Extavia

Den Europæiske Union - dansk - EMA (European Medicines Agency)

Køb det nu

Indlægsseddel Indlægsseddel (PIL)

09-12-2020

Produktets egenskaber Produktets egenskaber (SPC)

09-12-2020

Aktiv bestanddel:
interferon beta-1b
Tilgængelig fra:
Novartis Europharm Limited
ATC-kode:
L03AB08
INN (International Name):
interferon beta-1b
Terapeutisk gruppe:
Immunostimulants,
Terapeutisk område:
Multipel sclerose
Terapeutiske indikationer:
Extavia is indicated for the treatment of: , patients with a single demyelinating event with an active inflammatory process, if it is severe enough to warrant treatment with intravenous corticosteroids, if alternative diagnoses have been excluded, and if they are determined to be at high risk of developing clinically definite multiple sclerosis;, patients with relapsing-remitting multiple sclerosis and two or more relapses within the last two years;, patients with secondary progressive multiple sclerosis with active disease, evidenced by relapses.
Produkt oversigt:
Revision: 23
Autorisation status:
autoriseret
Autorisationsnummer:
EMEA/H/C/000933
Autorisation dato:
2008-05-20
EMEA kode:
EMEA/H/C/000933

Dokumenter på andre sprog

Indlægsseddel Indlægsseddel - bulgarsk

09-12-2020

Produktets egenskaber Produktets egenskaber - bulgarsk

09-12-2020

Offentlige vurderingsrapport Offentlige vurderingsrapport - bulgarsk

06-01-2020

Indlægsseddel Indlægsseddel - spansk

09-12-2020

Produktets egenskaber Produktets egenskaber - spansk

09-12-2020

Offentlige vurderingsrapport Offentlige vurderingsrapport - spansk

06-01-2020

Indlægsseddel Indlægsseddel - tjekkisk

09-12-2020

Produktets egenskaber Produktets egenskaber - tjekkisk

09-12-2020

Offentlige vurderingsrapport Offentlige vurderingsrapport - tjekkisk

06-01-2020

Indlægsseddel Indlægsseddel - tysk

09-12-2020

Produktets egenskaber Produktets egenskaber - tysk

09-12-2020

Offentlige vurderingsrapport Offentlige vurderingsrapport - tysk

06-01-2020

Indlægsseddel Indlægsseddel - estisk

09-12-2020

Produktets egenskaber Produktets egenskaber - estisk

09-12-2020

Offentlige vurderingsrapport Offentlige vurderingsrapport - estisk

06-01-2020

Indlægsseddel Indlægsseddel - græsk

09-12-2020

Produktets egenskaber Produktets egenskaber - græsk

09-12-2020

Offentlige vurderingsrapport Offentlige vurderingsrapport - græsk

06-01-2020

Indlægsseddel Indlægsseddel - engelsk

09-12-2020

Produktets egenskaber Produktets egenskaber - engelsk

09-12-2020

Offentlige vurderingsrapport Offentlige vurderingsrapport - engelsk

06-01-2020

Indlægsseddel Indlægsseddel - fransk

09-12-2020

Produktets egenskaber Produktets egenskaber - fransk

09-12-2020

Offentlige vurderingsrapport Offentlige vurderingsrapport - fransk

06-01-2020

Indlægsseddel Indlægsseddel - italiensk

09-12-2020

Produktets egenskaber Produktets egenskaber - italiensk

09-12-2020

Offentlige vurderingsrapport Offentlige vurderingsrapport - italiensk

06-01-2020

Indlægsseddel Indlægsseddel - lettisk

09-12-2020

Produktets egenskaber Produktets egenskaber - lettisk

09-12-2020

Offentlige vurderingsrapport Offentlige vurderingsrapport - lettisk

06-01-2020

Indlægsseddel Indlægsseddel - litauisk

09-12-2020

Produktets egenskaber Produktets egenskaber - litauisk

09-12-2020

Offentlige vurderingsrapport Offentlige vurderingsrapport - litauisk

06-01-2020

Indlægsseddel Indlægsseddel - ungarsk

09-12-2020

Produktets egenskaber Produktets egenskaber - ungarsk

09-12-2020

Offentlige vurderingsrapport Offentlige vurderingsrapport - ungarsk

06-01-2020

Indlægsseddel Indlægsseddel - maltesisk

09-12-2020

Produktets egenskaber Produktets egenskaber - maltesisk

09-12-2020

Offentlige vurderingsrapport Offentlige vurderingsrapport - maltesisk

06-01-2020

Indlægsseddel Indlægsseddel - hollandsk

09-12-2020

Produktets egenskaber Produktets egenskaber - hollandsk

09-12-2020

Offentlige vurderingsrapport Offentlige vurderingsrapport - hollandsk

06-01-2020

Indlægsseddel Indlægsseddel - polsk

09-12-2020

Produktets egenskaber Produktets egenskaber - polsk

09-12-2020

Offentlige vurderingsrapport Offentlige vurderingsrapport - polsk

06-01-2020

Indlægsseddel Indlægsseddel - portugisisk

09-12-2020

Produktets egenskaber Produktets egenskaber - portugisisk

09-12-2020

Offentlige vurderingsrapport Offentlige vurderingsrapport - portugisisk

06-01-2020

Indlægsseddel Indlægsseddel - rumænsk

09-12-2020

Produktets egenskaber Produktets egenskaber - rumænsk

09-12-2020

Offentlige vurderingsrapport Offentlige vurderingsrapport - rumænsk

06-01-2020

Indlægsseddel Indlægsseddel - slovakisk

09-12-2020

Produktets egenskaber Produktets egenskaber - slovakisk

09-12-2020

Offentlige vurderingsrapport Offentlige vurderingsrapport - slovakisk

06-01-2020

Indlægsseddel Indlægsseddel - slovensk

09-12-2020

Produktets egenskaber Produktets egenskaber - slovensk

09-12-2020

Offentlige vurderingsrapport Offentlige vurderingsrapport - slovensk

06-01-2020

Indlægsseddel Indlægsseddel - finsk

09-12-2020

Produktets egenskaber Produktets egenskaber - finsk

09-12-2020

Offentlige vurderingsrapport Offentlige vurderingsrapport - finsk

06-01-2020

Indlægsseddel Indlægsseddel - svensk

09-12-2020

Produktets egenskaber Produktets egenskaber - svensk

09-12-2020

Offentlige vurderingsrapport Offentlige vurderingsrapport - svensk

06-01-2020

Indlægsseddel Indlægsseddel - norsk

09-12-2020

Produktets egenskaber Produktets egenskaber - norsk

09-12-2020

Indlægsseddel Indlægsseddel - islandsk

09-12-2020

Produktets egenskaber Produktets egenskaber - islandsk

09-12-2020

Indlægsseddel Indlægsseddel - kroatisk

09-12-2020

Produktets egenskaber Produktets egenskaber - kroatisk

09-12-2020

Offentlige vurderingsrapport Offentlige vurderingsrapport - kroatisk

06-01-2020

BILAG I

PRODUKTRESUMÉ

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

Extavia 250 mikrogram/ml, pulver og solvens til injektionsvæske, opløsning.

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Extavia indeholder 300 mikrogram (9,6 mio. IE) rekombinant interferon beta-1b pr. hætteglas*.

Efter rekonstitution indeholder 1 ml 250 mikrogram (8 mio. IE) rekombinant interferon beta-1b.

* Produceret med genteknologi fra

Escherichia coli-

stammen.

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.

