Holoclar

B. INDLÆGSSEDDEL

Indlægsseddel: Information til patienten

Holoclar 79.000 - 316.000 celler/cm

2

vævskultur, levende.

Ex vivo-ekspanderede, autologe, humane corneaepitelceller indeholdende stamceller.

Dette lægemiddel er underlagt supplerende overvågning. Dermed kan der hurtigt tilvejebringes nye

oplysninger om sikkerheden. Du kan hjælpe ved at indberette alle de bivirkninger, du får. Se sidst i

punkt 4, hvordan du indberetter bivirkninger.

Læs denne indlægsseddel grundigt, inden dubegynder at fådette lægemiddel, da den indeholder

vigtige oplysninger.

Gem indlægssedlen. Du kan få brug for at læse den igen.

Spørg kirurgen, hvis der er mere, du vil vide.

Kontakt kirurgen, hvis en bivirkning bliver værre, eller du får bivirkninger, som ikke er nævnt

her. Se punkt 4.

Oversigt over indlægssedlen

Virkning og anvendelse

Det skal du vide, før du begynder at få Holoclar

Sådan får du Holoclar

Bivirkninger

Opbevaring

Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger

1.

Virkning og anvendelse

Holoclar er et lægemiddel, der anvendes til at udskifte beskadigede celler i hornhinden (det klare lag,

der dækker den farvede iris foran i øjet), herunder limbale celler, som normalt hjælper med at holde dit

øje raskt.

Holoclar består af et lag af dine celler, som er blevet dyrket (ex vivo-ekspanderet) fra en prøve limbale

celler, der blev taget fra dit øje ved et lille kirurgisk indgreb, som kaldes en biopsi. Hvert Holoclar-

præparat fremstilles individuelt og er kun beregnet til en enkelt behandling, selvom behandlinger kan

gentages. Cellerne, der anvendes til at fremstille Holoclar, er kendt som autologe, limbale celler.

Autolog

betyder, at det er dine egne celler.

Limbus

er en del af øjet. Det er kanten, der omkranser den farvede midte (iris) i øjet.

Billedetviser, hvorlimbusbefinder sig iøjet.

Limbus indeholder

limbale celler

, som normalt hjælper med til at bevare øjets sundhed

og nogle af disse er

stamceller

, som kan generere nye celler. Disse nye celler kan

erstatte de beskadigede celler i øjet.

Bindehinde

Hornhinde

Holoclar implanteres for at reparere øjets beskadigede overflade hos voksne. Når øjet er svært

beskadiget af fysiske eller kemiske forbrændinger, kan der opstå en hel del ardannelse, og limbus kan

blive beskadiget. Beskadigelse af limbus standser normal heling, hvilket betyder, at beskadigelsen af

dit øje aldrig helt kan repareres.

Ved at tage nogle raskelimbale celler, dyrkes et nyt lag raskt væv i laboratoriet på et understøttende

fibrinlag, som er en proteinstruktur. En kirurg implanterer dernæst dette vævslag i den beskadigede

hornhinde, som hjælper dit øje med at hele normalt.

2.

Det skal du vide, før du begynder at få Holoclar

Du må ikke få Holoclar:

hvis du er allergisk over for et af de øvrige indholdsstoffer i Holoclar (angivet i punkt 6) eller

over for bovint serum og museceller.

Advarsler og forsigtighedsregler

Kontakt kirurgen, før du får Holoclar.

Holoclar fremstilles individuelt fra dine egne celler, så de matcher dig, og må ikke anvendes af andre

end dig selv.

Hvis du har en akut øjeninfektion eller hævede, røde (betændte) øjne, skal din behandling udsættes,

indtil du er blevet rask.

I fremstillingen af Holoclar anvendes der to indholdsstoffer fra dyr. Et er føtaltbovint serum, som

stammer fra køer, og som anvendes i dyrkningen af dine celler. Det andet indholdsstof er en særlig

slags inaktiveret musecelle, som anvendes til at dyrke dine limbale celler. Hvis du er allergisk over

for et eller begge disse indholdsstoffer, vil du ikke få dette lægemiddel (se ovenfor under ’Du må

ikke få Holoclar’).

Hvis du har et af de følgende problemer med øjnene, skal de behandles, før dette lægemiddel

anvendes:

Ujævneøjenlåg

Ardannelse på bindehinden (det beskyttende lag over det hvide i øjet) med beskadigelse,

hvor den forbindes til indersiden af øjenlågene (fornix-forkortelse).

