Glivec

Den Europæiske Union - dansk - EMA (European Medicines Agency)

Køb det nu

Indlægsseddel PIL
Produktets egenskaber SPC
Offentlige vurderingsrapport PAR
Aktiv bestanddel:
imatinib
Tilgængelig fra:
Novartis Europharm Limited
ATC-kode:
L01XE01
INN (International Name):
imatinib
Terapeutisk gruppe:
Antineoplastiske midler,
Terapeutisk område:
Forløber Celle Lymfoblastær Leukæmi-Lymfom, Gastrointestinale Stromale Tumorer, Dermatofibrosarcoma, Myelodysplastisk-Myeloproliferative Sygdomme, Leukæmi Myeloid, Kronisk, BCR-ABL Positive, Hypereosinophilic Syndrom
Terapeutiske indikationer:
Glivec er indiceret til behandling ofadult og pædiatriske patienter med nyligt diagnosticeret Philadelphia-kromosom (bcr-abl)-positiv (Ph+) kronisk myeloid leukæmi (CML), for hvem knoglemarv transplantation er ikke betragtes som den første linie behandling til voksne og pædiatriske patienter med Ph+ CML i kronisk fase efter svigt af interferon-alfa terapi, eller i accelereret fase eller blast krise;voksne og pædiatriske patienter med nyligt diagnosticeret Philadelphia-kromosom-positiv akut lymfoblastær leukæmi (Ph+ ALL) integreret med kemoterapi;voksne patienter med recidiverende eller refraktær Ph+ ALLE som monoterapi;voksne patienter med myelodysplastiske / myeloproliferative sygdomme (MDS / MPD), der er forbundet med platelet-derived growth factor receptor (PDGFR) gen re-ordninger;voksne patienter med avanceret hypereosinophilic syndrom (HES) eller kronisk eosinofil leukæmi (CEL) med FIP1L1-PDGFRa omlejring. Virkningen af Glivec om resultatet af knogle-marrow transplantation er ikke fastlagt. Glivec er ind
Produkt oversigt:
Revision: 37
Autorisation status:
autoriseret
Autorisationsnummer:
EMEA/H/C/000406
Autorisation dato:
2001-11-07
EMEA kode:
EMEA/H/C/000406

Dokumenter

Indlægsseddel Indlægsseddel - bulgarsk
Produktresumé Produktresumé - bulgarsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - spansk
Produktresumé Produktresumé - spansk
Indlægsseddel Indlægsseddel - tjekkisk
Produktresumé Produktresumé - tjekkisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - estisk
Produktresumé Produktresumé - estisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - græsk
Produktresumé Produktresumé - græsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - engelsk
Produktresumé Produktresumé - engelsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - fransk
Produktresumé Produktresumé - fransk
Indlægsseddel Indlægsseddel - italiensk
Produktresumé Produktresumé - italiensk
Indlægsseddel Indlægsseddel - lettisk
Produktresumé Produktresumé - lettisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - litauisk
Produktresumé Produktresumé - litauisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - ungarsk
Produktresumé Produktresumé - ungarsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - maltesisk
Produktresumé Produktresumé - maltesisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - hollandsk
Produktresumé Produktresumé - hollandsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - polsk
Produktresumé Produktresumé - polsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - portugisisk
Produktresumé Produktresumé - portugisisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - rumænsk
Produktresumé Produktresumé - rumænsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - slovakisk
Produktresumé Produktresumé - slovakisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - slovensk
Produktresumé Produktresumé - slovensk
Indlægsseddel Indlægsseddel - finsk
Produktresumé Produktresumé - finsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - svensk
Produktresumé Produktresumé - svensk
Indlægsseddel Indlægsseddel - norsk bokmål
Produktresumé Produktresumé - norsk bokmål
Indlægsseddel Indlægsseddel - islandsk
Produktresumé Produktresumé - islandsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - kroatisk
Produktresumé Produktresumé - kroatisk

B. INDLÆGSSEDDEL

Indlægsseddel: Information til brugeren

Glivec 50 mg hårde kapsler

imatinib

Dette lægemiddel er underlagt supplerende overvågning. Dermed kan der hurtigt tilvejebringes

nye oplysninger om sikkerheden. Du kan hjælpe ved at indberette alle de bivirkninger, du får. Se sidst

i afsnit 4, hvordan du indberetter bivirkninger.

Læs denne indlægsseddel grundigt, inden du begynder at tage dette lægemiddel, da den

indeholder vigtige oplysninger.

Gem indlægssedlen. Du kan få brug for at læse den igen.

Spørg lægen, apotekspersonalet eller sundhedspersonalet, hvis der er mere, du vil vide.

Lægen har ordineret dette lægemiddel til dig personligt. Lad derfor være med at give medicinen

til andre. Det kan være skadeligt for andre, selvom de har de samme symptomer, som du har.

Kontakt lægen, apotekspersonalet eller sundhedspersonalet, hvis du får bivirkninger, herunder

bivirkninger, som ikke er nævnt her. Se afsnit 4.

Se den nyeste indlægsseddel på www.indlaegsseddel.dk.

Oversigt over indlægssedlen

Virkning og anvendelse

Det skal du vide, før du begynder at tage Glivec

Sådan skal du tage Glivec

Bivirkninger

Opbevaring

Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger

1.

Virkning og anvendelse

Glivec er et lægemiddel, der indeholder et aktivt stof kaldet imatinib. Dette lægemiddel virker ved at

hæmme væksten af unormale celler ved de sygdomme, der er nævnt nedenfor. Disse omfatter nogle

former for kræft.

Glivec er en behandling til voksne og børn mod:

Kronisk myeloid leukæmi (CML).

Leukæmi er kræft i de hvide blodlegemer. Hvide

blodlegemer hjælper som regel kroppen med at bekæmpe infektioner. Kronisk myeloid leukæmi

er en type leukæmi, hvor nogle bestemte unormale hvide blodlegemer (der kaldes myeloide

celler) vokser ukontrolleret.

Philadelphia-kromosom-positiv akut lymfoblastær leukæmi (Ph-positiv ALL).

Leukæmi er

kræft i de hvide blodlegemer. Hvide blodlegemer hjælper som regel kroppen med at bekæmpe

infektioner. Akut lymfoblastær leukæmi er en form af leukæmi, hvor visse abnorme hvide

blodlegemer (kaldet lymfoblaster) vokser ukontrolleret. Glivec hæmmer væksten af disse celler.

Glivec anvendes også til behandling af voksne med:

Myelodysplastiske/myeloproliferative sygdomme (MDS/MDP).

Disse er en gruppe af

sygdomme i blodet, hvor nogle blodlegemer begynder at vokse ukontrolleret. Glivec hæmmer

væksten af disse blodlegemer i en vis undergruppe af disse sygdomme.

Hypereosinofil syndrom (HES) og/eller kronisk eosinofil leukæmi (CEL).

Disse er

sygdomme i blodet, i hvilke visse blodlegemer (kaldet eosinofile celler) begynder at vokse

ukontrolleret. Glivec hæmmer væksten af disse celler i en vis undergruppe af disse sygdomme.

Ondartede bindevævstumorer i mavetarmsystemet (gastrointestinale stromal tumorer

(GIST)).

GIST er en kræftform i mavesækken og tarmen. Den opstår ved en ukontrolleret

cellevækst af disse organers bindevæv.

Dermatofibrosarkom protuberans (DFSP).

DFSP er en kræftform i vævet under huden, hvor

visse celler vokser ukontrolleret. Glivec hæmmer væksten af disse celler.

I resten af denne indlægsseddel vil vi bruge forkortelserne, når vi omtaler disse sygdomme.

Hvis du har spørgsmål om, hvordan Glivec virker, eller hvorfor du har fået ordineret dette

lægemiddel, kontakt din læge.

2.

Det skal du vide, før du begynder at tage Glivec

Glivec vil kun blive ordineret til dig af en læge med erfaring i behandlingen af kræft i blodet eller

kræftknuder.

Følg omhyggeligt din læges anvisninger, selvom de er forskellige fra den generelle information i

denne indlægsseddel.

Tag ikke Glivec:

hvis du er allergisk over for imatinib eller et af de øvrige indholdsstoffer i Glivec (angivet i

afsnit 6).

Hvis dette gælder for dig,

skal du fortælle din læge det, før du tager Glivec

Hvis du tror, du er allergisk, men ikke er sikker, skal du kontakte din læge for at få rådgivning.

Advarsler og forsigtighedsregler

Kontakt lægen, før du tager Glivec:

hvis du har eller har haft lever-, nyre- eller hjerteproblemer.

hvis du tager medicin indeholdende levothyroxin, fordi din skjoldbruskkirtel er blevet fjernet.

hvis du nogensinde har været eller måske er smittet med hepatitis B-virus. Dette skyldes, at

Glivec kan forårsage, at hepatitis B-infektionen bliver aktiv igen, hvilket undertiden kan være

dødeligt. Lægen vil omhyggeligt kontrollere dig for tegn på denne infektion, før behandlingen

påbegyndes.

hvis du får blå mærker, blødninger, feber, træthed og oplever forvirring, mens du tager Glivec,

skal du kontakte din læge. Dette kan være tegn på beskadigelse af dine blodkar, hvilket kaldes

trombotisk mikroangiopati (TMA).

Hvis noget af det ovenstående gælder for dig,

skal du fortælle din læge det, før du tager Glivec

Du kan blive mere følsom overfor sollys, når du tager Glivec. Det er vigtigt at dække de områder af

huden, som udsættes for solen, og at bruge solcreme med høj solbeskyttelsesfaktor (SPF). Disse

forholdsregler gælder også for børn.

Du skal straks fortælle din læge,

hvis du meget hurtigt tager på i vægt,

mens du er i behandling

med Glivec.

Glivec kan forårsage, at din krop begynder at ophobe væske (svær væskeretention).

Mens du tager Glivec, vil din læge regelmæssigt kontrollere, om lægemidlet virker. Du vil også få

taget blodprøver og blive vejet regelmæssigt.

Børn og unge

Glivec bruges også til behandling af børn med CML. Der er ingen erfaring med behandling af CML

hos børn under 2 år. Der er begrænset erfaring hos børn og Ph-positiv ALL og meget begrænset

erfaring med børn med MDS/MPD, DFSP, GIST og HEL/CEL.

Nogle børn og unge, der får Glivec, kan vokse langsommere end normalt. Lægen vil kontrollere

væksten ved regelmæssige besøg.

Brug af anden medicin sammen med Glivec

Fortæl altid lægen eller apotekspersonalet, hvis du tager anden medicin eller har gjort det for nylig.

Dette gælder også medicin, som ikke er købt på recept (såsom paracetamol), inklusive

naturlægemidler (såsom perikon). Nogle lægemidler kan påvirke virkningen af Glivec, når de bruges

samtidigt. De kan enten øge eller nedsætte virkningen af Glivec, hvilket kan resultere i enten flere

bivirkninger, eller de kan gøre Glivec mindre virksomt. Glivec kan gøre det samme ved andre

lægemidler.

Fortæl din læge, hvis du tager medicin, der forebygger dannelsen af blodpropper.

Graviditet, amning og frugtbarhed

-

Hvis du er gravid eller ammer, har mistanke om, at du er gravid, eller planlægger at blive

gravid, skal du spørge din læge til råds, før du tager dette lægemiddel.

Glivec anbefales ikke under graviditeten, medmindre det er strengt nødvendigt, da det kan

skade din baby. Din læge vil fortælle dig om de mulige risici, der er forbundet med brug af

Glivec under graviditeten.

Under behandlingen anbefales det, at kvinder som kan blive gravide, anvender effektiv

beskyttelse mod graviditet.

Du må ikke amme, mens du er i behandling med Glivec.

Hvis du er bekymret for din frugtbarhed, mens du tager Glivec, skal du kontakte din læge.

Trafik- og arbejdssikkerhed

Du kan blive svimmel eller søvnig eller få sløret syn, mens du tager dette lægemiddel. Hvis dette sker,

bør du ikke køre bil eller bruge værktøj og maskiner, før du føler dig godt tilpas igen.

3.

Sådan skal du tage Glivec

Din læge har udskrevet Glivec, fordi du lider af en alvorlig sygdom. Glivec kan hjælpe dig med at

bekæmpe denne tilstand.

Tag altid lægemidlet nøjagtigt efter lægens eller apotekspersonalets anvisning. Det er vigtigt, at du

tager det så længe, lægen eller apotekspersonalet fortæller dig, at du skal. Er du i tvivl, så spørg lægen

eller apotekspersonalet.

Du må ikke stoppe med at tage Glivec, medmindre din læge fortæller dig det. Hvis du ikke er i stand

til at tage medicinen, som din læge har foreskrevet, eller hvis du føler, at du ikke længere behøver

den, skal du kontakte din læge med det samme.

Den sædvanlige dosis af Glivec er

Brug til voksne

Din læge vil fortælle dig, præcis hvor mange Glivec-kapsler, du skal tage.

Hvis du er i behandling for CML:

Afhængigt af din tilstand er den almindelige startdosis enten 400 mg eller 600 mg:

400 mg

som skal tages som 8 kapsler

én gang

daglig.

600 mg

som skal tages som 12 kapsler

én gang

daglig.

Hvis du er i behandling for GIST:

Startdosis er 400 mg, som skal tages som 8 kapsler

én gang

dagligt.

For CML og GIST kan din læge foreskrive højere eller lavere dosis afhængigt af, hvordan du reagerer

på behandlingen. Hvis din daglige dosis er 800 mg (16 kapsler), skal du tage 8 kapsler om morgenen

og 8 kapsler om aftenen.

Hvis du behandles for Ph-positiv ALL:

Startdosis er 600 mg, som skal tages som 12 kapsler

én gang

daglig.

Hvis du behandles for MDS/MPD:

Startdosis er 400 mg, som skal tages som 8 kapsler

én gang

daglig.

Hvis du behandles for HES/CEL:

Startdosis er 100 mg, som skal tages som 2 kapsler

én gang

daglig. Din læge kan beslutte at

øge dosis til 400 mg, som skal tages som 8 kapsler

én gang

daglig afhængig af, hvordan du

responderer på behandlingen.

Hvis du behandles for DSFP:

Dosis er 800 mg pr. dag (16 kapsler). Du skal tage 8 kapsler om morgenen og 8 kapsler om

aftenen.

Brug til børn og unge

Lægen vil fortælle dig, hvor mange Glivec-kapsler, du skal give dit barn. Antallet af Glivec-kapsler

afhænger af barnets tilstand, kropsvægt og højde. Den totale daglige dosis til børn må ikke overstige

800 mg for CML-patienter og 600 mg for Ph+ALL-patienter. Behandlingen kan enten gives til dit

barn som én daglig dosis, eller alternativt kan den daglige dosis deles og gives to gange (halvdelen om

morgenen og den anden halvdel om aftenen).

Hvornår og hvordan skal du tage Glivec

Tag Glivec sammen med et måltid.

Dette vil hjælpe med at beskytte dig mod maveproblemer,

når du tager Glivec.

Synk kapslerne hele med et stort glas vand.

Du må ikke åbne eller knuse kapslerne med

mindre du ikke er i stand til at synke (for eksempel hos børn).

Hvis du ikke er i stand til at synke kapslerne, kan du åbne dem og opløse pulveret i et glas

almindeligt vand eller æblejuice.

Hvis du er kvinde og er gravid eller planlægger at blive gravid, skal du være forsigtig, når du

åbner kasplerne og håndterer indholdet for at undgå hud- og øjenkontakt eller indånding af

pulveret. Du skal vaske dine hænder straks efter, du har åbnet kapslerne.

Hvor længe skal du tage Glivec

Bliv ved med at tage Glivec hver dag, så længe som din læge har foreskevet det.

Hvis du har taget for meget Glivec

Hvis du ved et uheld har indtaget for mange kapsler, skal du kontakte din læge

med det samme

Lægebehandling kan være nødvendig. Tag pakningen med dig.

Hvis du har glemt at tage Glivec

Hvis du glemmer at tage en dosis, så tag den, så snart du kommer i tanker om det. Men hvis det

næsten er tid til at tage den næste dosis, skal du springe den glemte dosis over.

Fortsæt derefter med den planlagte dosering.

Du må ikke tage en dobbeltdosis som erstatning for den glemte dosis.

Spørg lægen, apotekspersonalet eller sundhedspersonalet, hvis der er noget, du er i tvivl om.

4.

Bivirkninger

Dette lægemiddel kan som al anden medicin give bivirkninger, men ikke alle får bivirkninger. De er

som regel lette til moderate.

Nogle bivirkninger kan være alvorlige. Kontakt din læge med det samme, hvis du oplever nogle

af de følgende bivirkninger:

Meget almindelige

(kan forekomme hos flere end 1 ud af 10 patienter)

eller almindelige

(kan

forekomme hos op til 1 ud af 10 patienter):

Hurtig vægtøgning. Glivec kan føre til, at din krop kan begynde at ophobe væske (svære

ødemer).

Symptomer på infektioner såsom feber, kraftige kulderystelser, ondt i halsen eller sår i munden.

Glivec kan nedsætte antallet af hvide blodlegemer, så du lettere kan få infektioner.

Hvis du oplever uventede blødninger eller blå mærker (når du ikke er kommet til skade).

Ikke almindelige

(kan forekomme hos op til 1 ud af 100 patienter)

til sjældne

(kan forekomme hos

op til 1 ud af 1.000 patienter):

Brystsmerter, uregelmæssig hjerterytme (tegn på hjerteproblemer).

Hoste, åndedrætsbesvær eller smerter ved vejrtrækning (tegn på lungeproblemer).

Føle sig svimmel eller besvime (tegn på lavt blodtryk).

Have kvalme med tab af appetitten, mørk urin, gul hud eller øjne (tegn på leverproblemer).

Udslæt, rød hud med små blærer på læber, øjne, hud eller mund, afskallet hud, feber, hævede

røde eller lilla hudområder, kløe, brændende fornemmelse, pustuløst udslæt (tegn på

hudproblemer).

Kraftige mavesmerter, blod i opkast, afføring eller urin, sortfarvet afføring (tegn på mave-tarm-

sygdomme).

Kraftigt nedsat urinmængde, følelse af tørst (tegn på nyreproblemer).

Have kvalme med diarré og opkastning, mavesmerter eller feber (tegn på tarmproblemer).

Kraftig hovedpine, svækkelse eller lammelser af lemmer eller ansigt, talebesvær, pludseligt

bevidsthedstab (tegn på problemer med nervesystemet såsom blødning eller hævelse i

kranie/hjerne).

Bleghed, føle sig træt og stakåndet og have mørk urin (tegn på lavt antal røde blodceller).

Øjensmerter eller svækkelse af dit syn, blødning i øjnene.

Smerte i hoften eller svært ved at gå.

Følelsesløse eller kolde tæer og fingre (tegn på Raynaud´s syndrom).

Pludselig hævelse og rødme af huden (tegn på en hudinfektion kaldet cellulitis).

Hørebesvær.

Muskelsvaghed, kramper og en unormal hjerterytme (tegn på ændringer i mængden af kalium i

dit blod).

Let ved at få blå mærker.

Mavesmerter med kvalme.

Muskelkramper med feber, rød-brun urin, smerter eller svaghed i dine muskler (tegn på

muskelproblemer).

Bækkensmerter, nogle gange med kvalme og opkastninger med uventet vaginalblødning, føle

sig svimmel eller besvime pga. nedsat blodtryk (tegn på problemer med dine æggestokke eller

livmoder).

Kvalme, åndenød, uregelmæssig hjerterytme (puls), uklar urin, træthed og/eller ubehag

forbundet med abnorme resultater af laboratorieprøver (f.eks. højt indhold af kalium, urinsyre

og calcium i blodet og lavt indhold af fosfor i blodet).

Blodpropper i små blodkar (trombotisk mikroangiopati).

Ikke kendt

(kan ikke vurderes ud fra tilgængelige data):

Kombination af omfattende svært udslæt, følelse af at være syg, feber, højt indhold af visse

hvide blodlegemer eller gul hud eller øjne (tegn på gulsot) med stakåndethed,

brystsmerter/ubehag, svært nedsat urinproduktion og tørst osv. (tegn på en behandlingsrelateret

allergisk reaktion).

Kronisk nyresvigt.

Genopblussen (reaktivering) af hepatitis B-infektion, hvis du tidligere har haft hepatitis B

(leverbetændelse type B).

Kontakt din læge med det samme,

hvis du oplever en af ovenstående bivirkninger.

Andre bivirkninger kan omfatte:

Meget almindelige

(kan forekomme hos flere end 1 ud af 10 patienter):

Hovedpine eller følelse af træthed.

Kvalme opkastninger, diarré eller fordøjelsesbesvær.

Udslæt.

Muskelkramper eller led-, muskel- eller knoglesmerter mens du er i behandling med Glivec,

eller efter du er stoppet med at tage Glivec.

Hævelse, som fx af anklerne eller omkring øjnene.

Vægtøgning.

Fortæl din læge

, hvis du er meget påvirket af nogle af ovenstående symptomer.

Almindelige

(kan forekomme hos op til 1 ud af 10 patienter):

Appetitløshed, vægttab eller smagsforstyrrelser.

Føle sig svimmel eller svag.

Svært ved at sove (søvnløshed).

Flåd fra øjet med kløe, rødme og hævelse (betændelse af øjets bindehinde), øget tåreflåd eller

sløret syn.

Næseblod.

Smerte eller oppustning af maven, luft i maven, halsbrand eller forstoppelse.

Kløe.

Usædvanligt hårtab eller udtyndning af håret.

Følelsesløshed i hænder eller fødder.

Sår i munden.

Hævede led og ledsmerter

Mundtørhed, tør hud eller tørre øjne.

Nedsat eller øget følsomhed i huden.

Hedeture, kulderystelser eller natlig svedtendens.

Fortæl din læge

, hvis du er meget påvirket af nogle af ovenstående symptomer.

Ikke kendt

(kan ikke vurderes ud fra tilgængelige data):

Rødmen og/eller hævelse af håndflader eller fodsåler, hvilket kan være ledsaget af en prikkende

følelse eller brændende smerte.

Smertefulde og/eller blæredannende hudlæsioner.

Langsommere vækst hos børn og unge.

Fortæl din læge

, hvis du er meget påvirket af nogle af ovenstående symptomer.

Indberetning af bivirkninger

Hvis du oplever bivirkninger, bør du tale med din læge, sygeplejerske eller apoteket. Dette gælder

også mulige bivirkninger, som ikke er medtaget i denne indlægsseddel. Du eller dine pårørende kan

også indberette bivirkninger direkte til Lægemiddelstyrelsen via det nationale rapporteringssystem

anført i Appendiks V. Ved at indrapportere bivirkninger kan du hjælpe med at fremskaffe mere

information om sikkerheden af dette lægemiddel.

5.

Opbevaring

Opbevar lægemidlet utilgængeligt for børn.

Brug ikke lægemidlet efter den udløbsdato, der står på pakningen efter EXP.

Må ikke opbevares ved temperaturer over 30° C.

Opbevares i den originale yderpakning for at beskytte mod fugt.

Pakningen må ikke anvendes, hvis den er beskadiget, eller der er tegn på, at pakningen har

været åbnet.

Spørg på apoteket, hvordan du skal bortskaffe medicinrester. Af hensyn til miljøet må du ikke

smide medicinrester i afløbet, toilettet eller skraldespanden.

6.

Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger

Glivec indeholder:

Aktivt stof: imatinibmesilat. Hver Glivec-kapsel indeholder 50 mg imatinibmesilat.

Øvrige indholdsstoffer: mikrokrystallinsk cellulose, crospovidon, magnesiumstearat og vandfri

kolloid silica. Kapselskallen består af gelatine, gul jernoxid (E 172) og titandioxid (E 171).

Prægeblækket består af rød jernoxid (E 172), shellac, sojalecithin.

Udseende og pakningsstørrelser

Glivec 50 mg kapsler er lysegule til orange-gule og præget med ”NVR SH”. De indeholder et hvidt til

gulligt pulver.

De findes i pakninger med 30 kapsler.

Indehaver af markedsføringstilladelsen

Novartis Europharm Limited

Vista Building

Elm Park, Merrion Road

Dublin 4

Irland

Fremstiller

Novartis Pharma GmbH

Roonstrasse 25

D-90420 Nürnberg

Tyskland

Hvis du ønsker yderligere oplysninger om dette lægemiddel, skal du henvende dig til den lokale

repræsentant for indehaveren af markedsføringstilladelsen:

België/Belgique/Belgien

Novartis Pharma N.V.

Tél/Tel: +32 2 246 16 11

Lietuva

SIA „Novartis Baltics“ Lietuvos filialas

Tel: +370 5 269 16 50

България

Novartis Bulgaria EOOD

Тел.: +359 2 489 98 28

Luxembourg/Luxemburg

Novartis Pharma N.V.

Tél/Tel: +32 2 246 16 11

Česká republika

Novartis s.r.o.

Tel: +420 225 775 111

Magyarország

Novartis Hungária Kft.

Tel.: +36 1 457 65 00

Danmark

Novartis Healthcare A/S

Tlf: +45 39 16 84 00

Malta

Novartis Pharma Services Inc.

Tel: +356 2122 2872

Deutschland

Novartis Pharma GmbH

Tel: +49 911 273 0

Nederland

Novartis Pharma B.V.

Tel: +31 26 37 82 555

Eesti

SIA Novartis Baltics Eesti filiaal

Tel: +372 66 30 810

Norge

Novartis Norge AS

Tlf: +47 23 05 20 00

Ελλάδα

Novartis (Hellas) A.E.B.E.

Τηλ: +30 210 281 17 12

Österreich

Novartis Pharma GmbH

Tel: +43 1 86 6570

España

Novartis Farmacéutica, S.A.

Tel: +34 93 306 42 00

Polska

Novartis Poland Sp. z o.o.

Tel.: +48 22 375 4888

France

Novartis Pharma S.A.S.

Tél: +33 1 55 47 66 00

Portugal

Novartis Farma - Produtos Farmacêuticos, S.A.

Tel: +351 21 000 8600

Hrvatska

Novartis Hrvatska d.o.o.

Tel. +385 1 6274 220

România

Novartis Pharma Services Romania SRL

Tel: +40 21 31299 01

Ireland

Novartis Ireland Limited

Tel: +353 1 260 12 55

Slovenija

Novartis Pharma Services Inc.

Tel: +386 1 300 75 50

Ísland

Vistor hf.

Sími: +354 535 7000

Slovenská republika

Novartis Slovakia s.r.o.

Tel: +421 2 5542 5439

Italia

Novartis Farma S.p.A.

Tel: +39 02 96 54 1

Suomi/Finland

Novartis Finland Oy

Puh/Tel: +358 (0)10 6133 200

Κύπρος

Novartis Pharma Services Inc.

Τηλ: +357 22 690 690

Sverige

Novartis Sverige AB

Tel: +46 8 732 32 00

Latvija

SIA “Novartis Baltics”

Tel: +371 67 887 070

United Kingdom

Novartis Pharmaceuticals UK Ltd.

Tel: +44 1276 698370

Denne indlægsseddel blev senest ændret

Andre informationskilder

Du kan finde yderligere oplysninger om dette lægemiddel på Det Europæiske Lægemiddelagenturs

hjemmeside http://www.ema.europa.eu

Indlægsseddel: Information til brugeren

Glivec 100 mg hårde kapsler

imatinib

Dette lægemiddel er underlagt supplerende overvågning. Dermed kan der hurtigt tilvejebringes

nye oplysninger om sikkerheden. Du kan hjælpe ved at indberette alle de bivirkninger, du får. Se sidst

i afsnit 4, hvordan du indberetter bivirkninger.

Læs denne indlægsseddel grundigt, inden du begynder at tage dette lægemiddel, da den

indeholder vigtige oplysninger.

Gem indlægssedlen. Du kan få brug for at læse den igen.

Spørg lægen, apotekspersonalet eller sundhedspersonalet, hvis der er mere, du vil vide.

Lægen har ordineret dette lægemiddel til dig personligt. Lad derfor være med at give medicinen

til andre. Det kan være skadeligt for andre, selvom de har de samme symptomer, som du har.

Kontakt lægen, apotekspersonalet eller sundhedspersonalet, hvis du får bivirkninger, herunder

bivirkninger, som ikke er nævnt her. Se afsnit 4.

Se den nyeste indlægsseddel på www.indlaegsseddel.dk.

Oversigt over indlægssedlen

Virkning og anvendelse

Det skal du vide, før du begynder at tage Glivec

Sådan skal du tage Glivec

Bivirkninger

Opbevaring

Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger

1.

Virkning og anvendelse

Glivec er et lægemiddel, der indeholder et aktivt stof kaldet imatinib. Dette lægemiddel virker ved at

hæmme væksten af unormale celler ved de sygdomme, der er nævnt nedenfor. Disse omfatter nogle

former for kræft.

Glivec er en behandling til voksne og børn mod:

Kronisk myeloid leukæmi (CML).

Leukæmi er kræft i de hvide blodlegemer. Hvide

blodlegemer hjælper som regel kroppen med at bekæmpe infektioner. Kronisk myeloid leukæmi

er en type leukæmi, hvor nogle bestemte unormale hvide blodlegemer (der kaldes myeloide

celler) vokser ukontrolleret.

-

Philadelphia-kromosom-positiv akut lymfoblastær leukæmi (Ph-positiv ALL).

Leukæmi er

kræft i de hvide blodlegemer. Hvide blodlegemer hjælper som regel kroppen med at bekæmpe

infektioner. Akut lymfoblastær leukæmi er en form af leukæmi, hvor visse abnorme hvide

blodlegemer (kaldet lymfoblaster) vokser ukontrolleret. Glivec hæmmer væksten af disse celler.

Glivec anvendes også til behandling af voksne med:

Myelodysplastiske/myeloproliferative sygdomme (MDS/MDP).

Disse er en gruppe af

sygdomme i blodet, hvor nogle blodlegemer begynder at vokse ukontrolleret. Glivec hæmmer

væksten af disse blodlegemer i en vis undergruppe af disse sygdomme.

Hypereosinofil syndrom (HES) og/eller kronisk eosinofil leukæmi (CEL).

Disse er

sygdomme i blodet, i hvilke visse blodlegemer (kaldet eosinofile celler) begynder at vokse

ukontrolleret. Glivec hæmmer væksten af disse celler i en vis undergruppe af disse sygdomme.

Ondartede bindevævstumorer i mavetarmsystemet (gastrointestinale stromal tumorer

(GIST)).

GIST er en kræftform i mavesækken og tarmen. Den opstår ved en ukontrolleret

cellevækst af disse organers bindevæv.

Dermatofibrosarkom protuberans (DFSP).

DFSP er en kræftform i vævet under huden, hvor

visse celler vokser ukontrolleret. Glivec hæmmer væksten af disse celler.

I resten af denne indlægsseddel vil vi bruge forkortelserne, når vi omtaler disse sygdomme.

Hvis du har spørgsmål om, hvordan Glivec virker, eller hvorfor du har fået ordineret dette

lægemiddel, kontakt din læge.

2.

Det skal du vide, før du begynder at tage Glivec

Glivec vil kun blive ordineret til dig af en læge med erfaring i behandlingen af kræft i blodet eller

kræftknuder.

Følg omhyggeligt din læges anvisninger, selvom de er forskellige fra den generelle information i

denne indlægsseddel.

Tag ikke Glivec:

hvis du er allergisk over for imatinib eller et af de øvrige indholdsstoffer i Glivec (angivet i

afsnit 6).

Hvis dette gælder for dig,

skal du fortælle din læge det, før du tager Glivec

Hvis du tror, du er allergisk, men ikke er sikker, skal du kontakte din læge for at få rådgivning.

Advarsler og forsigtighedsregler

Kontakt lægen, før du tager Glivec:

hvis du har eller har haft lever-, nyre- eller hjerteproblemer.

hvis du tager medicin indeholdende levothyroxin, fordi din skjoldbruskkirtel er blevet fjernet.

hvis du nogensinde har været eller måske er smittet med hepatitis B-virus. Dette skyldes, at

Glivec kan forårsage, at hepatitis B-infektionen bliver aktiv igen, hvilket undertiden kan være

dødeligt. Lægen vil omhyggeligt kontrollere dig for tegn på denne infektion, før behandlingen

påbegyndes.

hvis du får blå mærker, blødninger, feber, træthed og oplever forvirring, mens du tager Glivec,

skal du kontakte din læge. Dette kan være tegn på beskadigelse af dine blodkar, hvilket kaldes

trombotisk mikroangiopati (TMA).

Hvis noget af det ovenstående gælder for dig,

skal du fortælle din læge det, før du tager Glivec

Du kan blive mere følsom overfor sollys, når du tager Glivec. Det er vigtigt at dække de områder af

huden, som udsættes for solen, og at bruge solcreme med høj solbeskyttelsesfaktor (SPF). Disse

forholdsregler gælder også for børn.

Du skal straks fortælle din læge,

hvis du meget hurtigt tager på i vægt,

mens du er i behandling

med Glivec.

Glivec kan forårsage, at din krop begynder at ophobe væske (svær væskeretention).

Mens du tager Glivec, vil din læge regelmæssigt kontrollere, om lægemidlet virker. Du vil også få

taget blodprøver og blive vejet regelmæssigt.

Børn og unge

Glivec bruges også til behandling af børn med CML. Der er ingen erfaring med behandling af CML

hos børn under 2 år. Der er begrænset erfaring hos børn og Ph-positiv ALL og meget begrænset

erfaring med børn med MDS/MPD, DFSP, GIST og HEL/CEL.

Nogle børn og unge, der får Glivec, kan vokse langsommere end normalt. Lægen vil kontrollere

væksten ved regelmæssige besøg.

Brug af anden medicin sammen med Glivec

Fortæl altid lægen eller apotekspersonalet, hvis du tager anden medicin eller har gjort det for nylig.

Dette gælder også medicin, som ikke er købt på recept (såsom paracetamol), inklusive

naturlægemidler (såsom perikon). Nogle lægemidler kan påvirke virkningen af Glivec, når de bruges

samtidigt. De kan enten øge eller nedsætte virkningen af Glivec, hvilket kan resultere i enten flere

bivirkninger, eller de kan gøre Glivec mindre virksomt. Glivec kan gøre det samme ved andre

lægemidler.

Fortæl din læge, hvis du tager medicin, der forebygger dannelsen af blodpropper.

Graviditet, amning og frugtbarhed

-

Hvis du er gravid eller ammer, har mistanke om, at du er gravid, eller planlægger at blive

gravid, skal du spørge din læge til råds, før du tager dette lægemiddel.

Glivec anbefales ikke under graviditeten, medmindre det er strengt nødvendigt, da det kan

skade din baby. Din læge vil fortælle dig om de mulige risici, der er forbundet med brug af

Glivec under graviditeten.

Under behandlingen anbefales det, at kvinder som kan blive gravide, anvender effektiv

beskyttelse mod graviditet.

Du må ikke amme, mens du er i behandling med Glivec.

Hvis du er bekymret for din frugtbarhed, mens du tager Glivec, skal du kontakte din læge.

Trafik- og arbejdssikkerhed

Du kan blive svimmel eller søvnig eller få sløret syn, mens du tager dette lægemiddel. Hvis dette sker,

bør du ikke køre bil eller bruge værktøj og maskiner, før du føler dig godt tilpas igen.

3.

Sådan skal du tage Glivec

Din læge har udskrevet Glivec, fordi du lider af en alvorlig sygdom. Glivec kan hjælpe dig med at

bekæmpe denne tilstand.

Tag altid lægemidlet nøjagtigt efter lægens eller apotekspersonalets anvisning. Det er vigtigt, at du

tager det så længe, lægen eller apotekspersonalet fortæller dig, at du skal. Er du i tvivl, så spørg lægen

eller apotekspersonalet.

Du må ikke stoppe med at tage Glivec, medmindre din læge fortæller dig det. Hvis du ikke er i stand

til at tage medicinen, som din læge har foreskrevet, eller hvis du føler, at du ikke længere behøver

den, skal du kontakte din læge med det samme.

Den sædvanlige dosis af Glivec er

Brug til voksne

Din læge vil fortælle dig, præcis hvor mange Glivec-kapsler, du skal tage.

Hvis du er i behandling for CML:

Afhængigt af din tilstand er den almindelige startdosis enten 400 mg eller 600 mg:

400 mg

som skal tages som 4 kapsler

én gang

daglig.

600 mg

som skal tages som 6 kapsler

én gang

daglig.

Hvis du er i behandling for GIST:

Startdosis er 400 mg, som skal tages som 4 kapsler

én gang

dagligt.

For CML og GIST kan din læge foreskrive højere eller lavere dosis afhængigt af, hvordan du reagerer

på behandlingen. Hvis din daglige dosis er 800 mg (8 kapsler), skal du tage 4 kapsler om morgenen og

4 kapsler om aftenen.

Hvis du behandles for Ph-positiv ALL:

Startdosis er 600 mg, som skal tages som 6 kapsler

én gang

daglig.

Hvis du behandles for MDS/MPD:

Startdosis er 400 mg, som skal tages som 4 kapsler

én gang

daglig.

Hvis du behandles for HES/CEL:

Startdosis er 100 mg, som skal tages som én kapsel kapsler

én gang

daglig. Din læge kan

beslutte at øge dosis til 400 mg, som skal tages som 4 kapsler

én gang

daglig afhængig af,

hvordan du responderer på behandlingen.

Hvis du behandles for DSFP:

Dosis er 800 mg pr. dag (8 kapsler). Du skal tage 4 kapsler om morgenen og 4 kapsler om

aftenen.

Brug til børn og unge

Lægen vil fortælle dig, hvor mange Glivec-kapsler, du skal give dit barn. Antallet af Glivec-kapsler

afhænger af barnets tilstand, kropsvægt og højde. Den totale daglige dosis til børn må ikke overstige

800 mg for CML-patienter og 600 mg for Ph+ALL-patienter. Behandlingen kan enten gives til dit

barn som én daglig dosis, eller alternativt kan den daglige dosis deles og gives to gange (halvdelen om

morgenen og den anden halvdel om aftenen).

Hvornår og hvordan skal du tage Glivec

Tag Glivec sammen med et måltid.

Dette vil hjælpe med at beskytte dig mod maveproblemer,

når du tager Glivec.

Synk kapslerne hele med et stort glas vand.

Du må ikke åbne eller knuse kapslerne med

mindre du ikke er i stand til at synke (for eksempel hos børn).

Hvis du ikke er i stand til at synke kapslerne, kan du åbne dem og opløse pulveret i et glas

almindeligt vand eller æblejuice.

Hvis du er kvinde og er gravid eller planlægger at blive gravid, skal du være forsigtig, når du

åbner kasplerne og håndterer indholdet for at undgå hud- og øjenkontakt eller indånding af

pulveret. Du skal vaske dine hænder straks efter, du har åbnet kapslerne.

Hvor længe skal du tage Glivec

Bliv ved med at tage Glivec hver dag, så længe som din læge har foreskevet det.

Hvis du har taget for meget Glivec

Hvis du ved et uheld har indtaget for mange kapsler, skal du kontakte din læge

med det samme

Lægebehandling kan være nødvendig. Tag pakningen med dig.

Hvis du har glemt at tage Glivec

Hvis du glemmer at tage en dosis, så tag den, så snart du kommer i tanker om det. Men hvis det

næsten er tid til at tage den næste dosis, skal du springe den glemte dosis over.

Fortsæt derefter med den planlagte dosering.

Du må ikke tage en dobbeltdosis som erstatning for den glemte dosis.

Spørg lægen, apotekspersonalet eller sundhedspersonalet, hvis der er noget, du er i tvivl om.

4.

Bivirkninger

Dette lægemiddel kan som al anden medicin give bivirkninger, men ikke alle får bivirkninger. De er

som regel lette til moderate.

Nogle bivirkninger kan være alvorlige. Kontakt din læge med det samme, hvis du oplever nogle

af de følgende bivirkninger:

Meget almindelige

(kan forekomme hos flere end 1 ud af 10 patienter)

eller almindelige

(kan

forekomme hos op til 1 ud af 10 patienter):

Hurtig vægtøgning. Glivec kan føre til, at din krop kan begynde at ophobe væske (svære

ødemer).

Symptomer på infektioner såsom feber, kraftige kulderystelser, ondt i halsen eller sår i munden.

Glivec kan nedsætte antallet af hvide blodlegemer, så du lettere kan få infektioner.

Hvis du oplever uventede blødninger eller blå mærker (når du ikke er kommet til skade).

Ikke almindelige

(kan forekomme hos op til 1 ud af 100 patienter)

til sjældne

(kan forekomme hos

op til 1 ud af 1.000 patienter):

Brystsmerter, uregelmæssig hjerterytme (tegn på hjerteproblemer).

Hoste, åndedrætsbesvær eller smerter ved vejrtrækning (tegn på lungeproblemer).

Føle sig svimmel eller besvime (tegn på lavt blodtryk).

Have kvalme med tab af appetitten, mørk urin, gul hud eller øjne (tegn på leverproblemer).

Udslæt, rød hud med små blærer på læber, øjne, hud eller mund, afskallet hud, feber, hævede

røde eller lilla hudområder, kløe, brændende fornemmelse, pustuløst udslæt (tegn på

hudproblemer).

Kraftige mavesmerter, blod i opkast, afføring eller urin, sortfarvet afføring (tegn på mave-tarm-

sygdomme).

Kraftigt nedsat urinmængde, følelse af tørst (tegn på nyreproblemer).

Have kvalme med diarré og opkastning, mavesmerter eller feber (tegn på tarmproblemer).

Kraftig hovedpine, svækkelse eller lammelser af lemmer eller ansigt, talebesvær, pludseligt

bevidsthedstab (tegn på problemer med nervesystemet såsom blødning eller hævelse i

kranie/hjerne).

Bleghed, føle sig træt og stakåndet og have mørk urin (tegn på lavt antal røde blodceller).

Øjensmerter eller svækkelse af dit syn, blødning i øjnene.

Smerte i hoften eller svært ved at gå.

Følelsesløse eller kolde tæer og fingre (tegn på Raynaud´s syndrom).

Pludselig hævelse og rødme af huden (tegn på en hudinfektion kaldet cellulitis).

Hørebesvær.

Muskelsvaghed, kramper og en unormal hjerterytme (tegn på ændringer i mængden af kalium i

dit blod).

Let ved at få blå mærker.

Mavesmerter med kvalme.

Muskelkramper med feber, rød-brun urin, smerter eller svaghed i dine muskler (tegn på

muskelproblemer).

Bækkensmerter, nogle gange med kvalme og opkastninger med uventet vaginalblødning, føle

sig svimmel eller besvime pga. nedsat blodtryk (tegn på problemer med dine æggestokke eller

livmoder).

Kvalme, åndenød, uregelmæssig hjerterytme (puls), uklar urin, træthed og/eller ubehag

forbundet med abnorme resultater af laboratorieprøver (f.eks. højt indhold af kalium, urinsyre

og calcium i blodet og lavt indhold af fosfor i blodet).

Blodpropper i små blodkar (trombotisk mirkoangiopati).

Ikke kendt

(kan ikke vurderes ud fra tilgængelige data):

Kombination af omfattende svært udslæt, følelse af at være syg, feber, højt indhold af visse

hvide blodlegemer eller gul hud eller øjne (tegn på gulsot) med stakåndethed,

brystsmerter/ubehag, svært nedsat urinproduktion og tørst osv. (tegn på en behandlingsrelateret

allergisk reaktion).

Kronisk nyresvigt.

Genopblussen (reaktivering) af hepatitis B-infektion, hvis du tidligere har haft hepatitis B

(leverbetændelse type B).

Kontakt din læge med det samme,

hvis du oplever en af ovenstående bivirkninger.

Andre bivirkninger kan omfatte:

Meget almindelige

(kan forekomme hos flere end 1 ud af 10 patienter):

Hovedpine eller følelse af træthed.

Kvalme opkastninger, diarré eller fordøjelsesbesvær.

Udslæt.

Muskelkramper eller led-, muskel- eller knoglesmerter mens du er i behandling med Glivec,

eller efter du er stoppet med at tage Glivec.

Hævelse, som fx af anklerne eller omkring øjnene.

Vægtøgning.

Fortæl din læge

, hvis du er meget påvirket af nogle af ovenstående symptomer.

Almindelige

(kan forekomme hos op til 1 ud af 10 patienter):

Appetitløshed, vægttab eller smagsforstyrrelser.

Føle sig svimmel eller svag.

Svært ved at sove (søvnløshed).

Flåd fra øjet med kløe, rødme og hævelse (betændelse af øjets bindehinde), øget tåreflåd eller

sløret syn.

Næseblod.

Smerte eller oppustning af maven, luft i maven, halsbrand eller forstoppelse.

Kløe.

Usædvanligt hårtab eller udtyndning af håret.

Følelsesløshed i hænder eller fødder.

Sår i munden.

Hævede led og ledsmerter

Mundtørhed, tør hud eller tørre øjne.