LÆGEMIDDELFORM

Pulver og solvens til injektionsvæske, opløsning.

Pulver - hvidt til off-white.

Solvens – klar, farveløs opløsning.

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

Extavia er indiceret til behandling af:

Patienter med en enkelt demyeliniserende hændelse med en aktiv inflammatorisk proces, der er

alvorlig nok til at berettige til intravenøs behandling med kortikosteroider, hvis alternative

diagnoser er blevet udelukket, og hvis patienten bedømmes til at være i højrisikogruppen for at

udvikle klinisk definitiv dissemineret sklerose (se pkt. 5.1).

Patienter med recidiverende-remitterende dissemineret sklerose, som har haft to eller flere

relapser inden for de seneste to år.

Patienter med sekundær progressiv dissemineret sklerose med aktiv sygdom, vist ved relapser.

4.2

Dosering og administration

Behandling med Extavia skal påbegyndes under opsyn af en læge med erfaring i behandling af

sygdommen.

Dosering

Voksne og unge fra 12-17 år

Den anbefalede dosis af Extavia er 250 mikrogram (8 millioner IE) svarende til 1 ml rekonstitueret

injektionsvæske (se pkt. 6.6) injiceret subkutant hver anden dag.

Generelt anbefales dosistitrering ved behandlingsstart.

Dosis bør ved behandlingsstart være 62,5 mikrogram (0,25 ml) subkutant hver anden dag, som

langsomt øges til en dosis på 250 mikrogram (1,0 ml) hver anden dag (se Tabel A). Titreringsperioden

kan justeres, hvis der forekommer nogen tegn på bivirkninger. En dosis på 250 mikrogram (1,0 ml)

hver anden dag bør tilstræbes for at opnå tilstrækkelig effekt.

Tabel A

Skema til dosistitrering*

Behandlingsdag

Dosis

Volumen

1, 3, 5

62,5

mikrogram

0,25

7, 9, 11

mikrogram

13, 15, 17

187,5

mikrogram

0,75

≥19

mikrogram

* Titreringsperioden kan justeres, hvis der forekommer signifikante bivirkninger.

Extavias optimale dosering er ikke endeligt fastlagt.

På nuværende tidspunkt vides det ikke, hvor lang tid patienten skal behandles. Der foreligger

opfølgninger fra kontrollerede kliniske forsøg af patienter med recidiverende-remitterende

dissemineret sklerose i op til 5 år og af patienter med sekundær progressiv dissemineret sklerose i op

til 3 år. Der er en bevist effekt ved behandling i de første 2 år af patienter med recidiverende-

remitterende dissemineret sklerose. Ifølge tilgængelige data for de følgende tre år har Extavia en

vedvarende behandlingseffekt i hele perioden.

Der er en bevist effekt i en periode på 3 år hos patienter med et enkelt klinisk tilfælde, der tyder på

dissemineret sklerose.

Behandlingen bør ikke anvendes til patienter med recidiverende-remitterende dissemineret sklerose,

som har haft færre end 2 relapser i de forudgående 2 år, eller til patienter med sekundær progressiv

dissemineret sklerose, som ikke har haft aktiv sygdom i de forudgående to år.

Extaviabehandlingen seponeres, hvis patienten ikke reagerer på behandlingen, f.eks. hvis der sker en

stadig progression af Expanded Disability Status Scale (EDSS) i 6 måneder, eller der inden for 1 år har

været behov for mindst 3 supplerende behandlinger med adrenokortikotropt hormon (ACTH) eller

kortikosteroider til trods for behandling med Extavia.

Pædiatrisk population

Der er ikke udført formelle kliniske eller farmakokinetiske studier hos børn eller unge. Begrænsede

offentliggjorte data antyder dog, at sikkerhedsprofilen hos unge i 12-17-års-alderen, som behandles

med 8 millioner IE Extavia subkutant hver anden dag, svarer til sikkerhedsprofilen hos voksne. Der

foreligger ingen data om brugen af Extavia hos børn under 12 år, og Extavia bør derfor ikke anvendes

til denne patientgruppe.

Administration

Den rekonstituerede injektionsvæske skal injiceres subkutant hver anden dag.

For instruktioner om rekonstitution af lægemidlet før administration, se pkt. 6.6.

4.3

Kontraindikationer

Overfølsomhed over for naturligt eller rekombinant interferon beta, humant albumin eller over

for et eller flere af hjælpestofferne anført i pkt. 6.1.

Patienter med aktuel, alvorlig depression og/eller selvmordstanker (se pkt. 4.4 og 4.8).

Patienter med dekompenseret leversygdom. (se pkt. 4.4, 4.5 og 4.8).

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Sporbarhed

For at forbedre sporbarheden af biologiske lægemidler skal det administrerede produkts navn og

batchnummer tydeligt registreres.

Forstyrrelser i immunsystemet

Administration af cytokiner til patienter, der lider af monoklonal gammopati, er blevet forbundet med

udvikling af systemisk kapillær lækage-syndrom med choklignende symptomer og dødelig udgang.

Gastrointestinale sygdomme

Tilfælde af pankreatitis blev observeret ved brug af Extavia, ofte i forbindelse med

hypertriglyceridæmi.

Sygdomme i nervesystemet

Extavia skal administreres med forsigtighed til patienter med tidligere eller aktuelle depressive

symptomer især til de patienter, som forudgående tidligere har haft selvmordstanker (se pkt. 4.3). Det

er kendt, at depression og selvmordstanker kan opstå med øget frekvens hos patienter med

dissemineret sklerose og i forbindelse med brug af interferon. Patienter, der behandles med Extavia,

skal rådes til straks at meddele symptomer på depression og/eller selvmordstanker til deres læge.

Patienter, der udviser tegn på depression, bør monitoreres nøje under behandlingen med Extavia og

behandles hensigtmæssigt, og seponering af Extavia bør overvejes (se også pkt. 4.3 og 4.8).

Extavia bør administreres med forsigtighed til patienter med krampeanfald i anamnesen, til patienter,

der er i behandling med antiepileptika, og særligt til patienter med epilepsi, som ikke er tilstrækkeligt

kontrolleret med antiepileptika (se pkt. 4.5 og 4.8).

Dette lægemiddel indeholder humant albumin og har dermed en potentiel risiko for at overføre virale

sygdomme. Risiko for overførsel af Creutzfeld-Jacobs sygdom kan ikke udelukkes.

Laboratorietests

Regelmæssige thyroideafunktionsprøver anbefales til patienter med thyroideaforstyrrelser i anamnesen

eller efter klinisk indikation.

Ud over de laboratorietests, som normalt er nødvendige til monitorering af patienter med dissemineret

sklerose, anbefales fuldstændig blodtælling og differentialtælling af hvide blodceller og blodpladetal

samt blodkemi, herunder leverfunktionstests (f.eks. aspartat aminotransferase serum glutamin-

oksalsyre transaminase (SGOT), alanin aminotransferase serum glutamat pyruvat transaminase

(SGPT) og gamma-glutamyltransferase) før behandlingen indledes med regelmæssige intervaller efter

Extavia-behandlingen og med mellemrum derefter, hvis der ikke foreligger nogen kliniske symptomer.

Det kan blive nødvendigt at intensivere monitoreringen af det totale blodcelletal med differential- og

blodpladetal hos patienter, der lider af anæmi, thrombocytopeni og/eller leukopeni. Patienter, som

udvikler neutropeni, skal monitoreres tæt for udvikling af feber eller infektion. Der er rapporteret

thrombocytopeni med store fald i blodpladetal.