Øjnenes manglende evne til at mærke smerte (følelsesløs hornhinde eller bindehinde eller

nedsat følelse)

Vækst af bindehinden over hornhinden (pterygium)

Ekstremttørreøjne.

Andre tilfælde, hvor Holoclar ikke kan anvendes

Selvom kirurgen allerede har taget en lille prøve limbale celler (en biopsi), der er nødvendig for at

kunne fremstille lægemidlet, er det muligt, at du ikke vil kunne få behandling med Holoclar. Dette er

tilfældet, hvis biopsien ikke er god nok til at fremstille Holoclar, cellerne ikke kan dyrkes i laboratoriet

eller de dyrkede celler ikke opfylder alle kvalitetskrav. Din kirurg vil informere dig om dette.

Børn og unge

Kun et meget lille antal børn er blevet behandlet indtil videre, så det vides ikke, om produktet er

sikkert at anvende til børn eller hvor effektivt det er.

Nyre- og leverproblemer

Hvis du har lever- eller nyresygdom, skal du inden behandlingens start tale med kirurgen.

Brug af anden medicin sammen med Holoclar

Nogle øjendråber indeholder et konserveringsmiddel kaldet "benzalkoniumchlorid". Dette

indholdsstof kan beskadige cellerne, som Holoclar er fremstillet af. Brug ikke øjendråber, der

indeholder benzalkoniumchlorid og/eller andre konserveringsmidler. Spørg din læge eller

apotekspersonalet til råds.

Graviditet og amning

Hvis du er gravid eller ammer, har mistanke om, at du er gravid, eller planlægger at blive gravid, bør

behandlingen med dette lægemiddel udsættes.

Trafik- og arbejdssikkerhed

Holoclar gives til dig via et indgreb i øjet og dette vil påvirke din evne til at føre motorkøretøj og

betjene maskiner. Derfor må du ikke føre motorkøretøj eller betjene maskiner, når du har fået

Holoclar anbragt i øjet, indtil kirurgen fortæller dig, at det er sikkert at gøre dette. Følg kirurgens råd

nøje.

3.

Sådan får du Holoclar

Holoclar kan kun ordineres og gives af en øjenkirurg på et hospital.

Behandlingen med Holoclar er en procedure i 2 trin.

Besøg 1: Biopsi tages

Ved det første besøg vil kirurgen udføre en biopsi, som betyder fjernelse af en meget lille mængde

væv med limbale celler (fra øjet). Før biopsien vil kirurgen give dig øjendråber til at bedøve dit øje

og udtage biopsien ved et lille indgreb. Denne biopsi vil dernæst blive anvendt til at fremstille

Holoclar. Når biopsien er blevet taget, vil kirurgen ordinere en antibiotikakur til dig for at reducere

risikoen for en infektion.

Det vil tage adskillige uger at fremstille Holoclar.

Besøg 2: Holoclar-implantation

Ved det andet besøg vil kirurgen:

Bedøve dit øje

Fjerne hornhindens arrede overflade

Erstatte den med Holoclar

På dagen for indgrebet vil kirurgen bedøve dit øje og vil dernæst fastgøre kanten af din nye hornhinde

med sting for at sikre, at Holoclar bliver på plads. Dit øjenlåg vil blive lukket med plaster i tre dage, og

du skal have en forbinding over øjet i 10 til 15 dage efter implantationen.

Efter indgrebet vil du få ordineret en kur med lægemidler for at sikre en fuldstændig heling:

Antibiotika for at reducere risikoen for en infektion og steroider for at reducere hævelse og irritation.

Det er

meget

vigtigt, at du bruger alle lægemidler, der er ordineret af din kirurg, da Holoclar måske

ellers ikke virker. Du bedes læse indlægssedlen for de enkelte lægemidler, du får, for yderligere

information om disse lægemidler.

Spørg kirurgen, hvis der er noget, du er i tvivl om.

4.

Bivirkninger

Dette lægemiddel kan som al anden medicin give bivirkninger, men ikke alle får bivirkninger.

De fleste bivirkninger påvirker øjet, hvoraf nogle er forårsaget af indgrebet. De fleste bivirkninger

er lette og forsvinder nogle uger efter indgrebet.

De alvorligste bivirkninger er problemer med cornea (erosion) og perforation af cornea, hvilket

kan forekomme inden for 3 måneder efter Holoclar implantation. Sker det, skal du kontakte din

læge.

