Fludara 10 mg filmovertrukne tabletter

Danmark - dansk - Lægemiddelstyrelsen (Danish Medicines Agency)

Køb det nu

Indlægsseddel PIL
Produktets egenskaber SPC
Aktiv bestanddel:
FLUDARABINPHOSPHAT
Tilgængelig fra:
Orifarm A/S
ATC-kode:
L01BB05
INN (International Name):
Fludarabine
Dosering:
10 mg
Lægemiddelform:
filmovertrukne tabletter
Autorisation status:
Markedsført
Autorisationsnummer:
45389

Læs denne indlægsseddel grundigt inden du begynder at tage medicinen. Gem indlægssedlen. Du kan få brug for at læse den igen. Spørg lægen eller på apoteket, hvis der er

mere du vil vide. Lægen har ordineret Fludara

til dig personligt. Lad derfor være med at give det til andre. Det kan være skadeligt for andre, selvom de har de samme sympto-

mer, som du har. Tal med lægen eller apoteket, hvis en bivirkning bliver værre, eller du får bivirkninger, som ikke er nævnt her.

Nyeste indlægsseddel kan findes på www.indlaegsseddel.dk

INDLÆGSSEDDEL: INFORMATION TIL BRUGEREN

FLUDARA

®

10 mg filmovertrukne tabletter

Fludarabinphosphat

Oversigt over indlægssedlen:

1. Virkning og anvendelse.

2. Det skal du vide, før du begynder at tage

Fludara

®

.

3. Sådan skal du tage Fludara

®

.

4. Bivirkninger.

5. Opbevaring.

6.Yderligere oplysninger.

1. Virkningen og anvendelse

Fludara

er en tablet mod cancer.

Fludara

standser væksten af nye cancerceller. Alle

kroppens celler danner nye identiske celler ved deling.

Fludara

optages af cancercellerne og virker ved at for-

hindre dannelsen af nyt DNA.

Ved cancer i de hvide blodlegemer (som for eksem-

pel kronisk lymfatisk leukæmi - CLL) danner kroppen

mange anormale hvide blodlegemer (lymfocytter), og

lymfeknuderne begynder at vokse forskellige steder

i kroppen. De anormale hvide blodlegemer kan ikke

udføre deres almindelige sygdomsforebyggende funk-

tion, og kan fortrænge de sunde blodlegemer. Dette

kan medføre infektioner, reduktion i antallet af røde

blodlegemer (anæmi), blå mærker, usædvanlig alvorlig

blødning eller endog organsvigt.

Fludara

bruges til behandling af B-celle kronisk lym-

fatisk leukæmi (B-CLL) hos patienter med tilstrækkelig

produktion af sunde blodlegemer.

Første behandling af kronisk lymfatisk leukæmi med

Fludara

må kun påbegyndes hos patienter med frem-

skreden sygdom og med sygdomsrelaterede symptomer

eller tegn på sygdomsprogression.

Lægen kan have givet dig Fludara

til anden anven-

delse. Følg altid lægens anvisning.

2. Det skal du vide, før du begynder at

tage Fludara

®

Tag ikke Fludara

®

hvis du er overfølsom over for fludarabinphosphat

eller et af de øvrige indholdsstoffer,

hvis du ammer,

hvis du har svære nyreproblemer,

hvis du har en særlig form for anæmi (ukompenseret

hæmolytisk anæmi), der forårsager en reduktion i

antallet af røde blodlegemer. Din læge vil have fortalt

dig det, hvis du lider af denne sygdom.

Vær ekstra forsigtig med at tage Fludara

®

Hvis din knoglemarv ikke fungerer korrekt, hvis du

har et dårligt fungerende eller nedsat immunforsvar

eller du har tilbøjelighed til at få alvorlige infektioner.

Din læge kan vælge ikke at give dig denne medicin,

eller tage visse forholdsregler.

Hvis du har det meget dårligt, har usædvanlige blå

mærker, bløder mere end normalt efter tilskade-

komst, eller hvis du mener du får mange infektioner.

Hvis du har en eller flere af disse tilstande før

behandlingen, skal du kontakte din læge.

Hvis din urin under behandlingen bliver rød eller

brunlig, eller du får udslæt eller blærer på huden.

Kontakt straks din læge.

Disse symptomer kan være tegn på en reduktion i

antallet af dine blodlegemer, enten som følge af selve

sygdommen eller behandlingen. Det kan vare i op

til et år, uafhængigt af, om du tidligere har været i

behandling med Fludara

eller ej. Dit immunforsvar

kan også, under behandling med Fludara

, angribe

forskellige dele af kroppen (kaldes ‘autoimmunt syn-

drom’), eller dine røde blodlegemer (kaldes ‘autoim-

mun hæmolyse’). Disse tilstande kan være livstruende.

Skulle disse tilstande opstå, vil din læge standse

behandlingen, og du vil eventuelt få anden medicin

som for eksempel en transfusion af bestrålet blod (se

nedenfor) og præparater med kortikosteroider.

Du vil jævnligt få taget blodprøver under behandlin-

gen og vil, så længe du er i behandling med Fludara

blive nøje overvåget.

Hvis du bemærker usædvanlige symptomer mht. dit

nervesystem som for eksempel synsforstyrrelser, skal

du kontakte din læge.

Hvis Fludara

bruges i længere tid, kendes dets lang-

sigtede virkning på centralnervesystemet ikke. Patien-

ter, der blev behandlet med den anbefalede dosis i op

til 26 behandlingsforløb, var dog i stand til at tolerere

behandlingen.

Hos patienter, der fik doser, der var fire gange højere

end den anbefalede dosis, er der set blindhed, koma

og dødsfald. Nogle af disse symptomer forekom

senere, omkring 60 dage eller mere, efter at behand-

lingen var afsluttet.

Hvis du bemærker smerter i siden, blod i urinen eller

nedsat urinering, skal du straks kontakte din læge.

Når din sygdom er meget alvorlig, er det ikke sikkert

at din krop er i stand til at skille sig af med affalds-

stofferne fra de celler, der dør som følge af behand-

lingen med Fludara

. Dette kaldes tumorlysesyndrom,

og kan forårsage nyresvigt og problemer med hjertet,

og kan indtræde fra første uge i behandlingen. Din

læge er klar over dette, og kan give dig medicin til

at forebygge det. Han/hun kan vælge at starte din

behandling på hospitalet.

Hvis du skal have udtaget en knoglemarvsprøve og

du er i behandling med Fludara

(eller har været i

behandling), skal du kontakte din læge.

Hvis du skal have en blodtransfusion og du er i

behandling med Fludara

(eller har været i behand-

ling), skal du kontakte din læge. Din læge vil sikre at

du kun får blod, der er strålebehandlet.

Der er opstået alvorlige komplikationer og endog

dødsfald i forbindelse med transfusioner af ikke

bestrålet blod.

Hvis din hud forandrer sig, enten mens du er i

behandling med denne medicin, eller efter at behand-

lingen er afsluttet, skal du kontakte din læge.

Hvis du har hudkræft (eller har haft hudkræft) kan

denne forværres eller blusse op igen, mens du tager

Fludara

eller bagefter. Du kan også udvikle hud-

kræft, mens du er i behandling eller efter afsluttet

behandling med Fludara

Hvad du også bør overveje, når du er i

behandling med Fludara

®

:

Mænd og kvinder, der er fertile, skal anvende præ-

vention under behandlingen og i mindst 6 måneder

efter afsluttet behandling. Det kan ikke udelukkes, at

Fludara

kan skade fosteret.

Hvis du skal vaccineres, skal du rådføre dig med din

læge, da levende vaccine bør undgås under og efter

behandling med Fludara

Hvis du har nyreproblemer og er mere end 70 år, vil

du jævnligt få taget blod- og/eller laboratorieprø-

ver med henblik på at kontrollere din nyrefunktion.

