Ezetimib "Mylan" 10 mg tabletter

Danmark - dansk - Lægemiddelstyrelsen (Danish Medicines Agency)

Køb det nu

Indlægsseddel PIL
Produktets egenskaber SPC
Aktiv bestanddel:
EZETIMIB
Tilgængelig fra:
Mylan AB
ATC-kode:
C10AX09
INN (International Name):
ezetimibe
Dosering:
10 mg
Lægemiddelform:
tabletter
Autorisationsnummer:
52429
Autorisation dato:
2014-09-18

Indlægsseddel: Information til patienten

Ezetimib Mylan 10 mg tabletter

ezetimib

Læs denne indlægsseddel grundigt, inden du begynder at tage dette lægemiddel, da den

indeholder vigtige oplysninger.

Gem indlægssedlen. Du kan få brug for at læse den igen.

Spørg lægen eller apotekspersonalet, hvis der er mere, du vil vide.

Lægen har ordineret dette lægemiddel til dig personligt. Lad derfor være med at give medicinen

til andre. Det kan være skadeligt for andre, selvom de har de samme symptomer, som du har.

Kontakt lægen eller apotekspersonalet, hvis du får bivirkninger, herunder bivirkninger, som

ikke er nævnt her. Se afsnit 4.

Se den nyeste indlægsseddel på www.indlaegsseddel.dk

Oversigt over indlægssedlen

Virkning og anvendelse

Det skal du vide, før du begynder at tage Ezetimib Mylan

Sådan skal du tage Ezetimib Mylan

Bivirkninger

Opbevaring

Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger

1.

Virkning og anvendelse

Ezetimib Mylan indeholder det aktive stof ezetimib. Ezetimib Mylan bruges til at sænke forhøjet

kolesterol. Ezetimib Mylan sænker den totale koncentration af kolesterol, det "dårlige" kolesterol

(LDL-kolesterol) og fedtstoffer, kaldet triglycerider, i blodet. Desuden øger Ezetimib Mylan det

"gode" kolesterol (HDL-kolesterol).

LDL kolesterol kaldes oftest det ”dårlig” kolesterol, da det danner belægninger i arterievæggene.

Disse belægninger kan gradvist medføre forsnævring af arterierne. Forsnævringen kan nedsætte eller

blokere blodgennemstrømningen til livsvigtige organer såsom hjertet og hjernen. Blokeringen af

blodgennemstrømningen kan resultere i hjerteanfald eller hjerneblødning.

HDL kolestrol kaldes oftest det ”gode” kolesterol, da det hjælper med at forhindre det ”dårlige”

kolesterol i at danne belægninger i arterierne og beskytter mod hjertesygdom.

Triglycerider er en anden form for fedtstof i dit blod, der kan øge risikoen for hjertesygdom.

Ezetimib Mylan virker ved at mindske det kolesterol, der optages i fordøjelseskanalen. Ezetimib

Mylan kan ikke benyttes til at opnå vægttab.

Ezetimib Mylan øger den kolesterolsænkende virkning af statiner, der er medicin, der mindsker det

kolesterol, kroppen selv danner.

Ezetimib Mylan bruges til patienter, der ikke kan kontrollere deres kolesteroltal ved diæt alene. Du bør

fortsætte med at være på en kolesterolsænkende diæt, mens du tager denne medicin.

Ezetimib Mylan benyttes som supplement til kolesterolsænkende diæt, hvis du har:

Forhøjet kolesterol i blodet (primær hyperkolesterolæmi (heterozygot familiær og ikke-familiær)).

Sammen med et statin, når dit kolesterol i blodet ikke kan kontrolleres ordentligt med et statin

alene

Alene, når statinbehandlingen ikke er passende eller ikke tåles.

Ved arvelig sygdom (homozygot familiær hyperkolesterolæmi), der øger indholdet af kolesterol i

blodet. Du vil også få et statin og kan også få anden behandling.

Hvis du har en hjertesygdom, nedsætter Ezetimib Mylan i kombination med kolesterolsænkende

medicin kaldet statiner, risikoen for hjerteanfald, slagtilfælde, operation for at øge

blodgennemstrømningen til hjertet eller hospitalsindlæggelse på grund af brystsmerter.

Ezetimib Mylan hjælper dig ikke med at tabe i vægt.

2.

Det skal du vide, før

du begynder at tage Ezetimib Mylan

Hvis du tager Ezetimib Mylan sammen med et statin, bør du læse indlægssedlen for dette bestemte

lægemiddel.

Lægen kan have foreskrevet anden anvendelse eller dosering end angivet i denne information. Følg

altid lægens anvisning og oplysningerne på doseringsetiketten.

Tag ikke Ezetimib Mylan:

hvis du er allergisk over for ezetimib eller et af de øvrige indholdsstoffer i denne medicin

(angivet i afsnit 6).

Tag ikke Ezetimib Mylan sammen med et statin:

hvis du for tiden har leverproblemer

hvis du er gravid eller ammer.

Advarsler og forsigtighedsregler

Kontakt lægen eller apotekspersonalet, før du tager Ezetimib Mylan.

Fortæl din læge om alle helbredsmæssige forhold, også allergier.

Lægen bør tage en blodprøve, før du begynder at tage Ezetimib Mylan sammen med et statin. Dette er

for at kontrollere, hvor godt din lever virker.

Lægen vil måske tage blodprøver for at kontrollere, hvor godt din lever virker, efter du er begyndt at

tage Ezetimib Mylan sammen med et statin.

Hvis du har moderat eller svært nedsat leverfunktion, bør du ikke tage Ezetimib Mylan.

Sikkerheden og virkningen af Ezetimib Mylan taget sammen med fibrater (medicin der sænker

kolesterol) er ikke undersøgt.

Kontakt lægen hvis du har uforklarlige smerter, ømhed eller svaghed i musklerne mens du tager disse

tabletter, især i forbindelse med feber.

Børn og unge

Giv ikke dette lægemiddel til børn og unge (i alderen 6-17 år), medmindre det er ordineret af en

specialist, da data er utilstrækkelige angående sikkerhed og virkning.

Giv ikke dette lægemiddel til børn under 6 år, da der ikke foreligger oplysninger vedrørende denne

aldersgruppe.

Brug af anden medicin sammen med Ezetimib Mylan

Fortæl altid lægen eller apotekspersonalet, hvis du tager anden medicin eller har gjort det for nylig.

Dette gælder også håndkøbsmedicin. Fortæl lægen eller apotekspersonalet, hvis du tager nogen af

følgende lægemidler:

ciclosporin (et lægemiddel, der ofte bruges til patienter, der har fået organtransplantation)

warfarin, fenprokumon, acenokumarol eller fluindion (medicin der forhindrer blodpropper

(antikoagulanter))

colestyramin (medicin der sænker kolesterol), fordi det påvirker Ezetimib Mylans virkning

fibrater (bruges også til at sænke kolesterol).

Graviditet og amning

Hvis du er gravid eller ammer, har mistanke om, at du er gravid, eller planlægger at blive gravid, skal

du spørge læge eller apotekspersonalet til råds, før du tager dette lægemiddel.

Du må ikke tage ikke Ezetimib Mylan sammen med et statin, hvis du er gravid, forsøger at blive

gravid eller tror, du måske er gravid. Hvis du bliver gravid, mens du tager Ezetimib Mylan sammen

med et statin, skal du stoppe med at tage begge lægemidler og fortælle det til din læge.

Der er ingen erfaringer med brugen af Ezetimib Mylan uden et statin under graviditet.

Du må ikke tage ikke Ezetimib Mylan sammen med et statin, hvis du ammer, fordi man ikke ved, om

medicinen passerer over i modermælken. Du må ikke tage Ezetimib Mylan uden et statin, hvis du

ammer. Spørg din læge til råds.

Spørg din læge eller apoteket til råds, før du tager nogen form for medicin.

Trafik- og arbejdssikkerhed

Ezetimib Mylan forventes ikke at påvirke din evne til at køre bil eller arbejde med maskiner. Det bør

dog tages i betragtning, at nogle kan føle sig svimle, efter de har taget Ezetimib Mylan.

Ezetimib Mylan indeholder lactosemonohydrat

Kontakt lægen, før du tager denne medicin, hvis lægen har fortalt dig, at du ikke tåler visse

sukkerarter.

3.

Sådan skal du tage Ezetimib Mylan

Tag altid lægemidlet nøjagtigt efter lægens eller apotekspersonales anvisning. Fortsæt med at tage din

kolesterolsænkende medicin, medmindre din læge beder dig om at stoppe. Er du i tvivl, så spørg lægen

eller apotekspersonalet.

Før du begynder at tage Ezetimib Mylan, bør du være på diæt for at sænke dit kolesterol. Du bør

fortsætte med denne kolesterolsænkende diæt, mens du tager Ezetimib Mylan.

Voksne og unge (10-17 år)

Den anbefalede dosis er én Ezetimib Mylan 10 mg tablet gennem munden én gang dagligt.

Du kan tage Ezetimib Mylan når som helst på dagen. Du kan tage det med eller uden mad.

Hvis lægen har ordineret Ezetimib Mylan sammen med et statin, kan begge lægemidler tages

samtidigt. I dette tilfælde bør du læse dosisinstruktionerne i indlægssedlen for det pågældende

lægemiddel.

Hvis din læge har ordineret Ezetimib Mylan sammen cholestyramin eller med en anden type

kolesterolsænkende medicin indeholdende galdesyrebindende middel, bør du tage Ezetimib Mylan

mindst 2 timer før eller 4 timer efter, du har taget det galdesyrebindende middel.

Hvis du har taget for meget Ezetimib Mylan

Kontakt lægen, skadestuen eller apoteket, hvis du har taget mere Ezetimib Mylan end der står i denne

information, eller mere end lægen har foreskrevet.

Hvis du har glemt at tage Ezetimib Mylan

Du må ikke tage en dobbeltdosis som erstatning for den glemte dosis. Tag blot din sædvanlige dosis

Ezetimib Mylan på det sædvanlige tidspunkt næste dag.

Hvis du holder op med at tage Ezetimib Mylan

Kontakt lægen eller apotekspersonalet, før du holder op med at tage dette lægemiddel, da dit

kolesteroltal kan stige igen.