Meget almindelig

: kan påvirke flere end 1 ud af 10 personer

Betændelse i øjenlågene (blepharitis)

Almindelig

: kan påvirke op til 1 ud af 10 personer

Blødning rundt om indgrebsstedet, hvor Holoclar blev indsat

Problemer med hornhinden (erosion)

Øget tryk i øjet (glaukom)

Øjensmerter

Betændelse i hornhinden

Ikke almindelig

: kan påvirke op til 1 ud af 100 personer

Øjenlidelser - klæbrighed af øjenlåget, blodskudte øjne, hævelse af øjet, perforation af

hornhinden og øjenirritation.

Lysfølsomhed

Overvækst rundt om implantatet (metaplasi)

Infektion i cornea

Stingene knækker

Besvimelse

Blødning fra øjenlågets hud

Indberetning af bivirkninger

Hvis du oplever bivirkninger, bør du tale med kirurgen. Dette gælder også mulige bivirkninger, som

ikke er medtaget i denne indlægsseddel. Du eller dine pårørende kan også indberette bivirkninger

direkte til

Lægemiddelstyrelsen via det nationale rapporteringssystem anført i Appendix V

. Ved at

indrapportere bivirkninger kan du hjælpe med at fremskaffe mere information om sikkerheden af dette

lægemiddel.

5.

Opbevaring

Opbevar lægemidlet utilgængeligt for børn.

Brug ikke lægemidlet efter den udløbsdato, der står på etiketten.

Må ikke opbevares ved temperaturer over 25 °C eller under 15 °C.

Må ikke opbevares i køleskab eller nedfryses.

Opbevar Holoclar i stålbeholderen i plastposen indtil indgrebet. Det er for at beskytte det mod

forurening med bakterier.

Holoclar må ikke bestråles eller steriliseres.

Da lægemidlet vil blive anvendt under et indgreb, er hospitalspersonalet ansvarligt for den korrekte

opbevaring af lægemidletfør og under dets anvendelse, samt for den korrekte bortskaffelse.

6.

Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger

Holoclarindeholder:

Aktivt stof: 300.000-1.200.000 af dine levende øjenceller, af hvilket 3,5 % gennemsnitligt

er stamceller. Hver kvadratcentimeter af Holoclar indeholder 79.000-316.000 celler.

Øvrige indholdsstoffer: et er fibrin - et klart, understøttende lag, der anvendes til at holde

Holoclar intakt, det andet er en væske, der indeholder aminosyrer, vitaminer, salte og

kulhydrater, til at opbevare cellerne i hætteglasset kaldet Dulbecco’s Modified Eagles-medium,

suppleret med L-glutamin.

Udseende og pakningsstørrelse

Holoclar er et lag celler til implantation i dit øje. Cellerne holdes i live i en lille, steril beholder.

Lægemidlet anbringes i flere lag emballage, som beskytter lægemidlet mod bakterier og sikrer,

at Holoclar opbevares ved en stabil temperatur i 36 timer, hvis det opbevares ved

stuetemperatur.

Hver pakke indeholder en individuel behandlingsdosis, som er stor nok til at dække din hornhinde.

Indehaver af markedsføringstilladelsen og Fremstiller

Holostem Terapie Avanzate s.r.l.

Via Glauco Gottardi 100, Modena, 41125, Italien

Telefon: +39 059 2058070

Fax: +39 059 2058115

Denne indlægsseddel blev senest ændret

Dette lægemiddel er godkendt under ”betingede omstændigheder”. Det betyder, at der forventes

yderligere dokumentation for lægemidlet.

Det Europæiske Lægemiddelagentur vil mindst en gang om året vurdere nye oplysninger om

lægemidlet, og denne indlægsseddel vil om nødvendigt blive ajourført.

Andre informationskilder

Du kan finde yderligere oplysninger om dette lægemiddel på Det Europæiske Lægemiddelagenturs

hjemmeside: http://www.ema.europa.eu/.

<------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------>

Nedenstående oplysninger er til læger og sundhedspersonale:

(Hele produktresuméet vil blive leveret som et særskilt dokument i emballagen med lægemidlet).

BILAG I

PRODUKTRESUMÉ

Dette lægemiddel er underlagt supplerende overvågning. Dermed kan nye sikkerhedsoplysninger

hurtigt tilvejebringes. Læger og sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede

bivirkninger. Se i pkt. 4.8, hvordan bivirkninger indberettes.

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

Holoclar 79.000 - 316.000 celler/cm

vævskultur, levende.

