU203, 20 mg i forsøg MN301

og US301) statistisk signifikant bedre end placebo til at reducere tegn og symptomer på reumatoid

artrit i alle 3 placebokontrollerede forsøg. ACR (American College of Rheumatology) responsraten i

forsøg YU203 var 27,7% for placebo, 31,9% for 5 mg, 50,5% for 10 mg og 54,4% for 25 mg daglig. I

fase III forsøgene var ACR responsraterne for leflunomid 20 mg daglig versus placebo 54,6% versus.

28,6% (forsøg MN301) og 49,4% versus. 26,3% (forsøg US301). Efter 12 måneder med aktiv

behandling var ACR responsraterne hos leflunomidpatienterne 52,3% (forsøg MN301/303), 50,5%

(forsøg MN302) og 49,4% (forsøg US301) sammenlignet med 53,8% (forsøg MN301/303) hos

sulfasalazinpatienterne, og henholdsvis 64,8% (forsøg MN302) og 43,9% (forsøg US301) hos

methotrexatepatienterne. I forsøg MN302 havde leflunomid signifikant mindre effekt end

methotrexate. I forsøg US301 sås ingen signifikante forskelle mellem leflunomid og methotrexate,

hvad angår de primære effektparametre. Der sås ingen forskelle mellem leflunomid og sulfasalazin

(forsøg MN301). Effekten af leflunomidbehandlingen sås efter 1 måned, og den stabiliserede sig efter

3-6 måneder og forsatte gennem hele behandlingsforløbet.

Et randomiseret dobbelt-blind, parallelgruppe non-inferior forsøg sammenlignede den relative effekt

af to forskellige daglige vedligeholdelsesdoser på leflunomid, 10 mg og 20 mg. Det kan konkluderes

fra resultaterne, at effekten på 20 mg vedligeholdelsesdosis var mere favorabel. På den anden side

favoriserede sikkerhedsresultaterne den 10 mg daglige vedligeholdelsesdosis.

Pædiatrisk population

Leflunomid blev undersøgt i et single, multicenter, randomiseret dobbelt-blind, aktiv-kontrol forsøg i

94 patienter (47 i hver arm) med polyartikulært forløb af børnegigt. Patienterne var 3-17 år gamle med

et aktivt polyartikulært forløb af børnegigt (JRA) uanset starttype og ikke forud testet overfor

methotrexate eller leflunomide. I dette studiet var start- og vedligeholdelsesdosis af leflunomid baseret

på 3 vægtkategorier: <20 kg, 20-40 kg og >40kg. Efter 16 ugers behandling var forskellen i

responsraterne statistisk signifikant til methotrexates fordel til børnegigt ”definition of improvement

(DOI)” ≥30 % (p=0,02 %). Dette respons blev vedligeholdt gennem 48 uger (se pkt. 4.2).

Mønsteret af bivirkninger ved leflunomid og methotrexate synes at være ens. Dog har doseringen til

lette individer resulteret i en relativ lav eksponering over for leflunomid (se pkt. 5.2). Disse data giver

derfor ikke en effektiv og sikker dosisanbefaling.

Arthritis psoriatica

Effekten af leflunomid blev vist i et kontrolleret randomiseret dobbeltblindt forsøg 3L01 med 188

patienter med arthritis psoriatica, behandlet med 20 mg/dag. Behandlingsvarigheden var 6 måneder.

Leflunomid 20 mg/dag var signifikant bedre end placebo til at reducere arthritis symptomerne hos

patienter med arthritis psoriatica: PsARC respons (Psoriatic Arthritis treatment Response Criteria) var

59% i leflunomidgruppen og 29,7% i placebogruppen ved 6 måneder (p< 0,0001). Effekten af

leflunomid på forbedring af funktion og på reduktion af sår på huden var beskeden.

Postmarketing studier

Et randomiseret studie undersøgte den kliniske responsrate hos DMARD-naïve patienter med tidlig

reumatoid artrit (n = 121), som i to parallelle grupper enten fik 20 mg eller 100 mg leflunomid i den

indledende tre dage lange dobbeltblinde periode. Den indledende periode blev efterfulgt af en åben

vedligeholdelsesperiode på tre måneder, gennem hvilken begge grupper fik 20 mg leflunomid daglig.

Ingen gradvis overordnet fordel blev observeret ved anvendelse af startdosisregime hos populationen i

studiet. Sikkerhedsdata fra de to behandlingsgrupper var i overensstemmelse med den kendte

sikkerhedsprofil for leflunomid; imidlertid tenderede hyppigheden af gastrointestinale bivirkninger og

forhøjede leverenzymer at være højere hos patienter, som fik startdosis på 100 mg leflunomid.

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

Leflunomid omdannes hurtigt til den aktive metabolit, A771726, via ”first pass”-metabolisme

(ringåbning) i tarmvæggen og leveren. I et forsøg med radioaktivt mærket

C-leflunomid hos tre raske

forsøgspersoner genfandt man ikke uomdannet leflunomid i plasma, urin og fæces. I andre forsøg er

plasmakoncentrationer af uomdannet leflunomid sjældent blevet genfundet, og da i

plasmakoncentrationer i ng/ml.

A771726 var den eneste radioaktivt mærkede metabolit, som blev genfundet i plasma. Denne

metabolit er ansvarlig for praktisk talt hele Leflunomide ratiopharms

in-vivo

effekt.

Absorption

Udskillelsesdata fra

C-forsøget tyder på, at mindst ca. 82-95 % af en dosis absorberes. Tid til

maksimal serumkoncentration af A771726 er meget varierende. Maksimale plasmakoncentrationer

kan indtræde mellem 1-24 timer efter indgift af enkeltdosis. Leflunomid kan tages i forbindelse med et

måltid, idet absorptionen er uændret, hvad enten patienten er fastende eller ej. På grund af den lange

halveringstid af A771726 (ca. 2 uger), blev der i kliniske forsøg givet en initialdosis på 100 mg i

3 dage for at opnå hurtig steady-state koncentrationer af A771726. Uden en initialdosis regner man

med, at steady-state plasmakoncentrationer først vil kunne opnås efter næsten 2 måneders behandling.

I forsøg med gentagen dosering til patienter med reumatoid artrit er de farmakokinetiske parametre for

A771726 lineære i doseringsintervallet 5-25 mg. I disse forsøg hænger den kliniske effekt tæt sammen

med plasmakoncentrationen af A771726 og den daglige dosis af leflunomid. Ved dosisniveauet

på20 mg/døgn er den gennemsnitlige plasmakoncentration af A771726 ved steady-state ca. 35 μg/ml.

Ved steady-state akkumuleres plasmakoncentrationerne 33-35 gange sammenlignet med enkeltdosis.

Distribution

I humant plasma er A771726 i udtalt grad proteinbundet (albumin). Den ubundne fraktion af A771726

er ca. 0,62%. Bindingen af A771726 er lineær i det terapeutiske koncentrationsinterval. Bindingen af

A771726 synes let nedsat og mere variabel i plasma fra patienter med reumatoid artrit eller kronisk

nyreinsufficiens. Den udtalte proteinbinding af A771726 kan føre til forskydning af andre lægemidler

med høj binding.

In vitro

plasmaproteinbindings-interaktionsforsøg med warfarin i klinisk relevante

koncentrationer viser dog ingen interaktion. Tilsvarende forsøg viser, at ibuprofen og diclofenac ikke

forskyder A771726, hvorimod den ubundne fraktion af A771726 stiger 2-3 gange ved tilstedeværelse

af tolbutamid. A771725 forskyder ibuprofen, diclofenac og tolbutamid, men den ubundne fraktion af

disse lægemidler øges kun med 10-50%. Der er intet, der tyder på, at disse virkninger er klinisk

relevante. I overensstemmelse med den udtalte proteinbinding har A771726 et lille fordelingsvolumen

(ca. 11 liter). Der sker ingen præference-optagelse i erytrocytterne.

Biotransformation

Leflunomid metaboliseres til 1 primær (A771726) og mange mindre væsentlige metabolitter herunder

TFMA (4-trifluoromethylanilin). Den metaboliske biotransformation af leflunomid til A771726 og

efterfølgende metabolisering af A771726 kontrolleres ikke af et enkelt enzym, og den har vist sig at

finde sted i mikrosomale og cytosolisk cellulære fraktioner. Interaktionsforsøg med cimetidin

(nonspecifik cytochrom P450 hæmmer) og rifampicin (non-specifik cytochrom P450 inducer) tyder

på, at CYP enzymer

in vivo

kun er ansvarlig for en lille del af metaboliseringen af leflunomid.

Elimination

Elimination af A771726 er langsom og er kendetegnet ved en tilsyneladende clearance på ca. 31 ml/t.

Eliminationshalveringstiden hos patienter er ca. 2 uger. Efter indgift af radioaktivt mærkede doser af

leflunomid, udskiltes lige store mængder radioaktivitet i fæces, formentlig via biliær elimination, og i

urin. A771726 kunne stadig genfindes i urin og fæces 36 dage efter indgift af enkeltdosis. De

væsentligste metabolitter i urinen var glukoronidprodukter afledt af leflunomid (især opsamlet i tiden

0-24 timer) og et oxanilderivat af A771726. Den væsentligste komponent i fæces var A771726.