Hvis du har svære nyreproblemer, vil du slet ikke få

ordineret denne medicin (se også afsnittet ‘Brug ikke

Fludara

’ og pkt. 3. Sådan skal du tage Fludara

Hvis du er over 75, vil du blive særligt nøje overvåget.

Fludara

tabletter kan forårsage mere opkastning

og kvalme (føle sig eller være syg) end Fludara

, der

indgives intravenøst. Hvis dette er et problem, vil

din læge overveje at behandle dig med intravenøs

Fludara

i stedet for.

Brug af anden medicin

Tal med din læge, hvis du tager:

pentostatin (deoxycoformycin), der også bruges til

behandling af B-celle kronisk lymfatisk leukæmi.T

dipyridamol, der bruges til at forebygge blodpropper

eller andre lignende lægemidler.

cytarabin (Ara-C), der bruges til behandling af kronisk

lymfatisk leukæmi.

da det kan være nødvendigt at ændre dosis.

Fortæl det altid til lægen eller apoteket, hvis du bruger

anden medicin eller har brugt det for nylig. Dette gæl-

der også medicin, som ikke er købt på recept, medicin

købt i udlandet, naturlægemidler, stærke vitaminer og

mineraler samt kosttilskud.

Brug af Fludara

®

sammen med mad og

drikke

Du kan tage Fludara

i forbindelse med et måltid, men

det er ikke nødvendigt.

Graviditet og amning

Spørg din læge eller apoteket til råds, før du tager

nogen form for medicin.

Graviditet:

Fludara

-tabletter bør ikke gives til gravide kvinder, da

dyrestudier og begrænsede erfaringer hos mennesker

har vist en mulig risiko for misdannelser hos det ufødte

barn samt tidlig abort eller for tidlig fødsel.

Hvis du er gravid eller mener du kunne være gravid,

skal du straks kontakte din læge.

Hvis du er kvinde og du eventuelt kunne blive gravid,

skal du bruge sikker prævention under behandlingen

og i mindst 6 måneder efter afsluttet behandling

(se pkt. 2 ”Det skal du vide, før du begynder at tage

Fludara

”).

Mænd, der er blevet behandlet med Fludara

, og som

kunne blive fædre, skal anvende sikker prævention

under behandlingen og i mindst 6 måneder efter

behandlingen.

Din læge vil nøje opveje fordelene ved din behandling

mod de mulige risici for det ufødte barn. Hvis du er gra-

vid, vil du kun blive behandlet med Fludara

, hvis det

er absolut nødvendigt.

Amning:

Du skal stoppe med at amme, hvis behandling med

Fludara

er nødvendig. Tal med lægen.

Trafik- og arbejdssikkerhed

Fludara

kan hos enkelte give bivirkninger (træthed,

slaphed, forvirring, krampeanfald, rastløs uro, syns-

forstyrrelser), som kan påvirke arbejdssikkerheden og

evnen til at færdes sikkert i trafikken.

Vigtig information om nogle af de øvrige

indholdsstoffer i Fludara

®

Denne medicin indeholder lactose. Hvis din læge har

fortalt dig at du ikke tåler visse sukkerarter, så kontakt

lægen inden du tager Fludara

3. Sådan skal du tage Fludara

®

Tabletterne bør indtages sammen med rigelig mængde

vand (1½ dl). Tabletterne skal synkes hele og må ikke

knuses eller tygges. Tabletterne kan tages enten på

tom mave eller sammen med mad.

Den sædvanlige dosis er

Den dosis du skal tage vil afhænge af din krops overfla-

deareal. Det måles i kvadratmeter (m

), og beregnes af

lægen, ud fra din højde og vægt.

Voksne:

Den anbefalede dosis er 40 mg pr. kvadratmeter af

kroppens overflade én gang dagligt. Den normale dosis

ligger på 3 til 10 tabletter én gang dagligt. Det nøjag-

tige antal tabletter, du skal tage, beregnes af din læge.

Hvor længe skal du tage Fludara

®

:

Tag den dosis din læge har ordineret én gang dagligt i

5 på hinanden følgende dage. Dette 5-dages behand-

lingsforløb vil blive gentaget hver 28. dag, indtil din

læge mener, at den bedste effekt er opnået (sædvanlig-

vis efter 6 behandlingsforløb).

Behandlingens varighed vil afhænge af, hvor succesfuld

din behandling er, og hvordan du tåler Fludara

. Det

efterfølgende behandlingsforløb kan udsættes, hvis

bivirkningerne bliver for generende.

Du vil få taget blodprøver efter hvert behandlingsfor-

løb. Din individuelle dosis vil nøje blive justeret i hen-

hold til antallet af dine blodlegemer, og hvordan du

reagerer på behandlingen.

Hvis antallet af dine blodlegemer er for lavt, kan dit

næste behandlingsforløb udsættes i op til to uger, eller

din dosis kan nedjusteres. Dosen kan også nedjusteres,

hvis bivirkninger bliver for generende.

Hvis du er blevet behandlet i to behandlingsforløb, og

du ikke har reageret på behandlingen, men heller ikke

har vist tegn på en reduktion i antallet af blodlegemer,

kan din læge vælge at øge din dosis.

Ældre:

Hvis du er over 75 år kan det være nødvendigt at ned-

sætte dosis. Følg lægens anvisninger.

Børn:

Sikkerheden og effekten af Fludara

er ikke påvist hos

børn. Fludara

bør derfor ikke anvendes af børn.

Nedsat nyrefunktion:

Hvis du har nyreproblemer eller er over 65 år, vil du

jævnligt få taget prøver med henblik på at kontrollere

din nyrefunktion. Hvis dine nyrer ikke fungerer korrekt,

kan din læge ordinere en lavere dosis.

Hvis din nyrefunktion er svært nedsat, vil du slet ikke

få ordineret denne medicin, se også afsnittet ‘Tag ikke

Fludara

’.

Nedsat leverfunktion:

Det kan være nødvendigt at nedsætte dosis. Følg

lægens anvisninger.

Tag altid Fludara

nøjagtigt efter lægens anvisning. Er

du i tvivl, så spørg lægen eller apoteket.

34377-01-03

Orifarm A/S, Energivej 15, 5260 Odense S

Tlf.: +45 6395 2700

Document: 34377-01 Version: 3 Draft: 1

Hvis du har taget for mange Fludara

®

Kontakt lægen, skadestuen eller apoteket, hvis du har

taget flere Fludara

, end der står i denne information,

eller flere end lægen har foreskrevet, og du føler dig

utilpas. Tag pakningen med.

Symptomer:

Høje doser kan medføre en alvorlig reduktion i antal-

let af blodlegemer. Ved indsprøjtning i en blodåre er

der set, at en overdosis kan forårsage senere blindhed,

koma og endog dødsfald.

Hvis du har glemt at tage Fludara

®

Mener du, at du har sprunget en dosis over, eller hvis

du kaster op efter at have taget en dosis, skal du hur-

tigst muligt kontakte din læge. Du må ikke tage en

dobbeltdosis som erstatning for de glemte tabletter.

Hvis du holder op med at tage Fludara

®

Spørg lægen eller apoteket hvis der er noget, du er i

tvivl om eller føler dig usikker på.

Du må ikke holde op med at tage Fludara

uden først

at have rådført dig med din læge.

Du og din læge kan vælge at stoppe din behandling

med Fludara

, hvis bivirkningerne bliver for generende.

4. Bivirkninger

Fludara

kan som al anden medicin give bivirkninger,

men ikke alle får bivirkninger.