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

2.1

Generel beskrivelse

Ex vivo-ekspanderede autologe, humane corneaepitelceller indeholdende stamceller.

2.2

Kvalitativ og kvantitativ sammensætning

Holoclar består af en gennemsigtigt, rund skive med 300.000 til 1.200.000 levedygtige, autologe,

humane corneaepitelceller (79.000-316.000 celler/cm

), herunder gennemsnitligt 3,5 % (0,4-16 %)

limbale stamceller, og stamcelle-afledte forbigående forstærkende og terminalt differentierede celler,

fæstnet til et understøttende fibrinlag på 2,2 cm i diameter og opbevaret i transportmediet.

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.

LÆGEMIDDELFORM

Vævskultur, levende.

Gennemsigtig, rund skive.

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

Behandling af voksne patienter med moderat til alvorlig limbal stamcellemangel (defineret ved

tilstedeværelsen af overfladisk neovaskularisering af cornea i mindst to corneakvadranter med

implicering af den centrale del af cornea og alvorligt nedsat syn), unilateralt og bilateralt, forårsaget af

fysiske eller kemiske okulære forbrændinger. Mindst 1 - 2 mm

af ubeskadiget limbus er nødvendig til

en biopsi.

4.2

Dosering og administration

Dette lægemiddel er kun beregnet til autolog brug.

Holoclar skal administreres af en korrekt uddannet og kvalificeret kirurg og er begrænset til brug på

hospitalet.

Dosering:

Mængden af celler, der skal administreres, afhænger af størrelsen (overflade i cm²) på corneas

overflade.

Hvert Holoclar-præparat indeholder en individuel behandlingsdosis med et tilstrækkeligt antal celler

til at dække hele corneas overflade. Den anbefalede dosis Holoclar er 79.000 - 316.000 celler/cm²,

svarende til 1 cm² produkt/cm² defekt. Hvert Holoclar-præparat er beregnet til en enkelt behandling.

Behandlingen kan gentages, hvis den behandlende læge anser det nødvendigt.

Administrationen skal efterfølges af en passende antibiotika- og antiinflammatorisk behandlingsplan,

som anbefalet af lægen (se pkt. 4.4).

Særlig population

Ældre

Data for anvendelsen af Holoclartil den ældre population er begrænsede. Der kan ikke gives nogen

anbefalinger vedrørende dosering(se pkt. 4.8 og 5.1).

Nedsat lever- og nyrefunktion

Der foreligger ingen data vedrørende brugen af Holoclar hos patienter med nedsat lever- og

nyrefunktion.

Pædiatrisk population

Holoclars sikkerhed og virkning hos børn og unge i alderen 0 til 18 år er endnu ikke klarlagt, men de

nuværende data er beskrevet i pkt. 4.8 og 5.1. Der kan ikke gives nogen anbefalinger vedrørende

dosering.

Administration

Til implantation.

Udførlige, tekniske oplysninger om procedurerne, der er forbundet med anvendelsen af Holoclar, er at

finde i undervisningsmanualen.

Biopsi

Til fremstillingen af Holoclar er en biopsi på 1 - 2 mm

ubeskadiget limbus nødvendig. Biopsien

udføres vha. topisk anæstesi. Øjets overflade skylles med en steril, balanceret saltvandopløsning til

øjenskylning efterfulgt af adskillelse af conjunctiva fra limbus for at eksponere corneas

prøvetagningssted. Der laves en incision på 2 x 2 mm for at fjerne biopsien. Biopsien anbringes i det

sterile prøveglas, der indeholder transportmediet. Fremstilleren skal modtage biopsien inden for 24

timer efter prøvetagningen.

Behandling efter biopsien

Efter biopsien skal der gives en passende profylakse i form af en antibiotisk behandling.

I visse tilfælde kan det være muligt, at patientens limbalekildestamceller ikke ekspanderes eller at

frigørelseskriterierne ikke opfyldes pga. ringe biopsikvalitet, patientkarakteristika eller

fremstillingsfejl. Derfor kan det ske, at Holoclar ikke kan anvendes. Kirurgen vil blive informeret så

tidligt som muligt i forløbet og skal derfor vælge en alternativ behandling for patienten.