Indgift af en peroral suspension af aktivt kul eller kolestyramin til mennesker fører til en hurtig og

markant øgning i eliminationen af A771726 og fald i plasmakoncentrationen (se pkt. “4.9”). Dette

skyldes formentlig en gastrointestinal dialysemekanisme og/eller en afbrydelse af det enterohepatiske

kredsløb.

Nedsat nyrefunktion

Leflunomid som peroral enkeltdosis på 100 mg er blevet givet til 3 hæmodialysepatienter og

3 patienter i kontinuerlig peritonealdialyse (CAPD). Farmakokinetikken af A771726 hos CAPD

individer så ud til at svare til den hos raske frivillige forsøgspersoner. En hurtigere elimination af

A771726, som ikke var pga. ekstraktion af stoffet i dialysatet, blev observeret hos

hæmodialyseindivider.

Nedsat leverfunktion

Data vedrørende behandling af patienter med leverinsufficiens er ikke tilgængelige. Den aktive

metabolit, A771726, er i høj grad proteinbundet og elimineres via hepatisk metabolisering og biliær

sekretion. Disse processer kan muligvis påvirkes af hepatisk dysfunktion.

Pædiatrisk population

Farmakokinetikken af A771726 efter oral administration af leflunomid er blevet undersøgt i

73 pædiatri patienter med polyartikulært forløb af børnegigt (JRA), som var i alderen 3 til 17 år.

Resultaterne af en befolkningsfarmakokinetik analyse af disse forsøg har vist at pædiatriske patienter

med en legemesvægt ≤ 40 kg har en reduceret systemisk eksponering (målt ved C

) af A771726 i

forhold til voksne patienter med rheumatoid artrit (se pkt. 4.2).

Ældre

Farmakokinetiske data på ældre (> 65 år) er begrænsede, men svarer til farmakokinetikken hos yngre

voksne.

5.3

Prækliniske sikkerhedsdata

Leflunomid indgivet peroralt og intraperitonealt er undersøgt i akutte toksicitetsforsøg på mus og

rotter. Gentagen peroral indgift af leflunomid til mus i op til 3 måneder, og til rotter og hunde i op til

6 måneder og aber i op til 1 måned viste, at de overvejende målorganer for toksicitet var rygmarv,

blod, mave-tarmkanalen, hud, milt, thymus og lymfekirtler.

De primære virkninger er anæmi, leukopeni, fald i trombocyttal og panmyelopati, hvilket afspejler

stoffets primære virkningsmekanisme (hæmning af DNA-syntesen). Hos rotter og hunde er set Heinz-

legemer og/eller Howell-Jones legemer. Andre påvirkninger af hjerte, lever, cornea og luftveje kan

forklares med infektioner på grund af immunsuppression. Toksicitet på dyr er set ved doser svarende

til de terapeutiske doser til mennesker.

Leflunomid er ikke mutagent. Den mindre metabolit TFMA (4-trifluoromethylamilin) har dog

in vitro

forårsaget klastogenicitet og punktmutationer, hvorimod der er utilstrækkelig information tilgængelig

hvad angår dets potentielle mulighed for også at udøve denne effekt

in vivo

I et carcinogenicitetsforsøg på rotter udviste leflunomid ingen carcinogene egenskaber. I et

carcinogenicitetsforsøg på mus sås øget forekomst af malignt lymfom hos hanner i den gruppe, der fik

højeste dosis, hvilket anses at skyldes leflunomids immunsupprimerende aktivitet. Hos hunmus sås en

dosisafhængig øget forekomst af bronkiole-alveolære adenomer og lungecarcinomer. Betydningen af

disse fund på mus for den kliniske anvendelse af leflunomid er endnu ikke klarlagt.

Leflunomid er ikke antigent i dyremodeller.

Leflunomid er embryotoksisk og teratogent hos rotter og kaniner ved doser i det terapeutiske

dosisinterval til mennesker og i toksicitetsforsøg med gentagen dosering er set bivirkninger på de

mandlige forplantningsorganer. Fertiliteten blev ikke nedsat.

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

Tabletkerne

Lactosemonohydrat

Lavsubstitueret hydroxypropylcellulose

Vinsyre

Natriumlaurylsulfat

Magnesiumstearat

Filmovertræk

Lecithin (sojabønner)

Poly(vinylalkohol)

Talcum

Titandioxid (E 171)

Xanthangummi

6.2

Uforligeligheder

Ikke relevant.

6.3

Opbevaringstid

3 år

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Hold flasken tæt tillukket for at beskytte mod fugt.

6.5

Emballagetype og pakningsstørrelser

40 ml HDPE-bredhalset flaske, med polypropylen skruelåg med integreret beholder til tørremiddel

(hvid siliciumdioxid gel) indeholdende enten 30 eller 100 filmovertrukne tabletter.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

6.6

Regler for bortskaffelse

Ingen særlige forholdsregler ved bortskaffelse.

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

ratiopharm GmbH

Graf-Arco-Straße 3

89079 Ulm

Tyskland

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (-NUMRE)

EU/1/10/654/001

EU/1/10/654/002

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF

TILLADELSEN

Dato for første tilladelse: 29. november 2010

Dato for seneste fornyelse: 19. juni 2015

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

Yderligere information om dette lægemiddel er tilgængelig på Det Europæiske Lægemidddelagenturs

hjemmeside http://www.ema.europa.eu/.

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

Leflunomide ratiopharm 20 mg filmovertrukken tablet

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Hver filmovertrukken tablet indeholder 20 mg leflunomid.

Hjælpestoffer, som behandleren skal være opmærksom på:

Hver filmovertrukken tablet indeholder 152 mg lactose og 0,12 mg sojalecithin.

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.

LÆGEMIDDELFORM

Filmovertrukken tablet (tablet).

Hvid til næsten hvid, rund filmovertrukken tablet med en diameter på 8 mm og en delekærv på den

ene side af tabletten. Tabletten kan deles i to lige store dele.

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

Leflunomid er indiceret ved behandling af voksne patienter med:

aktiv reumatoid artrit som et sygdomsmodificerende antireumatisk middel ("Disease-

Modifying Antirheumatic Drug", DMARD).

aktiv arthritis psoriatica.

Nylig eller samtidig behandling med hepatotoksiske eller hæmatotoksiske DMARD’s (f.eks.

methotrexate) kan være forbundet med en øget risiko for alvorlige bivirkninger, hvorfor iværksættelse

af leflunomidbehandling nøje må overvejes med hensyn til disse risiko/benefit aspekter.

Endvidere kan det at skifte fra leflunomid til et andet DMARD uden at følge udvaskningsproceduren

(se pkt. 4.4) også øge risikoen for alvorlige bivirkninger selv lang tid efter præparatskiftet.

4.2

Dosering og administration

Behandlingen bør initieres og overvåges af specialister med særligt kendskab til behandling af

reumatoid artrit og arthritis psoriatica.

Alanin-aminotransferase (ALAT) eller serum-glutamopyruvattransferase (SGPT) og det fulde

blodbillede inklusive leukocytdifferentialtælling og trombocyttal skal kontrolleres samtidigt med og

med samme hyppighed:

inden behandlingsstart med leflunomid

hver anden uge i de første 6 måneders behandling, og

herefter hver 8. uge (se pkt. 4.4).

Dosering

Reumatoid artrit: Leflunomidbehandling indledes sædvanligvis med en startdosis på 100 mg en

gang daglig i 3 dage. Udeladelse af startdosis kan nedsætte risikoen for bivirkninger (se

pkt. 5.1).

Den anbefalede vedligeholdelsesdosis er 10-20 mg leflunomid en gang daglig afhængigt af

sygdommens sværhedsgrad (aktivitet).

Arthritis psoriatica: Leflunomidbehandling indledes med en startdosis på 100 mg en gang daglig

i 3 dage.

Den anbefalede vedligeholdelsesdosis er 20 mg en gang daglig (se pkt. 5.1).

Den terapeutisk effekt sætter sædvanligvis ind efter 4-6 uger og kan forbedres yderligere i op til 4-6

måneder.

Specielle populationer

Dosisjustering anbefales ikke til patienter med let nyreinsufficiens.

Dosisjustering er ikke nødvendig til patienter over 65 år.

Pædiatriske patienter

Leflunomide ratiopharm anbefales ikke til behandling af patienter under 18 år, da sikkerhed og

virkning ved juvenil reumatoid artrit (JRA) ikke er blevet fastslået (se pkt. 5.1 og 5.2).

Administration

Leflunomide ratiopharm er til oral anvendelse. Tabletterne skal tages med tilstrækkelig

væskemængde.

Absorptionen af leflunomid påvirkes ikke af samtidig fødeindtagelse.

