Fludara 10 mg filmovertrukne tabletter

Danmark - dansk - Lægemiddelstyrelsen (Danish Medicines Agency)

Køb det nu

Indlægsseddel PIL
Produktets egenskaber SPC
Aktiv bestanddel:
FLUDARABINPHOSPHAT
Tilgængelig fra:
Genzyme Europe B.V.
ATC-kode:
L01BB05
INN (International Name):
Fludarabine
Dosering:
10 mg
Lægemiddelform:
filmovertrukne tabletter
Autorisation status:
Markedsført
Autorisationsnummer:
32647
Autorisation dato:
2002-03-25

INDLÆGSSEDDEL: INFORMATION TIL BRUGEREN

Fludara 10 mg filmovertrukne tabletter

Fludarabinfosfat

Læs denne indlægsseddel grundigt, inden du begynder at tage dette lægemiddel, da den

indeholder vigtige oplysninger.

Gem indlægssedlen. Du kan få brug for at læse den igen.

Spørg lægen eller på apoteket, hvis der er mere, du vil vide.

Lægen har ordineret Fludara til dig personligt. Lad derfor være med at give det til andre. Det

kan være skadeligt for andre, selvom de har de samme symptomer, som du har.

Tal med lægen eller apoteket, hvis en bivirkning bliver værre, eller du får bivirkninger, som

ikke er nævnt her. Se pkt. 4.

Den nyeste indlægsseddel kan altid findes på www.indlægsseddel.dk

Oversigt over indlægssedlen:

Virkning og anvendelse

Det skal du vide, før du begynder at tage Fludara

Sådan skal du tage Fludara

Bivirkninger

Opbevaring

Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger

1. VIRKNING OG ANVENDELSE

Fludara indeholder det aktive stof fludarabinfosfat, som standser væksten af nye cancerceller.

Alle kroppens celler danner nye identiske celler ved deling. Fludara optages af cancercellerne og

virker ved at forhindre dannelsen af nyt DNA.

Ved cancer i de hvide blodlegemer (som for eksempel

kronisk lymfatisk leukæmi - CLL

) danner

kroppen mange anormale hvide blodlegemer

(lymfocytter),

og lymfeknuderne begynder at vokse

forskellige steder i kroppen. De anormale hvide blodlegemer kan ikke udføre deres almindelige

sygdomsforebyggende funktion, og kan fortrænge de sunde blodlegemer. Dette kan medføre

infektioner, reduktion i antallet af røde blodlegemer

(anæmi)

, blå mærker, usædvanlig alvorlig

blødning eller endog organsvigt.

Fludara bruges til behandling af B-celle kronisk lymfatisk leukæmi (B-CLL) hos patienter med

tilstrækkelig produktion af sunde blodlegemer.

Første behandling af kronisk lymfatisk leukæmi med Fludara må kun påbegyndes hos patienter

med fremskreden sygdom og med sygdomsrelaterede symptomer eller bevis på

sygdomsprogression.

2.

DET SKAL DU VIDE, FØR DU BEGYNDER AT TAGE FLUDARA

Tag ikke Fludara:

hvis du er allergisk

(overfølsom)

over for fludarabinfosfat eller et af de øvrige indholdsstoffer

i dette lægemiddel

(angivet i

pkt. 6

)

hvis du ikke tåler lactosemonohydrat (se underpunkt ”Fludara indeholder lactosemono-

hydrat”).

hvis du ammer.

hvis du har svære nyreproblemer.

hvis du har en særlig form for anæmi

(ukompenseret hæmolytisk anæmi)

, der forårsager en

reduktion i antallet af røde blodlegemer. Din læge vil have fortalt dig det, hvis du lider af

denne sygdom.

Advarsler og forsigtighedsregler

Kontakt lægen før du tager Fludara.

Vær ekstra forsigtig med at tage Fludara:

hvis din knoglemarv ikke fungerer korrekt ell

er hvis du har et dårligt fungerende eller

nedsat immunforsvar eller alvorlige infektioner i anamnesen.

Din læge kan vælge ikke at give dig denne medicin, eller tage visse forholdsregler

Hvis du har det meget dårligt

, opdager nogle usædvanlige

blå mærker, bløder

mere

end normalt efter tilskadekomst, eller hvis du mener du får

mange infektioner.

Hvis du har en eller flere af disse tilstande før behandlingen, skal du kontakte din læge.

Hvis din urin under behandlingen bliver rød eller brunlig, eller du får udslæt eller

blærer på huden.

Kontakt straks din læge.

Disse symptomer kan være tegn på en reduktion i antallet af dine blodlegemer, enten som følge af

selve sygdommen eller behandlingen. Det kan vare i op til et år, uafhængigt af, om du tidligere

har været i behandling med Fludara eller ej. Dit immunforsvar kan også, under behandling med

Fludara, angribe forskellige dele af kroppen

,

eller dine røde blodlegemer (kaldes

”autoimmune

sygdomme”

). Disse tilstande kan være livstruende.

Skulle disse tilstande opstå, vil din læge standse behandlingen, og du vil eventuelt få anden

medicin som for eksempel en transfusion af bestrålet blod (se nedenfor) og præparater med

kortikosteroider.

Du vil jævnligt få taget blodprøver under behandlingen og vil, så længe du er i behandling med

Fludara, blive nøje overvåget.

Hvis du bemærker usædvanlige symptomer mht. dit nervesystem som for eksempel

synsforstyrrelser, hovedpine, forvirring eller anfald.

Hvis Fludara bruges i længere tid, kendes dets langsigtede virkning på centralnervesystemet ikke.

Patienter, der blev behandlet med den anbefalede dosis i op til 26 behandlingsforløb, var dog i

stand til at tolerere behandlingen.

Når Fludara er blevet anvendt i den anbefalede dosis efter behandling med, eller samtidig med,

visse andre lægemidler, er der observeret følgende bivirkninger:

Neurologiske sygdomme med symptomerne hovedpine, kvalme og opkastninger, slagtilfælde,

synsforstyrrelser og synstab, ændringer i den mentale tilstand (anormale tanker, forvirring, ændret

bevidsthed) og i nogle tilfælde neuromuskulære sygdomme med symptomerne muskelsvaghed i

leddene (heriblandt irreversibel partiel eller komplet paralyse) (symptomer på

leukoencephalopati

akut toksisk leukoencefalopati

eller

reversibel posterior leukoencefalopati syndrom

(RPLS)).

Hos patienter, der fik doser, der var fire gange højere end den anbefalede dosis, er der set

blindhed, koma og dødsfald. Nogle af disse symptomer forekom senere, omkring 60 dage eller

mere, efter at behandlingen var afsluttet.

Hos nogle patienter, som fik en højere dosis Fludara end den anbefalede, er der også rapporteret

tilfælde af leukoencephalopati (LE), akut toksisk leukoencefalopati (ATL) eller reversibel

posterior leukoencefalopati syndrom (RPLS). Der kan opstå samme symptomer for LE, ATL og

RPLS som beskrevet ovenfor. LE, ATL og RPLS kan være irreversibel, livstruende eller dødelig.

Hvis der er mistanke om LE, ATL eller RPLS, vil din behandling med Fludara blive stoppet for

videre undersøgelse. Hvis diagnosen LE, ATL eller RPLS bekræftes, vil din læge permanent

stoppe din behandling med Fludara.

Hvis du bemærker smerter i siden, blod i urinen eller nedsat urinmængde

Når din sygdom er meget alvorlig, er det ikke sikkert at din krop er i stand til at skille sig af med

affaldsstofferne fra de celler, der dør som følge af behandlingen med Fludara. Dette kaldes

tumorlysesyndrom,

og kan forårsage nyresvigt og problemer med hjertet, og kan indtræde fra

første uge i behandlingen. Din læge er klar over dette, og kan give dig medicin til at forebygge

det. Han/hun kan vælge at starte din behandling på hospitalet.

Hvis du skal have udtaget en knoglemarvsprøve

og du er i behandling med Fludara

(eller har været i behandling).

Hvis du skal have en blodtransfusion og du er i behandling med Fludara (eller har

været i behandling)

Din læge vil sikre, at du kun får blod, der er

strålebehandlet

. Der er opstået alvorlige

komplikationer og endog dødsfald i forbindelse med transfusioner af ikke-bestrålet blod.