Spørg lægen eller apotekspersonalet, hvis der er noget, du er i tvivl om.

4.

Bivirkninger

Dette lægemiddel kan som al anden medicin give bivirkninger, men ikke alle får bivirkninger.

Kontakt straks lægen eller tag til den nærmeste skadestue, hvis du har nogle af følgende

alvorlige bivirkninger; hyppigheden af disse bivirkninger er ikke kendt (kan ikke estimeres ud

fra forhåndenværende data), men du kan have brug for lægehjælp:

uforklarlige smerter, ømhed eller svaghed i musklerne. Dette skyldes, at i sjældne tilfælde, kan

muskelproblemer, herunder nedbrydning af musklerne, medføre nyreskader. Dette kan være

alvorligt og kan blive en livstruende tilstand

allergiske reaktioner, herunder hævelse af ansigt, læber, tunge og/eller svælg, der kan medføre

besvær med at trække vejret eller synke (kræver omgående behandling)

betændelse i bugspytkirtlen, ofte med svære mavesmerter

galdesten eller betændelse i galdeblæren (som kan medføre mavesmerter, kvalme, opkastning)

hævet rødt udslæt, nogle gange med runde afgrænsede læsioner

leverbetændelse (som kan medføre træthed, feber, kvalme eller opkastning, generel utilpashed,

gulfarvning af huden og det hvide i øjnene, bleg afføring og mørk urin)

Ved brug af Ezetimib Mylan alene er følgende bivirkninger set:

Almindelige (kan forekomme hos op til 1 ud af 10 personer):

mavesmerter

diarré

øget luftafgang fra tarmen

træthed.

Ikke almindelige (kan forekomme hos op til 1 ud af 100 personer):

forhøjelser i laboratorieblodprøver af leverenzymer eller muskelenzymer

hoste

fordøjelsesbesvær

halsbrand

kvalme

ledsmerter

muskelkramper

nakkesmerter

nedsat appetit

smerter

brystsmerter

hedeture

forhøjet blodtryk.

Når Ezetimib Mylan tages sammen med et statin er yderligere følgende bivirkninger set:

Almindelige (kan forekomme hos op til 1 ud af 10 personer):

stigninger i laboratorieblodprøver af leverenzymer

hovedpine

muskelsmerter.

Ikke almindelige (kan forekomme hos op til 1 ud af 100 personer):

prikkende fornemmelse

tør mund

mavesmerter, kvalme, opkast med blod, blod fra tarmen

kløe

udslæt

nældefeber

rygsmerter

muskelsvaghed

smerter i arme og ben

usædvanlig træthed eller svaghed

hævelse, især af hænder og fødder.

Bivirkninger set ved brug med eller uden statin:

Ikke kendt (kan ikke estimeres ud fra forhåndenværende data):

svimmelhed

allergiske reaktioner herunder udslæt og nældefeber

forstoppelse

nedsat antal røde blodlegemer, der kan medføre blå mærker/blødning (trombocytopeni)

prikkende fornemmelse

depression

usædvanlig træthed eller svaghed

kortåndethed.

Når Ezetimib Mylan tages sammen med fenofibrat er følgende bivirkning set:

Almindelige (kan forekomme hos op til 1 ud af 10 personer):

mavesmerter.

Indberetning af bivirkninger

Hvis du oplever bivirkninger, bør du tale med din læge, sygeplejerske eller apoteket. Dette gælder

også mulige bivirkninger, som ikke er medtaget i denne indlægsseddel. Du eller dine pårørende kan

også indberette bivirkninger direkte til Lægemiddelstyrelsen via:

Lægemiddelstyrelsen

Axel Heides Gade 1

DK-2300 Københavns S

Websted: www.meldenbivirkning.dk

E-mail: dkma@dkma.dk

Ved at indrapportere bivirkninger kan du hjælpe med at fremskaffe mere information om sikkerheden

af dette lægemiddel.

5.

Opbevaring

Opbevar lægemidlet utilgængeligt for børn.

Brug ikke lægemidlet efter den udløbsdato, der står på blisterkortet, kartonen eller tabletbeholderen

efter Exp. Udløbsdatoen er den sidste dag i den nævnte måned.

Dette lægemiddel kræver ingen særlige forholdsregler vedrørende opbevaring.

Tabletbeholder: anvendes inden for 100 dage efter åbning.

Spørg på apoteket, hvordan du skal bortskaffe medicinrester. Af hensyn til miljøet må du ikke smide

medicinrester i afløbet, toilettet eller skraldespanden.

6.

Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger

Ezetimib Mylan indeholder:

Aktivt stof: ezitimib. Hver tablet indeholder 10 mg ezetimib.

Øvrige indholdsstoffer: lactosemonohydrat (se afsnit 2 ”Ezetimib Mylan indeholder

lactosemonohydrat”), natriumlaurilsulfat (E487), croscarmellosenatrium, hypromellose (E464),

crospovidon (Type B), mikrokrystallinsk cellulose, magnesiumstearat.

Udseende og pakningsstørrelser

Ezetimib Mylan er hvide eller næsten hvide, kapselformede tabletter med afrundede kanter, mærket

med ”M” på den ene side og”EE1” på den anden side.

Ezetimib Mylan 10 mg tabletter findes i blisterpakninger med 14, 28, 30, 56, 84, 90, 98 og 100

tabletter. Perforerede enkeldosis blisterpakninger med 30 x 1, 50 x 1, 90 x 1 tabletter,

kalenderpakninger med 28 og 30 tabletter og plastikbeholder med 14, 28, 50, 56, 84 og 100 tabletter.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

Indehaver af markedsføringstilladelsen

Mylan AB

Postbox 23033

104 35 Stockholm

Sverige

Fremstiller

McDermott Laboratories Limited trading as Gerard Laboratories

35/36 Baldoyle Industrial Estate, Grange Road

Dublin 13

Irland

eller

Mylan Hungary Kft

H-2900 Komárom

Mylan utca 1

Ungarn

Dette lægemiddel er godkendt i EEAs medlemslande under følgende navne:

Belgien

Ezetimibe Mylan 10 mg tabletten

Cypern

Ezetimibe Mylan 10mg Tablets

Danmark

Ezetimib Mylan

Finland

Ezetimibe Mylan

Frankrig

EZETIMIBE MYLAN 10 mg, comprimé

Tyskland

Ezetimib Mylan 10 mg Tabletten

Grækenland

Ezetimibe Mylan 10mg Tablets

Holland

Ezetimibe Mylan 10 mg tabletten

Irland

Ezetimibe 10 mg Tablets

Italien

Ezetimibe Mylan

Luxembourg

Ezetimibe Mylan 10 mg comprimés

Polen

Ezetimiba Mylan

Slovakiet

Ezetimib Mylan 10 mg tablty

Spanien

Ezetimiba MYLAN 10 mg comprimidos EFG

Storbritannien

Ezetimibe 10 mg Tablets

Sverige

Ezetimibe Mylan

Tjekkiet

Ezetimib Mylan 10 mg, tablety

Denne indlægsseddel blev senest ændret februar 2018

8. februar 2018

PRODUKTRESUMÉ

for

Ezetimib "Mylan", tabletter

0.

D.SP.NR.

28790

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

Ezetimib "Mylan"

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Hver tablet indeholder 10 mg ezetimib.

Hjælpestof, som behandleren skal være opmærksom på:

Hver tablet indeholder 62 mg lactosemonohydrat.

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.

LÆGEMIDDELFORM

Tabletter

Hvid eller næsten hvid, kapselformet tablet med afrundede kanter, mærket med "M" på den

ene side og"EE1" på den anden side, ca. 8,2 mm lang og 4,1 mm bred.

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

Primær hyperkolesterolæmi

Ezetimib "Mylan" administreret samtidig med en HMG-CoA-reduktasehæmmer (statin) er

indiceret som supplerende behandling til diæt for patienter med primær (heterozygot

familiær og ikke-familiær) hyperkolesterolæmi, der ikke behandles tilstrækkeligt med et

statin alene.

Ezetimib "Mylan" monoterapi er indiceret som supplerende behandling til diæt for

patienter med primær (heterozygot familiær og ikke-familiær) hyperkolesterolæmi, der

ikke kan behandles tilstrækkeligt med et statin, eller hvor statin ikke kan tåles.

52429_spc.docx

Side 1 af 21

Forebyggelse af kardiovaskulære hændelser

Ezetimib ”Mylan” er indiceret til at reducere risikoen for kardiovaskulære hændelser (se

pkt. 5.1) hos patienter med koronar hjertesygdom (CHD) og med akut koronarsyndrom

(AKS) i anamnesen, når det er tilføjet til igangværende statinbehandling eller initieret

samtidig med et statin.

Homozygot familiær hyperkolesterolæmi (HoFH)

Ezetimib "Mylan" administreret samtidig med et statin er indiceret som supplerende

behandling til diæt til patienter med HoFH. Patienterne kan også gives supplerende

behandling (f.eks. LDL-aferese).

4.2

Dosering og indgivelsesmåde

Dosering

Patienten skal overholde relevant lipidsænkende kostplan og skal fortsætte denne diæt

under behandlingen med Ezetimib "Mylan".

Den anbefalede dosis er en Ezetimib "Mylan" 10 mg tablet daglig.

Når Ezetimib "Mylan" tilføjes til statinbehandling, benyttes enten den anbefalede

initialdosis af det pågældende statin, eller den allerede etablerede højere statindosis

fortsættes. I disse tilfælde skal doseringsvejledningen for pågældende statin følges.

Anvendelse hos patienter med koronar hjertesygdom og AKS-hændelse i anamnesen

Men henblik på inkrementel reduktion af antallet af kardiovaskulære hændelser hos

patienter med koronar hjertesygdom og AKS-hændelse i anamnesen kan Ezetimib ”Mylan”

10 mg administreres sammen med et statin med dokumenteret kardiovaskulær fordel.

Samtidig administration med galdesyrebindende lægemidler

Administration af Ezetimib "Mylan" bør ske enten ≥ 2 timer før eller ≥4 timer efter

administration af galdesyrebindende lægemidler.

Anvendelse til ældre

Dosisjustering er ikke påkrævet hos ældre patienter (se pkt. 5.2).