Nedsat eller øget følsomhed i huden.

Hedeture, kulderystelser eller natlig svedtendens.

Fortæl din læge

, hvis du er meget påvirket af nogle af ovenstående symptomer.

Ikke kendt

(kan ikke vurderes ud fra tilgængelige data):

Rødmen og/eller hævelse af håndflader eller fodsåler, hvilket kan være ledsaget af en prikkende

følelse eller brændende smerte.

Smertefulde og/eller blæredannende hudlæsioner.

Langsommere vækst hos børn og unge.

Fortæl din læge

, hvis du er meget påvirket af nogle af ovenstående symptomer.

Indberetning af bivirkninger

Hvis du oplever bivirkninger, bør du tale med din læge, sygeplejerske eller apoteket. Dette gælder

også mulige bivirkninger, som ikke er medtaget i denne indlægsseddel. Du eller dine pårørende kan

også indberette bivirkninger direkte til Lægemiddelstyrelsen via det nationale rapporteringssystem

anført i Appendiks V. Ved at indrapportere bivirkninger kan du hjælpe med at fremskaffe mere

information om sikkerheden af dette lægemiddel.

5.

Opbevaring

Opbevar lægemidlet utilgængeligt for børn.

Brug ikke lægemidlet efter den udløbsdato, der står på pakningen efter EXP.

Må ikke opbevares ved temperaturer over 30°C.

Opbevares i den originale yderpakning for at beskytte mod fugt.

Pakningen må ikke anvendes, hvis den er beskadiget, eller der er tegn på, at pakningen har

været åbnet.

Spørg på apoteket, hvordan du skal bortskaffe medicinrester. Af hensyn til miljøet må du ikke

smide medicinrester i afløbet, toilettet eller skraldespanden.

6.

Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger

Glivec indeholder:

Aktivt stof: imatinibmesilat. Hver Glivec-kapsel indeholder 100 mg imatinibmesilat.

Øvrige indholdsstoffer: mikrokrystallinsk cellulose, crospovidon, magnesiumstearat og vandfri

kolloid silica. Kapselskallen består af gelatine, rød jernoxid (E 172), gul jernoxid (E 172) og

titandioxid (E 171). Prægeblækket består af rød jernoxid (E 172) og shellac.

Udseende og pakningsstørrelser

Glivec 100 mg kapsler er orange til orange-grålig og præget med ”NVR SI”. De indeholder et hvidt til

gulligt pulver.

De findes i pakninger med 24, 48, 96, 120 eller 180 kapsler, men ikke alle pakningsstørrelser er

nødvendigvis tilgængelige i dit land.

Indehaver af markedsføringstilladelsen

Novartis Europharm Limited

Vista Building

Elm Park, Merrion Road

Dublin 4

Irland

Fremstiller

Novartis Pharma GmbH

Roonstrasse 25

D-90420 Nürnberg

Tyskland

Hvis du ønsker yderligere oplysninger om dette lægemiddel, skal du henvende dig til den lokale

repræsentant for indehaveren af markedsføringstilladelsen:

België/Belgique/Belgien

Novartis Pharma N.V.

Tél/Tel: +32 2 246 16 11

Lietuva

SIA „Novartis Baltics“ Lietuvos filialas

Tel: +370 5 269 16 50

България

Novartis Bulgaria EOOD

Тел.: +359 2 489 98 28

Luxembourg/Luxemburg

Novartis Pharma N.V.

Tél/Tel: +32 2 246 16 11

Česká republika

Novartis s.r.o.

Tel: +420 225 775 111

Magyarország

Novartis Hungária Kft.

Tel.: +36 1 457 65 00

Danmark

Novartis Healthcare A/S

Tlf: +45 39 16 84 00

Malta

Novartis Pharma Services Inc.

Tel: +356 2122 2872

Deutschland

Novartis Pharma GmbH

Tel: +49 911 273 0

Nederland

Novartis Pharma B.V.

Tel: +31 26 37 82 555

Eesti

SIA Novartis Baltics Eesti filiaal

Tel: +372 66 30 810

Norge

Novartis Norge AS

Tlf: +47 23 05 20 00

Ελλάδα

Novartis (Hellas) A.E.B.E.

Τηλ: +30 210 281 17 12

Österreich

Novartis Pharma GmbH

Tel: +43 1 86 6570

España

Novartis Farmacéutica, S.A.

Tel: +34 93 306 42 00

Polska

Novartis Poland Sp. z o.o.

Tel.: +48 22 375 4888

France

Novartis Pharma S.A.S.

Tél: +33 1 55 47 66 00

Portugal

Novartis Farma - Produtos Farmacêuticos, S.A.

Tel: +351 21 000 8600

Hrvatska

Novartis Hrvatska d.o.o.

Tel. +385 1 6274 220

România

Novartis Pharma Services Romania SRL

Tel: +40 21 31299 01

Ireland

Novartis Ireland Limited

Tel: +353 1 260 12 55

Slovenija

Novartis Pharma Services Inc.

Tel: +386 1 300 75 50

Ísland

Vistor hf.

Sími: +354 535 7000

Slovenská republika

Novartis Slovakia s.r.o.

Tel: +421 2 5542 5439

Italia

Novartis Farma S.p.A.

Tel: +39 02 96 54 1

Suomi/Finland

Novartis Finland Oy

Puh/Tel: +358 (0)10 6133 200

Κύπρος

Novartis Pharma Services Inc.

Τηλ: +357 22 690 690

Sverige

Novartis Sverige AB

Tel: +46 8 732 32 00

Latvija

SIA “Novartis Baltics”

Tel: +371 67 887 070

United Kingdom

Novartis Pharmaceuticals UK Ltd.

Tel: +44 1276 698370

Denne indlægsseddel blev senest ændret

Andre informationskilder

Du kan finde yderligere oplysninger om dette lægemiddel på Det Europæiske Lægemiddelagenturs

hjemmeside http://www.ema.europa.eu

Indlægsseddel: Information til brugeren

Glivec 100 mg filmovertrukne tabletter

imatinib

Dette lægemiddel er underlagt supplerende overvågning. Dermed kan der hurtigt tilvejebringes

nye oplysninger om sikkerheden. Du kan hjælpe ved at indberette alle de bivirkninger, du får. Se sidst

i afsnit 4, hvordan du indberetter bivirkninger.

Læs denne indlægsseddel grundigt, inden du begynder at tage dette lægemiddel, da den

indeholder vigtige oplysninger.

Gem indlægssedlen. Du kan få brug for at læse den igen.

Spørg lægen, apotekspersonalet eller sundhedspersonalet, hvis der er mere, du vil vide.

Lægen har ordineret dette lægemiddel til dig personligt. Lad derfor være med at give medicinen

til andre. Det kan være skadeligt for andre, selvom de har de samme symptomer, som du har.

Kontakt lægen, apotekspersonalet eller sundhedspersonalet, hvis du får bivirkninger, herunder

bivirkninger, som ikke er nævnt her. Se afsnit 4.

Se den nyeste indlægsseddel på www.indlaegsseddel.dk.

Oversigt over indlægssedlen

Virkning og anvendelse

Det skal du vide, før du begynder at tage Glivec

Sådan skal du tage Glivec

Bivirkninger

Opbevaring

Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger

1.

Virkning og anvendelse

Glivec er et lægemiddel, der indeholder et aktivt stof kaldet imatinib. Dette lægemiddel virker ved at

hæmme væksten af unormale celler ved de sygdomme, der er nævnt nedenfor. Disse omfatter nogle

former for kræft.

Glivec er en behandling til voksne og børn mod:

Kronisk myeloid leukæmi (CML).

Leukæmi er kræft i de hvide blodlegemer. Hvide

blodlegemer hjælper som regel kroppen med at bekæmpe infektioner. Kronisk myeloid leukæmi

er en type leukæmi, hvor nogle bestemte unormale hvide blodlegemer (der kaldes myeloide

celler) vokser ukontrolleret.

-

Philadelphia-kromosom-positiv akut lymfoblastær leukæmi (Ph-positiv ALL).

Leukæmi er

kræft i de hvide blodlegemer. Hvide blodlegemer hjælper som regel kroppen med at bekæmpe

infektioner. Akut lymfoblastær leukæmi er en form af leukæmi, hvor visse abnorme hvide

blodlegemer (kaldet lymfoblaster) vokser ukontrolleret. Glivec hæmmer væksten af disse celler.

Glivec anvendes også til behandling af voksne med:

Myelodysplastiske/myeloproliferative sygdomme (MDS/MDP).

Disse er en gruppe af

sygdomme i blodet, hvor nogle blodlegemer begynder at vokse ukontrolleret. Glivec hæmmer

væksten af disse blodlegemer i en vis undergruppe af disse sygdomme.

Hypereosinofil syndrom (HES) og/eller kronisk eosinofil leukæmi (CEL).

Disse er

sygdomme i blodet, i hvilke visse blodlegemer (kaldet eosinofile celler) begynder at vokse

ukontrolleret. Glivec hæmmer væksten af disse celler i en vis undergruppe af disse sygdomme.

Ondartede bindevævstumorer i mavetarmsystemet (gastrointestinale stromal tumorer

(GIST)).

GIST er en kræftform i mavesækken og tarmen. Den opstår ved en ukontrolleret

cellevækst af disse organers bindevæv.

Dermatofibrosarkom protuberans (DFSP).

DFSP er en kræftform i vævet under huden, hvor

visse celler vokser ukontrolleret. Glivec hæmmer væksten af disse celler.

I resten af denne indlægsseddel vil vi bruge forkortelserne, når vi omtaler disse sygdomme.

Hvis du har spørgsmål om, hvordan Glivec virker, eller hvorfor du har fået ordineret dette

lægemiddel, kontakt din læge.

2.

Det skal du vide, før du begynder at tage Glivec

Glivec vil kun blive ordineret til dig af en læge med erfaring i behandlingen af kræft i blodet eller

kræftknuder.

Følg omhyggeligt din læges anvisninger, selvom de er forskellige fra den generelle information i

denne indlægsseddel.

Tag ikke Glivec:

hvis du er allergisk over for imatinib eller et af de øvrige indholdsstoffer i Glivec (angivet i

afsnit 6).

Hvis dette gælder for dig,

skal du fortælle din læge det, før du tager Glivec

Hvis du tror, du er allergisk, men ikke er sikker, skal du kontakte din læge for at få rådgivning.

Advarsler og forsigtighedsregler

Kontakt lægen, før du tager Glivec:

hvis du har eller har haft lever-, nyre- eller hjerteproblemer.

hvis du tager medicin indeholdende levothyroxin, fordi din skjoldbruskkirtel er blevet fjernet.

hvis du nogensinde har været eller måske er smittet med hepatitis B-virus. Dette skyldes, at

Glivec kan forårsage, at hepatitis B-infektionen bliver aktiv igen, hvilket undertiden kan være

dødeligt. Lægen vil omhyggeligt kontrollere dig for tegn på denne infektion, før behandlingen

påbegyndes.

hvis du får blå mærker, blødninger, feber, træthed og oplever forvirring, mens du tager Glivec,

skal du kontakte din læge. Dette kan være tegn på beskadigelse af dine blodkar, hvilket kaldes

trombotisk mikroangiopati (TMA).

Hvis noget af det ovenstående gælder for dig,

skal du fortælle din læge det, før du tager Glivec

Du kan blive mere følsom overfor sollys, når du tager Glivec. Det er vigtigt at dække de områder af

huden, som udsættes for solen, og at bruge solcreme med høj solbeskyttelsesfaktor (SPF). Disse

forholdsregler gælder også for børn.

Du skal straks fortælle din læge,

hvis du meget hurtigt tager på i vægt,

mens du er i behandling

med Glivec.

Glivec kan forårsage, at din krop begynder at ophobe væske (svær væskeretention).

Mens du tager Glivec, vil din læge regelmæssigt kontrollere, om lægemidlet virker. Du vil også få

taget blodprøver og blive vejet regelmæssigt.

Børn og unge

Glivec bruges også til behandling af børn med CML. Der er ingen erfaring med behandling af CML

hos børn under 2 år. Der er begrænset erfaring hos børn og Ph-positiv ALL og meget begrænset

erfaring med børn med MDS/MPD, DFSP, GIST og HEL/CEL.

Nogle børn og unge, der får Glivec, kan vokse langsommere end normalt. Lægen vil kontrollere

væksten ved regelmæssige besøg.

Brug af anden medicin sammen med Glivec

Fortæl altid lægen eller apotekspersonalet, hvis du tager anden medicin eller har gjort det for nylig.

Dette gælder også medicin, som ikke er købt på recept (såsom paracetamol), inklusive

naturlægemidler (såsom perikon). Nogle lægemidler kan påvirke virkningen af Glivec, når de bruges

samtidigt. De kan enten øge eller nedsætte virkningen af Glivec, hvilket kan resultere i enten flere

bivirkninger, eller de kan gøre Glivec mindre virksomt. Glivec kan gøre det samme ved andre

lægemidler.

Fortæl din læge, hvis du tager medicin, der forebygger dannelsen af blodpropper.

Graviditet, amning og frugtbarhed

-

Hvis du er gravid eller ammer, har mistanke om, at du er gravid, eller planlægger at blive

gravid, skal du spørge din læge til råds, før du tager dette lægemiddel.

Glivec anbefales ikke under graviditeten, medmindre det er strengt nødvendigt, da det kan

skade din baby. Din læge vil fortælle dig om de mulige risici, der er forbundet med brug af

Glivec under graviditeten.

Under behandlingen anbefales det, at kvinder som kan blive gravide, anvender effektiv

beskyttelse mod graviditet.

Du må ikke amme, mens du er i behandling med Glivec.

Hvis du er bekymret for din frugtbarhed, mens du tager Glivec, skal du kontakte din læge.

Trafik- og arbejdssikkerhed

Du kan blive svimmel eller søvnig eller få sløret syn, mens du tager dette lægemiddel. Hvis dette sker,

bør du ikke køre bil eller bruge værktøj og maskiner, før du føler dig godt tilpas igen.

3.

Sådan skal du tage Glivec

Din læge har udskrevet Glivec, fordi du lider af en alvorlig sygdom. Glivec kan hjælpe dig med at

bekæmpe denne tilstand.

Tag altid lægemidlet nøjagtigt efter lægens eller apotekspersonalets anvisning. Det er vigtigt, at du

tager det så længe, lægen eller apotekspersonalet fortæller dig, at du skal. Er du i tvivl, så spørg lægen

eller apotekspersonalet.

Du må ikke stoppe med at tage Glivec, medmindre din læge fortæller dig det. Hvis du ikke er i stand

til at tage medicinen, som din læge har foreskrevet, eller hvis du føler, at du ikke længere behøver

den, skal du kontakte din læge med det samme.

Den sædvanlige dosis af Glivec er

Brug til voksne

Din læge vil fortælle dig, præcis hvor mange Glivec-tabletter, du skal tage.

Hvis du er i behandling for CML:

Afhængigt af din tilstand er den almindelige startdosis enten 400 mg eller 600 mg:

400 mg

som skal tages som 4 tabletter

én gang

daglig,

600 mg

som skal tages som 6 tabletter

én gang

daglig.

Hvis du er i behandling for GIST:

Startdosis er 400 mg, som tages som 4 tabletter

én gang

daglig.

For CML og GIST kan din læge foreskrive højere eller lavere dosis afhængigt af, hvordan du reagerer

på behandlingen. Hvis din daglige dosis er 800 mg (8 tabletter), skal du tage 4 tabletter om morgenen

og 4 tabletter om aftenen.

Hvis du behandles for Ph-positiv ALL:

Startdosis er 600 mg, som skal tages som 6 tabletter

én gang

daglig.

Hvis du behandles for MDS/MPD:

Startdosis er 400 mg, som skal tages som 4 tabletter

én gang

daglig.

Hvis du behandles for HES/CEL:

Startdosis er 100 mg, som skal tages som en tablet

én gang

daglig. Din læge kan beslutte at øge

dosis til 400 mg, som skal tages som 4 tabletter

én gang

daglig afhængig af, hvordan du

responderer på behandlingen.

Hvis du behandles for DSFP:

Dosis er 800 mg pr. dag (8 tabletter). Du skal tage 4 tabletter om morgenen og 4 tabletter om

aftenen.

Brug til børn og unge

Lægen vil fortælle dig, hvor mange Glivec-tabletter, du skal give dit barn. Antallet af Glivec-tabletter

afhænger af barnets tilstand, kropsvægt og højde. Den totale daglige dosis til børn må ikke overstige

800 mg for CML-patienter og 600 mg for Ph+ALL-patienter. Behandlingen kan enten gives til dit

barn som én daglig dosis eller alternativt kan den daglige dosis deles og gives to gange (halvdelen om

morgenen og den anden halvdel om aftenen).

Hvornår og hvordan skal du tage Glivec

Tag Glivec sammen med et måltid.

Dette vil hjælpe med at beskytte dig mod maveproblemer,

når du tager Glivec.

Synk tabletterne hele med et stort glas vand.

Hvis du ikke kan synke tabletterne, kan du opløse dem i et glas almindeligt vand eller æblejuice:

Brug ca. 50 ml til hver 100 mg tablet.

Omrør med en ske indtil tabletterne er opløst fuldstændig.

Når tabletten er opløst, så drik hele glassets indhold med det samme. Spor af de opløste

tabletter kan blive tilbage i glasset.

Hvor længe skal du tage Glivec

Bliv ved med at tage Glivec hver dag, så længe som lægen har foreskevet det.

Hvis du har taget for meget Glivec

Hvis du ved et uheld har indtaget for mange tabletter, skal du kontakte din læge

med det samme

Lægebehandling kan være nødvendig. Tag pakningen med dig.

Hvis du har glemt at tage Glivec

Hvis du glemmer at tage en dosis, så tag den, så snart du kommer i tanker om det. Men hvis det

næsten er tid til at tage den næste dosis, skal du springe den glemte dosis over.

Fortsæt derefter med den planlagte dosering.

Du må ikke tage en dobbeltdosis som erstatning for den glemte dosis.

Spørg lægen, apotekspersonalet eller sundhedspersonalet, hvis der er noget, du er i tvivl om.

4.

Bivirkninger

Dette lægemiddel kan som al anden medicin give bivirkninger, men ikke alle får bivirkninger. De er

som regel lette til moderate.

Nogle bivirkninger kan være alvorlige. Kontakt din læge med det samme, hvis du oplever nogle

af de følgende bivirkninger:

Meget almindelige

(kan forekomme hos flere end 1 ud af 10 patienter)

eller almindelige

(kan

forekomme hos op til 1 ud af 10 patienter):

Hurtig vægtøgning. Glivec kan føre til, at din krop kan begynde at ophobe væske (svære

ødemer).

Symptomer på infektioner såsom feber, kraftige kulderystelser, ondt i halsen eller sår i munden.

Glivec kan nedsætte antallet af hvide blodlegemer, så du lettere kan få infektioner.

Hvis du oplever uventede blødninger eller blå mærker (når du ikke er kommet til skade).

Ikke almindelige

(kan forekomme hos op til 1 ud af 100 patienter)

til sjældne

(kan forekomme hos

op til 1 ud af 1.000 patienter):

Brystsmerter, uregelmæssig hjerterytme (tegn på hjerteproblemer).

Hoste, åndedrætsbesvær eller smerter ved vejrtrækning (tegn på lungeproblemer).

Føle sig svimmel eller besvime (tegn på lavt blodtryk).

Have kvalme med tab af appetitten, mørk urin, gul hud eller øjne (tegn på leverproblemer).

Udslæt, rød hud med små blærer på læber, øjne, hud eller mund, afskallet hud, feber, hævede

røde eller lilla hudområder, kløe, brændende fornemmelse, pustuløst udslæt (tegn på

hudproblemer).

Kraftige mavesmerter, blod i opkast, afføring eller urin, sortfarvet afføring (tegn på mave-tarm-

sygdomme).

Kraftigt nedsat urinmængde, følelse af tørst (tegn på nyreproblemer).

Have kvalme med diarré og opkastning, mavesmerter eller feber (tegn på tarmproblemer).

Kraftig hovedpine, svækkelse eller lammelser af lemmer eller ansigt, talebesvær, pludseligt

bevidsthedstab (tegn på problemer med nervesystemet såsom blødning eller hævelse i

kranie/hjerne).

Bleghed, føle sig træt og stakåndet og have mørk urin (tegn på lavt antal røde blodceller).

Øjensmerter eller svækkelse af dit syn, blødning i øjnene.

Smerte i hoften eller svært ved at gå.

Følelsesløse eller kolde tæer og fingre (tegn på Raynaud´s syndrom).

Pludselig hævelse og rødme af huden (tegn på en hudinfektion kaldet cellulitis).

Hørebesvær.

Muskelsvaghed, kramper og en unormal hjerterytme (tegn på ændringer i mængden af kalium i

dit blod).

Let ved at få blå mærker.

Mavesmerter med kvalme.

Muskelkramper med feber, rød-brun urin, smerter eller svaghed i dine muskler (tegn på

muskelproblemer).

Bækkensmerter, nogle gange med kvalme og opkastninger med uventet vaginalblødning, føle

sig svimmel eller besvime pga. nedsat blodtryk (tegn på problemer med dine æggestokke eller

livmoder).

Kvalme, åndenød, uregelmæssig hjerterytme (puls), uklar urin, træthed og/eller ubehag

forbundet med abnorme resultater af laboratorieprøver (f.eks. højt indhold af kalium, urinsyre

og calcium i blodet og lavt indhold af fosfor i blodet).

Blodpropper i små blodkar (trombotisk mikroangiopati).

Ikke kendt

(kan ikke vurderes ud fra tilgængelige data):

Kombination af omfattende svært udslæt, følelse af at være syg, feber, højt indhold af visse

hvide blodlegemer eller gul hud eller øjne (tegn på gulsot) med stakåndethed,

brystsmerter/ubehag, svært nedsat urinproduktion og tørst osv. (tegn på en behandlingsrelateret

allergisk reaktion).

Kronisk nyresvigt.

Genopblussen (reaktivering) af hepatitis B-infektion, hvis du tidligere har haft hepatitis B

(leverbetændelse type B).

Kontakt din læge med det samme,

hvis du oplever en af ovenstående bivirkninger.

Andre bivirkninger kan omfatte:

Meget almindelige

(kan forekomme hos flere end 1 ud af 10 patienter):

Hovedpine eller følelse af træthed.

Kvalme opkastninger, diarré eller fordøjelsesbesvær.

Udslæt.

Muskelkramper eller led-, muskel- eller knoglesmerter mens du er i behandling med Glivec,

eller efter du er stoppet med at tage Glivec.

Hævelse, som fx af anklerne eller omkring øjnene.

Vægtøgning.

Fortæl din læge

, hvis du er meget påvirket af nogle af ovenstående symptomer.

Almindelige

(kan forekomme hos op til 1 ud af 10 patienter):

Appetitløshed, vægttab eller smagsforstyrrelser.

Føle sig svimmel eller svag.

Svært ved at sove (søvnløshed).

Flåd fra øjet med kløe, rødme og hævelse (betændelse af øjets bindehinde), øget tåreflåd eller

sløret syn.

Næseblod.

Smerte eller oppustning af maven, luft i maven, halsbrand eller forstoppelse.

Kløe.

Usædvanligt hårtab eller udtyndning af håret.

Følelsesløshed i hænder eller fødder.

Sår i munden.

Hævede led og ledsmerter

Mundtørhed, tør hud eller tørre øjne.

Nedsat eller øget følsomhed i huden.

Hedeture, kulderystelser eller natlig svedtendens.

Fortæl din læge

, hvis du er meget påvirket af nogle af ovenstående symptomer.

Ikke kendt

(kan ikke vurderes ud fra tilgængelige data):

Rødmen og/eller hævelse af håndflader eller fodsåler, hvilket kan være ledsaget af en prikkende

følelse eller brændende smerte.

Smertefulde og/eller blæredannende hudlæsioner.

Langsommere vækst hos børn og unge.

Fortæl din læge

, hvis du er meget påvirket af nogle af ovenstående symptomer.

Indberetning af bivirkninger

Hvis du oplever bivirkninger, bør du tale med din læge, sygeplejerske eller apoteket. Dette gælder

også mulige bivirkninger, som ikke er medtaget i denne indlægsseddel. Du eller dine pårørende kan

også indberette bivirkninger direkte til Lægemiddelstyrelsen via det nationale rapporteringssystem

anført i Appendiks V. Ved at indrapportere bivirkninger kan du hjælpe med at fremskaffe mere

information om sikkerheden af dette lægemiddel.

5.

Opbevaring

Opbevar lægemidlet utilgængeligt for børn.

Brug ikke lægemidlet efter den udløbsdato, der står på pakningen efter EXP.

Må ikke opbevares ved temperaturer over 30°C.

Opbevares i den originale yderpakning for at beskytte mod fugt.

Pakningen må ikke anvendes, hvis den er beskadiget, eller der er tegn på, at pakningen har

været åbnet.

Spørg på apoteket, hvordan du skal bortskaffe medicinrester. Af hensyn til miljøet må du ikke

smide medicinrester i afløbet, toilettet eller skraldespanden.

6.

Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger

Glivec indeholder:

Aktivt stof: imatinibmesilat. Hver Glivectablet indeholder 100 mg imatinibmesilat.

Øvrige indholdsstoffer: mikrokrystallinsk cellulose, crospovidon, hypromellose,

magnesiumstearat og vandfri kolloid silica.

Filmovertrækket består af rød jernoxid (E 172), gul jernoxid (E 172), macrogol, talcum og

hypromellose.

Udseende og pakningsstørrelser

Glivec 100 mg filmovertrukne tabletter er meget mørkegule til brun-orange runde tabletter. De er

præget med ”NVR” på den ene side og ”SA” og en delekærv på den anden side.

De findes i pakninger med 20, 60, 120 eller 180 tabletter, men ikke alle pakningsstørrelser er

nødvendigvis tilgængelige i dit land.

Indehaver af markedsføringstilladelsen

Novartis Europharm Limited

Vista Building

Elm Park, Merrion Road

Dublin 4

Irland

Fremstiller

Lek d.d, PE PROIZVODNJA LENDAVA

Trimlini 2D

Lendava, 9220

Slovenien

Novartis Pharma GmbH

Roonstrasse 25

D-90420 Nürnberg

Tyskland

Hvis du ønsker yderligere oplysninger om dette lægemiddel, skal du henvende dig til den lokale

repræsentant for indehaveren af markedsføringstilladelsen:

België/Belgique/Belgien

Novartis Pharma N.V.

Tél/Tel: +32 2 246 16 11

Lietuva

SIA „Novartis Baltics“ Lietuvos filialas

Tel: +370 5 269 16 50

България

Novartis Bulgaria EOOD

Тел.: +359 2 489 98 28

Luxembourg/Luxemburg

Novartis Pharma N.V.

Tél/Tel: +32 2 246 16 11

Česká republika

Novartis s.r.o.

Tel: +420 225 775 111

Magyarország

Novartis Hungária Kft.

Tel.: +36 1 457 65 00

Danmark

Novartis Healthcare A/S

Tlf: +45 39 16 84 00

Malta

Novartis Pharma Services Inc.

Tel: +356 2122 2872

Deutschland

Novartis Pharma GmbH

Tel: +49 911 273 0

Nederland

Novartis Pharma B.V.

Tel: +31 26 37 82 555

Eesti

SIA Novartis Baltics Eesti filiaal

Tel: +372 66 30 810

Norge

Novartis Norge AS

Tlf: +47 23 05 20 00

Ελλάδα

Novartis (Hellas) A.E.B.E.

Τηλ: +30 210 281 17 12

Österreich

Novartis Pharma GmbH

Tel: +43 1 86 6570

España

Novartis Farmacéutica, S.A.

Tel: +34 93 306 42 00

Polska

Novartis Poland Sp. z o.o.

Tel.: +48 22 375 4888

France

Novartis Pharma S.A.S.

Tél: +33 1 55 47 66 00

Portugal

Novartis Farma - Produtos Farmacêuticos, S.A.

Tel: +351 21 000 8600

Hrvatska

Novartis Hrvatska d.o.o.

Tel. +385 1 6274 220

România

Novartis Pharma Services Romania SRL

Tel: +40 21 31299 01

Ireland

Novartis Ireland Limited

Tel: +353 1 260 12 55

Slovenija

Novartis Pharma Services Inc.

Tel: +386 1 300 75 50

Ísland

Vistor hf.

Sími: +354 535 7000

Slovenská republika

Novartis Slovakia s.r.o.

Tel: +421 2 5542 5439

Italia

Novartis Farma S.p.A.

Tel: +39 02 96 54 1

Suomi/Finland

Novartis Finland Oy

Puh/Tel: +358 (0)10 6133 200

Κύπρος

Novartis Pharma Services Inc.

Τηλ: +357 22 690 690

Sverige

Novartis Sverige AB

Tel: +46 8 732 32 00

Latvija

SIA “Novartis Baltics”

Tel: +371 67 887 070

United Kingdom

Novartis Pharmaceuticals UK Ltd.

Tel: +44 1276 698370

Denne indlægsseddel blev senest ændret

Andre informationskilder

Du kan finde yderligere oplysninger om dette lægemiddel på Det Europæiske Lægemiddelagenturs

hjemmeside http://www.ema.europa.eu

Indlægsseddel: Information til brugeren

Glivec 400 mg filmovertrukne tabletter

imatinib

Dette lægemiddel er underlagt supplerende overvågning. Dermed kan der hurtigt tilvejebringes

nye oplysninger om sikkerheden. Du kan hjælpe ved at indberette alle de bivirkninger, du får. Se sidst

i afsnit 4, hvordan du indberetter bivirkninger.

Læs denne indlægsseddel grundigt, inden du begynder at tage dette lægemiddel, da den

indeholder vigtige oplysninger.

Gem indlægssedlen. Du kan få brug for at læse den igen.

Spørg lægen, apotekspersonalet eller sundhedspersonalet, hvis der er mere, du vil vide.

Lægen har ordineret dette lægemiddel til dig personligt. Lad derfor være med at give medicinen

til andre. Det kan være skadeligt for andre, selvom de har de samme symptomer, som du har.

Kontakt lægen, apotekspersonalet eller sundhedspersonalet, hvis du får bivirkninger, herunder

bivirkninger, som ikke er nævnt her. Se afsnit 4.

Se den nyeste indlægsseddel på www.indlaegsseddel.dk.

Oversigt over indlægssedlen

Virkning og anvendelse

Det skal du vide, før du begynder at tage Glivec

Sådan skal du tage Glivec

Bivirkninger

Opbevaring

Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger

1.

Virkning og anvendelse

Glivec er et lægemiddel, der indeholder et aktivt stof kaldet imatinib. Dette lægemiddel virker ved at

hæmme væksten af unormale celler ved de sygdomme, der er nævnt nedenfor. Disse omfatter nogle

former for kræft.

Glivec er en behandling til voksne og børn mod:

Kronisk myeloid leukæmi (CML).

Leukæmi er kræft i de hvide blodlegemer. Hvide

blodlegemer hjælper som regel kroppen med at bekæmpe infektioner. Kronisk myeloid leukæmi

er en type leukæmi, hvor nogle bestemte unormale hvide blodlegemer (der kaldes myeloide

celler) vokser ukontrolleret.

-

Philadelphia-kromosom-positiv akut lymfoblastær leukæmi (Ph-positiv ALL).

Leukæmi er

kræft i de hvide blodlegemer. Hvide blodlegemer hjælper som regel kroppen med at bekæmpe

infektioner. Akut lymfoblastær leukæmi er en form af leukæmi, hvor visse abnorme hvide

blodlegemer (kaldet lymfoblaster) vokser ukontrolleret. Glivec hæmmer væksten af disse celler.

Glivec anvendes også til behandling af voksne med:

Myelodysplastiske/myeloproliferative sygdomme (MDS/MDP).

Disse er en gruppe af

sygdomme i blodet, hvor nogle blodlegemer begynder at vokse ukontrolleret. Glivec hæmmer

væksten af disse blodlegemer i en vis undergruppe af disse sygdomme.

Hypereosinofil syndrom (HES) og/eller kronisk eosinofil leukæmi (CEL).

Disse er

sygdomme i blodet, i hvilke visse blodlegemer (kaldet eosinofile celler) begynder at vokse

ukontrolleret. Glivec hæmmer væksten af disse celler i en vis undergruppe af disse sygdomme.

Ondartede bindevævstumorer i mavetarmsystemet (gastrointestinale stromal tumorer

(GIST)).

GIST er en kræftform i mavesækken og tarmen. Den opstår ved en ukontrolleret

cellevækst af disse organers bindevæv.

Dermatofibrosarkom protuberans (DFSP).

DFSP er en kræftform i vævet under huden, hvor

visse celler vokser ukontrolleret. Glivec hæmmer væksten af disse celler.

I resten af denne indlægsseddel vil vi bruge forkortelserne, når vi omtaler disse sygdomme.

Hvis du har spørgsmål om, hvordan Glivec virker, eller hvorfor du har fået ordineret dette

lægemiddel, kontakt din læge.

2.

Det skal du vide, før du begynder at tage Glivec

Glivec vil kun blive ordineret til dig af en læge med erfaring i behandlingen af kræft i blodet eller

kræftknuder.

Følg omhyggeligt din læges anvisninger, selvom de er forskellige fra den generelle information i

denne indlægsseddel.

Tag ikke Glivec:

hvis du er allergisk over for imatinib eller et af de øvrige indholdsstoffer i Glivec (angivet i

afsnit 6).

Hvis dette gælder for dig,

skal du fortælle din læge det, før du tager Glivec

Hvis du tror, du er allergisk, men ikke er sikker, skal du kontakte din læge for at få rådgivning.

Advarsler og forsigtighedsregler

Kontakt lægen, før du tager Glivec:

hvis du har eller har haft lever-, nyre- eller hjerteproblemer.

hvis du tager medicin indeholdende levothyroxin, fordi din skjoldbruskkirtel er blevet fjernet.

hvis du nogensinde har været eller måske er smittet med hepatitis B-virus. Dette skyldes, at

Glivec kan forårsage, at hepatitis B-infektionen bliver aktiv igen, hvilket undertiden kan være

dødeligt. Lægen vil omhyggeligt kontrollere dig for tegn på denne infektion, før behandlingen

påbegyndes.

hvis du får blå mærker, blødninger, feber, træthed og oplever forvirring, mens du tager Glivec,

skal du kontakte din læge. Dette kan være tegn på beskadigelse af dine blodkar, hvilket kaldes

trombotisk mikroangiopati (TMA).

Hvis noget af det ovenstående gælder for dig,

skal du fortælle din læge det, før du tager Glivec

Du kan blive mere følsom overfor sollys, når du tager Glivec. Det er vigtigt at dække de områder af

huden, som udsættes for solen, og at bruge solcreme med høj solbeskyttelsesfaktor (SPF). Disse

forholdsregler gælder også for børn.

Du skal straks fortælle din læge,

hvis du meget hurtigt tager på i vægt,

mens du er i behandling

med Glivec.

Glivec kan forårsage, at din krop begynder at ophobe væske (svær væskeretention).

Mens du tager Glivec, vil din læge regelmæssigt kontrollere, om lægemidlet virker. Du vil også få

taget blodprøver og blive vejet regelmæssigt.

Børn og unge

Glivec bruges også til behandling af børn med CML. Der er ingen erfaring med behandling af CML

hos børn under 2 år. Der er begrænset erfaring hos børn og Ph-positiv ALL og meget begrænset

erfaring med børn med MDS/MPD, DFSP, GIST og HEL/CEL.

Nogle børn og unge, der får Glivec, kan vokse langsommere end normalt. Lægen vil kontrollere

væksten ved regelmæssige besøg.

Brug af anden medicin sammen med Glivec

Fortæl altid lægen eller apotekspersonalet, hvis du tager anden medicin eller har gjort det for nylig.

Dette gælder også medicin, som ikke er købt på recept (såsom paracetamol), inklusive

naturlægemidler (såsom perikon). Nogle lægemidler kan påvirke virkningen af Glivec, når de bruges

samtidigt. De kan enten øge eller nedsætte virkningen af Glivec, hvilket kan resultere i enten flere

bivirkninger, eller de kan gøre Glivec mindre virksomt. Glivec kan gøre det samme ved andre

lægemidler.

Fortæl din læge, hvis du tager medicin, der forebygger dannelsen af blodpropper.

Graviditet, amning og frugtbarhed

-

Hvis du er gravid eller ammer, har mistanke om, at du er gravid, eller planlægger at blive

gravid, skal du spørge din læge til råds, før du tager dette lægemiddel.

Glivec anbefales ikke under graviditeten, medmindre det er strengt nødvendigt, da det kan

skade din baby. Din læge vil fortælle dig om de mulige risici, der er forbundet med brug af

Glivec under graviditeten.

Under behandlingen anbefales det, at kvinder som kan blive gravide, anvender effektiv

beskyttelse mod graviditet.

Du må ikke amme, mens du er i behandling med Glivec.

Hvis du er bekymret for din frugtbarhed, mens du tager Glivec, skal du kontakte din læge.

Trafik- og arbejdssikkerhed

Du kan blive svimmel eller søvnig eller få sløret syn, mens du tager dette lægemiddel. Hvis dette sker,

bør du ikke køre bil eller bruge værktøj og maskiner, før du føler dig godt tilpas igen.

3.

Sådan skal du tage Glivec

Din læge har udskrevet Glivec, fordi du lider af en alvorlig sygdom. Glivec kan hjælpe dig med at

bekæmpe denne tilstand.

Tag altid lægemidlet nøjagtigt efter lægens eller apotekspersonalets anvisning. Det er vigtigt at du

tager det så længe, lægen eller apotekspersonalet fortæller dig, at du skal. Er du i tvivl, så spørg lægen

eller apotekspersonalet.

Du må ikke stoppe med at tage Glivec, medmindre din læge fortæller dig det. Hvis du ikke er i stand

til at tage medicinen, som din læge har foreskrevet, eller hvis du føler, at du ikke længere behøver

den, skal du kontakte din læge med det samme.

Den sædvanlige dosis af Glivec er

Brug til voksne

Din læge vil fortælle dig, præcis hvor mange Glivec-tabletter, du skal tage.

Hvis du er i behandling for CML:

Afhængigt af din tilstand er den almindelige startdosis enten 400 mg eller 600 mg:

400 mg

som skal tages som én tablet

én gang

daglig,

600 mg

som skal tages som én tablet af 400 mg plus 2 tabletter af 100 mg

én gang

daglig.

Hvis du er i behandling for GIST:

Startdosis er 400 mg, som tages som én tablet

én gang

daglig.

For CML og GIST kan din læge foreskrive højere eller lavere dosis afhængigt af, hvordan du reagerer

på behandlingen. Hvis din daglige dosis er 800 mg (2 tabletter), skal du tage én tablet om morgenen

og én tablet om aftenen.

Hvis du behandles for Ph-positiv ALL:

Startdosis er 600 mg, som skal tages som én tablet af 400 mg plus 2 tabletter af 100 mg

én gang

daglig.

Hvis du behandles for MDS/MPD:

Startdosis er 400 mg, som skal tages som én tablet

én gang

daglig.

Hvis du behandles for HES/CEL:

Startdosis er 100 mg, som skal tages som én tablet af 100 mg

én gang

daglig. Din læge kan

beslutte at øge dosis til 400 mg, som skal tages som én tablet af 400 mg

én gang

daglig

afhængig af, hvordan du responderer på behandlingen.

Hvis du behandles for DSFP:

Dosis er 800 mg pr. dag (2 tabletter). Du skal tage én tablet om morgenen og én tablet om

aftenen.

Brug til børn og unge

Lægen vil fortælle dig, hvor mange Glivec-tabletter, du skal give dit barn. Antallet af Glivec-tabletter

afhænger af barnets tilstand, kropsvægt og højde. Den totale daglige dosis til børn må ikke overstige

800 mg for CML-patienter og 600 mg for Ph+ALL-patienter. Behandlingen kan enten gives til dit

barn som én daglig dosis eller alternativt kan den daglige dosis deles og gives to gange (halvdelen om

morgenen og den anden halvdel om aftenen).

Hvornår og hvordan skal du tage Glivec

Tag Glivec sammen med et måltid.

Dette vil hjælpe med at beskytte dig mod maveproblemer,

når du tager Glivec.

Synk tabletterne hele med et stort glas vand.

Hvis du ikke kan synke tabletterne, kan du opløse dem i et glas almindeligt vand eller æblejuice:

Brug ca. 200 ml til hver 400 mg tablet.

Omrør med en ske indtil tabletterne er opløst fuldstændig.

Når tabletten er opløst, så drik hele glassets indhold med det samme. Spor af de opløste

tabletter kan blive tilbage i glasset.

Hvor længe skal du tage Glivec

Bliv ved med at tage Glivec hver dag, så længe som lægen har foreskevet det.

Hvis du har taget for meget Glivec

Hvis du ved et uheld har indtaget for mange tabletter, skal du kontakte din læge

med det samme

Lægebehandling kan være nødvendig. Tag pakningen med dig.

Hvis du har glemt at tage Glivec

Hvis du glemmer at tage en dosis, så tag den, så snart du kommer i tanker om det. Men hvis det

næsten er tid til at tage den næste dosis, skal du springe den glemte dosis over.

Fortsæt derefter med den planlagte dosering.

Du må ikke tage en dobbeltdosis som erstatning for den glemte dosis.

Spørg lægen, apotekspersonalet eller sundhedspersonalet, hvis der er noget, du er i tvivl om.

4.

Bivirkninger

Dette lægemiddel kan som al anden medicin give bivirkninger, men ikke alle får bivirkninger. De er

som regel lette til moderate.

Nogle bivirkninger kan være alvorlige. Kontakt din læge med det samme, hvis du oplever nogle

af de følgende bivirkninger:

Meget almindelige

(kan forekomme hos flere end 1 ud af 10 patienter)

eller almindelige

(kan

forekomme hos op til 1 ud af 10 patienter):

Hurtig vægtøgning. Glivec kan føre til, at din krop kan begynde at ophobe væske (svære

ødemer).

Symptomer på infektioner såsom feber, kraftige kulderystelser, ondt i halsen eller sår i munden.

Glivec kan nedsætte antallet af hvide blodlegemer, så du lettere kan få infektioner.

Hvis du oplever uventede blødninger eller blå mærker (når du ikke er kommet til skade).

Ikke almindelige

(kan forekomme hos op til 1 ud af 100 patienter)

til sjældne

(kan forekomme hos

op til 1 ud af 1.000 patienter):

Brystsmerter, uregelmæssig hjerterytme (tegn på hjerteproblemer).

Hoste, åndedrætsbesvær eller smerter ved vejrtrækning (tegn på lungeproblemer).

Føle sig svimmel eller besvime (tegn på lavt blodtryk).

Have kvalme med tab af appetitten, mørk urin, gul hud eller øjne (tegn på leverproblemer).

Udslæt, rød hud med små blærer på læber, øjne, hud eller mund, afskallet hud, feber, hævede

røde eller lilla hudområder, kløe, brændende fornemmelse, pustuløst udslæt (tegn på

hudproblemer).

Kraftige mavesmerter, blod i opkast, afføring eller urin, sortfarvet afføring (tegn på mave-tarm-

sygdomme).

Kraftigt nedsat urinmængde, følelse af tørst (tegn på nyreproblemer).

Have kvalme med diarré og opkastning, mavesmerter eller feber (tegn på tarmproblemer).

Kraftig hovedpine, svækkelse eller lammelser af lemmer eller ansigt, talebesvær, pludseligt

bevidsthedstab (tegn på problemer med nervesystemet såsom blødning eller hævelse i

kranie/hjerne).

Bleghed, føle sig træt og stakåndet og have mørk urin (tegn på lavt antal røde blodceller).

Øjensmerter eller svækkelse af dit syn, blødning i øjnene.

Smerte i hoften eller svært ved at gå.

Følelsesløse eller kolde tæer og fingre (tegn på Raynaud´s syndrom).

Pludselig hævelse og rødme af huden (tegn på en hudinfektion kaldet cellulitis).

Hørebesvær.

Muskelsvaghed, kramper og en unormal hjerterytme (tegn på ændringer i mængden af kalium i

dit blod).

Let ved at få blå mærker.

Mavesmerter med kvalme.

Muskelkramper med feber, rød-brun urin, smerter eller svaghed i dine muskler (tegn på

muskelproblemer).

Bækkensmerter, nogle gange med kvalme og opkastninger med uventet vaginalblødning, føle

sig svimmel eller besvime pga. nedsat blodtryk (tegn på problemer med dine æggestokke eller

livmoder).

Kvalme, åndenød, uregelmæssig hjerterytme (puls), uklar urin, træthed og/eller ubehag

forbundet med abnorme resultater af laboratorieprøver (f.eks. højt indhold af kalium, urinsyre

og calcium i blodet og lavt indhold af fosfor i blodet).