Alvorlige bivirkninger

Meget almindelige bivirkninger (forekommer hos flere

end 1 ud af 10 patienter):

Lammelser, kramper, blindhed og svær psykisk påvirk-

ning pga. påvirkning af hjernen. Kontakt straks læge

eller skadestue. Ring evt. 112.

Lungebetændelse. Kontakt lægen.

Blødning fra hud og slimhinder og blå mærker pga.

forandringer i blodet (for få blodplader). Kontakt

læge eller skadestue.

Almindelige bivirkninger (forekommer hos mellem 1 og

10 ud af 100 patienter):

Blodkræftsygdomme som for eksempel myelodys-

plastisk syndrom og akut myeloid leukæmi. De fleste

patienter med disse tilstande har tidligere været i

behandling med anden kræftmedicin (alkylerende

stoffer fx cyklophosphamid eller chlorambucil), eller

har modtaget strålebehandling. Kontakt lægen.

Træthed, blødning fra hud og slimhinder samt infek-

tioner og feber pga. forandringer i blodet (påvirkning

af knoglemarven). Kontakt læge eller skadestue.

Ikke almindelige bivirkninger (forekommer hos mellem

1 og 10 ud af 1.000 patienter):

Autoimmune sygdomme (se pkt. 2 ‘Vær ekstra for-

sigtig med at tage Fludara

’). Kontakt lægen.

Hvis du bemærker smerter i siden, blod i urinen eller

nedsat urinering, skal du straks kontakte din læge.

Dette kan være tegn på tumorlysesyndrom (se ‘Vær

ekstra forsigtig med at tage Fludara

’).

Blodig opkastning og/eller sort afføring pga. blødning

i mave og tarm. Kontakt straks læge eller skadestue.

Ring evt. 112.

Sjældne bivirkninger (forekommer hos mellem 1 og 10

ud af 10.000 patienter):

Hævede kirtler, træthed, vægttab og feber pga. ond-

artede knuder eller sygdomme i lymfesystemet. Kon-

takt læge eller skadestue.

Dyb bevidstløshed (koma). Ring 112.

Hjertestop. Ring 112.

Kramper. Kontakt straks læge eller skadestue. Ring

evt. 112.

Akut synsnedsættelse (evt. blindhed), blinde pletter

for et eller begge øjne, uskarpt syn og vanskelighed

med at skelne farver pga. betændelse i synsnerven.

Kontakt læge eller skadestue.

Hudkræft. Kontakt lægen.

Kraftig afskalning og afstødning af hud (toksisk epi-

dermal nekrolyse). Kontakt læge eller skadestue.

Blæreformet udslæt og betændelse i huden, især på

hænder og fødder samt i og omkring munden ledsa-

get af feber (Steven Johnson-syndrom). Kontakt læge

eller skadestue.

Hyppigheden ikke kendt:

Hjerneblødning

Lungeblødning

Ikke alvorlige bivirkninger

Meget almindelige bivirkninger (forekommer hos flere

end 1 ud af 10 patienter):

Almen sløjhed, tendens til betændelse (infektioner)

især halsbetændelse og feber pga. forandringer i

blodet (for få hvide blodlegemer). Kan blive alvorligt.

Hvis du får feber, skal du kontakte læge eller skade-

stue.

Infektioner.

Virusinfektioner f.eks. herpes zoster (helvedesild;

brændende fornemmelse langs nervebanerne, let

feber, hævede lymfeknuder og hududslæt med blæ-

rer) og Epstein-Barr-virus (kan give mononucleose

(kyssesyge)). Tal med lægen.

Bleghed og træthed pga. blodmangel.

Hoste.

Opkastning, diaré, kvalme.

Feber, træthed, svaghed.

Almindelige bivirkninger (forekommer hos mellem 1 og

10 ud af 100 patienter):

Vand i kroppen. Kontakt lægen.

Appetitmangel/madlede (anoreksi).

Prikkende, snurrende fornemmelser, følelsesløshed

eller lammelser, evt. smerter i hænder og fødder

(perifer neuropati).

Synsforstyrrelser.

Mundbetændelse evt. med hvid belægninger.

Udslæt.

Kulderystelser, utilpashed.

Ikke almindelige bivirkninger (forekommer hos mellem

1 og 10 ud af 1.000 patienter):

Lungetoksicitet, ardannelse i lungerne (pulmonær

fibrose), åndenød/åndedrætsbesvær (dyspnø). Kan

være eller blive alvorligt. Kontakt lægen.

Forvirring.

Unormale koncentrationer af enzymer i lever eller

bugspytkirtel.

Sjældne bivirkninger (forekommer hos mellem 1 og 10

ud af 10.000 patienter):

Uregelmæssig puls. Kan være eller blive alvorligt. Tal

med lægen.

Rastløs uro.

Blindhed.

Hyppigheden ikke kendt:

Blærebetændelse, der giver svien eller smerter ved

vandladning, og endog blod i urinen (hæmoragisk

cystitis). Kontakt lægen.

Fludara

kan herudover give bivirkninger, som du nor-

malt ikke mærker noget til. Det drejer sig om ændrin-

ger i visse laboratorieprøver, f.eks. blodprøver herunder

leverfunktion som igen bliver normale, når behandlin-

gen ophører.

Tal med lægen eller apoteket, hvis en bivirkning er

generende eller bliver værre, eller hvis du får bivirknin-

ger, som ikke er nævnt her.

Nye bivirkninger bør indberettes til Lægemiddelstyrel-

sen, så viden om bivirkninger kan blive bedre. Du eller

dine pårørende kan selv indberette bivirkninger direkte

til Lægemiddelstyrelsen. Du finder skema og vejledning

under bivirkninger på Lægemiddelstyrelsens netsted:

www.meldenbivirkning.dk

5. Opbevaring

Opbevar Fludara

utilgængeligt for børn.

Opbevar Fludara

i original emballage.

Tag ikke Fludara

efter den udløbsdato, der står

på pakningen. Hvis pakningen er mærket med EXP

betyder det at udløbsdatoen er den sidste dag i den

anførte måned.

Aflever altid medicinrester på apoteket. Af hensyn til

miljøet må du ikke smide medicinrester i afløbet, toilet-

tet eller skraldespanden.

6. Yderligere oplysninger

Fludara

®

, 10 mg, filmovertrukne tabletter indeholder:

Fludarabinphosphat 10 mg.

Øvrige indholdsstoffer:

Lactosemonohydrat, mikrokrystallinsk cellulose, vandfri

kolloid silica, croscarmellosenatrium, magnesiumstea-

rat, hypromellose, talkum, titandioxid (E 171), jernoxid

(E 172).

Pakningsstørrelser:

Fludara

fås i:

Fludara

10 mg i pakninger med 15 eller 20 filmover-

trukne tabletter.

Begge pakningsstørrelser er ikke nødvendigvis mar-

kedsført.

Indehaver af markedsføringstilladelsen

Orifarm A/S, Energivej 15, 5260 Odense S

Mail: info@orifarm.com

For yderligere oplysninger om denne medicin og ved

reklamationer kan du henvende dig til Orifarm A/S.

Denne indlægsseddel blev sidst revideret 09/2012. Rosendahls

343770103

Orifarm A/S, Energivej 15, 5260 Odense S

Tlf.: +45 6395 2700

Document: 34377-01 Version: 3 Draft: 1

10. juni 2016

PRODUKTRESUMÉ

for

Fludara, filmovertrukne tabletter (Orifarm)

0.

D.SP.NR.

9001

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

Fludara

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

1 filmovertrukket tablet indeholder 10 mg fludarabinphosphat.

3.

LÆGEMIDDELFORM

Filmovertrukne tabletter (Orifarm).

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

Behandling af B-celle kronisk lymfatisk leukæmi (CLL) hos voksne patienter med

tilstrækkelige knoglemarvsreserver.