Anvendelse ved leverinsufficiens

Dosisjustering er ikke påkrævet hos patienter med let nedsat leverfunktion (Child Pugh

score 5 til 6). Ezetimib "Mylan" bør ikke benyttes til patienter med moderat (Child Pugh

score 7 til 9) eller svær (Child Pugh score > 9) leverinsufficiens (se pkt. 4.4 og 5.2).

Anvendelse ved nyreinsufficiens

Dosisjustering er ikke påkrævet hos patienter med nyreinsufficiens (se pkt. 5.2).

Pædiatrisk population

Initiering af behandling skal foretages af specialist.

Børn og unge ≥6 år: Sikkerhed og virkning af ezetimib hos børn i alderen 6-17 år er ikke

klarlagt. De foreliggende data er beskrevet i pkt. 4.4, 4.8, 5.1 og 5.2, men der kan ikke

gives nogen anbefalinger vedrørende dosering.

Når Ezetemib ”Mylan” administreres sammen med et statin, følges doseringsvejledningen

for dette statin til børn.

52429_spc.docx

Side 2 af 21

Børn <6 år: Sikkerhed og virkning af ezetimib hos børn i alderen < 6 år er ikke klarlagt.

Der foreligger ingen data.

Administration

Til oral administration.

Ezetimib "Mylan" kan administreres på hvilket som helst tidspunkt i løbet af dagen, med

eller uden mad.

4.3

Kontraindikationer

Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført

i pkt. 6.1.

Ved samtidig administration af ezetimib og et statin henvises til produktresuméet for

pågældende lægemiddel.

Behandling med ezetimib samtidig med et statin er kontraindiceret under graviditet og

amning.

Administration af ezetimib sammen med et statin er kontraindiceret hos patienter med

aktiv leversygdom eller uforklarlige, vedblivende stigninger i serumtransaminaser.

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Med hensyn til samtidig administration af ezetimib og et statin henvises til

produktresuméet for pågældende lægemiddel.

Leverenzymer

I kontrollerede undersøgelser med patienter, der fik administreret ezetimib samtidig med et

statinpræparat, er der iagttaget efterfølgende transaminasestigninger (≥ 3 gange øvre

normalgrænse). Når ezetimib administreres samtidig med et statinpræparat, bør der

foretages leverfunktionsprøver, når behandlingen påbegyndes og i henhold til de

anbefalinger, der gives for statinpræparatet (se pkt. 4.8).

I IMPROVE-IT-studiet (IMProved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International

Trial), blev 18.144 patienter med koronar hjertesygdom og AKS-hændelse i anamnesen

randomiseret til at få ezetimib/simvastatin 10/40 mg dagligt (n=9.067) eller simvastatin

40 mg dagligt (n=9.077). I en median opfølgningsperiode på 6,0 år var incidensen af

fortløbende transaminasestigninger (≥3 x ULN) 2,5% for ezetimib/simvastatin og 2,3%

for simvastatin (se pkt. 4.8).

I et kontrolleret klinisk studie, hvor mere end 9000 patienter med kronisk nyresygdom var

randomiseret til ezetimib 10 mg i kombination med simvastatin 20 mg daglig (n= 4650)

eller placebo (n= 4620) (gennemsnitlig follow-up på 4,9 år), var incidensen af vedvarende

transaminasestigninger (> 3 x øvre normalgrænse) 0,7 % for ezetimib i kombination med

simvastatin og 0,6 % for placebo (se pkt. 4.8).

Skeletmuskulatur

Efter markedsføring er der rapporteret tilfælde af myopati og rhabdomyolyse med

ezetimib. De fleste af de patienter, der udviklede rhabdomyolyse, tog et statin samtidigt

med ezetimib. Der er imidlertid meget sjældent indberettet rhabdomyolyse i forbindelse

med ezetimib monoterapi, og meget sjældent med tilføjelse af ezetimib til andre

lægemidler, der vides at være forbundet med øget risiko for rhabdomyolyse. Hvis der er

mistanke om myopati baseret på muskelsymptomer, eller hvis dette er bekræftet ved en

koncentration af kreatinfosfokinase (CPK) >10 gange øvre normalgrænse, bør ezetimib,

alle statiner samt alle andre lægemidler, som patienten tager samtidigt, straks seponeres.

52429_spc.docx

Side 3 af 21

Alle patienter, der starter behandling med ezetimib, bør gøres opmærksom på risikoen for

myopati og opfordres til straks at indberette uforklarlige muskelsmerter, ømhed eller

svaghed (se pkt. 4.8).

I IMPROVE-IT-studiet blev 18.144 patienter med koronar hjertesygdom og AKS-

hændelse i anamnesen randomiseret til at få ezetimib/simvastatin 10/40 mg dagligt

(n=9.067) eller simvastatin 40 mg dagligt (n=9.077). I en median opfølgningsperiode på

6,0 år var incidensen af myopati 0,2% for ezetimib/simvastatin og 0,1% for simvastatin,

hvor myopati blev defineret som uforklarlig muskelsvaghed eller -smerte med

kreatinkinase i serum (serum-CK) ≥10 gange ULN eller to på hinanden følgende

observationer af CK ≥5 og <10 gange ULN. Incidensen af rhabdomyolyse var 0,1% for

ezetimib/simvastatin og 0,2% for simvastatin, hvor rhabdomyolyse blev defineret som

uforklarlig muskelsvaghed eller -smerte med serum-CK ≥10 gange ULN med tegn på

nyreskade, ≥5 gange ULN og <10 gange ULN ved to på hinanden følgende lejligheder

med tegn på nyreskade eller CK ≥10.000 IE/l uden tegn på nyreskade (se pkt. 4.8).

I et klinisk studie, hvor mere end 9000 patienter med kronisk nyresygdom var randomiseret

til ezetimib 10 mg i kombination med simvastatin 20 mg daglig (n= 4650) eller placebo

(n= 4620) (gennemsnitlig follow-up på 4,9 år), var incidensen af myopati/rhabdomyolyse

0,2 % for ezetimib i kombination med simvastatin og 0,1 % for placebo (se pkt. 4.8).

Leverinsufficiens

På grund af den ukendte effekt af den øgede optagelse af ezetimib hos patienter med

moderat eller svær leverinsufficiens, frarådes ezetimib til disse patienter (se pkt. 5.2).

Pædiatrisk population

Sikkerhed og effekt af ezetimib hos patienter i alderen 6-10 år med heterozygot familiær

eller non-familiær hyperkolesterolæmi er blevet vurderet i en 12-ugers placebo-kontrolleret

klinisk undersøgelse. Effekten af ezetimib for behandlingsperioder > 12 uger er ikke blevet

undersøgt i denne aldersgruppe (se pkt. 4.2, 4.8, 5.1 og 5.2).

Ezetimib er ikke blevet undersøgt hos patienter yngre end 6 år (se pkt. 4.2 og 4.8).

Sikkerhed og effekt ved samtidig administration af ezetemib og simvastatin hos patienter i

alderen 10-17 år med heterozygot familiær hyperkolesterolæmi er blevet vurderet i en

kontrolleret klinisk undersøgelse af unge drenge (Tanner Stage II eller derover) og hos

piger mindst ét år efter menarche.

I denne begrænsede, kontrollerede undersøgelse var der generelt ingen påviselig effekt på

vækst eller kønsmodenhed hos unge drenge eller piger eller på længden af

menstruationscyklus hos piger. Ezetimibs effekt på vækst og kønsmodenhed i en

behandlingsperiode på >33 uger er dog ikke undersøgt (se pkt. 4.2 og 4.8).

Sikkerhed og effekt ved samtidig administration af ezetemib og simvastatin i doser på over

40 mg er ikke undersøgt hos patienter i alderen 10-17 år.

Sikkerhed og virkning ved samtidig administration af ezetemib og simvastatin er ikke

undersøgt hos pædiatriske patienter < 10 år (se pkt. 4.2 og 4.8).

Langtidseffekten af behandling med ezetemib hos patienter under 17 år til reduktion af

morbiditet og mortalitet i voksenalderen er ikke undersøgt.

52429_spc.docx

Side 4 af 21

Fibrater

Sikkerhed og effekt ved samtidig administration af ezetemib og fibrater er ikke fastslået.

Hvis der er mistanke om cholelithiasis hos en patient, der behandles med ezetimib og

fenofibrat, er galdeblæreundersøgelser påkrævede, og behandlingen bør seponeres (se

pkt. 4.5 og 4.8).

Ciclosporin

Der bør udvises forsigtighed, når ezetimib initieres ved samtidig brug af ciclosporin.

Ciclosporinkoncentrationerne bør overvåges hos patienter, der får både ezetimib og

ciclosporin (se pkt. 4.5).

Antikoagulanter

Hvis ezetimib tilføjes til warfarin, en anden cumarin-antikoagulant eller fluindion, bør

hensigtsmæssig monitorering af International Normaliseret Ratio (INR) foretages (se

pkt. 4.5).

Hjælpestoffer

Ezetimib "Mylan" indeholder lactose. Patienter med sjælden arvelig galactoseintolerance,

Lapp lactasemangel eller glucose-galactose malabsorption bør ikke anvende denne

medicin.

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Det er i prækliniske undersøgelser vist, at ezetimib ikke inducerer lægemiddel-

metaboliserende cytokrom-P450-enzymer. Der er ikke iagttaget klinisk signifikante

farmakokinetiske interaktioner mellem ezetimib og lægemidler, der vides at metaboliseres

via cytokrom P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 og 3A4 eller N-acetyltransferase. I kliniske

interaktionsundersøgelser påvirkede ezetimib ikke farmakokinetikken af dapson,

dextrometorphan, digoxin, oral antikonception (ethinylestradiol og levonorgestrel),

glipizid, tolbutamid eller midazolam ved samtidig administration. Cimetidin påvirkede ved

samtidig administration ikke biotilgængeligheden af ezetimib.

Antacida

Samtidig administration af antacida nedsatte absorptionshastigheden af ezetimib, men

påvirkede ikke biotilgængeligheden af ezetimib. Denne nedsatte absorptionshastighed

vurderes ikke at være klinisk signifikant.

Cholestyramin

Samtidig behandling med cholestyramin nedsatte det gennemsnitlige areal under kurven

(AUC) af total-ezetimib (ezetimib + ezetimibglucuronid) med ca. 55 %. Den trinvise

reduktion af low-density lipoprotein kolesterol (LDL-C) opnået ved tillæg af ezetimib til

cholestyramin kan mindskes ved denne interaktion (se pkt. 4.2).