Hvis din hud forandrer sig, enten mens du er i behandling med denne medicin, eller

efter at behandlingen er afsluttet

Hvis du har hudkræft (eller har haft hudkræft)

kan denne forværres eller blusse op

igen, mens du tager Fludara eller bagefter. Du kan også udvikle hudkræft, mens du er i

behandling eller efter afsluttet behandling med Fludara.

Hvad du også bør overveje, når du er i behandling med Fludara:

Mænd og kvinder, der er fertile, skal anvende sikker prævention

under behandlingen og i

mindst 6 måneder efter afsluttet behandling. Det kan ikke udelukkes, at Fludara kan skade

fosteret. Din læge vil nøje opveje fordelene ved din behandling mod de mulige risici for det

ufødte barn. Hvis du er gravid, vil du kun blive behandlet med Fludara, hvis det er absolut

nødvendigt.

Du må ikke amme eller planlægge at begynde at amme, mens du er i behandling med

Fludara.

Hvis du skal vaccineres, skal du rådføre dig med din læge,

da levende vaccine bør

undgås under og efter behandling med Fludara.

Hvis du har nyreproblemer og er mere end 65 år

, vil du jævnligt få taget blod- og/eller

laboratorieprøver med henblik på at kontrollere din nyrefunktion. Hvis du har svære

nyreproblemer, vil du slet ikke få ordineret denne medicin (se pkt. 2 og pkt. 3).

Fludara-tabletter kan forårsage mere opkastning og kvalme

(føle sig eller være syg)

end Fludara, der indgives intravenøst. Hvis dette er et problem, vil din læge overveje at

behandle dig med intravenøs Fludara i stedet for.

Børn og unge:

Sikkerheden og effekten af Fludara til børn under 18 år er ikke fastlagt.

Derfor kan Fludara ikke anbefales til brug til børn.

Ældre patienter og Fludara:

Personer over 65 år

skal regelmæssigt have undersøgt nyrefunktionen (se pkt. 3).

Personer over 75 år

skal overvåges særligt nøje.

Brug af anden medicin sammen med Fludara:

Fortæl det altid til lægen eller apotekspersonalet, hvis du bruger anden medicin, eller har brugt det

for nylig. Det er især vigtigt, at du fortæller din læge om:

pentostatin (deoxycoformycin)

, der også bruges til behandling af B-celle kronisk

lymfatisk leukæmi. Tages disse to lægemidler sammen, kan det medføre alvorlige

lungekomplikationer.

dipyridamol,

der bruges til at forebygge blodpropper eller andre lignende lægemidler.

De kan reducere effektiviteten af Fludara.

cytarabin (Ara-C)

, der bruges til behandling af kronisk lymfatisk leukæmi. Hvis Fludara

kombineres med cytarabin, kan niveauerne af det aktive stof fra Fludara i

leukæmicellerne stige. De samlede koncentrationer i blodet og dets eliminering fra blodet

viste sig dog ikke at have ændret sig.

Graviditet, amning og fertilitet

Graviditet:

Fludara-tabletter bør ikke gives til gravide kvinder, da dyrestudier og begrænsede erfaringer hos

mennesker har vist en mulig risiko for misdannelser hos det ufødte barn samt tidlig abort eller for

tidlig fødsel.

Hvis du er gravid eller mener du kunne være gravid, skal du straks kontakte din læge. Din læge

vil nøje opveje fordelene ved din behandling mod de mulige risici for det ufødte barn. Hvis du er

gravid, vil du kun blive behandlet med Fludara, hvis det er absolut nødvendigt.

Amning:

Du må ikke begynde at amme eller fortsætte med det under din behandling med Fludara, da denne

medicin kan påvirke dit barns vækst og udvikling.

Fertilitet:

Mænd og kvinder, der er fertile, skal anvende sikker prævention under behandlingen og i mindst

6 måneder efter afsluttet behandling.

Trafik- og arbejdssikkerhed:

Nogle mennesker bliver trætte, føler sig svage, får synsforstyrrelser, bliver forvirrede, meget

urolige eller får krampeanfald under behandlingen med Fludara. Du må ikke køre bil, motorcykel,

cykle, arbejde med værktøj eller maskiner før du er sikker på, at du ikke er påvirket.

Fludara indeholder lactosemonohydrat

Denne medicin indeholder lactosemonohydrat (en sukkerart). Kontakt lægen, før du tager denne

medicin, hvis lægen har fortalt dig, at du ikke tåler visse sukkerarter.

3. SÅDAN SKAL DU TAGE FLUDARA

Tag altid dette lægemiddel nøjagtigt efter lægens anvisning. Er du i tvivl, så spørg lægen eller på

apoteket.

Så mange tabletter skal du tage

Den dosis du skal tage vil afhænge af din krops overfladeareal. Det måles i kvadratmeter (m

) og

beregnes af lægen ud fra din højde og vægt.

Den anbefalede dosis er 40 mg fludarabinfosfat/m

af kroppens overflade én gang dagligt. Den

normale dosis ligger på 3 til 10 tabletter én gang dagligt. Det nøjagtige antal tabletter, du skal

tage, beregnes af din læge.

Sådan skal du tage Fludara-tabletterne

Tabletterne skal sluges hele med vand. Tabletterne må ikke knuses eller tygges. Fludara kan tages

enten på tom mave eller sammen med mad.

Hvor længe skal du tage Fludara

Tag den dosis din læge har ordineret én gang dagligt i 5 på hinanden følgende dage.

Dette 5-dages behandlingsforløb vil blive gentaget hver 28. dag, indtil din læge mener, at den

bedste effekt er opnået (sædvanligvis efter 6 behandlingsforløb).

Behandlingens varighed vil afhænge af, hvor succesfuld din behandling er, og hvordan du tåler

Fludara. Det efterfølgende behandlingsforløb kan udsættes, hvis bivirkningerne bliver for

generende.

Du vil få taget blodprøver efter hver behandling. Din individuelle dosis vil nøje blive justeret i

henhold til antallet af dine blodlegemer, og hvordan du reagerer på behandlingen. Hvis antallet af

dine blodlegemer er for lavt, kan dit næste behandlingsforløb udsættes i op til to uger, eller din

dosis kan nedjusteres. Dosen kan også nedjusteres, hvis bivirkninger bliver for generende.

Hvis du er blevet behandlet i to behandlingsforløb, og du ikke har reageret på

behandlingen,

men heller ikke har vist tegn på en reduktion i antallet af blodlegemer, kan din

læge vælge at øge din dosis.

Hvis du har nyreproblemer eller er over 65 år

, vil du jævnligt få taget prøver med henblik på

at kontrollere din nyrefunktion. Hvis dine nyrer ikke fungerer korrekt, kan din læge ordinere en

lavere dosis. Hvis din nyrefunktion er svært nedsat, vil du slet ikke få ordineret denne medicin (se

pkt. 2).

Hvis du har taget for mange Fludara-tabletter

Kontakt straks lægen, skadestuen eller apoteket, hvis du har taget flere Fludara-tabletter, end der

står her, eller flere end lægen har foreskrevet.

Høje doser kan også medføre en alvorlig reduktion i antallet af blodlegemer.

Ved indsprøjtning i en blodåre er der set, at en overdosis kan forårsage senere blindhed, koma og

endog dødsfald.

Hvis du har glemt at tage Fludara

Mener du, at du har sprunget en dosis over, eller hvis du kaster op efter at have taget en dosis,

skal du hurtigst muligt kontakte din læge.

Du må ikke tage en dobbeltdosis som erstatning for den glemte tablet.

Hvis du holder op med at tage Fludara

Du må kun holde pause eller stoppe behandlingen efter aftale med lægen.

Du og din læge kan vælge at stoppe din behandling med Fludara, hvis bivirkningerne bliver for

generende.

Spørg lægen eller apotekspersonalet, hvis der er noget, du er i tvivl om.

4.

BIVIRKNINGER

Dette lægemiddel kan som al anden medicin give bivirkninger, men ikke alle får bivirkninger.

Hvis du ikke er sikker på, hvad nedenstående bivirkninger er, så bed din læge om at forklare dem.

Nogle alvorlige bivirkninger kan være livstruende.

Kontakt straks din læge:

hvis du har vejrtrækningsbesvær, hoster eller har smerter i brystet, med eller uden feber.