4.3

Kontraindikationer

Overfølsomhed (specielt tidligere Stevens-Johnson syndrom, toksisk epidermal nekrolyse,

erythema multiforme) over for det aktive stof, den primære aktive metabolit teriflunomid,

over for jordnødder eller soja eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført i pkt. 6.1

Patienter med nedsat leverfunktion

Patienter med svær immundefekt, f.eks. aids

Patienter med alvorlig nedsat knoglemarvsfunktion eller markant anæmi, leukopeni,

neutropeni eller trombocytopeni, som skyldes andre årsager end reumatoid artrit eller

arthritis psoriatica

Patienter med alvorlige infektioner (se pkt. 4.4)

Patienter med moderat til svær nyreinsufficiens, da der ikke findes tilstrækkelig klinisk

erfaring hos denne patientgruppe

Patienter med svær hypoproteinæmi, f.eks. ved nefrotisk syndrom

Gravide kvinder eller kvinder i den fertile alder, som ikke anvender sikker kontraception

under behandling med leflunomid og efterfølgende så længe plasmakoncentrationerne af den

aktive metabolit er mere end 0,02 mg/l (se pkt. 4.6). Graviditet skal udelukkes, inden

behandling med leflunomid påbegyndes

Ammende kvinder (se pkt. 4.6).

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Samtidig administration af hepatotoksiske eller hæmatotoksiske DMARD’s (f.eks. methotrexate) er

ikke tilrådelig.

Leflunomids aktive metabolit, A771726, har en lang halveringstid på sædvanligvis 1-4 uger. Alvorlige

bivirkninger kan forekomme selv efter ophør med leflunomid behandlingen (f.eks. hepatotoksisitet,

hæmatotoksisitet eller allergiske reaktioner, se nedenfor). Såfremt sådanne bivirkninger optræder eller

hvis A771726 af eller anden årsag behøves clearet fra kroppen hurtigt, skal udvaskningsproceduren

følges. Proceduren kan gentages hvis klinisk nødvendigt.

Hvad angår udvaskningsprocedure og andre anbefalede forholdsregler i tilfælde af ønsket eller

utilsigtet graviditet se pkt. 4.6.

Leverreaktioner

Sjældne tilfælde af svær leverskade, heraf nogle fatalt forløbende, har været rapporteret i forbindelse

med behandling med leflunomid. Størstedelen af de rapporterede tilfælde opstod indenfor de første

6 måneders behandling. Samtidig behandling med andre hepatotoksiske præparater var hyppigt

forekommende. Det er væsentligt, at de anbefalede monitoreringsretningslinjer følges nøje.

ALAT skal kontrolleres inden behandling med leflunomid påbegyndes med samme hyppighed som det

fulde blodbillede (hver anden uge) i de første 6 måneder og derefter hver 8. uge.

I tilfælde af ALAT værdier mellem 2 og 3 gange det øvre normalområde, kan dosisreduktion fra

20 mg til 10 mg overvejes, og der bør foretages ugentlige kontroller. Hvis ALAT (SGPT) forbliver

forhøjet med mere end 2 gange det øvre normalområde, eller hvis ALAT stiger til mere end 3 gange

det øvre normalområde, skal leflunomidbehandlingen seponeres og en udvaskningsprocedure skal

initieres. Det anbefales at fortsætte kontrollen af leverenzymer efter seponering af

leflunomidbehandlingen, indtil leverenzymniveauet er normaliseret

Som følge af en potentiel risiko for additive hepatotoxiske virkninger anbefales det, at

alkoholindtagelse undgås under behandling med leflunomid.

Da den aktive leflunomid-metabolit, A771726, er udtalt proteinbundet og udskilles via hepatisk

metabolisme og biliær sekretion, kan det forventes, at plasmakoncentrationen af A771726 vil være

øget hos patienter med hypoproteinæmi. Leflunomide ratiopharm er kontraindiceret til patienter med

svær hypoproteinæmi eller nedsat leverfunktion (se pkt. 4.3).

Colitis

Ved behandling med leflunomid er beskrevet colitis, herunder mikroskopisk colitis. Ved kronisk diarré

af ukendt årsag hos patienter i behandling med leflunomid bør patienten udredes med passende

diagnostiske procedurer.

Hæmatologiske reaktioner

ALAT skal sammen med fuldt blodbillede inkl. leukocytdifferentialtælling samt trombocyttal skal

kontrolleres før behandling med leflunomid påbegyndes, såvel som hver 2. uge i behandlingens første

6 måneder og herefter hver 8. uge.

Hos patienter med eksisterende anæmi, leukopeni, og/eller trombocytopeni og hos patienter med

nedsat knoglemarvsfunktion eller patienter med risiko for knoglemarvssuppression er risikoen for

hæmatologiske forstyrrelser øget. Hvis sådanne reaktioner opstår, bør udvaskning (se nedenfor)

overvejes for at reducere plasmakoncentrationen af A771726.

I tilfælde af alvorlige hæmatologiske reaktioner inkl. pancytopeni skal Leflunomide ratiopharm og

anden samtidig behandling med myelosuppresive lægemidler seponeres og leflunomid

udvaskningsproceduren påbegyndes.

Kombinationer med anden behandling

Samtidig anvendelse af leflunomid og antimalariamidler, som benyttes ved rheumatiske sygdomme

(f.eks. klorokin og hydroxyklorokin), intramuskulært eller peroralt guld, D-penicillamin, azathioprin

og andre immunosuppressive lægemidler, inklusive

tumor nekrosis factor

alfa-hæmmere er på

nuværende tidspunkt ikke tilstrækkeligt undersøgt i randomiserede forsøg (dog undtaget methotrexat,

se pkt. 4.5). Risikoen ved kombinationsbehandling især som langtidsbehandling er ikke kendt. Da en

sådan behandling kan føre til additiv og endda synergistisk toksicitet (f.eks. hepato- eller

hæmatotoksicitet), er kombination med andre DMARD’s (f.eks. methotrexate) ikke tilrådelig.

Samtidig anvendelse af teriflunomid og leflunomid anbefales ikke, da leflunomid er stamforbindelsen

af teriflunomid.

Skift til andre behandlinger

Da leflunomid er i kroppen i lang tid, kan det at skifte til et andet DMARD (f.eks. methotrexate) uden

at foretage udvaskningsproceduren (se nedenfor) eventuelt føre til additiv risiko selv lang tid efter

præparatskiftet (dvs. kinetiske interaktioner, organtoksicitet).

På lignende måde kan nylig behandling med hepatotoksiske eller hæmatotoksiske lægemidler (f.eks.

methotrexate) give flere bivirkninger, hvorfor iværksættelse af leflunomidbehandling skal nøje

overvejes med hensyn til disse risiko/benefit aspekter og mere omhyggelig kontrol i den første periode

efter præparatskiftet anbefales.

Hudreaktioner

I tilfælde af ulcerøs stomatit bør behandling med leflunomid seponeres.

Meget sjældne tilfælde af Stevens-Johnsons syndrom eller toksisk epidermal nekrolyse og

lægemiddelreaktion med eosinofili og systemiske reaktioner (DRESS) er blevet rapporteret hos

patienter i behandling med leflunomid. Så snart der ses hud- og/eller slimhindereaktioner, som giver

mistanke om sådanne alvorlige reaktioner, skal Leflunomide ratiopharm og alle øvrige behandlinger,

som kan give sådanne reaktioner, seponeres, og leflunomid udvaskningsprocedure skal straks

påbegyndes. En fuldstændig udvaskning ("

wash-out

") er af afgørende betydning i sådanne tilfælde. I

sådanne situationer er fornyet behandling med leflunomid kontraindiceret (se pkt. 4.3).

Pustuløs psoriasis samt forværring af psoriasis er blevet rapporteret efter behandling med leflunomid.

Seponering kan overvejes afhængigt af patientens sygdom og anamnese.

Infektioner

Det er kendt, at lægemidler med immunsupprimerende egenskaber som leflunomid kan gøre

patienterne mere modtagelige over for infektioner inklusive opportunistiske infektioner. Infektioner

kan få et mere alvorligt forløb og kan derfor kræve tidlig og intensiv behandling. Såfremt der

indtræder svære, ukontrollerbare infektioner, kan det blive nødvendigt at afbryde

leflunomidbehandlingen, og foretage en udvaskningsprocedure som beskrevet nedenfor.

Der er indrapporteret sjældne tilfælde af progressiv multifokal leukoencelopati (PML) hos patienter,

der får leflunomid og andre immunsuppressiva.

Før behandlingen påbegyndes, skal alle patienter undersøges for aktiv og inaktiv ("latent") tuberkulose

i henhold til lokale anbefalinger. Dette kan omfatte sygehistorie, mulig tidligere kontakt med

tuberkulose, og/eller passende screening, såsom røntgenbillede af lunger, tuberkulintest og/eller

interferon gamma-frigivelsesanalyse, hvis relevant. Den ordinerende læge gøres opmærksom på

risikoen for falsk negative resultater af tuberkulinhudtest, især hos patienter, der er alvorligt syge eller

immunsupprimerede. Patienter med tuberkulose i anamnesen bør følges nøje på grund af risikoen for

reaktivering af infektionen.

Åndedræts reaktioner

Interstitial lungesygdom samt sjældne tilfælde af pulmonal hypertension er rapporteret under

behandling med leflunomid (se pkt. 4.8). Risikoen for interstitiel lungesygdom og pulmonal

hypertension kan være øget hos patienter med interstitiel lungesygdom i anamnesen. Interstitiel

lungesygdom er en potentielt dødelig sygdom, som kan opstå akut under behandling. Symptomer fra

lungerne, såsom hoste og dyspnø, kan være grund til at stoppe behandlingen og foretage yderligere

passende undersøgelser efter behov.