Implantation

Holoclar er kun beregnet til anvendelse ved autolog limbal stamcelleregenerering på linje med den

godkendte terapeutiske indikation og skal administreres under aseptiske forhold i forbindelse med

limbalperitomi, mobilisering af conjunctiva og ekscision af corneasfibrovaskulære væv ved klargøring

af det defekte lag. Dernæst tilpasses implantatet under den mobiliseredeconjunctiva. Implantatets

overskydende stykke skæres væk og kanten dækkes med conjunctiva med 2 til 3 sting (suturer) af

vikryl eller silke 8/0 for at kunne danne en fysisk lukning af læsionen og for at fastgøre implantatet.

Øjenlågene holdes lukkede over implantatet med et steri-strip-tape.

Holoclar implanteres generelt under topisk retrobulbær eller parabulbær anæstesi. Andre

anæstesiologiske procedurer kan følges efter kirurgens skøn.

Post-operativ behandling

Efter implantationen skal der gives en passende topisk og systemisk antiinflammatorisk- og

profylaktisk antibiotisk behandling.

Det følgende regime anbefales: Der skal administreres tablet doxycyclin 100 mg to gange dagligt

(eller amoxicillin 500 mg to gange dagligt) og prednison oralt med en daglig dosis på 0,5 mg/kg (til en

maksimal dosis på 25 mg) pr. dag fra dagen for indgrebet i 2 uger. Efter 2 uger skal administrationen

af det systemiske antibiotikum seponeres og den daglige dosis prednison nedtrappes til 0,25 mg/kg

(maksimalt 12,5 mg) pr. dag i 1 uge, til 0,125 mg/kg (maksimalt 5,0 mg) pr. dag i den efterfølgende

uge og dernæst seponeres.

To uger efter indgrebet skal en topisk kortikosteroid behandling påbegyndes med dexamethason-

øjendråber uden konserveringsmiddel 0,1 %, 1 dråbe tre gange om dagen i 2 uger, som dernæst

reduceres til 1 dråbe to gange dagligt i 1 uge og 1 dråbe én gang dagligt i yderligere en uge. Det

topiske kortikosteroid kan fortsættes ved persistentokulær inflammation.

Implantationen skal efterfølges af en passende overvågningsplan.

For instruktioner om klargøring og håndtering af Holoclar se pkt. 6.6.

4.3

Kontraindikationer

Overfølsomhed over for et eller flere af hjælpestofferne anført i pkt. 6.1 eller over for bovint serum og

murine 3T3-J2 celler.

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Generelt

Holoclar er et autologt produkt og må under ingen omstændigheder administreres til andre end

donorpatienten.

Holoclar indeholder letalt bestrålede murine 3T3-fibroblastceller og kan indeholde spor af føtaltbovint

serum. Patienter med kendt overfølsomhed over for mus eller føtaltbovint serum må ikke behandles

(se pkt. 4.3).

Holoclar kan indeholde potentielt inficeret biologisk materiale. Risikoen betragtes imidlertid som lav

og er kontrolleret i fremstillingen.

Forsigtighedsregler vedrørende brugen

Samtidige fejlplacerede øjenlåg, ardannelse på conjunctiva med forkortelse af fornix, anæstetiskcornea

og/eller conjunctiva eller alvorlig hypæstesi, pterygium og ekstremt tørre øjne er mulige

komplikationsfaktorer. Når det er muligt, skal samtidige øjenproblemer korrigeres før implantation af

Holoclar.

Implantation hos patienter med akut okulær inflammation eller infektioner skal udsættes, indtil der er

blevet dokumenteret bedring, da inflammation kan kompromittere behandlingssuccesen.

Proceduren med administration af Holoclar omfatter anvendelsen af antibiotika og kortikosteroider (se

pkt. 4.2). Lægen bedes konsultere disse lægemidlers produktresuméer for relevante

sikkerhedsoplysninger.

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Der er ikke udført interaktionsstudier.

Øjendråber, der indeholder benzalkoniumchlorid og/eller andre konserveringsmidler, skal undgås.

Benzalkoniumchlorid (samt andre kvaternære ammoniumforbindelser) er cytotoksiske og øjendråber

med dette konserveringsmiddel kan beskadige netop regenereret corneaepitel. Andre cytotoksiske

midler skal undgås.

Der er ikke blevet indberettet om interaktioner mellem Holoclar og post-biopsi/post-operativ

behandling anbefalet i pkt. 4.2.

4.6

Fertilitet, graviditet og amning

Graviditet

Der er ingen data fra anvendelse af Holoclar til gravide kvinder.

Data fra dyrestudier er utilstrækkelige hvad angår reproduktionstoksicitet (se pkt 5.3).