Det kan være tegn på lungeinfektion.

hvis du bemærker usædvanlige blå mærker, bløder mere end normalt efter tilskadekomst,

eller hvis du mener du får mange infektioner. Dette kan skyldes en reduktion i antallet af

blodlegemer. Dette kan også medføre en øget risiko for (alvorlige) infektioner, der

skyldes organismer, der almindeligvis ikke ville forårsage sygdom hos raske personer

opportunistiske infektioner),

herunder en sen reaktivering af vira, f.eks. herpes zoster.

hvis du bemærker smerter i siden, blod i urinen eller nedsat urinmængde, skal du straks

kontakte din læge. Dette kan være tegn på

tumorlysesyndrom

(se pkt. 2).

hvis du bemærker symptomer fra hud eller slimhinder med rødmen, betændelse

(inflammation), blæredannelse og nedbrydning af huden. De kan være tegn på en svær

allergisk reaktion (

Lyell’s syndrom, Steven-Johnson-syndrom

hvis du har hjertebanken (hvis du pludselig bliver opmærksom på din hjerterytme) eller

får smerter i brystet. Det kan være tegn på hjerteproblemer.

Nedenfor er der en liste over mulige bivirkninger. De er opgjort efter hvor hyppigt de

forekommer

Oplysningerne er taget fra Fludara anvendt ved indsprøjtning.

Meget almindelige bivirkninger

(forekommer hos flere end 1 ud af 10 behandlede)

infektioner (nogle alvorlige)

infektioner, som skyldes et nedsat immunsystem

(opportunistiske infektioner)

infektioner fra lungerne (

pneumoni

) med evt. symptomer som vejrtrækningsbesvær

og/eller hoste, med eller uden feber

blå mærker og blødning, der skyldes en reduktion i antallet af blodlegemer

(thrombocytopeni)

nedsat antal hvide blodlegemer (

neutropeni

nedsat antal røde blodlegemer (

anæmi

hoste

opkastning, diaré, utilpashed

(kvalme)

feber

træthedsfølelse

udmattelse

Almindelige bivirkninger

(forekommer hos mellem 1 og 10 ud af 100 behandlede)

andre blodkræftsygdomme (

myelodysplastisk syndrom, akut myeloid leukæmi).

De fleste

patienter med disse sygdomme har tidligere, samtidig eller senere været i behandling med

anden kræftmedicin (

alkylerende stoffer, topoisomerasehæmmere

) eller stråling

knoglemarvsdepression

(myelosuppression)

alvorlig appetitløshed medførende vægttab

(anoreksi)

følelsesløshed eller svaghed i arme og ben

(perifer neuropati)

synsforstyrrelser

betændelse i mundhulen

(stomatitis)

hududslæt

opsvulmen grundet overdrevne væskeansamlinger

(ødem)

betændelse i fordøjelsessystemets slimhinder fra mund til endetarm (anus)

(mucositis)

kulderystelser

almindelig utilpashed

Ikke almindelige bivirkninger

(forekommer hos mellem 1 og 10 ud af 1.000 behandlede):

autoimmune sygdomme (se pkt. 2)

tumorlysesyndrom (se pkt. 2)

forvirring

lungetoksicitet, ardannelse i lungerne

(pulmonær fibrose)

, lungebetændelse

(pneumonitis)

, stakåndethed

(dyspnø)

blødning i mave eller tarme

unormale koncentrationer af enzymer i lever eller bugspytkirtel

Sjældne bivirkninger

(forekommer hos mindre end 1 ud af 1.000 behandlede):

sygdomme i lymfesystemet grundet viral infektion

(EBV-associeret lymfoproliferativ

sygdom)

koma

krampeanfald

rastløs uro

blindhed

betændelse i eller skade på synsnerven

(optisk neuritis; optisk neuropati)

hjertestop

forstyrrelse i hjerterytmen

(arytmi)

hudkræft

hud- og/eller slimhindereaktion med rødmen, betændelse, blæredannelse og nedbrydning

af huden

(Lyells syndrom, Stevens-Johnson-syndrom)

blærebetændelse, der giver svien eller smerter ved vandladning, og endog blod i urinen

(hæmoragisk cystitis)

Ikke kendt

(hyppighed kan ikke estimeres fra de tilgengælige data)

blødning i hjernen

neurologiske sygdomme med symptomerne hovedpine, kvalme og opkastninger,

slagtilfælde, synsforstyrrelser og synstab, ændringer i den mentale tilstand (anormale

tanker, forvirring, ændret bevidsthed) og i nogle tilfælde neuromuskulære sygdomme

med symptomerne muskelsvaghed i leddene (heriblandt irreversibel partiel eller komplet

paralyse) (symptomer på

leukoencephalopati

akut toksisk leukoencefalopati

eller

reversibel posterior leukoencefalopati syndrom

(RPLS)).

blødning i lungerne

blærebetændelse, der giver svien eller smerter ved vandladning, og endog blod i urinen

(hæmoragisk cystitis)

Indberetning af bivirkninger

Hvis du oplever bivirkninger, bør du tale med din læge, sygeplejerske eller apoteket. Dette gælder

også mulige bivirkninger, som ikke er medtaget i denne indlægsseddel. Du eller dine pårørende

kan også indberette bivirkninger direkte til Lægemiddelstyrelsen via

Lægemiddelstyrelsen

Axel Heides Gade 1

DK-2300 København S

Websted: www.meldenbivirkning.dk

E-mail: dkma@dkma.dk

Ved at indrapportere bivirkninger kan du hjælpe med at fremskaffe mere information om

sikkerheden af dette lægemiddel.

5.

Opbevaring

Opbevar Fludara utilgængeligt for børn.

Brug ikke lægemidlet efter den udløbsdato, der står på pakningen efter ”EXP”. Udløbsdatoen er

den sidste dag i den nævnte måned.

Fludara er et cytotoksisk lægemiddel. Det skal altid opbevares i den originale, børnesikrede

beholder.

Der er ingen særlige krav vedrørende opbevaringstemperaturer for dette lægemiddel.

Opbevares i den originale emballage for at beskytte mod fugt.

Spørg på apoteket, hvordan du skal bortskaffe medicinrester. Af hensyn til miljøet må du ikke

smide medicinrester i afløbet, toilettet eller skraldespanden.

Ikke anvendte tabletter eller affald heraf skal returneres til din læge eller til apoteket. De vil sørge

for at Fludara destrueres i henhold til lokale retningslinjer for cytotoksiske lægemidler.

6. Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger

Fludara indeholder:

Aktivt stof: Fludarabinfosfat. Hver filmovertrukken Fludara tablet indeholder 10 mg

fludarabinfosfat

Øvrige indholdsstoffer:

i tabletkernen: cellulose (mikrocrystallinsk), lactose (monohydrat), silica (kolloid,

vandfri), croscarmellosenatrium, magnesiumstearat

i filmovertræk: hypromellose, talkum, titandioxide (E171), jernoxid (gul (E172)),

jernoxid (rød (E172))

Udseende og pakningsstørrelser

Fludara-tabletterne er laksefarvede, kapselformede filmovertrukne tabletter. På den ene side er

påtrykt bogstaverne ”LN” i en sekskant.

Tabletterne leveres i blisterpakninger af 5 tabletter. Blisterpakningen består af

polyamid/alumininum/polypropylen varmeformet folie med en aluminiumsfolielåg.

Blisterkortene er pakket i en tabletbeholder af polyethylen med et børnesikret skruelåg af

polypropylen.

Fludara fås i pakker indeholdende:

15 tabletter i 3 blisterkort i en børnesikret beholder.

20 tabletter i 4 blisterkort i en børnesikret beholder.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

Indehaver af markedsføringstilladelsen og fremstiller

Indehaveren af markedsføringstilladelsen:

Genzyme Europe B.V.

Paasheuvelweg 25

1105 BP Amsterdam

Holland

Fremstiller:

GENZYME LTD.