Blodpropper i små blodkar (trombotisk mikroangiopati).

Ikke kendt

(kan ikke vurderes ud fra tilgængelige data):

Kombination af omfattende svært udslæt, følelse af at være syg, feber, højt indhold af visse

hvide blodlegemer eller gul hud eller øjne (tegn på gulsot) med stakåndethed,

brystsmerter/ubehag, svært nedsat urinproduktion og tørst osv. (tegn på en behandlingsrelateret

allergisk reaktion).

Kronisk nyresvigt.

Genopblussen (reaktivering) af hepatitis B-infektion, hvis du tidligere har haft hepatitis B

(leverbetændelse type B).

Kontakt din læge med det samme,

hvis du oplever en af ovenstående bivirkninger.

Andre bivirkninger kan omfatte:

Meget almindelige

(kan forekomme hos flere end 1 ud af 10 patienter):

Hovedpine eller følelse af træthed.

Kvalme opkastninger, diarré eller fordøjelsesbesvær.

Udslæt.

Muskelkramper eller led-, muskel- eller knoglesmerter mens du er i behandling med Glivec,

eller efter du er stoppet med at tage Glivec.

Hævelse, som fx af anklerne eller omkring øjnene.

Vægtøgning.

Fortæl din læge

, hvis du er meget påvirket af nogle af ovenstående symptomer.

Almindelige

(kan forekomme hos op til 1 ud af 10 patienter):

Appetitløshed, vægttab eller smagsforstyrrelser.

Føle sig svimmel eller svag.

Svært ved at sove (søvnløshed).

Flåd fra øjet med kløe, rødme og hævelse (betændelse af øjets bindehinde), øget tåreflåd eller

sløret syn.

Næseblod.

Smerte eller oppustning af maven, luft i maven, halsbrand eller forstoppelse.

Kløe.

Usædvanligt hårtab eller udtyndning af håret.

Følelsesløshed i hænder eller fødder.

Sår i munden.

Hævede led og ledsmerter

Mundtørhed, tør hud eller tørre øjne.

Nedsat eller øget følsomhed i huden.

Hedeture, kulderystelser eller natlig svedtendens.

Fortæl din læge

, hvis du er meget påvirket af nogle af ovenstående symptomer.

Ikke kendt

(kan ikke vurderes ud fra tilgængelige data):

Rødmen og/eller hævelse af håndflader eller fodsåler, hvilket kan være ledsaget af en prikkende

følelse eller brændende smerte.

Smertefulde og/eller blæredannende hudlæsioner.

Langsommere vækst hos børn og unge.

Fortæl din læge

, hvis du er meget påvirket af nogle af ovenstående symptomer.

Indberetning af bivirkninger

Hvis du oplever bivirkninger, bør du tale med din læge, sygeplejerske eller apoteket. Dette gælder

også mulige bivirkninger, som ikke er medtaget i denne indlægsseddel. Du eller dine pårørende kan

også indberette bivirkninger direkte til Lægemiddelstyrelsen via det nationale rapporteringssystem

anført i Appendiks V. Ved at indrapportere bivirkninger kan du hjælpe med at fremskaffe mere

information om sikkerheden af dette lægemiddel.

5.

Opbevaring

Opbevar lægemidlet utilgængeligt for børn.

Brug ikke lægemidlet efter den udløbsdato, der står på pakningen efter EXP.

Må ikke opbevares ved temperaturer over 30°C.

Opbevares i den originale yderpakning for at beskytte mod fugt.

Pakningen må ikke anvendes, hvis den er beskadiget, eller der er tegn på, at pakningen har

været åbnet.

Spørg på apoteket, hvordan du skal bortskaffe medicinrester. Af hensyn til miljøet må du ikke

smide medicinrester i afløbet, toilettet eller skraldespanden.

6.

Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger

Glivec indeholder:

Aktivt stof: imatinibmesilat. Glivectablet indeholder 400 mg imatinibmesilat.

Øvrige indholdsstoffer: mikrokrystallinsk cellulose, crospovidon, hypromellose,

magnesiumstearat og vandfri kolloid silica.

Filmovertrækket består af rød jernoxid (E 172), gul jernoxid (E 172), macrogol, talcum og

hypromellose.

Udseende og pakningsstørrelser

Glivec 400 mg filmovertrukne tabletter er meget mørkegule til brun-orange ovale tabletter. De er

præget med ”glivec” på den ene side.

De findes i pakninger med 10, 30 eller 90 tabletter, men ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis

tilgængelige i dit land.

Indehaver af markedsføringstilladelsen

Novartis Europharm Limited

Vista Building

Elm Park, Merrion Road

Dublin 4

Irland

Fremstiller

Lek d.d, PE PROIZVODNJA LENDAVA

Trimlini 2D

Lendava, 9220

Slovenien

Novartis Pharma GmbH

Roonstrasse 25

D-90420 Nürnberg

Tyskland

Hvis du ønsker yderligere oplysninger om dette lægemiddel, skal du henvende dig til den lokale

repræsentant for indehaveren af markedsføringstilladelsen:

België/Belgique/Belgien

Novartis Pharma N.V.

Tél/Tel: +32 2 246 16 11

Lietuva

SIA „Novartis Baltics“ Lietuvos filialas

Tel: +370 5 269 16 50

България

Novartis Bulgaria EOOD

Тел.: +359 2 489 98 28

Luxembourg/Luxemburg

Novartis Pharma N.V.

Tél/Tel: +32 2 246 16 11

Česká republika

Novartis s.r.o.

Tel: +420 225 775 111

Magyarország

Novartis Hungária Kft.

Tel.: +36 1 457 65 00

Danmark

Novartis Healthcare A/S

Tlf: +45 39 16 84 00

Malta

Novartis Pharma Services Inc.

Tel: +356 2122 2872

Deutschland

Novartis Pharma GmbH

Tel: +49 911 273 0

Nederland

Novartis Pharma B.V.

Tel: +31 26 37 82 555

Eesti

SIA Novartis Baltics Eesti filiaal

Tel: +372 66 30 810

Norge

Novartis Norge AS

Tlf: +47 23 05 20 00

Ελλάδα

Novartis (Hellas) A.E.B.E.

Τηλ: +30 210 281 17 12

Österreich

Novartis Pharma GmbH

Tel: +43 1 86 6570

España

Novartis Farmacéutica, S.A.

Tel: +34 93 306 42 00

Polska

Novartis Poland Sp. z o.o.

Tel.: +48 22 375 4888

France

Novartis Pharma S.A.S.

Tél: +33 1 55 47 66 00

Portugal

Novartis Farma - Produtos Farmacêuticos, S.A.

Tel: +351 21 000 8600

Hrvatska

Novartis Hrvatska d.o.o.

Tel. +385 1 6274 220

România

Novartis Pharma Services Romania SRL

Tel: +40 21 31299 01

Ireland

Novartis Ireland Limited

Tel: +353 1 260 12 55

Slovenija

Novartis Pharma Services Inc.

Tel: +386 1 300 75 50

Ísland

Vistor hf.

Sími: +354 535 7000

Slovenská republika

Novartis Slovakia s.r.o.

Tel: +421 2 5542 5439

Italia

Novartis Farma S.p.A.

Tel: +39 02 96 54 1

Suomi/Finland

Novartis Finland Oy

Puh/Tel: +358 (0)10 6133 200

Κύπρος

Novartis Pharma Services Inc.

Τηλ: +357 22 690 690

Sverige

Novartis Sverige AB

Tel: +46 8 732 32 00

Latvija

SIA “Novartis Baltics”

Tel: +371 67 887 070

United Kingdom

Novartis Pharmaceuticals UK Ltd.

Tel: +44 1276 698370

Denne indlægsseddel blev senest ændret

Andre informationskilder

Du kan finde yderligere oplysninger om dette lægemiddel på Det Europæiske Lægemiddelagenturs

hjemmeside http://www.ema.europa.eu

BILAG I

PRODUKTRESUMÉ

Dette lægemiddel er underlagt supplerende overvågning. Dermed kan nye sikkerhedsoplysninger

hurtigt tilvejebringes. Læger og sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede

bivirkninger. Se i pkt. 4.8, hvordan bivirkninger indberettes.

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

Glivec 50 mg hårde kapsler

Glivec 100 mg hårde kapsler

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Glivec 50 mg hårde kapsler

Hver kapsel indeholder 50 mg imatinib (som mesilat).

Glivec 100 mg hårde kapsler

Hver kapsel indeholder 100 mg imatinib (som mesilat).

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.

LÆGEMIDDELFORM

Hård kapsel

Glivec 50 mg hårde kapsler

Hvidt/gult pulver i en lysegul/orangegul, uigennemsigtig kapsel, præget med ”NVR SH”.

Glivec 100 mg hårde kapsler

Hvidt/gult pulver i en orange/orangegrå, uigennemsigtig kapsel, præget med ”NVR SI”.

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

Glivec er indiceret til behandling af

voksne og børn med nydiagnosticeret Philadelphia-kromosom (bcr-abl) positiv (Ph+) kronisk

myeloid leukæmi (CML), for hvilke knoglemarvstransplantation ikke anses for

førstevalgsbehandling.

voksne og børn med Ph+ CML i kronisk fase efter manglende effekt af alfa-

interferonbehandling, eller i accelereret fase eller blastkrise.

voksne og børn med nydiagnosticeret Philadelphia-kromosom-positiv akut lymfoblastær

leukæmi (Ph+ ALL) integreret med kemoterapi.

voksne patienter med Ph+ ALL med tilbagefald eller refraktær sygdom som monoterapi.

voksne patienter med myelodysplastisk syndrom/myeloproliferative sygdomme (MDS/MPD)

som er forbundet med platelet-derived growth factor receptor-omlejring (PDGFR-omlejring).

voksne patienter med refraktært hypereosiniphil syndrom (HES) og/eller kronisk eosinofil

leukæmi (CEL) med FIP1L1-PDGFR

-omlejring.

Glivecs effekt på resultatet af knoglemarvstransplantation er ikke blevet bestemt.

Glivec er indiceret til

behandling af voksne patienter med Kit (CD 117) positiv, inoperable og/eller metastaserende

maligne gastrointestinale bindevævstumorer (GIST).

adjuverende behandling af voksne patienter, som har signifikant risiko for tilbagefald efter

resektion af Kit (CD117)-positiv GIST. Patienter, der har lav eller meget lav risiko for

tilbagefald, bør ikke få adjuverende behandling.

behandling af voksne patienter med inoperabel dermatofibrosarkom protuberans (DFSP) og

voksne patienter med residiverende og/eller metastaserende DFSP som ikke er tilgængelig for

kirurgi.

Glivecs effekt er hos voksne og børn baseret på generelle hæmatologiske og cytogene responsrater og

progressionsfri overlevelse ved CML, på hæmatologiske og cytogenetiske responsrater ved Ph+ ALL,

MDS/MPD, på hæmatologiske responsrater ved HES/CEL, på objektive responsrater hos voksne med

inoperabel og/eller metastaserende GIST og DFSP samt på recidivfri overlevelse i adjuverende GIST.

Der er kun begrænset erfaring med Glivec hos patienter med MDS/MPD forbundet med PDGFR-

omlejring (se pkt 5.1). Med undtagelse af nyligt diagnosticerede patienter med CML i kronisk fase, er

der ikke gennemført kontrollerede undersøgelser, der har vist klinisk bedring eller øget overlevelse

ved disse sygdomme.

4.2

Dosering og administration

Behandlingen bør initieres af en læge med erfaring i behandling af patienter med maligne

hæmatologiske lidelser og/eller maligne sarkomer eller som passende.

Den ordinerede dosis bør administreres oralt sammen med et måltid og et stort glas vand for at

minimere risikoen for gastrointestinale irritationer. Doser på 400 mg og 600 mg bør administreres

1 gang daglig, mens daglige doser på 800 mg bør administreres som 400 mg 2 gange daglig, én dosis

om morgnen og én dosis om aftenen. Til patienter (børn), der ikke er i stand til at synke kapslerne,

kan indholdet opløses i et glas almindeligt vand eller æblejuice. Da dyreundersøgelser har vist

reproduktionstoksicitet, og den potentielle risiko for humane fostre er ukendt, bør kvinder i den

fødedygtige alder tilrådes at udvise forsigtighed ved åbning af kapsler og håndtering af indholdet,

samt at undgå hud- og øjenkontakt eller inhalation (se pkt. 4.6). Der bør vaskes hænder straks efter

håndtering af åbne kapsler.

Dosering ved CML hos voksne patienter

Den anbefalede dosis af Glivec er 400 mg/dag til voksne patienter med CML i kronisk fase. CLM i

kronisk fase defineres ved, at alle følgende kriterier er opfyldt: blaster <15% i blod og knoglemarv,

perifere blodbasofiltal <20%, trombocyttal >100 x 10

Den anbefalede dosis af Glivec er 600 mg/dag til voksne patienter i accelereret fase. Accelereret fase

defineres som tilstedeværelse af én eller flere af følgende: blaster

15%, men <30% i blod eller

knoglemarv, blaster plus promyelocytter

30% i blod eller knoglemarv (hvilket giver <30% blaster),

perifere blodbasofiltal

20%, trombocyttal <100 x 10

/l uafhængigt af behandlingen.

Den anbefalede dosis af Glivec er 600 mg/dag til voksne patienter i blastkrise. Blastkrise defineres

30% blaster i blod eller knoglemarv eller ekstramedullær sygdom ud over hepatosplenomegali.

Behandlingsvarighed: I kliniske undersøgelser fortsattes behandling med Glivec indtil

sygdomsprogression. Effekt af seponering af behandling efter opnåelse af komplet cytogenetisk

respons er ikke undersøgt.

Dosisøgninger fra 400 mg til 600 mg eller 800 mg til patienter med CML i kronisk fase, eller fra

600 mg til maksimalt 800 mg (givet som 400 mg 2 gange daglig) til patienter i accelereret fase eller

blastkrise kan, hvis der ikke opstår svære bivirkninger og svær ikke-leukæmirelateret neutropeni eller

trombocytopeni, overvejes i følgende tilfælde: Sygdomsprogression (til enhver tid), udeblivende

tilfredsstillende hæmatologisk respons efter mindst 3 måneders behandling, udeblivende opnåelse af

cytogenetisk respons efter 12 måneders behandling, samt hvis tidligere hæmatologisk og/eller

cytogenetisk respons ikke genopnås. Patienterne bør, på baggrund af risikoen for øget

bivirkningsincidens ved højere doser, monitoreres tæt efter dosistitrering.

Dosering ved CML hos børn

Dosering til børn bør baseres på legemsoverfladeareal (mg/m

). Der anbefales en dosering på

340 mg/m

daglig til børn med CML i kronisk fase og i fremskredne faser (må ikke overskride en total

dosering på 800 mg). Behandlingen kan gives én gang daglig eller alternativt deles i to - én dosis om

morgenen og én om aftenen. De aktuelle dosisanbefalinger er baseret på et lille antal pædiatriske

patienter (se pkt. 5.1 og 5.2). Der er ingen erfaringer med behandling af børn under 2 år.

Dosisøgning fra 340 mg/m

daglig til 570 mg/m

daglig (uden at overstige total dosis på 800 mg) kan

overvejes hos børn ved fravær af alvorlige bivirkninger og svær ikke-leukæmirelateret neutropeni

eller trombocytopeni ved følgende omstændigheder: sygdomsprogression (på ethvert tidspunkt); hvis

der ikke er opnået tilfredsstillende hæmatologisk respons efter mindst 3 måneders behandling; hvis

der ikke er opnået cytogenetisk respons efter 12 måneders behandling; eller ved tab af tidligere opnået

hæmatologisk og/eller cytogenetisk respons. Patienterne bør monitoreres tæt under dosiseskaleringen,

da der er mulighed for øget forekomst af bivirkninger ved højere doseringer.

Dosering ved Ph+ ALL hos voksne patienter

Den anbefalede dosis af Glivec er 600 mg/dag til voksne patienter med Ph+ ALL. Gennem alle faser

af omsorgen bør behandlingen overvåges af hæmatologiske eksperter, som er ansvarlige for denne

sygdom.

Behandlingsskema: Eksisterende data har vist, at Glivec er effektiv og sikker ved administration af

600 mg/dag i kombination med kemoterapi i induktionsfasen, i konsoliderings- og

vedligeholdelsesfaser af kemoterapi (se pkt. 5.1) brugt i behandlingen af voksne patienter med

nydiagnosticeret Ph+ALL. Varigheden af behandling med Glivec kan variere med det valgte

behandlingsprogram, men generelt har længere eksponering for Glivec givet de bedste resultater.

Glivec monoterapi med 600 mg/dag er sikker og effektiv hos voksne patienter med recidiverende eller

refraktiv Ph+ALL, og kan gives indtil der sker sygdomsprogression.

Dosering ved Ph+ ALL hos børn

Dosering hos børn bør baseres på legemsoverflade (mg/m

). Der anbefales en dosis på 340 mg/m

daglig til børn med Ph+ ALL (totaldosis på 600 mg må ikke overskrides).

Dosering ved MDS/MPD

Den anbefalede dosis af Glivec er 400 mg/dag til voksne patienter med MDS/MPD.

Behandlingsvarighed: I det eneste kliniske studie, der er udført indtil nu, fortsattes behandlingen med

Glivec indtil sygdomsprogression (se pkt. 5.1). På opgørelsestidspunktet var medianen for

behandlingstiden 47 måneder (24 dage – 60 måneder).

Dosering ved HES/CEL

Den anbefalede dosis af Glivec er 100 mg/dag til voksne patienter med HES/CEL.

Dosisøgning fra 100 mg til 400 mg kan overvejes, hvis der ikke er observeret bivirkninger, og respons

på behandlingen vurderes som værende utilstrækkeligt.

Behandling bør fortsættes, så længe patienten har gavn af det.

Dosering ved GIST

Den anbefalede dosis af Glivec er 400 mg/dag til voksne patienter med inoperable og/eller

metastaserende maligne GIST.

Der findes begrænsede data vedrørende effekt af dosisøgning fra 400 mg til 600 mg eller 800 mg hos

patienter, der oplever bedring ved den lavere dosis (se pkt. 5.1).

Behandlingsvarighed: I kliniske undersøgelser med GIST-patienter, blev behandling med Glivec

fortsat indtil sygdomsprogression. På analysetidspunktet var behandlingsvarighedsmedianen

7 måneder (7 dage til 13 måneder). Effekt af seponering efter opnåelse af respons er ikke undersøgt.

Den anbefalede dosis af Glivec er 400 mg/dag for adjuverende behandling af voksne efter resektion af

GIST. Optimal behandlingsvarighed er endnu ikke fastlagt. Behandlingsvarigheden i det kliniske

forsøg, der ligger til grund for denne indikation, var 36 måneder (se pkt. 5.1).

Dosering ved DFSP

Den anbefalede dosis af Glivec er 800 mg/dag til voksne patienter med DSFP.

Dosisjustering i forbindelse med bivirkninger

Ikke-hæmatologiske bivirkninger

Hvis der opstår alvorlige ikke-hæmatologiske bivirkninger ved behandling med Glivec, skal

behandlingen seponeres, indtil bivirkningerne er ophørt. Alt efter bivirkningernes sværhedsgrad kan

behandlingen derefter genoptages.

Hvis der opstår stigninger i bilirubin >3 x IULN (institutional upper limit of normal) eller i

levertransaminaser >5 x IULN, skal Glivec seponeres indtil bilirubinniveauerne er faldet til <1,5 x

IULN og transaminaseniveauer til <2,5 x IULN. Behandling med Glivec kan da genoptages ved

reduceret daglig dosis. Hos voksne bør dosis reduceres fra 400 til 300 mg eller fra 600 til 400 mg,

eller fra 800 mg til 600 mg, og hos børn fra 340 til 260 mg/m

/dag.

Hæmatologiske bivirkninger

I tilfælde af svær neutropeni og trombocytopeni anbefales dosisreduktion eller seponering af

behandlingen, som angivet i nedenstående tabel:

Dosisjusteringer på grund af neutropeni og trombocytopeni

HES/CEL (start

dosering 100 mg)

ANC <1,0 x 10

og/eller

trombocytter <50 x 10

Seponer Glivec indtil ANC

1,5 x 10

og trombocytter

75 x 10

Genoptag Glivec-behandlingen ved den

tidligere dosis (dvs. før svære

bivirkninger).

CML i kronisk

fase, MDS/MPD og

GIST (startdosis

400 mg)

HES/CEL

(ved 400 mg dosis)

ANC <1,0 x 10

og/eller

trombocytter <50 x 10

Seponer Glivec indtil ANC

1,5 x 10

og trombocytter

75 x 10

Genoptag Glivec-behandlingen ved den

tidligere dosis (dvs. før svære

bivirkninger).

I tilfælde af recidiverende ANC

<1,0 x 10

/l og/eller trombocytter

<50 x 10

/l, gentag trin 1 og genoptag

behandling med Glivec i en reduceret

dosis på 300 mg.

Børn med CML i

kronisk fase

(ved en dosis på

340 mg/m

ANC <1,0 x 10

og/eller

trombocytter <50 x 10

Seponer Glivec indtil ANC

1,5 x 10

og trombocytter

75 x 10

Genoptag Glivec-behandlingen ved den

tidligere dosis (dvs. før svære

bivirkninger).

I tilfælde af recidiverende ANC

<1,0 x 10

/l og/eller trombocytter

<50 x 10

/l, gentag trin 1 og genoptag

behandling med Glivec i en reduceret

dosis på 260 mg/m

CML i accelereret

fase og blastkrise

og Ph+ ALL

(startdosis 600 mg)

ANC<0,5 x 10

og/eller

trombocytter <10 x 10

Undersøg om cytopeni er relateret til

leukæmi (marv-aspirat eller biopsi).

Hvis cytopeni ikke er leukæmirelateret,

reducér Glivec-dosis til 400 mg.

Hvis cytopeni vedvarer i 2 uger, reducér

dosis yderligere til 300 mg.

Hvis cytopeni vedvarer i 4 uger og stadig

ikke er leukæmirelateret, seponér Glivec-

behandling indtil ANC

1,0 x 10

/l og

trombocytter

20 x 10

/l og genoptag

herefter behandlingen med 300 mg.

Børn med CML i

accelereret fase og

blastkrise

(startdosis

340 mg/m

ANC<0,5 x 10

/l og/eller

trombocytter <10 x 10

Undersøg om cytopeni er relateret til

leukæmi (marv-spirat eller biopsi).

Hvis cytopeni ikke er leukæmirelateret,

reducér Glivec-dosis til 260 mg/m

Hvis cytopeni vedvarer i 2 uger, reducér

dosis yderligere til 200 mg/m

Hvis cytopeni vedvarer i 4 uger og stadig

ikke er leukæmirelateret, seponér Glivec-

behandlingen indtil ANC

1,0 x 10

l og

trombocytter

20 x 10

l og genoptag

behandling med 200 mg/m

DFSP

(ved 800 mg dosis)

ANC <1,0 x 10

og/eller

trombocytter <50 x 10

Stop Glivec indtil ANC

1,5 x 10

/l og

trombocytter

75 x 10

Genoptag behandling med Glivec

600 mg.

I tilfælde af tilbagevenden af ANC

<1,0 x 10

/l og/eller trombocytter

<50 x 10

/l, gentages trin 1 og Glivec

reintroduceres med nedsat dosering på

400 mg.

ANC = fuldstændigt antal neutrofilocytter

opstået efter mindst 1 måneds behandling

Specielle populationer

Anvendelse til børn:

Der er ingen erfaring med behandling af børn under 2 år med CML og børn

under 1 år med Ph+ ALL (se pkt. 5.1). Der er meget begrænset erfaring hos børn med MDS/MPD,

DFSP, GIST og HES/CEL.

Imatinibs sikkerhed og virkning hos børn under 18 år med MDS/MPD, DFSP, GIST og HES/CEL er

ikke klarlagt i kliniske studier. De foreliggende publicerede data er opsummeret i pkt. 5.1, men der

kan ikke gives nogen anbefalinger vedrørende dosering.

Leverinsufficiens:

Imatinib metaboliseres primært i leveren. Patienter med mild, moderat eller svær

nedsat leverfunktion bør gives den mindste anbefalede dosis på 400 mg daglig. Dosis kan reduceres

ved intolerance (se pkt. 4.4, 4.8 og 5.2).

Klassificering af nedsat leverfunktion:

Nedsat leverfunktion

Leverfunktionstest

Mild

Total-bilirubin = 1,5 ULN

ASAT: >ULN (kan være normal eller <ULN hvis total-bilirubin

er >ULN)

Moderat

Total-bilirubin: >1,5–3,0 ULN

ASAT: alt

Svær

Total-bilirubin: >3–10 ULN

ASAT: alt

ULN = laboratoriets øvre normalgrænse

ASAT = aspartataminotransferase

Nyreinsufficiens:

Patienter med nedsat nyrefunktion eller i dialyse bør gives den mindste anbefalede

dosis på 400 mg dagligt som startdosis. Forsigtighed anbefales dog hos disse patienter. Dosis kan

reduceres, hvis den ikke tolereres. Hvis dosis tolereres, kan den øges ved manglede effekt (se pkt. 4.4

og 5.2).

Ældre patienter:

Imatinibs farmakokinetik er ikke specifikt undersøgt hos ældre. Der er ikke set

signifikante aldersrelaterede farmakokinetiske forskelle hos voksne patienter i kliniske afprøvninger,

hvor mere end 20% patienter af de inkluderede patienter var over 65 år. Specifik dosisjustering er

ikke nødvendig til ældre patienter.

4.3

Kontraindikationer

Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført i pkt. 6.1.

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Når Glivec administreres sammen med andre lægemidler, er der risiko for lægemiddelinteraktioner.

Der bør udvises forsigtighed, når Glivec tages sammen med proteasehæmmere, azol-antimykotika,

visse makrolider (se pkt. 4.5), CYP3A4-substrater med et snævert terapeutisk vindue (f.eks.

ciclosporin, pimozid, tacrolimus, sirolimus, ergotamin, dihydroergotamin, fentanyl, alfentanil,

terfenadin, bortezomib, docetaxel, quinidin) eller warfarin og andre coumarin-derivater (se pkt. 4.5).

Samtidig anvendelse af imatinib og lægemidler, der inducerer CYP3A4 (f.eks. dexamethason,

phenytoin, carbamazepin, rifampicin, phenobarbital eller

Hypericum perforatum

, også kendt som

prikbladet perikum) kan signifikant reducere følsomheden over for Glivec, og dermed potientielt øge

risikoen for terapeutisk svigt. Samtidig anvendelse af stærke CYP3A4 induktorer og imatinib bør

derfor undgås (se pkt. 4.5).

Hypotyroidisme

Kliniske tilfælde af hypotyroidisme er rapporteret hos patienter, der har fået foretaget tyroidektomi,

og som er i levothyroxin-erstatningsterapi samtidig med Glivec-behandling (se pkt. 4.5). Thyroid-

stimulerende hormon (TSH)-niveauer bør følges nøje hos sådanne patienter.

Hepatotoksicitet

Glivec metaboliseres primært i leveren, og kun 13% udskilles via nyrerne. Hos patienter med nedsat

leverfunktion (let, moderat eller svær) bør perifere blodtal og leverenzymer monitoreres omhyggeligt

(se pkt. 4.2, 4.8 og 5.2). Det bør bemærkes, at GIST-patienter kan have levermetastaser, hvilket kan

medføre leverinsufficiens.

Tilfælde af leverskade, inklusive leversvigt og levernekrose er blevet observeret med imatinib. Når

imatinib kombineres med højdosis kemoterapi, ses en øget forekomst af alvorlige leverreaktioner.

Nøje monitoring af leverfunktionen skal udføres i tilfælde, hvor imatinib kombineres med

kemoterapiregimer, som også vides at være forbundet med leverdysfunktion (se pkt. 4.5 og 4.8).

Væskeretention

Hos ca. 2,5% af nyligt diagnosticerede CML-patienter i behandling med Glivec er der rapporteret

tilfælde af svær væskeretention (pleuraeksudat, ødem, pulmonalt ødem,ascites, perifert ødem). Det

anbefales derfor stærkt, at patienterne vejes jævnligt. Uventede, hurtige vægtstigninger bør

undersøges nøje, og om nødvendigt bør understøttende terapi indledes, og relevante indgreb foretages.

Der er i kliniske undersøgelser set øget incidens af disse hændelser hos ældre patienter og hos

patienter med hjertesygdom i anamnesen. Der bør derfor udvises forsigtighed hos patienter med

kardiel dysfunktion.

Patienter med hjertesygdom

Patienter med hjertesygdom, risikofaktorer for hjerteinsufficiens eller nyreinsufficiens i anamnesen

skal monitoreres omhyggeligt, og alle patienter, som har symptomer forenelige med hjerte- eller

nyreinsufficiens, bør undersøges og behandles.

Hos patienter med hypereosinofilt syndrom (HES) med skjult infiltration af HES-celler i myokardiet,

har der været isolerede tilfælde af kardiogent shock/dysfunktion af venstre ventrikel i forbindelse med

HES-celledegranulering ved initiering af imatinibterapi. Tilstanden blev rapporteret som værende

reversibel ved indgift af systemiske steroider, understøttelse af kredsløbet og midlertidigt stop af

imatinib. Da der er rapporteret tilfælde af hjertebivirkninger med imatinib, bør der foretages en nøje

benefit/risk-vurdering hos HES/CEL-populationen før påbegyndelse af behandling.

Myelodysplastiske/myeloproliferative sygdomme med PDGFR-omlejring kan være forbundet med

høje eosinofiltal. Undersøgelse hos en kardiolog, optagelse af ekkokardiogram og bestemmelse af

serumtroponin bør derfor overvejes hos patienter med MDS/MPD, som har høje eosinofiltal, før der

gives imatinib. Hvis en af disse undersøgelser viser abnormalitet, bør det overvejes at kombinere

imatinib med profylaktisk brug af systemisk steroid (1-2 mg/kg) i en til to uger ved behandlingsstart.

Gastrointestinal blødning

I undersøgelsen med patienter med inoperabel og/eller metastaserende GIST rapporteredes både

gastrointestinale og intra-tumorale blødninger (se pkt. 4.8). Der er, baseret på tilgængelige data, ikke

identificeret disponerende faktorer (for eksempel tumorstørrelse, tumorplacering,

koagulationsforstyrrelser), der kan placere GIST-patienter i en højere risikogruppe for nogen af

blødningstyperne. Da øget vaskularisering og blødningstendens er en del af det kliniske billede ved

GIST, bør der hos alle patienter anvendes standardtiltag og -procedurer for monitorering og

behandling af blødning.

Derudover er der efter markedsføring rapporteret

gastric antral vascular ecstasia

(GAVE), en

sjælden form for gastrointestinal blødning, hos patienter med CML, ALL og andre sygdomme (se pkt.

4.8). Om nødvendigt kan det overvejes at ophøre med Glivec-behandling.

Tumorlysesyndrom

På grund af den mulige forekomst af tumorlysesyndrom (TLS) anbefales korrektion af klinisk

signifikant dehydrering og behandling af forhøjede urinsyreniveauer før påbegyndelse af behandling

med Glivec (se pkt. 4.8).

Reaktivering af hepatitis B

Reaktivering af hepatitis B er forekommet hos kroniske bærere af hepatitis B-virus (HBV), efter at

patienten har fået en BCR-ABL-tyrosinkinasehæmmer. I nogle tilfælde har dette medført akut

leversvigt eller fulminant hepatitis, førende til levertransplantation eller død.

Patienten bør testes for HBV-infektion før initiering af behandling med Glivec. En specialist i

leversygdomme og i behandling af hepatitis B skal konsulteres, før behandling initieres hos patienter

med positiv hepatitis B-serologi (herunder patienter med aktiv sygdom), og hvis patienten testes

HBV-positiv under behandlingen. Bærere af HBV, hvor behandling med Glivec er nødvendig, skal

overvåges tæt for tegn og symptomer på aktiv HBV-infektion i hele behandlingsperioden og i flere

måneder efter behandlingsophør (se pkt. 4.8).

Fototoksicitet

Eksponering for direkte sollys bør undgås eller minimeres på grund af risikoen for fototoksicitet, der

er forbundet med behandling med imatinib. Patienter bør instrueres i at tage forholdsregler såsom at

bære beskyttende tøj eller bruge solcreme med en høj solbeskyttelsesfaktor (SPF).

Trombotisk mikroangiopati

BCR-ABL-tyrosinkinasehæmmere (TKI’er) er blevet associeret med trombotisk mikroangiopati

(TMA), herunder enkeltstående rapporter for Glivec (se pkt. 4.8). Hvis laboratorie- eller kliniske fund

associeret med TMA forekommer hos en patient, som er i behandling med Glivec, skal behandlingen

seponeres og der skal foretages en grundig undersøgelse for TMA, inklusiv ADAMTS13-aktivitet og

anti-ADAMTS13-antistofbestemmelse. Hvis niveauet af ADAMTS13-antistoffer er forøget samtidig

med lav ADAMTS13-aktivitet, må behandlingen med Glivec ikke genoptages.

Laboratorieundersøgelser

Fuldstændige blodtællinger skal foretages jævnligt under behandling med Glivec. Behandling af

CML-patienter med Glivec har været associeret med neutropeni eller trombocytopeni. Disse

cytopenier opstår imidlertid sandsynligvis relateret til det sygdomsstadie, der behandles, og er

hyppigere hos patienter med CML i accelereret fase eller blastkrise end hos patienter med CML i

kronisk fase. Behandling med Glivec kan seponeres eller dosis kan reduceres, som anbefalet i pkt. 4.2.

Leverfunktionen (transaminaser, bilirubin og alkalisk fosfatase) bør monitoreres jævnligt hos

patienter i Glivec-behandling.

Plasmaeksponeringen synes at være højere hos patienter med nedsat nyrefunktion end hos patienter

med normal nyrefunktion, formentlig på grund af forhøjede plasmaniveauer af alpha-acid

glucoprotein (AGP), et imatinib-bindende protein, hos disse patienter. Der bør anvendes mindste

startdosis til patienter med nedsat nyrefunktion. Der bør udvises forsigtighed ved behandling af

patienter med svært nedsat nyrefunktion. Startdoseringen af imatinib kan reduceres, hvis den ikke

tolereres (se pkt. 4.2 og 5.2).

Langtidsbehandling med imatinib kan være forbundet med en klinisk signifikant nedsættelse af

nyrefunktionen. Nyrefunktionen bør derfor vurderes før behandlingsstart med imatinib og monitoreres

omhyggeligt under behandlingen med særligt fokus på patienter, der har risikofaktorer for nedsat

nyrefunktion. Hvis nedsat nyrefunktion observeres, skal passende håndtering og behandling i

overensstemmelse med standard behandlingsguidelines iværksættes.

Pædiatrisk population

Der har været

case

-rapporter med væksthæmning hos børn og præ-teenagere, der fik imatinib. I et

observationsstudie i den pædiatriske population med CML blev der rapporteret et statistisk signifikant

fald (men med usikker klinisk relevans) i resultaterne for standardafvigelse af medianhøjde efter 12

og 24 måneders behandling i to små undergrupper, uanset pubertetsstatus og køn. Hos børn, der er i

behandling med imatinib, anbefales tæt monitorering af væksten (se pkt. 4.8).

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Aktive stoffer, der kan

øge

plasmakoncentrationen af imatinib

Stoffer, der hæmmer CYP3A4-aktiviteten (f.eks. proteasehæmmere som f.eks. indinavir,

lopinavir/ritonavir, ritonavir, saquinavir, teleprevir, nelfinavir, boceprevir; azol-antimykotika

inklusive ketoconazol, itraconazol, posaconazol, voriconazol; visse makrolider som f.eks.

erythromycin, clarithromycin og telithromycin), kan nedsætte metaboliseringen og øge

koncentrationen af imatinib. Der sås signifikant øgning i følsomhed for imatinib (gennemsnitlig C

og AUC for imatinib steg med henholdsvis 26% og 40%) hos raske frivillige ved samtidig

administration af enkeltdosis ketoconazol (en CYP3A4-hæmmer). Forsigtighed bør udvises, når

Glivec administreres sammen med hæmmere af CYP3A4-familien.

Aktive stoffer, der kan

reducere

plasmakoncentrationen af imatinib

Stoffer, der inducerer CYP3A4-aktivitet (f.eks. dexamethason, phenytoin, carbamazepin, rifampicin,

phenobarbital, fosphenytoin, primidon eller perikon (

Hypericum perforatum

), kan signifikant

reducere følsomheden for Glivec og dermed potentielt øge risikoen for terapeutisk svigt.

Præbehandling med gentagne doser af rifampicin 600 mg efterfulgt af enkeltdosis Glivec 400 mg

resulterede i fald i C

og AUC

(0-∞)

på mindst 54% og 74% af værdierne uden rifampicinbehandling.

Lignende resultater blev observeret hos patienter med maligne gliomer behandlet med Glivec samtidig

med indtagelse af enzyminducerende antiepileptiske lægemidler (EIAEDs) som carbamazepin,

oxcarbazepin og phenytoin. Plasma AUC for imatinib blev reduceret med 73% sammenlignet med

patienter som ikke blev behandlet med EIAEDs. Samtidig anvendelse af rifampicin eller andre stærke

CYP3A4-induktorer og imatinib bør undgås.

Aktive stoffer, hvis plasmakoncentration kan ændres af imatinib

Imatinib øger gennemsnitligt C

og AUC af simvastatin (et CYP3A4-substrat) henholdsvis 2 og

3,5 gange, hvilket indikerer, at imatinib hæmmer CYP3A4. Forsigtighed tilrådes derfor, når Glivec

administreres sammen med CYP3A4-substrater med snævert terapeutisk interval (f.eks. ciclosporin,

pimozid, tacrolimus, sirolimus, ergotamin, dihydroergotamin, fentanyl, alfentanil, terfenadin,

bortezomib, docetaxel og quinidin). Glivec kan øge plasmakoncentrationen af andre CYP3A4-

metaboliserede lægemidler (for eksempel triazol-benzodiazepiner, dihydropyridin-

calciumantagonister, visse HMG-CoA reduktasehæmmere, såsom statiner osv.).

På grund af den øgede risiko for blødning ved brug af imatinib (f.eks. hæmoragi) bør patienter med

behov for antikoagulantia have lavmolekylært heparin eller standardheparin i stedet for

coumarinderivater som warfarin.

In vitro

hæmmer Glivec CYP2D6-aktiviteten ved koncentrationer svarende til dem, der påvirker

CYP3A4-aktivitet. 400 mg imatinib to gange daglig havde en inhibitorisk effekt på CYP2D6-medieret

metoprololmetabolisme, som gav en stigning af C

og AUC for metoprolol på cirka 23% (90%CI

[1,16-1,30]). Dosisjustering ser ikke ud til at være nødvendigt, når imatinib administreres samtidig

med CYP2D6-substrater. Forsigtighed tilrådes dog ved CYP2D6-substrater med et snævert

terapeutisk vindue som f.eks. metoprolol. Hos patienter, der behandles med metoprolol, bør klinisk

monitorering overvejes.

In vitro

hæmmer Glivec O-glucuronidationen af paracetamol med en Ki-værdi på 58,5 mikromol/l.

Denne hæmning er ikke observeret

in vivo

efter administrationen af 400 mg Glivec og 1 g

paracetamol. Højere doser af Glivec og paracetamol er ikke blevet undersøgt.

Der rådes derfor til forsigtighed, når høje doser Glivec og paracetamol anvendes samtidig.

Plasmaeksponeringen af levothyroxin kan muligvis mindskes, når Glivec gives samtidig til

thyreoidektomerede patienter (se pkt. 4.4). Det anbefales derfor at udvise forsigtighed. Mekanismen

for den observerede interaktion er dog endnu ukendt.

Der er klinisk erfaring med administration af Glivec sammen med kemoterapi til patienter med Ph+

ALL, men specifikke interaktionsstudier mellem imatinib og kemoterapiregimer er ikke tilstrækkeligt

karakteriseret. Bivirkninger af imitanib f.eks. hepatotoksicitet, myelosuppression eller andre kan øges.

Det er rapporteret, at samtidig brug med L-asparaginase kan være associeret med øget hepatotoksicitet

(se pkt. 4.8). Brug af Glivec i denne kombination kræver derfor særlig forsigtighed.

4.6

Fertilitet, graviditet og amning

Kvinder i den fertile alder

Kvinder i den fertile alder skal tilrådes at anvende sikker kontraception under behandlingen.

Graviditet

Der er utilstrækkelige data fra anvendelse af imatinib til gravide kvinder. Der har efter markedsføring

været rapporter om spontane aborter og medfødte abnormaliteter hos spædbørn født af kvinder, som

har taget Glivec. Dyreforsøg har dog påvist reproduktionstoksicitet (se pkt. 5.3). Den potentielle

risiko for fostret er ukendt. Glivec bør ikke anvendes under graviditeten, medmindre det er klart

nødvendigt. Hvis Glivec anvendes under graviditet, skal patienten informeres om den potentielle

risiko for fostret.

Amning

Der er begrænset information om fordelingen af imatinib i human mælk. Studier med to ammende

kvinder viste, at både imatinib og dets aktive metabolit kan udskilles i human mælk. Mælk/plasma-

ratio undersøgt i en enkelt patient blev bestemt til at være 0,5 for imatinib og 0,9 for metabolitten,

hvilket tyder på en større udskillelse af metabolitten i mælk. Den totale koncentration af imatinib og

metabolitten og spædbørns maksimale daglige indtagelse af mælk taget i betragtning forventes det, at

den totale eksponering er lav (~10% af den terapeutiske dosis). Da effekten af lavdosiseksponering af

imatinib hos spædbarnet er ukendt, bør kvinder, der tager imatinib, ikke amme.

Fertilitet

I prækliniske studier var fertiliteten hos han- og hunrotter ikke påvirket (se pkt. 5.3). Der er ikke

udført studier med patienter, der fik Glivec, og dets virkning på fertilitet og gametogenese. Patienter,

der bekymrer sig om deres fertilitet under Glivec-behandling, bør konsultere deres læge.

4.7

Virkning på evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner

Patienter skal advares om, at de kan opleve bivirkninger som svimmelhed, sløret syn eller døsighed

under behandling med imatinib. Forsigtighed anbefales derfor, når der føres motorkøretøj eller

betjenes maskiner.

4.8

Bivirkninger

Patienter med fremskredne stadier af maligne lidelser kan frembyde en kompleks blanding af

sygdomsbilleder, der kan gøre det svært at vurdere årsagen til bivirkninger på grund af prævalens og

stor mangeartethed af symptomer relateret til den underliggende sygdom, sygdommens progression og

samtidig administration af adskillige lægemidler.

I kliniske undersøgelser i CML blev der hos 2% af nydiagnosticerede patienter, hos 2,4% af

patienterne i sen kronisk fase efter svigtende interferonbehandling, hos 4% af patienterne i accelereret

fase efter svigtende interferonbehandling og hos 5% af patienterne i blastkrise efter svigtende

interferonbehandling observeret seponering af undersøgelsesmedicinen på grund af

lægemiddelrelaterede bivirkninger. Hos 4% af GIST-patienterne blev undersøgelsesmedicinen

seponeret på grund af lægemiddelrelaterede bivirkninger.

Bivirkningsmønstret var, med 2 undtagelser, det sammme ved alle indikationer. Der sås hyppigere

myelosuppression hos CML-patienter end hos GIST-patienter, hvilket sandsynligvis skyldes

primærsygdommen. I undersøgelsen med patienter med inoperabel og/eller metastaserende GIST,

oplevede 7 (5%) af patienterne CTC grad 3–4: gastrointestinale blødninger (3 patienter), intra-

tumorale blødninger (3 patienter) eller begge dele (1 patient). De gastrointestinale tumorer kan have

været blødningskilden ved den gastrointestinale blødning (se pkt. 4.4). Gastrointestinal og tumoral

blødning kan være alvorlig og i visse tilfælde fatal. De mest almindelige rapporterede (

10%)

lægemiddelrelaterede bivirkninger var i begge patientgrupper: let kvalme, opkastning, diarré,

abdominalsmerter, træthed, myalgi og muskelkramper samt udslæt. Overfladiske ødemer var et

hyppigt fund i alle undersøgelser og blev primært beskrevet som værende periorbitale eller ødemer i

nedre ekstremiteter. Disse ødemer var dog sjældent svære og kunne behandles med diuretika, andre

understøttende tiltag eller ved at reducere dosis af Glivec.

Når imatinib blev kombineret med højdosis kemoterapi hos Ph+ ALL patienter, sås forbigående

levertoksicitet i form af forhøjet transaminase og hyperbilirubinæmi. Under hensyntagen til den

begrænsede sikkerhedsdatabase er de bivirkninger, der hidtil er rapporteret hos børn, i

overensstemmelse med den kendte sikkerhedsprofil for voksne patienter med Ph+ ALL.