Perifer neuropati

Perifer neuropati er rapporteret hos patienter i behandling med leflunomid. De fleste patienter kom i

bedring efter seponering af leflunomid. Dog sås en bred variabilitet i resultatet af seponeringen: hos

nogle patienter forsvandt neuropatien, mens andre patienter havde vedvarende symptomer. Alder over

60 år, samtidig behandling med neurotoksisk medicin samt diabetes kan øge riskikoen for perifer

neuropati. Hvis en patient i behandling med leflunomid udvikler perifer neuropati, bør det overvejes at

seponere behandlingen og iværksætte udvaskningsproceduren (se pkt. 4.4).

Blodtryk

Blodtryk skal kontrolleres før behandling med leflunomid påbegyndes og derefter regelmæssigt.

Interferens med fastsættelse af ioniserede calciumniveauer

Målingen af ioniserede calciumniveauer kan vise fejlagtige reducerede værdier under behandling med

leflunomid og/eller teriflunomid (leflunomids aktive metabolit), afhængigt af typen af apparat, der

anvendes til analyse af ioniseret calcium (f.eks. blodgasanalyseapparat). Derfor skal der stilles

spørgsmålstegn ved sandsynligheden for observerede reducerede ioniserede calciumniveauer hos

patienter under behandling med leflunomid eller teriflunomid. I tilfælde af tvivlsomme målinger

anbefales det at fastsætte den samlede koncentration af albuminkorrigeret serumcalcium.

Formering (anbefalinger for mænd)

Mandlige patienter bør være opmærksomme på mulighed for føtal toksicitet overført fra mandlig

partner. Sikker kontraception under behandling med leflunomid skal også garanteres.

Der er ingen specifikke oplysninger om risikoen for føtal toksicitet overført fra mandlig partner.

Dyreforsøg, som skal vurdere denne særlige risiko er endnu ikke gennemført. For at mindske den

potentielle risiko, bør mænd, som ønsker at blive fædre, overveje at stoppe behandlingen med

leflunomid og tage kolestyramin 8 g 3 gange daglig i 11 dage eller 50 g aktivt kul 4 gange daglig i

11 dage.

I begge tilfælde måles plasmakoncentrationen af A771726 herefter for første gang.

Plasmakoncentrationen af A771726 måles derefter igen efter en periode på mindst 14 dage. Hvis

begge plasmakoncentrationsmålinger er under 0,02 mg/l og efter en pause på mindst 3 måneder er

risikoen for føtal toksicitet meget lille.

Udvaskningsprocedure

Kolestyramin 8 g administreres 3 gange daglig. Alternativt administreres 50 g aktivt kul 4 gange

dagligt. Varigheden af en total udvaskning er sædvanligvis 11 dage. Varigheden kan modificeres

afhængig af kliniske og laboratoriemæssige variable.

Lactose

Leflunomide ratiopharm indeholder lactose. Patienter med sjældne arveligt betingede problemer med

galactoseintolerans, Lapp lactasemangel eller glucose/galactosemalabsorption bør ikke tage dette

lægemiddel.

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Interaktionsstudier er kun udført hos voksne.

Et øget antal bivirkninger kan ses i tilfælde af nylig eller samtidig anvendelse af hepatotoksiske eller

hæmatotoksiske lægemidler, eller såfremt leflunomidbehandlingen efterfølges af behandling med

sådanne lægemidler uden forudgående udvaskningsperiode (se også vejledning vedrørende

kombination med anden behandling, pkt. 4.4). Derfor anbefales mere omhyggelig kontrol af

leverenzymer og hæmatologiske parametre i den første periode efter præparatskiftet.

Methotrexat

I et mindre forsøg (n=30), hvor leflunomid (10-20 mg daglig) blev givet samtidig med methotrexate

(10-25 mg ugentlig), sås en 2-3 gange forhøjelse af leverenzymer hos 5 ud af 30 patienter. Alle

forhøjelser blev normaliseret, 2 efter fortsat behandling med begge lægemidler og 3 efter seponering

af leflunomid. En forhøjelse på mere end 3 gange sås hos andre 5 patienter. Alle disse normaliseredes

også, 2 efter fortsat behandling med begge lægemidler og 3 efter seponering af leflunomid.

Hos patienter med reumatoid artrit sås ingen farmakokinetiske interaktioner mellem leflunomid (10-

20 mg daglig) og methotrexate (10-25 mg ugentlig).

Vaccinationer

Der findes ikke data på sikkerhed og effekt af vaccinationer givet under leflunomidbehandling.

Vaccination med levende svækkede vacciner kan derfor ikke anbefales. Den lange halveringstid af

leflunomid skal tages i betragtning, når vaccination med levende svækket vaccine til patienter, som er

stoppet med Leflunomide ratiopharm, overvejes.

Warfarin

og andre coumarin antikoagulantia

Der er rapporteret tilfælde af øget prothrombintid, når leflunomid og warfarin blev administreret

samtidigt. En farmakodynamisk interaktion med warfarin blev observeret med A771726 i et klinisk

farmakologisk forsøg (se nedenfor). Tæt opfølgning og overvågning af international normaliseret ratio

(INR) anbefales derfor, når warfarin eller andre coumarin antikoagulantia administreres samtidigt.

NSAID/ kortikosteroider

Såfremt patienten i forvejen behandles med NSAID og/eller kortikosteroider, kan der fortsættes

hermed efter påbegyndt behandling med leflunomid.

Andre lægemidlers effekt på leflunomid:

Colestyramin eller aktivt kul

Det anbefales, at patienter i leflunomidbehandling ikke behandles med kolestyramin eller aktivt kul,

da det fremkalder et hurtig og markant fald i plasmakoncentrationen af A771726 (leflunomids aktive

metabolit, se også pkt. “5. Farmakologiske oplysninger”). Mekanismen antages at skyldes afbrydelse

af det enterohepatiske kredsløb og/eller gastrointestinal dialyse af A771726.

CYP450 hæmmere og induktorer

In vitro

hæmningsforsøg med humane levermikrosomer tyder på, at cytochrom P450 (CYP) 1A2,

2C19 og 3A4 er involverede i leflunomids metabolisering. Et

in vivo

interaktionsforsøg med

leflunomid og cimetidin (non-specifik svag cytochrom P450 (CYP) hæmmer) viste ikke signifikant

indvirkning på A771726 eksponering. Efter samtidig indgift af enkeltdoser af leflunomid til personer,

som fik multiple doser af rifampicin (non-specifik cytochrom P450 inducer) steg peakværdierne af

A771726 med ca. 40%, mens AUC ikke ændredes signifikant. Mekanismen bag denne virkning er

uklar.

Leflunomids effekt på andre lægemidler:

Oral antikonception

I et forsøg, hvor leflunomid blev givet samtidig med en trifasisk peroral kontraceptionstablet

indeholdende 30 μg ethinyløstradiol til raske frivillige kvinder, reduceredes præparatets kontraceptive

effekt ikke, og farmakokinetikken af A771726 lå indenfor de forventede værdier. En farmakokinetisk

interaktion med orale antikonceptiva med A771726 blev observeret (se nedenfor).

Følgende farmakokinetiske og farmakodynamiske interaktionsforsøg blev udført med A771726

(primære aktive metabolit af leflunomid). Da tilsvarende lægemiddelinteraktioner ikke kan udelukkes

for leflunomid i de anbefalede doser, bør følgende forsøgsresultater og anbefalinger overvejes hos

patienter i behandling med leflunomid:

Effekt på repaglinid (CYP2C8 substrat)

Der var en stigning i den gennemsnitlige repaglinid C

og AUC (henholdsvis 1,7 og 2,4 gange), efter

gentagne doser af A771726, hvilket tyder på, at A771726 hæmmer CYP2C8

in vivo

. Derfor anbefales

kontrol af patienter med samtidig brug af lægemidler, der metaboliseres af CYP2C8 såsom repaglinid,

paclitaxel, pioglitazon eller rosiglitazon, da de kan have en højere eksponering.

Effekt på koffein (CYP1A2 substrat)

Efter gentagne doser af A771726 faldt den gennemsnitlige koffein C

og AUC (CYP1A2 substrat)

med henholdsvis 18% og 55%, hvilket tyder på, at A771726 kan være en svag inducer af CYP1A2

in

vivo

. Derfor bør lægemidler, der metaboliseres via CYP1A2 (såsom duloxetin, alosetron, theophyllin

og tizanidin) anvendes med forsigtighed under behandling, da det kan føre til en reduktion af effekten

af disse produkter.

Effekt på organisk aniontransporter-3 (OAT3) substrater

Der var en stigning i den gennemsnitlige cefaclor C

og AUC (henholdsvis 1,43 og 1,54 gange),

efter gentagne doser af A771726, hvilket tyder på, at A771726 hæmmer OAT3

in vivo

. Forsigtighed

anbefales derfor ved samtidig administration med substrater af OAT3 såsom cefaclor,

benzylpenicillin, ciprofloxacin, indomethacin, ketoprofen, furosemid, cimetidin, methotrexat og

zidovudin.