37 Hollands Road

Haverhill, Suffolk

CB9 8PU, Storbritannien

SANOFI WINTHROP INDUSTRIE, 30-36,

avenue Gustave Eiffel

37100 Tours, Frankrig

Repræsentant:

Sanofi A/S

Lyngbyvej 2

2100 København Ø

Dette lægemiddel er godkendt i EEAs medlemsnavne under følgende navne:

Danmark

Fludara

Finland

Fludara

Frankrig

Fludara

Grækenland

Fludara

Holland

Fludara

Irland

Fludara

Island

Fludara

Italien

Fludara

Luxembourg

Fludara

Norge

Fludara

Spanien

Beneflur

Storbrittanien

Fludara

Sverige

Fludara

Østrig

Fludara

Denne indlægsseddel blev senest ændret marts 2019

Andre informationskilder

Du kan finde yderligere oplysninger om dette lægemiddel på Lægemiddelstyrelsens hjemmeside

www.laegemiddelstyrelsen.dk

----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Følgende oplysninger er tiltænkt læger og sundhedspersonale:

Håndtering og bortskaffelse

Fludara må ikke håndteres af gravide medarbejdere.

Proceduren for korrekt håndtering skal følges i henhold til lokale retningslinjer for cytotoksiske

lægemidler. Medicinrester kan bortskaffes ved forbrænding.

Bortskaffelse af medicinrester skal foregå i henhold til lokale retningslinjer for cytotoksiske

lægemidler.

9. april 2019

PRODUKTRESUMÉ

for

Fludara, filmovertrukne tabletter

0.

D.SP.NR.

9001

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

Fludara

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

1 filmovertrukket tablet indeholder 10 mg fludarabinphosphat.

Hjælpestoffer: Lactosemonohydrat 74,75 mg.

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.

LÆGEMIDDELFORM

Filmovertrukne tabletter.

Laksefarvet, kapselformet tablet. På den ene side påtrykt bogstaverne ”LN” i en almindelig

sekskant.

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

Behandling af B-celle kronisk lymfatisk leukæmi (CLL) hos voksne patienter med

tilstrækkelige knoglemarvsreserver.

”First line” behandling med Fludara bør kun indledes hos voksne patienter med fremskreden

sygdom, Rai stadium III/IV (Binet stadium C) eller Rai stadium I/II (Binet stadium A/B),

hvor patienten har sygdomsrelaterede symptomer eller tegn på progressiv sygdom.

4.2

Dosering og indgivelsesmåde

Dosering

Den anbefalede dosis er 40 mg fludarabinfosfat/m

legemsoverflade givet peroralt i 5 på

hinanden følgende dage. Dette gentages hver 28. dag. Denne dosis svarer til 1,6 gange den

anbefalede intravenøse dosis af fludarabinfosfat (25 mg/m² legemsoverflade dagligt).

dk_hum_32647_spc.doc

Side 1 af 16

Tabellen nedenfor kan anvendes til at fastlægge det antal Fludara-tabletter, patienten skal have:

Legemsoverflade

[m²]

Beregnet samlet døgndosis baseret på

legemsoverflade (afrundet til nærmeste

hele tal) [mg/dag]

Antal tabletter pr.

dag (samlet

døgndosis)

0,75 - 0,88

30 – 35

3 (30 mg)

0,89 - 1,13

36 – 45

4 (40 mg)

1,14 - 1,38

46 – 55

5 (50 mg)

1,39 - 1,63

56 – 65

6 (60 mg)

1,64 - 1,88

66 – 75

7 (70 mg)

1,89 - 2,13

76 – 85

8 (80 mg)

2,14 - 2,38

86 – 95

9 (90 mg)

2,39 - 2,50

96 – 100

10 (100 mg)

Behandlingens varighed afhænger af behandlingsresultatet og lægemiddeltolerancen.

Fludara bør gives, indtil den bedste respons er opnået (hel eller delvis remission, normalt 6

cykler), og herefter afsluttes behandlingen.

Det anbefales ikke at ændre dosis for den første behandlingscyklus (ved starten af

behandling med Fludara) (undtagen hos patienter med nedsat nyrefunktion - se 'Patienter

med nyreinsufficiens').

Patienter i behandling med Fludara bør overvåges nøje for respons og toksicitet.

Doseringen bør justeres omhyggeligt til den enkelte patient i henhold til den observerede

hæmatologiske toksicitet.

Hvis celleantallet ved starten af en senere cyklus er for lavt til, at den anbefalede dosis kan

gives, og der er tegn på behandlingsrelateret myelosuppression, bør den planlagte

behandlingscyklus udsættes, indtil granulocyttallet er over 1,0 x 10

/l og trombocyttallet

over 100 x 10

/l. Behandlingen må højst udsættes i 2 uger. Hvis granulocyt- og

trombocyttallet ikke er normaliseret efter 2 ugers forløb, skal dosis reduceres i henhold til

anbefalingerne for dosisændringer i nedenstående tabel.

Granulocytter

og / eller

trombocytter

Fludarabinfosfat

(dosis)

0,5 – 1,0

50 - 100

30 mg/m

/dag

< 0,5

< 50

20 mg/m

/dag

Dosis bør ikke reduceres, hvis trombocytopeni er relateret til sygdommen.

Hvis en patient ikke reagerer på behandlingen efter to cykler og udviser ingen eller ringe

hæmatologisk toksicitet, bør det overvejes forsigtigt at øge doseringen af fludarabinfosfat i

senere behandlingscykler.

Patienter med nyreinsufficiens

Dosis skal justeres for patienter med nedsat nyrefunktion. Hvis kreatininclearancen er

mellem 30 og 70 ml/min., skal dosis reduceres med op til 50 %, og der bør foretages tæt

hæmatologisk overvågning af toksiciteten (se pkt. 4.4).

dk_hum_32647_spc.doc

Side 2 af 16

Fludara-behandling er kontraindiceret, hvis kreatininclearance er < 30 ml/min (se pkt. 4.3).

Patienter med leverinsufficiens

Der foreligger ikke data om brugen af Fludara til patienter med leverinsufficiens. Fludara

skal anvendes med forsigtighed til denne patientgruppe.

Pædiatrisk population

Fludaras sikkerhed og virkning ved behandling af børn under 18 år er ikke fastslået.

Fludara bør derfor ikke anvendes til børn.

Ældre personer

Da der kun er begrænsede data om brug af Fludara til ældre personer (> 75 år), bør der

udvises forsigtighed ved ordinering til denne patientgruppe.

Patienter over 65 år bør have deres kreatininclearance målt (se ”Patienter med

nyreinsufficiens” og pkt. 4.4).

Indgivelsesmåde

Fludara bør ordineres af speciallæge med erfaring i antineoplastisk behandling.

Fludara kan enten indtages på tom mave eller i forbindelse med et måltid. Tabletterne skal

sluges hele med vand. De må ikke tygges eller knuses.

Sikkerhedsforanstaltninger, der skal tages før håndtering og administation af lægemidlet

For instruktioner om håndtering af lægemidlet, se pkt. 6.6.

4.3

Kontraindikationer

Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne.

Nyreinsufficiens, hvor kreatininclearance <30 ml/min.

Inkompenseret hæmolytisk anæmi.

Amning.

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Myelosuppression

Alvorlig knoglemarvssuppression, mest anæmi, trombocytopeni og neutropeni er blevet

indberettet hos patienter, som er behandlet med Fludara. I et fase I intravenøst forsøg hos

voksne med massiv tumor var mediantiden for det laveste antal granolycytter 13 dage

(variation: 3-25 dage) og 16 dage for trombocytter (variation: 2-32 dage). De fleste

patienter havde forværret hæmatologi ved sygdommens start, enten som følge af selve

sygdommen eller som følge af en tidligere myelosuppresiv behandling.

En kumulativ myelosuppression kan ses. Mens den kemo-inducerede myelosuppression

ofte er reversibel, skal anvendelse af fludarabinfosfat ske med omhyggelig hæmatologisk

kontrol.

Fludarabinfosfat er et potent antineoplastisk lægemiddel med potentielt signifikante

toksiske bivirkninger. Patienter, der er i behandling, skal observeres omhyggeligt for tegn

på hæmatologisk og ikke-hæmatologisk toksicitet. Regelmæssig kontrol af det perifere

blod anbefales for at påvise udvikling af anæmi, neutropeni og trombocytopeni.

dk_hum_32647_spc.doc

Side 3 af 16

Der er blevet indberettet flere tilfælde af trestrenget knoglemarvshypoplasi eller aplasi hos

voksne førende til pancytopeni og nogle gange dødsfald. Varigheden af klinisk signifikant

cytopeni varierede i de indberettede tilfælde fra ca. 2 måneder til ca. 1 år. Disse episoder

forekom hos både tidligere behandlede og ubehandlede patienter.