Som en sikkerhedsforanstaltning,i betragtning af kravet til post-operativ farmakologisk behandling,

bør Holoclar undgås under graviditeten.

Amning

Som en sikkerhedsforanstaltning anbefales Holoclar ikke til implantation under amning.

Fertilitet:

Der foreligger ingen kliniske data vedrørende Holoclars virkning på fertiliteten.

4.7

Virkning på evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner

Holoclar påvirker i væsentlig grad evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner på grund af

indgrebet i forbindelse med implantationen. Derfor skal det at føre motorkøretøj og betjene maskiner

efter behandling med Holoclar begrænses, og patienterne skal følge deres behandlende læges råd.

4.8

Bivirkninger

Oversigt over sikkerhedsprofilen

De mest alvorlige bivirkninger er perforering af cornea og ulcerativkeratitis, som kan opstå inden for 3

måneder fra implantationen med Holoclar og er relateret tilinstabilitet af corneaepitelet og vasovagal

synkope, der opstår på første dag efter indgrebet pga. smerter i øjet. De mest almindelige bivirkninger

er øjenlidelser. Den hyppigst forekommende bivirkning relateret til indgrebet var blødning i

conjunctiva (5 %), som oftest forekommer på den første dag efter indgrebet, og har en tendens til at

være let i intensitet og forsvinder efter nogle få dage uden behandling.

Tabel over bivirkninger

Bivirkninger indberettet hos patienter, der har fået implanteret Holoclar, er anført i tabellen.

De følgende kategorier anvendes til at anføre bivirkningerne efter hyppighed: megetalmindelig

(≥1/10), almindelig (≥1/100 til <1/10), ikke almindelig (≥1/1.000 til <1/100), sjælden (≥1/10.000 til

<1/1,000), meget sjælden (<1/10.000) og ikke kendt (kan ikke estimeres ud fra forhåndenværende

data).

Systemorganklasse

Bivirkning

Hyppighed

Infektionerogparasitæresygdomme

Corneainfektion

Ikkealmindelig

Nervesystemet

Vasogalsynkope

Ikkealmindelig

Øjne

Blepharitis

Megetalmindelig

Blødning i conjunctiva,

blødning i øjet,

corneaepiteldefekt, smerter

Almindelig

i øjet, glaukom/øget

intraokulørt tryk,

ulcerativkeratitis

Conjunctivaladhæsion,

conjunctivalhyperæmi,

ødemi cornea, perforation

af cornea, øjenirritation,

fotofobi.

Ikkealmindelig

Hudogsubkutanevæv

Subkutanblødning

Ikkealmindelig

Almene symptomer og reaktioner på

administrationsstedet

Metaplasiafimplantatet

Ikkealmindelig

Traumer,

forgiftningerogbehandlingskomplikationer

Suturruptur

Ikkealmindelig

Beskrivelse af udvalgte bivirkninger

Blepharitis (10,5 %) og corneaepiteldefekt (3,5 %) var de mest almindelige, individuelle bivirkninger,

der ikke var relateret til indgrebet. Glaukom (3,5 %) var den hyppigste bivirkning forbundet med

kortikosteroidbehandlingen (se pkt. 4.2 og 4.4). Indberetninger af glaukom omfattede bivirkninger af

intraokulært tryk.

Pædiatrisk population

Der foreligger ingen oplysninger om Holoclars sikkerhed hos børn op til 7 år og kun begrænsede

oplysninger hos patienter i alderen 8-17 år. Hos de pædiatriske patienter, der var inkluderet i studierne

HLSTM01 (13, 14 og 16 år) og HLSTM02 (8 og 14 år), var bivirkningsprofilen ikke anderledes end

for den voksne population.

Ældre

Der er kun begrænsede oplysninger om ældre (n=12, >65 år) og meget ældre (n= 2, 75-84 år) patienter.

Indberetning om formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det muliggør løbende

overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og sundhedspersonale anmodes om at

indberette alle formodede bivirkninger via det nationale rapporteringssystem anført i Appendiks V*.

4.9

Overdosering

Der er ikke rapporteret tilfælde af overdosering.

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Farmakoterapeutisk

klassifikation:

Ophthalmologica,

andre

ophthalmologiske

midler,

ATC-kode:

S01XA19

Virkningsmekanisme og farmakodynamisk virkning

Holoclars virkningsmekanisme er udskiftningen af corneaepitel og mistedelimbale stamceller hos

patienter,

hvilke

limbus

blevet

ødelagt

pga.

okulære

forbrændinger.