Effekt på BCRP (Breast Cancer Resistance Protein) og/eller organisk anion-transporterende

polypeptid B1 og B3 (OATP1B1/B3) substrater

Der var en stigning i den gennemsnitlige rosuvastatin C

og AUC (henholdsvis 2,65 og 2,51 gange),

efter gentagne doser af A771726. Men der var ingen synlig effekt af denne stigning i plasma

rosuvastatin på HMG-CoA reduktase aktivitet. Hvis de bruges sammen, bør dosis af rosuvastatin ikke

overstige 10 mg én gang dagligt. For andre substrater af BCRP (f.eks. methotrexat, topotecan,

sulfasalazin, daunorubicin, doxorubicin) og OATP-familien, især HMG-CoA reduktasehæmmere

(f.eks. simvastatin, atorvastatin, pravastatin, methotrexat, nateglinid, repaglinid, rifampicin), bør

samtidig administration også ske med forsigtighed. Patienterne bør overvåges nøje for tegn og

symptomer på overdreven eksponering af lægemidlerne, og reduktion af dosis af disse lægemidler bør

overvejes.

Effekt på oral antikonception (0,03 mg ethinylestradiol og 0,15 mg levonorgestrel)

Der var en stigning i den gennemsnitlige ethinylestradiol C

og AUC

0-24

(henholdsvis 1,58 og 1,54

gange) og levonorgestrel C

og AUC

0-24

(henholdsvis 1,33 og 1,41 gange) efter gentagne doser af

A771726. Selvom denne interaktion ikke forventes at påvirke effekten af p-piller negativt, bør typen af

oral antikonception overvejes.

Effekt på warfarin (CYP2C9 substrat)

Gentagne doser af A771726 havde ingen effekt på farmakokinetikken af S-warfarin, hvilket indikerer,

at A771726 ikke hæmmer eller inducerer CYP2C9. Imidlertid blev et fald på 25% i maksimal

international normaliseret ratio (INR) observeret, når A771726 blev administreret samtidigt med

warfarin sammenlignet med warfarin alene. Derfor anbefales tæt INR opfølgning og overvågning, når

warfarin administreres samtidigt.

4.6

Fertilitet, graviditet og amning

Graviditet

Den aktive metabolit af leflunomid, A771726 mistænkes for at forårsage alvorlige medfødte

misdannelser ved indgivelse under graviditet. Leflunomide ratiopharm er kontraindiceret under

graviditet (se pkt. 4.3).

Kvinder i den fødedygtige alder skal anvende effektiv antikonception under og op til 2 år efter

behandlingen (se ”pause” nedenfor) eller op til 11 dage efter behandling (se ”udvaskningsprocedure”

nedenfor).

Patienten skal informeres om, at lægen ved uregelmæssigheder i menstruationscyklus eller andre tegn

på graviditet omgående skal kontaktes, så graviditetstest kan udføres. Såfremt denne er positiv, skal

læge og patient diskutere de mulige risici ved graviditeten. Det er muligt, at en hurtig sænkning af

plasmakoncentrationen af den aktive metabolit (ved gennemførelse af den nedenfor beskrevne

procedure for lægemiddelelimination) ved første tegn på udebleven menstruation kan mindske

leflunomids mulige skadevirkninger på fosteret.

I en lille, prospektiv undersøgelse hos kvinder (n=64), som uforvarende blev gravide, mens de tog

leflunomid (højst 3 uger efter undfangelse efterfulgt af en udvaskningsprocedure), blev ingen

signifikante forskelle (p=0,13) observeret i den totale hyppighed af større misdannelser (5,4%)

sammenlignet med de to sammenligningsgrupper (4,2% i sygdomsgruppen [n=108]) og 4,2% i

gruppen med raske kvinder [n=78]).

For at sikre, at fosteret ikke udsættes for toksiske koncentrationer af A771726 (fokuskoncentration

under 0,02 mg/l) anbefales en af følgende procedurer til kvinder i leflunomidbehandling, som ønsker

at blive gravide:

Pause:

A771726 plasmakoncentrationer kan forventes at være mere end 0,02 mg/l i en lang periode.

Koncentrationen kan forventes at falde til under 0,02 mg/l ca. 2 år efter behandlingen med leflunomid

er ophørt.

Efter en pause på 2 år måles plasmakoncentrationen af A771726 for første gang.

Plasmakoncentrationen af A771726 måles derefter igen efter en periode på mindst 14 dage. Hvis

begge plasmakoncentrationer er under 0,02 mg/l, kan der ikke forventes risiko for teratogen effekt.

Kontakt venligst indehaveren af markedsføringstilladelsen eller dennes lokale repræsentant (se pkt. 7)

for yderligere oplysninger omkring de praktiske forhold vedrørende prøvetagning og analyse af de

pågældende blodprøver.

Udvaskningsprocedure:

Efter ophør med leflunomidbehandling administreres:

kolestyramin 8 g 3 gange dagligt i 11 dage,

eller 50 g aktivt kul 4 gange dagligt i 11 dage.

Selv efter en af ovenstående udvaskningsprocedurer er det nødvendigt, inden befrugtning at måle

plasmakoncentrationen ved 2 adskilte prøver med et interval på mindst 14 dage, og at der går en

periode på mindst 1½ måned fra første registrering af en plasmakoncentration under 0,02 mg/l.

Kvinder i den fertile alder skal informeres om, at en pause på 2 år efter behandlingsophør er påkrævet,

inden de må blive gravide. Hvis denne periode på ca. 2 år med samtidig anvendelse af en sikker

kontraceptionsmetode ikke skønnes praktisk gennemførlig, kan det anbefales profylaktisk at

gennemføre udvaskningsproceduren.

Både kolestyramin og aktivt kul kan have indflydelse på absorptionen af østrogener og progesteroner,

hvorfor sikker kontraception med perorale kontraceptiva ikke kan garanteres under

udvaskningsproceduren med kolestyramin og aktivt kul. Anvendelse af alternative

kontraceptionsmetoder anbefales.

Amning

Dyreforsøg indikerer, at leflunomid og dets metabolitter passerer over i mælk. Ammende kvinder må

derfor ikke behandles med leflunomid.

Fertilitet

Resultaterne fra studier af dyrefertilitet har ikke vist nogen virkning på fertiliteten hos hanner og

hunner, men i toksicitetsførsøg med gentagen dosering er set bivirkninger på hanners

reproduktionsorganer (se pkt. 5.3).

4.7

Virkning på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner

I tilfælde af bivirkninger som svimmelhed kan patientens evne til at koncentrere sig og reagere på

passende måde være nedsat. I sådanne tilfælde bør patienten ikke føre motorkøretøj eller betjene

maskiner.

4.8

Bivirkninger

Sammenfatning af sikkerhedsprofilen

De hyppigst rapporterede bivirkninger ved behandling med leflunomid er: mild blodtryksstigning,

leukopeni, paræstesi, hovedpine, svimmelhed, diarré, kvalme, opkastning, påvirkniger i

mundslimhinderne, (f.eks. aftøs stomatitis, mundsår), abdominalsmerter, øget hårtab, eksem, udslæt

(inklusive maculopapulært udslæt), pruritus, tør hud, seneskedehindebetændelse, øget CPK, anoreksi,

vægttab (sædvanligvis ubetydeligt), asteni, milde allergiske reaktioner og stigning i leverparametre

(transaminaser særligt ALAT), mindre hyppigt gamma-GT, basisk fosfatase og bilirubin).

Klassifikation af forventede bivirkningsfrekvenser:

Meget almindelig (≥ 1/10); almindelig (≥ 1/100 til < 1/10); ikke almindelig (≥ 1/1.000 til < 1/100);

sjælden (≥ 1 /10.000 til < 1/1.000); meget sjælden (<1 /10.000), ikke kendt (kan ikke estimeres ud fra

forhåndenværende data).

Inden for hver enkelt frekvensgruppe er bivirkningerne opstillet i rækkefølge efter hvor alvorlige, de

er. De alvorligste bivirkninger er anført først.

Infektioner og parasitære sygdomme

Sjælden:

alvorlige infektioner inklusive sepsis, som kan være fatal.

Som andre lægemidler med immunsuppresiv effekt kan leflunomid forøge modtageligheden for

infektioner, inklusive opportunistiske infektioner (se også pkt. 4.4). Derfor kan den samlede forekomst

af infektioner forøges (specielt rinit, bronkit og pneumoni).

Benigne, maligne og uspecificerede tumorer (inkl. cyster og polypper)

Risikoen for malignitet, særligt lymfoproliferative lidelser, øges ved samtidig behandling med visse

immunsuppressive stoffer.

Blod og lymfesystem

Almindelig:

leukopeni (leukocytter > 2 G/l)

Ikke almindelig:

anæmi, let trombocytopeni (trombocytter < 100 G/l)

Sjælden:

pancytopeni (formentlig via en antiproliferativ mekanisme) leukopeni (leukocytter

< 2 G/l), eosinofili

Meget sjælden:

agranulocytose.