Fibrater

Hos patienter, der behandles med fenofibrat og ezetimib bør lægen være opmærksom på

den mulige risiko for cholelithiasis og galdeblæresygdom (se pkt. 4.4 og 4.8).

Hvis der er mistanke om cholelithiasis hos en patient, der behandles med ezetimib og

fenofibrat, er galdeblæreundersøgelser påkrævede, og behandlingen bør seponeres (se

pkt. 4.8).

52429_spc.docx

Side 5 af 21

Samtidig behandling med fenofibrat eller gemfibrozil øgede koncentrationen af total-

ezetimib (ca. 1,5 henholdsvis 1,7 gange).

Samtidig administration af ezetimib og andre fibrater er ikke undersøgt.

Fibrater kan øge kolesteroludskillelsen i galden, medførende cholelithiasis. I dyreforsøg

øgede ezetimib i nogle tilfælde kolesterol i galden, men ikke hos alle arter (se pkt. 5.3). Det

kan ikke udelukkes, at den terapeutiske brug af ezetimib er forbundet med litogen risiko.

Statiner

Der er ikke iagttaget klinisk signifikante farmakokinetiske interaktioner ved samtidig

administration med ezetimib og atorvastatin, simvastatin, pravastatin, lovastatin,

fluvastatin eller rosuvastatin.

Ciclosporin

I en undersøgelse af otte post nyretransplanterede patienter med kreatininclearance på >

50 ml/min på en stabil dosis af ciclosporin, resulterede en enkeltdosis på 10 mg ezetimib i

en forøgelse i gennemsnitlig AUC for total-ezetimib på 3,4 gange (interval 2,3 til

7,9 gange) i forhold til en rask kontrolgruppe, der i en anden undersøgelse (n= 17) fik

ezetimib alene.

I en anden undersøgelse viste en nyretransplanteret patient med svær nyreinsufficiens, der

fik ciclosporin og flere andre slags medicin, en 12 gange større eksponering for total-

ezetimib end samtidige kontrolpersoner, der kun fik ezetimib. I en

overkrydsningsundersøgelse over to perioder hos 12 raske personer medførte daglig

administration af 20 mg ezetimib i otte dage sammen med en enkelt 100 mg dosis

ciclosporin på dag 7 en gennemsnitlig 15 % forøgelse i AUC for ciclosporin (interval: 10

% fald til 51 % øgning) i forhold til en enkeltdosis ciclosporin alene på 100 mg. Der er

ikke udført en kontrolleret undersøgelse af effekten af samtidigt administreret ezetimib på

ciclosporineksponering hos nyretransplanterede patienter. Der bør udvises forsigtighed, når

ezetimib initieres ved brug af ciclosporin. Ciclosporinkoncentrationerne bør overvåges hos

patienter, der får ezetimib og ciclosporin (se pkt. 4.4).

Antikoagulanter

I en undersøgelse med 12 raske voksne mænd havde samtidig administration af ezetimib

(10 mg én gang dagligt) ikke nogen signifikant effekt på biotilgængeligheden af warfarin

og protrombintiden. Efter markedsføring har der imidlertid været rapporteret om øget

International Normalised Ratio (INR) hos patienter, hvor ezetimib blev føjet til warfarin

eller fluindion. Hvis ezetimib føjes til warfarin, en anden cumarin-antikoagulant eller

fluindion, bør hensigtsmæssig overvågning af INR foretages (se pkt. 4.4).

Pædiatrisk population

Interaktionsstudier er kun udført hos voksne.

4.6

Graviditet og amning

Samtidig administration af ezetimib med et statin er kontraindiceret under graviditet og

amning (se pkt. 4.3), se produktresuméet for pågældende statin.

Fertilitet

Der er ingen data fra kliniske forsøg vedrørende ezetimibs virkning på fertiliteten hos

52429_spc.docx

Side 6 af 21

mennesker. Ezetimib havde ingen virkning på fertiliteten hos han- eller hunrotter (se pkt.

5.3).

Graviditet

Ezetimib bør kun gives til gravide kvinder på tvingende indikation. Der findes ingen

tilgængelige kliniske data om brug af ezetimib under graviditet. Dyreundersøgelser med

brug af ezetimib som monoterapi tyder ikke på direkte eller indirekte skadelig effekt på

graviditet, embryoføtal udvikling, fødselsforløb eller postnatal udvikling (se pkt. 5.3).

Amning

Ezetimib bør ikke benyttes under amning. Undersøgelser af rotter har vist, at ezetimib

udskilles i brystmælk. Det vides ikke, om ezetimib udskilles i human modermælk.

4.7

Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner

Ikke mærkning.

Der er ikke udført undersøgelser af virkningen på evnen til at føre motorkøretøj eller

betjene maskiner. Når man fører motorkøretøj eller betjener maskiner, bør der dog tages

hensyn til, at svimmelhed har været rapporteret.

4.8

Bivirkninger

Kliniske undersøgelser

og erfaring efter markedsføring

I kliniske undersøgelser af op til 112 ugers varighed blev ezetimib 10 mg daglig givet

alene til 2.396 patienter eller med et statin til 11.308 patienter eller i kombination med

fenofibrat til 185 patienter. Bivirkningerne var som regel milde og forbigående. Den

overordnede forekomst af indberettede bivirkninger var sammenlignelig for ezetimib og

placebo. Derudover var seponeringsraten på grund af bivirkninger sammenlignelig for

ezetimib og placebo.

Ezetimib administreret alene eller sammen med et statin

Følgende bivirkninger sås hos patienter, der blev behandlet med ezetimib (N=2.396) og

med højere incidens end placebo (N=1.159), eller hos patienter, der blev behandlet med

ezetimib sammen med et statin (N=11.308) og med højere incidens, end når statin blev

administreret alene (N=9.361). Bivirkninger efter markedsføring kommer fra

indrapportering om ezetimib, der enten er administreret alene eller sammen med et statin.

Frekvens blev defineret som: Meget almindelig (≥1/10); Almindelig (≥1/100 til <1/10);

Ikke almindelig (≥1/1.000 til <1/100); Sjælden (≥1/10.000 til <1/1.000); Meget sjælden

(<1/10.000) og ikke kendt (kan ikke estimeres ud fra forhåndenværende data).

Ezetimib monoterapi

Almindelig

Ikke almindelig

Metabolisme og ernæring

Nedsat appetit.

Vaskulære sygdomme

Hedeture, hypertension

Luftveje, thorax og

mediastinum

Hoste

Mave-tarm-kanalen

Abdominale smerter, diaré,

flatulens

Dyspepsi, gastroøsofageal

reflux, kvalme

Knogler, led, muskler og

bindevæv

Artralgi, muskelspasmer,

nakkesmerter

Almene symptomer og

reaktioner på

Træthed

Brystsmerter, smerter

52429_spc.docx

Side 7 af 21

administrationsstedet

Undersøgelser

Øget ALAT og/eller

ASAT; øget CPK; stigning

i gamma-

glutamyltransferase;

unormal leverfunktionstest

Yderligere bivirkninger ved administration af ezetimib sammen med et statin

Almindelig

Ikke almindelig

Nervesystemet

Hovedpine

Paræstesi

Mave-tarm-kanalen

Mundtørhed, gastritis

Hud og subkutane væv

Pruritus, udslæt, urticaria

Knogler, led, muskler og

bindevæv

Myalgi

Rygsmerter,

muskelsvækkelse, smerter i

ekstremiteter

Almene symptomer og

reaktioner på

administrationsstedet

Asteni, perifert ødem

Undersøgelser

Øget ALAT og/eller ASAT

Erfaring efter markedsføring (med eller uden et statin)

Ikke kendt

Blod og lymfesystem

Trombocytopeni

Immunsystemet

Overfølsomhed, herunder udslæt, urticaria,

anafylaksi og angioødem

Psykiske forstyrrelser

Depression

Nervesystemet

Svimmelhed, paræstesi

Luftveje, thorax og mediastinum

Dyspnø

Mave-tarm-kanalen

Pankreatitis, obstipation

Lever og galdeveje

Hepatitis, cholelithiasis, cholecystitis

Hud og subkutane væv

Erythema multiforme

Knogler, led, muskler og bindevæv

Myalgi, myopati/rhabdomyolyse (se pkt. 4.4)

Almene symptomer og reaktioner

på administrationsstedet

Asteni

Administration af ezetimib sammen med et fenofibrat

Almindelig

Mave-tarm-kanalen

Abdominalsmerter

I en multi-center, dobbeltblind, placebokontrolleret klinisk undersøgelse med patienter

med kombineret hyperlipidæmi blev 625 patienter behandlet i op til 12 uger og

576 patienter i op til 1 år. I denne undersøgelse gennemgik 172 patienter i behandling med

ezetimib og fenofibrat 12 ugers behandling, og 230 patienter i behandling med ezetimib og

fenofibrat (herunder 109, der fik ezetimib alene i de første 12 uger) gennemgik 1 års

52429_spc.docx

Side 8 af 21

behandling. Denne undersøgelse var ikke designet til at sammenligne usædvanlige

hændelser i behandlingsgrupperne. Incidensraterne (95 %-konfidensinterval) for klinisk

vigtige forøgelser (> 3 gange øvre normalgrænse, gentagende) i serumtransaminaser var

hhv. 4,5 % (1,9; 8,8) og 2,7 % (1,2; 5,4) for fenofibratmonoterapi hhv. ezetimib

administreret samtidigt med fenofibrat, justeret for behandlingsdosis. Tilsvarende

incidensrater for colecystectomi var hhv. 0,6 % (0,0; 3,1) for fenofibratmonoterapi

henholdsvis 1,7 % (0,6; 4,0) for ezetimib administreret samtidigt med fenofibrat (se

pkt. 4.4 og 4.5).

Pædiatrisk population

(6 til 17 år)

I en undesøgelse med børn (6-10 år) med heterozygot familiær eller non-familiær

hyperkolesterolæmi (n= 138) blev der hos 1,1 % (1 patient) af ezetimib-patienterne set

stigninger i ALAT og/eller ASAT (≥ 3x den øvre normalgrænse, gentagende)

sammenlignet med 0 % i placebo-gruppen. Der var ingen stigning i CPK (≥ 10x den øvre

normalgrænse). Der blev ikke rapporteret om tilfælde af myopati.