Som ved andre cytostatika bør der udvises forsigtighed med fludarabinfosfat, når der

overvejes yderligere hæmatopoietisk stamcelleopsamling.

Autoimmune sygdomme

Uanset om der er autoimmune processer eller positiv Coombs-test i anamnesen, er der

blevet indberettet tilfælde af livstruende og til tider fatale autoimmune fænomener (se pkt.

4.8), der er opstået under eller efter behandling med Fludara. Størstedelen af de patienter,

der oplevede hæmolytisk anæmi, udviklede recidiv i den hæmolytiske proces efter

genbehandling med Fludara.

Patienter i behandling med Fludara bør overvåges nøje for symptomer på hæmolyse.

Det anbefales at seponere behandlingen med Fludara, hvis der opstår hæmolyse.

Blodtransfusioner (bestrålet blod, se nedenfor) og præparater med kortikosteroider er de

mest almindelige forholdsregler mod autoimmun hæmolytisk anæmi.

Neurotoksicitet

Effekten på centralnervesystemet ved kronisk anvendelse af Fludara kendes ikke. Dog har

patienter tolereret den anbefalede intravenøse dosis, i nogle forsøg i en relativ lang

behandlingstid (i op til 26 behandlingsforløb).

Patienter skal overvåges omhyggeligt for symptomer på neurologiske virkninger.

I dosisstudier med patienter med akut leukæmi har brug af intravenøs Fludara i høje doser

vist sig at være forbundet med alvorlige neurologiske virkninger som blindhed, koma og

død. Symptomerne forekom inden for 21 til 60 dage efter sidste dosis. Denne alvorlige

toksicitet i centralnervesystemet forekom hos 36% af de patienter, som blev behandlet

intravenøst med doser, der var cirka 4 gange højere (96 mg/m

/dag i 5-7 dage) end den

anbefalede dosis. Hos patienter, som er behandlet med de doser, der er anbefalet til

behandling af kronisk lymfatisk leukæmi, er svær toksicitet i centralnervesystemet

forekommet i sjældne tilfælde (koma, krampeanfald og agitation) eller ikke almindeligt

(konfusion) (se pkt. 4.8).

Erfaring efter markedsføringen har vist, at tilfælde af neurotoksicitet er blevet indberettet

som forekommende tidligere eller senere end i de kliniske forsøg.

Administration af Fludara kan være forbundet med leukoencephalopati (LE), akut toksisk

leukoencefalopati (ATL) eller reversibel posterior leukoencefalopati syndrom (RPLS).

Disse bivirkninger kan opstå:

ved den anbefalede dosis

når Fludara anvendes efter behandling med, eller samtidig med, andre

lægemidler som er kendt for at være forbundet med LE, ATL eller RPLS,

eller når Fludara gives til patienter med andre risikofaktorer såsom kraniel-

eller helkropsbestråling, hæmatopoietisk celletransplantation,

afstødningsprocesser, nedsat nyrefunktion eller hepatisk encephalopati.

ved højere doser end den anbefalede.

dk_hum_32647_spc.doc

Side 4 af 16

Symptomer på LE, ATL og RPLS kan være hovedpine, kvalme og opkastninger,

slagtilfælde, synsforstyrrelser såsom synstab, ændret sensorium og fokale neurologiske

udfald. Yderligere symptomer kan være optisk neuritis og papillitis, forvirring, døsighed,

agitation, paraparese / quadriparese, muskelspasmer og inkontinens.

LE/ ATL/ RPLS kan være irreversibel, livstruende eller fatal .

Hvis der er mistanke om LE, ATL eller RPLS, skal behandlingen med fludarabin ophøre.

Patienter skal overvåges og en hjernescanning, fortrinsvis MRI, skal udføres. Hvis

diagnosen bekræftes, skal behandlingen med fludarabin ophøre permanent.

Tumorlysesyndrom

Tilfælde af tumorlysesyndrom er blevet indberettet hos CLL patienter med store

tumorforekomster. Da Fludara kan give effekt allerede fra første uge af behandlingen, skal

der tages forholdsregler hos de patienter, der har risiko for at udvikle denne komplikation,

og indlæggelse bør overvejes for disse patienter under første behandlingsforløb.

Transfusionsrelateret graft-versus-host-reaktion

Transfusionsrelateret graft-versus-host-reaktioner (reaktion ved de transfunderede

immunkompetente host-lymfocytter) er observeret hos Fludara-behandlede patienter efter

transfusion med ikke-bestrålet blod. Rapporter om patienter, der er døde som følge af

denne sygdom, er hyppigt indberettet. For derfor at minimere risikoen for

transfusionsrelateret graft-versus-host-reaktion, må patienter, som kræver blodtransfusion,

og som er eller har været i behandling med Fludara, kun modtage bestrålet blod.

Hudkræft

Der er blevet indberettet tilfælde af forværring eller opblussen af tidligere eksisterende

hudkræftslidelser samt ny hudkræft hos nogle patienter under eller efter Fludara-

behandlingen.

Forringet helbredstilstand

Hos patienter med forringet helbredstilstand skal Fludara administreres med forsigtighed

og efter nøje overvejelse af risici/fordele. Dette gælder især patienter med alvorligt nedsat

knoglemarvsfunktion (trombocytopeni, anæmi og/eller granulocytopeni), immundefekt

eller med opportunistisk infektion i anamnesen.

Nyreinsufficiens

Den totale body clearance af den primære plasmametabolit 2-F-ara-A viser en korrelation

med kreatininclearance, hvilket indikerer vigtigheden af renal udskillelse til eliminering af

forbindelsen. Patienter med nedsat nyrefunktion havde en forøget total kropseksponering

(AUC for 2F-ara-A).

Der findes kun begrænsede kliniske data om patienter med nedsat nyrefunktion

(kreatininclearance < 70 ml/min).

Fludara skal administreres med forsigtighed til patienter med nyreinsufficiens. Hos

patienter med moderat nedsat nyrefunktion (kreatininclearance mellem 30 og 70 ml/min),

skal dosis reduceres med op til 50 % og patienten skal nøje overvåges (se pkt. 4.2).

Fludara-behandling er kontraindiceret hvis kreatininclearance er < 30 ml/min (se pkt. 4.3).

Ældre personer

dk_hum_32647_spc.doc

Side 5 af 16

Da der kun foreligger begrænsede data om brug af Fludara til ældre personer (> 75 år), bør

der udvises forsigtighed ved administration af Fludara til denne patientgruppe.

Hos patienter, der er 65 år eller derover, bør creatinin-clearance måles før start af

behandling, se ”Nyreinsufficiens” og pkt. ”4.2”.

Graviditet

Fludara må ikke anvendes under graviditet, hvis det ikke er absolut nødvendigt (f.eks. i

livstruende situationer, hvis der ikke er en alternativ og mere sikker behandling, der ikke

kompromitterer det terapeutiske udbytte, eller hvis behandling ikke kan undgås). Det kan

potentielt skade fostret (se pkt. 4.6 og 5.3). Læger bør kun beslutte at anvende Fludara,

hvis det potentielle udbytte af behandlingen opvejer de potentielle risici for fostret.

Kvinder bør undgå at blive gravide, mens de er under behandling med Fludara.

Kvinder i den fertile alder skal oplyses om den potentielle risiko for fostret.

Kontraceptiva

Kvinder i den fødedygtige alder og fertile mænd skal anvende sikker prævention, mens

behandlingen står på og i mindst 6 måneder efter behandlingens ophør (se pkt. 4.6).

Vaccination

Vaccination med levende vaccine skal undgås under og efter behandling med Fludara.

Yderligere behandlingsvalg efter initialbehandling med Fludara

Det bør undgås at skifte fra initialbehandling med Fludara til chlorambucil hos patienter,

der ikke responderer på Fludara, da de fleste patienter, der har været resistente over for

Fludara, også har udvist resistens over for chlorambucil.

Skift til Fludara IV

Den indberettede hyppighed af kvalme/opkastninger var højere med den orale end den

intravenøse formulering. Hvis kvalme udgør et vedvarende klinisk problem, anbefales det

at skifte til den intravenøse sammensætning.