Sygdomme i lever og galdeveje

Asymptomatiske stigninger i serumtransaminaser, der i de fleste tilfælde var milde og forbigående,

forekom under kliniske studier hyppigt hos patienter, der blev behandlet med Extavia. Som ved andre

beta-interferoner er der indberettet tilfælde af alvorlige leverskader, herunder leversvigt, hos patienter i

behandling med Extavia. De alvorligste tilfælde forekom ofte hos patienter, i behandling med andre

lægemidler eller stoffer, der er kendt for at være forbundet med levertoksicitet eller ved andre

samtidige medicinske tilstande (f.eks. metastaserende malignitet, alvorlig infektion og sepsis eller

alkoholmisbrug).

Patienten bør monitoreres for tegn på leverskade. Stigninger i forekomsten af serum-transaminaser bør

føre til nøje monitorering og undersøgelse. Det bør overvejes at stoppe behandlingen med Extavia,

hvis koncentrationerne stiger signifikant, eller hvis der er kliniske symptomer på f.eks. gulsot. Hvis

der ikke er klinisk påvist leverbeskadigelse, og når leverenzymerne er normaliseret, kan det overvejes

at genoptage behandlingen med en passende kontrol af leverfunktionerne.

Trombotisk mikroangiopati (TMA) og hæmolytisk anæmi (HA)

Tilfælde af trombotisk mikroangiopati, der har manifesteret sig som trombotisk trombocytopenisk

purpura (TTP) eller hæmolytisk uræmisk syndrom (HUS), herunder dødelige tilfælde, er

indrapporteret i forbindelse med interferon-beta-præparater. Blandt tidlige kliniske symptomer er

trombocytopeni, nydebuteret hypertension, feber, symptomer fra centralnervesystemet (fx konfusion

og parese) og nedsat nyrefunktion. Laboratoriefund, der kan tyde på TMA, inkluderer nedsat

trombocyttal, forhøjet serumlaktatdehydrogenase (LDH) på grund af hæmolyse og schistocytter

(erytrocytfragmentering) i et blodudstrygningspræparat. Hvis der derfor observeres kliniske

symptomer på TMA, anbefales yderligere kontrol af trombocyttal, serum-LDH,

blodudstrygningspræparat og nyrefunktion. Derudover er tilfælde af HA, der ikke er forbundet med

TMA, inklusive immun HA, blevet indrapporteret i forbindelse med interferon-beta-præparater.

Livstruende og dødelige tilfælde er blevet indrapporteret. Tilfælde af TMA og/eller HA er blevet

indrapporteret på forskellige tidspunkter under behandlingen og kan forekomme fra flere uger til flere

år efter start af interferon-beta-behandling. Hvis TMA og/eller HA diagnosticeres, og der er

formodning om en forbindelse til Extavia, er øjeblikkelig behandling nødvendig (udskiftning af

plasma skal overvejes i tilfælde af TMA), og omgående seponering af Extavia anbefales.

Sygdomme i nyre og urinveje

Når patienter med svært nedsat nyrefunktion behandles med interferon beta, bør der udvises

forsigtighed og en nøje monitorering bør overvejes.

Nefrotisk syndrom

Der er indberettet tilfælde af nefrotisk syndrom med forskellige underliggende nefrepatier inklusive

kollaberende fokal segmental glomeruloskleritis (FSGS),

minimal change disease

(MCD),

membranproliferativ glomerulonefritis (MPGN) og membran glomerulopati (MGN) under behandling

med beta-interferonprodukter.Hændelserne blev rapporteret på forskellige tidspunkter i

behandlingsforløbet og kan opstå efter flere års behandling med beta-interferon.Det anbefales at

udføre periodisk monitorering for tidlige symptomer, fx ødem, proteinuri og nedsat nyrefunktion, især

hos patienter med øget risiko for nyresygdom. Hurtig behandling af nefrotisk syndrom er påkrævet, og

det skal overvejes at seponere Extavia.

Hjertesygdomme

Extavia skal også anvendes med forsigtighed til patienter, som lider af hjertesygdomme, Patienter med

tidligere alvorlig hjertesygdom, som for eksempel kongestivt hjertesvigt, lidelser i kranspulsåren eller

arytmi, bør monitoreres for forværring af den kardiologiske tilstand, især under den indledende

behandling med Extavia.

Extavia har ikke nogen direkte kardiotoksicitet, men symptomer på det influenzalignende syndrom,

som forbindes med beta-interferoner, kan vise sig at belaste patienter med tidligere alvorlige

hjertesygdomme. I perioden efter markedsføringen er der modtaget meget sjældne rapporter om

forbigående forværret hjertetilstand ved behandlingsstart med Extavia hos patienter med tidligere

hjertesygdom.

Der er rapporteret om tilfælde af kardiomyopati. Hvis dette opstår, og der er formodning om en

forbindelse til Extavia, bør behandlingen seponeres.

Almene lidelser og reaktioner på indgivelsesstedet

Der kan forekomme alvorlige overfølsomhedsreaktioner (svære, akutte reaktioner som bronkospasmer,

anafylakse og urticaria). Hvis reaktionerne er svære, bør Extavia-behandlingen seponeres, og passende

medicinsk behandling indledes.

Der er rapporteret om nekrose på injektionsstedet hos patienter, som bruger Extavia (se pkt. 4.8).

Nekrosen kan være omfattende og kan involvere både muskelfascie og fedt og kan derfor give

ardannelse. Debridering og mindre hyppigt hudtransplantation kan i nogle tilfælde blive nødvendig, og

heling kan tage op til 6 måneder.

Hvis patienten oplever bristning af huden, som kan være forbundet med opsvulmen eller drænage af

væske fra injektionsstedet, bør patienten rådgives til at søge læge, før injektionerne med Extavia

fortsættes.

Hvis patienten har flere læsioner, bør behandlingen med Extavia seponeres, indtil læsionerne er helet.

Patienter med enkelte læsioner kan fortsætte på Extavia, hvis nekrosen ikke er alt for omfattende, da

nogle patienter har oplevet heling af nekrose på injektionsstedet, mens de stadig anvendte Extavia.

For at minimere risikoen for nekrose på injektionsstedet, bør patienten anbefales at:

anvende en aseptisk injektionsteknik

skifte injektionssted for hver dosis.

Brug af en autoinjektor kan reducere forekomsten af reaktioner på injektionsstedet. I det pivotale

studie med patienter med en enkelt klinisk hændelse, der tyder på dissemineret sklerose, anvendte

størstedelen af patienterne en autoinjektor. Reaktioner på injektionsstedet samt nekrose blev

observeret mindre hyppigt i dette studie end i de andre pivotale studier.

Patientens selv-injektionsprocedure bør gennemgås regelmæssigt, især hvis der er opstået reaktioner

på injektionsstedet.

Immunogenicitet

Som med alle terapeutiske proteiner er der en mulighed for immunogenicitet. Der blev indsamlet

serumprøver i kontrollerede kliniske forsøg hver 3. måned for at monitorere udviklingen af antistoffer

mod Extavia.

I de forskellige, kontrollerede kliniske forsøg udviklede mellem 23 % og 41 % af patienterne

neutraliserende aktivitet mod interferon beta-1b i serum, bekræftet ved mindst 2 efterfølgende positive

titreringer. Mellem 43 % og 55 % af disse patienter gik over til en stabil, negativ antistofstatus (baseret

på to negative titreringer i træk) i løbet af det pågældende studies efterfølgende observationsperiode.