Nylig, samtidig eller umiddelbart efterfølgende anvendelse af potentielt myelotoksiske stoffer kan

være forbundet med øget risiko for hæmatologiske bivirkninger.

Immunsystemet:

Almindelig:

lette allergiske reaktioner

Meget sjælden:

svære anafylaktiske/anafylaktoide reaktioner, vasculitis inklusive kutan

nekrotiserende vasculitis.

Metabolisme og ernæring

Almindelig:

øget CPK

Ikke almindelig:

hypokaliæmi, hyperlipidæmi, hypofosfatæmi

Sjælden:

øget LDH

Ikke kendt:

hypourikæmi

Psykiske forstyrrelser

Ikke almindelig:

angst

ervesystemet

Almindelig:

paræstesi, hovedpine, svimmelhed, perifer neuropati

Hjerte

Almindelig:

lettere blodtryksforhøjelse

Sjælden:

alvorlig blodtryksforhøjelse

Luftveje ,thorax og mediastinum

Sjælden:

interstitial lungesygdom (inklusive interstitial pneumonitis) som kan være fatal.

Ikke kendt

pulmonal hypertension

Mave-tarm-kanalen

Almindelig:

diarré, kvalme, opkastning, påvirkning af mundslimhinden (f.eks. aftøs stomatit,

mundsår), abdominalsmerter; colitis, herunder mikroskopisk colitis såsom

lymfocytær colitis, kollagenøs colitis

Ikke almindelig:

smagsforstyrrelser

Meget sjælden:

pancreatitis

Lever og galdeveje

Almindelig:

forhøjede leverparametre (transaminaser (specielt ALAT), mindre hyppigt

gammaglutamyltransferase, basisk fosfatase, bilirubin).

Sjælden:

hepatitis, gulsot, kolestase.

Meget sjælden:

svær leverskade som f.eks. leversvigt og akut hepatisk nekrose, som kan være fatal

Hud og subkutane væv

Almindelig:

øget hårtab, eksem, udslæt (inklusive makulopapuløst udslæt), kløe, tør hud

Ikke almindelig:

urticaria

Meget sjælden:

toksisk epidermal nekrolyse, Stevens-Johnson syndrom, erythema multiforme

Ikke kendt:

kutan lupus erythematosus, pustuløs psoriasis, forværring af psoriasis,

lægemiddelreaktion med eosinofili og systemiske reaktioner (DRESS)

Knogler, led, muskler og bindevæv

Almindelig:

seneskedehindebetændelse

Ikke almindelig:

seneruptur

Nyrer og urinveje

Ikke kendt: nyresvigt

Det reproduktive system og mammae

Ikke kendt:

marginalt (reversibelt) fald i spermkoncentration, totalt spermtal og hurtig

progressiv spermmotilitet.

Almene symptomer og reaktioner på administrationsstedet

Almindelig:

anoreksi, vægttab (sædvanligvis ubetydeligt), asteni

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det muliggør løbende

overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og sundhedspersonale anmodes om at

indberette alle formodede bivirkninger via det nationale rapporteringssystem anført i Appendiks V.

4.9

Overdosering

Symptomer

Der har været rapporter om kronisk overdosering hos patienter, som har taget Leflunomide ratiopharm

i daglige doser op til 5 gange den anbefalede daglige dosis og rapporter om akut overdosering hos

voksne og børn. I hovedparten af rapporterne om overdosering blev der ikke rapporteret bivirkninger.

Bivirkninger som var i overensstemmelse med sikkerhedsprofilen for leflunomid var: mavesmerter,

kvalme, diarre, forhøjede leverenzymer, anæmi, leukopeni, kløe og udslæt.

Behandling

I tilfælde af overdosering eller toksicitet anbefales det at give kolestyramin eller aktivt kul for at

fremme udskillelsen. Kolestyramin givet peroralt i doser på 8 g 3 gange daglig i 1 døgn til 3 raske

frivillige forsøgspersoner reducerede plasmakoncentrationen af A771726 med ca. 40% i løbet af

24 timer og 49-65% i løbet af 48 timer.

Indgift af aktivt kul (suspension ud fra pulver) peroralt eller via sonde (50 g hver 6. time i 24 timer)

har vist sig at reducere plasmakoncentrationen af den aktive metabolit, A771726, med 37% i løbet af

24 timer og med 48% i løbet af 48 timer.

Disse udvaskningsprocedurer kan gentages, hvis det er klinisk påkrævet.

Forsøg med både hæmodialyse og CAPD (Chronic ambulatory peritoneal dialysis) tyder på at

A771726, den primære metabolit af leflunomid ikke kan dialyseres.

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Farmakoterapeutisk klassifikation: Selektive immunsuppressiva, ATC-kode: L04AA13.

Human farmakologi

Leflunomid er et sygdomsmodificerende antireumatisk lægemiddel med antiproliferative egenskaber.

Dyrefarmakologi

Leflunomid er effektivt i dyremodeller af artrit såvel som af andre autoimmune lidelser, allergi og

transplantation, især hvis det gives i den sensibiliserende fase. Leflunomid har kun effekt over for

allergener under sensibilisering men ikke ved udviklet allergi. Det har immunomodulerende/

immunosuppressive karakteristika, virker som et antiproliferativt stof og har antiinflammatoriske

egenskaber. Leflunomid har i dyremodeller af autoimmune sygdomme udvist de mest beskyttende

virkninger, hvis det blev givet i sygdomsforløbets tidlige fase.

In vivo

metaboliseres det hurtigt og næsten fuldstændigt til A771726, der er aktivt

in vitro,

og som

antages at være ansvarlig for den terapeutiske effekt.

Virkningsmekanisme

A771726, der er leflunomids aktive metabolit, hæmmer det humane enzym

dihydroorotatdehydrogenase (DHODH) og udviser antiproliferativ aktivitet.

Klinisk virkning og sikkerhed

Reumatoid artrit

Effekten af Leflunomide ratiopharm i behandlingen af reumatoid artrit er vist i 4 kontrollerede forsøg

(1 i fase II og 3 i fase III). I fase II forsøget, forsøg YU203, blev 402 forsøgspersoner med aktiv

reumatoid artrit randomiseret til placebo (n = 102), leflunomid 5 mg (n = 95), 10 mg (n = 101) eller

25 mg daglig (n = 104). Behandlingsvarighed var 6 måneder.

Alle leflunomid-patienter i fase III forsøgene fik en initialdosis på 100 mg i 3 dage.

I forsøg MN301 blev 358 forsøgspersoner med reumatoid artrit randomiseret til leflunomid 20 mg

daglig (n = 133), sulfasalazin 2 g daglig (n = 133) eller placebo (n = 92). Behandlingsvarighed var

6 måneder.

Forsøg MN303 var en valgfri 6-måneders blindet fortsættelse af MN301 uden placeboarmen, hvilket

gav en 12 måneders sammenligning af leflunomid og sulfasalazin.

I forsøg MN302 blev 999 forsøgspersoner med aktiv reumatoid artrit randomiseret til leflunomid

20 mg daglig (n = 501) eller methotrexate 7,5 mg ugentlig stigende til 15 mg ugentlig (n = 498).

Supplement med folininsyre var valgfri, og anvendtes kun til 10% af patienterne. Behandlingsvarighed

var 12 måneder.

I forsøg US301 blev 482 forsøgspersoner med aktiv reumatoid artrit randomiseret til leflunomid 20 mg

daglig (n = 182), methotrexate 7,5 mg ugentlig stigende til 15 mg ugentlig (n = 182), eller placebo

(n = 118). Alle patienter fik folininsyre 1 mg 2 gange daglig. Behandlingsvarighed var 12 måneder.

Leflunomid var ved døgndoser på mindst 10 mg (10-25 mg i forsøg YU203, 20 mg i forsøg MN301

og US301) statistisk signifikant bedre end placebo til at reducere tegn og symptomer på reumatoid

artrit i alle 3 placebokontrollerede forsøg. ACR (American College of Rheumatology) responsraten i

forsøg YU203 var 27,7% for placebo, 31,9% for 5 mg, 50,5% for 10 mg og 54,4% for 25 mg daglig. I

fase III forsøgene var ACR responsraterne for leflunomid 20 mg daglig versus placebo 54,6% versus.

28,6% (forsøg MN301) og 49,4% versus. 26,3% (forsøg US301). Efter 12 måneder med aktiv

behandling var ACR responsraterne hos leflunomidpatienterne 52,3% (forsøg MN301/303), 50,5%

(forsøg MN302) og 49,4% (forsøg US301) sammenlignet med 53,8% (forsøg MN301/303) hos

sulfasalazinpatienterne, og henholdsvis 64,8% (forsøg MN302) og 43,9% (forsøg US301) hos

methotrexatepatienterne. I forsøg MN302 havde leflunomid signifikant mindre effekt end

methotrexate. I forsøg US301 sås ingen signifikante forskelle mellem leflunomid og methotrexate,

hvad angår de primære effektparametre. Der sås ingen forskelle mellem leflunomid og sulfasalazin

(forsøg MN301). Effekten af leflunomidbehandlingen sås efter 1 måned, og den stabiliserede sig efter

3-6 måneder og forsatte gennem hele behandlingsforløbet.