Sikkerhedsdatabasen for børn med Ph+ ALL er meget begrænset. Der er dog ikke identificeret nye

forhold vedrørende sikkerheden.

Diverse bivirkninger, som for eksempel pleuraeksudat, ascites, lungeødem og hurtig vægtstigning med

eller uden overfladiske ødemer, kan kollektivt betegnes som ”væskeretention”. Disse tilfælde blev

sædvanligvis behandlet ved midlertidigt at tilbageholde behandling med Glivec, og behandle med

diuretika og andre relevante, understøttende tiltag. I nogle tilfælde kan disse tilstande dog være

alvorlige eller livstruende, og flere patienter med blastkrise døde med en kompleks anamnese af

pleuraeksudat, kongestivt hjerteinsufficiens og nyresvigt. Der var ingen særlige sikkerhedsmæssige

fund i kliniske undersøgelser med børn.

Bivirkninger

Bivirkninger rapporteret med mere end et isoleret tilfælde er listet nedenfor efter organklasse og

frekvens. Frekvenskategorier er defineret ved brug af følgende konvention: Meget almindelig (≥1/10),

almindelig (≥1/100 til <1/10), ikke almindelig (≥1/1.000 til <1/100), sjælden (≥1/10.000 til <1/1.000),

meget sjælden (<1/10.000), ikke kendt (kan ikke estimeres ud fra forhåndenværende data).

Inden for hver enkelt frekvensgruppe er bivirkningerne opstillet efter frekvens med de hyppigste først

Bivirkninger og deres frekvens er angivet i Tabel 1.

Tabel 1

Opsummering af bivirkninger

Infektioner og parasitære sygdomme

Ikke almindelig:

Herpes zoster, herpes simplex, nasopharyngitis, pneumoni

, sinuitis,

cellulitis, infektioner i øvre luftveje, influenza, urinvejsinfektion,

gastroenteritis, sepsis

Sjælden:

Svampeinfektion

Ikke kendt:

Reaktivering af hepatitis B*

Benigne, maligne og uspecificerede tumorer (inkl. cyster og polypper)

Sjælden:

Tumorlysesyndrom

Ikke kendt

Tumorblødning/tumornekrose*

Immunsystemet

Ikke kendt:

Anafylaktisk shock*

Blod og lymfesystem

Meget almindelig:

Neutropeni, trombocytopeni, anæmi

Almindelig:

Pancytopeni, febril neutropeni

Ikke almindelig:

Trombocytæmi, lymfopeni, knoglemarvsdepression, eosinofili,

lymfadenopati

Sjælden:

Hæmolytisk anæmi, trombotisk mikroangiopati

Metabolisme og ernæring

Almindelig:

Anoreksi

Ikke almindelig:

Hypokaliæmi, øget appetit, hypofosfatæmi, nedsat appetit, dehydrering, gigt,

hyperurikæmi, hyperkalcæmi, hyperglykæmi, hyponatriæmi

Sjælden:

Hyperkaliæmi, hypomagnesiæmi

Psykiske forstyrrelser

Almindelig:

Insomni

Ikke almindelig:

Depression, nedsat libido, angst

Sjælden:

Konfusion

Nervesystemet

Meget almindelig:

Hovedpine

Almindelig:

Svimmelhed, paræstesi, smagsforstyrrelser, hypoæstesi

Ikke almindelig:

Migræne, døsighed, synkope, perifer neuropati, hukommelsessvigt, iskias,

restless leg syndrome, tremor, hjerneblødning

Sjælden:

Øget interkranielt tryk, kramper, synsnervebetændelse

Ikke kendt:

Cerebralt ødem*

Øjne

Almindelig:

Øjenlågsødem, øget tåreflåd, konjunktivalblødning, konjunktivitis,

øjentørhed, sløret syn

Ikke almindelig:

Øjenirritation, øjensmerter, orbitalt ødem, sclerablødning, retinablødning,

blepharitis, makulært ødem

Sjælden:

Katarakt, glaukom, papilødem

Ikke kendt:

Glaslegemeblødning*

Øre og labyrint

Ikke almindelig:

Vertigo, tinnitus, tab af hørelse

Hjerte

Ikke almindelig:

Palpitationer, takykardi, hjerteinsufficiens

, lungeødem

Sjælden:

Arytmi, atrieflimren, hjertestop, myokardieinfarkt, angina pectoris,

perikardiel effusion

Ikke kendt:

Perikardit*, hjertetamponade*

Vaskulære sygdomme

Almindelig:

Flushing

, blødning

Ikke almindelig:

Hypertension, hæmatom, subduralt hæmatom, kuldefornemmelser i

ekstremiteter, hypotension, Raynaud’s syndrom

Ikke kendt:

Trombose/emboli*

Luftveje, thorax og mediastinum

Almindelig:

Dyspnø, næseblod, hoste

Ikke almindelig:

Pleuraekssudat

, faryngolaryngeale smerter, pharyngitis

Sjælden:

Pleuralgi, lungefibrose, pulmonal hypertension, pulmonal blødning

Ikke kendt:

Akut respirationssvigt

*, interstitiel lungesygdom*

Mave-tarm-kanalen

Meget almindelig:

Kvalme, diarré, opkast, dyspepsi, abdominalsmerter

Almindelig:

Flatulens, abdominal udspilling, gastrooesophageal refluks, obstipation,

mundtørhed, gastritis

Ikke almindelig:

Stomatitis, mundulcera, gastrointestinalblødning

, sure opstød, melæna,

betændelse i spiserøret, ascites, mavesår, hæmatemese, cheilitis, dysfagi,

pankreatitis

Sjælden:

Colitis, ileus, inflammatorisk tarmsygdom

Ikke kendt:

Ileus/intestinal obstruktion

, gastrointestinal perforation*, diverticulitis*,

gastric antral vascular ectasia

(GAVE)*

Lever og galdeveje

Almindelig:

Forhøjede leverenzymer

Ikke almindelig:

Hyperbilirubinæmi, hepatitis, gulsot

Sjælden:

Leversvigt

, levernekrose

Hud og subkutane væv

Meget almindelig:

Periorbitalt ødem, dermatitis/eksem/udslæt

Almindelig:

Pruritus, ansigtsødem, tør hud, erythem, alopeci, natlig svedtendens,

lysoverfølsomhedsreaktion

Ikke almindelig:

Pustuløst udslæt, kontusion, øget svedtendens, urticaria, ecchymose, let til

knubs og mærker, hypotrichosis, hypopigmentering af huden, dermatitis

exfoliativa, onychoclasi, folliculitis, petechier, psoriasis, purpura,

hyperpigmentering af huden, bulløst udslæt

Sjælden:

Akut febril neutrofil dermatose (Sweets syndrom), misfarvning af negle,

angioødem, vesikulært udslæt, erythema multiforme, leukocytoklastisk

vasculitis, Stevens-Johnson syndrom, akut generaliseret eksantematøs

pustulose (AGEP)

Ikke kendt:

Palmoplantar erytrodysæstesi syndrom*, lichenoid keratosis*, lichen

planus*, toksisk epidermal nekrolyse*, medikamentelt udslæt med eosinofili

og systemiske symptomer (DRESS)*, pseudoporfyri*

Knogler, led, muskler og bindevæv

Meget almindelig:

Muskelspasmer og kramper, muskuloskeletale smerter herunder myalgi

artralgi, knoglesmerter

Almindelig:

Hævelse af led

Ikke almindelig:

Stivhed i led og muskler

Sjælden:

Musklesvaghed, arthritis, rabdomyolyse/myopati

Ikke kendt:

Avaskulær nekrose/hoftenekrose*, væksthæmning hos børn*

Nyrer og urinveje

Ikke almindelig:

Nyresmerter, hæmaturi, akut nyresvigt, øget vandladningsfrekvens

Ikke kendt:

Kronisk nyresvigt

Det reproduktive system og mammae

Ikke almindelig:

Gynækomasti, erektil dysfunktion, menoragi, uregelmæssig menstruation,

seksuel dysfunktion, smerter i brystvorterne, brystforstørrelse, skrotalt ødem

Sjælden:

Hæmoragisk corpus luteum/ hæmoragisk ovariecyste

Almene symptomer og reaktioner på administrationsstedet

Meget almindelig:

Væskeretention og ødem, træthed

Almindelig:

Svaghed, pyreksi, anasarka, kuldegysninger og kulderystelser

Ikke almindelig:

Brystsmerter, utilpashed

Undersøgelser

Meget almindelig:

Vægtstigning

Almindelig

Vægttab

Ikke almindelig

Forhøjet serumkreatinin, forhøjet serumkreatinkinase og forhøjet

serumlaktatdehydrogenase, forhøjet alkalisk fosfatase

Sjælden:

Forhøjet serumamylase

Denne type bivirkninger er hovedsageligt blevet rapporteret efter markedsføring af Glivec. Det

inkluderer spontane kasuistikker såvel som alvorlige bivirkninger fra igangværende studier,

expanded access

programmer, klinisk farmakologiske studier og eksplorative studier med ikke

godkendte indikationer. Eftersom disse bivirkninger er rapporteret fra en population af ukendt

størrelse, er det ikke altid muligt at bestemme frekvensen pålideligt eller at fastlægge en kausal

sammenhæng med eksponering for imatinib.

Pneumoni blev oftest observeret hos patienter med transformeret CML og hos patienter med

GIST.

Hovedpine var hyppigst hos GIST-patienter.

På patientårsbasis blev kardielle hændelser, herunder hjerteinsufficiens, observeret oftere hos

patienter med transformeret CML end hos patienter med kronisk CML.

Flushing

var almindeligst host patienter med GIST, og blødning (hæmatom og blødning) var

almindeligst hos patienter med GIST og med transformeret CML (CML-AP og CML-BC).

Pleural effusion blev observeret oftere hos patienter med GIST og hos patienter med

transformeret CML (CML-AP og CML-BC) end hos patienter med kronisk CML.

Abdominalsmerter og gastrointestinalblødning blev oftest observeret hos patienter med GIST.

Der er rapporteret tilfælde af letalt leversvigt og levernekrose.

Muskuloskeletale smerter under behandling med imatinib eller efter seponering er blevet

observeret efter markedsføring.

Muskuloskeletale smerter og relaterede hændelser blev observeret oftere hos patienter med

CML end hos patienter med GIST.

Der er blevet rapporteret dødelige tilfælde hos patienter med fremskreden sygdom, alvorlige

infektioner, alvorlig neutropeni og andre alvorlige, samtidige tilstande.

Afvigelser i laboratorieværdier

Hæmatologi

Cytopeni hos CML-patienter, særligt neutropeni og trombocytopeni, har været gennemgående fund i

alle undersøgelser med tegn på større hyppighed ved doser

750 mg (fase I undersøgelse). Incidensen

af cytopeni hang imidlertid også tydeligt sammen med sygdomsstadiet, idet hyppighed af 3. eller

4. grads neutropeni (ANC <1,0 x 10

/l) og trombocytopeni (trombocyttal <50 x 10

/l) var 4–6 gange

højere ved blastkrise og accelereret fase (59–64% og 44–63% for henholdsvis neutropeni og

trombopeni) end ved sammenligning med nydiagnosticerede patienter med kronisk fase CML (16,7%

neutropeni og 8,9% trombocytopeni). Der sås 4. grads neutropeni (ANC <0,5 x 10

/l) og trombopeni

(trombocyttal <10 x 10

/l) hos henholdsvis 3,6% og

1% af patienterne med nydiagnosticeret CML i

kronisk fase. Den gennemsnitlige varighed af neutropeni- og trombocytopeniepisoderne varierede

sædvanligvis fra henholdsvis 2–3 uger og 3–4 uger. Disse episoder kan sædvanligvis behandles med

enten dosisreduktion eller seponering af Glivec, men kan i sjældne tilfælde medføre permanent

seponering af behandlingen. De hyppigst observerede alvorlige bivirkninger hos børn med CML var

grad 3 eller 4 cytopenier med neutropeni, trombocytopeni og anæmi. Disse opstår almindeligvis

indenfor de første måneders behandling.

I undersøgelsen med patienter med inoperabel og/eller metastaserende GIST rapporteredes anæmi

grad 3 og 4 hos henholdsvis 5,4% og 0,7% af patienterne, hvilket kan hænge sammen med

gastrointestinal eller intra-tumoral blødning, i hvert fald hos enkelte af patienterne. Grad 3 og 4

neutropeni sås hos henholdsvis 7,5% og 2,7% af patienterne og grad 3 trombocytopeni hos 0,7% af

patienterne. Ingen patienter udviklede grad 4 trombocytopeni. Fald i leukocytter (WBC) og

neutrofiltal sås primært i løbet af de første 6 uger af behandlingen, herefter sås relativ stabilisering af

værdierne.

Biokemi

Svære stigninger i transaminaser (<5%) eller bilirubin (<1%) blev observeret hos CML-patienterne og

blev sædvanligvis behandlet med dosisreduktion eller seponering (den gennemsnitlige varighed af

disse episoder var ca. 1 uge). Færre end 1% af CML-patienterne fik seponeret behandlingen

permanent på grund af abnormaliteter i levertal. Der blev hos GIST patienter (studie B2222)

observeret stigning i grad 3 eller 4 ALAT (alaninaminotransferase) hos 6,8% og stigning i grad 3 eller

4 ASAT (aspartataminotransferase) hos 4,8%. Stigning af bilirubin var under 3%.

Der har været tilfælde af cytolytisk og cholestatisk hepatitis samt leversvigt, i nogle tilfælde var

udfaldet letalt, inkluderende én patient, der fik højdosis paracetamol.

Beskrivelse af udvalgte bivirkninger

Reaktivering af hepatitis B

Reaktivering af hepatitis B er beskrevet i forbindelse med behandling med BCR-ABL-

tyrosinkinasehæmmere. I nogle tilfælde har dette medført akut leversvigt eller fulminant hepatitis,

førende til levertransplantation eller død (se pkt. 4.4).

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det muliggør løbende

overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og sundhedspersonale anmodes om at

indberette alle formodede bivirkninger via det nationale rapporteringssystem anført i Appendiks V.

4.9

Overdosering

Der er begrænset erfaring med doser højere end den anbefalede terapeutiske dosis. Enkelte tilfælde af

overdosering med Glivec er blevet spontant rapporteret i literaturen. I tilfælde af overdosis bør

patienten observeres og passende symptomatisk behandling institueres. Generelt var de rapporterede

udfald i disse sager ”forbedret” eller ”blevet rask”. Tilfælde, der er blevet rapporteret i forskellige

dosisintervaller, er følgende:

Voksen population

1200 til 1600 mg (varighed varierer mellem 1 og 10 dage): Kvalme, opkastning, diarré, rødme,

erytem, ødem, hævelse, træthed, muskelkramper, trombocytopeni, pancytopeni, abdominalsmerter,

hovedpine, nedsat appetit.

1800 til 3200 mg (så høj som 3200 mg daglig i 6 dage): Svaghed, myalgi, øget kreatininfosfokinase,

øget bilirubin, gastrointestinale smerter.

6400 mg (enkeltdosis): Der er beskrevet et tilfælde i litteraturen om en patient, der fik kvalme,

opkastning, abdominalsmerter, feber, hævelse af ansigt, nedsat neutrofiltal, stigning i transaminaser.

8 til 10 g (enkeltdosis): Opkastning og gastrointestinale smerter er blevet rapporteret.

Pædiatrisk population

En 3-årig dreng, der fik en enkelt dosis på 400 mg, oplevede opkastning, diarré og appetitløshed, og

en anden 3-årig dreng, der fik en enkelt dosis på 980 mg, oplevede nedsat antal hvide blodlegemer og

diarré.

I tilfælde af overdosering bør patienten observeres, og der bør gives relevant understøttende

behandling.

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Farmakoterapeutisk klassifikation: Protein-tyrosinkinasehæmmer, ATC-kode: L01XE01

Virkningsmekanisme

Imatinib er et lille molekyle. Det er en potent protein-tyrosinkinasehæmmer, der hæmmer aktiviteten

af Bcr-Abl-tyrosinkinase (TK) såvel som adskillige TK-receptorer: Kit, receptoren for

stamcellefaktoren (SCF) kodet for af c-kit proto-onkogenet, discoidin-domænereceptorerne (DDR1 og

DDR2), receptoren for den kolonistimulerende faktor (CSF-1R) og receptorerne for trombocytafledte

vækstfaktorer alfa og beta (PDGFR-alfa og PDGFR-beta). Imatinib kan også hæmme cellulære

signaler medieret ved aktivering af disse receptorkinaser.

Farmakodynamisk virkning

Imatinib er en protein-tyrosinkinasehæmmer, som potent hæmmer Bcr-Abl tyrosinkinasen

in vitro

in

vivo

og på cellulært niveau. Stoffet hæmmer selektivt proliferationen og inducerer apoptosis i Bcr-

Abl-positive cellelinier såvel som i friske leukæmiceller fra Philadelphia-kromosom-positiv (Ph

CML og hos patienter med akut lymfoblastisk leukæmi (ALL).

I dyremodeller, hvor der anvendes Bcr-Abl-positive tumorceller, har stoffet som enkeltstof

in vivo

antitumoraktivitet.

Imatinib hæmmer også receptortyrosinkinaserne for trombocytafledte vækstfaktorer (PDGF), PDGF-

R, og stamcellefaktorer (SCF), c-Kit, og hæmmer PDGF- og SCF-medierede cellulære signaler.

In

vitro

hæmmer imatinib proliferationen og inducerer apoptose i GIST-tumorcellerne, som udtrykker

kit

-mutationen. Vedvarende aktivering af PDGF receptoren eller Abl protein tyrosinkinase, der opstår

på grund af en fusion med andre proteiner eller konstitutiv produktion af PDGF er blevet impliceret i

patogenesen af MDS/MPD, HES/CEL og DFSP. Imatinib hæmmer signalleringen og vækst af celler,

der drives af dysreguleret PDGFR og Abl kinaseaktivitet.

Kliniske undersøgelser vedrørende kronisk myeloid leukæmi

Glivecs effekt er baseret på generelle hæmatologiske og cytogene responsrater og progressionsfri

overlevelse. Der er ingen kontrollerede undersøgelser, undtagen hos nyligt diagnosticerede kronisk

fase CML-patienter, der har vist klinisk bedring såsom forbedring af sygdomsrelaterede symptomer

eller øget overlevelse.

Der er udført 3 store, internationale, åbne, ikke-kontrollerede fase II undersøgelser med patienter med

Philadelphia-kromosom-positiv (Ph

) CML i fremskreden blastkrise eller accelereret fase, andre Ph

leukæmier eller med CML i kronisk fase men tidligere behandlet med alfa-interferonbehandling (IFN)

uden effekt. Der er gennemført en større, åben, international, randomiseret, fase III

multicenterundersøgelse med patienter med nydiagnosticeret Ph+ CML. Derudover er der behandlet

børn i 2 fase I undersøgelser og et fase II studie.

I de kliniske undersøgelser var 38–40% af patienterne

60 år, og 10–12% af patienterne var

70 år.

Kronisk fase, nydiagnosticeret:

Denne fase III undersøgelse hos voksne patienter sammenlignede

enkeltstof-behandling med Glivec med behandling med en kombination af interferon-alfa (IFN) og

cytarabin (Ara-C). Patienter, der ikke viste respons (manglende fuldstændig hæmatologisk respons

(CHR) efter 6 måneder, øget leukocyttal, intet større cytogenetisk respons (MCyR) efter 24 måneder),

tab af respons (tab af CHR eller MCyR) eller svær intolerance over for behandling, fik lov at krydse

over til den anden behandlingsarm. I Glivec-armen blev patienterne behandlet med 400 mg daglig. I

IFN-armen blev patienterne behandlet med en måldosis IFN på 5 MIE/m

/dag subkutant i

kombination med subkutant Ara-C 20 mg/m

/dag i 10 dage/måned.

I alt randomiseredes 1.106 patienter, 553 til hver arm.

Baseline

karakteristika var velafbalancerede

mellem de to arme. Gennemsnitsalderen var 51 år (range 18–70 år), med 21,9% patienter ≥60 år. 59%

var mænd, 41% kvinder; 89,9% var af kaukatisk afstamning og 4,7% af negroid afstamning.

Medianvarigheden af førstevalgsbehandling var henholdsvis 82 og 8 måneder i Glivec- og INF-

armene syv år efter, at den sidste patient var rekrutteret. Medianvarigheden af andenlinjebehandling

med Glivec var 64 måneder. Overordnet var den gennemsnitlige daglige dosis 406 ± 76 mg hos

patienter som fik Glivec som førstevalg. Undersøgelsens primære effektmål er progressionsfri

overlevelse. Progression blev defineret som enhver af følgende hændelser: progression til accellereret

fase eller blastkrise, død, tab af CHR eller MCyR, eller patienter der ikke opnår CHR eller øget

leukocyttal på trods af relevant terapeutisk behandling. Større cytogenetisk respons, hæmatologisk

respons, molekulær respons (evaluering af minimal tilbageværende sygdom), tid til accellereret fase

eller blastkrise samt overlevelse er de sekundære hovedeffektmål. Responsdata fremgår af Tabel 2.

Tabel 2

Respons i undersøgelsen vedrørende nydiagnosticeret CML (84 måneders data)

Glivec

IFN+Ara-C

(Bedste respons)

n=553

n=553

Hæmatologisk respons

CHR rate n (%)

534 (96,6%)*

313 (56,6%)*

[95% CI]

[94,7%, 97,9%]

[52,4%, 60,8%]

Cytogenetisk respons

Major respons n (%)

490 (88,6%)*

129 (23,3%)*

[95% CI]

[85,7%, 91,1%]

[19,9%, 27,1%]

Komplet CyR n (%)

456 (82,5%)*

64 (11,6%)*

Delvis CyR n (%)

34 (6,1)

65 (11,8%)

Molekulær respons

Major respons ved 12 måneder (%)

153/305=50,2%

8/83=9,6%

Major respons ved 24 måneder (%)

73/104=70,2%

3/12=25%

Major respons ved 84 måneder (%)

102/116=87,9%

3/4=75%

* p<0,001, Fischers exact test

** Procentvise molekylære respons er baseret på tilgængelige prøver.

Hæmatologiske responskriterier (alle respons skal bekræftes efter

4 uger):

Leukocytter<10 x 10

/l, trombocytter <450 x 10

/l, myelocytter+metamyelocytter <5% i blod, ingen

blaster og promyelocytter i blod, basofile <20%, ingen ekstramedullær påvirkning

Cytogenetiske responskriterier:

fuldstændig (0% Ph+ metafaser), delvis (1–35%), mindre (36–

65%) eller minimal (66–95%). Et større respons (0–35%) omfatter både fuldstændig og delvis

respons.

Molekulær major responskriterier:

I den perifere blodreduktion på ≥3 logaritmer i antallet af Bcr-

ABL-transkriptioner (målt ved real-time kvantitativ reverse transkriptase PCR assay) over for en

standardiserede

baseline

Frekvensen for fuldstændig hæmatologisk respons, cytogenetisk respons og fuldstændig cytogenetisk

respons for førstevalgsbehandling blev estimeret ved brug af Kaplan-Meier-metoden, hvor patienter,

der ikke responderede, blev sorteret fra ved datoen for sidste undersøgelse. Ved brug af denne metode

øgedes den estimerede kumulative responsfrekvens for førstevalgsbehandling med Glivec fra

12 måneders behandling til 84 måneders behandling som følgende: CHR fra 96,4% til 98,4% og

CCyR fra 69,5% til 87,2%).

Ved 7-års opfølgning var der 93 (16,8%) progressionshændelser i Glivec-armen: 37 (6,7%)

omhandlede progression til accelereret fase/blastkrise, 31 (5,6%) tab af MCyR, 15 (2,7%) tab af CHR

eller stigning i WBC, og 10 (1,8%) dødsfald ikke relateret til CML. Til sammenligning var der 165

(29,8%) hændelser i IFN+Ara-C-armen, af hvilke 130 opstod under førstevalgsbehandling med

IFN+Ara-C.

Den estimerede frekvens af patienter fri for progressions til fremskreden fase eller blastkrise efter

84 måneder var signifikant højere i Glivec-armen end i IFN-armen (92,5%

vs.

85,1%, p<0,001). Den

årlige frekvens for progression til fremskreden fase eller blastkrise aftog, jo længere behandlingen

stod på, og var mindre end 1% årlig i fjerde og femte år. Den estimerede progressionsfri overlevelse

efter 84 måneder var 81,2% i Glivec-armen og 60,6% i kontrolarmen (p<0,001). Årlige frekvenser af

enhver type progression blev reduceret over tid med Glivec.

I alt døde 71 (12,8%) og 85 (15,4%) patienter i henholdsvis Glivec- og IFN+Ara-C-grupperne. Ved

84 måneder var den estimerede samlede overlevelse 86,4% (83, 90)

vs.

83,3% (80, 87) i henholdsvis

de randomiserede Glivec- og IFN+Ara-C-grupper (p=0,073, log-rank test). Dette tid-til-hændelse

effektmål er stærkt påvirket af det høje antal skift fra IFN+Ara-C-armen til Glivec-armen. Effekten af

Glivec-behandling på overlevelse i kronisk fase, nyligt diagnostiseret CML er blevet yderligere

undersøgt i en retrospektiv analyse af ovenstående rapporterede Glivec-data med primærdata fra et

andet fase III-studie hvor IFN+Ara-C (n=325) blev anvendt i et tilsvarende behandlingsregime. I

denne retrospektive analyse af total overlevelse blev Glivecs overlegenhed vist i forhold til IFN+Ara-

C (p<0,001); inden for 42 måneder var 47 (8,5%) Glivec-patienter og 63 (19,4%) IFN+Ara-C-

patienter døde.

Graden af cytogenisk respons og molekylært respons havde en klar effekt på langtidsudfaldet for

patienter i Glivec-behandling. Hvor estimeret 96% (93%) af patienterne med CCyR (PCyR) ved

12 måneder var fri for progression til accelereret fase/blastkrise ved 84 måneder, var kun 81% af

patienterne uden CCyR ved 12 måneder fri for progression til fremskreden CML ved 84 måneder

(p<0,001 samlet, p=0,25 mellem CCyR og PCyR). For patienter med reduktion i Bcr-Abl transkripter

på mindst 3 logaritmer ved 12 måneder, var sandsynligheden for at forblive fri for progression til

accelereret fase/blastkrise 99% efter 84 måneder. Lignende resultater fandtes baseret på analysen efter

18 måneder.

I dette studie var dosisoptrapning tilladt fra 400 mg daglig til 600 mg daglig og derefter fra 600 mg

daglig til 800 mg daglig. Efter 42 måneders opfølgning fik 11 patienter bekræftet tab (inden for

4 uger) af cytogenetiske respons (indenfor 4 uger). Af disse 11 patienter, blev 4 patienter optrappet til

800 mg daglig, hvoraf 2 af dem genopnåede cytogenetisk respons (1 delvist og 1 fuldstændigt, og den

sidst nævnte opnåede også et molekulær respons), mens kun 1 af de 7 patienter, som ikke fik større

dosis genopnåede et fuldstændigt cytogenetisk respons. Procentdelen af nogle bivirkninger var højere

hos de 40 patienter, hvor dosis blev øget til 800 mg daglig sammenlignet med patientpopulationen

inden dosisstigning (n=551). De mere hyppige bivirkninger var gastrointestinalblødning,

konjunktivitis og stigning i transaminase eller bilirubin. Andre bivirkninger blev indberettet med

lavere eller den samme hyppighed.

Kronisk fase; manglende effekt med Interferon:

532 voksne patienter blev behandlet med en startdosis

på 400 mg. Patienterne blev fordelt i 3 hovedkategorier: Manglende hæmatologisk effekt (29%),

manglende cytogenetisk effekt (35%) eller interferonintolerans (36%). Patienterne havde i gennemsnit

tidligere modtaget 14 måneders IFN-behandling med doser

25 x 10

IU/uge og var alle i sen kronisk

fase med en gennemsnitlig tid siden diagnose på 32 måneder. Undersøgelsens primære effektvariable

var graden af det cytogenetiske hovedrespons (fuldstændigt plus partielt respons, 0–35% Ph

metafaser i knoglemarven).

I denne undersøgelse opnåede 65% af patienterne et cytogenetisk hovedrespons, som var fuldstændigt

hos 53% (bekræftet 43%) af patienterne (Tabel 3). Fuldstændigt hæmatologisk respons opnåedes hos

95% af patienterne.

Accelereret fase:

Der inkluderedes 235 voksne patienter med accelereret sygdomsfase. De første

77 patienter startede med en dosis på 400 mg, protokollen blev efterfølgende ændret og tillod højere

doser, hvorefter de resterende 158 patienter startede med en dosis på 600 mg.

Den primære effektvariable var graden af hæmatologisk hovedrespons, rapporteret enten som

fuldstændigt hæmatologisk respons, intet tegn på leukæmi (f.eks. clearance af blaster fra knoglemarv

og blod, men uden fuldstændig restitution i perifert blod som ved fuldstændigt respons) eller

remission til CML i kronisk fase. Der opnåedes konfirmeret hæmatologisk respons hos 71,5% af

patienterne (Tabel 3). Væsentligt er det, at 27,7% af patienterne også opnåede et cytogenetisk

hovedrespons, hvilket var fuldstændigt hos 20,4% (bekræftet 16%) af patienterne. For patienter

behandlet med 600 mg, var de nuværende estimater for median progressionsfri overlevelse og

overlevelse i det hele taget henholdsvis 22,9 og 42,5 måneder.

Myeloid blastkrise:

Der inkluderedes 260 patienter med myeloid blastkrise. 95 (37%) havde tidligere

modtaget kemoterapi til behandling af enten accelereret fase eller blastkrise (”tidligere behandlede

patienter”), hvorimod 165 (63%) ikke havde (”ubehandlede patienter”). De første 37 patienter startede

med 400 mg, protokollen blev efterfølgende ændret og tillod højere doser, hvorefter de resterende

223 patienter startede med 600 mg.

Den primære effektvariable var graden af hæmatologisk hovedrespons, rapporteret enten som

fuldstændigt hæmatologisk respons, intet tegn på leukæmi, eller remission til CML i kronisk fase,

med anvendelse af samme kriterier som i undersøgelsen med patienter i accelereret fase. I denne

undersøgelse opnåede 31% af patienterne et hæmatologisk respons (36% af de tidligere ”ubehandlede

patienter” og 22% af de ”tidligere behandlede patienter”). Hovedresponsniveauet var også større hos

patienter behandlet med 600 mg (33%) sammenlignet med patienter behandlet med 400 mg (16%,

p=0,0220). Den aktuelle estimerede gennemsnitlige overlevelse hos tidligere ”ubehandlede” og

”behandlede patienter” var henholdsvis 7,7 og 4,7 måneder.

Lymfoid blastkrise

: der inkluderedes et begrænset antal patienter i fase I undersøgelser (n=10).

Incidensen af hæmatologisk respons var 70% med en varighed på 2

3 måneder.

Tabel 3

Respons hos voksne CML-patienter

Undersøgelse 0110

37 måneders data

Kronisk fase, IFN-

svigt

(n=532)

Undersøgelse 0109

40,5 måneders data

Accelereret fase

(n=235)

Undersøgelse 0102

38 måneders data

Myeloid blastkrise

(n=260)

% patienter (CI

Hæmatologisk respons

95% (92,3-96,3)

71% (65,3-77,2)

31% (25,2–36,8)

Fuldstændigt hæmatologisk

respons (CHR)

Intet tegn på leukæmi (NEL)

Ikke relevant

Remission til kronisk fase (RTC)

Ikke relevant

Cytogenetisk hovedrespons

65% (61,2-69,5)

28% (22,0-33,9)

15% (11,2–20,4)

Fuldstændigt

(Bekræftet

) [95% CI]

(43%) [38,6-47,2]

(16%) [11,3-21,0]

(2%) [0,6-4,4]

Delvist

Hæmatologiske responskriterier (hvert respons skal bekræftes ≥4 uger):

CHR: Undersøgelse 0110 [leukocytter <10 x 10

/l, trombocytter <450 x 10

/l, myelocyt + metamyelocyt

<5% i blodet, ingen blaster eller promyelocytter i blodet, basophiler <20%, ingen ekstramedullær

involvering] og i undersøgelse 0102 and 0109 [ANC

1,5 x 10

/l, trombocytter

100 x 10

ingen blaster i blodet, BM-blaster <5% og ingen ekstramedullær sygdom].

NEL: Samme kriterier som for CHR, men ANC

1 x 10

/l og trombocytter

20 x 10

/l (kun 0102 og

0109).

RTC: <15% blaster I BM og PB, <30% blaster + promyelocytter in BM og PB, <20% basofilocytter i

PB, ingen ekstramedullær sygdom andet end milt og lever (kun 0102 og 0109).

BM = Knoglemarv; PB = Perifert blod.

Cytogenetiske responskriterier:

Et hovedrespons kombinerer både fuldstændig og partiel respons: Fuldstændig (0% Ph

metafaser),

delvis (1–35%).

Fuldstændigt cytogenetisk respons bekræftet ved endnu en cytogenetisk knoglemarvsundersøgelse

udført mindst 1 måned efter den initiale knoglemarvsundersøgelse.

Pædiatriske patienter

: Ialt 26 pædiatriske patienter i alderen <18 år med enten CML i kronisk fase

(n=11) eller CML i blastkrise eller Ph+ akut leukæmi (n=15) blev inkluderet i en fase I undersøgelse

med dosis-eskalering. Det var en population af patienter, der i udtalt grad tidligere havde modtaget

anden behandling, eftersom 46% tidligere havde modtaget BMT og 73% tidligere havde modtaget

multi-stof kemoterapi. Patienterne blev behandlet med Glivec-doser på 260 mg/m

/dag (n=5),

340 mg/m

/dag (n=9), 440 mg/m

/dag (n=7) og 570 mg/m

/dag (n=5). Af 9 patienter med kronisk fase

CML og tilgængelige cytogenetiske data opnåede henholdsvis 4 (44%) og 3 (33%) fuldstændigt og

delvist cytogenetisk respons, med en McyR-rate på 77%.

I alt 51 børn med nydiagnosticeret og ubehandlet CML i kronisk fase blev inkluderet i en åben,

multicenter, enkeltarm fase II undersøgelse. Hvis der ikke var dosisbegrænsende toksicitet, blev

patienterne behandlet med 340 mg/m

/dag uden afbrydelse. Glivec-behandling inducerer et hurtigt

respons hos nydiagnosticerede pædiatriske CML-patienter med en CHR hos 78% efter 8 ugers

behandling. Den høje rate af CHR er ledsaget af udvikling af komplet cytogenetisk respons (CCyR)

hos 65%, hvilket er sammenligneligt med resultater observeret hos voksne. Derudover sås partielt

cytogetisk respons (PCyR) hos 16%, dermed MCyR hos 81%. Hovedparten af patienterne, som

opnåede CCyR, udviklede dette mellem 3. og 10. måned med en mediantid til respons på 5,6 måneder

baseret på et Kaplan-Meier estimat.

Det Europæiske Lægemiddelagentur har dispenseret fra kravet om at fremlægge resultaterne af studier

med Glivec i alle undergrupper af den pædiatriske population med Philadelphia-kromosom (bcr-abl

translokation)-positiv kronisk myeloid leukæmi (se pkt. 4.2 for oplysninger om pædiatrisk

anvendelse).

Kliniske studier ved Ph+ ALL

Nydiagnostiseret Ph+ ALL

: I et kontrolleret studie (ADE10) hvor imatinib blev sammenlignet med

kemoterapi-induktion hos 55 nydiagnostiserede patienter i alderen 55 år og derover, gav imatinib

brugt som monoterapi anledning til en signifikant højere ratio af hæmalogisk respons end kemopterapi

(96,3%

vs.

50%, p=0,0001). Da imatinib blev givet som ”salvage therapy” til patienter, som ikke

responderede eller som responderede dårligt på kemoterapi, opnåedes komplet hæmatologisk respons

hos 9 (81,8%) ud af 11 patienter. Denne kliniske effekt var efter 2 ugers behandling forbundet med en

højere reduktion i bcr-abl transkriptionen hos de imatinibbehandlede patienter end i kemoterapiarmen

(p=0,02). Alle patienter blev efter induktion behandlet med imatinib og standard kemoterapi (se

Tabel 4), og bcr-abl transkriptionerne var identiske i de to arme efter 8 ugers behandling. Som det var

forventet på basis af studiedesignet, sås ingen forskel i varighed af remission, sygdomsfri overlevelse

eller generel overlevelse, skønt patienter med komplet molekylær respons og forblivende i minimal

residual sygdom havde større udbytte af behandlingen i form af både varighed af remission (p=0,01)

og sygdomsfri overlevelse (p=0,02).

Resultaterne, som blev opnået i en population af 211 nydiagnosticerede Ph+ ALL patienter i fire ikke

kontrollerede studier (AAU02, ADE04, AJP01 og AUS01), er i overensstemmelse med resultaterne

beskrevet ovenfor. Imatinib givet i kombination med kemoterapi-induktion (se Tabel 4) resulterede i

en komplet hæmatologisk responsrate på 93% (147 ud af 158 evaluerbare patienter), og i en væsentlig

cytogenetisk responsrate på 90% (19 ud af 21 evaluerbare patienter). Den samlede molekylære

responsrate var 48% (49 ud af 102 evaluerbare patienter). Sygdomsfri overlevelse (disease-free

survival DFS) og overordnede overlevelse (overall survival OS) var konstant mere end 1 år og var

superior til historiske kontroller (DFS p<0,001; OS p<0,0001) i to studier (AJp01 og AUS01).

Tabel 4

Kemoterapiregime anvendt i kombination med imatinib

Studie ADE10

Præfase

DEX 10 mg/m

oral, dag 1-5;

CP 200 mg/m

i.v., dag 3, 4, 5;

MTX 12 mg intrathecal, dag 1

Remissionsinduktion

DEX 10 mg/m

oral, dag 6-7, 13-16;

VCR 1 mg i.v., dag 7, 14;

IDA 8 mg/m

i.v. (0,5 time), dag 7, 8, 14, 15;

CP 500 mg/m

i.v.(1 time) dag 1;

Ara-C 60 mg/m

i.v., dag 22-25, 29-32

Konsoliderende

behandling I, III, V

MTX 500 mg/m

i.v. (24 timer), dag 1, 15;

6-MP 25 mg/m

oral, dag 1-20

Konsoliderende

behandling II, IV

Ara-C 75 mg/m

i.v. (1 time), dag 1-5;

VM26 60 mg/m

i.v. (1 time), dag 1-5

Studie AAU02

Induktionsbehandling

de novo

Ph+ ALL)

Daunorubicin 30 mg/m

i.v., dag 1-3, 15-16;

VCR 2 mg total dose i.v., dag 1, 8, 15, 22;

CP 750 mg/m

i.v., dag 1, 8;

Prednison 60 mg/m

oral, dag 1-7, 15-21;

IDA 9 mg/m

oral, dag 1-28;

MTX 15 mg intrathecal, dag 1, 8, 15, 22;

Ara-C 40 mg intrathecal, dag 1, 8, 15, 22;

Methylprednisolon 40 mg intrathecal, dag 1, 8, 15, 22

Konsoliderende

behandling (

de novo

Ph+ ALL)

Ara-C 1.000 mg/m

/12 timer i.v.(3 timer), dag 1-4;

Mitoxantron 10 mg/m

i.v. dag 3-5;

MTX 15 mg intrathecal, dag 1;

Methylprednisolon 40 mg intrathecal, dag 1

Studie ADE04

Præfase

DEX 10 mg/m

oral, dag 1-5;

CP 200 mg/m

i.v., dag 3-5;

MTX 15 mg intrathecal, dag 1

Induktionsbehandling

DEX 10 mg/m

oral, dag 1-5;

VCR 2 mg i.v., dag 6, 13, 20;

Daunorubicin 45 mg/m

i.v., dag 6-7, 13-14

Induktionsbehandling

CP 1 g/m

i.v. (1 time), dag 26, 46;

Ara-C 75 mg/m

i.v. (1 time), dag 28-31, 35-38, 42-45;

6-MP 60 mg/m

oral, dag 26-46

Konsoliderende

behandling

DEX 10 mg/m

oral, dag 1-5;

Vindesin 3 mg/m

i.v., dag 1;

MTX 1,5 g/m

i.v. (24 timer), dag 1;

Etoposid 250 mg/m

i.v. (1 time) dag 4-5;

Ara-C 2x 2 g/m

i.v. (3 timer, q 12 timer), dag 5

Studie AJP01

Induktionsbehandling

CP 1,2 g/m

i.v. (3 timer), dag 1;

Daunorubicin 60 mg/m

i.v. (1 time), dag 1-3;

Vinkistin 1,3 mg/m

i.v., dag 1, 8, 15, 21;

Prednisolon 60 mg/m

/dag oral

Konsoliderende

behandling

Supplerende kemoterapi omgange: høj-dosis kemoterapi med MTX

1 g/m

i.v. (24 timer), dag 1, og Ara-C 2 g/m

i.v. (q 12 timer), dag 2-3, i

4 cyklus

Vedligeholdelse

VCR 1,3 g/m

i.v., dag 1;

Prednisolon 60 mg/m

oral, dag 1-5

Studie AUS01

Induktions-

konsoliderende

behandling

Hyper-CVAD regimen: CP 300 mg/m

i.v. (3 timer, q 12 timer), dag 1-3;

Vinkristin 2 mg i.v., dag 4, 11;

Doxorubicin 50 mg/m

i.v. (24 timer), dag 4;

DEX 40 mg/dag på dag 1-4 og 11-14, supplerende med MTX 1 g/m

i.v.

(24 timer), dag 1, Ara-C 1 g/m

i.v. (2 timer, q 12 timer), dag 2-3 (total af

8 omgange)

Vedligeholdelse

VCR 2 mg i.v. månedligt i 13 måneder;

Prednisolon 200 mg oral, 5 dag per måned i 13 måneder

Alle behandlingsregimer inkluderer administration af steroider mod CNS profylakse

Ara-C: cytosin arabinosid; CP: cyclophosphamid; DEX: dexamethason; MTX: methotrexat; 6-

MP: 6-mercaptopurin; VM26: teniposid; VCR: vinkristin; IDA: idarubicin; i.v.: intravenøs

Børn

: I studie I2301 blev der inkluderet i alt 93 børn, unge og yngre voksne (fra 1 til 22 år) med Ph+

ALL i et åbent, multicenter, ikke-radomiseret fase III sekventielt kohorte-forsøg. Patienterne blev

behandlet med Glivec (340 mg/m

/dag) i kombination med intensiv kemoterapi efter

induktionsbehandling. Glivec blev administreret periodisk i kohorte 1-5 med stigende varighed og

tidligere start med Glivec fra kohorte til kohorte; kohorte 1 fik den mindst intensive Glivec-

behandling og kohorte 5 den mest intensive (længste varighed i dage med kontinuerlig, daglig Glivec-

dosering i de første kemobehandlingsforløb). Kontinuerlig daglig eksponering for Glivec tidligt i

behandlingsforløbet i kombination med kemoterapi hos kohorte 5-patienter (n=50) forbedrede den 4-

årige hændelsesfri overlevelse (EFS) sammenlignet med en historisk kontrolgruppe (n=120), der fik

standard-kemoterapi uden Glivec (hhv. 69,6%

vs.

31,6%). Den estimerede 4-års OS hos kohorte 5-

patienter var 83,6% sammenlignet med 44,8% i den historiske kontrolgruppe. 20 ud af 50 (40%)

patienter i kohorte 5 fik hæmatopoietisk stamcelletransplantation.