I en særskilt undersøgelse af børn og unge (10-17 år) med heterozygot familiær

hyperkolesterolæmi (n= 248) blev der hos 3 % (4 patienter) af ezetimib/simvastatin-

patienterne iagttaget stigninger i ALAT og/eller ASAT (≥ 3 gange øvre normalgrænse,

gentagende) i forhold til 2 % (2 patienter) i den gruppe, der fik simvastatin monoterapi;

disse tal var 2 % (2 patienter) henholdsvis 0 % med hensyn til stigning i CPK (≥ 10 gange

øvre normalgrænse). Der er ikke indberettet tilfælde af myopati.

Disse undersøgelser var ikke egnet til sammenligning af sjældne bivirkninger.

Patienter med koronar hjertesygdom og AKS-hændelse i anamnesen

I IMPROVE-IT-studiet (se pkt. 5.1) med 18.144 patienter, der blev behandlet med enten

ezetimib/simvastatin 10/40 mg (n=9.067; hvoraf 6% blev optitreret til ezetimib/simvastatin

10/80 mg) eller simvastatin 40 mg (n=9.077; hvoraf 27% blev optitreret til simvastatin

80 mg), var sikkerhedsprofilerne ens i en median opfølgningsperiode på 6,0 år.

Seponeringshyppigheden på grund af bivirkninger var 10,6% for patienter, der blev

behandlet med ezetimib/simvastatin, og 10,1% for patienter, der blev behandlet med

simvastatin. Incidensen af myopati var 0,2% for ezetimib/simvastatin og 0,1% for

simvastatin, hvor myopati blev defineret som uforklarlig muskelsvaghed eller -smerte med

serum-CK ≥10 gange ULN eller to på hinanden følgende observationer af CK ≥5 og <10

gange ULN. Incidensen af rhabdomyolyse var 0,1% for ezetimib/simvastatin og 0,2% for

simvastatin, hvor rhabdomyolyse blev defineret som uforklarlig muskelsvaghed eller

-smerte med serum-CK ≥10 gange ULN med tegn på nyreskade, ≥5 gange ULN og <10

gange ULN ved to på hinanden følgende lejligheder med tegn på nyreskade eller CK

≥10.000 IE/l uden tegn på nyreskade. Incidensen af fortløbende transaminasestigninger

(≥3 x ULN) var 2,5% for ezetimib/simvastatin og 2,3% for simvastatin (se pkt. 4.4).

Galdeblærerelaterede bivirkninger blev rapporteret i 3,1% versus 3,5% af patienterne, som

fik hhv. ezetimib/simvastatin og simvastatin. Incidensen af hospitalsindlæggelser pga.

kolecystektomi var 1,5% i begge behandlingsgrupper. Cancer (defineret som en hvilken

som helst ny malignitet) blev diagnosticeret i løbet af studiet hos hhv. 9,4% versus 9,5%.

Patienter med kronisk nyresygdom

I SHARP-studiet (Study of Heart and Renal Protection) (se pkt. 5.1) med mere end 9000

patienter, der blev behandlet med en fast dosiskombination med ezetimib 10 mg og

simvastatin 20 mg daglig (n=4650) eller placebo (n=4620), var sikkerhedsprofilerne

sammenlignelige i den gennemsnitlige follow-up periode på 4,9 år. I denne undersøgelse

blev kun alvorlige bivirkninger samt seponering på grund af bivirkninger registreret.

52429_spc.docx

Side 9 af 21

Seponeringshyppigheden på grund af bivirkninger var sammenlignelig (10,4 % hos de

patienter, der blev behandlet med ezetimib i kombination med simvastatin, 9,8 % hos

patienter, der fik placebo). Incidensen af myopati/rhabdomyolyse var 0,2 % hos patienter,

der blev behandlet med ezetimib i kombination med simvastatin og 0,1 % hos patienter,

der fik placebo. Vedvarende transaminasestigninger (> 3 x øvre normalgrænse) forekom

hos 0,7 % af de patienter, der blev behandlet med ezetimib i kombination med simvastatin

sammenlignet med 0,6 % af de patienter, der fik placebo (se pkt. 4.4). I denne undersøgelse

var der ingen statistisk signifikante stigninger i incidensen af præ-specificerede

bivirkninger, herunder cancer (9,4 % for ezetimib i kombination med simvastatin, 9,5 %

for placebo), hepatitis, colecystectomi eller komplikationer til galdesten eller pankreatitis.

Laboratorieværdier

I kontrollerede kliniske monoterapiundersøgelser svarede forekomsten af klinisk

betydelige stigninger i serumtransaminaser (ALAT og/eller ASAT ≥ 3 gange øvre

normalgrænse, gentagende) ved ezetimib (0,5 %) til placebokoncentration (0,3 %). I

kliniske undersøgelser af samtidig administration med et statin var forekomsten 1,3 % for

patienter, der er behandlet med ezetimib i kombination med et statin og 0,4 % for patienter,

der er behandlet med et statin alene. Disse stigninger var generelt asymptomatiske, ikke

forbundne med cholestasis og normaliseredes efter seponering af behandling eller ved

fortsat behandling (se pkt. 4.4).

I kliniske undersøgelser er der rapporteret om CPK >10 gange øvre normalgrænse for 4 af

1674 (0,2 %) patienter, der fik ezetimib alene mod 1 af 786 (0,1 %) patienter, der fik

placebo, og for 1 af 917 (0,1 %) patienter, der fik ezetimib sammen med et statin mod 4 af

929 (0,4 %) patienter, der fik et statin alene. Der var ingen større forekomst af myopati

eller rhabdomyolyse forbundet med ezetimib i forhold til den relevante kontrolgruppe

(placebo eller statin alene) (se pkt. 4.4).

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det

muliggør løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og

sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger via:

Lægemiddelstyrelsen

Axel Heides Gade 1

DK-2300 København S

Websted: www.meldenbivirkning.dk

E-mail: dkma@dkma.dk

4.9

Overdosering

I kliniske undersøgelser var administration af ezetimib 50 mg/dag i op til 14 dage til 15

raske forsøgspersoner eller 40 mg/dag til 18 patienter med primær hyperkolesterolæmi i op

til 56 dage generelt veltolereret. Der er ikke iagttaget toksicitet hos dyr efter orale

enkeltdoser af ezetimib på 5000 mg/kg til rotter og mus og 3000 mg/kg til hunde.

Der er indberettet få tilfælde af overdosering med ezetimib, hvoraf de fleste ikke har været

forbundet med bivirkninger. De indberettede bivirkninger har ikke været alvorlige. I

tilfælde af overdosering bør symptomatisk og understøttende behandling initieres.

4.10

Udlevering

52429_spc.docx

Side 10 af 21

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.0

Terapeutisk klassifikation

ATC-kode: C 10 AX 09. Andre lipid-modificerende midler.

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Virkningsmekanisme

Ezetimib tilhører en ny klasse af lipidsænkende stoffer, der selektivt hæmmer den

intestinale absorption af kolesterol og beslægtede plantesteroler. Ezetimib er oralt aktivt og

har en virkningsmekanisme, der adskiller sig fra andre klasser af kolesterolsænkende

stoffer (f.eks. statiner, galdesyrebindende lægemidler (resiner), fibrinsyrederivater og

plantestanoler). Det molekylære mål for ezetimib er steroltransporteren Niemann-Pick Cl-

Like 1 (NPC1L1), der er ansvarlig for den intestinale optagelse af kolesterol og

fytosteroler.

Ezetimib virker i tyndtarmens børstesøm og hæmmer absorptionen af kolesterol, hvilket

medfører et fald i transporten af intestinalt kolesterol til leveren. Statiner nedsætter

kolesterolsyntesen i leveren, og til sammen har disse to distinkte virkningsmekanismer

komplementær effekt på kolesterolreduktionen. I en klinisk undersøgelse af 2 ugers

varighed med 18 hyperkolesterolæmiske patienter hæmmede ezetimib den intestinale

kolesterolabsorption med 54 % i forhold til placebo.

Farmakodynamisk virkning

Der er udført en række prækliniske undersøgelser med henblik på at fastsætte, hvor

selektivt ezetimib hæmmer kolesterolabsorptionen. Ezetimib hæmmede absorptionen af

C-kolesterol uden at påvirke absorptionen af triglycerider, fedtsyrer, galdesyrer,

progesteron, ethinylestradiol eller de fedtopløselige vitaminer A og D.

Epidemiologiske undersøgelser har vist, at kardiovaskulær morbiditet og mortalitet er

ligefrem proportional med koncentrationen af total-C og LDL-C og omvendt proportional

med koncentrationen af HDL-C.

Administration af ezetimib sammen med et statin reducerer risikoen for kardiovaskulære

hændelser effektivt hos patienter med koronar hjertesygdom og AKS-hændelse i

anamnesen.

Klinisk virkning og sikkerhed

I kontrollerede, kliniske undersøgelser med ezetimib enten som monoterapi eller

administreret sammen med et statin reducerede det signifikant totalkolesterol (total-C),

low-density lipoprotein kolesterol (LDL-C), apolipoprotein (Apo B) og triglycerider (TG)

og øgede high-density lipoprotein kolesterol (HDL-C) hos patienter med

hyperkolesterolæmi.

Primær hyperkolesterolæmi

I en dobbeltblind, placebokontrolleret undersøgelse af 8 ugers varighed blev 769 patienter

med hyperkolesterolæmi, der allerede var i behandling med et statin og ikke havde nået

deres National Cholesterol Education Program (NCEP) LDL-C mål (2,6-4,1 mmol/l ~100 -

160 mg/dl, afhængigt af baseline-karakteristika) randomiseret til enten ezetimib 10 mg

eller placebo i tillæg til deres igangværende statinbehandling.

52429_spc.docx

Side 11 af 21

Blandt statinbehandlede patienter, der ikke havde nået deres LDL-C-mål ved baseline (~82

%), nåede signifikant flere af patienterne randomiseret til ezetimib deres LDL-C-mål ved

undersøgelsesmålet i forhold til patienter randomiseret til placebo, 72 % henholdsvis 19 %.