Hjælpestoffer

Hver 10 mg filmovertrukne Fludara-tablet indeholder 74,74 mg lactosemonohydrat.

Patienter med sjældne arvelige problemer med galactoseintolerance, Lapp-lactase-

mangelsygdom eller glucose-galactose malabsorption bør ikke tage denne medicin.

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

I et klinisk studie hvor intravenøs Fludara er anvendt i kombination med pentostatin

(deoxycoformycin) til behandling af patienter med refraktær kronisk lymfatisk leukæmi

(CLL), var der en uacceptabel høj forekomst af pulmonær toksicitet med dødeligt forløb.

Fludara bør derfor ikke anvendes i kombination med pentostatin.

Dipyridamol og andre hæmmere af adenosin-optagelsen kan reducere den terapeutiske

effekt af Fludara.

Kliniske forsøg og in vitro-forsøg viste, at under brugen af Fludara i kombination med

cytarabin steg den intracellulære maksimalkoncentration og den intracellulære eksponering

dk_hum_32647_spc.doc

Side 6 af 16

af Ara-CTP (aktiv metabolit af cytarabin) i leukæmiceller.

Plasmakoncentrationerne for Ara-C og Ara-CTPs eliminationsfrekvens blev ikke påvirket.

I et klinisk forsøg blev de farmakokinetiske parametre efter peroral administration ikke

påvirket signifikant af samtidig indtagelse af føde (se pkt. 5.2).

4.6

Fertilitet, graviditet og amning

Fertilitet

Kvinder i den fertile alder skal oplyses om den potentielle risiko for fostret.

Både seksuelt aktive mænd og kvinder bør anvende sikker prævention under og mindst 6

måneder efter behandlingens ophør (se pkt. 4.4).

Graviditet

Prækliniske data hos rotter har vist, at Fludara og/eller dets metabolitter passerer over

placenta. Resultaterne fra intravenøse embryotoksicitetsstudier i rotter og kaniner

indikerer, at der er et embryoletalt og teratogent potentiale ved terapeutiske doser (se pkt.

5.3).

Der er meget begrænsede oplysninger om anvendelsen af Fludara hos gravide kvinder i det

første trimester.

Fludara må ikke anvendes under graviditet, hvis det ikke er absolut nødvendigt (f.eks. i

livstruende situationer, hvis der ikke er en alternativ og mere sikker behandling, der ikke

kompromitterer det terapeutiske udbytte, eller hvis behandling ikke kan undgås). Fludara

kan potentielt skade fostret. Læger bør kun beslutte at anvende Fludara, hvis det potentielle

udbytte af behandlingen opvejer de potentielle risici for fostret.

Amning

Det vides ikke, om lægemidlet eller dets metabolitter udskilles i modermælken hos

mennesker.

Prækliniske data viser imidlertid, at fludarabinfosfat og dets metabolitter overføres fra

moderens blod til mælken.

Fludara er kontraindiceret hos ammende kvinder på grund af risikoen for alvorlige

bivirkninger i forbindelse med Fludara hos det ammede barn (se pkt. 4.3).

4.7

Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner

Fludara kan påvirke evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner, da der har været

observeret træthed, slaphed, synsforstyrrelser, konfusion, agitation og krampeanfald.

4.8

Bivirkninger

Resume af bivirkningsprofil

Baseret på erfaringen med brug af Fludara er de mest almindelige bivirkninger

myelosuppression (neutropeni, trombocytopeni og anæmi), infektion herunder pneumoni,

hoste, feber, træthed, slaphed, kvalme, opkastning og diaré. Andre almindeligt

forekommende bivirkninger er kulderystelser, ødemer, utilpashed, perifer neuropati,

synsforstyrrelser, anoreksi, mucositis, stomatitis og hududslæt.

dk_hum_32647_spc.doc

Side 7 af 16

Alvorlige opportunistiske infektioner er opstået hos patienter i behandling med Fludara.

Der er indberettet dødsfald som følge af alvorlige bivirkninger.

Tabel over bivirkninger

I tabellen nedenfor vises bivirkninger i henhold til MedDRAs systemorganklasser

(MedDRA SOCs). Hyppigheden er baseret på data fra kliniske studier, uanset om der er

årsagssammenhæng med Fludara-behandling. De sjældne bivirkninger blev hovedsageligt

identificeret som følge af erfaring efter markedsføringen.

System-

organklasse

MedDRA

Meget

almindelig

1/10

Almindelig

≥ 1/100 til

<1/10

Ikke almindelig

≥ 1/1000 til

<1/100

Sjælden

1/10.000 til

<1/1000

Infektioner og

parasitære

sygdomme

Infektioner/

opportunistis

infektioner

(som latent

virus-

reaktivering,

f.eks.

progressiv

multifokal

leukoence-

phalopati,

Herpes zoster

virus

Epstein-Barr-

virus),

pneumoni

Lymfoprolifera

tive sygdomme

(EBV-

associeret)

Benigne,

maligne

og

uspecificerede

tumorer (inkl.

cyster og

polypper)

Myelodysplasti

sk syndrom og

akut myeloid

leukæmi

(hovedsagelig

associeret med

tidligere,

samtidig eller

senere

behandling med

alkylerende

stoffer,

topoisomerase-

hæmmere eller

strålebehand-

ling)

Blod og

lymfesystem

Neutropeni,

anæmi,

trombocyto-

peni

Myelosuppres-

sion

dk_hum_32647_spc.doc

Side 8 af 16

System-

organklasse

MedDRA

Meget

almindelig

1/10

Almindelig

≥ 1/100 til

<1/10

Ikke almindelig

≥ 1/1000 til

<1/100

Sjælden

1/10.000 til

<1/1000

Immunsystemet

Autoimmune

sygdomme

(herunder

autoimmun

hæmolytisk

anæmi,

Evans syndrom,

trombocytopenisk

purpura,

erhvervet

hæmofili,

pemphigus)

Metabolisme og

ernæring

Anoreksi

Tumorlyse-

syndrom

(herunder

nyresvigt,

metabolisk

acidose,

hyperkaliæmi,

hypokalcæmi,

hyperurikæmi,

hæmaturi,

urinsten,

hyperfosfatæmi)

Nervesystemet

Perifer

neuropati

Konfusion

Koma,

krampeanfald,

agitation

Øjne

Synsforstyrrel-

Blindhed,

optisk neuritis,

optisk

neuropati

Hjerte

Hjertestop,

arytmi

Luftveje,

thorax og

mediastinum

Hoste

Pulmonær

toksicitet

(herunder

pulmonær fibrose,

pneumonitis,

dyspnø)

Mave-

tarmkanalen

Opkastning,

diaré,

kvalme

Stomatitis

Gastrointestinale

blødninger,

anormale

pancreasenzymer

dk_hum_32647_spc.doc

Side 9 af 16

System-

organklasse

MedDRA

Meget

almindelig

1/10

Almindelig

≥ 1/100 til

<1/10

Ikke almindelig

≥ 1/1000 til

<1/100

Sjælden

1/10.000 til

<1/1000

Lever og

galdeveje

Anormale

leverenzymer

Hud og

subkutane væv

Udslæt

Hudkræft,

toksisk

epidermal

nekrolyse

(Lyell type),

Stevens-

Johnson-

syndrom

Almene

symptomer og

reaktioner på

administrations

stedet

Feber,

træthed,

svaghed

Ødem,

mucositis,

kulderystelser,

utilpashed

Den mest passende MedDRA betegnelse er brugt til at beskrive en bestemt bivirkning.

Synonymer og relaterede tilstande er ikke angivet, men skal også tages med i betragtning.

Bivirkningsbeskrivelse er baseret på MedDRA version 12.0.

Inden for hver enkelt frekvensgruppe er bivirkningerne opstillet efter, hvor alvorlige de er.

De alvorligste bivirkninger er anført først.