”First line” behandling med Fludara bør kun indledes hos voksne patienter med fremskreden

sygdom, Rai stadium III/IV (Binet stadium C) eller Rai stadium I/II (Binet stadium A/B),

hvor patienten har sygdomsrelaterede symptomer eller tegn på progressiv sygdom.

4.2

Dosering og indgivelsesmåde

Dosering

Den anbefalede dosis er 40 mg fludarabinfosfat/m

legemsoverflade givet peroralt i 5 på

hinanden følgende dage. Dette gentages hver 28. dag. Denne dosis svarer til 1,6 gange den

anbefalede intravenøse dosis af fludarabinfosfat (25 mg/m² legemsoverflade dagligt).

Tabellen nedenfor kan anvendes til at fastlægge det antal Fludara-tabletter, patienten skal have:

45389_spc.doc

Side 1 af 15

Legemsoverflade

[m²]

Beregnet samlet døgndosis baseret på

legemsoverflade (afrundet til nærmeste

hele tal) [mg/dag]

Antal tabletter pr.

dag (samlet

døgndosis)

0,75 - 0,88

30 – 35

3 (30 mg)

0,89 - 1,13

36 – 45

4 (40 mg)

1,14 - 1,38

46 – 55

5 (50 mg)

1,39 - 1,63

56 – 65

6 (60 mg)

1,64 - 1,88

66 – 75

7 (70 mg)

1,89 - 2,13

76 – 85

8 (80 mg)

2,14 - 2,38

86 – 95

9 (90 mg)

2,39 - 2,50

96 – 100

10 (100 mg)

Behandlingens varighed afhænger af behandlingsresultatet og lægemiddeltolerancen.

Fludara bør gives, indtil den bedste respons er opnået (hel eller delvis remission, normalt 6

cykler), og herefter afsluttes behandlingen.

Det anbefales ikke at ændre dosis for den første behandlingscyklus (ved starten af

behandling med Fludara) (undtagen hos patienter med nedsat nyrefunktion - se 'Patienter

med nyreinsufficiens').

Patienter i behandling med Fludara bør overvåges nøje for respons og toksicitet.

Doseringen bør justeres omhyggeligt til den enkelte patient i henhold til den observerede

hæmatologiske toksicitet.

Hvis celleantallet ved starten af en senere cyklus er for lavt til, at den anbefalede dosis kan

gives, og der er tegn på behandlingsrelateret myelosuppression, bør den planlagte

behandlingscyklus udsættes, indtil granulocyttallet er over 1,0 x 10

/l og trombocyttallet

over 100 x 10

/l. Behandlingen må højst udsættes i 2 uger. Hvis granulocyt- og

trombocyttallet ikke er normaliseret efter 2 ugers forløb, skal dosis reduceres i henhold til

anbefalingerne for dosisændringer i nedenstående tabel.

Granulocytter

og / eller

trombocytter

Fludarabinfosfat

(dosis)

0,5 – 1,0

50 - 100

30 mg/m

/dag

< 0,5

< 50

20 mg/m

/dag

Dosis bør ikke reduceres, hvis trombocytopeni er relateret til sygdommen.

Hvis en patient ikke reagerer på behandlingen efter to cykler og udviser ingen eller ringe

hæmatologisk toksicitet, bør det overvejes forsigtigt at øge doseringen af fludarabinfosfat i

senere behandlingscykler.

Patienter med nyreinsufficiens

Dosis skal justeres for patienter med nedsat nyrefunktion. Hvis kreatininclearancen er

mellem 30 og 70 ml/min., skal dosis reduceres med op til 50 %, og der bør foretages tæt

hæmatologisk overvågning af toksiciteten (se pkt. 4.4).

Fludara-behandling er kontraindiceret, hvis kreatininclearance er < 30 ml/min (se pkt. 4.3).

45389_spc.doc

Side 2 af 15

Patienter med leverinsufficiens

Der foreligger ikke data om brugen af Fludara til patienter med leverinsufficiens. Fludara

skal anvendes med forsigtighed til denne patientgruppe.

Pædiatrisk population

Fludaras sikkerhed og virkning ved behandling af børn under 18 år er ikke fastslået.

Fludara bør derfor ikke anvendes til børn.

Ældre personer

Da der kun er begrænsede data om brug af Fludara til ældre personer (> 75 år), bør der

udvises forsigtighed ved ordinering til denne patientgruppe.

Patienter over 65 år bør have deres kreatininclearance målt (se ”Patienter med

nyreinsufficiens” og pkt. 4.4).

Indgivelsesmåde

Fludara bør ordineres af speciallæge med erfaring i antineoplastisk behandling.

Fludara kan enten indtages på tom mave eller i forbindelse med et måltid. Tabletterne skal

sluges hele med vand. De må ikke tygges eller knuses.

Sikkerhedsforanstaltninger, der skal tages før håndtering og administation af lægemidlet

For instruktioner om håndtering af lægemidlet, se pkt. 6.6.

4.3

Kontraindikationer

Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne.

Nyreinsufficiens, hvor kreatininclearance <30 ml/min.

Inkompenseret hæmolytisk anæmi.

Amning.

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Myelosuppression

Alvorlig knoglemarvssuppression, mest anæmi, trombocytopeni og neutropeni er blevet

indberettet hos patienter, som er behandlet med Fludara. I et fase I intravenøst forsøg hos

voksne med massiv tumor var mediantiden for det laveste antal granolycytter 13 dage

(variation: 3-25 dage) og 16 dage for trombocytter (variation: 2-32 dage). De fleste

patienter havde forværret hæmatologi ved sygdommens start, enten som følge af selve

sygdommen eller som følge af en tidligere myelosuppresiv behandling.

En kumulativ myelosuppression kan ses. Mens den kemo-inducerede myelosuppression

ofte er reversibel, skal anvendelse af fludarabinfosfat ske med omhyggelig hæmatologisk

kontrol.

Fludarabinfosfat er et potent antineoplastisk lægemiddel med potentielt signifikante

toksiske bivirkninger. Patienter, der er i behandling, skal observeres omhyggeligt for tegn

på hæmatologisk og ikke-hæmatologisk toksicitet. Regelmæssig kontrol af det perifere

blod anbefales for at påvise udvikling af anæmi, neutropeni og trombocytopeni.

Der er blevet indberettet flere tilfælde af trestrenget knoglemarvshypoplasi eller aplasi hos

voksne førende til pancytopeni og nogle gange dødsfald. Varigheden af klinisk signifikant

45389_spc.doc

Side 3 af 15

cytopeni varierede i de indberettede tilfælde fra ca. 2 måneder til ca. 1 år. Disse episoder

forekom hos både tidligere behandlede og ubehandlede patienter.

Som ved andre cytostatika bør der udvises forsigtighed med fludarabinfosfat, når der

overvejes yderligere hæmatopoietisk stamcelleopsamling.

Autoimmune sygdomme

Uanset om der er autoimmune processer eller positiv Coombs-test i anamnesen, er der

blevet indberettet tilfælde af livstruende og til tider fatale autoimmune fænomener (se pkt.

4.8), der er opstået under eller efter behandling med Fludara. Størstedelen af de patienter,

der oplevede hæmolytisk anæmi, udviklede recidiv i den hæmolytiske proces efter

genbehandling med Fludara.

Patienter i behandling med Fludara bør overvåges nøje for symptomer på hæmolyse.

Det anbefales at seponere behandlingen med Fludara, hvis der opstår hæmolyse.

Blodtransfusioner (bestrålet blod, se nedenfor) og præparater med kortikosteroider er de

mest almindelige forholdsregler mod autoimmun hæmolytisk anæmi.