De tilsvarende reduktioner af LDL-C var signifikant forskellige (25 % for ezetimib

henholdsvis 4 % for placebo). Ezetimib i tillæg til igangværende statinbehandling sænkede

derudover signifikant total-C, Apo B og TG og øgede HDL-C i forhold til placebo.

Ezetimib eller placebo i tillæg til statinbehandling reducerede det gennemsnitlige C-

reaktive protein med 10 % henholdsvis 0 % fra baseline.

I to dobbeltblinde, randomiserede, placebokontrollerede undersøgelser af 12 ugers

varighed med 1.719 patienter med primær hyperkolesterolæmi sænkede ezetimib 10 mg

signifikant total-C (13 %), LDL-C (19 %), Apo B (14 %) og TG (8 %) og øgede HDL-C (3

%) i forhold til placebo. Derudover havde ezetimib ingen effekt på plasmakoncentrationen

af de fedtopløselige vitaminer A, D og E, ingen effekt på prothrombintiden, og som andre

lipidsænkende stoffer hæmmede ezetimib ikke den adrenokortikale produktion af

steroidhormon.

I en dobbeltblind, kontrolleret klinisk multicenterundersøgelse (ENHANCE) blev

720 patienter med heterozygot familiær hyperkolesterolæmi randomiseret til at få ezetimib

10 mg i kombination med simvastatin 80 mg (n= 357) eller simvastatin 80 mg (n= 363) i

to år. Det primære formål med undersøgelsen var at undersøge effekten af

kombinationsbehandlingen med ezetimib/simvastatin på intima-media tykkelsen (IMT) i

carotis communis i forhold til simvastatin-monoterapi. Denne surrogatmarkørs indvirkning

på kardiovaskulær morbiditet og mortalitet er endnu ikke fastslået.

Der var ingen signifikant forskel mellem de to behandlingsgrupper med hensyn til primært

endepunkt, dvs. ændring i gennemsnitlig IMT af alle seks segmenter i carotis målt ved B-

mode ultralyd. Med ezetimib 10 mg i kombination med simvastatin 80 mg eller simvastatin

80 mg alene øgedes intima-media tykkelsen med 0,0111 mm henholdsvis 0,0058 mm i

løbet af undersøgelsens 2 års varighed (gennemsnitlig carotis-IMT var ved baseline

0,68 mm henholdsvis 0,69 mm).

Ezetimib 10 mg i kombination med simvastatin 80 mg sænkede LDL-C, total-C, Apo-B og

TG signifikant mere end simvastatin 80 mg. Den procentuelle stigning i HDL-C var den

samme for de to behandlingsgrupper. De indberettede bivirkninger for ezetimib 10 mg i

kombination med simvastatin 80 mg var i overensstemmelse med den kendte

sikkerhedsprofil.

Pædiatrisk population

138 patienter (59 drenge og 79 piger) i alderen 6-10 år (gennemsnitlig alder 8,3 år) med

heterozygot familiær eller non-familiær hyperkolesterolæmi (HeFH) og med LDL-C-

niveauer ved baseline mellem 3,74 og 9,92 mmol/l blev i en dobbeltblindet, kontrolleret

multicenterundersøgelse randomiseret til enten ezetimib 10 mg eller placebo i 12 uger.

Ved uge 12 reducerede ezetimib signifikant total-C (-21 % versus 0 %), LDL-C (-28 %

versus -1 %), Apo-B (-22 % versus -1 %) og non-HDL-C (-26 % versus 0 %)

sammenlignet med placebo. Resultaterne for de to behandlingsgrupper var

sammenlignelige mht. TG og HDL-C (henholdsvis -6 % versus +8 % og +2 % versus +1

52429_spc.docx

Side 12 af 21

142 drenge (Tanner Stage II eller derover) og 106 piger efter menarche, i alderen 10-17 år

(gennemsnitsalder 14,2 år) med heterozygot familiær hyperkolesterolæmi (HeFH) og med

LDL-C-niveauer ved baseline mellem 4,1 og 10,4 mmol/l blev i en dobbeltblindet,

kontrolleret multicenterundersøgelse randomiseret til enten ezetimib 10 mg sammen med

simvastatin (10, 20 eller 40 mg) eller simvastatin (10, 20 eller 40 mg) alene i 6 uger,

ezetemib sammen med 40 mg simvastatin eller 40 mg simvastatin alene i de næste 27 uger,

og open-label ezetemib sammen med simvastatin (10 mg, 20 mg eller 40 mg) i 20 uger

derefter.

Ved uge 6 reducerede ezetemib sammen med simvastatin (alle doser) signifikant total-C

(38 % mod 26 %), LDL-C (49 % mod 34 %), Apo-B (39 % mod 27 %) og ikke-HDL-C

(47 % mod 33 %) i forhold til simvastatin alene (alle doser). Resultaterne for de to

behandlingsgrupper var sammenlignelige med hensyn til TG og HDL-C (–17 % mod

–12 % henholdsvis +7 % mod +6 %). Ved uge 33 var resultaterne i overensstemmelse med

resultaterne ved uge 6, og signifikant flere af de patienter, der fik ezetimib og 40 mg

simvastatin (62 %), opnåede det ideelle mål i henhold til NCEP AAP

(< 2,8 mmol/l = 110 mg/dl for LDL-C i forhold til de patienter, der fik 40 mg simvastatin

(25 %). Ved uge 53, hvor open-label forlængelsen sluttede, var effekten på

lipidparametrene den samme.

Effekt og sikkerhed for ezetimib sammen med doser af simvastatin på over 40 mg daglig er

ikke undersøgt hos børn i alderen 10-17 år. Sikkerhed og effekt af ezetimib sammen med

simvastatin er ikke undersøgt hos børn i alderen < 10 år.

Langtidseffekten af behandling med ezetimib hos patienter under 17 år til reduktion af

morbiditet og mortalitet i voksenalderen er ikke undersøgt.

Forebyggelse af kardiovaskulære hændelser

IMPROVE-IT-studiet (The IMProved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy

International Trial) var et randomiseret, dobbeltblindet, aktivt kontrolleret

multicenterstudie med 18.144 patienter, som blev inkluderet inden for 10 dage efter

hospitalsindlæggelse for akut koronarsyndrom (AKS; enten akut myokardieinfarkt [MI]

eller ustabil angina [UA]). Patienterne havde et LDL-C ≤125 mg/dl (≤3,2 mmol/l) på

tidspunktet for symptomdebut på AKS, hvis de ikke havde fået lipidsænkende behandling,

eller ≤100 mg/dl (≤2,6 mmol/l), hvis de havde fået lipidsænkende behandling. Alle

patienterne blev randomiseret i forholdet 1:1 til at få enten ezetimib/simvastatin 10/40 mg

(n=9.067) eller simvastatin 40 mg (n=9.077), og de blev fulgt i en medianperiode på 6,0 år.

Patienterne havde en gennemsnitsalder på 63,6 år; 76% var mænd, 84% var kaukasiere og

27% var diabetikere. Den gennemsnitlige LDL-C-værdi på tidspunktet for hændelsen, der

kvalificerede patienterne til studiet, var 80 mg/dl (2,1 mmol/l) for de patienter, der fik

lipidsænkende behandling (n=6.390) og 101 mg/dl (2,6 mmol/l) for de patienter, der ikke

tidligere havde fået lipidsænkende behandling (n=11.594). Forud for hospitalsindlæggelse

for den kvalificerende AKS-hændelse var 34% af patienterne i statinbehandling. Efter et år

var det gennemsnitlige LDL-C for patienter, som fortsat var i behandling, 53,2 mg/dl

(1,4 mmol/l) for gruppen med ezetimib/simvastatin og 69,9 mg/dl (1,8 mmol/l) for gruppen

med simvastatin-monoterapi. Lipidværdierne blev generelt opnået for de patienter, som

forblev i behandling med studiemedicin.

Det primære endepunkt var sammensat af kardiovaskulær død (CV-død), større koronare

hændelser (MCE; defineret som ikke-letalt myokardieinfarkt, dokumenteret ustabil angina,

52429_spc.docx

Side 13 af 21

som krævede hospitalsindlæggelse eller alle koronare revaskulariseringsprocedurer, som

fandt sted mindst 30 dage efter den randomiserede behandlingsallokering) og ikke-letal

apopleksi. Studiet påviste, at behandling med ezetimib i tillæg til behandling med

simvastatin gav en inkrementel fordel med hensyn til at reducere det primære sammensatte

endepunkt kardiovaskulær død, MCE og ikke-letal apopleksi sammenlignet med

simvastatin som monoterapi (relativ risikoreduktion på 6,4%, p=0,016).

Det primære endepunkt forekom hos 2.572 ud af 9.067 patienter (7-års Kaplan-Meier

[KM]-rate 32,72%) i gruppen med ezetimib/simvastatin og 2.742 ud af 9.077 patienter (7-

års KM-rate 34,67%) i gruppen med simvastatin-monoterapi (se figur 1 og tabel 1). Denne

inkrementelle fordel forventes at være tilsvarende ved samtidig administration af andre

statiner, som har vist sig at reducere risikoen for kardiovaskulære hændelser effektivt. Den

samlede mortalitet var uændret i denne højrisikogruppe (se tabel 1).

Der var en generel fordel ved alle tilfælde af apopleksi. Der var dog en lille ikke-

signifikant stigning i hæmoragisk apopleksi i gruppen med ezetimib/simvastatin

sammenlignet med gruppen med simvastatin-monoterapi (se tabel 1). Risikoen for

hæmoragisk apopleksi, når ezetimib administreres sammen med højpotente statiner i

langvarige outcome-studier, er ikke undersøgt.

Behandlingseffekten af ezetimib/simvastatin var generelt overensstemmende med de

samlede resultater på tværs af mange undergrupper, inklusive køn, alder, race, diabetes

mellitus i anamnesen, lipidniveauer ved baseline, tidligere statinbehandling, tidligere

apopleksi og hypertension.