Erfaringer efter markedsføring med ukendt frekvens

Sygdomme i nervesystemet

Cerebral blødning

Leukoencefalopati (se pkt. 4.4)

Akut toksisk leukoencefalopati (se pkt. 4.4)

Reversibel posterior leukoencefalopati syndrom (RPLS) (se pkt. 4.4)

Sygdomme i luftveje, thorax og mediastinum

Pulmonær blødning

Sygdomme i nyrer og urinveje

Hæmoragisk cystitis

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af mistænkte bivirkninger vigtig. Det

muliggør løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og

sundhedspersonale anmodes om at indberette alle mistænkte bivirkninger via

Lægemiddelstyrelsen

Axel Heides Gade 1

DK-2300 København S

Websted: www.meldenbivirkning.dk

E-mail: dkma@dkma.dk

dk_hum_32647_spc.doc

Side 10 af 16

4.9

Overdosering

Høje doser Fludara har ved intravenøs administration været forbundet med

leukoencephalopati, akut toksisk leukoencefalopati eller reversibel posterior

leukoencefalopati syndrom (RPLS). Symptomer kan være hovedpine, kvalme og

opkastninger, slagtilfælde, synsforstyrrelser såsom synstab, ændret sensorium og fokale

neurologiske udfald. Yderligere symptomer kan være optisk neuritis og papillitis,

forvirring, døsighed, agitation, paraparese/quadriparese, muskelspasmer og inkontinens, en

irreversibel effekt på centralnervesystemet karakteriseret ved senere blindhed, koma og

død. Høje doser er også forbundet med alvorlig trombocytopeni og neutropeni på grund af

knoglemarvssuppression.

Der er ingen kendt antidot til overdosering af Fludara. Behandlingen består i ophør med

brug af Fludara samt understøttende behandling.

4.10

Udlevering

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.0

Terapeutisk klassifikation

Farmakoterapeutisk klassifikation: Antineoplastiske og immunomodulerende stoffer

ATC-kode: L01B B05

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Virkningsmekanisme

Fludara indeholder fludarabinfosfat, en vandopløselig fluoreret nukleotid analog til det

antivirale stof vidarabin, 9-ß-D-arabinofuranosyladenin (ara-A), som er relativt resistent

over for deaminering ved adenosin deaminase.

Fludarabinfosfat bliver hurtigt defosforyleret til 2-F-ara-A, som optages af cellerne, og

bliver derefter fosforyleret intracellulært ved hjælp af deoxycytidinkinase til det aktive

trifosfat, 2-F-ara-ATP. Denne metabolit viser sig at hæmme ribonukleotid reduktase,

DNA-polymerase α/δ og ε, DNA-primase, DNA-ligase og således hæmme DNA-

syntesen. Endvidere sker der en partiel hæmning af RNA-polymerase II og en

efterfølgende reduktion i proteinsyntesen.

Selv om nogle forhold omkring virkningsmekanismen af 2-F-ara-ATP stadig er uklare,

antages det, at virkningen på DNA, RNA og proteinsyntesen alle medvirker til hæmningen

af cellevækst, dog med virkningen på DNA-syntesen som værende den vigtigste. Desuden

viser in vitro-forsøg, at udsættelse af CLL lymfocytter for 2F-ara-A udløser en udbredt

DNA-fragmentering og celledød karakteriseret ved apoptosis.

Klinisk virkning og sikkerhed

Et fase III-studie hos patienter med tidligere ubehandlet kronisk B-celle lymfatisk leukæmi

har sammenlignet behandling med Fludara og chlorambucil (40mg / m² hver 4. uge) hos

hhv. 195 og 199 patienter med følgende resultat: statististisk signifikant højere total

responsrate og komplet responsrate efter 1. linje-behandling med Fludara sammenlignet

med chlorambucil (61,1% vs. 37,6% og 14,9% vs. 3,4%,), statistisk signifikant længere

dk_hum_32647_spc.doc

Side 11 af 16

responsvarighed (19 vs. 12,2 måneder) og tid indtil progression (17 vs. 13,2 måneder) for

patienterne i Fludara-gruppen. Den mediane overlevelse i de to patientgrupper var 56,1

måneder for Fludara og 55,1 måneder for chlorambucil. Der var også en ikke-signifikant

forskel i performance status. Andelen af patienter med toksiciteter var sammenlignelig

mellem Fludara-patienter (89,7%) og chlorambucil-patienter (89,9%). Mens forskellen i

total hyppighed af hæmatologisk toksicitet ikke var significant, fik significant flere

Fludara-patienter toksicitet i de hvide blodceller og lymfocytter ((p = hhv. 0,0054 og

0,0240) end chlorambucil-patienterne. Andelen af patienter, som fik kvalme, opkastning og

diarre var significant lavere for Fludara-patienter end for chlorambucil-patienterne

(p<0,0001, p<0,0001 og p = 0,0489) Der blev også indberettet significant færre tilfælde af

levertoksicitet hos patienter i Fludara-gruppen end hos patienter i chlorambucil-gruppen (p

= 0,0487).

Patienter med initialt respons på Fludara har chance for at respondere igen på monoterapi

med Fludara.

Et randomiseret studie med Fludara vs. Cyclophosphamid, adriamycin og prednison (CAP)

med 208 patienter med CLL Binet niveau B eller C afslørede følgende resultater i

undergruppen af 103 tidligere behandlede patienter: Den totale svarfrekvens og

svarfrekvensen til remission var højere med Fludara sammenlignet med CAP (henholdsvis

45% vs. 26% og 13% vs.6 %). Svartiden og den generelle overlevelsesfrekvens var den

samme med Fludara som med CAP. Inden for den fastsatte behandlingsperiode på 6

måneder var antallet af dødsfald 9 med Fludara vs. 4 med CAP.

Post-hoc analyser som kun anvender data i op til 6 måneder efter behandlingsstart

afslørede en forskel mellem Fludaras og CAPs overlevelseskurve til fordel for CAP i

undergruppen af forudbehandlede Binet niveau C-patienter.

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

Fludarabins

(2F-ara-A)

farmakokinetik

i plasma og

urin

Fludarabins (2F-ara-A) farmakokinetik er blevet undersøgt efter en hurtig, intravenøs

bolusinjektion, ved en kortvarende intravenøs infusion, ved en kontinuerlig infusion, og

efter oral dosering af fludarabinfosfat (Fludara, 2F-ara-AMP).

Der er ikke fundet nogen klar korrelation mellem 2F-ara-A’s farmakokinetik og

behandlingseffekten hos cancerpatienter.

Forekomst af neutropeni og ændringer i hæmatokrit indikerede dog, at fludarabinfosfats

cytotoksiske egenskaber hæmmer hæmatopoiesen på en dosisafhængig måde.

Distribuering og metabolisme

2F-ara-AMP er et vandopløseligt pro-drug af fludarabin (2F-ara-A), som defosforyleres

hurtigt og kvantitativt i den menneskelige organisme til nukleosidet fludarabin (2F-ara-A).

En anden metabolit, 2-F-ara-hypoxanthin, som er den største metabolit hos hunde, er

observeret hos mennesket i et mindre omfang.

Efter enkeltdosis infusion af 25 mg 2F-ara-AMP pr. m² til CLL-patienter i 30 minutter,

opnåedes en gennemsnitlig maksimal koncentration af 2F-ara-A i plasma på 3,5 - 3,7 µM

ved infusionens slutning. Tilsvarende koncentrationsmålinger af 2F-ara-A efter femte dosis

viser en moderat akkumulering med et gennemsnitligt maksimum på 4,4 -4,8 µM ved

dk_hum_32647_spc.doc

Side 12 af 16

infusionens slutning. Under et 5 dages behandlingsprogram steg 2F-ara-A dal-

plasmakoncentrationen med en faktor på ca. 2. En akkumulering af 2F-ara-A efter flere

behandlingscykler kan udelukkes.

Koncentrationer i plasma efter maksimum falder i 3 fordelingsfaser: initial halveringstid på

ca. 5 minutter, en intermediær halveringstid på 1-2 timer og en terminal halveringstid på

ca. 20 timer.

Et interstudie af 2F-ara-A’s farmakokinetik viste en gennemsnitlig total plasmaclearance

(CL) på 79 ± 40 ml/min/m² (2,2 ± 1,2 ml/min/kg) og et gennemsnitligt fordelingsvolumen

(Vss) på 83 ± 55 l/m² (2,4 ± 1,6 l/kg). Data viste en høj interindividuel variation. Efter

intravenøs og peroral administration af fludarabinfosfat steg plasmakoncentrationen af 2F-

ara-A og områderne under plasmakoncentrationstidskurverne lineært med dosis, hvorimod

halveringstid, plasmaclearance og fordelingsvolumen forblev konstant uafhængig af dosis,

hvilket tyder på dosis-linearitet.