Et randomiseret dobbelt-blind, parallelgruppe non-inferior forsøg sammenlignede den relative effekt

af to forskellige daglige vedligeholdelsesdoser på leflunomid, 10 mg og 20 mg. Det kan konkluderes

fra resultaterne, at effekten på 20 mg vedligeholdelsesdosis var mere favorabel. På den anden side

favoriserede sikkerhedsresultaterne den 10 mg daglige vedligeholdelsesdosis.

Pædiatrisk population

Leflunomid blev undersøgt i et single, multicenter, randomiseret dobbelt-blind, aktiv-kontrol forsøg i

94 patienter (47 i hver arm) med polyartikulært forløb af børnegigt. Patienterne var 3-17 år gamle med

et aktivt polyartikulært forløb af børnegigt (JRA) uanset starttype og ikke forud testet overfor

methotrexate eller leflunomide. I dette studiet var start- og vedligeholdelsesdosis af leflunomid baseret

på 3 vægtkategorier: <20 kg, 20-40 kg og >40kg. Efter 16 ugers behandling var forskellen i

responsraterne statistisk signifikant til methotrexates fordel til børnegigt ”definition of improvement

(DOI)” ≥30 % (p=0,02 %). Dette respons blev vedligeholdt gennem 48 uger (se pkt. 4.2).

Mønsteret af bivirkninger ved leflunomid og methotrexate synes at være ens. Dog har doseringen til

lette individer resulteret i en relativ lav eksponering over for leflunomid (se pkt. 5.2). Disse data giver

derfor ikke en effektiv og sikker dosisanbefaling.

Arthritis psoriatica

Effekten af leflunomid blev vist i et kontrolleret randomiseret dobbeltblindt forsøg 3L01 med 188

patienter med arthritis psoriatica, behandlet med 20 mg/dag. Behandlingsvarigheden var 6 måneder.

Leflunomid 20 mg/dag var signifikant bedre end placebo til at reducere arthritis symptomerne hos

patienter med arthritis psoriatica: PsARC respons (Psoriatic Arthritis treatment Response Criteria) var

59% i leflunomidgruppen og 29,7% i placebogruppen ved 6 måneder (p< 0,0001). Effekten af

leflunomid på forbedring af funktion og på reduktion af sår på huden var beskeden.

Postmarketing studier

Et randomiseret studie undersøgte den kliniske responsrate hos DMARD-naïve patienter med tidlig

reumatoid artrit (n = 121), som i to parallelle grupper enten fik 20 mg eller 100 mg leflunomid i den

indledende tre dage lange dobbeltblinde periode. Den indledende periode blev efterfulgt af en åben

vedligeholdelsesperiode på tre måneder, gennem hvilken begge grupper fik 20 mg leflunomid daglig.

Ingen gradvis overordnet fordel blev observeret ved anvendelse af startdosisregime hos populationen i

studiet. Sikkerhedsdata fra de to behandlingsgrupper var i overensstemmelse med den kendte

sikkerhedsprofil for leflunomid; imidlertid tenderede hyppigheden af gastrointestinale bivirkninger og

forhøjede leverenzymer at være højere hos patienter, som fik startdosis på 100 mg leflunomid.

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

Leflunomid omdannes hurtigt til den aktive metabolit, A771726, via ”first pass”-metabolisme

(ringåbning) i tarmvæggen og leveren. I et forsøg med radioaktivt mærket

C-leflunomid hos tre raske

forsøgspersoner genfandt man ikke uomdannet leflunomid i plasma, urin og fæces. I andre forsøg er

plasmakoncentrationer af uomdannet leflunomid sjældent blevet genfundet, og da i

plasmakoncentrationer i ng/ml.

A771726 var den eneste radioaktivt mærkede metabolit, som blev genfundet i plasma. Denne

metabolit er ansvarlig for praktisk talt hele Leflunomide ratiopharms

in-vivo

effekt.

Absorption

Udskillelsesdata fra

C-forsøget tyder på, at mindst ca. 82-95 % af en dosis absorberes. Tid til

maksimal serumkoncentration af A771726 er meget varierende. Maksimale plasmakoncentrationer

kan indtræde mellem 1-24 timer efter indgift af enkeltdosis. Leflunomid kan tages i forbindelse med et

måltid, idet absorptionen er uændret, hvad enten patienten er fastende eller ej. På grund af den lange

halveringstid af A771726 (ca. 2 uger), blev der i kliniske forsøg givet en initialdosis på 100 mg i

3 dage for at opnå hurtig steady-state koncentrationer af A771726. Uden en initialdosis regner man

med, at steady-state plasmakoncentrationer først vil kunne opnås efter næsten 2 måneders behandling.

I forsøg med gentagen dosering til patienter med reumatoid artrit er de farmakokinetiske parametre for

A771726 lineære i doseringsintervallet 5-25 mg. I disse forsøg hænger den kliniske effekt tæt sammen

med plasmakoncentrationen af A771726 og den daglige dosis af leflunomid. Ved dosisniveauet

på20 mg/døgn er den gennemsnitlige plasmakoncentration af A771726 ved steady-state ca. 35 μg/ml.

Ved steady-state akkumuleres plasmakoncentrationerne 33-35 gange sammenlignet med enkeltdosis.

Distribution

I humant plasma er A771726 i udtalt grad proteinbundet (albumin). Den ubundne fraktion af A771726

er ca. 0,62%. Bindingen af A771726 er lineær i det terapeutiske koncentrationsinterval. Bindingen af

A771726 synes let nedsat og mere variabel i plasma fra patienter med reumatoid artrit eller kronisk

nyreinsufficiens. Den udtalte proteinbinding af A771726 kan føre til forskydning af andre lægemidler

med høj binding.

In vitro

plasmaproteinbindings-interaktionsforsøg med warfarin i klinisk relevante

koncentrationer viser dog ingen interaktion. Tilsvarende forsøg viser, at ibuprofen og diclofenac ikke

forskyder A771726, hvorimod den ubundne fraktion af A771726 stiger 2-3 gange ved tilstedeværelse

af tolbutamid. A771725 forskyder ibuprofen, diclofenac og tolbutamid, men den ubundne fraktion af

disse lægemidler øges kun med 10-50%. Der er intet, der tyder på, at disse virkninger er klinisk

relevante. I overensstemmelse med den udtalte proteinbinding har A771726 et lille fordelingsvolumen

(ca. 11 liter). Der sker ingen præference-optagelse i erytrocytterne.

Biotransformation

Leflunomid metaboliseres til 1 primær (A771726) og mange mindre væsentlige metabolitter herunder

TFMA (4-trifluoromethylanilin). Den metaboliske biotransformation af leflunomid til A771726 og

efterfølgende metabolisering af A771726 kontrolleres ikke af et enkelt enzym, og den har vist sig at

finde sted i mikrosomale og cytosolisk cellulære fraktioner. Interaktionsforsøg med cimetidin

(nonspecifik cytochrom P450 hæmmer) og rifampicin (non-specifik cytochrom P450 inducer) tyder

på, at CYP enzymer

in vivo

kun er ansvarlig for en lille del af metaboliseringen af leflunomid.

Elimination

Elimination af A771726 er langsom og er kendetegnet ved en tilsyneladende clearance på ca. 31 ml/t.

Eliminationshalveringstiden hos patienter er ca. 2 uger. Efter indgift af radioaktivt mærkede doser af

leflunomid, udskiltes lige store mængder radioaktivitet i fæces, formentlig via biliær elimination, og i

urin. A771726 kunne stadig genfindes i urin og fæces 36 dage efter indgift af enkeltdosis. De

væsentligste metabolitter i urinen var glukoronidprodukter afledt af leflunomid (især opsamlet i tiden

0-24 timer) og et oxanilderivat af A771726. Den væsentligste komponent i fæces var A771726.

Indgift af en peroral suspension af aktivt kul eller kolestyramin til mennesker fører til en hurtig og

markant øgning i eliminationen af A771726 og fald i plasmakoncentrationen (se pkt. “4.9”). Dette

skyldes formentlig en gastrointestinal dialysemekanisme og/eller en afbrydelse af det enterohepatiske

kredsløb.

Nedsat nyrefunktion

Leflunomid som peroral enkeltdosis på 100 mg er blevet givet til 3 hæmodialysepatienter og

3 patienter i kontinuerlig peritonealdialyse (CAPD). Farmakokinetikken af A771726 hos CAPD

individer så ud til at svare til den hos raske frivillige forsøgspersoner. En hurtigere elimination af

A771726, som ikke var pga. ekstraktion af stoffet i dialysatet, blev observeret hos

hæmodialyseindivider.

Nedsat leverfunktion

Data vedrørende behandling af patienter med leverinsufficiens er ikke tilgængelige. Den aktive

metabolit, A771726, er i høj grad proteinbundet og elimineres via hepatisk metabolisering og biliær

sekretion. Disse processer kan muligvis påvirkes af hepatisk dysfunktion.

Pædiatrisk population

Farmakokinetikken af A771726 efter oral administration af leflunomid er blevet undersøgt i

73 pædiatri patienter med polyartikulært forløb af børnegigt (JRA), som var i alderen 3 til 17 år.