Udvikling af neutraliserende aktivitet er associeret med en reduktion i den kliniske effekt, men kun

hvad angår relapsaktivitet. Nogle analyser antyder, at denne virkning kan være mere udtalt hos

patienter med højere titreringsniveauer af neutraliserende aktivitet.

I studiet med patienter med en enkelt klinisk hændelse, der tyder på dissemineret sklerose, sås

neutraliserende aktivitet (målt hver 6. måned) hos 32 % (89) af patienterne behandlet med Extavia.

60 % (53) af disse patienter vendte tilbage til negativ status baseret på den sidste tilgængelige

vurdering inden for 5-års perioden. I denne periode var udviklingen af neutraliserende aktivitet

forbundet med en signifikant øgning i nye aktive læsioner og T2-læsionsbyrden set ved magnetisk

resonansscanninger (MRI). Det var tilsyneladende ikke forbundet med en reduktion i den kliniske

effekt (med hensyn til tidsrummet før klinisk definitiv dissemineret sklerose (CDMS), tid for bekræftet

EDSS-progression og attakfrekvens).

Nye bivirkninger er ikke blevet relateret til udviklingen af neutraliserende aktivitet.

Det er blevet vist

in vitro

, at Extavia krydsreagerer med naturlig interferon beta. Dette er dog ikke

blevet undersøgt

in vivo

, og den kliniske betydning er usikker.

Data fra patienter, som har udviklet neutraliserende aktivitet og har afsluttet behandlingen med

Extavia, er sparsomme og utilstrækkelige.

Beslutningen om at fortsætte eller seponere behandlingen bør baseres på klinisk sygdomsaktivitet frem

for neutraliserende aktivitetsstatus.

Indholdsstoffer

Dette lægemiddel indeholder mindre end 1 mmol natrium (23 mg) per ml, dvs. det er i det væsentlige

natriumfrit.

Personer med overfølsomhed overfor latex

Beskyttelseshætten på Extavias fyldte injektionssprøjter indeholder et derivat af naturgummi-latex.

Selvom der ikke kan måles naturgummi-latex i hætten, er sikkerheden ved brugen af fyldte

injektionssprøjter ikke undersøgt hos personer, som er overfølsomme overfor latex. En mulig risiko

for overfølsomhedsreaktioner kan derfor ikke udelukkes fuldstændigt.

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Der er ikke udført interaktionsstudier.

Virkningen på lægemiddelmetaboliseringen af 250 mikrogram (8 mio. IE) Extavia - givet hver anden

dag til patienter med dissemineret sklerose - er ukendt. Kortikosteroid- eller ACTH-behandling af

relapser i perioder på op til 28 dage har været vel tolereret hos patienter, der fik Extavia.

Grundet manglende klinisk erfaring med patienter med dissemineret sklerose bør Extavia ikke

anvendes sammen med andre immunomodulatorer end kortikosteroider eller ACTH.

Det er blevet rapporteret, at interferoner reducerer aktiviteten af hepatisk cytokrom P450-afhængige

enzymer hos mennesker og dyr. Der bør udvises forsigtighed, når Extavia anvendes samtidig med

medikamenter, der har et smalt terapeutisk indeks, og som hovedsageligt er afhængige af cytokrom

P450-systemet til clearance. f.eks. antiepileptika. Der bør udvises yderligere forsigtighed ved enhver

samtidig brug af medicin, som har en virkning på det hæmatopoetiske system.

4.6

Fertilitet, graviditet og amning

Graviditet

En stor mængde data (flere end 1.000 graviditetsudfald) fra interferon beta registre, nationale registre

og erfaringer efter markedsføringen, indikerer ingen øget risiko for større medfødte misdannelser, ved

eksponering inden konception eller ved eksponering under første trimester af graviditeten.

Der er dog usikkerhed om varigheden af eksponering under første trimester, fordi data blev samlet da

interferon beta var kontraindiceret under graviditet og behandlingen sandsynligvis er blevet afbrudt, da

graviditeten er blevet opdaget og/eller bekræftet. Erfaringer med eksponering under det andet og tredje

trisemester er meget begrænsede.

Baseret på data fra dyr (se pkt. 5.3) er der en mulig øget risiko for spontan abort. Risikoen for

spontane aborter hos gravide kvinder eksponeret for interferon beta kan ikke evalueres tilstrækkeligt

på baggrund af nuværende tilgængelige data, men data tyder indtil videre ikke på øget risiko.

Hvis klinisk nødvendigt kan anvendelse af Extavia under graviditet overvejes.

Amning

Den begrænsede information om interferon beta-1b udskillelse i human mælk sammenholdt med de

kemiske/fysiologiske egenskaber ved interferon beta antyder, at niveauer af interferon beta-1b, der

udskilles i human mælk, er ubetydelige. Der forventes ingen skadelige påvirkninger hos det ammende

nyfødte barn/spædbarn.

Extavia kan anvendes under amning.

Fertilitet

Der er ikke foretaget undersøgelser vedrørende fertilitet (se pkt. 5.3).

4.7

Virkning på evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner

Der er ikke foretaget undersøgelser af virkningen på evnen til at føre motorkøretøj og betjene

maskiner.

Hos modtagelige patienter kan brugen af Extavia påvirke centralnervesystemet og nedsætte evnen til at

føre bil eller betjene maskiner.

4.8

Bivirkninger

Resumé af sikkerhedsprofilen

Bivirkninger er almindelige ved behandlingsstart, men de aftager generelt ved fortsat behandling. De

hyppigst forekommende bivirkninger er et kompleks af influenzalignende symptomer (feber,

kuldegysninger, ledsmerter, ubehag, perspiration, hovedpine eller muskelsmerter), som hovedsagelig

skyldes lægemidlets farmakologiske effekt, samt reaktioner ved injektionsstedet. Der opstod ofte

reaktioner ved injektionsstedet efter administrering af Extavia. Rødme, hævelse, misfarvning,

inflammation, smerte, overfølsomhed, nekrose og uspecifikke reaktioner var signifikant forbundet med

Extaviadosen 250 mikrogram (8,0 millioner IE).

De alvorligste bivirkninger, der er indrapporteret, inkluderer

rombotisk mikroangiopati (TMA) og

hæmolytisk anæmi (HA).

Generelt anbefales dosistitrering ved behandlingsstart for at øge tolerabiliteten over for Extavia (se

pkt. 4.2). Influenzalignende symptomer kan også reduceres ved administrering af ikke-steroide

antiinflammatoriske lægemidler. Antallet af reaktioner på injektionsstedet kan reduceres ved brug af

en autoinjektor.

Tabel over bivirkninger

I nedenstående tabeller er de mest relevante MedDRA-termer anvendt til at beskrive en bestemt

bivirkning, dens synonymer samt relaterede tilstande.

Nedenstående bivirkningstabeller er baseret på rapporter fra kliniske forsøg

(Tabel 1, bivirkninger og

unormale laboratorieprøveresultater)

og fra overvågning efter markedsføring

(Tabel 2, hyppighed -

hvor kendt - baseret på de samlede kliniske forsøg (meget almindelig

1/10, almindelig

1/100 til

<1/10, ikke almindelig

1/1.000 til <1/100, sjælden

1/10.000 til <1/1.000 og meget sjælden

<1/10.000)).

Erfaringer med Extavia hos patienter med dissemineret sklerose (DS) er begrænset, og

derfor er bivirkninger, som opstår meget sjældent, muligvis endnu ikke observeret.