Figur 1: Effekt af ezetimib/simvastatin på det primære sammensatte endepunkt

kardiovaskulær død, større koronar hændelse eller ikke-letal apopleksi

Tabel 1: Større kardiovaskulære hændelser pr. behandlingsgruppe hos alle randomiserede

patienter i IMPROVE-IT

Udfald

Ezetimib/simvastatin

10/40 mg

(N=9.067)

Simvastatin

40 mg

(N=9.077)

Hazard Ratio

(95% CI)

p-

værdi

52429_spc.docx

Side 14 af 21

K-M %

K-M %

Primært sammensat virkningsendepunkt

(CV-død, større koronare hændelser og

ikke-letal apopleksi)

2.572

32,72%

2.742

34,67%

0,936 (0,887; 0,988)

0,016

Sekundære sammensatte virkningsendepunkter

CHD-død, ikke-letalt MI, akut koronar

revaskularisering efter 30 dage

1.322

17,52%

1.448

18,88%

0,912 (0,847; 0,983)

0,016

MCE, ikke-letal apopleksi, død (af alle

årsager)

3.089

38,65%

3.246

40,25%

0,948 (0,903; 0,996)

0,035

CV-død, ikke-letalt MI, ustabil angina,

der kræver hospitalsindlæggelse,

revaskularisering, ikke-letal apopleksi

2.716

34,49%

2.869

36,20%

0,945 (0,897; 0,996)

0,035

Komponenter i det primære sammensatte endepunkt og udvalgte virkningsendepunkter (første forekomst af specificeret

hændelse når som helst)

Kardiovaskulær død

6,89%

6,84%

1,000 (0,887; 1,127)

0,997

Større koronar hændelse:

Ikke-letalt MI

12,77%

1.083

14,41%

0,871 (0,798; 0,950)

0,002

Ustabil angina, der kræver

hospitalsindlæggelse

2,06%

1,92%

1,059 (0,846; 1,326)

0,618

Koronar revaskularisering efter 30

dage

1.690

21,84%

1.793

23,36%

0,947 (0,886; 1,012)

0,107

Ikke-letal apopleksi

3,49%

4,24%

0,802 (0,678; 0,949)

0,010

Alle tilfælde af MI (letale og ikke-

letale)

13,13%

1.118

14,82%

0,872 (0,800; 0,950)

0,002

Alle tilfælde af apopleksi (letale og

ikke-letale)

4,16%

4,77%

0,857 (0,734; 1,001)

0,052

Ikke-hæmoragisk apopleksi

3,48%

4,23%

0,793 (0,670; 0,939)

0,007

Hæmoragisk apopleksi

0,77%

0,59%

1,377 (0,930; 2,040)

0,110

Død uanset årsag

1.215

15,36%

1.231

15,28%

0,989 (0,914; 1,070)

0,782

6% blev optitreret til ezetimib/simvastatin 10/80 mg.

27% blev optitreret til simvastatin 80 mg.

Kaplan-Meier-estimat efter 7 år.

Inkluderer iskæmisk apopleksi eller apopleksi, hvor årsagen er uafklaret.

Forebyggelse af større vaskulære hændelser ved kronisk nyresygdom

SHARP-studiet (The Study of Heart and Renal Protection) var et multinationalt,

randomiseret, placebokontrolleret, dobbeltblindet studie udført i 9438 patienter med

kronisk nyresygdom, hvoraf en tredjedel var i dialyse ved baseline. I alt 4650 patienter

blev allokeret til en fast dosiskombination med ezetimib 10 mg og simvastatin 20 mg og

4620 til placebo; de blev fulgt i en gennemsnitlig periode på 4,9 år. Patienterne havde en

gennemsnitsalder på 62 år, og 63 % var mænd, 72 % hvide, 23 % diabetikere og for de

patienter, der ikke var i dialyse, var den gennemsnitlige estimerede glomerulære

filtrationsrate (eGFR) 26,5 ml/min/1,73 m

. Der var ingen lipide inklusionskriterier.

Gennemsnitligt LDL-C var ved baseline 108 mg/dl. Efter et år, også inkluderende

patienter, der ikke længere tog studiemedicin, var LDL-C reduceret med 26 % i forhold til

placebo ved simvastatin 20 mg alene og 38 % ved ezetimib 10 mg i kombination med

simvastatin 20 mg.

Den primære sammenligning specificeret i SHARP-studiet var en intention-to-treat

analyse af "større vaskulære hændelser" (defineret som ikke-fatalt myokardieinfarkt eller

hjertedødsfald, slagtilfælde eller revaskulariseringsprocedurer) kun hos de patienter, der

initialt var randomiseret til ezetimib i kombination med simvastatin (n=4193) eller

52429_spc.docx

Side 15 af 21

placebogruppen (n=4191). De sekundære analyser omfattede samme kombinerede

endepunkt analyseret for hele den kohorte (ved studiebaseline eller ved år 1), der var

randomiseret til ezetimib i kombination med simvastatin (n=4650) eller placebo (n=4620)

samt komponenterne i denne sammensætning.

Den primære endepunktsanalyse viste, at ezetimib i kombination med simvastatin

reducerede risikoen for større vaskulære hændelser signifikant (749 patienter med

hændelser i placebogruppen versus 639 i gruppen med ezetimib i kombination med

simvastatin) med en relativ risikoreduktion på 16 % (p=0,001).

Studiedesignet har dog ikke taget hensyn til et separat bidrag fra monokomponenten

ezetimib til signifikant at reducere risikoen for større vaskulære hændelser hos patienter

med kronisk nyresygdom.

De enkelte komponenter af større vaskulære hændelser hos alle randomiserede patienter

fremgår af tabel 1. Ezetimib i kombination med simvastatin reducerede signifikant risikoen

for slagtilfælde og revaskularisering. Der var numeriske, men ikke signifikante forskelle i

ikke-fatalt myokardieinfarkt og hjertedødsfald i favør for ezetimib i kombination med

simvastatin.

Tabel 2: Større vaskulære hændelser pr. behandlingsgruppe hos alle randomiserede

patienter i SHARP

a

Outcome

Ezetimib 10

mg i

kombination

simvastatin

20 mg

(N=4,650)

Placebo

(N=4,620)

Risk Ratio

(95 % CI)

P-værdi

Større vaskulære

hændelser

701 (15,1 %)

814 (17,6 %)

0,85 (0,77-0,94)

0,001

Ikke-fatalt

myokardieinfarkt

134 (2,9 %)

159 (3,4 %)

0,84 (0,66-1,05)

0,12

Hjertedødsfald

253 (5,4 %)

272 (5,9 %)

0,93 (0,78-1,10)

0,38

Slagtilfælde

171 (3,7 %)

210 (4,5 %)

0,81 (0,66-0,99)

0,038

Ikke-hæmoragisk

slagtilfælde

131 (2,8 %)

174 (3,8 %)

0,75 (0,60-0,94)

0,011

Hæmoragisk

slagtilfælde

45 (1,0 %)

37 (0,8 %)

1,21 (0,78-1,86)

0,40

Revaskularisering

284 (6,1 %)

352 (7,6 %)

0,79 (0,68-0,93)

0,004

Større aterosklerotiske

hændelser

526 (11,3 %)

619 (13,4 %)

0,83 (0,74-0,94)

0,002

a

Intention-to-treat analyse for alle SHARP-patienter, der var randomiseret til ezetimib i kombination med

simvastatin eller placebo enten ved baseline eller år 1

Større aterosklerotiske hændelser, defineret som sammensætningen af ikke-fatalt myokardieinfarkt, koronar

hjertedød, ikke-hæmoragisk slagtilfælde eller revaskularisering

52429_spc.docx

Side 16 af 21

Den absolutte reduktion i LDL-kolesterol, der blev opnået med ezetimib i kombination

med simvastatin, var lavere blandt de patienter, der havde et lavere LDL-C ved baseline

(< 2,5 mmol/l) og hos patienter i dialyse ved baseline end hos de øvrige patienter, og de

tilsvarende risikoreduktioner i disse to grupper var svækkede.

Homozygot familiær hyperkolesterolæmi (HoFH)

En dobbeltblind, randomiseret undersøgelse af 12 ugers varighed inkluderede 50 patienter

med en klinisk og/eller genotypisk HoFH-diagnose, der i forvejen var i behandling med

atorvastatin eller simvastatin (40 mg), med eller uden samtidig LDL-aferese. Ezetimib

administreret sammen med atorvastatin (40 eller 80 mg) eller simvastatin (40 eller 80 mg)

reducerede signifikant LDL-C med 15 % i forhold til forøgelse af dosis af simvastatin eller

atorvastatin som monoterapi fra 40 til 80 mg.

Aortastenose

Undersøgelsen "Simvastatin and ezetimibe for the Treatment of Aortic Stenosis" (SEAS)

var en dobbeltblind, placebokontrolleret multicenterundersøgelse med en medianvarighed

på 4,4 år, der blev udført med 1873 patienter med asymptomatisk aortastenose og

dokumenteret ved doppler-måling af den maksimale strømningshastighed i aorta, der lå i

intervallet 2,5 til 4,0 m/s. Kun patienter, der ansås for ikke at have brug for

statinbehandling til reduktion af aterosklerotisk kardiovaskulær sygdomsrisiko, blev

inkluderet. Patienterne blev randomiseret 1:1 til daglig at få placebo eller ezetimib 10 mg

og simvastatin 40 mg samtidigt.

Det primære endepunkt var sammensat af svære kardiovaskulære hændelser bestående af

kardiovaskulær død, udskiftning af aortaklapper, venstresidig hjerteinsufficiens på grund af

aortastenose, ikke-letal myokardieinfarkt, koronar bypass (CABG), perkutan koronar

intervention (PCI), hospitalsindlæggelse for ustabil angina pectoris og ikke-hæmorragisk

apopleksi. De vigtigste sekundære endepunkter var sammensat af undergrupper af

hændelseskategorierne for det primære endepunkt.

I forhold til placebo reducerede ezetimib/simvastatin 10/40 mg ikke risikoen for svære

kardiovaskulære hændelser signifikant.