Efter indgift af peroral fludarabinfosfat nåede de maksimale plasmaniveauer af 2F-ara-A

cirka 20 – 30 % af de tilsvarende niveauer ved afslutningen af en intravenøs infusion 1 - 2

timer efter indgift. Den gennemsnitlige systemiske tilgængelighed af 2F-ara-A lå i området

50 – 65 % efter enkeltdoser såvel som gentagne doser, og var næsten den samme efter

indtagelse af en opløsning som efter indtagelse af en hurtigtudløsende tablet. Når 2F-ara-

AMP blev indtaget sammen med et måltid, observeredes en mindre forøgelse (< 10 %) af

systemisk tilgængelighed (AUC), en mindre formindskelse af maksimale plasmaniveauer

) af 2F-ara-A og en forsinket C

. De terminale halveringstider blev ikke påvirket.

Elimination

2F-ara-A elimineres hovedsageligt via nyrerne. 40 – 60 % af en intravenøst indgivet dosis

udskilles i urinen. Masse-balancestudie i dyr med renal ekskretion ³H-2F-ara-AMP viste en

komplet genfinding af det mærkede stof i urinen.

Karakteristika hos patienter

Personer med nedsat nyrefunktion havde en reduceret totalclearance, hvilket indikerer, at

der er behov for dosisreduktion. In-vitro-undersøgelser med humane plasmaproteiner viste

ingen udtalt tendens til 2-F-ara-A-proteinbinding.

Fludarabintrifosfats cellulære

farmakokinetik

2F-ara-A transporteres aktivt ind i leukæmiske celler, hvor de re-fosforyleres til

monofosfat og derefter til di- og trifosfat. Trifosfat 2F-ara-ATP er den største

intracellulære metabolit og den eneste, der er kendt for at have cytotoksisk aktivitet.

Maksimumværdier af 2F-ara-ATP i leukæmiske lymfocytter er hos CLL-patienter set efter

4 timer (mediantid). Der blev set betydelige variationer med en median

maksimumkoncentration på ca.20 µM. Værdier af 2F-ara-ATP i leukæmiske celler er

betydeligt højere end maksimumværdier af 2F-ara-A i plasma, hvilket viser en opsamling

hos målcellerne. In-vitro inkubering af leukæmiske lymfocytter viste et lineært forhold

mellem den ekstracellulære 2-F-ara-A-eksponering (produktet af 2F-ara-A-koncentrationen

og inkubationstiden) og det intracellulære 2-F-ara-ATP-indhold. Eliminationen af 2F-ara-

A fra målcellerne viste mediane halveringstider på 15 og 23 timer.

5.3

Prækliniske sikkerhedsdata

dk_hum_32647_spc.doc

Side 13 af 16

Systemisk toksicitet

I studier med akut toksicitet gav en enkelt dosis fludarabinfosfat alvorlige toksiske

symptomer eller dødsfald ved doser, der var 2 størrelsesordner højere end den terapeutiske

dosis. Som det kan forventes af et cytotoksisk stof blev knoglemarven, lymfekirtlerne,

mave-tarmkanalens slimhinde, nyrerne og de mandlige kønsorganer påvirket. Hos

patienter, der blev behandlet med doser tættere på den anbefalede dosis (faktor 3 til 4),

blev der observeret alvorlige bivirkninger, som omfattede neurotoksisk effekt delvist med

dødelig udgang (se pkt. 4.9).

Studier med systemisk toksicitet påviste, efter gentagen administration af fludarabinfosfat,

også den forventede effekt på hurtigt udviklet væv over en grænsedosis. Alvorligheden af

de morfologiske reaktioner steg i takt med en øget dosis og længden af behandlingen. De

observerede ændringer blev generelt vurderet til at være reversible. Principielt peger den

terapeutiske brug af Fludara på en sammenlignelig toksikologisk profil hos mennesket,

selvom yderligere uønskede bivirkninger som neurotoksicitet er set hos patienter (se pkt.

4.8).

Embryotoksicitet

Resultaterne fra intravenøse embryotoksicitetsstudier i rotter og kaniner indikerer. At der

er et embryoletalt og teratogent potentiale i forbindelse med fludarabinfosfat, manifesteret

som skeletale misdannelser, vægttab hor fostret og post-implantationstab. Når man ser på

den snævre sikkerhedsmargin mellem den teratogene dosis hos dyr og den terapeutiske

dosis hos mennesket, samtidig med, at der ses på ligheden med andre antimetabolitter, som

antages at interferere med udviklingsprocessen, så er den terapeutiske anvendelse af

Fludara forbundet med en relevant risiko for at være teratogent i mennesket (se pkt. 4.6).

Genotoksisk potentiale, tumorigenicitet

Fludarabinfosfat har vist sig at forårsage skade på DNA i en søster-chromatoid

udviklingstest, at inducere kromosomforandringer i en in vitro cytogenetisk analyse og at

øge forekomsten af mikronuklei hos mus (in vivo), mens det var negativt i

genmutationsanalyser og i den dominerende letale test i hanmus. Således blev

mutagenpotentialet påvist i somatiske celler, men kunne ikke påvises i kønsceller.

Den kendte aktivitet, fludarabinfosfat har på DNA-niveau og de resultater mutagenicitets-

undersøgelserne viser, danner grundlaget for at tro, at stoffet er tumorigent. Der er ikke

blevet udført nogle dyrestudier, som direkte skulle opklare dette spørgsmål, fordi

mistanken om en øget risiko for en anden tumor som følge af Fludara-behandling

udelukkende kan verificeres ved epidemiologiske data.

Lokal tolerance

Ifølge resultaterne fra dyrestudier, hvor fludarabinfosfat er anvendt intravenøst, forventes

ingen bemærkelsesværdig lokal irritation på injektionsstedet. Selv efter fejlagtige

injektioner er der ikke set relevante lokale irritationer efter paravenøs, intraarteriel eller

intramuskulær anvendelse af en vandig opløsning med 7,5 mg fludarabinfosfat/ml.

Ligheden af de observerede typer læsioner i mave-tarmkanalen efter intravenøs eller

intragastrisk dosering i dyrestudier, understøtter den antagelse, at fludarabinfosfat-

induceret enteritis er en systemisk virkning.

dk_hum_32647_spc.doc

Side 14 af 16

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

Tabletkerne:

Mikrokrystallinsk cellulose

Lactosemonohydrat

Vandfri kolloid silica

Croscarmellosenatrium

Magnesiumstearat.

Filmovertræk:

Hypromellose

Talcum

Titandioxid (E171)

Jernoxid, gul (E172)

Jernoxid, rød (E172)

6.2

Uforligeligheder

Ikke relevant.

6.3

Opbevaringstid

3 år.

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Opbevares i original emballage for at beskytte mod fugt.

Der er ingen særlige krav vedrørende opbevaringstemperaturer for dette lægemiddel.

6.5

Emballagetyper og pakningsstørrelser

Blisterpakninger, som hver indeholder 5 tabletter, og består af

polyamid/aluminium/polypropylen varmeformet folie med alumininumsfolielåg.

Blisterpakningerne er pakket i tabletbeholder af polyethylen med børnesikret polypropylen

skruelåg.

Pakningsstørrelser: 15 eller 20 filmovertrukne tabletter i hver tabletbeholder.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført

6.6

Regler for destruktion og anden håndtering

Håndtering og bortskaffelse

Fludara må ikke håndteres af gravide.

Procedurer for korrekt håndtering skal følges i henhold til lokale retningslinjer for

cytotoksiske lægemidler. Medicinrester kan bortskaffes ved forbrænding.

Ikke anvendt lægemiddel samt affald heraf bør destrueres i henhold til lokale

retningslinier.

7. INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Genzyme Europe B.V.

Gooimeer 10

dk_hum_32647_spc.doc

Side 15 af 16

NL-1411 DC Naarden

Holland

Repræsentant

Sanofi A/S

Lyngbyvej 2

2100 København Ø

8. MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE)

32647

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE

10. oktober 1994

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

9. april 2019

dk_hum_32647_spc.doc

Side 16 af 16

Andre produkter

search_alerts

share_this_information