Tabel 5

Kemoterapi-regime anvendt i kombination med imatinib i studie I2301

Konsolidering blok 1

(3 uger)

VP-16 (100 mg/m

/dag, i.v.): dag 1-5

Ifosfamid (1,8 g/m

/dag, i.v.): dag 1-5

MESNA (360 mg/m

/dosis hver 3 time, x 8 doser/dag, i.v.): dag 1-5

G-CSF (5 μg/kg, s.c.): dag 6-15, eller indtil ANC > 1500 post nadir

I.t. methotrexat (aldersjusteret): KUN dag 1

Tredobbelt i.t.-terapi (aldersjusteret): dag 8, 15

Konsolidering blok 2

(3 uger)

Methotrexat (5 g/m

over 24 timer, i.v.): dag 1

Leucovorin (75 mg/m

i time 36, i.v.; 15 mg/m

i.v. eller p.o. q6h x

6 doser)iii: dag 2 og 3

Tredobbelt i.t.-terapi (aldersjusteret): dag 1

ARA-C (3 g/m

/dosis q 12 h x 4, i.v.): dag 2 og 3

G-CSF (5 μg/kg, s.c.): dag 4-13, eller indtil ANC >1500 post nadir

Reinduktion blok 1

(3 uger)

VCR (1,5 mg/m

/dag, i.v.): dag 1, 8, og 15

DAUN (45 mg/m

/dag bolus, i.v.): dag 1 og 2

CPM (250 mg/m

/dosis q12h x 4 doser, i.v.): dag 3 og 4

PEG-ASP (2.500 IE/m

, i.m.): dag 4

G-CSF (5 μg/kg, s.c.): dag 5-14, eller indtil ANC >1500 post nadir

Tredobbelt i.t.-terapi (aldersjusteret): dag 1 og 15

DEX (6 mg/m

/dag,p.o.): dag 1-7 og 15-21

Intensivering blok 1

(9 uger)

Methotrexat (5 g/m

over 24 timer, i.v.): dag 1 og 15

Leucovorin (75 mg/m

i time 36, i.v.; 15 mg/m

i.v. eller p.o. q6h x

6 doser)iii: dag 2, 3, 16, og 17

Tredobbelt i.t.-terapi (aldersjusteret): dag 1 og 22

VP-16 (100 mg/m

/dag, i.v.): dag 22-26

CPM (300 mg/m

/dag, i.v.): dag 22-26

MESNA (150 mg/m

/dag, i.v.): dag 22-26

G-CSF (5 μg/kg, s.c.): dag 27-36, eller indtil ANC >1500 post nadir

ARA-C (3 g/m

, q12h, i.v.): dag 43, 44

L-ASP (6.000 IE/m

, i.m.): dag 44

Reinduktion blok 2

(3 uger)

VCR (1,5 mg/m

/dag, i.v.): dag 1, 8 og 15

DAUN (45 mg/m

/dag bolus, i.v.): dag 1 og 2

CPM (250 mg/m

/dosis q12h x 4 doser, i.v.): dag 3 og 4

PEG-ASP (2.500 IE/m

, i.m.): dag 4

G-CSF (5 μg/kg, s.c.): dag 5-14, eller indtil ANC >1500 post nadir

Tredobbelt i.t.-terapi (aldersjusteret): dag 1 og 15

DEX (6 mg/m

/dag, p.o.): dag 1-7 og 15-21

Intensivering blok 2

(9 uger)

Methotrexat (5 g/m

over 24 timer, i.v.): dag 1 og 15

Leucovorin (75 mg/m

i time 36, i.v.; 15 mg/m

i.v. eller p.o. q6h x

6 doser)iii: dag 2, 3, 16, og 17

Tredobbelt i.t.-terapi (aldersjusteret): dag 1 og 22

VP-16 (100 mg/m

/dag, i.v.): dag 22-26

CPM (300 mg/m

/dag, i.v.): dag 22-26

MESNA (150 mg/m

/dag, i.v.): dag 22-26

G-CSF (5 μg/kg, s.c.): dag 27-36, eller indtil ANC >1500 post nadir

ARA-C (3 g/m

, q12h, i.v.): dag 43, 44

L-ASP (6000 IE/m

,i.m.): dag 44

Vedligeholdelse

(8-ugers cykler)

Cyklus 1–4

Methotrexat (5 g/m

over 24 timer, i.v.): dag 1

Leucovorin (75 mg/m

i time 36, i.v.; 15 mg/m

i.v. eller p.o. q6h x 6

doses)iii: dag 2 og 3

Tredobbelt i.t.-terapi (aldersjusteret): dag 1, 29

VCR (1,5 mg/m

, i.v.): dag 1, 29

DEX (6 mg/m

/dag p.o.): dag 1-5; 29-33

6-MP (75 mg/m

/dag, p.o.): dag 8-28

Methotrexat (20 mg/m

/uge, p.o.): dag 8, 15, 22

VP-16 (100 mg/m

, i.v.): dag 29-33

CPM (300 mg/m

, i.v.): dag 29-33

MESNA i.v.: dag 29-33

G-CSF (5 μg/kg, s.c.): dag 34-43

Vedligeholdelse

(8-ugers cykler)

Cyklus 5

Kraniebestråling (kun blok 5)

12 Gy i 8 fraktioner for alle patienter, som er CNS1 og CNS2 ved

diagnosticering

18 Gy i 10 fraktioner for patienter, som er CNS3 ved diagnosticering

VCR (1,5 mg/m

/dag, i.v.): dag 1, 29

DEX (6 mg/m

/dag, p.o.): dag 1-5; 29-33

6-MP (75 mg/m

/dag, p.o.): dag 11-56 (tilbagehold 6-MP i de 6-10 dage

med kraniebestråling med start dag 1 i cyklus 5. Start 6-MP den første dag

efter gennemført kraniebestråling.)

Methotrexat (20 mg/m

/uge, p.o.): dag 8, 15, 22, 29, 36, 43, 50

Vedligeholdelse

(8-ugers cykler)

Cyklus 6-12

VCR (1,5 mg/m

/dag, i.v.: dag 1, 29

DEX (6 mg/m

/dag, p.o.): dag 1-5; 29-33

6-MP (75 mg/m

/dag, p.o.): dag 1-56

Methotrexat (20 mg/m

/uge, p.o.): dag 1, 8, 15, 22, 29, 36, 43, 50

G-CSF = granulocyt-koloni-stimulerende faktor, VP-16 = etoposid, MTX = methotrexat, i.v. =

intravenøs, s.c. = subkutan, i.t. = intratekal, p.o. = oral, i.m. = intramuskulær, ARA-C = cytarabin,

CPM = cyclophosphamid, VCR = vinkristin, DEX = dexamethason, DAUN = daunorubicin, 6-MP =

6-mercaptopurin,

E.Coli

L-ASP = L-asparaginase, PEG-ASP = PEG asparaginase, MESNA= 2-

mercaptoethan-natriumsulfonat, iii= eller indtil MTX-niveauet er <0,1 µM, Gy= Gray

Studie AIT07 var et multicenter, åbent, randomiseret, fase II/III-studie, der inkluderede 128 patienter

(1 til <18 år), som fik behandling med imatinib i kombination med kemoterapi. Sikkerhedsdata fra

dette studie synes at være i overensstemmelse med sikkersprofilen for imatinib hos Ph+ ALL-

patienter.

Recidiverendet/refraktær Ph+ ALL:

Da imatinib blev brugt som enkeltstofbehandling ved

recidiverende/refraktær Ph+ ALL var resultatet hos 53 ud af 411 evaluerbare patienter en

hæmatologisk responsrate på 30% (9% komplet) og en væsentlig cytogenetisk responsrate på 23%.

(Det skal bemærkes, at af de 411 patienter blev 353 behandlet i et program med udvidet adgang til

behandling uden indsamling af primære responsdata). Mediantid før progression varierede i den

samlede population af 411 patienter med recidiverende/refraktær Ph+ ALL fra 2,6 til 3,1 måned, og

median for samlet overlevelse hos de 401 evaluerbare patienter varierede fra 4,9 til 9 måneder. Der

blev opnået samme data ved reanalyse med inklusion kun af patienter i en alder af over 55 år.

Kliniske undersøgelser vedrørende MDS/MPD

Der er meget begrænset erfaring med Glivec ved denne indikation, og den er baseret på

hæmatologiske og cytogenetiske responsrater. Der er ingen kontrollerede undersøgelser, der påviser

klinisk gavn eller øget overlevelse. Der er udført et åbent multicenter, klinisk fase II-studie (studie

B2225) med henblik på vurdering af Glivec i en blandet patientpopulation med livstruende sygdomme

forbundet med Abl, Kit eller PDGFR protein-tyrosinkinaser. I dette studie indgik 7 patienter med

MDS/MPD, som blev behandlet med 400 mg Glivec daglig. Tre patienter viste komplet hæmatologisk

respons (CHR) og en patient viste partiel hæmatologisk respons (PHR). På tidspunktet for den

oprindelige analyse, havde 3 af 4 patienter med konstateret PDGFR-omlejring opnået hæmatologisk

respons (2 CHR og 1 PHR). Disse patienters alder varierede fra 20 til 72 år.

Et observationelt registerstudie (studie L2401) blev udført for at indsamle langsigtede sikkerheds- og

effektdata for patienter, som lider af myeloproliferative neoplasier med PDGFR- β rearrangement og

som blev behandlet med Glivec. De 23 patienter som var inkluderet i registerstudiet, fik Glivec med

en daglig mediandosis på 264 mg (dosisområde: 100 til 400 mg) med en median varighed på 7,2 år

(behandlingstid 0,1 til 12,7 år). På grund af studiets observationelle karakter var data for

hæmatologisk, cytogenetisk og molekylær vurdering tilgængelige for henholdvis 22, 9 og 17 af de

23 inkluderede patienter. Ved en konservativ antagelse af at patienter med manglende data er ikke-

respondenter, blev CHR observeret hos 20/23 (87 %), CCyR hos 9/23 (39,1 %) og MR hos 11/23

(47,8 %) af patienterne. Hvis responsraten beregnes ud fra patienter med mindst en valid

parametervurdering er reponsraten for CHR, CCyr og MR henholdvis 20/22 (90,9 %), 9/9 (100 %) og

11/17 (64,7 %).

Derudover er yderligere 24 patienter med MDS/MPD beskrevet i 13 publikationer. 21 patienter blev

behandlet med 400 mg Glivec daglig, mens 3 patienter fik en lavere dosis. Der blev set PDGFR-

omlejring hos 11 patienter, 9 af disse opnåede CHR og 1 PHR. Alderen hos disse patienter varierede

fra 2 til 79 år. Opdaterede oplysninger om 6 af disse 11 patienter, som er publiceret for nylig, viste, at

alle disse patienter forblev i cytogenetisk remission ( 32-38 måneder). Der var i samme publikation

oplysning om længere varende opfølgningsdata fra 12 MDS/MPD-patienter med PDGFR-omlejring

(5 patienter fra studie B2225). Disse patienter fik Glivec i en periode varierende mellem 24 dage og

60 måneder (median 47 måneder). Seks af disse patienter er nu fulgt i mere end 4 år. Elleve patienter

opnåede hurtig CHR; hos 10 patienter var cytogenetiske abnormaliteter svundet fuldstændig og der

sås mindskning eller forsvinden af fusion-transcripts målt med RT-PCR. Hæmatologisk og

cytogenetisk respons er bibeholdt i en periode varende fra henholdsvis 19-60 måneder (median

49 måneder) og 16-59 måneder (median 47 måneder). Den generelle overlevelse er 65 måneder, når

diagnosen er stillet (varierende mellem 25-234 måneder. Der ses generelt ingen bedring ved indgift af

Glivec til patienter uden genetisk translokation.

Der er ingen kontrollerede forsøg med pædiatriske patienter med MDS/MPD. I fire publikationer var

der rapporteret om fem (5) patienter med MDS/MPD forbundet med PDGFR-omlejring. Alderen på

disse patienter rangerede fra 3 måneder til 4 år, og imatinib blev givet i en dosis på 50 mg dagligt eller

doser, der lå i intervallet fra 92,5 til 340 mg/m

dagligt. Alle patienter opnåede komplet hæmatologisk

respons, cytogenetisk repons og/eller klinisk respons.

Kliniske undersøgelser vedrørende HES/CEL

Der er udført en åben, multicenter fase II-undersøgelse (studie B2225) med henblik på at vurdere

Glivec hos en blandet patientpopulation med livstruende sygdomme forbundet med Abl-, Kit- eller

PDGFR-proteintyrosinkinaser. I dette studie blev 14 patienter med HES/CEL behandlet med 100 mg -

1.000 mg Glivec daglig. Yderligere er 162 patienter med HES/CEL i alderen 11 til 78 år omtalt i

35 publicerede kasuistikker og behandlingsserier. De blev behandlet med GLivec i doser fra 75 mg til

800 mg daglig. Cytogenetiske abnormiteter blev evalueret hos 117 af hele populationen på

176 behandlede patienter. Af disse 117 patienter var 61 positive for FIP1L1-PDGFRα fusionkinase.

Yderligere 4 HES patienter blev fundet FIP1L1-PDGFRα positive i 3 andre publicerede kasuistikker.

Alle 65 FIP1L1-PDGFRα fusionkinase-positive patienter opnåede CHR, som vedvarede i måneder

(varighed fra 1+ til 44+ måneder censureret på opgørelsestidpunktet). Som beskrevet i en nylig

publikation opnåede 21 af disse 65 patienter også komplet molekylær remission med en median

opfølgningstid på 28 måneder (varierende fra 13-67 måneder). Patienternes alder varierede fra 25 til

72 år. Derudover angav investigatorene symptomatisk bedring af andre organdysfunktioner i

kasuistikkerne. Bedring blev rapportert for: hjerte, nervesystem, hud/subkutant væv, respiratoriske/

thorakale/ mediastinale, muskuloskeletale/bindevævs/kar og gastroentestinale organsystemer.

Der er ingen kontrollerede forsøg med pædiatriske patienter med HES/CEL. I tre publikationer var der

rapporteret om tre (3) patienter med HES og CEL forbundet med PDGFR-omlejring. Alderen på disse

patienter rangerede fra 2 til 16 år, og imatinib blev givet i en dosis på 300 mg/m

dagligt eller doser,

der lå i intervallet fra 200 til 400 mg dagligt. Alle patienter opnåede komplet hæmatologisk respons,

komplet cytogenetisk repons og/eller komplet molekylært respons.

Kliniske undersøgelser vedrørende inoperabel og/eller metastaserende GIST

Der er udført en åben, randomiseret, ikke-kontrolleret, multinational fase II-undersøgelse med

patienter med inoperable eller metastaserende maligne gastrointestinale bindevævstumorer (GIST). I

denne undersøgelse inkluderedes 147 patienter, der randomiseredes til enten 400 mg eller 600 mg

oralt en gang daglig, i op til 36 måneder. Disse patienter var i aldersgruppen 18–83 år og havde en

patologisk diagnose af Kit-positiv malignt GIST, der var inoperabelt og/eller metastaserende. Der

udførtes rutinemæssigt immunohistokemi med Kit antistof (A-4502, polyklonalt kaninserum, 1:100;

DAKO Corporation, Carpinteria, CA) i overensstemmelse med analyse ved avidin-biotin-

peroxidasekompleksmetode efter antigengenfinding.

Tegn på effekt baseredes primært på objektive responsrater. Tumorer skulle være målelige i mindst et

sygdomsområde og responskarakterisering baseret på SWOG-kriterier (Southwestern Oncology

Group). Resultaterne er angivet i Tabel 6.

Tabel 6

Bedste tumorrespons i undersøgelse STIB2222 (GIST)

Bedste respons

Alle doser (n=147)

400 mg (n=73)

600 mg (n=74)

n (%)

Komplet respons

1 (0,7)

Partielt respons

98 (66,7)

Stabil sygdom

23 (15,6)

Progressiv sygdom

18 (12,2)

Kan ikke vurderes

5 (3,4)

Ukendt

2 (1,4)

Der sås ingen forskelle i responsrater mellem de to doseringsgrupper. En betydelig gruppe patienter,

som havde stabil sygdom ved interimsanalysen opnåede delvist respons med længere behandling

(median opfølgningstid på 31 måneder). Median tid til respons var 13 uger (95% konfidensinterval

12-23). Median tid til svigtende behandling hos respondenter var 122 uger (95% konfidensinterval

106-147), mens i den overordnede studiepopulation var 84 uger (95% konfidensinterval 71-109). Den

mediane overordnede overlevelse er endnu ikke nået. Kaplan-Meier estimatet for overlevelse efter

36 måneders opfølgning er 68%.

I to kliniske undersøgelser (studie B2222 og et mellemgruppe studie S0033) blev den daglige dosis

optrappet til 800 mg hos patienter, hvis sygdom fremskrider ved de lavere daglige doser på 400 mg

eller 600 mg. Den daglige dosis blev optrappet til 800 mg hos et total på 103 patienter; 6 patienter

opnåede delvist respons og 21 patienter opnåede stabilisering af deres sygdom efter optrapning af

dosis med et overordnede klinisk fordel på 26%. Fra tilgængelig sikkerhedsdata ser det ikke ud til, at

sikkerhedsprofilen for Glivec ændres ved optrapning af dosis til 800 mg daglig til patienter, hvis

sygdom fremskrider ved de lavere doser på 400 mg eller 600 mg daglig.

Kliniske studier vedrørende adjuverende GIST

Som adjuverende behandling blev Glivec undersøgt i et multicenter, dobbeltblindet, længerevarende

placebokontrolleret fase III klinisk forsøg (Z9001), der involverede 773 patienter. Alderen på denne

patientgruppe varierede fra 18 til 91 år. Patienter, der blev inkluderet, havde en histologisk diagnose

af primær GIST, udtrykt som Kit protein ved immunokemi og en tumorstørrelse på ≥3 cm med

fuldstændig resektion af primær GIST inden for 14-70 dage før registrering i studiet. Efter resektion

af primær GIST blev patienterne randomiseret til en af de to behandlingsarme: Glivec 400 mg/dag

eller tilsvarende placebo i et år.

Undersøgelsens primære effektmål var recidivfri overlevelse (RFS), defineret som tiden fra dato for

randomisering til dato for tilbagefald eller død uanset årsag.

Glivec forlængede signifikant RFS, idet 75% af patienterne var recidivfrie efter 38 måneder i Glivec-

gruppen i forhold til efter 20 måneder i placebo-gruppen (95% konfidensinterval, [30 – ikke

estimerbare]; [14 – ikke estimerbare]); (hazard ratio = 0,398 [0,259-0,610], p<0,0001). På et år var

den samlede RFS signifikant bedre for Glivec (97,7%) i forhold til placebo (82,3%), (p<0,0001).

Risikoen for tilbagefald var således reduceret med ca. 89% sammenlignet med placebo (hazard ratio =

0,113 [0,049-0,264]).

Risikoen for tilbagefald hos patienter efter operation af deres primære GIST blev retrospektivt

vurderet ud fra følgende prognostiske faktorer: tumorstørrelse, mitotisk indeks, tumorplacering. Data

fra mitotisk indeks var tilgængelige for 556 ud af 713 i intention-to-treat (ITT) gruppen. Resultaterne

fra undergruppen-analysen, der blev vurderet ved risikoklassifikationer ifølge the United States

National Institutes of Health (NIH) og the Armed Forces Institute of Pathology (AFIP), er vist i

Tabel 7. Der blev ikke observeret nogle fordele i den lave eller meget lave risikogruppe. Der er ikke

blevet observeret nogen fordel i total overlevelse.

Tabel 7

Resumé af RFS-analyse for det kliniske forsøg Z9001 ved NIH og AFIP

risikoklassifikationer

Risiko-

kriterier

Risikoniveau

% af

patien

-ter

Antal tilfælde/

Antal patienter

Samlet hazard

ratio (95%CI)*

RFS rater (%)

12 måneder

24 måneder

Glivec vs. placebo

Glivec vs.

placebo

Glivec vs.

placebo

29,5

0/86

vs.

2/90

I.E.

vs.

98,7

vs.

95,5

Mellem

25,7

4/75

vs.

6/78

0,59 (0,17; 2,10)

vs.

94,8

97,8

vs.

89,5

Høj

44,8

21/140

vs.

51/127

0,29 (0,18; 0,49)

94,8

vs.

64,0

80,7

vs.

46,6

AFIP

Meget lav

20,7

0/52

vs.

2/63

I.E.

vs.

98,1

vs.

93,0

25,0

2/70

vs.

0/69

I.E.

vs.

97,8

vs.

Moderat

24,6

2/70

vs.

11/67

0,16 (0,03; 0,70)

97,9

vs.

90,8

97,9

vs.

73,3

Høj

29,7

16/84

vs.

39/81

0,27 (0,15; 0,48)

98,7

vs.

56,1

79,9

vs.

41,5

* Fuldstændig opfølgningsperiode; IE – Ikke estimerbar

Et andet multicenter, åbent fase-III-studie (SSG XVIII/AIO) sammenlignede 12 måneders behandling

med Glivec 400 mg/dag

vs.

36 måneders behandling hos patienter efter kirurgisk resektion af GIST og

en af følgende: tumordiameter >5 cm og antal mitoser >5/50 HPF (high power fields); eller

tumordiameter >10 cm og uanset antal mitoser; eller tumor af enhver størrelse med antal mitoser

>10/50 HPF; eller tumorer, der er bristet i bughulen. Der var i alt 397 patienter, der gav samtykke og

blev randomiseret til studiet (199 patienter i 12 måneders armen og 198 patienter i 36 måneders

armen), medianalderen var 61 år (interval fra 22 til 84 år). Mediantiden til follow-up var 54 måneder

(fra dato for randomisering til data

cut-off

) med i alt 83 måneder mellem den første randomiserede

patient og

cut-off

datoen.

Studiets primære endepunkt var recidivfri overlevelse (RFS), defineret som tiden fra randomisering til

dato for tilbagefald eller død af enhver årsag.

Glivec-behandling i 36 måneder forlængede signifikant RFS sammenlignet med 12 måneders Glivec-

behandling (samlet hazard ratio (HR) = 0,46 [0,32-0,65], p<0,0001) (Tabel 8, Figur 1).

Derudover forlængede 36 måneders Glivec-behandling signifikant den totale overlevelse (OS)

sammenlignet med 12 måneders Glivec-behandling (HR = 0,45 [0,22-0,89], p = 0,0187) (Tabel 8,

Figur 2).

Længere behandlingsvarighed (>36 måneder) kan muligvis forsinke yderligere tilbagefald. Det er dog

fortsat uvist, hvilken indflydelse dette fund har på den totale overlevelse.

Det totale antal dødsfald var 25 i 12 måneders behandlingsarmen og 12 i 36 måneders

behandlingsarmen.

Behandling med imatinib i 36 måneder var superior til behandling i 12 måneder i ITT-analysen, dvs.

inklusive hele studiepopulationen. I en planlagt undergruppe-analyse af mutationstype var HR 0,35

[95% konfidensinterval: 0,22-0,56] for RFS ved 36 måneders behandling af patienter med mutationer

i exon 11. Der kan ikke drages nogle konklusioner for andre mindre almindelige mutations-

undergrupper på grund af det lille antal observerede tilfælde.

Tabel 8

12 måneders og 36 måneders Glivec-behandling (SSGXVIII/AIO forsøg)

12 måneders behandlingsarm

36 måneders behandlingsarm

RFS

%(CI)

%(CI)

12 måneder

93,7 (89,2-96,4)

95,9 (91,9-97,9)

24 måneder

75,4 (68,6-81,0)

90,7 (85,6-94,0)

36 måneder

60,1 (52,5-66,9)

86,6 (80,8-90,8)

48 måneder

52,3 (44,0-59,8)

78,3 (70,8-84,1)

60 måneder

47,9 (39,0-56,3)

65,6 (56,1-73,4)

Overlevelse

36 måneder

94,0 (89,5-96,7)

96,3 (92,4-98,2)

48 måneder

87,9 (81,1-92,3)

95,6 (91,2-97,8)

60 måneder

81,7 (73,0-87,8)

92,0 (85,3-95,7)

Figur 1

Kaplan-Meier-endepunkts-estimater for primær recidivfri overlevelse (ITT-

population)

Risiko : Tilfælde

199:0

182:8

177:12

163:25

137:46

105:65

88:72

61:77

49:81

36:83

27:84

14:84

10:84

2:84

0:84

198:0

189:5

184:8

181:11

173:18

152:22

133:25

102:29

82:35

54:46

39:47

21:49

8:50

0:50

Sandsynlighed for recidivfri overlevelse

P < 0,0001

Hazard ratio 0,46

(95% Cl 0,32-0,65)

——

(1) Imatinib 12 mdr.

-----

(2) Imatinib 36 mdr.

│││

Censorerede observationer

Overlevelsestid i måneder

Figur 2

Kaplan-Meier-estimater for total overlevelse (ITT-population)

Risiko : Tilfælde

199:0

190:2

188:2

183:6

176:8

156:10

140:11

105:14

87:18

64:22

46:23

27:25

20:25

2:25

0:25

198:0

196:0

192:0

187:4

184:5

164:7

152:7

119:8

100:8

76:10

56:11

31:11

13:12

0:12

Der er ingen kontrollerede forsøg med pædiatriske patienter med c-Kit-positiv GIST. I syv

publikationer var der rapporteret om sytten (17) patienter med GIST (med eller uden Kit og PDGFR-

mutationer). Alderen på disse patienter rangerede fra 8 til 18 år, og imatinib blev givet ved både

adjuverende og metastatiske forhold i doser, der lå i intervallet fra 300 til 800 mg daglig. Hovedparten

af de pædiatriske patienter, der blev behandlet for GIST, manglede data, der bekræftede c-Kit eller

PDGFR-mutationer, hvilket kan have ført til varierende kliniske udfald.

Kliniske studier ved DFSP

Der er udført et åbent multicenter fase II-klinisk forsøg (studie B2225) med inklusion af 12 patienter

med DFSP, som blev behandlet med Glivec 800 mg daglig. Alderen hos patienterne med DFSP

varierede fra 23 til 75 år; DFSP var på tidspunktet for inklusion i studiet metastaseret, recidiveret

lokalt efter initial resektionskirurgi og vurderet som ikke modtagelig for yderligere resekterende

kirurgi. Det primære bevis for effekt var baseret på onjektive responsrater. Af de 12 inkluderede

patienter responderede 9, en komplet og 8 partielt. Tre af de partielt responderende blev sygdomsfri

efter kirurgi. Den mediane varighed af behandlingen i studie B2225 var 6,2 måneder med en

maksimum varighed på 24,3 måneder. Yderligere seks patienter, behandlet med Glivec, er blevet

beskrevet i 5 publicerede kasuistikker, alderen varierede fra 18 måneder til 49 år. De voksne patienter,

som er beskrevet i publiceret litteratur blev behandlet med enten 400 mg (fire tilfælde) eller 800 mg

(et tilfælde) Glivec daglig. Fem (5) patienter responderede, 3 komplet og 2 partielt. Den mediane

behandlingsvarighed i publiceret litteratur varierede mellem 4 uger og mere end 20 måneder.

Translokationen t(17:22) [(q22:q13)], eller dets gen-produkt, var til stede i næsten alle respons på

Glivec-behandling.

Der er ingen kontrollerede forsøg med pædiatriske patienter med DFSP. I tre publikationer var der

rapporteret om fem (5) patienter med DFSP og PDGFR-omlejringer. Alderen på disse patienter

rangerede fra nyfødt til 14 år, og imatinib blev givet i en dosis på 50 mg dagligt eller doser, der lå i

intervallet fra 400 til 520 mg/m

dagligt. Alle patienter opnåede delvist og/eller komplet respons.

Sandsynlighed for overall survival

Overlevelse i måneder

P = 0,019

Hazard ratio 0,45

(95% Cl 0,22-0,89)

——

(1) Imatinib 12 mdr.

-----

(2) Imatinib 36 mdr.

│││

Censorerede observationer

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

Glivecs farmakokinetik

Glivecs farmakokinetik er evalueret i dosisintervallet: 25–1.000 mg. Plasmafarmakokinetiske profiler

blev analyseret på dag 1 og på enten dag 7 eller dag 28, hvor plasmakoncentrationerne havde nået

steady-state.

Absorption

Den gennemsnitlige absolutte biotilgængelighed for kapselformuleringen er 98%. Der var stor

variabilitet patienterne i mellem i plasmaimatinib AUC efter en oral dosis. Når imatinib indtages i

forbindelse med et måltid med høj fedtprocent, reduceres absorptionen af imatinib minimalt (11%’s

fald i C

og forlængelse af t

med 1,5 time), med et lille fald i AUC (7,4%) sammenlignet med

fastende. Tidligere gastrointestinale indgrebs påvirkning af lægemiddelabsorptionen er ikke

undersøgt.

Fordeling

Baseret på

in vitro

undersøgelser, bindes, ved kliniske relevante koncentrationer af imatinib, ca. 95%

til plasmaproteiner, hovedsagelig albumin og alfa-syre-glycoprotein, med en mindre binding til

lipoproteiner.

Biotransformation

Den cirkulerende hovedmetabolit i mennesker er N-demethyl-piperazinderivatet, som udviser samme

potens

in vitro

som det stof, den er afledt af. Plasma AUC for denne metabolit blev kun fundet at være

16% af AUC for imatinib. Plasmaproteinbindingen af den N-demethylerede metabolit er

sammenlignlig med den for hovedkomponenten.

Imatinib og N-demethylmetabolitten udgjorde tilsammen ca. 65% af den cirkulerende radioaktivitet

(AUC

(0-48t)

). Den resterende cirkulerende radioaktivitet bestod af en række mindre metabolitter.

In vitro

resultater viste, at CYP3A4 var det primære CYP-enzym som katalysator af

biotransformationen af imatinib. Af en række potentielt samtidigt administrerede lægemidler

(acetaminophen, aciclovir, allopurinol, amphotericin, cytarabin, erythromycin, fluconazol,

hydroxyurea, norfloxacin, phenoxymethylpenicillin) hæmmede kun erythromycin (IC

50 µm) og

fluconazol (IC

118 µm) imatinib-metabolismen i et omfang, der kunne have klinisk betydning.

Imatinib blev

in vitro

vist at være en kompetitiv hæmmer af markørsubstrater for CYP2C9, CYP2D6

og CYP3A4/5. K

værdier i humane levermikrosomer var henholdsvis 27; 7,5 og 7,9

mol/l.

Maksimale plasmakoncentrationer af imatinib er hos patienter 2–4

mol/l, og hæmning af CYP2D6

og/eller CYP3A4/5-medieret metabolisme af samtidigt administrerede lægemidler er derfor mulig.

Imatinib interfererede ikke med biotransformationen af 5-fluorouracil, men hæmmede

paclitaxelmetabolismen på grund af kompetitiv hæmning af CYP2C8 (K

= 34,7 µm). Denne K

værdi

er langt højere end de forventede plasmaniveauer af imatinib hos patienter, og der forventes derfor

ingen interaktion i forbindelse med samtidig administration af hverken 5-fluorouracil eller paclitaxel

og imatinib.

Elimination

Baseret på fremkomne stof(fer) efter oral dosis af

C-mærket imatinib, genfandtes ca. 81% af dosis

inden for 7 dage i fæces (68% af dosis) og urin (13% af dosis). Uomdannet imatinib er ansvarlig for

ca. 25% af dosis (5% urin og 20% fæces), resten er metabolitter.

Plasmafarmakokinetik

Efter oral administration til raske frivillige var t

ca. 18 timer, hvilket indikerer, at dosering 1 gang

daglig er passende. Øgningen i gennemsnitlig AUC ved dosisøgning efter oral administration var

lineær og dosisproportional i intervallet 25–1.000 mg imatinib. Der var ingen ændringer i imatinibs

kinetik ved gentagen dosering, og akkumulering var 1,5–2,5 gange ved steady-state ved dosering

1 gang daglig.

Farmakokinetik hos GIST-patienter

Hos GIST-patienter var optagelsen ved steady-state 1,5 gange højere end den observeret hos CML-

patienter ved samme dosis (400 mg daglig). Ved præliminær populationsfarmakokinetikanalyse hos

GIST-patienter fandtes 3 variable (albumin, leukocytter og bilirubin) at have statistisk signifikant

indflydelse på imatinibs farmakokinetik. Fald i albuminværdier forårsagede nedsat clearance (CL/f);

og stigninger i leukocyttal forårsagede fald i Cl/f. Disse associationer er dog ikke tilstrækkeligt udtalte

til at udløse dosisjusteringer. I denne patientpopulation kan levermetastaser potentielt medføre

leverinsufficiens og nedsat metabolisme.

Populationsfarmakokinetik

Populationsfarmakokinetiske analyser hos CML-patienter har vist, at alder har en lille effekt på

fordelingsvolumen (12% stigning hos patienter

65 år). Denne ændring menes ikke at være klinisk

signifikant. Kropsvægtens betydning for clearance af imatinib er således, at for patienter, der vejer

50 kg, forventes den gennemsnitlige clearance at være 8,5 l/t, mens den for patienter, der vejer

100 kg, vil stige til 11,8 l/t. Disse ændringer anses ikke for at være tilstrækkelige til at indføre

dosisjusteringer på basis af kg kropsvægt. Køn har ingen betydning for imatinib’s kinetik.

Farmakokinetik hos børn

Ligesom hos voksne absorberedes imatinib hurtigt hos pædiatriske patienter efter oral administration i

både fase I- og fase II-undersøgelser. Doser på 260 og 340 mg/m

/dag til børn gav samme optagelse

som doser på henholdsvis 400 mg og 600 mg til voksne. Sammenligningen af AUC

(0-24)

på dag 8 og

dag 1 ved 340 mg/m

/dag dosisniveauet viste en 1,7 gang højere lægemiddelakkumulering efter

gentagen dosering, én gang daglig.

Baseret på den poolede farmakokinetiske populationsanalyse hos børn med hæmatologiske sygdomme

(CML, Ph+ ALL eller andre hæmatologiske sygdomme behandlet med imatinib), stiger imatinib-

clearance med stigende legemsoverflade. Efter korrigering for legemsoverflade-effekten havde andre

demografiske faktorer som alder, kropsvægt og kropsmasseindeks (

body mass index

) ikke klinisk

signifikant effekt på imatinib-eksponeringen. Analysen bekræftede, at imatinib-eksponeringen hos

børn, som fik 260 mg/m

en gang daglig (højst 400 mg en gang daglig) eller 340 mg/m

en gang

daglig (højst 600 mg en gang daglig), svarede til eksponeringen hos voksne, som fik imatinib 400 mg

eller 600 mg en gang daglig.

Nedsat organfunktion

Imatinib og dets metabolitter udskilles kun i ubetydelig grad via nyrerne. Patienter med mild og

moderat nedsat nyrefunktion ser ud til at have større plasmaeksponering end patienter med normal

nyrefunktion. Eksponeringen er ca. 1,5- til 2- fold, svarende til en 1,5-gangs stigning af plasma AGP

som imatinib binder stærkt til. Udskildning af fri imatinib er sandsynligvis sammenlignelig for

patienter med nedsat nyrefunktion og dem med normal nyrefunktion, eftersom udskillelse via nyren

kun udgør en mindre elimineringsvej for imatinib (se pkt. 4.2 og 4.4).

Selvom resultaterne fra en farmakokinetisk analyse viste, at der var en betydelig variation mellem

forsøgspersoner, øgede den gennemsnitlige eksponering af imatinib sig ikke hos patienter med

varierende grad af nedsat leverfunktion, sammenlignet med patienter med normal leverfunktion (se

pkt. 4.2, 4.4 og 4.8).

5.3

Prækliniske sikkerhedsdata

Imatinibs prækliniske sikkerhedsprofil blev vurderet hos rotter, hunde, aber og kaniner.

Toksicitetsundersøgelser med gentagen dosering viste milde til moderate hæmatologiske forandringer

hos rotter, hunde og aber, ledsaget af knoglemarvsændringer hos rotter og hunde.

Leveren var målorganet hos rotter og hunde. Der sås milde til moderate stigninger i transaminaser og

lette stigninger i kolesterol, triglycerider, totale protein- og albuminniveauer hos begge dyrearter. Der

sås ingen histopatologiske forandringer i rottelever. Der sås svær levertoksicitet hos hunde behandlet i

2 uger, inkluderende forhøjede leverenzymer, hepatocellulær nekrose, galdevejsnekrose samt

galdevejshyperplasia.

Der sås nyretoksicitet hos aber behandlet i 2 uger, inkluderende fokal mineralisering og dilatering af

nyretubuli samt tubulær nefrose. Der sås forhøjet se-carbamid og se-creatinin hos adskillige af disse

dyr. Ved doser >6 mg/kg, sås hos rotter i 13-ugers undersøgelsen hyperplasi af det transitoriske

epithel i nyrepapillerne og i urinblæren, uden ændringer i serum- eller urinparametre. Der sås øget

incidens af opportunistiske infektioner ved kronisk imatinib-behandling.

Der fandtes i en 39-ugers undersøgelse med aber ingen NOAEL (no observed adverse effect

level/niveau ved ingen observeret bivirkningseffekt) ved den laveste dosis på 15 mg/kg, ca. 1/3 af den

maksimale humane dosis på 800 mg baseret på legemsoverfladeareal. Behandlingen resulterede hos

disse dyr i en forværring af normalt kontrollerede malariainfektioner.

Imatinib ansås ikke som værende genotoksisk i

in vitro

bakteriecelleundersøgelse (Ames test), i

in

vitro

pattedyrscelleundersøgelse (muselymfom) samt i

in vivo

rottemikronukleusundersøgelse. Der sås

positiv genotoksisk effekt med imatinib i en

in vitro

pattedyrscelleundersøgelse (kinesisk

hamsterovarium) for clastogenicitet (kromosomafvigelser) ved metabolisk aktivering. To

intermediatorer i fremstillingsprocessen, der også tilstede i det endelige produkt, er positive for

mutagenese i Ames testen. En af disse intermediatorer var også positiv i muselymfomtesten.

I en fertilitetsundersøgelse med hanrotter doseret i 70 dage før parring, sås nedsat testikel- og

epididymisvægt samt reduceret antal bevægelige sædceller ved 60 mg/kg, ca. svarende til den

maksimale kliniske dosis på 800 mg/dag, baseret på legemsoverfladeareal. Dette sås ikke ved doser

≤20 mg/kg. Der sås også en let til moderat reduktion i spermatogenesen hos hunde ved orale doser

>30 mg/kg. Når hunrotter doseredes 14 dage inden parring og vedvarende til gestationsdag 6, sås

ingen effekt på parringen eller antallet af gravide hunner. Ved en dosis på 60 mg/kg, havde

hunrotterne et signifikant føtaltab efter implantation og et reduceret antal levende fostre. Dette sås

ikke ved doser ≤20 mg/kg.

I et oralt præ- og postnatalt udviklingsstudie med rotter sås rødt, vaginalt udflåd i gruppen med

45 mg/kg/dag på enten dag 14 eller dag 15 efter gestation. Der sås ved samme dosis øgning i antallet

af dødfødte unger, såvel som i antallet af unger der døde postpartum mellem dag 0 og dag 4. I F

afkommet var den gennemsnitlige kropsvægt ved samme dosisniveau reduceret fra fødsel til aflivning

og antallet af kuld der opfyldte kriteriet for præputial separation var let nedsat. F

fertilitet var ikke

påvirket, mens der sås et øget antal resorptioner og et nedsat antal levende fostre ved 45 mg/kg/dag.

Niveauet for ingen observeret effekt (NOEL) var 15 mg/kg/dag for både moderdyr og F

generation

(en ¼ af den maksimale humane dosis på 800 mg).

Imatinib var teratogent hos rotter ved administration under organgenese ved doser ≥100 mg/kg, ca.

svarende til den maksimale kliniske dosis på 800 mg/dag, baseret på legemsoverfladeareal.

Teratogene virkninger inkluderede exencephali eller encephalocele, manglende/reducerede frontale

knogler og manglende parietalknogler. Disse virkninger sås ikke ved doser ≤30 mg/kg.

I et juvenilt udviklingstoksikologisk rottestudie blev der ikke identificeret nye målorganer (dag 10 til

70 postpartum) med hensyn til kendte målorganer hos voksne rotter. I det juvenile toksikologistudie

blev der set effekt på vækst samt forsinket vaginalåbning og præputial separation ved ca. 0,3 til

2 gange den gennemsnitlige pædiatriske eksponering ved den højst anbefalede dosis på 340 mg/m

Derudover blev der set mortalitet hos juvenile dyr (omkring fravænningsfase) ved ca. 2 gange den

gennemsnitlige pædiatriske eksponering ved den højst anbefalede dosis på 340 mg/m

I et 2-års karcinogenicitetsstudie i rotter resulterede administration af imatinib på 15, 30 og

60 mg/kg/dag i en signifikant reduktion i levetiden ved 60 mg/kg/dag for hanner og for hunner ved

≥30 mg/kg/dag. Histopatologiske undersøgelser af de afdøde rotter afslørede kardiomyopati (begge

køn), kronisk progressiv nefropati (hunner) og papillomaer på forhuden som hovedårsag til død eller

begrundelse for aflivning. Målorganerne for neoplastiske ændringer var nyrerne, urinblæren,

urinrøret, fedtkirtlerne på forhuden og klitoris, tyndtarmen, biskjoldbruskkirtlerne, binyrererne og den

ikke-kirtellignende del af maven.

Papillomaer/carcinomer i fedtkirtlerne på forhuden/klitoris blev set fra 30 mg/kg/dag og højere, som

svarer til cirka 0,5 eller 0,3 gange den daglige humane eksponering (baseret på AUC) på henholdsvis

400 mg/dag eller 800 mg/dag. Dette svarer til 0,4 gange den daglige eksponering (baseret på AUC)

hos børn på 340 mg/m

/dag. Niveauet for ingen observeret effekt (NOEL) var 15 mg/kg/dag. Renale

adenomer/carcinomer, papillomaer i blæren og urinrøret, adenocarcinomer i tyndtarmen, adenomer i

bisskjoldbruskkirtlerne, de benigne og maligne tumorer i binyremarven og ikke-kirtellignende

ventrikelpapillomaer/carcinomer blev observeret ved 60 mg/kg/dag. Dette svarer til ca. 1,7 eller

1 gang den humane daglige eksponering (baseret på AUC) på henholdsvis 400 mg/dag eller

800 mg/dag, og 1,2 gange den daglige eksponering hos børn (baseret på AUC) på 340 mg/m

/dag.

Niveauet for ingen observeret effekt (NOEL) var 30 mg/kg/dag.

Mekanismen og betydningen for mennesker af disse resultater i karcinogenicitetsstudie hos rotter er

endnu ikke afklaret.

Non-neoplastisk skade, som ikke er identificeret ved tidligere prækliniske studier, er i det

kardiovaskulære system, pankreas, endokrine organer og tænder. Den vigtigste ændring er

hjertehypertrofi og dilation, som i nogle dyr kan føre til tegn på hjerteinsufficiens.

Det aktive stof imatinib viser en miljørisiko for sedimentlevende organismer.

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

Glivec 50 mg hårde kapsler

Kapselindhold:

Cellulose, mikrokrystallinsk

Crospovidon

Magnesiumstearat

Silica, kolloid vandfri

Kapselskal:

Gelatine

Jernoxid, gul (E 172)

Titandioxid (E 171)

Prægeblæk:

Jernoxid, rød (E 172)

Shellac

Sojalecithin

Glivec 100 mg hårde kapsler

Kapselindhold:

Cellulose, mikrokrystallinsk

Crospovidon

Magnesiumstearat

Silica, kolloid vandfri

Kapselskal:

Gelatine

Jernoxid, rød (E 172)

Jernoxid, gul (E 172)

Titandioxid (E 171)

Prægeblæk:

Jernoxid, rød (E 172)

Shellac

6.2

Uforligeligheder

Ikke relevant.

6.3

Opbevaringstid

2 år

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Må ikke opbevares ved temperaturer over 30°C.

Opbevares i den originale yderpakning for at beskytte mod fugt.

6.5

Emballagetype og pakningsstørrelser

PVC/aluminium blister.

Glivec 50 mg hårde kapsler

Pakninger indeholdende 30 kapsler.

Glivec 100 mg hårde kapsler

Pakninger indeholdende 24, 48, 96, 120 og 180 kapsler.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

6.6

Regler for bortskaffelse

Ikke anvendt lægemiddel samt affald heraf skal bortskaffes i henhold til lokale retningslinjer.

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Novartis Europharm Limited

Vista Building

Elm Park, Merrion Road

Dublin 4

Irland

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (-NUMRE)

Glivec 50 mg hårde kapsler

EU/1/01/198/001

Glivec 100 mg hårde kapsler

EU/1/01/198/002-006

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF

TILLADELSEN

Dato for første markedsføringstilladelse: 7. november 2001

Dato for seneste fornyelse: 7. november 2006

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

Yderligere oplysninger om dette lægemiddel findes på Det Europæiske Lægemiddelagenturs

hjemmeside http://www.ema.europa.eu

Dette lægemiddel er underlagt supplerende overvågning. Dermed kan nye sikkerhedsoplysninger

hurtigt tilvejebringes. Læger og sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede

bivirkninger. Se i pkt. 4.8, hvordan bivirkninger indberettes.

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

Glivec 100 mg filmovertrukne tabletter

Glivec 400 mg filmovertrukne tabletter

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Glivec 100 mg filmovertrukne tabletter

Hver filmovertrukken tablet indeholder 100 mg imatinib (som mesilat).

Glivec 400 mg filmovertrukne tabletter

Hver filmovertrukken tablet indeholder 400 mg imatinib (som mesilat).

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.

LÆGEMIDDELFORM

Filmovertrukket tablet

Glivec 100 mg filmovertrukne tabletter

Meget mørk gul til brunlig-orange filmovertrukken tablet, rund med ”NVR” på den ene side og ”SA”

samt delekærv på den anden side.

Glivec 400 mg filmovertrukne tabletter

Meget mørk gul til brunlig-orange oval, bikonveks, filmovertrukken tablet med skrå kanter, præget

med ”glivec” på den ene side.