Neurotoksicitet

Effekten på centralnervesystemet ved kronisk anvendelse af Fludara kendes ikke. Dog har

patienter tolereret den anbefalede intravenøse dosis, i nogle forsøg i en relativ lang

behandlingstid (i op til 26 behandlingsforløb).

Patienter skal overvåges omhyggeligt for symptomer på neurologiske virkninger.

I dosisstudier med patienter med akut leukæmi har brug af intravenøs Fludara i høje doser

vist sig at være forbundet med alvorlige neurologiske virkninger som blindhed, koma og

død. Symptomerne forekom inden for 21 til 60 dage efter sidste dosis. Denne alvorlige

toksicitet i centralnervesystemet forekom hos 36% af de patienter, som blev behandlet

intravenøst med doser, der var cirka 4 gange højere (96 mg/m

/dag i 5-7 dage) end den

anbefalede dosis. Hos patienter, som er behandlet med de doser, der er anbefalet til

behandling af kronisk lymfatisk leukæmi, er svær toksicitet i centralnervesystemet

forekommet i sjældne tilfælde (koma, krampeanfald og agitation) eller ikke almindeligt

(konfusion) (se pkt. 4.8).

Erfaring efter markedsføringen har vist, at tilfælde af neurotoksicitet er blevet indberettet

som forekommende tidligere eller senere end i de kliniske forsøg.

Administration af Fludara kan være forbundet med leukoencephalopati (LE), akut toksisk

leukoencefalopati (ATL) eller reversibel posterior leukoencefalopati syndrom (RPLS).

Disse bivirkninger kan opstå:

ved den anbefalede dosis

når Fludara anvendes efter behandling med, eller samtidig med, andre

lægemidler som er kendt for at være forbundet med LE, ATL eller RPLS,

eller når Fludara gives til patienter med andre risikofaktorer såsom kraniel-

eller helkropsbestråling, hæmatopoietisk celletransplantation,

afstødningsprocesser, nedsat nyrefunktion eller hepatisk encephalopati.

ved højere doser end den anbefalede.

Symptomer på LE, ATL og RPLS kan være hovedpine, kvalme og opkastninger,

slagtilfælde, synsforstyrrelser såsom synstab, ændret sensorium og fokale neurologiske

45389_spc.doc

Side 4 af 15

udfald. Yderligere symptomer kan være optisk neuritis og papillitis, forvirring, døsighed,

agitation, paraparese / quadriparese, muskelspasmer og inkontinens.

LE/ ATL/ RPLS kan være irreversibel, livstruende eller fatal .

Hvis der er mistanke om LE, ATL eller RPLS, skal behandlingen med fludarabin ophøre.

Patienter skal overvåges og en hjernescanning, fortrinsvis MRI, skal udføres. Hvis

diagnosen bekræftes, skal behandlingen med fludarabin ophøre permanent.

Tumorlysesyndrom

Tilfælde af tumorlysesyndrom er blevet indberettet hos CLL patienter med store

tumorforekomster. Da Fludara kan give effekt allerede fra første uge af behandlingen, skal

der tages forholdsregler hos de patienter, der har risiko for at udvikle denne komplikation,

og indlæggelse bør overvejes for disse patienter under første behandlingsforløb.

Transfusionsrelateret graft-versus-host-reaktion

Transfusionsrelateret graft-versus-host-reaktioner (reaktion ved de transfunderede

immunkompetente host-lymfocytter) er observeret hos Fludara-behandlede patienter efter

transfusion med ikke-bestrålet blod. Rapporter om patienter, der er døde som følge af

denne sygdom, er hyppigt indberettet. For derfor at minimere risikoen for

transfusionsrelateret graft-versus-host-reaktion, må patienter, som kræver blodtransfusion,

og som er eller har været i behandling med Fludara, kun modtage bestrålet blod.

Hudkræft

Der er blevet indberettet tilfælde af forværring eller opblussen af tidligere eksisterende

hudkræftslidelser samt ny hudkræft hos nogle patienter under eller efter Fludara-

behandlingen.

Forringet helbredstilstand

Hos patienter med forringet helbredstilstand skal Fludara administreres med forsigtighed

og efter nøje overvejelse af risici/fordele. Dette gælder især patienter med alvorligt nedsat

knoglemarvsfunktion (trombocytopeni, anæmi og/eller granulocytopeni), immundefekt

eller med opportunistisk infektion i anamnesen.

Nyreinsufficiens

Den totale body clearance af den primære plasmametabolit 2-F-ara-A viser en korrelation

med kreatininclearance, hvilket indikerer vigtigheden af renal udskillelse til eliminering af

forbindelsen. Patienter med nedsat nyrefunktion havde en forøget total kropseksponering

(AUC for 2F-ara-A).

Der findes kun begrænsede kliniske data om patienter med nedsat nyrefunktion

(kreatininclearance < 70 ml/min).

Fludara skal administreres med forsigtighed til patienter med nyreinsufficiens. Hos

patienter med moderat nedsat nyrefunktion (kreatininclearance mellem 30 og 70 ml/min),

skal dosis reduceres med op til 50 % og patienten skal nøje overvåges (se pkt. 4.2).

Fludara-behandling er kontraindiceret hvis kreatininclearance er < 30 ml/min (se pkt. 4.3).

Ældre personer

Da der kun foreligger begrænsede data om brug af Fludara til ældre personer (> 75 år), bør

der udvises forsigtighed ved administration af Fludara til denne patientgruppe.

45389_spc.doc

Side 5 af 15

Hos patienter, der er 65 år eller derover, bør creatinin-clearance måles før start af

behandling, se ”Nyreinsufficiens” og pkt. ”4.2”.

Graviditet

Fludara må ikke anvendes under graviditet, hvis det ikke er absolut nødvendigt (f.eks. i

livstruende situationer, hvis der ikke er en alternativ og mere sikker behandling, der ikke

kompromitterer det terapeutiske udbytte, eller hvis behandling ikke kan undgås). Det kan

potentielt skade fostret (se pkt. 4.6 og 5.3). Læger bør kun beslutte at anvende Fludara,

hvis det potentielle udbytte af behandlingen opvejer de potentielle risici for fostret.

Kvinder bør undgå at blive gravide, mens de er under behandling med Fludara.

Kvinder i den fertile alder skal oplyses om den potentielle risiko for fostret.

Kontraceptiva

Kvinder i den fødedygtige alder og fertile mænd skal anvende sikker prævention, mens

behandlingen står på og i mindst 6 måneder efter behandlingens ophør (se pkt. 4.6).

Vaccination

Vaccination med levende vaccine skal undgås under og efter behandling med Fludara.

Yderligere behandlingsvalg efter initialbehandling med Fludara

Det bør undgås at skifte fra initialbehandling med Fludara til chlorambucil hos patienter,

der ikke responderer på Fludara, da de fleste patienter, der har været resistente over for

Fludara, også har udvist resistens over for chlorambucil.

Skift til Fludara IV

Den indberettede hyppighed af kvalme/opkastninger var højere med den orale end den

intravenøse formulering. Hvis kvalme udgør et vedvarende klinisk problem, anbefales det

at skifte til den intravenøse sammensætning.

Hjælpestoffer

Hver 10 mg filmovertrukne Fludara-tablet indeholder 74,74 mg lactosemonohydrat.

Patienter med sjældne arvelige problemer med galactoseintolerance, Lapp-lactase-

mangelsygdom eller glucose-galactose malabsorption bør ikke tage denne medicin.

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

I et klinisk studie hvor intravenøs Fludara er anvendt i kombination med pentostatin

(deoxycoformycin) til behandling af patienter med refraktær kronisk lymfatisk leukæmi

(CLL), var der en uacceptabel høj forekomst af pulmonær toksicitet med dødeligt forløb.