Tabel 1

Bivirkninger og unormale laboratorieprøveresultater med hyppigheder

10 % og de

respektive procentdele under placebo; signifikant associerede bivirkninger <10 %

baseret på rapporter fra kliniske forsøg

Systemorganklasse

Bivirkninger og

uregelmæssigheder i

laboratorieresultater

Enkelt

hændelse som

tyder på

dissemineret

sklerose

(BENEFIT)

Sekundær

progressiv

dissemineret

sklerose

(Europæisk

studie)

Sekundær

progressiv

dissemineret

sklerose

(Nord-

amerikansk

studie)

Recidiverende-

remitterende

dissemineret

sklerose

Extavia

250 mikrogram

(Placebo)

n=292 (n=176)

Extavia

250 mikrogram

(Placebo)

n=360 (n=358)

Extavia

250 mikrogram

(Placebo)

n=317 (n=308)

Extavia

250 mikrogram

(Placebo)

n=124 (n=123)

Infektioner og parasitære sygdomme

Infektion

6 % (3 %)

13 % (11 %)

11 % (10 %)

14% (13%)

Absces

0 % (1 %)

4 % (2 %)

4 % (5 %)

1 % (6 %)

Blod og lymfesystem

Reduceret

lymfocyttælling

(<1500/mm

79 % (45 %)

53 % (28 %)

88 % (68 %)

82 % (67 %)

Reduceret absolut

neutrofiltælling

(<1500/mm

* °

11 % (2 %)

18 % (5 %)

4 % (10 %)

18 % (5 %)

Reduceret antal hvide

blodceller (<3000/mm

* °

11 % (2 %)

13 % (4 %)

13 % (4 %)

16 % (4 %)

Lymphadenopati

1 % (1 %)

3 % (1 %)

11 % (5 %)

14 % (11 %)

Metabolisme og ernæring

Reduceret blodglukose

(<55 mg/dl)

3 % (5 %)

27 % (27 %)

5 % (3 %)

15 % (13 %)

Psykiske forstyrrelser

Depression

10 % (11 %)

24 % (31 %)

44 % (41 %)

25 % (24 %)

Angst

3 % (5 %)

6 % (5 %)

10 % (11 %)

15 % (13 %)

Nervesystemet

Hovedpine

27 % (17 %)

47 % (41 %)

55 % (46 %)

84 % (77 %)

Svimmelhed

3 % (4 %)

14 % (14 %)

28 % (26 %)

35 % (28 %)

Søvnløshed

8 % (4 %)

12 % (8 %)

26 % (25 %)

31 % (33 %)

Migræne

2 % (2 %)

4 % (3 %)

5 % (4 %)

12 % (7 %)

Paræstesi

16 % (17 %)

35 % (39 %)

40 % (43 %)

19 % (21 %)

Øjne

Conjunctivitis

1 % (1 %)

2 % (3 %)

6 % (6 %)

12 % (10 %)

Synsforstyrrelser

3 % (1 %)

11 % (15 %)

11 % (11 %)

7 % (4 %)

Øre og labyrint

Ørepine

0 % (1 %)

<1 % (1 %)

6 % (8 %)

16 % (15 %)

Hjerte

Palpitation *

1 % (1 %)

2 % (3 %)

5 % (2 %)

8 % (2 %)

Vaskulære sygdomme

Vasodilatation

0 % (0 %)

6 % (4 %)

13 % (8 %)

18 % (17 %)

Hypertension °

2 % (0 %)

4 % (2 %)

9 % (8 %)

7 % (2 %)

Luftveje, thorax og mediastinum

Infektion i de øvre

luftveje

18 % (19 %)

3 % (2 %)

Sinuitis

4 % (6 %)

6 % (6 %)

16 % (18 %)

36 % (26 %)

Forøget hoste

2 % (2 %)

5 % (10 %)

11 % (15 %)

31 % (23 %)

Dyspnø *

0 % (0 %)

3 % (2 %)

8 % (6 %)

8 % (2 %)

Mave-tarm-kanalen

Diaré

4 % (2 %)

7 % (10 %)

21 % (19 %)

35 % (29 %)

Forstoppelse

1 % (1 %)

12 % (12 %)

22 % (24 %)

24 % (18 %)

Kvalme

3 % (4 %)

13 % (13 %)

32 % (30 %)

48 % (49 %)

Opkastning

5 % (1 %)

4 % (6 %)

10 % (12 %)

21 % (19 %)

Mavesmerter

5 % (3 %)

11 % (6 %)

18 % (16 %)

32 % (24 %)

Lever og galdeveje

Øget

alaninaminotransferase

(ALAT >5 gange

baseline

* °

18 % (5 %)

14 % (5 %)

4 % (2 %)

19 % (6 %)

Øget

aspartataminotransferase

(ASAT >5 gange

baseline

* °

6 % (1 %)

4 % (1 %)

2 % (1 %)

4 % (0 %)

Hud og subkutane væv

Hudlidelse

1 % (0 %)

4 % (4 %)

19 % (17 %)

6 % (8 %)

Udslæt

11 % (3 %)

20 % (12 %)

26 % (20 %)

27 % (32 %)

Knogler, led, muskler og bindevæv

Hypertoni°

2 % (1 %)

41 % (31 %)

57 % (57 %)

26 % (24 %)

Myalgi * °

8 % (8 %)

23 % (9 %)

19 % (29 %)

44 % (28 %)

Myasteni

2 % (2 %)

39 % (40 %)

57 % (60 %)

13 % (10 %)

Rygsmerter

10 % (7 %)

26 % (24%)

31 % (32 %)

36 % (37%)

Smerter i ekstremiteter

6 % (3 %)

14 % (12 %)

0 % (0 %)

Nyrer og urinveje

Urinretention

1 % (1 %)

4 % (6 %)

15 % (13)

Positiv urinprotein (>1+)

25 % (26 %)

14 % (11 %)

5 % (5 %)

5 % (3 %)

Urineringsfrekvens

1 % (1 %)

6 % (5 %)

12 % (11 %)

3 % (5 %)

Urininkontinens

1 % (1 %)

8 % (15 %)

20 % (19 %)

2 % (1 %)

Imperiøs vandladning

1 % (1 %)

8 % (7 %)

21 % (17 %)

4 % (2 %)

Det reproduktive system og mammae

Dysmenoré

2 % (0 %)

<1 % (<1 %)

6 % (5 %)

18 % (11 %)

Menstruationsforstyrrelse

1 % (2 %)

9 % (13 %)

10 % (8 %)

17 % (8 %)

Metrorrhagia

2 % (0 %)

12 % (6 %)

10 % (10 %)

15 % (8 %)

Impotens

1 % (0 %)

7 % (4 %)

10 % (11 %)

2 % (1 %)

BILAG I

PRODUKTRESUMÉ

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

Extavia 250 mikrogram/ml, pulver og solvens til injektionsvæske, opløsning.

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Extavia indeholder 300 mikrogram (9,6 mio. IE) rekombinant interferon beta-1b pr. hætteglas*.

Efter rekonstitution indeholder 1 ml 250 mikrogram (8 mio. IE) rekombinant interferon beta-1b.

* Produceret med genteknologi fra

Escherichia coli-

stammen.

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.

LÆGEMIDDELFORM

Pulver og solvens til injektionsvæske, opløsning.

Pulver - hvidt til off-white.

Solvens – klar, farveløs opløsning.