Det primære resultat forekom hos 333 patienter (35,3 %) i ezetimib/simvastatin-gruppen

og hos 355 patienter (38,2 %) i placebogruppen (risikoratio i ezetimib/simvastatin-gruppen

0,96; 95 %-konfidensinterval: [0,83; 1,12]; p= 0,59). Udskiftning af aortaklap blev

foretaget hos 267 patienter (28,3 %) i ezetimib/simvastatin-gruppen og hos 278 patienter

(29,9 %) i placebogruppen (risikoratio 1,00; 95 %-konfidensinterval: [0,84; 1,18];

p= 0,97). Der var færre patienter i ezetimib/simvastatin-gruppen (n= 148), der havde

iskæmiske kardiovaskulære hændelser end i placebogruppen (n= 187) (risikoratio 0,78;

95 %-konfidensinterval: [0,63; 0,97]; p= 0,02), hovedsageligt på grund af det mindre antal

patienter, der fik foretaget koronar bypass.

Cancer forekom hyppigere i ezetimibe/simvastatin-gruppen (105 versus 70, p= 0,01). Den

kliniske relevans af denne observation er usikker, da det samlede antal patienter i det større

SHARP-studie med nyopståede tilfælde af cancer ikke afveg (438 i ezetimibe/simvastatin-

gruppen versus 439 i placebogruppen). I IMPROVE-IT-studiet afveg det samlede antal

patienter med en hvilken som helst ny malignitet endvidere ikke signifikant (853 i gruppen

med ezetimib/simvastatin versus 863 i gruppen med simvastatin),

og derfor kunne

resultatet i SEAS-studiet ikke bekræftes af SHARP- eller IMPROVE-IT-studiet.

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

Absorption

52429_spc.docx

Side 17 af 21

Efter oral administration absorberes ezetimib hurtigt og konjugeres i udstrakt grad til en

farmakologisk aktiv fenolglucuronid (ezetimib-glucuronid). Gennemsnitlig maksimal

plasmakoncentration (C

) blev nået inden for 1 til 2 timer for ezetimib-glucuronid og 4 til

12 timer for ezetimib. Den absolutte biotilgængelighed af ezetimib kan ikke bestemmes, da

stoffet er stort set uopløseligt i væsker, der egner sig til injektion.

Samtidig fødeindtagelse (både fedtrige og fedtfattige måltider) har ingen effekt på den

orale biotilgængelighed af ezetimib administreret i form af ezetimibtabletter a 10 mg.

Ezetimib kan indtages med eller uden mad.

Fordeling

Ezetimib og ezetimib-glucuronid bindes 99,7 % henholdsvis 88 til 92 % til humane

plasmaproteiner.

Biotransformation

Ezetimib metaboliseres primært i tyndtarmen og lever via glucuronid-konjugering (fase II-

reaktion) med efterfølgende udskillelse via galden. Der er hos alle undersøgte arter

iagttaget minimal oxidativ metabolisme (fase I-reaktion). Ezetimib og ezetimib-glucuronid

er de primære lægemiddelderiverede stoffer fundet i plasma og udgør ca. 10 til 20 %

henholdsvis 80 til 90 % af den totale mængde stof i plasma. Både ezetimib og ezetimib-

glucuronid elimineres langsomt fra plasma med tegn på signifikant enterohepatisk

recirkulation. Halveringstiden for ezetimib og ezetimib-glucuronid er ca. 22 timer.

Elimination

Efter oral administration af

C-ezetimib (20 mg) til raske forsøgspersoner udgjorde total-

ezetimib ca. 93 % af den totale radioaktivitet i plasma. Henholdsvis ca. 78 % henholdsvis

11 % af den administrerede radioaktivitet blev genfundet i fæces og urin over en

opsamlingsperiode på 10 dage. Efter 48 timer fandtes ingen målbare koncentrationer af

radioaktivitet i plasma.

Særlige populationer

Pædiatriske patienter

Ezetimibes farmakokinetik er ens hos børn (≥ 6 år) og voksne. Der findes ingen

farmakokinetiske data vedrørende børn < 6 år. Klinisk erfaring med børn og unge omfatter

patienter med HoFH eller HeFH.

Ældre

Plasmakoncentrationer af total-ezetimib er ca. 2 gange højere hos ældre patienter (≥ 65 år)

end hos unge patienter (18-45 år). LDL-C-reduktion og sikkerhedsprofil er sammenlignelig

hos ældre patienter og unge patienter, der er behandlet med ezetimib. Dosisjustering er

derfor ikke påkrævet hos ældre patienter.

Nedsat leverfunktion

Efter administration af enkeltdosis à 10 mg ezetimib, steg det gennemsnitlige areal under

kurven (AUC) for total-ezetimib med ca. 1,7 gange hos patienter med mild

leverinsufficiens (Child-Pugh-score 5 eller 6) i forhold til raske forsøgspersoner. I en

undersøgelse på 14 dage med gentagne doser (10 mg daglig) til patienter med moderat

leverinsufficiens (Child-Pugh-score 7-9) var det gennemsnitlige AUC for total-ezetimib

øget ca. 4 gange på dag 1 og på dag 14 i forhold til raske forsøgspersoner. Dosisjustering

er ikke påkrævet for patienter med mild leverinsufficiens. På grund af den ukendte effekt

52429_spc.docx

Side 18 af 21

af den øgede optagelse af ezetimib hos patienter med moderat eller svær leverinsufficiens

(Child-Pugh-score > 9), frarådes ezetimib til disse patienter (se pkt. 4.4).

Nedsat nyrefunktion

Efter administration af enkeltdosis à 10 mg ezetimib til patienter med svær nyresygdom

(n= 8; gennemsnitlig CrCl ≤ 30 ml/min/1,73 m²), øgedes det gennemsnitlige AUC for

total-ezetimib ca. 1,5 gange i forhold til raske forsøgspersoner (n= 9). Dette resultat

vurderes ikke at være klinisk relevant. Dosisjustering er ikke påkrævet for patienter med

nedsat nyrefunktion.

En enkelt patient i denne undersøgelse (nyretransplanteret og i behandling med mange

lægemidler, herunder ciclosporin) havde en 12 gange større eksponering for total-ezetimib.

Køn

Plasmakoncentrationen af total-ezetimib er lidt højere (ca. 20 %) hos kvinder end hos

mænd. LDL-C-reduktion og sikkerhedsprofil er sammenlignelig hos mænd og kvinder, der

er behandlet med ezetimib. Dosisjustering er derfor ikke nødvendig på baggrund af køn.

5.3

Prækliniske sikkerhedsdata

Dyreundersøgelser på kronisk toksicitet af ezetimib identificerede ingen organer, der var

udsat for toksisk effekt. I hunde, der blev behandlet i 4 uger med ezetimib (

0,03

mg/kg/dag), øgedes kolesterolkoncentrationen i galdeblæren med en faktor på 2,5 til 3,5

gange. I en et-årig undersøgelse af hunde, der fik doser på op til 300 mg/kg/dag,

observeredes imidlertid ingen forhøjet incidens af cholelithiase eller andre hepatobiliære

effekter. Signifikansen af disse data hos mennesker er ikke kendt. Litogene risici forbundet

med terapeutisk brug af ezetimib kan ikke udelukkes.

I undersøgelser med administration af ezetimib sammen med statiner var de toksiske

effekter hovedsageligt de samme som dem, der typisk er forbundet med statiner. Nogle af

de toksiske effekter var mere udtalte end observeret under behandling med statiner alene.

Dette tilskrives farmakokinetiske og farmakodynamiske interaktioner i kombinationsterapi.

Der var ingen af disse interaktioner i de kliniske undersøgelser. Myopati fandtes kun hos

rotter efter doser, som var mange gange højere end de humane, terapeutiske doser (ca. 20

gange over AUC niveauet for statiner og 500 til 2000 gange over AUC niveauet for de

aktive metabolitter).

I en serie af in vivo og in vitro tests viste ezetimib, givet alene eller i kombination med

statiner, intet genotoksisk potentiale. Langtidscarcinogenicitetstests med ezetimib var

negative.

Ezetimib havde ingen effekt på fertiliteten hos han- eller hunrotter, og fandtes heller ikke

teratogent hos rotter og kaniner og påvirkede heller ikke den prænatale eller postnatale

udvikling. Ezetimib passerede placentabarrieren hos gravide rotter og kaniner, som fik

gentagne doser på 1000 mg/kg/dag. Samtidig administration af ezetimib og statiner var

ikke teratogent i rotter. Hos gravide kaniner observeredes et lille antal skeletale

misdannelser (sammenvoksede bryst- og haleknogler, reduceret antal haleknogler).

Samtidig administration af ezetimib og lovastatin resulterede i embryoletale effekter.

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

52429_spc.docx

Side 19 af 21

6.1

Hjælpestoffer

Lactosemonohydrat

Natriumlaurilsulfat (E487)

Croscarmellosenatrium

Hypromellose (E464)

Crospovidon (Type B)

Cellulose, mikrokrystallinsk

Magnesiumstearat

6.2

Uforligeligheder

Ikke relevant.

6.3

Opbevaringstid

Blister

3 år.

HDPE-beholder

3 år.

Efter åbning: 100 dage.

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Dette lægemiddel kræver ingen særlige forholdsregler vedrørende opbevaring.

6.5

Emballagetyper og pakningsstørrelser

Gennemsigtigt/transparent blisterkort PVC-Aclar aluminiumsfolie, i æske

Pakningsstørrelser: 14, 28, 30, 56, 84, 90, 98 og 100 stk.

Kalenderpakninger: 28 og 30 tabletter

Perforerede enkeltdosisblisterkort: 30×1, 50×1 og 90×1 stk.

Gennemsigtigt/transparent blisterkort PVC-PVdC aluminiumsfolie, i æske

Pakningsstørrelser: 14, 28, 30, 56, 84, 90, 98 og 100 stk.

Perforerede enkeltdosisblisterkort: 30×1, 50×1 og 90×1 stk.

HPDE-beholder med polypropylen (PP) skruelåg med beskyttende forsegling og

absorberende bomuld

Pakningsstørrelser: 14, 28, 50, 56, 84 og 100 stk.

HPDE-beholderen pakkes enten i en ydre æske eller uden æske, baseret på det enkelte

lands markedsføringskrav.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

6.6

Regler for destruktion og anden håndtering

Ingen særlige forholdsregler ved bortskaffelse.

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Mylan AB

Postboks 23033

104 35 Stockholm

Sverige

52429_spc.docx

Side 20 af 21

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE)

52429

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE

18. september 2014

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

8. februar 2018

52429_spc.docx

Side 21 af 21

Andre produkter

search_alerts

share_this_information