Fludara bør derfor ikke anvendes i kombination med pentostatin.

Dipyridamol og andre hæmmere af adenosin-optagelsen kan reducere den terapeutiske

effekt af Fludara.

Kliniske forsøg og in vitro-forsøg viste, at under brugen af Fludara i kombination med

cytarabin steg den intracellulære maksimalkoncentration og den intracellulære eksponering

af Ara-CTP (aktiv metabolit af cytarabin) i leukæmiceller.

45389_spc.doc

Side 6 af 15

Plasmakoncentrationerne for Ara-C og Ara-CTPs eliminationsfrekvens blev ikke påvirket.

I et klinisk forsøg blev de farmakokinetiske parametre efter peroral administration ikke

påvirket signifikant af samtidig indtagelse af føde (se pkt. 5.2).

4.6

Fertilitet, graviditet og amning

Fertilitet

Kvinder i den fertile alder skal oplyses om den potentielle risiko for fostret.

Både seksuelt aktive mænd og kvinder bør anvende sikker prævention under og mindst 6

måneder efter behandlingens ophør (se pkt. 4.4).

Graviditet

Prækliniske data hos rotter har vist, at Fludara og/eller dets metabolitter passerer over

placenta. Resultaterne fra intravenøse embryotoksicitetsstudier i rotter og kaniner

indikerer, at der er et embryoletalt og teratogent potentiale ved terapeutiske doser (se pkt.

5.3).

Der er meget begrænsede oplysninger om anvendelsen af Fludara hos gravide kvinder i det

første trimester.

Fludara må ikke anvendes under graviditet, hvis det ikke er absolut nødvendigt (f.eks. i

livstruende situationer, hvis der ikke er en alternativ og mere sikker behandling, der ikke

kompromitterer det terapeutiske udbytte, eller hvis behandling ikke kan undgås). Fludara

kan potentielt skade fostret. Læger bør kun beslutte at anvende Fludara, hvis det potentielle

udbytte af behandlingen opvejer de potentielle risici for fostret.

Amning

Det vides ikke, om lægemidlet eller dets metabolitter udskilles i modermælken hos

mennesker.

Prækliniske data viser imidlertid, at fludarabinfosfat og dets metabolitter overføres fra

moderens blod til mælken.

Fludara er kontraindiceret hos ammende kvinder på grund af risikoen for alvorlige

bivirkninger i forbindelse med Fludara hos det ammede barn (se pkt. 4.3).

4.7

Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner

Fludara kan påvirke evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner, da der har været

observeret træthed, slaphed, synsforstyrrelser, konfusion, agitation og krampeanfald.

4.8

Bivirkninger

Resume af bivirkningsprofil

Baseret på erfaringen med brug af Fludara er de mest almindelige bivirkninger

myelosuppression (neutropeni, trombocytopeni og anæmi), infektion herunder pneumoni,

hoste, feber, træthed, slaphed, kvalme, opkastning og diaré. Andre almindeligt

forekommende bivirkninger er kulderystelser, ødemer, utilpashed, perifer neuropati,

synsforstyrrelser, anoreksi, mucositis, stomatitis og hududslæt.

Alvorlige opportunistiske infektioner er opstået hos patienter i behandling med Fludara.

Der er indberettet dødsfald som følge af alvorlige bivirkninger.

45389_spc.doc

Side 7 af 15

Tabel over bivirkninger

I tabellen nedenfor vises bivirkninger i henhold til MedDRAs systemorganklasser

(MedDRA SOCs). Hyppigheden er baseret på data fra kliniske studier, uanset om der er

årsagssammenhæng med Fludara-behandling. De sjældne bivirkninger blev hovedsageligt

identificeret som følge af erfaring efter markedsføringen.

System-

organklasse

MedDRA

Meget

almindelig

1/10

Almindelig

≥ 1/100 til

<1/10

Ikke almindelig

≥ 1/1000 til

<1/100

Sjælden

1/10.000 til

<1/1000

Infektioner og

parasitære

sygdomme

Infektioner/

opportunistis

infektioner

(som latent

virus-

reaktivering,

f.eks.

progressiv

multifokal

leukoence-

phalopati,

Herpes zoster

virus

Epstein-Barr-

virus),

pneumoni

Lymfoprolifera

tive sygdomme

(EBV-

associeret)

Benigne,

maligne

og

uspecificerede

tumorer (inkl.

cyster og

polypper)

Myelodysplasti

sk syndrom og

akut myeloid

leukæmi

(hovedsagelig

associeret med

tidligere,

samtidig eller

senere

behandling med

alkylerende

stoffer,

topoisomerase-

hæmmere eller

strålebehand-

ling)

Blod og

lymfesystem

Neutropeni,

anæmi,

trombocyto-

peni

Myelosuppres-

sion

45389_spc.doc

Side 8 af 15

System-

organklasse

MedDRA

Meget

almindelig

1/10

Almindelig

≥ 1/100 til

<1/10

Ikke almindelig

≥ 1/1000 til

<1/100

Sjælden

1/10.000 til

<1/1000

Immunsystemet

Autoimmune

sygdomme

(herunder

autoimmun

hæmolytisk

anæmi,

Evans syndrom,

trombocytopenisk

purpura,

erhvervet

hæmofili,

pemphigus)

Metabolisme og

ernæring

Anoreksi

Tumorlyse-

syndrom

(herunder

nyresvigt,

metabolisk

acidose,

hyperkaliæmi,

hypokalcæmi,

hyperurikæmi,

hæmaturi,

urinsten,

hyperfosfatæmi)

Nervesystemet

Perifer

neuropati

Konfusion

Koma,

krampeanfald,

agitation

Øjne

Synsforstyrrel-

Blindhed,

optisk neuritis,

optisk

neuropati

Hjerte

Hjertestop,

arytmi

Luftveje,

thorax og

mediastinum

Hoste

Pulmonær

toksicitet

(herunder

pulmonær fibrose,

pneumonitis,

dyspnø)

Mave-

tarmkanalen

Opkastning,

diaré,

kvalme

Stomatitis

Gastrointestinale

blødninger,

anormale

pancreasenzymer

45389_spc.doc

Side 9 af 15

System-

organklasse

MedDRA

Meget

almindelig

1/10

Almindelig

≥ 1/100 til

<1/10

Ikke almindelig

≥ 1/1000 til

<1/100

Sjælden

1/10.000 til

<1/1000

Lever og

galdeveje

Anormale

leverenzymer

Hud og

subkutane væv

Udslæt

Hudkræft,

toksisk

epidermal

nekrolyse

(Lyell type),

Stevens-

Johnson-

syndrom

Almene

symptomer og

reaktioner på

administrations

stedet

Feber,

træthed,

svaghed

Ødem,

mucositis,

kulderystelser,

utilpashed

Den mest passende MedDRA betegnelse er brugt til at beskrive en bestemt bivirkning.

Synonymer og relaterede tilstande er ikke angivet, men skal også tages med i betragtning.

Bivirkningsbeskrivelse er baseret på MedDRA version 12.0.

Inden for hver enkelt frekvensgruppe er bivirkningerne opstillet efter, hvor alvorlige de er.

De alvorligste bivirkninger er anført først.