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

Extavia er indiceret til behandling af:

Patienter med en enkelt demyeliniserende hændelse med en aktiv inflammatorisk proces, der er

alvorlig nok til at berettige til intravenøs behandling med kortikosteroider, hvis alternative

diagnoser er blevet udelukket, og hvis patienten bedømmes til at være i højrisikogruppen for at

udvikle klinisk definitiv dissemineret sklerose (se pkt. 5.1).

Patienter med recidiverende-remitterende dissemineret sklerose, som har haft to eller flere

relapser inden for de seneste to år.

Patienter med sekundær progressiv dissemineret sklerose med aktiv sygdom, vist ved relapser.

4.2

Dosering og administration

Behandling med Extavia skal påbegyndes under opsyn af en læge med erfaring i behandling af

sygdommen.

Dosering

Voksne og unge fra 12-17 år

Den anbefalede dosis af Extavia er 250 mikrogram (8 millioner IE) svarende til 1 ml rekonstitueret

injektionsvæske (se pkt. 6.6) injiceret subkutant hver anden dag.

Generelt anbefales dosistitrering ved behandlingsstart.

Dosis bør ved behandlingsstart være 62,5 mikrogram (0,25 ml) subkutant hver anden dag, som

langsomt øges til en dosis på 250 mikrogram (1,0 ml) hver anden dag (se Tabel A). Titreringsperioden

kan justeres, hvis der forekommer nogen tegn på bivirkninger. En dosis på 250 mikrogram (1,0 ml)

hver anden dag bør tilstræbes for at opnå tilstrækkelig effekt.

Tabel A

Skema til dosistitrering*

Behandlingsdag

Dosis

Volumen

1, 3, 5

62,5

mikrogram

0,25

7, 9, 11

mikrogram

13, 15, 17

187,5

mikrogram

0,75

≥19

mikrogram

* Titreringsperioden kan justeres, hvis der forekommer signifikante bivirkninger.

Extavias optimale dosering er ikke endeligt fastlagt.

På nuværende tidspunkt vides det ikke, hvor lang tid patienten skal behandles. Der foreligger

opfølgninger fra kontrollerede kliniske forsøg af patienter med recidiverende-remitterende

dissemineret sklerose i op til 5 år og af patienter med sekundær progressiv dissemineret sklerose i op

til 3 år. Der er en bevist effekt ved behandling i de første 2 år af patienter med recidiverende-

remitterende dissemineret sklerose. Ifølge tilgængelige data for de følgende tre år har Extavia en

vedvarende behandlingseffekt i hele perioden.

Der er en bevist effekt i en periode på 3 år hos patienter med et enkelt klinisk tilfælde, der tyder på

dissemineret sklerose.

Behandlingen bør ikke anvendes til patienter med recidiverende-remitterende dissemineret sklerose,

som har haft færre end 2 relapser i de forudgående 2 år, eller til patienter med sekundær progressiv

dissemineret sklerose, som ikke har haft aktiv sygdom i de forudgående to år.

Extaviabehandlingen seponeres, hvis patienten ikke reagerer på behandlingen, f.eks. hvis der sker en

stadig progression af Expanded Disability Status Scale (EDSS) i 6 måneder, eller der inden for 1 år har

været behov for mindst 3 supplerende behandlinger med adrenokortikotropt hormon (ACTH) eller

kortikosteroider til trods for behandling med Extavia.

Pædiatrisk population

Der er ikke udført formelle kliniske eller farmakokinetiske studier hos børn eller unge. Begrænsede

offentliggjorte data antyder dog, at sikkerhedsprofilen hos unge i 12-17-års-alderen, som behandles

med 8 millioner IE Extavia subkutant hver anden dag, svarer til sikkerhedsprofilen hos voksne. Der

foreligger ingen data om brugen af Extavia hos børn under 12 år, og Extavia bør derfor ikke anvendes

til denne patientgruppe.

Administration

Den rekonstituerede injektionsvæske skal injiceres subkutant hver anden dag.

For instruktioner om rekonstitution af lægemidlet før administration, se pkt. 6.6.

4.3

Kontraindikationer

Overfølsomhed over for naturligt eller rekombinant interferon beta, humant albumin eller over

for et eller flere af hjælpestofferne anført i pkt. 6.1.

Patienter med aktuel, alvorlig depression og/eller selvmordstanker (se pkt. 4.4 og 4.8).

Patienter med dekompenseret leversygdom. (se pkt. 4.4, 4.5 og 4.8).

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Sporbarhed

For at forbedre sporbarheden af biologiske lægemidler skal det administrerede produkts navn og

batchnummer tydeligt registreres.

Forstyrrelser i immunsystemet

Administration af cytokiner til patienter, der lider af monoklonal gammopati, er blevet forbundet med

udvikling af systemisk kapillær lækage-syndrom med choklignende symptomer og dødelig udgang.

Gastrointestinale sygdomme

Tilfælde af pankreatitis blev observeret ved brug af Extavia, ofte i forbindelse med

hypertriglyceridæmi.

Sygdomme i nervesystemet

Extavia skal administreres med forsigtighed til patienter med tidligere eller aktuelle depressive

symptomer især til de patienter, som forudgående tidligere har haft selvmordstanker (se pkt. 4.3). Det

er kendt, at depression og selvmordstanker kan opstå med øget frekvens hos patienter med

dissemineret sklerose og i forbindelse med brug af interferon. Patienter, der behandles med Extavia,

skal rådes til straks at meddele symptomer på depression og/eller selvmordstanker til deres læge.

Patienter, der udviser tegn på depression, bør monitoreres nøje under behandlingen med Extavia og

behandles hensigtmæssigt, og seponering af Extavia bør overvejes (se også pkt. 4.3 og 4.8).

Extavia bør administreres med forsigtighed til patienter med krampeanfald i anamnesen, til patienter,

der er i behandling med antiepileptika, og særligt til patienter med epilepsi, som ikke er tilstrækkeligt

kontrolleret med antiepileptika (se pkt. 4.5 og 4.8).

Dette lægemiddel indeholder humant albumin og har dermed en potentiel risiko for at overføre virale

sygdomme. Risiko for overførsel af Creutzfeld-Jacobs sygdom kan ikke udelukkes.

Laboratorietests

Regelmæssige thyroideafunktionsprøver anbefales til patienter med thyroideaforstyrrelser i anamnesen

eller efter klinisk indikation.

Ud over de laboratorietests, som normalt er nødvendige til monitorering af patienter med dissemineret

sklerose, anbefales fuldstændig blodtælling og differentialtælling af hvide blodceller og blodpladetal

samt blodkemi, herunder leverfunktionstests (f.eks. aspartat aminotransferase serum glutamin-

oksalsyre transaminase (SGOT), alanin aminotransferase serum glutamat pyruvat transaminase

(SGPT) og gamma-glutamyltransferase) før behandlingen indledes med regelmæssige intervaller efter

Extavia-behandlingen og med mellemrum derefter, hvis der ikke foreligger nogen kliniske symptomer.

Det kan blive nødvendigt at intensivere monitoreringen af det totale blodcelletal med differential- og

blodpladetal hos patienter, der lider af anæmi, thrombocytopeni og/eller leukopeni. Patienter, som

udvikler neutropeni, skal monitoreres tæt for udvikling af feber eller infektion. Der er rapporteret

thrombocytopeni med store fald i blodpladetal.