Resultaterne af en befolkningsfarmakokinetik analyse af disse forsøg har vist at pædiatriske patienter

med en legemesvægt ≤ 40 kg har en reduceret systemisk eksponering (målt ved C

) af A771726 i

forhold til voksne patienter med rheumatoid artrit (se pkt. 4.2).

Ældre

Farmakokinetiske data på ældre (> 65 år) er begrænsede, men svarer til farmakokinetikken hos yngre

voksne.

5.3

Prækliniske sikkerhedsdata

Leflunomid indgivet peroralt og intraperitonealt er undersøgt i akutte toksicitetsforsøg på mus og

rotter. Gentagen peroral indgift af leflunomid til mus i op til 3 måneder, og til rotter og hunde i op til

6 måneder og aber i op til 1 måned viste, at de overvejende målorganer for toksicitet var rygmarv,

blod, mave-tarmkanalen, hud, milt, thymus og lymfekirtler.

De primære virkninger er anæmi, leukopeni, fald i trombocyttal og panmyelopati, hvilket afspejler

stoffets primære virkningsmekanisme (hæmning af DNA-syntesen). Hos rotter og hunde er set Heinz-

legemer og/eller Howell-Jones legemer. Andre påvirkninger af hjerte, lever, cornea og luftveje kan

forklares med infektioner på grund af immunsuppression. Toksicitet på dyr er set ved doser svarende

til de terapeutiske doser til mennesker.

Leflunomid er ikke mutagent. Den mindre metabolit TFMA (4-trifluoromethylamilin) har dog

in vitro

forårsaget klastogenicitet og punktmutationer, hvorimod der er utilstrækkelig information tilgængelig

hvad angår dets potentielle mulighed for også at udøve denne effekt

in vivo

I et carcinogenicitetsforsøg på rotter udviste leflunomid ingen carcinogene egenskaber. I et

carcinogenicitetsforsøg på mus sås øget forekomst af malignt lymfom hos hanner i den gruppe, der fik

højeste dosis, hvilket anses at skyldes leflunomids immunsupprimerende aktivitet. Hos hunmus sås en

dosisafhængig øget forekomst af bronkiole-alveolære adenomer og lungecarcinomer. Betydningen af

disse fund på mus for den kliniske anvendelse af leflunomid er endnu ikke klarlagt.

Leflunomid er ikke antigent i dyremodeller.

Leflunomid er embryotoksisk og teratogent hos rotter og kaniner ved doser i det terapeutiske

dosisinterval til mennesker og i toksicitetsforsøg med gentagen dosering er set bivirkninger på de

mandlige forplantningsorganer. Fertiliteten blev ikke nedsat.

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

Tabletkerne

Lactosemonohydrat

Lavsubstitueret hydroxypropylcellulose

Vinsyre

Natriumlaurylsulfat

Magnesiumstearat

Filmovertræk

Lecithin (sojabønner)

Poly(vinylalkohol)

Talcum

Titandioxid (E 171)

Xanthangummi

6.2

Uforligeligheder

Ikke relevant.

6.3

Opbevaringstid

3 år

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Hold flasken tæt tillukket for at beskytte mod fugt.

6.5

Emballagetype og pakningsstørrelser

40 ml HDPE-bredhalset flaske, med polypropylen skruelåg med integreret beholder til tørremiddel

(hvid siliciumdioxid gel) indeholdende enten 30 eller 100 filmovertrukne tabletter.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

6.6

Regler for bortskaffelse

Ingen særlige forholdsregler ved bortskaffelse.

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

ratiopharm GmbH

Graf-Arco-Straße 3

89079 Ulm

Tyskland

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (-NUMRE)

EU/1/10/654/003

EU/1/10/654/004

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF

TILLADELSEN

Dato for første tilladelse: 29. november 2010

Dato for seneste fornyelse: 19. juni 2015

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

Yderligere information om dette lægemiddel er tilgængelig på Det Europæiske Lægemidddelagenturs

hjemmeside http://www.ema.europa.eu/.

30 Churchill Place

Canary Wharf

London E14 5EU

United Kingdom

An agency of the European Union

Telephone

+44 (0)20 3660 6000

Facsimile

+44 (0)20 3660 5555

Send a question via our website

www.ema.europa.eu/contact

© European Medicines Agency, 2015. Reproduction is authorised provided the source is acknowledged.

EMA/279503/2015

EMEA/H/C/002035

EPAR - sammendrag for offentligheden

Leflunomide ratiopharm

leflunomid

Dette dokument er et sammendrag af den europæiske offentlige vurderingsrapport (EPAR) for

Leflunomide ratiopharm. Det forklarer, hvordan Udvalget for Lægemidler til Mennesker (CHMP)

vurderede lægemidlet og nåede frem til sin udtalelse til fordel for udstedelse af en

markedsføringstilladelse og til sine anbefalinger om anvendelsesbetingelserne for Leflunomide

ratiopharm.

Hvad er Leflunomide ratiopharm?

Leflunomide ratiopharm er et lægemiddel, der indeholder det aktive stof leflunomid. Det fås som hvide,

runde tabletter (10 og 20 mg).

Leflunomide ratiopharm er et ‘generisk lægemiddel’. Det betyder, at Leflunomide ratiopharm er

identisk med et ‘referencelægemiddel’, som allerede er godkendt i Den Europæiske Union (EU), og som

hedder Arava. Der kan indhentes yderligere oplysninger om generiske lægemidler i dokumentet med

spørgsmål og svar he

Hvad anvendes Leflunomide ratiopharm til?

Leflunomide ratiopharm anvendes til behandling af voksne med aktiv rheumatoid arthritis (en sygdom i

immunsystemet, der fremkalder inflammation i leddene) eller arthritis psoriatica (en sygdom, der giver

røde skællende pletter på huden og betændelse i leddene).

Lægemidlet udleveres kun efter recept.

Hvordan anvendes Leflunomide ratiopharm?

Behandlingen med Leflunomide ratiopharm skal indledes og overvåges af en specialist, som har

erfaring i behandling af rheumatoid arthritis og arthritis psoriatica. Lægen skal tage blodprøver for at

kontrollere patientens lever, leukocyttal og trombocyttal, inden der ordineres Leflunomide ratiopharm,

og regelmæssigt under behandlingen.

Leflunomide ratiopharm

EMA/279503/2015

Side 2/2

Behandlingen med Leflunomide ratiopharm indledes med en ‘initialdosis’ på 100 mg en gang dagligt i

tre dage efterfulgt af en vedligeholdelsesdosis. Den anbefalede dosis er 10 til 20 mg en gang dagligt

hos patienter med rheumatoid arthritis og 20 mg en gang dagligt hos patienter med arthritis

psoriatica. Lægemidlet begynder normalt at virke efter fire til seks uger. Virkningen kan forbedres

yderligere i op til seks måneder.

Hvordan virker Leflunomide ratiopharm?

Det aktive stof i Leflunomide ratiopharm, leflunomid, er et immundæmpende stof. Det reducerer

inflammationen ved at begrænse dannelsen af immunceller kaldet ‘lymfocytter’, som forårsager

inflammationen. Leflunomid gør dette ved at blokere for et enzym kaldet "dihydroorotat

dehydrogenase", som er nødvendigt for, at lymfocytter kan dele sig. Med færre lymfocytter er der

mindre inflammation, hvilket medvirker til at dæmpe symptomerne på arthritis.

Hvordan blev Leflunomide ratiopharm undersøgt?

Ansøgeren fremlagde data om forsøgsmodeller fra faglitteraturen.

Da Leflunomide ratiopharm er et generisk lægemiddel, har undersøgelserne været begrænset til at

påvise, at det er bioækvivalent med referencelægemidlet Arava. To lægemidler er bioækvivalente, når

de danner den samme mængde af det aktive stof i kroppen.

Hvilken fordel og risiko er der forbundet med Leflunomide ratiopharm?

Da Leflunomide ratiopharm er et generisk lægemiddel, som er bioækvivalent med

referencelægemidlet, anses benefit/risk-forholdet for at være det samme som for referencelægemidlet.

Hvorfor blev Leflunomide ratiopharm godkendt?

CHMP konkluderede, at det i overensstemmelse med EU’s krav er blevet påvist, at Leflunomide

ratiopharm er af sammenlignelig kvalitet og er bioækvivalent med Arava. Det var derfor CHMP's

opfattelse, at fordelene opvejer de identificerede risici som for Arava. Udvalget anbefalede udstedelse

af markedsføringstilladelse for Leflunomide ratiopharm.

Andre oplysninger om Leflunomide ratiopharm

Europa-Kommissionen udstedte en markedsføringstilladelse med gyldighed i hele Den Europæiske

Union for Leflunomide ratiopharm den 29. november 2010.

Den fuldstændige EPAR for Leflunomide ratiopharm findes på agenturets websted under

ema.europa.eu/Find medicine/Human medicines/European Public Assessment Reports

. Hvis du ønsker

yderligere oplysninger om behandling med Leflunomide ratiopharm, kan du læse indlægssedlen (også

en del af denne EPAR) eller kontakte din læge eller dit apotek.

Dette sammendrag blev sidst ajourført 04-2015.

Andre produkter

search_alerts

share_this_information