Erfaringer efter markedsføring med ukendt frekvens

Sygdomme i nervesystemet

Cerebral blødning

Leukoencefalopati (se pkt. 4.4)

Akut toksisk leukoencefalopati (se pkt. 4.4)

Reversibel posterior leukoencefalopati syndrom (RPLS) (se pkt. 4.4)

Sygdomme i luftveje, thorax og mediastinum

Pulmonær blødning

Sygdomme i nyrer og urinveje

Hæmoragisk cystitis

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af mistænkte bivirkninger vigtig. Det

muliggør løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og

sundhedspersonale anmodes om at indberette alle mistænkte bivirkninger via

Lægemiddelstyrelsen

Axel Heides Gade 1

DK-2300 København S

Websted: www.meldenbivirkning.dk

E-mail: dkma@dkma.dk

45389_spc.doc

Side 10 af 15

4.9

Overdosering

Høje doser Fludara har ved intravenøs administration været forbundet med

leukoencephalopati, akut toksisk leukoencefalopati eller reversibel posterior

leukoencefalopati syndrom (RPLS). Symptomer kan være hovedpine, kvalme og

opkastninger, slagtilfælde, synsforstyrrelser såsom synstab, ændret sensorium og fokale

neurologiske udfald. Yderligere symptomer kan være optisk neuritis og papillitis,

forvirring, døsighed, agitation, paraparese/quadriparese, muskelspasmer og inkontinens, en

irreversibel effekt på centralnervesystemet karakteriseret ved senere blindhed, koma og

død. Høje doser er også forbundet med alvorlig trombocytopeni og neutropeni på grund af

knoglemarvssuppression.

Der er ingen kendt antidot til overdosering af Fludara. Behandlingen består i ophør med

brug af Fludara samt understøttende behandling.

4.10

Udlevering

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.0

Terapeutisk klassifikation

Farmakoterapeutisk klassifikation: Antineoplastiske og immunomodulerende stoffer

ATC-kode: L01B B05

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Virkningsmekanisme

Fludara indeholder fludarabinfosfat, en vandopløselig fluoreret nukleotid analog til det

antivirale stof vidarabin, 9-ß-D-arabinofuranosyladenin (ara-A), som er relativt resistent

over for deaminering ved adenosin deaminase.

Fludarabinfosfat bliver hurtigt defosforyleret til 2-F-ara-A, som optages af cellerne, og

bliver derefter fosforyleret intracellulært ved hjælp af deoxycytidinkinase til det aktive

trifosfat, 2-F-ara-ATP. Denne metabolit viser sig at hæmme ribonukleotid reduktase,

DNA-polymerase α/δ og ε, DNA-primase, DNA-ligase og således hæmme DNA-

syntesen. Endvidere sker der en partiel hæmning af RNA-polymerase II og en

efterfølgende reduktion i proteinsyntesen.

Selv om nogle forhold omkring virkningsmekanismen af 2-F-ara-ATP stadig er uklare,

antages det, at virkningen på DNA, RNA og proteinsyntesen alle medvirker til hæmningen

af cellevækst, dog med virkningen på DNA-syntesen som værende den vigtigste. Desuden

viser in vitro-forsøg, at udsættelse af CLL lymfocytter for 2F-ara-A udløser en udbredt

DNA-fragmentering og celledød karakteriseret ved apoptosis.

Klinisk virkning og sikkerhed

Et fase III-studie hos patienter med tidligere ubehandlet kronisk B-celle lymfatisk leukæmi

har sammenlignet behandling med Fludara og chlorambucil (40mg / m² hver 4. uge) hos

hhv. 195 og 199 patienter med følgende resultat: statististisk signifikant højere total

responsrate og komplet responsrate efter 1. linje-behandling med Fludara sammenlignet

med chlorambucil (61,1% vs. 37,6% og 14,9% vs. 3,4%,), statistisk signifikant længere

45389_spc.doc

Side 11 af 15

responsvarighed (19 vs. 12,2 måneder) og tid indtil progression (17 vs. 13,2 måneder) for

patienterne i Fludara-gruppen. Den mediane overlevelse i de to patientgrupper var 56,1

måneder for Fludara og 55,1 måneder for chlorambucil. Der var også en ikke-signifikant

forskel i performance status. Andelen af patienter med toksiciteter var sammenlignelig

mellem Fludara-patienter (89,7%) og chlorambucil-patienter (89,9%). Mens forskellen i

total hyppighed af hæmatologisk toksicitet ikke var significant, fik significant flere

Fludara-patienter toksicitet i de hvide blodceller og lymfocytter ((p = hhv. 0,0054 og

0,0240) end chlorambucil-patienterne. Andelen af patienter, som fik kvalme, opkastning og

diarre var significant lavere for Fludara-patienter end for chlorambucil-patienterne

(p<0,0001, p<0,0001 og p = 0,0489) Der blev også indberettet significant færre tilfælde af

levertoksicitet hos patienter i Fludara-gruppen end hos patienter i chlorambucil-gruppen (p

= 0,0487).

Patienter med initialt respons på Fludara har chance for at respondere igen på monoterapi

med Fludara.

Et randomiseret studie med Fludara vs. Cyclophosphamid, adriamycin og prednison (CAP)

med 208 patienter med CLL Binet niveau B eller C afslørede følgende resultater i

undergruppen af 103 tidligere behandlede patienter: Den totale svarfrekvens og

svarfrekvensen til remission var højere med Fludara sammenlignet med CAP (henholdsvis

45% vs. 26% og 13% vs.6 %). Svartiden og den generelle overlevelsesfrekvens var den

samme med Fludara som med CAP. Inden for den fastsatte behandlingsperiode på 6

måneder var antallet af dødsfald 9 med Fludara vs. 4 med CAP.

Post-hoc analyser som kun anvender data i op til 6 måneder efter behandlingsstart

afslørede en forskel mellem Fludaras og CAPs overlevelseskurve til fordel for CAP i

undergruppen af forudbehandlede Binet niveau C-patienter.

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

Fludarabins

(2F-ara-A)

farmakokinetik

i plasma og

urin

Fludarabins (2F-ara-A) farmakokinetik er blevet undersøgt efter en hurtig, intravenøs

bolusinjektion, ved en kortvarende intravenøs infusion, ved en kontinuerlig infusion, og

efter oral dosering af fludarabinfosfat (Fludara, 2F-ara-AMP).

Der er ikke fundet nogen klar korrelation mellem 2F-ara-A’s farmakokinetik og

behandlingseffekten hos cancerpatienter.

Forekomst af neutropeni og ændringer i hæmatokrit indikerede dog, at fludarabinfosfats

cytotoksiske egenskaber hæmmer hæmatopoiesen på en dosisafhængig måde.

Distribuering og metabolisme

2F-ara-AMP er et vandopløseligt pro-drug af fludarabin (2F-ara-A), som defosforyleres

hurtigt og kvantitativt i den menneskelige organisme til nukleosidet fludarabin (2F-ara-A).

En anden metabolit, 2-F-ara-hypoxanthin, som er den største metabolit hos hunde, er

observeret hos mennesket i et mindre omfang.

Efter enkeltdosis infusion af 25 mg 2F-ara-AMP pr. m² til CLL-patienter i 30 minutter,

opnåedes en gennemsnitlig maksimal koncentration af 2F-ara-A i plasma på 3,5 - 3,7 µM

ved infusionens slutning. Tilsvarende koncentrationsmålinger af 2F-ara-A efter femte dosis

viser en moderat akkumulering med et gennemsnitligt maksimum på 4,4 -4,8 µM ved

45389_spc.doc

Side 12 af 15

infusionens slutning. Under et 5 dages behandlingsprogram steg 2F-ara-A dal-

plasmakoncentrationen med en faktor på ca. 2. En akkumulering af 2F-ara-A efter flere

behandlingscykler kan udelukkes.

Koncentrationer i plasma efter maksimum falder i 3 fordelingsfaser: initial halveringstid på

ca. 5 minutter, en intermediær halveringstid på 1-2 timer og en terminal halveringstid på

ca. 20 timer.