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

Glivec er indiceret til behandling af

voksne og børn med nydiagnosticeret Philadelphia-kromosom (bcr-abl) positiv (Ph+) kronisk

myeloid leukæmi (CML), for hvilke knoglemarvstransplantation ikke anses for

førstevalgsbehandling.

voksne og børn med Ph+ CML i kronisk fase efter manglende effekt af alfa-

interferonbehandling, eller i accelereret fase eller blastkrise.

voksne og børn med nydiagnosticeret Philadelphia-kromosom-positiv akut lymfoblastær

leukæmi (Ph+ ALL) integreret med kemoterapi.

voksne patienter med Ph+ ALL med tilbagefald eller refraktær sygdom som monoterapi.

voksne patienter med myelodysplastisk syndrom/myeloproliferative sygdomme (MDS/MPD)

som er forbundet med platelet-derived growth factor receptor-omlejring (PDGFR-omlejring).

voksne patienter med refraktært hypereosiniphil syndrom (HES) og/eller kronisk eosinofil

leukæmi (CEL) med FIP1L1-PDGFR

-omlejring.

Glivecs effekt på resultatet af knoglemarvstransplantation er ikke blevet bestemt.

Glivec er indiceret til

behandling af voksne patienter med Kit (CD 117) positiv, inoperable og/eller metastaserende

maligne gastrointestinale bindevævstumorer (GIST).

adjuverende behandling af voksne patienter, som har signifikant risiko for tilbagefald efter

resektion af Kit (CD117)-positiv GIST. Patienter, der har lav eller meget lav risiko for

tilbagefald, bør ikke få adjuverende behandling.

behandling af voksne patienter med inoperabel dermatofibrosarkom protuberans (DFSP) og

voksne patienter med residiverende og/eller metastaserende DFSP som ikke er tilgængelig for

kirurgi.

Glivecs effekt er hos voksne og børn baseret på generelle hæmatologiske og cytogene responsrater og

progressionsfri overlevelse ved CML, på hæmatologiske og cytogenetiske responsrater ved Ph+ ALL,

MDS/MPD, på hæmatologiske responsrater ved HES/CEL, på objektive responsrater hos voksne med

inoperabel og/eller metastaserende GIST og DFSP samt på recidivfri overlevelse i adjuverende GIST.

Der er kun begrænset erfaring med Glivec hos patienter med MDS/MPD forbundet med PDGFR-

omlejring (se pkt 5.1). Med undtagelse af nyligt diagnosticerede patienter med CML i kronisk fase, er

der ikke gennemført kontrollerede undersøgelser, der har vist klinisk bedring eller øget overlevelse

ved disse sygdomme.

4.2

Dosering og administration

Behandlingen bør initieres af en læge med erfaring i behandling af patienter med maligne

hæmatologiske lidelser og/eller maligne sarkomer eller som passende.

Ved andre doser end 400 mg og 800 mg (se anbefalede doser nedenfor) er en 100 mg tablet med

delekærv tilgængelig.

Til doser på 400 mg og derover (se anbefalede doser nedenfor) er en 400 mg tablet (ikke delelig)

tilgængelig.

Den ordinerede dosis bør administreres oralt sammen med et måltid og et stort glas vand for at

minimere risikoen for gastrointestinale irritationer. Doser på 400 mg og 600 mg bør administreres

1 gang daglig, mens daglige doser på 800 mg bør administreres som 400 mg 2 gange daglig, én dosis

om morgnen og én dosis om aftenen.

Patienter, der ikke er i stand til at synke de filmovertrukne tabletter, kan dispergere tabletterne i et

glas med almindeligt vand eller æblejuice. Det nødvendige antal tabletter skal placeres i en drik af

passende volumen (ca. 50 ml til en 100 mg tablet og 200 ml til en 400 mg tablet) og omrøres med en

ske. Suspensionen skal administreres straks efter fuldstændig opløsning af tabletten/tabletterne.

Dosering ved CML hos voksne patienter

Den anbefalede dosis af Glivec er 400 mg/dag til voksne patienter med CML i kronisk fase. CLM i

kronisk fase defineres ved, at alle følgende kriterier er opfyldt: blaster <15% i blod og knoglemarv,

perifere blodbasofiltal <20%, trombocyttal >100 x 10

Den anbefalede dosis af Glivec er 600 mg/dag til voksne patienter i accelereret fase. Accelereret fase

defineres som tilstedeværelse af én eller flere af følgende: blaster

15%, men <30% i blod eller

knoglemarv, blaster plus promyelocytter

30% i blod eller knoglemarv (hvilket giver <30% blaster),

perifere blodbasofiltal

20%, trombocyttal <100 x 10

/l uafhængigt af behandlingen.

Den anbefalede dosis af Glivec er 600 mg/dag til voksne patienter i blastkrise. Blastkrise defineres

30% blaster i blod eller knoglemarv eller ekstramedullær sygdom ud over hepatosplenomegali.

Behandlingsvarighed: I kliniske undersøgelser fortsattes behandling med Glivec indtil

sygdomsprogression. Effekt af seponering af behandling efter opnåelse af komplet cytogenetisk

respons er ikke undersøgt.

Dosisøgninger fra 400 mg til 600 mg eller 800 mg til patienter med CML i kronisk fase, eller fra

600 mg til maksimalt 800 mg (givet som 400 mg 2 gange daglig) til patienter i accelereret fase eller

blastkrise kan, hvis der ikke opstår svære bivirkninger og svær ikke-leukæmirelateret neutropeni eller

trombocytopeni, overvejes i følgende tilfælde: Sygdomsprogression (til enhver tid), udeblivende

tilfredsstillende hæmatologisk respons efter mindst 3 måneders behandling, udeblivende opnåelse af

cytogenetisk respons efter 12 måneders behandling, samt hvis tidligere hæmatologisk og/eller

cytogenetisk respons ikke genopnås. Patienterne bør, på baggrund af risikoen for øget

bivirkningsincidens ved højere doser, monitoreres tæt efter dosistitrering.

Dosering ved CML hos børn

Dosering til børn bør baseres på legemsoverfladeareal (mg/m

). Der anbefales en dosering på

340 mg/m

daglig til børn med CML i kronisk fase og i fremskredne faser (må ikke overskride en total

dosering på 800 mg). Behandlingen kan gives én gang daglig eller alternativt deles i to - én dosis om

morgenen og én om aftenen. De aktuelle dosisanbefalinger er baseret på et lille antal pædiatriske

patienter (se pkt. 5.1 og 5.2). Der er ingen erfaringer med behandling af børn under 2 år.

Dosisøgning fra 340 mg/m

daglig til 570 mg/m

daglig (uden at overstige total dosis på 800 mg) kan

overvejes hos børn ved fravær af alvorlige bivirkninger og svær ikke-leukæmirelateret neutropeni

eller trombocytopeni ved følgende omstændigheder: sygdomsprogression (på ethvert tidspunkt); hvis

der ikke er opnået tilfredsstillende hæmatologisk respons efter mindst 3 måneders behandling; hvis

der ikke er opnået cytogenetisk respons efter 12 måneders behandling; eller ved tab af tidligere opnået

hæmatologisk og/eller cytogenetisk respons. Patienterne bør monitoreres tæt under dosiseskaleringen,

da der er mulighed for øget forekomst af bivirkninger ved højere doseringer.

Dosering ved Ph+ ALL hos voksne patienter

Den anbefalede dosis af Glivec er 600 mg/dag til voksne patienter med Ph+ ALL. Gennem alle faser

af omsorgen bør behandlingen overvåges af hæmatologiske eksperter, som er ansvarlige for denne

sygdom.

Behandlingsskema: Eksisterende data har vist, at Glivec er effektiv og sikker ved administration af

600 mg/dag i kombination med kemoterapi i induktionsfasen, i konsoliderings- og

vedligeholdelsesfaser af kemoterapi (se pkt. 5.1) brugt i behandlingen af voksne patienter med

nydiagnosticeret Ph+ALL. Varigheden af behandling med Glivec kan variere med det valgte

behandlingsprogram, men generelt har længere eksponering for Glivec givet de bedste resultater.

Glivec monoterapi med 600 mg/dag er sikker og effektiv hos voksne patienter med recidiverende eller

refraktiv Ph+ALL, og kan gives indtil der sker sygdomsprogression.

Dosering ved Ph+ ALL hos børn

Dosering hos børn bør baseres på legemsoverflade (mg/m

). Der anbefales en dosis på 340 mg/m

daglig til børn med Ph+ ALL (totaldosis på 600 mg må ikke overskrides).

Dosering ved MDS/MPD

Den anbefalede dosis af Glivec er 400 mg/dag til voksne patienter med MDS/MPD.

Behandlingsvarighed: I det eneste kliniske studie, der er udført indtil nu, fortsattes behandlingen med

Glivec indtil sygdomsprogression (se pkt. 5.1). På opgørelsestidspunktet var medianen for

behandlingstiden 47 måneder (24 dage – 60 måneder).

Dosering ved HES/CEL

Den anbefalede dosis af Glivec er 100 mg/dag til voksne patienter med HES/CEL.

Dosisøgning fra 100 mg til 400 mg kan overvejes, hvis der ikke er observeret bivirkninger, og respons

på behandlingen vurderes som værende utilstrækkeligt.

Behandling bør fortsættes, så længe patienten har gavn af det.

Dosering ved GIST

Den anbefalede dosis af Glivec er 400 mg/dag til voksne patienter med inoperable og/eller

metastaserende maligne GIST.

Der findes begrænsede data vedrørende effekt af dosisøgning fra 400 mg til 600 mg eller 800 mg hos

patienter, der oplever bedring ved den lavere dosis (se pkt. 5.1).

Behandlingsvarighed: I kliniske undersøgelser med GIST-patienter, blev behandling med Glivec

fortsat indtil sygdomsprogression. På analysetidspunktet var behandlingsvarighedsmedianen

7 måneder (7 dage til 13 måneder). Effekt af seponering efter opnåelse af respons er ikke undersøgt.

Den anbefalede dosis af Glivec er 400 mg/dag for adjuverende behandling af voksne efter resektion af

GIST. Optimal behandlingsvarighed er endnu ikke fastlagt. Behandlingsvarigheden i det kliniske

forsøg, der ligger til grund for denne indikation, var 36 måneder (se pkt. 5.1).

Dosering ved DFSP

Den anbefalede dosis af Glivec er 800 mg/dag til voksne patienter med DSFP.

Dosisjustering i forbindelse med bivirkninger

Ikke-hæmatologiske bivirkninger

Hvis der opstår alvorlige ikke-hæmatologiske bivirkninger ved behandling med Glivec, skal

behandlingen seponeres, indtil bivirkningerne er ophørt. Alt efter bivirkningernes sværhedsgrad kan

behandlingen derefter genoptages.

Hvis der opstår stigninger i bilirubin >3 x IULN (institutional upper limit of normal) eller i

levertransaminaser >5 x IULN, skal Glivec seponeres indtil bilirubinniveauerne er faldet til <1,5 x

IULN og transaminaseniveauer til <2,5 x IULN. Behandling med Glivec kan da genoptages ved

reduceret daglig dosis. Hos voksne bør dosis reduceres fra 400 til 300 mg eller fra 600 til 400 mg,

eller fra 800 mg til 600 mg, og hos børn fra 340 til 260 mg/m

/dag.

Hæmatologiske bivirkninger

I tilfælde af svær neutropeni og trombocytopeni anbefales dosisreduktion eller seponering af

behandlingen, som angivet i nedenstående tabel:

Dosisjusteringer på grund af neutropeni og trombocytopeni

HES/CEL (start

dosering 100 mg)

ANC <1,0 x 10

og/eller

trombocytter <50 x 10

Seponer Glivec indtil ANC

1,5 x 10

og trombocytter

75 x 10

Genoptag Glivec-behandlingen ved den

tidligere dosis (dvs. før svære

bivirkninger).

CML i kronisk

fase, MDS/MPD og

GIST (startdosis

400 mg)

HES/CEL

(ved 400 mg dosis)

ANC <1,0 x 10

og/eller

trombocytter <50 x 10

Seponer Glivec indtil ANC

1,5 x 10

og trombocytter

75 x 10

Genoptag Glivec-behandlingen ved den

tidligere dosis (dvs. før svære

bivirkninger).

I tilfælde af recidiverende ANC

<1,0 x 10

/l og/eller trombocytter

<50 x 10

/l, gentag trin 1 og genoptag

behandling med Glivec i en reduceret

dosis på 300 mg.

Børn med CML i

kronisk fase

(ved en dosis på

340 mg/m

ANC <1,0 x 10

og/eller

trombocytter <50 x 10

Seponer Glivec indtil ANC

1,5 x 10

og trombocytter

75 x 10

Genoptag Glivec-behandlingen ved den

tidligere dosis (dvs. før svære

bivirkninger).

I tilfælde af recidiverende ANC

<1,0 x 10

/l og/eller trombocytter

<50 x 10

/l, gentag trin 1 og genoptag

behandling med Glivec i en reduceret

dosis på 260 mg/m

CML i accelereret

fase og blastkrise

og Ph+ ALL

(startdosis 600 mg)

ANC<0,5 x 10

og/eller

trombocytter <10 x 10

Undersøg om cytopeni er relateret til

leukæmi (marv-aspirat eller biopsi).

Hvis cytopeni ikke er leukæmirelateret,

reducér Glivec-dosis til 400 mg.

Hvis cytopeni vedvarer i 2 uger, reducér

dosis yderligere til 300 mg.

Hvis cytopeni vedvarer i 4 uger og stadig

ikke er leukæmirelateret, seponér Glivec-

behandling indtil ANC

1,0 x 10

/l og

trombocytter

20 x 10

/l og genoptag

herefter behandlingen med 300 mg.

Børn med CML i

accelereret fase og

blastkrise

(startdosis

340 mg/m

ANC<0,5 x 10

/l og/eller

trombocytter <10 x 10

Undersøg om cytopeni er relateret til

leukæmi (marv-spirat eller biopsi).

Hvis cytopeni ikke er leukæmirelateret,

reducér Glivec-dosis til 260 mg/m

Hvis cytopeni vedvarer i 2 uger, reducér

dosis yderligere til 200 mg/m

Hvis cytopeni vedvarer i 4 uger og stadig

ikke er leukæmirelateret, seponér Glivec-

behandlingen indtil ANC

1,0 x 10

l og

trombocytter

20 x 10

l og genoptag

behandling med 200 mg/m

DFSP

(ved 800 mg dosis)

ANC <1,0 x 10

og/eller

trombocytter <50 x 10

Stop Glivec indtil ANC

1,5 x 10

/l og

trombocytter

75 x 10

Genoptag behandling med Glivec

600 mg.

I tilfælde af tilbagevenden af ANC

<1,0 x 10

/l og/eller trombocytter

<50 x 10

/l, gentages trin 1 og Glivec

reintroduceres med nedsat dosering på

400 mg.

ANC = fuldstændigt antal neutrofilocytter

opstået efter mindst 1 måneds behandling

Specielle populationer

Anvendelse til børn:

Der er ingen erfaring med behandling af børn under 2 år med CML og børn

under 1 år med Ph+ ALL (se pkt. 5.1). Der er meget begrænset erfaring hos børn med MDS/MPD,

DFSP, GIST og HES/CEL.

Imatinibs sikkerhed og virkning hos børn under 18 år med MDS/MPD, DFSP, GIST og HES/CEL er

ikke klarlagt i kliniske studier. De foreliggende publicerede data er opsummeret i pkt. 5.1, men der

kan ikke gives nogen anbefalinger vedrørende dosering.

Leverinsufficiens:

Imatinib metaboliseres primært i leveren. Patienter med mild, moderat eller svær

nedsat leverfunktion bør gives den mindste anbefalede dosis på 400 mg daglig. Dosis kan reduceres

ved intolerance (se pkt. 4.4, 4.8 og 5.2).

Klassificering af nedsat leverfunktion:

Nedsat leverfunktion

Leverfunktionstest

Mild

Total-bilirubin: = 1,5 ULN

ASAT: >ULN (kan være normal eller <ULN hvis total-bilirubin

er >ULN)

Moderat

Total-bilirubin: >1,5–3,0 ULN

ASAT: alt

Svær

Total-bilirubin: >3–10 ULN

ASAT: alt

ULN = laboratoriets øvre normalgrænse

ASAT = aspartataminotransferase

Nyreinsufficiens:

Patienter med nedsat nyrefunktion eller i dialyse bør gives den mindste anbefalede

dosis på 400 mg dagligt som startdosis. Forsigtighed anbefales dog hos disse patienter. Dosis kan

reduceres, hvis den ikke tolereres. Hvis dosis tolereres, kan den øges ved manglede effekt (se pkt. 4.4

og 5.2).

Ældre patienter:

Imatinibs farmakokinetik er ikke specifikt undersøgt hos ældre. Der er ikke set

signifikante aldersrelaterede farmakokinetiske forskelle hos voksne patienter i kliniske afprøvninger,

hvor mere end 20% patienter af de inkluderede patienter var over 65 år. Specifik dosisjustering er

ikke nødvendig til ældre patienter.

4.3

Kontraindikationer

Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført i pkt. 6.1.

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Når Glivec administreres sammen med andre lægemidler, er der risiko for lægemiddelinteraktioner.

Der bør udvises forsigtighed, når Glivec tages sammen med proteasehæmmere, azol-antimykotika,

visse makrolider (se pkt. 4.5), CYP3A4-substrater med et snævert terapeutisk vindue (f.eks.

ciclosporin, pimozid, tacrolimus, sirolimus, ergotamin, dihydroergotamin, fentanyl, alfentanil,

terfenadin, bortezomib, docetaxel, quinidin) eller warfarin og andre coumarin-derivater (se pkt. 4.5).

Samtidig anvendelse af imatinib og lægemidler, der inducerer CYP3A4 (f.eks. dexamethason,

phenytoin, carbamazepin, rifampicin, phenobarbital eller

Hypericum perforatum

, også kendt som

prikbladet perikum) kan signifikant reducere følsomheden over for Glivec, og dermed potientielt øge

risikoen for terapeutisk svigt. Samtidig anvendelse af stærke CYP3A4 induktorer og imatinib bør

derfor undgås (se pkt. 4.5).

Hypotyroidisme

Kliniske tilfælde af hypotyroidisme er rapporteret hos patienter, der har fået foretaget tyroidektomi,

og som er i levothyroxin-erstatningsterapi samtidig med Glivec-behandling (se pkt. 4.5). Thyroid-

stimulerende hormon (TSH)-niveauer bør følges nøje hos sådanne patienter.

Hepatotoksicitet

Glivec metaboliseres primært i leveren, og kun 13% udskilles via nyrerne. Hos patienter med nedsat

leverfunktion (let, moderat eller svær) bør perifere blodtal og leverenzymer monitoreres omhyggeligt

(se pkt. 4.2, 4.8 og 5.2). Det bør bemærkes, at GIST-patienter kan have levermetastaser, hvilket kan

medføre leverinsufficiens.

Tilfælde af leverskade, inklusive leversvigt og levernekrose er blevet observeret med imatinib. Når

imatinib kombineres med højdosis kemoterapi, ses en øget forekomst af alvorlige leverreaktioner.

Nøje monitoring af leverfunktionen skal udføres i tilfælde, hvor imatinib kombineres med

kemoterapiregimer, som også vides at være forbundet med leverdysfunktion (se pkt. 4.5 og 4.8).

Væskeretention

Hos ca. 2,5% af nyligt diagnosticerede CML-patienter i behandling med Glivec er der rapporteret

tilfælde af svær væskeretention (pleuraeksudat, ødem, pulmonalt ødem,ascites, perifert ødem). Det

anbefales derfor stærkt, at patienterne vejes jævnligt. Uventede, hurtige vægtstigninger bør

undersøges nøje, og om nødvendigt bør understøttende terapi indledes, og relevante indgreb foretages.

Der er i kliniske undersøgelser set øget incidens af disse hændelser hos ældre patienter og hos

patienter med hjertesygdom i anamnesen. Der bør derfor udvises forsigtighed hos patienter med

kardiel dysfunktion.

Patienter med hjertesygdom

Patienter med hjertesygdom, risikofaktorer for hjerteinsufficiens eller nyreinsufficiens i anamnesen

skal monitoreres omhyggeligt, og alle patienter, som har symptomer forenelige med hjerte- eller

nyreinsufficiens, bør undersøges og behandles.

Hos patienter med hypereosinofilt syndrom (HES) med skjult infiltration af HES-celler i myokardiet,

har der været isolerede tilfælde af kardiogent shock/dysfunktion af venstre ventrikel i forbindelse med

HES-celledegranulering ved initiering af imatinibterapi. Tilstanden blev rapporteret som værende

reversibel ved indgift af systemiske steroider, understøttelse af kredsløbet og midlertidigt stop af

imatinib. Da der er rapporteret tilfælde af hjertebivirkninger med imatinib, bør der foretages en nøje

benefit/risk-vurdering hos HES/CEL-populationen før påbegyndelse af behandling.

Myelodysplastiske/myeloproliferative sygdomme med PDGFR-omlejring kan være forbundet med

høje eosinofiltal. Undersøgelse hos en kardiolog, optagelse af ekkokardiogram og bestemmelse af

serumtroponin bør derfor overvejes hos patienter med MDS/MPD, som har høje eosinofiltal, før der

gives imatinib. Hvis en af disse undersøgelser viser abnormalitet, bør det overvejes at kombinere

imatinib med profylaktisk brug af systemisk steroid (1-2 mg/kg) i en til to uger ved behandlingsstart.

Gastrointestinal blødning

I undersøgelsen med patienter med inoperabel og/eller metastaserende GIST rapporteredes både

gastrointestinale og intra-tumorale blødninger (se pkt. 4.8). Der er, baseret på tilgængelige data, ikke

identificeret disponerende faktorer (for eksempel tumorstørrelse, tumorplacering,

koagulationsforstyrrelser), der kan placere GIST-patienter i en højere risikogruppe for nogen af

blødningstyperne. Da øget vaskularisering og blødningstendens er en del af det kliniske billede ved

GIST, bør der hos alle patienter anvendes standardtiltag og -procedurer for monitorering og

behandling af blødning.

Derudover er der efter markedsføring rapporteret

gastric antral vascular ecstasia

(GAVE), en

sjælden form for gastrointestinal blødning, hos patienter med CML, ALL og andre sygdomme (se pkt.

4.8). Om nødvendigt kan det overvejes at ophøre med Glivec-behandling.

Tumorlysesyndrom

På grund af den mulige forekomst af tumorlysesyndrom (TLS) anbefales korrektion af klinisk

signifikant dehydrering og behandling af forhøjede urinsyreniveauer før påbegyndelse af behandling

med Glivec (se pkt. 4.8).

Reaktivering af hepatitis B

Reaktivering af hepatitis B er forekommet hos kroniske bærere af hepatitis B-virus (HBV), efter at

patienten har fået en BCR-ABL-tyrosinkinasehæmmer. I nogle tilfælde har dette medført akut

leversvigt eller fulminant hepatitis, førende til levertransplantation eller død.

Patienten bør testes for HBV-infektion før initiering af behandling med Glivec. En specialist i

leversygdomme og i behandling af hepatitis B skal konsulteres, før behandling initieres hos patienter

med positiv hepatitis B-serologi (herunder patienter med aktiv sygdom), og hvis patienten testes

HBV-positiv under behandlingen. Bærere af HBV, hvor behandling med Glivec er nødvendig, skal

overvåges tæt for tegn og symptomer på aktiv HBV-infektion i hele behandlingsperioden og i flere

måneder efter behandlingsophør (se pkt. 4.8).

Fototoksicitet

Eksponering for direkte sollys bør undgås eller minimeres på grund af risikoen for fototoksicitet, der

er forbundet med behandling med imatinib. Patienter bør instrueres i at tage forholdsregler såsom at

bære beskyttende tøj eller bruge solcreme med en høj solbeskyttelsesfaktor (SPF).

Trombotisk mikroangiopati

BCR-ABL-tyrosinkinasehæmmere (TKI’er) er blevet associeret med trombotisk mikroangiopati

(TMA), herunder enkeltstående rapporter for Glivec (se pkt. 4.8). Hvis laboratorie- eller kliniske fund

associeret med TMA forekommer hos en patient, som er i behandling med Glivec, skal behandlingen

seponeres og der skal foretages en grundig undersøgelse for TMA, inklusiv ADAMTS13-aktivitet og

anti-ADAMTS13-antistofbestemmelse. Hvis niveauet af ADAMTS13-antistoffer er forøget samtidig

med lav ADAMTS13-aktivitet, må behandlingen med Glivec ikke genoptages.

Laboratorieundersøgelser

Fuldstændige blodtællinger skal foretages jævnligt under behandling med Glivec. Behandling af

CML-patienter med Glivec har været associeret med neutropeni eller trombocytopeni. Disse

cytopenier opstår imidlertid sandsynligvis relateret til det sygdomsstadie, der behandles, og er

hyppigere hos patienter med CML i accelereret fase eller blastkrise end hos patienter med CML i

kronisk fase. Behandling med Glivec kan seponeres eller dosis kan reduceres, som anbefalet i pkt. 4.2.

Leverfunktionen (transaminaser, bilirubin og alkalisk fosfatase) bør monitoreres jævnligt hos

patienter i Glivec-behandling.

Plasmaeksponeringen synes at være højere hos patienter med nedsat nyrefunktion end hos patienter

med normal nyrefunktion, formentlig på grund af forhøjede plasmaniveauer af alpha-acid

glucoprotein (AGP), et imatinib-bindende protein, hos disse patienter. Der bør anvendes mindste

startdosis til patienter med nedsat nyrefunktion. Der bør udvises forsigtighed ved behandling af

patienter med svært nedsat nyrefunktion. Startdoseringen af imatinib kan reduceres, hvis den ikke

tolereres (se pkt. 4.2 og 5.2).

Langtidsbehandling med imatinib kan være forbundet med en klinisk signifikant nedsættelse af

nyrefunktionen. Nyrefunktionen bør derfor vurderes før behandlingsstart med imatinib og monitoreres

omhyggeligt under behandlingen med særligt fokus på patienter, der har risikofaktorer for nedsat

nyrefunktion. Hvis nedsat nyrefunktion observeres, skal passende håndtering og behandling i

overensstemmelse med standard behandlingsguidelines iværksættes.

Pædiatrisk population

Der har været

case

-rapporter med væksthæmning hos børn og præ-teenagere, der fik imatinib. I et

observationsstudie i den pædiatriske population med CML blev der rapporteret et statistisk signifikant

fald (men med usikker klinisk relevans) i resultaterne for standardafvigelse af medianhøjde efter 12

og 24 måneders behandling i to små undergrupper, uanset pubertetsstatus og køn. Hos børn, der er i

behandling med imatinib, anbefales tæt monitorering af væksten (se pkt. 4.8).

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Aktive stoffer, der kan

øge

plasmakoncentrationen af imatinib

Stoffer, der hæmmer CYP3A4-aktiviteten (f.eks. proteasehæmmere som f.eks. indinavir,

lopinavir/ritonavir, ritonavir, saquinavir, teleprevir, nelfinavir, boceprevir; azol-antimykotika

inklusive ketoconazol, itraconazol, posaconazol, voriconazol; visse makrolider som f.eks.

erythromycin, clarithromycin og telithromycin), kan nedsætte metaboliseringen og øge

koncentrationen af imatinib. Der sås signifikant øgning i følsomhed for imatinib (gennemsnitlig C

og AUC for imatinib steg med henholdsvis 26% og 40%) hos raske frivillige ved samtidig

administration af enkeltdosis ketoconazol (en CYP3A4-hæmmer). Forsigtighed bør udvises, når

Glivec administreres sammen med hæmmere af CYP3A4-familien.

Aktive stoffer, der kan

reducere

plasmakoncentrationen af imatinib

Stoffer, der inducerer CYP3A4-aktivitet (f.eks. dexamethason, phenytoin, carbamazepin, rifampicin,

phenobarbital, fosphenytoin, primidon eller perikon (

Hypericum perforatum

), kan signifikant

reducere følsomheden for Glivec og dermed potentielt øge risikoen for terapeutisk svigt.

Præbehandling med gentagne doser af rifampicin 600 mg efterfulgt af enkeltdosis Glivec 400 mg

resulterede i fald i C

og AUC

(0-∞)

på mindst 54% og 74% af værdierne uden rifampicinbehandling.

Lignende resultater blev observeret hos patienter med maligne gliomer behandlet med Glivec samtidig

med indtagelse af enzyminducerende antiepileptiske lægemidler (EIAEDs) som carbamazepin,

oxcarbazepin og phenytoin. Plasma AUC for imatinib blev reduceret med 73% sammenlignet med

patienter som ikke blev behandlet med EIAEDs. Samtidig anvendelse af rifampicin eller andre stærke

CYP3A4-induktorer og imatinib bør undgås.

Aktive stoffer, hvis plasmakoncentration kan ændres af imatinib

Imatinib øger gennemsnitligt C

og AUC af simvastatin (et CYP3A4-substrat) henholdsvis 2 og

3,5 gange, hvilket indikerer, at imatinib hæmmer CYP3A4. Forsigtighed tilrådes derfor, når Glivec

administreres sammen med CYP3A4-substrater med snævert terapeutisk interval (f.eks. ciclosporin,

pimozid, tacrolimus, sirolimus, ergotamin, dihydroergotamin, fentanyl, alfentanil, terfenadin,

bortezomib, docetaxel og quinidin). Glivec kan øge plasmakoncentrationen af andre CYP3A4-

metaboliserede lægemidler (for eksempel triazol-benzodiazepiner, dihydropyridin-

calciumantagonister, visse HMG-CoA reduktasehæmmere, såsom statiner osv.).

På grund af den øgede risiko for blødning ved brug af imatinib (f.eks. hæmoragi) bør patienter med

behov for antikoagulantia have lavmolekylært heparin eller standardheparin i stedet for

coumarinderivater som warfarin.

In vitro

hæmmer Glivec CYP2D6-aktiviteten ved koncentrationer svarende til dem, der påvirker

CYP3A4-aktivitet. 400 mg imatinib to gange daglig havde en inhibitorisk effekt på CYP2D6-medieret

metoprololmetabolisme, som gav en stigning af C

og AUC for metoprolol på cirka 23% (90%CI

[1,16-1,30]). Dosisjustering ser ikke ud til at være nødvendigt, når imatinib administreres samtidig

med CYP2D6-substrater. Forsigtighed tilrådes dog ved CYP2D6-substrater med et snævert

terapeutisk vindue som f.eks. metoprolol. Hos patienter, der behandles med metoprolol, bør klinisk

monitorering overvejes.

In vitro

hæmmer Glivec O-glucuronidationen af paracetamol med en Ki-værdi på 58,5 mikromol/l.

Denne hæmning er ikke observeret

in vivo

efter administrationen af 400 mg Glivec og 1 g

paracetamol. Højere doser af Glivec og paracetamol er ikke blevet undersøgt.

Der rådes derfor til forsigtighed, når høje doser Glivec og paracetamol anvendes samtidig.

Plasmaeksponeringen af levothyroxin kan muligvis mindskes, når Glivec gives samtidig til

thyreoidektomerede patienter (se pkt. 4.4). Det anbefales derfor at udvise forsigtighed. Mekanismen

for den observerede interaktion er dog endnu ukendt.

Der er klinisk erfaring med administration af Glivec sammen med kemoterapi til patienter med Ph+

ALL, men specifikke interaktionsstudier mellem imatinib og kemoterapiregimer er ikke tilstrækkeligt

karakteriseret. Bivirkninger af imitanib f.eks. hepatotoksicitet, myelosuppression eller andre kan øges.

Det er rapporteret, at samtidig brug med L-asparaginase kan være associeret med øget hepatotoksicitet

(se pkt. 4.8). Brug af Glivec i denne kombination kræver derfor særlig forsigtighed.

4.6

Fertilitet, graviditet og amning

Kvinder i den fertile alder

Kvinder i den fertile alder skal tilrådes at anvende sikker kontraception under behandlingen.

Graviditet

Der er utilstrækkelige data fra anvendelse af imatinib til gravide kvinder. Der har efter markedsføring

været rapporter om spontane aborter og medfødte abnormaliteter hos spædbørn født af kvinder, som

har taget Glivec. Dyreforsøg har dog påvist reproduktionstoksicitet (se pkt. 5.3). Den potentielle

risiko for fostret er ukendt. Glivec bør ikke anvendes under graviditeten, medmindre det er klart

nødvendigt. Hvis Glivec anvendes under graviditet, skal patienten informeres om den potentielle

risiko for fostret.

Amning

Der er begrænset information om fordelingen af imatinib i human mælk. Studier med to ammende

kvinder viste, at både imatinib og dets aktive metabolit kan udskilles i human mælk. Mælk/plasma-

ratio undersøgt i en enkelt patient blev bestemt til at være 0,5 for imatinib og 0,9 for metabolitten,

hvilket tyder på en større udskillelse af metabolitten i mælk. Den totale koncentration af imatinib og

metabolitten og spædbørns maksimale daglige indtagelse af mælk taget i betragtning forventes det, at

den totale eksponering er lav (~10% af den terapeutiske dosis). Da effekten af lavdosiseksponering af

imatinib hos spædbarnet er ukendt, bør kvinder, der tager imatinib, ikke amme.

Fertilitet

I prækliniske studier var fertiliteten hos han- og hunrotter ikke påvirket (se pkt. 5.3). Der er ikke

udført studier med patienter, der fik Glivec, og dets virkning på fertilitet og gametogenese. Patienter,

der bekymrer sig om deres fertilitet under Glivec-behandling, bør konsultere deres læge.

4.7

Virkning på evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner

Patienter skal advares om, at de kan opleve bivirkninger som svimmelhed, sløret syn eller døsighed

under behandling med imatinib. Forsigtighed anbefales derfor, når der føres motorkøretøj eller

betjenes maskiner.

4.8

Bivirkninger

Patienter med fremskredne stadier af maligne lidelser kan frembyde en kompleks blanding af

sygdomsbilleder, der kan gøre det svært at vurdere årsagen til bivirkninger på grund af prævalens og

stor mangeartethed af symptomer relateret til den underliggende sygdom, sygdommens progression og

samtidig administration af adskillige lægemidler.

I kliniske undersøgelser i CML blev der hos 2% af nydiagnosticerede patienter, hos 2,4% af

patienterne i sen kronisk fase efter svigtende interferonbehandling, hos 4% af patienterne i accelereret

fase efter svigtende interferonbehandling og hos 5% af patienterne i blastkrise efter svigtende

interferonbehandling observeret seponering af undersøgelsesmedicinen på grund af

lægemiddelrelaterede bivirkninger. Hos 4% af GIST-patienterne blev undersøgelsesmedicinen

seponeret på grund af lægemiddelrelaterede bivirkninger.

Bivirkningsmønstret var, med 2 undtagelser, det sammme ved alle indikationer. Der sås hyppigere

myelosuppression hos CML-patienter end hos GIST-patienter, hvilket sandsynligvis skyldes

primærsygdommen. I undersøgelsen med patienter med inoperabel og/eller metastaserende GIST,

oplevede 7 (5%) af patienterne CTC grad 3–4: gastrointestinale blødninger (3 patienter), intra-

tumorale blødninger (3 patienter) eller begge dele (1 patient). De gastrointestinale tumorer kan have

været blødningskilden ved den gastrointestinale blødning (se pkt. 4.4). Gastrointestinal og tumoral

blødning kan være alvorlig og i visse tilfælde fatal. De mest almindelige rapporterede (

10%)

lægemiddelrelaterede bivirkninger var i begge patientgrupper: let kvalme, opkastning, diarré,

abdominalsmerter, træthed, myalgi og muskelkramper samt udslæt. Overfladiske ødemer var et

hyppigt fund i alle undersøgelser og blev primært beskrevet som værende periorbitale eller ødemer i

nedre ekstremiteter. Disse ødemer var dog sjældent svære og kunne behandles med diuretika, andre

understøttende tiltag eller ved at reducere dosis af Glivec.

Når imatinib blev kombineret med højdosis kemoterapi hos Ph+ ALL patienter, sås forbigående

levertoksicitet i form af forhøjet transaminase og hyperbilirubinæmi. Under hensyntagen til den

begrænsede sikkerhedsdatabase er de bivirkninger, der hidtil er rapporteret hos børn, i

overensstemmelse med den kendte sikkerhedsprofil for voksne patienter med Ph+ ALL.

Sikkerhedsdatabasen for børn med Ph+ ALL er meget begrænset. Der er dog ikke identificeret nye

forhold vedrørende sikkerheden.

Diverse bivirkninger, som for eksempel pleuraeksudat, ascites, lungeødem og hurtig vægtstigning med

eller uden overfladiske ødemer, kan kollektivt betegnes som ”væskeretention”. Disse tilfælde blev

sædvanligvis behandlet ved midlertidigt at tilbageholde behandling med Glivec, og behandle med

diuretika og andre relevante, understøttende tiltag. I nogle tilfælde kan disse tilstande dog være

alvorlige eller livstruende, og flere patienter med blastkrise døde med en kompleks anamnese af

pleuraeksudat, kongestivt hjerteinsufficiens og nyresvigt. Der var ingen særlige sikkerhedsmæssige

fund i kliniske undersøgelser med børn.

Bivirkninger

Bivirkninger rapporteret med mere end et isoleret tilfælde er listet nedenfor efter organklasse og

frekvens. Frekvenskategorier er defineret ved brug af følgende konvention: Meget almindelig (≥1/10),

almindelig (≥1/100 til <1/10), ikke almindelig (≥1/1.000 til <1/100), sjælden (≥1/10.000 til <1/1.000),

meget sjælden (<1/10.000), ikke kendt (kan ikke estimeres ud fra forhåndenværende data).

Inden for hver enkelt frekvensgruppe er bivirkningerne opstillet efter frekvens med de hyppigste først

Bivirkninger og deres frekvens er angivet i Tabel 1.

Tabel 1

Opsummering af bivirkninger

Infektioner og parasitære sygdomme

Ikke almindelig:

Herpes zoster, herpes simplex, nasopharyngitis, pneumoni

, sinuitis,

cellulitis, infektioner i øvre luftveje, influenza, urinvejsinfektion,

gastroenteritis, sepsis

Sjælden:

Svampeinfektion

Ikke kendt:

Reaktivering af hepatitis B*

Benigne, maligne og uspecificerede tumorer (inkl. cyster og polypper)

Sjælden:

Tumorlysesyndrom

Ikke kendt

Tumorblødning/tumornekrose*

Immunsystemet

Ikke kendt:

Anafylaktisk shock*

Blod og lymfesystem

Meget almindelig:

Neutropeni, trombocytopeni, anæmi

Almindelig:

Pancytopeni, febril neutropeni

Ikke almindelig:

Trombocytæmi, lymfopeni, knoglemarvsdepression, eosinofili,

lymfadenopati

Sjælden:

Hæmolytisk anæmi, trombotisk mikroangiopati

Metabolisme og ernæring

Almindelig:

Anoreksi

Ikke almindelig:

Hypokaliæmi, øget appetit, hypofosfatæmi, nedsat appetit, dehydrering, gigt,

hyperurikæmi, hyperkalcæmi, hyperglykæmi, hyponatriæmi

Sjælden:

Hyperkaliæmi, hypomagnesiæmi

Psykiske forstyrrelser

Almindelig:

Insomni

Ikke almindelig:

Depression, nedsat libido, angst

Sjælden:

Konfusion

Nervesystemet

Meget almindelig:

Hovedpine

Almindelig:

Svimmelhed, paræstesi, smagsforstyrrelser, hypoæstesi

Ikke almindelig:

Migræne, døsighed, synkope, perifer neuropati, hukommelsessvigt, iskias,

restless leg syndrome, tremor, hjerneblødning

Sjælden:

Øget interkranielt tryk, kramper, synsnervebetændelse

Ikke kendt:

Cerebralt ødem*

Øjne

Almindelig:

Øjenlågsødem, øget tåreflåd, konjunktivalblødning, konjunktivitis,

øjentørhed, sløret syn

Ikke almindelig:

Øjenirritation, øjensmerter, orbitalt ødem, sclerablødning, retinablødning,

blepharitis, makulært ødem

Sjælden:

Katarakt, glaukom, papilødem

Ikke kendt:

Glaslegemeblødning*

Øre og labyrint

Ikke almindelig:

Vertigo, tinnitus, tab af hørelse

Hjerte

Ikke almindelig:

Palpitationer, takykardi, hjerteinsufficiens

, lungeødem

Sjælden:

Arytmi, atrieflimren, hjertestop, myokardieinfarkt, angina pectoris,

perikardiel effusion

Ikke kendt:

Perikardit*, hjertetamponade*

Vaskulære sygdomme

Almindelig:

Flushing

, blødning

Ikke almindelig:

Hypertension, hæmatom, subduralt hæmatom, kuldefornemmelser i

ekstremiteter, hypotension, Raynaud’s syndrom

Ikke kendt:

Trombose/emboli*

Luftveje, thorax og mediastinum

Almindelig:

Dyspnø, næseblod, hoste

Ikke almindelig:

Pleuraekssudat

, faryngolaryngeale smerter, pharyngitis

Sjælden:

Pleuralgi, lungefibrose, pulmonal hypertension, pulmonal blødning

Ikke kendt:

Akut respirationssvigt

*, interstitiel lungesygdom*

Mave-tarm-kanalen

Meget almindelig:

Kvalme, diarré, opkast, dyspepsi, abdominalsmerter

Almindelig:

Flatulens, abdominal udspilling, gastrooesophageal refluks, obstipation,

mundtørhed, gastritis

Ikke almindelig:

Stomatitis, mundulcera, gastrointestinalblødning

, sure opstød, melæna,

betændelse i spiserøret, ascites, mavesår, hæmatemese, cheilitis, dysfagi,

pankreatitis

Sjælden:

Colitis, ileus, inflammatorisk tarmsygdom

Ikke kendt:

Ileus/intestinal obstruktion

, gastrointestinal perforation*, diverticulitis*,

gastric antral vascular ectasia

(GAVE)*

Lever og galdeveje

Almindelig:

Forhøjede leverenzymer

Ikke almindelig:

Hyperbilirubinæmi, hepatitis, gulsot

Sjælden:

Leversvigt

, levernekrose

Hud og subkutane væv

Meget almindelig:

Periorbitalt ødem, dermatitis/eksem/udslæt

Almindelig:

Pruritus, ansigtsødem, tør hud, erythem, alopeci, natlig svedtendens,

lysoverfølsomhedsreaktion

Ikke almindelig:

Pustuløst udslæt, kontusion, øget svedtendens, urticaria, ecchymose, let til

knubs og mærker, hypotrichosis, hypopigmentering af huden, dermatitis

exfoliativa, onychoclasi, folliculitis, petechier, psoriasis, purpura,

hyperpigmentering af huden, bulløst udslæt

Sjælden:

Akut febril neutrofil dermatose (Sweets syndrom), misfarvning af negle,

angioødem, vesikulært udslæt, erythema multiforme, leukocytoklastisk

vasculitis, Stevens-Johnson syndrom, akut generaliseret eksantematøs

pustulose (AGEP)

Ikke kendt:

Palmoplantar erytrodysæstesi syndrom*, lichenoid keratosis*, lichen

planus*, toksisk epidermal nekrolyse*, medikamentelt udslæt med eosinofili

og systemiske symptomer (DRESS)*, pseudoporfyri*

Knogler, led, muskler og bindevæv

Meget almindelig:

Muskelspasmer og kramper, muskuloskeletale smerter herunder myalgi

artralgi, knoglesmerter

Almindelig:

Hævelse af led

Ikke almindelig:

Stivhed i led og muskler

Sjælden:

Musklesvaghed, arthritis, rabdomyolyse/myopati

Ikke kendt:

Avaskulær nekrose/hoftenekrose*, væksthæmning hos børn*

Nyrer og urinveje

Ikke almindelig:

Nyresmerter, hæmaturi, akut nyresvigt, øget vandladningsfrekvens

Ikke kendt:

Kronisk nyresvigt

Det reproduktive system og mammae

Ikke almindelig:

Gynækomasti, erektil dysfunktion, menoragi, uregelmæssig menstruation,

seksuel dysfunktion, smerter i brystvorterne, brystforstørrelse, skrotalt ødem

Sjælden:

Hæmoragisk corpus luteum/ hæmoragisk ovariecyste

Almene symptomer og reaktioner på administrationsstedet

Meget almindelig:

Væskeretention og ødem, træthed

Almindelig:

Svaghed, pyreksi, anasarka, kuldegysninger og kulderystelser

Ikke almindelig:

Brystsmerter, utilpashed

Undersøgelser

Meget almindelig:

Vægtstigning

Almindelig

Vægttab

Ikke almindelig

Forhøjet serumkreatinin, forhøjet serumkreatinkinase og forhøjet

serumlaktatdehydrogenase, forhøjet alkalisk fosfatase

Sjælden:

Forhøjet serumamylase

Denne type bivirkninger er hovedsageligt blevet rapporteret efter markedsføring af Glivec. Det

inkluderer spontane kasuistikker såvel som alvorlige bivirkninger fra igangværende studier,

expanded access

programmer, klinisk farmakologiske studier og eksplorative studier med ikke

godkendte indikationer. Eftersom disse bivirkninger er rapporteret fra en population af ukendt

størrelse, er det ikke altid muligt at bestemme frekvensen pålideligt eller at fastlægge en kausal

sammenhæng med eksponering for imatinib.