Sygdomme i lever og galdeveje

Asymptomatiske stigninger i serumtransaminaser, der i de fleste tilfælde var milde og forbigående,

forekom under kliniske studier hyppigt hos patienter, der blev behandlet med Extavia. Som ved andre

beta-interferoner er der indberettet tilfælde af alvorlige leverskader, herunder leversvigt, hos patienter i

behandling med Extavia. De alvorligste tilfælde forekom ofte hos patienter, i behandling med andre

lægemidler eller stoffer, der er kendt for at være forbundet med levertoksicitet eller ved andre

samtidige medicinske tilstande (f.eks. metastaserende malignitet, alvorlig infektion og sepsis eller

alkoholmisbrug).

Patienten bør monitoreres for tegn på leverskade. Stigninger i forekomsten af serum-transaminaser bør

føre til nøje monitorering og undersøgelse. Det bør overvejes at stoppe behandlingen med Extavia,

hvis koncentrationerne stiger signifikant, eller hvis der er kliniske symptomer på f.eks. gulsot. Hvis

der ikke er klinisk påvist leverbeskadigelse, og når leverenzymerne er normaliseret, kan det overvejes

at genoptage behandlingen med en passende kontrol af leverfunktionerne.

Trombotisk mikroangiopati (TMA) og hæmolytisk anæmi (HA)

Tilfælde af trombotisk mikroangiopati, der har manifesteret sig som trombotisk trombocytopenisk

purpura (TTP) eller hæmolytisk uræmisk syndrom (HUS), herunder dødelige tilfælde, er

indrapporteret i forbindelse med interferon-beta-præparater. Blandt tidlige kliniske symptomer er

trombocytopeni, nydebuteret hypertension, feber, symptomer fra centralnervesystemet (fx konfusion

og parese) og nedsat nyrefunktion. Laboratoriefund, der kan tyde på TMA, inkluderer nedsat

trombocyttal, forhøjet serumlaktatdehydrogenase (LDH) på grund af hæmolyse og schistocytter

(erytrocytfragmentering) i et blodudstrygningspræparat. Hvis der derfor observeres kliniske

symptomer på TMA, anbefales yderligere kontrol af trombocyttal, serum-LDH,

blodudstrygningspræparat og nyrefunktion. Derudover er tilfælde af HA, der ikke er forbundet med

TMA, inklusive immun HA, blevet indrapporteret i forbindelse med interferon-beta-præparater.

Livstruende og dødelige tilfælde er blevet indrapporteret. Tilfælde af TMA og/eller HA er blevet

indrapporteret på forskellige tidspunkter under behandlingen og kan forekomme fra flere uger til flere

år efter start af interferon-beta-behandling. Hvis TMA og/eller HA diagnosticeres, og der er

formodning om en forbindelse til Extavia, er øjeblikkelig behandling nødvendig (udskiftning af

plasma skal overvejes i tilfælde af TMA), og omgående seponering af Extavia anbefales.

Sygdomme i nyre og urinveje

Når patienter med svært nedsat nyrefunktion behandles med interferon beta, bør der udvises

forsigtighed og en nøje monitorering bør overvejes.

Nefrotisk syndrom

Der er indberettet tilfælde af nefrotisk syndrom med forskellige underliggende nefrepatier inklusive

kollaberende fokal segmental glomeruloskleritis (FSGS),

minimal change disease

(MCD),

membranproliferativ glomerulonefritis (MPGN) og membran glomerulopati (MGN) under behandling

med beta-interferonprodukter.Hændelserne blev rapporteret på forskellige tidspunkter i

behandlingsforløbet og kan opstå efter flere års behandling med beta-interferon.Det anbefales at

udføre periodisk monitorering for tidlige symptomer, fx ødem, proteinuri og nedsat nyrefunktion, især

hos patienter med øget risiko for nyresygdom. Hurtig behandling af nefrotisk syndrom er påkrævet, og

det skal overvejes at seponere Extavia.

Hjertesygdomme

Extavia skal også anvendes med forsigtighed til patienter, som lider af hjertesygdomme, Patienter med

tidligere alvorlig hjertesygdom, som for eksempel kongestivt hjertesvigt, lidelser i kranspulsåren eller

arytmi, bør monitoreres for forværring af den kardiologiske tilstand, især under den indledende

behandling med Extavia.

Extavia har ikke nogen direkte kardiotoksicitet, men symptomer på det influenzalignende syndrom,

som forbindes med beta-interferoner, kan vise sig at belaste patienter med tidligere alvorlige

hjertesygdomme. I perioden efter markedsføringen er der modtaget meget sjældne rapporter om

forbigående forværret hjertetilstand ved behandlingsstart med Extavia hos patienter med tidligere

hjertesygdom.

Der er rapporteret om tilfælde af kardiomyopati. Hvis dette opstår, og der er formodning om en

forbindelse til Extavia, bør behandlingen seponeres.

Almene lidelser og reaktioner på indgivelsesstedet

Der kan forekomme alvorlige overfølsomhedsreaktioner (svære, akutte reaktioner som bronkospasmer,

anafylakse og urticaria). Hvis reaktionerne er svære, bør Extavia-behandlingen seponeres, og passende

medicinsk behandling indledes.

Der er rapporteret om nekrose på injektionsstedet hos patienter, som bruger Extavia (se pkt. 4.8).

Nekrosen kan være omfattende og kan involvere både muskelfascie og fedt og kan derfor give

ardannelse. Debridering og mindre hyppigt hudtransplantation kan i nogle tilfælde blive nødvendig, og

heling kan tage op til 6 måneder.

Hvis patienten oplever bristning af huden, som kan være forbundet med opsvulmen eller drænage af

væske fra injektionsstedet, bør patienten rådgives til at søge læge, før injektionerne med Extavia

fortsættes.

Hvis patienten har flere læsioner, bør behandlingen med Extavia seponeres, indtil læsionerne er helet.

Patienter med enkelte læsioner kan fortsætte på Extavia, hvis nekrosen ikke er alt for omfattende, da

nogle patienter har oplevet heling af nekrose på injektionsstedet, mens de stadig anvendte Extavia.

For at minimere risikoen for nekrose på injektionsstedet, bør patienten anbefales at:

anvende en aseptisk injektionsteknik

skifte injektionssted for hver dosis.

Brug af en autoinjektor kan reducere forekomsten af reaktioner på injektionsstedet. I det pivotale

studie med patienter med en enkelt klinisk hændelse, der tyder på dissemineret sklerose, anvendte

størstedelen af patienterne en autoinjektor. Reaktioner på injektionsstedet samt nekrose blev

observeret mindre hyppigt i dette studie end i de andre pivotale studier.

Patientens selv-injektionsprocedure bør gennemgås regelmæssigt, især hvis der er opstået reaktioner

på injektionsstedet.

Immunogenicitet

Som med alle terapeutiske proteiner er der en mulighed for immunogenicitet. Der blev indsamlet

serumprøver i kontrollerede kliniske forsøg hver 3. måned for at monitorere udviklingen af antistoffer

mod Extavia.

I de forskellige, kontrollerede kliniske forsøg udviklede mellem 23 % og 41 % af patienterne

neutraliserende aktivitet mod interferon beta-1b i serum, bekræftet ved mindst 2 efterfølgende positive

titreringer. Mellem 43 % og 55 % af disse patienter gik over til en stabil, negativ antistofstatus (baseret

på to negative titreringer i træk) i løbet af det pågældende studies efterfølgende observationsperiode.

Udvikling af neutraliserende aktivitet er associeret med en reduktion i den kliniske effekt, men kun

hvad angår relapsaktivitet. Nogle analyser antyder, at denne virkning kan være mere udtalt hos

patienter med højere titreringsniveauer af neutraliserende aktivitet.