Et interstudie af 2F-ara-A’s farmakokinetik viste en gennemsnitlig total plasmaclearance

(CL) på 79 ± 40 ml/min/m² (2,2 ± 1,2 ml/min/kg) og et gennemsnitligt fordelingsvolumen

(Vss) på 83 ± 55 l/m² (2,4 ± 1,6 l/kg). Data viste en høj interindividuel variation. Efter

intravenøs og peroral administration af fludarabinfosfat steg plasmakoncentrationen af 2F-

ara-A og områderne under plasmakoncentrationstidskurverne lineært med dosis, hvorimod

halveringstid, plasmaclearance og fordelingsvolumen forblev konstant uafhængig af dosis,

hvilket tyder på dosis-linearitet.

Efter indgift af peroral fludarabinfosfat nåede de maksimale plasmaniveauer af 2F-ara-A

cirka 20 – 30 % af de tilsvarende niveauer ved afslutningen af en intravenøs infusion 1 - 2

timer efter indgift. Den gennemsnitlige systemiske tilgængelighed af 2F-ara-A lå i området

50 – 65 % efter enkeltdoser såvel som gentagne doser, og var næsten den samme efter

indtagelse af en opløsning som efter indtagelse af en hurtigtudløsende tablet. Når 2F-ara-

AMP blev indtaget sammen med et måltid, observeredes en mindre forøgelse (< 10 %) af

systemisk tilgængelighed (AUC), en mindre formindskelse af maksimale plasmaniveauer

) af 2F-ara-A og en forsinket C

. De terminale halveringstider blev ikke påvirket.

Elimination

2F-ara-A elimineres hovedsageligt via nyrerne. 40 – 60 % af en intravenøst indgivet dosis

udskilles i urinen. Masse-balancestudie i dyr med renal ekskretion ³H-2F-ara-AMP viste en

komplet genfinding af det mærkede stof i urinen.

Karakteristika hos patienter

Personer med nedsat nyrefunktion havde en reduceret totalclearance, hvilket indikerer, at

der er behov for dosisreduktion. In-vitro-undersøgelser med humane plasmaproteiner viste

ingen udtalt tendens til 2-F-ara-A-proteinbinding.

Fludarabintrifosfats cellulære

farmakokinetik

2F-ara-A transporteres aktivt ind i leukæmiske celler, hvor de re-fosforyleres til

monofosfat og derefter til di- og trifosfat. Trifosfat 2F-ara-ATP er den største

intracellulære metabolit og den eneste, der er kendt for at have cytotoksisk aktivitet.

Maksimumværdier af 2F-ara-ATP i leukæmiske lymfocytter er hos CLL-patienter set efter

4 timer (mediantid). Der blev set betydelige variationer med en median

maksimumkoncentration på ca.20 µM. Værdier af 2F-ara-ATP i leukæmiske celler er

betydeligt højere end maksimumværdier af 2F-ara-A i plasma, hvilket viser en opsamling

hos målcellerne. In-vitro inkubering af leukæmiske lymfocytter viste et lineært forhold

mellem den ekstracellulære 2-F-ara-A-eksponering (produktet af 2F-ara-A-koncentrationen

og inkubationstiden) og det intracellulære 2-F-ara-ATP-indhold. Eliminationen af 2F-ara-

A fra målcellerne viste mediane halveringstider på 15 og 23 timer.

45389_spc.doc

Side 13 af 15

5.3

Prækliniske sikkerhedsdata

Systemisk toksicitet

I studier med akut toksicitet gav en enkelt dosis fludarabinfosfat alvorlige toksiske

symptomer eller dødsfald ved doser, der var 2 størrelsesordner højere end den terapeutiske

dosis. Som det kan forventes af et cytotoksisk stof blev knoglemarven, lymfekirtlerne,

mave-tarmkanalens slimhinde, nyrerne og de mandlige kønsorganer påvirket. Hos

patienter, der blev behandlet med doser tættere på den anbefalede dosis (faktor 3 til 4),

blev der observeret alvorlige bivirkninger, som omfattede neurotoksisk effekt delvist med

dødelig udgang (se pkt. 4.9).

Studier med systemisk toksicitet påviste, efter gentagen administration af fludarabinfosfat,

også den forventede effekt på hurtigt udviklet væv over en grænsedosis. Alvorligheden af

de morfologiske reaktioner steg i takt med en øget dosis og længden af behandlingen. De

observerede ændringer blev generelt vurderet til at være reversible. Principielt peger den

terapeutiske brug af Fludara på en sammenlignelig toksikologisk profil hos mennesket,

selvom yderligere uønskede bivirkninger som neurotoksicitet er set hos patienter (se pkt.

4.8).

Embryotoksicitet

Resultaterne fra intravenøse embryotoksicitetsstudier i rotter og kaniner indikerer. At der

er et embryoletalt og teratogent potentiale i forbindelse med fludarabinfosfat, manifesteret

som skeletale misdannelser, vægttab hor fostret og post-implantationstab. Når man ser på

den snævre sikkerhedsmargin mellem den teratogene dosis hos dyr og den terapeutiske

dosis hos mennesket, samtidig med, at der ses på ligheden med andre antimetabolitter, som

antages at interferere med udviklingsprocessen, så er den terapeutiske anvendelse af

Fludara forbundet med en relevant risiko for at være teratogent i mennesket (se pkt. 4.6).

Genotoksisk potentiale, tumorigenicitet

Fludarabinfosfat har vist sig at forårsage skade på DNA i en søster-chromatoid

udviklingstest, at inducere kromosomforandringer i en in vitro cytogenetisk analyse og at

øge forekomsten af mikronuklei hos mus (in vivo), mens det var negativt i

genmutationsanalyser og i den dominerende letale test i hanmus. Således blev

mutagenpotentialet påvist i somatiske celler, men kunne ikke påvises i kønsceller.

Den kendte aktivitet, fludarabinfosfat har på DNA-niveau og de resultater mutagenicitets-

undersøgelserne viser, danner grundlaget for at tro, at stoffet er tumorigent. Der er ikke

blevet udført nogle dyrestudier, som direkte skulle opklare dette spørgsmål, fordi

mistanken om en øget risiko for en anden tumor som følge af Fludara-behandling

udelukkende kan verificeres ved epidemiologiske data.

Lokal tolerance

Ifølge resultaterne fra dyrestudier, hvor fludarabinfosfat er anvendt intravenøst, forventes

ingen bemærkelsesværdig lokal irritation på injektionsstedet. Selv efter fejlagtige

injektioner er der ikke set relevante lokale irritationer efter paravenøs, intraarteriel eller

intramuskulær anvendelse af en vandig opløsning med 7,5 mg fludarabinfosfat/ml.

Ligheden af de observerede typer læsioner i mave-tarmkanalen efter intravenøs eller

intragastrisk dosering i dyrestudier, understøtter den antagelse, at fludarabinfosfat-

induceret enteritis er en systemisk virkning.

45389_spc.doc

Side 14 af 15

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

6.2

Uforligeligheder

Ikke relevant.

6.3

Opbevaringstid

3 år.

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Land 2: Må ikke opbevares over 25

Land 1 +2: Opbevares i original emballage.

6.5

Emballagetyper og pakningsstørrelser

Blister.

6.6

Regler for destruktion og anden håndtering

Fludara må ikke håndteres af gravide.

Procedurer for korrekt håndtering og destruktion skal følges. Produktet skal håndteres og

destrueres ifølge retningslinierne for cytotoksiske lægemidler. Spildprodukter kan

bortskaffes ved forbrænding.

Ikke anvendte lægemidler samt affald heraf bør destrueres i henhold til lokale

retningslinier.

7. INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Orifarm A/S

Energivej 15

5260 Odense S

8. MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE)

45389

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE

26. juli 2009

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

10. juni 2016

45389_spc.doc

Side 15 af 15

Andre produkter

search_alerts

share_this_information