Under

corneale

reparationsproces er de administrerede stamceller beregnet til delvist at formere sig, differentiere og

migrere for herved at regenerere corneaepitel og delvist at opbevare et reservoir af stamceller, der fortsat

kan regenerere corneaepitelet.

Der er ikke blevet udført konventionelle farmakodynamiske studier for Holoclar.

Klinisk virkning og sikkerhed

Lægemidlets virkning blev evalueret i et multi-center, case-serie, ikke-kontrolleret, retrospekt cohorte-

studie hos 106 patienter (HLSTM01-studiet) af begge køn, der blev behandlet for tilstedeværelsen af

en moderat til alvorlig limbal stamcellemangel (LSCD). Moderat til alvorlig LSCD blev defineret i

henhold til en invasion på mindst to kvadranter af corneaoverfladen af overfladiske nye kar. Der var i

alt 104 patienter mellem 13 og 79 år (gennemsnitsalder 46,8 år) inkluderet i den primære

efficacyanalyse. På tidspunktet for produktadministrationen var middelvarigheden for tilstanden siden

skaden 18 år (median 10 år), 99 % af patienterne havde corneauklarhed og 90 % af dem havde en

alvorlig synssvækkelse (1/10 eller mindre på Snellen-tavlen). Indgrebets succes blev evalueret baseret

på tilstedeværelsen af et stabilt corneaepitel (dvs. fravær af epiteldefekter) uden signifikant recidiv af

neovaskularisering (højst en kvadrant uden implicering af den centrale del af cornea) 12 måneder efter

indgrebet. Der blev indberettet i alt 75 (72,1 %) behandlinger med et vellykket resultat. Disse

resultater blev bekræftet i en sensitivitetsanalyse, hvor overfladiskneovaskularisering blev evalueret af

en uafhængig sagkyndig fra blindede fotografier af patientens øjne taget før og efter Holoclar-

implantationen.

Yderligere klinisk relevante parametre blev evalueret som sekundære efficacyvurderinger.

Procentdelen af patienter med symptomer (smerter, brænden eller fotofobi) blev reduceret signifikant

fra før indgrebet (40 patienter med mindst ét symptom; 38,5 %) til et år efter indgrebet (12 patienter;

11,5 %).

Enoghalvtreds patienter (49,0 %) fik en forbedring af synet på mindst én hellinje på Snellen-tavlen

(eller én kategori i de alvorligt svækkede tilfælde). Procentdelen af patienter med forbedring i synet

var højere blandt dem uden ar på det cornealestroma (15/18 patienter; 83,3 %) end dem med

ardannelser (36/81 patienter; 44,4 %). Da kategoriske værdier for synsstyrke blev konverteret til

LogMAR (logaritmen for den minimale opløsningsvinkel), oplevede 47 % patienter (40 over 85 med

ikke-manglende værdier) en forbedring, der var lig med eller større end 3 Snellen-tavle-ækvivalenter.

Syvoghalvtreds patienter fik keratoplastik efter anvendelsen af produktet med en succesrate på 42,1 %

(N=24) ét år efter corneatransplantationen (dvs. med et stabilt corneaepitel uden signifikant recidiv af

neovaskularisering).

Ældre

HLSTM01-studiet tilmeldte i alt syv patienter (6,7 % af studiepopulationen) med en alder ved baseline

på 65 år eller derover, og syv yderligere patienter (24,1 %) blev inkluderet i HLSTM02. Selvom

studierne var begrænsede mht. antallet af forsøgspersoner, viste data fra begge studier en succesrate på

omkring 70 % af de behandlede patienter hos den ældre population. Dette efficacyniveau ligner det, der

blev observeret hos de behandlede patienter generelt.

Pædiatrisk population

Det Europæiske Lægemiddelagentur har udsat forpligtelsen til at fremlægge resultaterne af studier med

Holoclar i en eller flere undergrupper af den pædiatriske population i behandlingen af limbal

stamcellemangel på grund af okulære forbrændinger (se pkt. 4.2 for oplysninger om pædiatrisk

anvendelse).

Dette lægemiddel er godkendt under ”betingede omstændigheder”. Det betyder, at der forventes

yderligere dokumentation for lægemidlet.

Det Europæiske Lægemiddelagentur vil mindst en gang om året vurdere nye oplysninger om

lægemidlet, og produktresuméet vil om nødvendigt blive ajourført.

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

Produktet implanteres lokalt.