Pneumoni blev oftest observeret hos patienter med transformeret CML og hos patienter med

GIST.

Hovedpine var hyppigst hos GIST-patienter.

På patientårsbasis blev kardielle hændelser, herunder hjerteinsufficiens, observeret oftere hos

patienter med transformeret CML end hos patienter med kronisk CML.

Flushing

var almindeligst host patienter med GIST, og blødning (hæmatom og blødning) var

almindeligst hos patienter med GIST og med transformeret CML (CML-AP og CML-BC).

Pleural effusion blev observeret oftere hos patienter med GIST og hos patienter med

transformeret CML (CML-AP og CML-BC) end hos patienter med kronisk CML.

Abdominalsmerter og gastrointestinalblødning blev oftest observeret hos patienter med GIST.

Der er rapporteret tilfælde af letalt leversvigt og levernekrose.

Muskuloskeletale smerter under behandling med imatinib eller efter seponering er blevet

observeret efter markedsføring.

Muskuloskeletale smerter og relaterede hændelser blev observeret oftere hos patienter med

CML end hos patienter med GIST.

Der er blevet rapporteret dødelige tilfælde hos patienter med fremskreden sygdom, alvorlige

infektioner, alvorlig neutropeni og andre alvorlige, samtidige tilstande.

Afvigelser i laboratorieværdier

Hæmatologi

Cytopeni hos CML-patienter, særligt neutropeni og trombocytopeni, har været gennemgående fund i

alle undersøgelser med tegn på større hyppighed ved doser

750 mg (fase I undersøgelse). Incidensen

af cytopeni hang imidlertid også tydeligt sammen med sygdomsstadiet, idet hyppighed af 3. eller

4. grads neutropeni (ANC <1,0 x 10

/l) og trombocytopeni (trombocyttal <50 x 10

/l) var 4–6 gange

højere ved blastkrise og accelereret fase (59–64% og 44–63% for henholdsvis neutropeni og

trombopeni) end ved sammenligning med nydiagnosticerede patienter med kronisk fase CML (16,7%

neutropeni og 8,9% trombocytopeni). Der sås 4. grads neutropeni (ANC <0,5 x 10

/l) og trombopeni

(trombocyttal <10 x 10

/l) hos henholdsvis 3,6% og

1% af patienterne med nydiagnosticeret CML i

kronisk fase. Den gennemsnitlige varighed af neutropeni- og trombocytopeniepisoderne varierede

sædvanligvis fra henholdsvis 2–3 uger og 3–4 uger. Disse episoder kan sædvanligvis behandles med

enten dosisreduktion eller seponering af Glivec, men kan i sjældne tilfælde medføre permanent

seponering af behandlingen. De hyppigst observerede alvorlige bivirkninger hos børn med CML var

grad 3 eller 4 cytopenier med neutropeni, trombocytopeni og anæmi. Disse opstår almindeligvis

indenfor de første måneders behandling.

I undersøgelsen med patienter med inoperabel og/eller metastaserende GIST rapporteredes anæmi

grad 3 og 4 hos henholdsvis 5,4% og 0,7% af patienterne, hvilket kan hænge sammen med

gastrointestinal eller intra-tumoral blødning, i hvert fald hos enkelte af patienterne. Grad 3 og 4

neutropeni sås hos henholdsvis 7,5% og 2,7% af patienterne og grad 3 trombocytopeni hos 0,7% af

patienterne. Ingen patienter udviklede grad 4 trombocytopeni. Fald i leukocytter (WBC) og

neutrofiltal sås primært i løbet af de første 6 uger af behandlingen, herefter sås relativ stabilisering af

værdierne.

Biokemi

Svære stigninger i transaminaser (<5%) eller bilirubin (<1%) blev observeret hos CML-patienterne og

blev sædvanligvis behandlet med dosisreduktion eller seponering (den gennemsnitlige varighed af

disse episoder var ca. 1 uge). Færre end 1% af CML-patienterne fik seponeret behandlingen

permanent på grund af abnormaliteter i levertal. Der blev hos GIST patienter (studie B2222)

observeret stigning i grad 3 eller 4 ALAT (alaninaminotransferase) hos 6,8% og stigning i grad 3 eller

4 ASAT (aspartataminotransferase) hos 4,8%. Stigning af bilirubin var under 3%.

Der har været tilfælde af cytolytisk og cholestatisk hepatitis samt leversvigt, i nogle tilfælde var

udfaldet letalt, inkluderende én patient, der fik højdosis paracetamol.

Beskrivelse af udvalgte bivirkninger

Reaktivering af hepatitis B

Reaktivering af hepatitis B er beskrevet i forbindelse med behandling med BCR-ABL-

tyrosinkinasehæmmere. I nogle tilfælde har dette medført akut leversvigt eller fulminant hepatitis,

førende til levertransplantation eller død (se pkt. 4.4).

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det muliggør løbende

overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og sundhedspersonale anmodes om at

indberette alle formodede bivirkninger via det nationale rapporteringssystem anført i Appendiks V.

4.9

Overdosering

Der er begrænset erfaring med doser højere end den anbefalede terapeutiske dosis. Enkelte tilfælde af

overdosering med Glivec er blevet spontant rapporteret i literaturen. I tilfælde af overdosis bør

patienten observeres og passende symptomatisk behandling institueres. Generelt var de rapporterede

udfald i disse sager ”forbedret” eller ”blevet rask”. Tilfælde, der er blevet rapporteret i forskellige

dosisintervaller, er følgende:

Voksen population

1200 til 1600 mg (varighed varierer mellem 1 og 10 dage): Kvalme, opkastning, diarré, rødme,

erytem, ødem, hævelse, træthed, muskelkramper, trombocytopeni, pancytopeni, abdominalsmerter,

hovedpine, nedsat appetit.

1800 til 3200 mg (så høj som 3200 mg daglig i 6 dage): Svaghed, myalgi, øget kreatininfosfokinase,

øget bilirubin, gastrointestinale smerter.

6400 mg (enkeltdosis): Der er beskrevet et tilfælde i litteraturen om en patient, der fik kvalme,

opkastning, abdominalsmerter, feber, hævelse af ansigt, nedsat neutrofiltal, stigning i transaminaser.

8 til 10 g (enkeltdosis): Opkastning og gastrointestinale smerter er blevet rapporteret.

Pædiatrisk population

En 3-årig dreng, der fik en enkelt dosis på 400 mg, oplevede opkastning, diarré og appetitløshed, og

en anden 3-årig dreng, der fik en enkelt dosis på 980 mg, oplevede nedsat antal hvide blodlegemer og

diarré.

I tilfælde af overdosering bør patienten observeres, og der bør gives relevant understøttende

behandling.

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Farmakoterapeutisk klassifikation: Protein-tyrosinkinasehæmmer, ATC-kode: L01XE01

Virkningsmekanisme

Imatinib er et lille molekyle. Det er en potent protein-tyrosinkinasehæmmer, der hæmmer aktiviteten

af Bcr-Abl-tyrosinkinase (TK) såvel som adskillige TK-receptorer: Kit, receptoren for

stamcellefaktoren (SCF) kodet for af c-kit proto-onkogenet, discoidin-domænereceptorerne (DDR1 og

DDR2), receptoren for den kolonistimulerende faktor (CSF-1R) og receptorerne for trombocytafledte

vækstfaktorer alfa og beta (PDGFR-alfa og PDGFR-beta). Imatinib kan også hæmme cellulære

signaler medieret ved aktivering af disse receptorkinaser.

Farmakodynamisk virkning

Imatinib er en protein-tyrosinkinasehæmmer, som potent hæmmer Bcr-Abl tyrosinkinasen

in vitro

in

vivo

og på cellulært niveau. Stoffet hæmmer selektivt proliferationen og inducerer apoptosis i Bcr-

Abl-positive cellelinier såvel som i friske leukæmiceller fra Philadelphia-kromosom-positiv (Ph

CML og hos patienter med akut lymfoblastisk leukæmi (ALL).

I dyremodeller, hvor der anvendes Bcr-Abl-positive tumorceller, har stoffet som enkeltstof

in vivo

antitumoraktivitet.

Imatinib hæmmer også receptortyrosinkinaserne for trombocytafledte vækstfaktorer (PDGF), PDGF-

R, og stamcellefaktorer (SCF), c-Kit, og hæmmer PDGF- og SCF-medierede cellulære signaler.

In

vitro

hæmmer imatinib proliferationen og inducerer apoptose i GIST-tumorcellerne, som udtrykker

kit

-mutationen. Vedvarende aktivering af PDGF receptoren eller Abl protein tyrosinkinase, der opstår

på grund af en fusion med andre proteiner eller konstitutiv produktion af PDGF er blevet impliceret i

patogenesen af MDS/MPD, HES/CEL og DFSP. Imatinib hæmmer signalleringen og vækst af celler,

der drives af dysreguleret PDGFR og Abl kinaseaktivitet.

Kliniske undersøgelser vedrørende kronisk myeloid leukæmi

Glivecs effekt er baseret på generelle hæmatologiske og cytogene responsrater og progressionsfri

overlevelse. Der er ingen kontrollerede undersøgelser, undtagen hos nyligt diagnosticerede kronisk

fase CML-patienter, der har vist klinisk bedring såsom forbedring af sygdomsrelaterede symptomer

eller øget overlevelse.

Der er udført 3 store, internationale, åbne, ikke-kontrollerede fase II undersøgelser med patienter med

Philadelphia-kromosom-positiv (Ph

) CML i fremskreden blastkrise eller accelereret fase, andre Ph

leukæmier eller med CML i kronisk fase men tidligere behandlet med alfa-interferonbehandling (IFN)

uden effekt. Der er gennemført en større, åben, international, randomiseret, fase III

multicenterundersøgelse med patienter med nydiagnosticeret Ph+ CML. Derudover er der behandlet

børn i 2 fase I undersøgelser og et fase II studie.

I de kliniske undersøgelser var 38–40% af patienterne

60 år, og 10–12% af patienterne var

70 år.

Kronisk fase, nydiagnosticeret:

Denne fase III undersøgelse hos voksne patienter sammenlignede

enkeltstof-behandling med Glivec med behandling med en kombination af interferon-alfa (IFN) og

cytarabin (Ara-C). Patienter, der ikke viste respons (manglende fuldstændig hæmatologisk respons

(CHR) efter 6 måneder, øget leukocyttal, intet større cytogenetisk respons (MCyR) efter 24 måneder),

tab af respons (tab af CHR eller MCyR) eller svær intolerance over for behandling, fik lov at krydse

over til den anden behandlingsarm. I Glivec-armen blev patienterne behandlet med 400 mg daglig. I

IFN-armen blev patienterne behandlet med en måldosis IFN på 5 MIE/m

/dag subkutant i

kombination med subkutant Ara-C 20 mg/m

/dag i 10 dage/måned.

I alt randomiseredes 1.106 patienter, 553 til hver arm.

Baseline

karakteristika var velafbalancerede

mellem de to arme. Gennemsnitsalderen var 51 år (range 18–70 år), med 21,9% patienter ≥60 år. 59%

var mænd, 41% kvinder; 89,9% var af kaukatisk afstamning og 4,7% af negroid afstamning.

Medianvarigheden af førstevalgsbehandling var henholdsvis 82 og 8 måneder i Glivec- og INF-

armene syv år efter, at den sidste patient var rekrutteret. Medianvarigheden af andenlinjebehandling

med Glivec var 64 måneder. Overordnet var den gennemsnitlige daglige dosis 406 ± 76 mg hos

patienter som fik Glivec som førstevalg. Undersøgelsens primære effektmål er progressionsfri

overlevelse. Progression blev defineret som enhver af følgende hændelser: progression til accellereret

fase eller blastkrise, død, tab af CHR eller MCyR, eller patienter der ikke opnår CHR eller øget

leukocyttal på trods af relevant terapeutisk behandling. Større cytogenetisk respons, hæmatologisk

respons, molekulær respons (evaluering af minimal tilbageværende sygdom), tid til accellereret fase

eller blastkrise samt overlevelse er de sekundære hovedeffektmål. Responsdata fremgår af Tabel 2.

Tabel 2

Respons i undersøgelsen vedrørende nydiagnosticeret CML (84 måneders data)

Glivec

IFN+Ara-C

(Bedste respons)

n=553

n=553

Hæmatologisk respons

CHR rate n (%)

534 (96,6%)*

313 (56,6%)*

[95% CI]

[94,7%, 97,9%]

[52,4%, 60,8%]

Cytogenetisk respons

Major respons n (%)

490 (88,6%)*

129 (23,3%)*

[95% CI]

[85,7%, 91,1%]

[19,9%, 27,1%]

Komplet CyR n (%)

456 (82,5%)*

64 (11,6%)*

Delvis CyR n (%)

34 (6,1)

65 (11,8%)

Molekulær respons

Major respons ved 12 måneder (%)

153/305=50,2%

8/83=9,6%

Major respons ved 24 måneder (%)

73/104=70,2%

3/12=25%

Major respons ved 84 måneder (%)

102/116=87,9%

3/4=75%

* p<0,001, Fischers exact test

** Procentvise molekylære respons er baseret på tilgængelige prøver.

Hæmatologiske responskriterier (alle respons skal bekræftes efter

4 uger):

Leukocytter<10 x 10

/l, trombocytter <450 x 10

/l, myelocytter+metamyelocytter <5% i blod, ingen

blaster og promyelocytter i blod, basofile <20%, ingen ekstramedullær påvirkning

Cytogenetiske responskriterier:

fuldstændig (0% Ph+ metafaser), delvis (1–35%), mindre (36–

65%) eller minimal (66–95%). Et større respons (0–35%) omfatter både fuldstændig og delvis

respons.

Molekulær major responskriterier:

I den perifere blodreduktion på ≥3 logaritmer i antallet af Bcr-

ABL-transkriptioner (målt ved real-time kvantitativ reverse transkriptase PCR assay) over for en

standardiserede

baseline

Frekvensen for fuldstændig hæmatologisk respons, cytogenetisk respons og fuldstændig cytogenetisk

respons for førstevalgsbehandling blev estimeret ved brug af Kaplan-Meier-metoden, hvor patienter,

der ikke responderede, blev sorteret fra ved datoen for sidste undersøgelse. Ved brug af denne metode

øgedes den estimerede kumulative responsfrekvens for førstevalgsbehandling med Glivec fra

12 måneders behandling til 84 måneders behandling som følgende: CHR fra 96,4% til 98,4% og

CCyR fra 69,5% til 87,2%).

Ved 7-års opfølgning var der 93 (16,8%) progressionshændelser i Glivec-armen: 37 (6,7%)

omhandlede progression til accelereret fase/blastkrise, 31 (5,6%) tab af MCyR, 15 (2,7%) tab af CHR

eller stigning i WBC, og 10 (1,8%) dødsfald ikke relateret til CML. Til sammenligning var der 165

(29,8%) hændelser i IFN+Ara-C-armen, af hvilke 130 opstod under førstevalgsbehandling med

IFN+Ara-C.

Den estimerede frekvens af patienter fri for progressions til fremskreden fase eller blastkrise efter

84 måneder var signifikant højere i Glivec-armen end i IFN-armen (92,5%

vs.

85,1%, p<0,001). Den

årlige frekvens for progression til fremskreden fase eller blastkrise aftog, jo længere behandlingen

stod på, og var mindre end 1% årlig i fjerde og femte år. Den estimerede progressionsfri overlevelse

efter 84 måneder var 81,2% i Glivec-armen og 60,6% i kontrolarmen (p<0,001). Årlige frekvenser af

enhver type progression blev reduceret over tid med Glivec.

I alt døde 71 (12,8%) og 85 (15,4%) patienter i henholdsvis Glivec- og IFN+Ara-C-grupperne. Ved

84 måneder var den estimerede samlede overlevelse 86,4% (83, 90)

vs.

83,3% (80, 87) i henholdsvis

de randomiserede Glivec- og IFN+Ara-C-grupper (p=0,073, log-rank test). Dette tid-til-hændelse

effektmål er stærkt påvirket af det høje antal skift fra IFN+Ara-C-armen til Glivec-armen. Effekten af

Glivec-behandling på overlevelse i kronisk fase, nyligt diagnostiseret CML er blevet yderligere

undersøgt i en retrospektiv analyse af ovenstående rapporterede Glivec-data med primærdata fra et

andet fase III-studie hvor IFN+Ara-C (n=325) blev anvendt i et tilsvarende behandlingsregime. I

denne retrospektive analyse af total overlevelse blev Glivecs overlegenhed vist i forhold til IFN+Ara-

C (p<0,001); inden for 42 måneder var 47 (8,5%) Glivec-patienter og 63 (19,4%) IFN+Ara-C-

patienter døde.

Graden af cytogenisk respons og molekylært respons havde en klar effekt på langtidsudfaldet for

patienter i Glivec-behandling. Hvor estimeret 96% (93%) af patienterne med CCyR (PCyR) ved

12 måneder var fri for progression til accelereret fase/blastkrise ved 84 måneder, var kun 81% af

patienterne uden CCyR ved 12 måneder fri for progression til fremskreden CML ved 84 måneder

(p<0,001 samlet, p=0,25 mellem CCyR og PCyR). For patienter med reduktion i Bcr-Abl transkripter

på mindst 3 logaritmer ved 12 måneder, var sandsynligheden for at forblive fri for progression til

accelereret fase/blastkrise 99% efter 84 måneder. Lignende resultater fandtes baseret på analysen efter

18 måneder.

I dette studie var dosisoptrapning tilladt fra 400 mg daglig til 600 mg daglig og derefter fra 600 mg

daglig til 800 mg daglig. Efter 42 måneders opfølgning fik 11 patienter bekræftet tab (inden for

4 uger) af cytogenetiske respons (indenfor 4 uger). Af disse 11 patienter, blev 4 patienter optrappet til

800 mg daglig, hvoraf 2 af dem genopnåede cytogenetisk respons (1 delvist og 1 fuldstændigt, og den

sidst nævnte opnåede også et molekulær respons), mens kun 1 af de 7 patienter, som ikke fik større

dosis genopnåede et fuldstændigt cytogenetisk respons. Procentdelen af nogle bivirkninger var højere

hos de 40 patienter, hvor dosis blev øget til 800 mg daglig sammenlignet med patientpopulationen

inden dosisstigning (n=551). De mere hyppige bivirkninger var gastrointestinalblødning,

konjunktivitis og stigning i transaminase eller bilirubin. Andre bivirkninger blev indberettet med

lavere eller den samme hyppighed.

Kronisk fase; manglende effekt med Interferon:

532 voksne patienter blev behandlet med en startdosis

på 400 mg. Patienterne blev fordelt i 3 hovedkategorier: Manglende hæmatologisk effekt (29%),

manglende cytogenetisk effekt (35%) eller interferonintolerans (36%). Patienterne havde i gennemsnit

tidligere modtaget 14 måneders IFN-behandling med doser

25 x 10

IU/uge og var alle i sen kronisk

fase med en gennemsnitlig tid siden diagnose på 32 måneder. Undersøgelsens primære effektvariable

var graden af det cytogenetiske hovedrespons (fuldstændigt plus partielt respons, 0–35% Ph

metafaser i knoglemarven).

I denne undersøgelse opnåede 65% af patienterne et cytogenetisk hovedrespons, som var fuldstændigt

hos 53% (bekræftet 43%) af patienterne (Tabel 3). Fuldstændigt hæmatologisk respons opnåedes hos

95% af patienterne.

Accelereret fase:

Der inkluderedes 235 voksne patienter med accelereret sygdomsfase. De første

77 patienter startede med en dosis på 400 mg, protokollen blev efterfølgende ændret og tillod højere

doser, hvorefter de resterende 158 patienter startede med en dosis på 600 mg.

Den primære effektvariable var graden af hæmatologisk hovedrespons, rapporteret enten som

fuldstændigt hæmatologisk respons, intet tegn på leukæmi (f.eks. clearance af blaster fra knoglemarv

og blod, men uden fuldstændig restitution i perifert blod som ved fuldstændigt respons) eller

remission til CML i kronisk fase. Der opnåedes konfirmeret hæmatologisk respons hos 71,5% af

patienterne (Tabel 3). Væsentligt er det, at 27,7% af patienterne også opnåede et cytogenetisk

hovedrespons, hvilket var fuldstændigt hos 20,4% (bekræftet 16%) af patienterne. For patienter

behandlet med 600 mg, var de nuværende estimater for median progressionsfri overlevelse og

overlevelse i det hele taget henholdsvis 22,9 og 42,5 måneder.

Myeloid blastkrise:

Der inkluderedes 260 patienter med myeloid blastkrise. 95 (37%) havde tidligere

modtaget kemoterapi til behandling af enten accelereret fase eller blastkrise (”tidligere behandlede

patienter”), hvorimod 165 (63%) ikke havde (”ubehandlede patienter”). De første 37 patienter startede

med 400 mg, protokollen blev efterfølgende ændret og tillod højere doser, hvorefter de resterende

223 patienter startede med 600 mg.

Den primære effektvariable var graden af hæmatologisk hovedrespons, rapporteret enten som

fuldstændigt hæmatologisk respons, intet tegn på leukæmi, eller remission til CML i kronisk fase,

med anvendelse af samme kriterier som i undersøgelsen med patienter i accelereret fase. I denne

undersøgelse opnåede 31% af patienterne et hæmatologisk respons (36% af de tidligere ”ubehandlede

patienter” og 22% af de ”tidligere behandlede patienter”). Hovedresponsniveauet var også større hos

patienter behandlet med 600 mg (33%) sammenlignet med patienter behandlet med 400 mg (16%,

p=0,0220). Den aktuelle estimerede gennemsnitlige overlevelse hos tidligere ”ubehandlede” og

”behandlede patienter” var henholdsvis 7,7 og 4,7 måneder.

Lymfoid blastkrise

: der inkluderedes et begrænset antal patienter i fase I undersøgelser (n=10).

Incidensen af hæmatologisk respons var 70% med en varighed på 2

3 måneder.

Tabel 3

Respons hos voksne CML-patienter

Undersøgelse 0110

37 måneders data

Kronisk fase, IFN-

svigt

(n=532)

Undersøgelse 0109

40,5 måneders data

Accelereret fase

(n=235)

Undersøgelse 0102

38 måneders data

Myeloid blastkrise

(n=260)

% patienter (CI

Hæmatologisk respons

95% (92,3-96,3)

71% (65,3-77,2)

31% (25,2–36,8)

Fuldstændigt hæmatologisk

respons (CHR)

Intet tegn på leukæmi (NEL)

Ikke relevant

Remission til kronisk fase (RTC)

Ikke relevant

Cytogenetisk hovedrespons

65% (61,2-69,5)

28% (22,0-33,9)

15% (11,2–20,4)

Fuldstændigt

(Bekræftet

) [95% CI]

(43%) [38,6-47,2]

(16%) [11,3-21,0]

(2%) [0,6-4,4]

Delvist

Hæmatologiske responskriterier (hvert respons skal bekræftes ≥4 uger):

CHR: Undersøgelse 0110 [leukocytter <10 x 10

/l, trombocytter <450 x 10

/l, myelocyt + metamyelocyt

<5% i blodet, ingen blaster eller promyelocytter i blodet, basophiler <20%, ingen ekstramedullær

involvering] og i undersøgelse 0102 and 0109 [ANC

1,5 x 10

/l, trombocytter

100 x 10

ingen blaster i blodet, BM-blaster <5% og ingen ekstramedullær sygdom].

NEL: Samme kriterier som for CHR, men ANC

1 x 10

/l og trombocytter

20 x 10

/l (kun 0102 og

0109).

RTC: <15% blaster I BM og PB, <30% blaster + promyelocytter in BM og PB, <20% basofilocytter i

PB, ingen ekstramedullær sygdom andet end milt og lever (kun 0102 og 0109).

BM = Knoglemarv; PB = Perifert blod.

Cytogenetiske responskriterier:

Et hovedrespons kombinerer både fuldstændig og partiel respons: Fuldstændig (0% Ph

metafaser),

delvis (1–35%).

Fuldstændigt cytogenetisk respons bekræftet ved endnu en cytogenetisk knoglemarvsundersøgelse

udført mindst 1 måned efter den initiale knoglemarvsundersøgelse.

Pædiatriske patienter

: Ialt 26 pædiatriske patienter i alderen <18 år med enten CML i kronisk fase

(n=11) eller CML i blastkrise eller Ph+ akut leukæmi (n=15) blev inkluderet i en fase I undersøgelse

med dosis-eskalering. Det var en population af patienter, der i udtalt grad tidligere havde modtaget

anden behandling, eftersom 46% tidligere havde modtaget BMT og 73% tidligere havde modtaget

multi-stof kemoterapi. Patienterne blev behandlet med Glivec-doser på 260 mg/m

/dag (n=5),

340 mg/m

/dag (n=9), 440 mg/m

/dag (n=7) og 570 mg/m

/dag (n=5). Af 9 patienter med kronisk fase

CML og tilgængelige cytogenetiske data opnåede henholdsvis 4 (44%) og 3 (33%) fuldstændigt og

delvist cytogenetisk respons, med en McyR-rate på 77%.

I alt 51 børn med nydiagnosticeret og ubehandlet CML i kronisk fase blev inkluderet i en åben,

multicenter, enkeltarm fase II undersøgelse. Hvis der ikke var dosisbegrænsende toksicitet, blev

patienterne behandlet med 340 mg/m

/dag uden afbrydelse. Glivec-behandling inducerer et hurtigt

respons hos nydiagnosticerede pædiatriske CML-patienter med en CHR hos 78% efter 8 ugers

behandling. Den høje rate af CHR er ledsaget af udvikling af komplet cytogenetisk respons (CCyR)

hos 65%, hvilket er sammenligneligt med resultater observeret hos voksne. Derudover sås partielt

cytogetisk respons (PCyR) hos 16%, dermed MCyR hos 81%. Hovedparten af patienterne, som

opnåede CCyR, udviklede dette mellem 3. og 10. måned med en mediantid til respons på 5,6 måneder

baseret på et Kaplan-Meier estimat.

Det Europæiske Lægemiddelagentur har dispenseret fra kravet om at fremlægge resultaterne af studier

med Glivec i alle undergrupper af den pædiatriske population med Philadelphia-kromosom (bcr-abl

translokation)-positiv kronisk myeloid leukæmi (se pkt. 4.2 for oplysninger om pædiatrisk

anvendelse).

Kliniske studier ved Ph+ ALL

Nydiagnostiseret Ph+ ALL

: I et kontrolleret studie (ADE10) hvor imatinib blev sammenlignet med

kemoterapi-induktion hos 55 nydiagnostiserede patienter i alderen 55 år og derover, gav imatinib

brugt som monoterapi anledning til en signifikant højere ratio af hæmalogisk respons end kemopterapi

(96,3%

vs.

50%, p=0,0001). Da imatinib blev givet som ”salvage therapy” til patienter, som ikke

responderede eller som responderede dårligt på kemoterapi, opnåedes komplet hæmatologisk respons

hos 9 (81,8%) ud af 11 patienter. Denne kliniske effekt var efter 2 ugers behandling forbundet med en

højere reduktion i bcr-abl transkriptionen hos de imatinibbehandlede patienter end i kemoterapiarmen

(p=0,02). Alle patienter blev efter induktion behandlet med imatinib og standard kemoterapi (se

Tabel 4), og bcr-abl transkriptionerne var identiske i de to arme efter 8 ugers behandling. Som det var

forventet på basis af studiedesignet, sås ingen forskel i varighed af remission, sygdomsfri overlevelse

eller generel overlevelse, skønt patienter med komplet molekylær respons og forblivende i minimal

residual sygdom havde større udbytte af behandlingen i form af både varighed af remission (p=0,01)

og sygdomsfri overlevelse (p=0,02).

Resultaterne, som blev opnået i en population af 211 nydiagnosticerede Ph+ ALL patienter i fire ikke

kontrollerede studier (AAU02, ADE04, AJP01 og AUS01), er i overensstemmelse med resultaterne

beskrevet ovenfor. Imatinib givet i kombination med kemoterapi-induktion (se Tabel 4) resulterede i

en komplet hæmatologisk responsrate på 93% (147 ud af 158 evaluerbare patienter), og i en væsentlig

cytogenetisk responsrate på 90% (19 ud af 21 evaluerbare patienter). Den samlede molekylære

responsrate var 48% (49 ud af 102 evaluerbare patienter). Sygdomsfri overlevelse (disease-free

survival DFS) og overordnede overlevelse (overall survival OS) var konstant mere end 1 år og var

superior til historiske kontroller (DFS p<0,001; OS p<0,0001) i to studier (AJp01 og AUS01).

Tabel 4

Kemoterapiregime anvendt i kombination med imatinib

Studie ADE10

Præfase

DEX 10 mg/m

oral, dag 1-5;

CP 200 mg/m

i.v., dag 3, 4, 5;

MTX 12 mg intrathecal, dag 1

Remissionsinduktion

DEX 10 mg/m

oral, dag 6-7, 13-16;

VCR 1 mg i.v., dag 7, 14;

IDA 8 mg/m

i.v. (0,5 time), dag 7, 8, 14, 15;

CP 500 mg/m

i.v.(1 time) dag 1;

Ara-C 60 mg/m

i.v., dag 22-25, 29-32

Konsoliderende

behandling I, III, V

MTX 500 mg/m

i.v. (24 timer), dag 1, 15;

6-MP 25 mg/m

oral, dag 1-20

Konsoliderende

behandling II, IV

Ara-C 75 mg/m

i.v. (1 time), dag 1-5;

VM26 60 mg/m

i.v. (1 time), dag 1-5

Studie AAU02

Induktionsbehandling

de novo

Ph+ ALL)

Daunorubicin 30 mg/m

i.v., dag 1-3, 15-16;

VCR 2 mg total dose i.v., dag 1, 8, 15, 22;

CP 750 mg/m

i.v., dag 1, 8;

Prednison 60 mg/m

oral, dag 1-7, 15-21;

IDA 9 mg/m

oral, dag 1-28;

MTX 15 mg intrathecal, dag 1, 8, 15, 22;

Ara-C 40 mg intrathecal, dag 1, 8, 15, 22;

Methylprednisolon 40 mg intrathecal, dag 1, 8, 15, 22

Konsoliderende

behandling (

de novo

Ph+ ALL)

Ara-C 1.000 mg/m

/12 timer i.v.(3 timer), dag 1-4;

Mitoxantron 10 mg/m

i.v. dag 3-5;

MTX 15 mg intrathecal, dag 1;

Methylprednisolon 40 mg intrathecal, dag 1

Studie ADE04

Præfase

DEX 10 mg/m

oral, dag 1-5;

CP 200 mg/m

i.v., dag 3-5;

MTX 15 mg intrathecal, dag 1

Induktionsbehandling

DEX 10 mg/m

oral, dag 1-5;

VCR 2 mg i.v., dag 6, 13, 20;

Daunorubicin 45 mg/m

i.v., dag 6-7, 13-14

Induktionsbehandling

CP 1 g/m

i.v. (1 time), dag 26, 46;

Ara-C 75 mg/m

i.v. (1 time), dag 28-31, 35-38, 42-45;

6-MP 60 mg/m

oral, dag 26-46

Konsoliderende

behandling

DEX 10 mg/m

oral, dag 1-5;

Vindesin 3 mg/m

i.v., dag 1;

MTX 1,5 g/m

i.v. (24 timer), dag 1;

Etoposid 250 mg/m

i.v. (1 time) dag 4-5;

Ara-C 2x 2 g/m

i.v. (3 timer, q 12 timer), dag 5

Studie AJP01

Induktionsbehandling

CP 1,2 g/m

i.v. (3 timer), dag 1;

Daunorubicin 60 mg/m

i.v. (1 time), dag 1-3;

Vinkistin 1,3 mg/m

i.v., dag 1, 8, 15, 21;

Prednisolon 60 mg/m

/dag oral

Konsoliderende

behandling

Supplerende kemoterapi omgange: høj-dosis kemoterapi med MTX

1 g/m

i.v. (24 timer), dag 1, og Ara-C 2 g/m

i.v. (q 12 timer), dag 2-3, i

4 cyklus

Vedligeholdelse

VCR 1,3 g/m

i.v., dag 1;

Prednisolon 60 mg/m

oral, dag 1-5

Studie AUS01

Induktions-

konsoliderende

behandling

Hyper-CVAD regimen: CP 300 mg/m

i.v. (3 timer, q 12 timer), dag 1-3;

Vinkristin 2 mg i.v., dag 4, 11;

Doxorubicin 50 mg/m

i.v. (24 timer), dag 4;

DEX 40 mg/dag på dag 1-4 og 11-14, supplerende med MTX 1 g/m

i.v.

(24 timer), dag 1, Ara-C 1 g/m

i.v. (2 timer, q 12 timer), dag 2-3 (total af

8 omgange)

Vedligeholdelse

VCR 2 mg i.v. månedligt i 13 måneder;

Prednisolon 200 mg oral, 5 dag per måned i 13 måneder

Alle behandlingsregimer inkluderer administration af steroider mod CNS profylakse

Ara-C: cytosin arabinosid; CP: cyclophosphamid; DEX: dexamethason; MTX: methotrexat; 6-

MP: 6-mercaptopurin; VM26: teniposid; VCR: vinkristin; IDA: idarubicin; i.v.: intravenøs

Børn

: I studie I2301 blev der inkluderet i alt 93 børn, unge og yngre voksne (fra 1 til 22 år) med Ph+

ALL i et åbent, multicenter, ikke-radomiseret fase III sekventielt kohorte-forsøg. Patienterne blev

behandlet med Glivec (340 mg/m

/dag) i kombination med intensiv kemoterapi efter

induktionsbehandling. Glivec blev administreret periodisk i kohorte 1-5 med stigende varighed og

tidligere start med Glivec fra kohorte til kohorte; kohorte 1 fik den mindst intensive Glivec-

behandling og kohorte 5 den mest intensive (længste varighed i dage med kontinuerlig, daglig Glivec-

dosering i de første kemobehandlingsforløb). Kontinuerlig daglig eksponering for Glivec tidligt i

behandlingsforløbet i kombination med kemoterapi hos kohorte 5-patienter (n=50) forbedrede den 4-

årige hændelsesfri overlevelse (EFS) sammenlignet med en historisk kontrolgruppe (n=120), der fik

standard-kemoterapi uden Glivec (hhv. 69,6%

vs.

31,6%). Den estimerede 4-års OS hos kohorte 5-

patienter var 83,6% sammenlignet med 44,8% i den historiske kontrolgruppe. 20 ud af 50 (40%)

patienter i kohorte 5 fik hæmatopoietisk stamcelletransplantation.

Tabel 5

Kemoterapi-regime anvendt i kombination med imatinib i studie I2301

Konsolidering blok 1

(3 uger)

VP-16 (100 mg/m

/dag, i.v.): dag 1-5

Ifosfamid (1,8 g/m

/dag, i.v.): dag 1-5

MESNA (360 mg/m

/dosis hver 3 time, x 8 doser/dag, i.v.): dag 1-5

G-CSF (5 μg/kg, s.c.): dag 6-15, eller indtil ANC > 1500 post nadir

I.t. methotrexat (aldersjusteret): KUN dag 1

Tredobbelt i.t.-terapi (aldersjusteret): dag 8, 15

Konsolidering blok 2

(3 uger)

Methotrexat (5 g/m

over 24 timer, i.v.): dag 1

Leucovorin (75 mg/m

i time 36, i.v.; 15 mg/m

i.v. eller p.o. q6h x

6 doser)iii: dag 2 og 3

Tredobbelt i.t.-terapi (aldersjusteret): dag 1

ARA-C (3 g/m

/dosis q 12 h x 4, i.v.): dag 2 og 3

G-CSF (5 μg/kg, s.c.): dag 4-13, eller indtil ANC >1500 post nadir

Reinduktion blok 1

(3 uger)

VCR (1,5 mg/m

/dag, i.v.): dag 1, 8, og 15

DAUN (45 mg/m

/dag bolus, i.v.): dag 1 og 2

CPM (250 mg/m

/dosis q12h x 4 doser, i.v.): dag 3 og 4

PEG-ASP (2.500 IE/m

, i.m.): dag 4

G-CSF (5 μg/kg, s.c.): dag 5-14, eller indtil ANC >1500 post nadir

Tredobbelt i.t.-terapi (aldersjusteret): dag 1 og 15

DEX (6 mg/m

/dag,p.o.): dag 1-7 og 15-21

Intensivering blok 1

(9 uger)

Methotrexat (5 g/m

over 24 timer, i.v.): dag 1 og 15

Leucovorin (75 mg/m

i time 36, i.v.; 15 mg/m

i.v. eller p.o. q6h x

6 doser)iii: dag 2, 3, 16, og 17

Tredobbelt i.t.-terapi (aldersjusteret): dag 1 og 22

VP-16 (100 mg/m

/dag, i.v.): dag 22-26

CPM (300 mg/m

/dag, i.v.): dag 22-26

MESNA (150 mg/m

/dag, i.v.): dag 22-26

G-CSF (5 μg/kg, s.c.): dag 27-36, eller indtil ANC >1500 post nadir

ARA-C (3 g/m

, q12h, i.v.): dag 43, 44

L-ASP (6.000 IE/m

, i.m.): dag 44

Reinduktion blok 2

(3 uger)

VCR (1,5 mg/m

/dag, i.v.): dag 1, 8 og 15

DAUN (45 mg/m

/dag bolus, i.v.): dag 1 og 2

CPM (250 mg/m

/dosis q12h x 4 doser, i.v.): dag 3 og 4

PEG-ASP (2.500 IE/m

, i.m.): dag 4

G-CSF (5 μg/kg, s.c.): dag 5-14, eller indtil ANC >1500 post nadir

Tredobbelt i.t.-terapi (aldersjusteret): dag 1 og 15

DEX (6 mg/m

/dag, p.o.): dag 1-7 og 15-21

Intensivering blok 2

(9 uger)

Methotrexat (5 g/m

over 24 timer, i.v.): dag 1 og 15

Leucovorin (75 mg/m

i time 36, i.v.; 15 mg/m

i.v. eller p.o. q6h x

6 doser)iii: dag 2, 3, 16, og 17

Tredobbelt i.t.-terapi (aldersjusteret): dag 1 og 22

VP-16 (100 mg/m

/dag, i.v.): dag 22-26

CPM (300 mg/m

/dag, i.v.): dag 22-26

MESNA (150 mg/m

/dag, i.v.): dag 22-26

G-CSF (5 μg/kg, s.c.): dag 27-36, eller indtil ANC >1500 post nadir

ARA-C (3 g/m

, q12h, i.v.): dag 43, 44

L-ASP (6000 IE/m

,i.m.): dag 44

Vedligeholdelse

(8-ugers cykler)

Cyklus 1–4

Methotrexat (5 g/m

over 24 timer, i.v.): dag 1

Leucovorin (75 mg/m

i time 36, i.v.; 15 mg/m

i.v. eller p.o. q6h x 6

doses)iii: dag 2 og 3

Tredobbelt i.t.-terapi (aldersjusteret): dag 1, 29

VCR (1,5 mg/m

, i.v.): dag 1, 29

DEX (6 mg/m

/dag p.o.): dag 1-5; 29-33

6-MP (75 mg/m

/dag, p.o.): dag 8-28

Methotrexat (20 mg/m

/uge, p.o.): dag 8, 15, 22

VP-16 (100 mg/m

, i.v.): dag 29-33

CPM (300 mg/m

, i.v.): dag 29-33

MESNA i.v.: dag 29-33

G-CSF (5 μg/kg, s.c.): dag 34-43

Vedligeholdelse

(8-ugers cykler)

Cyklus 5

Kraniebestråling (kun blok 5)

12 Gy i 8 fraktioner for alle patienter, som er CNS1 og CNS2 ved

diagnosticering

18 Gy i 10 fraktioner for patienter, som er CNS3 ved diagnosticering

VCR (1,5 mg/m

/dag, i.v.): dag 1, 29

DEX (6 mg/m

/dag, p.o.): dag 1-5; 29-33

6-MP (75 mg/m

/dag, p.o.): dag 11-56 (tilbagehold 6-MP i de 6-10 dage

med kraniebestråling med start dag 1 i cyklus 5. Start 6-MP den første dag

efter gennemført kraniebestråling.)

Methotrexat (20 mg/m

/uge, p.o.): dag 8, 15, 22, 29, 36, 43, 50

Vedligeholdelse

(8-ugers cykler)

Cyklus 6-12

VCR (1,5 mg/m

/dag, i.v.: dag 1, 29

DEX (6 mg/m

/dag, p.o.): dag 1-5; 29-33

6-MP (75 mg/m

/dag, p.o.): dag 1-56

Methotrexat (20 mg/m

/uge, p.o.): dag 1, 8, 15, 22, 29, 36, 43, 50

G-CSF = granulocyt-koloni-stimulerende faktor, VP-16 = etoposid, MTX = methotrexat, i.v. =

intravenøs, s.c. = subkutan, i.t. = intratekal, p.o. = oral, i.m. = intramuskulær, ARA-C = cytarabin,

CPM = cyclophosphamid, VCR = vinkristin, DEX = dexamethason, DAUN = daunorubicin, 6-MP =

6-mercaptopurin,

E.Coli

L-ASP = L-asparaginase, PEG-ASP = PEG asparaginase, MESNA= 2-

mercaptoethan-natriumsulfonat, iii= eller indtil MTX-niveauet er <0,1 µM, Gy= Gray

Studie AIT07 var et multicenter, åbent, randomiseret, fase II/III-studie, der inkluderede 128 patienter

(1 til <18 år), som fik behandling med imatinib i kombination med kemoterapi. Sikkerhedsdata fra

dette studie synes at være i overensstemmelse med sikkersprofilen for imatinib hos Ph+ ALL-

patienter.

Recidiverendet/refraktær Ph+ ALL:

Da imatinib blev brugt som enkeltstofbehandling ved

recidiverende/refraktær Ph+ ALL var resultatet hos 53 ud af 411 evaluerbare patienter en

hæmatologisk responsrate på 30% (9% komplet) og en væsentlig cytogenetisk responsrate på 23%.

(Det skal bemærkes, at af de 411 patienter blev 353 behandlet i et program med udvidet adgang til

behandling uden indsamling af primære responsdata). Mediantid før progression varierede i den

samlede population af 411 patienter med recidiverende/refraktær Ph+ ALL fra 2,6 til 3,1 måned, og

median for samlet overlevelse hos de 401 evaluerbare patienter varierede fra 4,9 til 9 måneder. Der

blev opnået samme data ved reanalyse med inklusion kun af patienter i en alder af over 55 år.

Kliniske undersøgelser vedrørende MDS/MPD

Der er meget begrænset erfaring med Glivec ved denne indikation, og den er baseret på

hæmatologiske og cytogenetiske responsrater. Der er ingen kontrollerede undersøgelser, der påviser

klinisk gavn eller øget overlevelse. Der er udført et åbent multicenter, klinisk fase II-studie (studie

B2225) med henblik på vurdering af Glivec i en blandet patientpopulation med livstruende sygdomme

forbundet med Abl, Kit eller PDGFR protein-tyrosinkinaser. I dette studie indgik 7 patienter med

MDS/MPD, som blev behandlet med 400 mg Glivec daglig. Tre patienter viste komplet hæmatologisk

respons (CHR) og en patient viste partiel hæmatologisk respons (PHR). På tidspunktet for den

oprindelige analyse, havde 3 af 4 patienter med konstateret PDGFR-omlejring opnået hæmatologisk

respons (2 CHR og 1 PHR). Disse patienters alder varierede fra 20 til 72 år.

Et observationelt registerstudie (studie L2401) blev udført for at indsamle langsigtede sikkerheds- og

effektdata for patienter, som lider af myeloproliferative neoplasier med PDGFR- β rearrangement og

som blev behandlet med Glivec. De 23 patienter som var inkluderet i registerstudiet, fik Glivec med

en daglig mediandosis på 264 mg (dosisområde: 100 til 400 mg) med en median varighed på 7,2 år

(behandlingstid 0,1 til 12,7 år). På grund af studiets observationelle karakter var data for

hæmatologisk, cytogenetisk og molekylær vurdering tilgængelige for henholdvis 22, 9 og 17 af de

23 inkluderede patienter. Ved en konservativ antagelse af at patienter med manglende data er ikke-

respondenter, blev CHR observeret hos 20/23 (87 %), CCyR hos 9/23 (39,1 %) og MR hos 11/23

(47,8 %) af patienterne. Hvis responsraten beregnes ud fra patienter med mindst en valid

parametervurdering er reponsraten for CHR, CCyr og MR henholdvis 20/22 (90,9 %), 9/9 (100 %) og

11/17 (64,7 %).