Typen af- og den beregnede kliniske anvendelse af Holoclar er således, at konventionelle

farmakokinetiske studier om absorption, biotransformation og elimination ikke er

relevante.Immunhistokemiskanalyse af cornea taget fra patienters corneatransplantation efter

Holoclar-behandling viste, at de transplanterede stamceller etablerer et normalt lag af stratificeret

corneaepitel, som ikke migrerer eller invaderer basale okulære strukturer.

5.3

Prækliniske sikkerhedsdata

Præ-kliniske sikkerhedsdata var begrænset til

in vitro

-testning af tumorigenicitet af humane, autologe

cellekulturer. Disse tests omfattede cellekaryotype, cellevækst i blødt agar og vækstfaktorafhængig

proliferation.

In vitro

-studier har ikke vist tegn på forankringsuafhængig vækst, der er indikativ for

tumorigent potentiale.

Holoclars sikkerhed er påvist i resultaterne, der blev opnået fra de to retrospektive kliniske studier.

Konventionelle, ikke-kliniske, reproduktive og udviklingsmæssige toksicitetsstudier betragtes ikke

som relevante på grund af typen af og den beregnede kliniske anvendelse af det autologe produkt.

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

Transportmedium (Dulbecco’sModifiedEagles-medium suppleret med L-glutamin).

Understøttende fibrinlag.

6.2

Uforligeligheder

Da der ikke foreligger studier af eventuelle uforligeligheder med Holoclar, må dette lægemiddel ikke

blandes med andre lægemidler i perioden efter indgrebet, før corneaepitelets integritet er helt

genoprettet. Undtagelser omfatter ikke-topiske antibiotika for profylakse og kortikosterioider i

perioden umiddelbart efter indgrebet.

6.3

Opbevaringstid

36 timer.

Holoclar skal anvendes senest 15 minutter efter åbning af den primære beholder.

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Opbevares ved temperaturer mellem 15 °C – 25 °C

Må ikke opbevares i køleskab eller nedfryses

Må ikke bestråles (f.eks. med røntgen)

Må ikke steriliseres.

Hold den primære beholder af stål forsvarligt lukket for at beskytte indholdet mod bakteriel-, fungal-

og viral kontaminering.

6.5

Emballagetype og pakningsstørrelser og specielt udstyr til anvendelse, administration eller

implantation

Holoclar leveres som en individuel behandlingsdosis indeholdt i en beholder med skruelåg. Hver

beholder indeholder 3,8 cm

autologt humant corneaepitel fastgjort på et fibrint underlag og dækket af

transportmedium.

Beholderen placeres i en sekundær plastbeholder, som dernæst anbringes i en forseglet, steril

plastpose. Til sidst anbringes den forseglede pose i en usteril, termisk isoleret transportkasse til

organtransport med en temperaturmåler. Endelig anbringes den termisk isolerede kasse i en lukket

forseglet pose til transport.

6.6

Regler for bortskaffelse og anden håndtering

Holoclar er kun beregnet til autolog anvendelse. Før implantationen skal patientens navn omhyggeligt

kontrolleres i forhold til patient-/donoridentifikationen på forsendelsesdokumenterne og

produktbeholderen.

Enhver rysten, invertering eller anden mekanisk belastning af Holoclar-beholderen skal undgås.

Se undervisningsmaterialet for yderligere information.

Holoclar må ikke steriliseres. Beholderen og lukningen skal omhyggeligt inspiceres visuelt for tegn på

afvigelser. Hvis Holoclars primære beholder er beskadiget, produktets visuelle udseende er påvirket

eller synlige partikler identificeres, må produktet ikke anvendes og skal returneres til fremstilleren.

Hvis den målte temperatur i den isolerede kasse afviger fra opbevaringsbetingelserne, kontaktes

fremstilleren.

Ikke anvendt lægemiddel samt affald heraf skal returneres til fremstilleren.

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Holostem Terapie Avanzate s.r.l.,

Via Glauco Gottardi 100,

41125 Modena,

Italien

Telefon: +39 059 2058070

Fax: +39 059 2058115

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (-NUMRE)

EU/1/14/987/001

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF

TILLADELSEN

Dato for første markedsføringstilladelse: 17/02/2015

Dato for seneste fornyelse: 15/01/2019

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

<{MM/ÅÅÅÅ}>

Yderligere oplysninger om dette lægemiddel findes på Det Europæiske Lægemiddelagenturs

hjemmeside http://www.ema.europa.eu.