Derudover er yderligere 24 patienter med MDS/MPD beskrevet i 13 publikationer. 21 patienter blev

behandlet med 400 mg Glivec daglig, mens 3 patienter fik en lavere dosis. Der blev set PDGFR-

omlejring hos 11 patienter, 9 af disse opnåede CHR og 1 PHR. Alderen hos disse patienter varierede

fra 2 til 79 år. Opdaterede oplysninger om 6 af disse 11 patienter, som er publiceret for nylig, viste, at

alle disse patienter forblev i cytogenetisk remission ( 32-38 måneder). Der var i samme publikation

oplysning om længere varende opfølgningsdata fra 12 MDS/MPD-patienter med PDGFR-omlejring

(5 patienter fra studie B2225). Disse patienter fik Glivec i en periode varierende mellem 24 dage og

60 måneder (median 47 måneder). Seks af disse patienter er nu fulgt i mere end 4 år. Elleve patienter

opnåede hurtig CHR; hos 10 patienter var cytogenetiske abnormaliteter svundet fuldstændig og der

sås mindskning eller forsvinden af fusion-transcripts målt med RT-PCR. Hæmatologisk og

cytogenetisk respons er bibeholdt i en periode varende fra henholdsvis 19-60 måneder (median

49 måneder) og 16-59 måneder (median 47 måneder). Den generelle overlevelse er 65 måneder, når

diagnosen er stillet (varierende mellem 25-234 måneder. Der ses generelt ingen bedring ved indgift af

Glivec til patienter uden genetisk translokation.

Der er ingen kontrollerede forsøg med pædiatriske patienter med MDS/MPD. I fire publikationer var

der rapporteret om fem (5) patienter med MDS/MPD forbundet med PDGFR-omlejring. Alderen på

disse patienter rangerede fra 3 måneder til 4 år, og imatinib blev givet i en dosis på 50 mg dagligt eller

doser, der lå i intervallet fra 92,5 til 340 mg/m

dagligt. Alle patienter opnåede komplet hæmatologisk

respons, cytogenetisk repons og/eller klinisk respons.

Kliniske undersøgelser vedrørende HES/CEL

Der er udført en åben, multicenter fase II-undersøgelse (studie B2225) med henblik på at vurdere

Glivec hos en blandet patientpopulation med livstruende sygdomme forbundet med Abl-, Kit- eller

PDGFR-proteintyrosinkinaser. I dette studie blev 14 patienter med HES/CEL behandlet med 100 mg -

1.000 mg Glivec daglig. Yderligere er 162 patienter med HES/CEL i alderen 11 til 78 år omtalt i

35 publicerede kasuistikker og behandlingsserier. De blev behandlet med GLivec i doser fra 75 mg til

800 mg daglig. Cytogenetiske abnormiteter blev evalueret hos 117 af hele populationen på

176 behandlede patienter. Af disse 117 patienter var 61 positive for FIP1L1-PDGFRα fusionkinase.

Yderligere 4 HES patienter blev fundet FIP1L1-PDGFRα positive i 3 andre publicerede kasuistikker.

Alle 65 FIP1L1-PDGFRα fusionkinase-positive patienter opnåede CHR, som vedvarede i måneder

(varighed fra 1+ til 44+ måneder censureret på opgørelsestidpunktet). Som beskrevet i en nylig

publikation opnåede 21 af disse 65 patienter også komplet molekylær remission med en median

opfølgningstid på 28 måneder (varierende fra 13-67 måneder). Patienternes alder varierede fra 25 til

72 år. Derudover angav investigatorene symptomatisk bedring af andre organdysfunktioner i

kasuistikkerne. Bedring blev rapportert for: hjerte, nervesystem, hud/subkutant væv, respiratoriske/

thorakale/ mediastinale, muskuloskeletale/bindevævs/kar og gastroentestinale organsystemer.

Der er ingen kontrollerede forsøg med pædiatriske patienter med HES/CEL. I tre publikationer var der

rapporteret om tre (3) patienter med HES og CEL forbundet med PDGFR-omlejring. Alderen på disse

patienter rangerede fra 2 til 16 år, og imatinib blev givet i en dosis på 300 mg/m

dagligt eller doser,

der lå i intervallet fra 200 til 400 mg dagligt. Alle patienter opnåede komplet hæmatologisk respons,

komplet cytogenetisk repons og/eller komplet molekylært respons.

Kliniske undersøgelser vedrørende inoperabel og/eller metastaserende GIST

Der er udført en åben, randomiseret, ikke-kontrolleret, multinational fase II-undersøgelse med

patienter med inoperable eller metastaserende maligne gastrointestinale bindevævstumorer (GIST). I

denne undersøgelse inkluderedes 147 patienter, der randomiseredes til enten 400 mg eller 600 mg

oralt en gang daglig, i op til 36 måneder. Disse patienter var i aldersgruppen 18–83 år og havde en

patologisk diagnose af Kit-positiv malignt GIST, der var inoperabelt og/eller metastaserende. Der

udførtes rutinemæssigt immunohistokemi med Kit antistof (A-4502, polyklonalt kaninserum, 1:100;

DAKO Corporation, Carpinteria, CA) i overensstemmelse med analyse ved avidin-biotin-

peroxidasekompleksmetode efter antigengenfinding.

Tegn på effekt baseredes primært på objektive responsrater. Tumorer skulle være målelige i mindst et

sygdomsområde og responskarakterisering baseret på SWOG-kriterier (Southwestern Oncology

Group). Resultaterne er angivet i Tabel 6.

Tabel 6

Bedste tumorrespons i undersøgelse STIB2222 (GIST)

Bedste respons

Alle doser (n=147)

400 mg (n=73)

600 mg (n=74)

n (%)

Komplet respons

1 (0,7)

Partielt respons

98 (66,7)

Stabil sygdom

23 (15,6)

Progressiv sygdom

18 (12,2)

Kan ikke vurderes

5 (3,4)

Ukendt

2 (1,4)

Der sås ingen forskelle i responsrater mellem de to doseringsgrupper. En betydelig gruppe patienter,

som havde stabil sygdom ved interimsanalysen opnåede delvist respons med længere behandling

(median opfølgningstid på 31 måneder). Median tid til respons var 13 uger (95% konfidensinterval

12-23). Median tid til svigtende behandling hos respondenter var 122 uger (95% konfidensinterval

106-147), mens i den overordnede studiepopulation var 84 uger (95% konfidensinterval 71-109). Den

mediane overordnede overlevelse er endnu ikke nået. Kaplan-Meier estimatet for overlevelse efter

36 måneders opfølgning er 68%.

I to kliniske undersøgelser (studie B2222 og et mellemgruppe studie S0033) blev den daglige dosis

optrappet til 800 mg hos patienter, hvis sygdom fremskrider ved de lavere daglige doser på 400 mg

eller 600 mg. Den daglige dosis blev optrappet til 800 mg hos et total på 103 patienter; 6 patienter

opnåede delvist respons og 21 patienter opnåede stabilisering af deres sygdom efter optrapning af

dosis med et overordnede klinisk fordel på 26%. Fra tilgængelig sikkerhedsdata ser det ikke ud til, at

sikkerhedsprofilen for Glivec ændres ved optrapning af dosis til 800 mg daglig til patienter, hvis

sygdom fremskrider ved de lavere doser på 400 mg eller 600 mg daglig.

Kliniske studier vedrørende adjuverende GIST

Som adjuverende behandling blev Glivec undersøgt i et multicenter, dobbeltblindet, længerevarende

placebokontrolleret fase III klinisk forsøg (Z9001), der involverede 773 patienter. Alderen på denne

patientgruppe varierede fra 18 til 91 år. Patienter, der blev inkluderet, havde en histologisk diagnose

af primær GIST, udtrykt som Kit protein ved immunokemi og en tumorstørrelse på ≥3 cm med

fuldstændig resektion af primær GIST inden for 14-70 dage før registrering i studiet. Efter resektion

af primær GIST blev patienterne randomiseret til en af de to behandlingsarme: Glivec 400 mg/dag

eller tilsvarende placebo i et år.

Undersøgelsens primære effektmål var recidivfri overlevelse (RFS), defineret som tiden fra dato for

randomisering til dato for tilbagefald eller død uanset årsag.

Glivec forlængede signifikant RFS, idet 75% af patienterne var recidivfrie efter 38 måneder i Glivec-

gruppen i forhold til efter 20 måneder i placebo-gruppen (95% konfidensinterval, [30 – ikke

estimerbare]; [14 – ikke estimerbare]); (hazard ratio = 0,398 [0,259-0,610], p<0,0001). På et år var

den samlede RFS signifikant bedre for Glivec (97,7%) i forhold til placebo (82,3%), (p<0,0001).

Risikoen for tilbagefald var således reduceret med ca. 89% sammenlignet med placebo (hazard ratio =

0,113 [0,049-0,264]).

Risikoen for tilbagefald hos patienter efter operation af deres primære GIST blev retrospektivt

vurderet ud fra følgende prognostiske faktorer: tumorstørrelse, mitotisk indeks, tumorplacering. Data

fra mitotisk indeks var tilgængelige for 556 ud af 713 i intention-to-treat (ITT) gruppen. Resultaterne

fra undergruppen-analysen, der blev vurderet ved risikoklassifikationer ifølge the United States

National Institutes of Health (NIH) og the Armed Forces Institute of Pathology (AFIP), er vist i

Tabel 7. Der blev ikke observeret nogle fordele i den lave eller meget lave risikogruppe. Der er ikke

blevet observeret nogen fordel i total overlevelse.

Tabel 7

Resumé af RFS-analyse for det kliniske forsøg Z9001 ved NIH og AFIP

risikoklassifikationer

Risiko-

kriterier

Risikoniveau

% af

patien

-ter

Antal tilfælde/

Antal patienter

Samlet hazard

ratio (95%CI)*

RFS rater (%)

12 måneder

24 måneder

Glivec vs. placebo

Glivec vs.

placebo

Glivec vs.

placebo

29,5

0/86

vs.

2/90

I.E.

vs.

98,7

vs.

95,5

Mellem

25,7

4/75

vs.

6/78

0,59 (0,17; 2,10)

vs.

94,8

97,8

vs.

89,5

Høj

44,8

21/140

vs.

51/127

0,29 (0,18; 0,49)

94,8

vs.

64,0

80,7

vs.

46,6

AFIP

Meget lav

20,7

0/52

vs.

2/63

I.E.

vs.

98,1

vs.

93,0

25,0

2/70

vs.

0/69

I.E.

vs.

97,8

vs.

Moderat

24,6

2/70

vs.

11/67

0,16 (0,03; 0,70)

97,9

vs.

90,8

97,9

vs.

73,3

Høj

29,7

16/84

vs.

39/81

0,27 (0,15; 0,48)

98,7

vs.

56,1

79,9

vs.

41,5

* Fuldstændig opfølgningsperiode; IE – Ikke estimerbar

Et andet multicenter, åbent fase-III-studie (SSG XVIII/AIO) sammenlignede 12 måneders behandling

med Glivec 400 mg/dag

vs.

36 måneders behandling hos patienter efter kirurgisk resektion af GIST og

en af følgende: tumordiameter >5 cm og antal mitoser >5/50 HPF (high power fields); eller

tumordiameter >10 cm og uanset antal mitoser; eller tumor af enhver størrelse med antal mitoser

>10/50 HPF; eller tumorer, der er bristet i bughulen. Der var i alt 397 patienter, der gav samtykke og

blev randomiseret til studiet (199 patienter i 12 måneders armen og 198 patienter i 36 måneders

armen), medianalderen var 61 år (interval fra 22 til 84 år). Mediantiden til follow-up var 54 måneder

(fra dato for randomisering til data

cut-off

) med i alt 83 måneder mellem den første randomiserede

patient og

cut-off

datoen.

Studiets primære endepunkt var recidivfri overlevelse (RFS), defineret som tiden fra randomisering til

dato for tilbagefald eller død af enhver årsag.

Glivec-behandling i 36 måneder forlængede signifikant RFS sammenlignet med 12 måneders Glivec-

behandling (samlet hazard ratio (HR) = 0,46 [0,32-0,65], p<0,0001) (Tabel 8, Figur 1).

Derudover forlængede 36 måneders Glivec-behandling signifikant den totale overlevelse (OS)

sammenlignet med 12 måneders Glivec-behandling (HR = 0,45 [0,22-0,89], p = 0,0187) (Tabel 8,

Figur 2).

Længere behandlingsvarighed (>36 måneder) kan muligvis forsinke yderligere tilbagefald. Det er dog

fortsat uvist, hvilken indflydelse dette fund har på den totale overlevelse.

Det totale antal dødsfald var 25 i 12 måneders behandlingsarmen og 12 i 36 måneders

behandlingsarmen.

Behandling med imatinib i 36 måneder var superior til behandling i 12 måneder i ITT-analysen, dvs.

inklusive hele studiepopulationen. I en planlagt undergruppe-analyse af mutationstype var HR 0,35

[95% konfidensinterval: 0,22-0,56] for RFS ved 36 måneders behandling af patienter med mutationer

i exon 11. Der kan ikke drages nogle konklusioner for andre mindre almindelige mutations-

undergrupper på grund af det lille antal observerede tilfælde.

Tabel 8

12 måneders og 36 måneders Glivec-behandling (SSGXVIII/AIO forsøg)

12 måneders behandlingsarm

36 måneders behandlingsarm

RFS

%(CI)

%(CI)

12 måneder

93,7 (89,2-96,4)

95,9 (91,9-97,9)

24 måneder

75,4 (68,6-81,0)

90,7 (85,6-94,0)

36 måneder

60,1 (52,5-66,9)

86,6 (80,8-90,8)

48 måneder

52,3 (44,0-59,8)

78,3 (70,8-84,1)

60 måneder

47,9 (39,0-56,3)

65,6 (56,1-73,4)

Overlevelse

36 måneder

94,0 (89,5-96,7)

96,3 (92,4-98,2)

48 måneder

87,9 (81,1-92,3)

95,6 (91,2-97,8)

60 måneder

81,7 (73,0-87,8)

92,0 (85,3-95,7)

Figur 1

Kaplan-Meier-endepunkts-estimater for primær recidivfri overlevelse (ITT-

population)

Risiko : Tilfælde

199:0

182:8

177:12

163:25

137:46

105:65

88:72

61:77

49:81

36:83

27:84

14:84

10:84

2:84

0:84

198:0

189:5

184:8

181:11

173:18

152:22

133:25

102:29

82:35

54:46

39:47

21:49

8:50

0:50

Sandsynlighed for recidivfri overlevelse

P < 0,0001

Hazard ratio 0,46

(95% Cl 0,32-0,65)

——

(1) Imatinib 12 mdr.

-----

(2) Imatinib 36 mdr.

│││

Censorerede observationer

Overlevelsestid i måneder

Figur 2

Kaplan-Meier-estimater for total overlevelse (ITT-population)

Risiko : Tilfælde

199:0

190:2

188:2

183:6

176:8

156:10

140:11

105:14

87:18

64:22

46:23

27:25

20:25

2:25

0:25

198:0

196:0

192:0

187:4

184:5

164:7

152:7

119:8

100:8

76:10

56:11

31:11

13:12

0:12

Der er ingen kontrollerede forsøg med pædiatriske patienter med c-Kit-positiv GIST. I syv

publikationer var der rapporteret om sytten (17) patienter med GIST (med eller uden Kit og PDGFR-

mutationer). Alderen på disse patienter rangerede fra 8 til 18 år, og imatinib blev givet ved både

adjuverende og metastatiske forhold i doser, der lå i intervallet fra 300 til 800 mg daglig. Hovedparten

af de pædiatriske patienter, der blev behandlet for GIST, manglede data, der bekræftede c-Kit eller

PDGFR-mutationer, hvilket kan have ført til varierende kliniske udfald.

Kliniske studier ved DFSP

Der er udført et åbent multicenter fase II-klinisk forsøg (studie B2225) med inklusion af 12 patienter

med DFSP, som blev behandlet med Glivec 800 mg daglig. Alderen hos patienterne med DFSP

varierede fra 23 til 75 år; DFSP var på tidspunktet for inklusion i studiet metastaseret, recidiveret

lokalt efter initial resektionskirurgi og vurderet som ikke modtagelig for yderligere resekterende

kirurgi. Det primære bevis for effekt var baseret på onjektive responsrater. Af de 12 inkluderede

patienter responderede 9, en komplet og 8 partielt. Tre af de partielt responderende blev sygdomsfri

efter kirurgi. Den mediane varighed af behandlingen i studie B2225 var 6,2 måneder med en

maksimum varighed på 24,3 måneder. Yderligere seks patienter, behandlet med Glivec, er blevet

beskrevet i 5 publicerede kasuistikker, alderen varierede fra 18 måneder til 49 år. De voksne patienter,

som er beskrevet i publiceret litteratur blev behandlet med enten 400 mg (fire tilfælde) eller 800 mg

(et tilfælde) Glivec daglig. Fem (5) patienter responderede, 3 komplet og 2 partielt. Den mediane

behandlingsvarighed i publiceret litteratur varierede mellem 4 uger og mere end 20 måneder.

Translokationen t(17:22) [(q22:q13)], eller dets gen-produkt, var til stede i næsten alle respons på

Glivec-behandling.

Der er ingen kontrollerede forsøg med pædiatriske patienter med DFSP. I tre publikationer var der

rapporteret om fem (5) patienter med DFSP og PDGFR-omlejringer. Alderen på disse patienter

rangerede fra nyfødt til 14 år, og imatinib blev givet i en dosis på 50 mg dagligt eller doser, der lå i

intervallet fra 400 til 520 mg/m

dagligt. Alle patienter opnåede delvist og/eller komplet respons.

Sandsynlighed for overall survival

Overlevelse i måneder

P = 0,019

Hazard ratio 0,45

(95% Cl 0,22-0,89)

——

(1) Imatinib 12 mdr.

-----

(2) Imatinib 36 mdr.

│││

Censorerede observationer

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

Glivecs farmakokinetik

Glivecs farmakokinetik er evalueret i dosisintervallet: 25–1.000 mg. Plasmafarmakokinetiske profiler

blev analyseret på dag 1 og på enten dag 7 eller dag 28, hvor plasmakoncentrationerne havde nået

steady-state.

Absorption

Den gennemsnitlige absolutte biotilgængelighed for imatinib er 98%. Der var stor variabilitet

patienterne i mellem i plasmaimatinib AUC efter en oral dosis. Når imatinib indtages i forbindelse

med et måltid med høj fedtprocent, reduceres absorptionen af imatinib minimalt (11%’s fald i C

forlængelse af t

med 1,5 time), med et lille fald i AUC (7,4%) sammenlignet med fastende.

Tidligere gastrointestinale indgrebs påvirkning af lægemiddelabsorptionen er ikke undersøgt.

Fordeling

Baseret på

in vitro

undersøgelser, bindes, ved kliniske relevante koncentrationer af imatinib, ca. 95%

til plasmaproteiner, hovedsagelig albumin og alfa-syre-glycoprotein, med en mindre binding til

lipoproteiner.

Biotransformation

Den cirkulerende hovedmetabolit i mennesker er N-demethyl-piperazinderivatet, som udviser samme

potens

in vitro

som det stof, den er afledt af. Plasma AUC for denne metabolit blev kun fundet at være

16% af AUC for imatinib. Plasmaproteinbindingen af den N-demethylerede metabolit er

sammenlignlig med den for hovedkomponenten.

Imatinib og N-demethylmetabolitten udgjorde tilsammen ca. 65% af den cirkulerende radioaktivitet

(AUC

(0-48t)

). Den resterende cirkulerende radioaktivitet bestod af en række mindre metabolitter.

In vitro

resultater viste, at CYP3A4 var det primære CYP-enzym som katalysator af

biotransformationen af imatinib. Af en række potentielt samtidigt administrerede lægemidler

(acetaminophen, aciclovir, allopurinol, amphotericin, cytarabin, erythromycin, fluconazol,

hydroxyurea, norfloxacin, phenoxymethylpenicillin) hæmmede kun erythromycin (IC

50 µm) og

fluconazol (IC

118 µm) imatinib-metabolismen i et omfang, der kunne have klinisk betydning.

Imatinib blev

in vitro

vist at være en kompetitiv hæmmer af markørsubstrater for CYP2C9, CYP2D6

og CYP3A4/5. K

værdier i humane levermikrosomer var henholdsvis 27; 7,5 og 7,9

mol/l.

Maksimale plasmakoncentrationer af imatinib er hos patienter 2–4

mol/l, og hæmning af CYP2D6

og/eller CYP3A4/5-medieret metabolisme af samtidigt administrerede lægemidler er derfor mulig.

Imatinib interfererede ikke med biotransformationen af 5-fluorouracil, men hæmmede

paclitaxelmetabolismen på grund af kompetitiv hæmning af CYP2C8 (K

= 34,7 µm). Denne K

værdi

er langt højere end de forventede plasmaniveauer af imatinib hos patienter, og der forventes derfor

ingen interaktion i forbindelse med samtidig administration af hverken 5-fluorouracil eller paclitaxel

og imatinib.

Elimination

Baseret på fremkomne stof(fer) efter oral dosis af

C-mærket imatinib, genfandtes ca. 81% af dosis

inden for 7 dage i fæces (68% af dosis) og urin (13% af dosis). Uomdannet imatinib er ansvarlig for

ca. 25% af dosis (5% urin og 20% fæces), resten er metabolitter.

Plasmafarmakokinetik

Efter oral administration til raske frivillige var t

ca. 18 timer, hvilket indikerer, at dosering 1 gang

daglig er passende. Øgningen i gennemsnitlig AUC ved dosisøgning efter oral administration var

lineær og dosisproportional i intervallet 25–1.000 mg imatinib. Der var ingen ændringer i imatinibs

kinetik ved gentagen dosering, og akkumulering var 1,5–2,5 gange ved steady-state ved dosering

1 gang daglig.

Farmakokinetik hos GIST-patienter

Hos GIST-patienter var optagelsen ved steady-state 1,5 gange højere end den observeret hos CML-

patienter ved samme dosis (400 mg daglig). Ved præliminær populationsfarmakokinetikanalyse hos

GIST-patienter fandtes 3 variable (albumin, leukocytter og bilirubin) at have statistisk signifikant

indflydelse på imatinibs farmakokinetik. Fald i albuminværdier forårsagede nedsat clearance (CL/f);

og stigninger i leukocyttal forårsagede fald i Cl/f. Disse associationer er dog ikke tilstrækkeligt udtalte

til at udløse dosisjusteringer. I denne patientpopulation kan levermetastaser potentielt medføre

leverinsufficiens og nedsat metabolisme.

Populationsfarmakokinetik

Populationsfarmakokinetiske analyser hos CML-patienter har vist, at alder har en lille effekt på

fordelingsvolumen (12% stigning hos patienter

65 år). Denne ændring menes ikke at være klinisk

signifikant. Kropsvægtens betydning for clearance af imatinib er således, at for patienter, der vejer

50 kg, forventes den gennemsnitlige clearance at være 8,5 l/t, mens den for patienter, der vejer

100 kg, vil stige til 11,8 l/t. Disse ændringer anses ikke for at være tilstrækkelige til at indføre

dosisjusteringer på basis af kg kropsvægt. Køn har ingen betydning for imatinib’s kinetik.

Farmakokinetik hos børn

Ligesom hos voksne absorberedes imatinib hurtigt hos pædiatriske patienter efter oral administration i

både fase I- og fase II-undersøgelser. Doser på 260 og 340 mg/m

/dag til børn gav samme optagelse

som doser på henholdsvis 400 mg og 600 mg til voksne. Sammenligningen af AUC

(0-24)

på dag 8 og

dag 1 ved 340 mg/m

/dag dosisniveauet viste en 1,7 gang højere lægemiddelakkumulering efter

gentagen dosering, én gang daglig.

Baseret på den poolede farmakokinetiske populationsanalyse hos børn med hæmatologiske sygdomme

(CML, Ph+ ALL eller andre hæmatologiske sygdomme behandlet med imatinib), stiger imatinib-

clearance med stigende legemsoverflade. Efter korrigering for legemsoverflade-effekten havde andre

demografiske faktorer som alder, kropsvægt og kropsmasseindeks (

body mass index

) ikke klinisk

signifikant effekt på imatinib-eksponeringen. Analysen bekræftede, at imatinib-eksponeringen hos

børn, som fik 260 mg/m

en gang daglig (højst 400 mg en gang daglig) eller 340 mg/m

en gang

daglig (højst 600 mg en gang daglig), svarede til eksponeringen hos voksne, som fik imatinib 400 mg

eller 600 mg en gang daglig.

Nedsat organfunktion

Imatinib og dets metabolitter udskilles kun i ubetydelig grad via nyrerne. Patienter med mild og

moderat nedsat nyrefunktion ser ud til at have større plasmaeksponering end patienter med normal

nyrefunktion. Eksponeringen er ca. 1,5- til 2- fold, svarende til en 1,5-gangs stigning af plasma AGP

som imatinib binder stærkt til. Udskildning af fri imatinib er sandsynligvis sammenlignelig for

patienter med nedsat nyrefunktion og dem med normal nyrefunktion, eftersom udskillelse via nyren

kun udgør en mindre elimineringsvej for imatinib (se pkt. 4.2 og 4.4).

Selvom resultaterne fra en farmakokinetisk analyse viste, at der var en betydelig variation mellem

forsøgspersoner, øgede den gennemsnitlige eksponering af imatinib sig ikke hos patienter med

varierende grad af nedsat leverfunktion, sammenlignet med patienter med normal leverfunktion (se

pkt. 4.2, 4.4 og 4.8).

5.3

Prækliniske sikkerhedsdata

Imatinibs prækliniske sikkerhedsprofil blev vurderet hos rotter, hunde, aber og kaniner.

Toksicitetsundersøgelser med gentagen dosering viste milde til moderate hæmatologiske forandringer

hos rotter, hunde og aber, ledsaget af knoglemarvsændringer hos rotter og hunde.

Leveren var målorganet hos rotter og hunde. Der sås milde til moderate stigninger i transaminaser og

lette stigninger i kolesterol, triglycerider, totale protein- og albuminniveauer hos begge dyrearter. Der

sås ingen histopatologiske forandringer i rottelever. Der sås svær levertoksicitet hos hunde behandlet i

2 uger, inkluderende forhøjede leverenzymer, hepatocellulær nekrose, galdevejsnekrose samt

galdevejshyperplasia.

Der sås nyretoksicitet hos aber behandlet i 2 uger, inkluderende fokal mineralisering og dilatering af

nyretubuli samt tubulær nefrose. Der sås forhøjet se-carbamid og se-creatinin hos adskillige af disse

dyr. Ved doser >6 mg/kg, sås hos rotter i 13-ugers undersøgelsen hyperplasi af det transitoriske

epithel i nyrepapillerne og i urinblæren, uden ændringer i serum- eller urinparametre. Der sås øget

incidens af opportunistiske infektioner ved kronisk imatinib-behandling.

Der fandtes i en 39-ugers undersøgelse med aber ingen NOAEL (no observed adverse effect

level/niveau ved ingen observeret bivirkningseffekt) ved den laveste dosis på 15 mg/kg, ca. 1/3 af den

maksimale humane dosis på 800 mg baseret på legemsoverfladeareal. Behandlingen resulterede hos

disse dyr i en forværring af normalt kontrollerede malariainfektioner.

Imatinib ansås ikke som værende genotoksisk i

in vitro

bakteriecelleundersøgelse (Ames test), i

in

vitro

pattedyrscelleundersøgelse (muselymfom) samt i

in vivo

rottemikronukleusundersøgelse. Der sås

positiv genotoksisk effekt med imatinib i en

in vitro

pattedyrscelleundersøgelse (kinesisk

hamsterovarium) for clastogenicitet (kromosomafvigelser) ved metabolisk aktivering. To

intermediatorer i fremstillingsprocessen, der også tilstede i det endelige produkt, er positive for

mutagenese i Ames testen. En af disse intermediatorer var også positiv i muselymfomtesten.

I en fertilitetsundersøgelse med hanrotter doseret i 70 dage før parring, sås nedsat testikel- og

epididymisvægt samt reduceret antal bevægelige sædceller ved 60 mg/kg, ca. svarende til den

maksimale kliniske dosis på 800 mg/dag, baseret på legemsoverfladeareal. Dette sås ikke ved doser

≤20 mg/kg. Der sås også en let til moderat reduktion i spermatogenesen hos hunde ved orale doser

>30 mg/kg. Når hunrotter doseredes 14 dage inden parring og vedvarende til gestationsdag 6, sås

ingen effekt på parringen eller antallet af gravide hunner. Ved en dosis på 60 mg/kg, havde

hunrotterne et signifikant føtaltab efter implantation og et reduceret antal levende fostre. Dette sås

ikke ved doser ≤20 mg/kg.

I et oralt præ- og postnatalt udviklingsstudie med rotter sås rødt, vaginalt udflåd i gruppen med

45 mg/kg/dag på enten dag 14 eller dag 15 efter gestation. Der sås ved samme dosis øgning i antallet

af dødfødte unger, såvel som i antallet af unger der døde postpartum mellem dag 0 og dag 4. I F

afkommet var den gennemsnitlige kropsvægt ved samme dosisniveau reduceret fra fødsel til aflivning

og antallet af kuld der opfyldte kriteriet for præputial separation var let nedsat. F

fertilitet var ikke

påvirket, mens der sås et øget antal resorptioner og et nedsat antal levende fostre ved 45 mg/kg/dag.

Niveauet for ingen observeret effekt (NOEL) var 15 mg/kg/dag for både moderdyr og F

generation

(en ¼ af den maksimale humane dosis på 800 mg).

Imatinib var teratogent hos rotter ved administration under organgenese ved doser ≥100 mg/kg, ca.

svarende til den maksimale kliniske dosis på 800 mg/dag, baseret på legemsoverfladeareal.

Teratogene virkninger inkluderede exencephali eller encephalocele, manglende/reducerede frontale

knogler og manglende parietalknogler. Disse virkninger sås ikke ved doser ≤30 mg/kg.

I et juvenilt udviklingstoksikologisk rottestudie blev der ikke identificeret nye målorganer (dag 10 til

70 postpartum) med hensyn til kendte målorganer hos voksne rotter. I det juvenile toksikologistudie

blev der set effekt på vækst samt forsinket vaginalåbning og præputial separation ved ca. 0,3 til

2 gange den gennemsnitlige pædiatriske eksponering ved den højst anbefalede dosis på 340 mg/m

Derudover blev der set mortalitet hos juvenile dyr (omkring fravænningsfase) ved ca. 2 gange den

gennemsnitlige pædiatriske eksponering ved den højst anbefalede dosis på 340 mg/m

I et 2-års karcinogenicitetsstudie i rotter resulterede administration af imatinib på 15, 30 og

60 mg/kg/dag i en signifikant reduktion i levetiden ved 60 mg/kg/dag for hanner og for hunner ved

≥30 mg/kg/dag. Histopatologiske undersøgelser af de afdøde rotter afslørede kardiomyopati (begge

køn), kronisk progressiv nefropati (hunner) og papillomaer på forhuden som hovedårsag til død eller

begrundelse for aflivning. Målorganerne for neoplastiske ændringer var nyrerne, urinblæren,

urinrøret, fedtkirtlerne på forhuden og klitoris, tyndtarmen, biskjoldbruskkirtlerne, binyrererne og den

ikke-kirtellignende del af maven.

Papillomaer/carcinomer i fedtkirtlerne på forhuden/klitoris blev set fra 30 mg/kg/dag og højere, som

svarer til cirka 0,5 eller 0,3 gange den daglige humane eksponering (baseret på AUC) på henholdsvis

400 mg/dag eller 800 mg/dag. Dette svarer til 0,4 gange den daglige eksponering (baseret på AUC)

hos børn på 340 mg/m

/dag. Niveauet for ingen observeret effekt (NOEL) var 15 mg/kg/dag. Renale

adenomer/carcinomer, papillomaer i blæren og urinrøret, adenocarcinomer i tyndtarmen, adenomer i

bisskjoldbruskkirtlerne, de benigne og maligne tumorer i binyremarven og ikke-kirtellignende

ventrikelpapillomaer/carcinomer blev observeret ved 60 mg/kg/dag. Dette svarer til ca. 1,7 eller

1 gang den humane daglige eksponering (baseret på AUC) på henholdsvis 400 mg/dag eller

800 mg/dag, og 1,2 gange den daglige eksponering hos børn (baseret på AUC) på 340 mg/m

/dag.

Niveauet for ingen observeret effekt (NOEL) var 30 mg/kg/dag.

Mekanismen og betydningen for mennesker af disse resultater i karcinogenicitetsstudie hos rotter er

endnu ikke afklaret.

Non-neoplastisk skade, som ikke er identificeret ved tidligere prækliniske studier, er i det

kardiovaskulære system, pankreas, endokrine organer og tænder. Den vigtigste ændring er

hjertehypertrofi og dilation, som i nogle dyr kan føre til tegn på hjerteinsufficiens.

Det aktive stof imatinib viser en miljørisiko for sedimentlevende organismer.

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

Tabletkerne:

Cellulose, mikrokrystallinsk

Crospovidon

Hypromellose

Magnesiumstearat

Silica, kolloid vandfri

Tabletovertræk:

Jernoxid, rød (E 172)

Jernoxid, gul (E 172)

Macrogol

Talcum

Hypromellose

6.2

Uforligeligheder

Ikke relevant.

6.3

Opbevaringstid

3 år

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Må ikke opbevares ved temperaturer over 30°C.

Opbevares i den originale yderpakning for at beskytte mod fugt.

6.5

Emballagetype og pakningsstørrelser

Glivec 100 mg filmovertrukne tabletter

PVC/alu blister.

Pakninger indeholdende 20, 60, 120 eller 180 filmovertrukne tabletter.

PVDC/alu blister.

Pakninger indeholdende 60, 120 eller 180 filmovertrukne tabletter.

Glivec 400 mg filmovertrukne tabletter

PVDC/alu blister.

Pakninger indeholdende 10, 30 eller 90 filmovertrukne tabletter.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

6.6

Regler for bortskaffelse

Ikke anvendt lægemiddel samt affald heraf skal bortskaffes i henhold til lokale retningslinjer.

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Novartis Europharm Limited

Vista Building

Elm Park, Merrion Road

Dublin 4

Irland

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (-NUMRE)

Glivec 100 mg filmovertrukne tabletter

EU/1/01/198/007

EU/1/01/198/008

EU/1/01/198/011

EU/1/01/198/012

EU/1/01/198/014

EU/1/01/198/015

EU/1/01/198/016

Glivec 400 mg filmovertrukne tabletter

EU/1/01/198/009

EU/1/01/198/010

EU/1/01/198/013

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF

TILLADELSEN

Dato for første markedsføringstilladelse: 7. november 2001

Dato for seneste fornyelse: 7. november 2006

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

Yderligere oplysninger om dette lægemiddel findes på Det Europæiske Lægemiddelagenturs

hjemmeside http://www.ema.europa.eu

EMA/368879/2013

EMEA/H/C/000406

EPAR - Sammendrag for offentligheden

Glivec

imatinib

Dette er et sammendrag af den europæiske offentlige vurderingsrapport (EPAR) for Glivec. Det

forklarer, hvordan Udvalget for Lægemidler til Mennesker (CHMP) vurderede lægemidlet og nåede frem

til sin udtalelse til fordel for udstedelse af en markedsføringstilladelse og til sine anbefalinger om

anvendelsesbetingelserne for Glivec.

Hvad er Glivec?

Glivec er et lægemiddel, der indeholder det aktive stof imatinib. Det fås som kapsler (50 og 100 mg)

og tabletter (100 mg og 400 mg).

Hvad anvendes Glivec til?

Glivec er et lægemiddel mod kræft. Det anvendes til behandling af følgende sygdomme:

kronisk myeloid leukæmi (CML), en form for kræft, som angriber de hvide blodlegemer, hvori der

er granulocytter (en form for hvide blodlegemer), som begynder at vokse ukontrolleret. Glivec

anvendes, når patienten er ‘Philadelphia-kromosom-positiv’ (Ph+). Det betyder, at nogle af

patientens gener har omarrangeret sig, så de danner et specielt kromosom, der kaldes

Philadelphiakromosomet. Glivec anvendes hos voksne og børn, som for nylig har fået

diagnosticeret Ph+ CML, og som ikke egner sig til en knoglemarvstransplantation. Det anvendes

også til voksne og børn i den "kroniske fase" af sygdommen, hvis den ikke reagerer på interferon

alfa (et andet lægemiddel mod kræft), og i de mere fremskredne faser af sygdommen ("accelereret

fase" og "blastkrise")

Ph+ akut lymfoblastisk leukæmi (ALL), en kræftform, hvor lymfocytterne (en anden form for hvide

blodlegemer) formerer sig for hurtigt. Glivec anvendes i kombination med andre lægemidler mod

kræft til voksne og børn, som for nylig har fået diagnosticeret Ph+ ALL. Det anvendes desuden

alene til behandling af voksne med Ph+ ALL, når der er tilbagefald efter forudgående behandling,

eller når sygdommen ikke reagerer på andre lægemidler

7 Westferry Circus

Canary Wharf

London E14 4HB

United Kingdom

An agency of the European Union

Telephone

+44 (0)20 7418 8400

Facsimile

+44 (0)20 7418 8416

E-mail

info@ema.europa.eu

Website

www.ema.europa.eu

© European Medicines Agency, 2013. Reproduction is authorised provided the source is acknowledged.

myelodysplastiske eller myeloproliferative sygdomme (MD/MPD), som er en gruppe af sygdomme,

hvor kroppen producerer et stort antal unormale blodlegemer. Glivec anvendes til behandling af

voksne med MD/MPD, hos hvem genet for blodpladederiveret vækstfaktorreceptor (PDGFR) har

omarrangeret sig

fremskredent hypereosinofilt syndrom (HES) eller kronisk eosinofil leukæmi (CEL), som er

sygdomme, hvor eosinofiler (en anden form for hvide blodlegemer) begynder at vokse

ukontrolleret Glivec anvendes til behandling af voksne med HES eller CEL, hos hvem der

forekommer en særlig omarrangering af de to gener FIP1L1 og PDGFRα

gastrointestinale stromale tumorer (GIST), en form for kræft (sarkom) i mave og tarm, som opstår

ved en ukontrolleret vækst af celler i disse organers støttevæv. Glivec anvendes til behandling af

voksne med GIST, som ikke kan fjernes kirurgisk, eller som har spredt sig til andre dele af

kroppen, og til voksne, hvor der er risiko for et tilbagefald af GIST efter operativ fjernelse

dermatofibrosarcoma protuberans (DFSP), en form for kræft (sarkom), hvor cellerne i vævet under

huden begynder at dele sig ukontrolleret. Glivec anvendes til behandling af voksne med DFSP, som

ikke kan fjernes kirurgisk, og til voksne, som ikke egner sig til et kirurgisk indgreb, når der er

tilbagefald af kræften efter behandling, eller når den har spredt sig til andre dele af kroppen.

Lægemidlet udleveres kun efter recept.

Hvordan anvendes Glivec?

Behandlingen med Glivec bør indledes af en læge, som har erfaring i behandling af patienter med

blodkræft eller solide tumorer. Glivec gives oralt sammen med et måltid og et stort glas vand for at

mindske risikoen for irritation af mave-tarmkanalen. Dosis afhænger af den behandlede sygdom,

patientens alder og tilstand samt reaktionen på behandlingen, men den bør ikke overstige 800 mg

dagligt. Yderligere oplysninger fremgår af indlægssedlen.

Hvordan virker Glivec?

Det aktive indholdsstof i Glivec, imatinib, er en protein-tyrosinkinasehæmmer. Det betyder, at det

blokerer nogle bestemte enzymer kaldet tyrosinkinaser. Disse enzymer findes i visse receptorer på

kræftcellernes overflade, herunder de receptorer, som medvirker til at stimulere cellerne til at dele sig

ukontrolleret. Ved at blokere disse receptorer medvirker Glivec til at regulere cellernes deling.

Hvordan blev Glivec undersøgt?

Til CML blev Glivec undersøgt i fire hovedundersøgelser, der omfattede 2 133 voksne, og i én

undersøgelse med 54 børn. En af undersøgelserne omfattede 1 106 voksne, hvor Glivec blev

sammenlignet med kombinationen af interferon alfa plus cytarabin (andre lægemidler mod kræft). I

denne undersøgelse måltes det, hvor lang tid patienterne levede uden en forværring af deres kræft.

Til Ph +ALL blev Glivec undersøgt i tre hovedundersøgelser, som omfattede 456 voksne, herunder en

undersøgelse, hvor Glivec blev sammenlignet med standardkemoterapi (lægemidler, som dræber

kræftceller) hos 55 nyligt diagnosticerede patienter. Det blev også undersøgt i en fire måneder lang

undersøgelse af 160 børn og unge i alderen fra 1- 20 år.

Til GIST blev Glivec undersøgt i to hovedundersøgelser. En undersøgelse omfattede 147 patienter, hvis

GIST ikke kunne fjernes kirurgisk, eller hvis GIST havde spredt sig til andre dele af kroppen, og så

nærmere på, om tumorernes størrelse var reduceret. I denne undersøgelse blev Glivec ikke

sammenlignet med andre lægemidler. I den anden undersøgelse blev Glivec sammenlignet placebo (en

Glivec

EMA/368879/2013

Side 2/3

uvirksom behandling) hos 713 patienter, hvis kræft var blevet fjernes kirurgisk. I denne undersøgelse

måltes det, hvor lang tid patienterne levede uden et tilbagefald af deres kræft.

Til MD/MPD (31 patienter), HES og CEL (176 patienter) og DFSP (18 patienter) blev Glivec ikke

sammenlignet med andre lægemidler. I disse undersøgelser blev der set nærmere på, om blodtallene

vendte tilbage til de normale værdier, eller om antallet af kræftceller i blodet eller tumorens størrelse

blev reduceret.

Hvilken fordel viser undersøgelserne, at der er ved Glivec?

Glivec var mere effektivt end sammenligningspræparaterne. Hos patienter med CML var kræften

forværredes hos 16 % af de patienter, der fik Glivec, efter fem år sammenlignet med 28 % hos dem,

der fik interferon alfa plus cytarabin. Også hos patienter med Ph +ALL var Glivec bedre end

standardkemoterapi. Hos patienter med GIST, der var fjernet ved kirurgiske indgreb, levede patienter,

der fik Glivec, længere end dem, der fik placebo, uden at deres kræft vendte tilbage. I de ikke-

sammenlignende undersøgelser af Ph,CML, ALL og GIST reagerede mellem 26 % og 96 % af

patienterne positivt på Glivec. I den lange undersøgelse af patienter i alderen 1-22 år med Ph+ ALL,

bevirkede Glivec en forøgelse af den tid, som patienterne levede uden større hændelser (såsom

tilbagefald).

Som følge af deres sjældenhed forelå der kun begrænsede oplysninger om de øvrige sygdomme, men

ca. to tredjedele af patienterne udviste i det mindste en delvis respons på Glivec.

Hvilken risiko er der forbundet med Glivec?

De hyppigste bivirkninger ved Glivec (som optræder hos flere end 1 ud af 10 patienter) er vægttab,

neutropeni for få af de hvide blodlegemer, der bekæmper infektion), trombocytopeni (for lavt antal

blodplader, anæmi (for lavt antal røde blodlegemer), hovedpine, kvalme, opkastning, diarré, dyspepsi

(fordøjelsesbesvær), mavesmerter, periorbitalt ødem(hævelser omkring øjnene), udslæt,

muskeltrækninger og -kramper, muskel- og ledsmerter, væskeansamling og træthed. Den

fuldstændige liste over alle de indberettede bivirkninger ved Glivec fremgår af indlægssedlen.

Glivec må ikke anvendes til personer, som er overfølsomme (allergiske) over for imatinib eller andre af

indholdsstofferne.

Hvorfor blev Glivec godkendt?

CHMP besluttede, at fordelene ved Glivec opvejer risiciene, og anbefalede udstedelse af

markedsføringstilladelse.

Andre oplysninger om Glivec

Europa-Kommissionen udstedte en markedsføringstilladelse med gyldighed i hele Den Europæiske

Union for Glivec den 7. november 2001.

Den fuldstændige EPAR for Glivec findes på agenturets websted under: ema.europa.eu/Find

medicine/Human medicines/European public assessment reports. Hvis du ønsker yderligere

oplysninger om behandling med Glivec, kan du læse indlægssedlen (også en del af denne EPAR) eller

kontakte din læge eller dit apotek.

Dette sammendrag blev sidst ajourført i 06-2013.

Glivec

EMA/368879/2013

Side 3/3

Lignende produkter

Søg underretninger relateret til dette produkt

Del denne information