I studiet med patienter med en enkelt klinisk hændelse, der tyder på dissemineret sklerose, sås

neutraliserende aktivitet (målt hver 6. måned) hos 32 % (89) af patienterne behandlet med Extavia.

60 % (53) af disse patienter vendte tilbage til negativ status baseret på den sidste tilgængelige

vurdering inden for 5-års perioden. I denne periode var udviklingen af neutraliserende aktivitet

forbundet med en signifikant øgning i nye aktive læsioner og T2-læsionsbyrden set ved magnetisk

resonansscanninger (MRI). Det var tilsyneladende ikke forbundet med en reduktion i den kliniske

effekt (med hensyn til tidsrummet før klinisk definitiv dissemineret sklerose (CDMS), tid for bekræftet

EDSS-progression og attakfrekvens).

Nye bivirkninger er ikke blevet relateret til udviklingen af neutraliserende aktivitet.

Det er blevet vist

in vitro

, at Extavia krydsreagerer med naturlig interferon beta. Dette er dog ikke

blevet undersøgt

in vivo

, og den kliniske betydning er usikker.

Data fra patienter, som har udviklet neutraliserende aktivitet og har afsluttet behandlingen med

Extavia, er sparsomme og utilstrækkelige.

Beslutningen om at fortsætte eller seponere behandlingen bør baseres på klinisk sygdomsaktivitet frem

for neutraliserende aktivitetsstatus.

Indholdsstoffer

Dette lægemiddel indeholder mindre end 1 mmol natrium (23 mg) per ml, dvs. det er i det væsentlige

natriumfrit.

Personer med overfølsomhed overfor latex

Beskyttelseshætten på Extavias fyldte injektionssprøjter indeholder et derivat af naturgummi-latex.

Selvom der ikke kan måles naturgummi-latex i hætten, er sikkerheden ved brugen af fyldte

injektionssprøjter ikke undersøgt hos personer, som er overfølsomme overfor latex. En mulig risiko

for overfølsomhedsreaktioner kan derfor ikke udelukkes fuldstændigt.

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Der er ikke udført interaktionsstudier.

Virkningen på lægemiddelmetaboliseringen af 250 mikrogram (8 mio. IE) Extavia - givet hver anden

dag til patienter med dissemineret sklerose - er ukendt. Kortikosteroid- eller ACTH-behandling af

relapser i perioder på op til 28 dage har været vel tolereret hos patienter, der fik Extavia.

Grundet manglende klinisk erfaring med patienter med dissemineret sklerose bør Extavia ikke

anvendes sammen med andre immunomodulatorer end kortikosteroider eller ACTH.

Det er blevet rapporteret, at interferoner reducerer aktiviteten af hepatisk cytokrom P450-afhængige

enzymer hos mennesker og dyr. Der bør udvises forsigtighed, når Extavia anvendes samtidig med

medikamenter, der har et smalt terapeutisk indeks, og som hovedsageligt er afhængige af cytokrom

P450-systemet til clearance. f.eks. antiepileptika. Der bør udvises yderligere forsigtighed ved enhver

samtidig brug af medicin, som har en virkning på det hæmatopoetiske system.

4.6

Fertilitet, graviditet og amning

Graviditet

En stor mængde data (flere end 1.000 graviditetsudfald) fra interferon beta registre, nationale registre

og erfaringer efter markedsføringen, indikerer ingen øget risiko for større medfødte misdannelser, ved

eksponering inden konception eller ved eksponering under første trimester af graviditeten.

Der er dog usikkerhed om varigheden af eksponering under første trimester, fordi data blev samlet da

interferon beta var kontraindiceret under graviditet og behandlingen sandsynligvis er blevet afbrudt, da

graviditeten er blevet opdaget og/eller bekræftet. Erfaringer med eksponering under det andet og tredje

trisemester er meget begrænsede.

Baseret på data fra dyr (se pkt. 5.3) er der en mulig øget risiko for spontan abort. Risikoen for

spontane aborter hos gravide kvinder eksponeret for interferon beta kan ikke evalueres tilstrækkeligt

på baggrund af nuværende tilgængelige data, men data tyder indtil videre ikke på øget risiko.

Hvis klinisk nødvendigt kan anvendelse af Extavia under graviditet overvejes.

Amning

Den begrænsede information om interferon beta-1b udskillelse i human mælk sammenholdt med de

kemiske/fysiologiske egenskaber ved interferon beta antyder, at niveauer af interferon beta-1b, der

udskilles i human mælk, er ubetydelige. Der forventes ingen skadelige påvirkninger hos det ammende

nyfødte barn/spædbarn.

Extavia kan anvendes under amning.

Fertilitet

Der er ikke foretaget undersøgelser vedrørende fertilitet (se pkt. 5.3).

4.7

Virkning på evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner

Der er ikke foretaget undersøgelser af virkningen på evnen til at føre motorkøretøj og betjene

maskiner.

Hos modtagelige patienter kan brugen af Extavia påvirke centralnervesystemet og nedsætte evnen til at

føre bil eller betjene maskiner.

4.8

Bivirkninger

Resumé af sikkerhedsprofilen

Bivirkninger er almindelige ved behandlingsstart, men de aftager generelt ved fortsat behandling. De

hyppigst forekommende bivirkninger er et kompleks af influenzalignende symptomer (feber,

kuldegysninger, ledsmerter, ubehag, perspiration, hovedpine eller muskelsmerter), som hovedsagelig

skyldes lægemidlets farmakologiske effekt, samt reaktioner ved injektionsstedet. Der opstod ofte

reaktioner ved injektionsstedet efter administrering af Extavia. Rødme, hævelse, misfarvning,

inflammation, smerte, overfølsomhed, nekrose og uspecifikke reaktioner var signifikant forbundet med

Extaviadosen 250 mikrogram (8,0 millioner IE).

De alvorligste bivirkninger, der er indrapporteret, inkluderer

rombotisk mikroangiopati (TMA) og

hæmolytisk anæmi (HA).

Generelt anbefales dosistitrering ved behandlingsstart for at øge tolerabiliteten over for Extavia (se

pkt. 4.2). Influenzalignende symptomer kan også reduceres ved administrering af ikke-steroide

antiinflammatoriske lægemidler. Antallet af reaktioner på injektionsstedet kan reduceres ved brug af

en autoinjektor.

Tabel over bivirkninger

I nedenstående tabeller er de mest relevante MedDRA-termer anvendt til at beskrive en bestemt

bivirkning, dens synonymer samt relaterede tilstande.

Nedenstående bivirkningstabeller er baseret på rapporter fra kliniske forsøg

(Tabel 1, bivirkninger og

unormale laboratorieprøveresultater)

og fra overvågning efter markedsføring

(Tabel 2, hyppighed -

hvor kendt - baseret på de samlede kliniske forsøg (meget almindelig

1/10, almindelig

1/100 til

<1/10, ikke almindelig

1/1.000 til <1/100, sjælden

1/10.000 til <1/1.000 og meget sjælden

<1/10.000)).

Erfaringer med Extavia hos patienter med dissemineret sklerose (DS) er begrænset, og

derfor er bivirkninger, som opstår meget sjældent, muligvis endnu ikke observeret.

Tabel 1

Bivirkninger og unormale laboratorieprøveresultater med hyppigheder

10 % og de

respektive procentdele under placebo; signifikant associerede bivirkninger <10 %

baseret på rapporter fra kliniske forsøg

Systemorganklasse

Bivirkninger og

uregelmæssigheder i

laboratorieresultater

Enkelt

hændelse som

tyder på

dissemineret

sklerose

(BENEFIT)

Sekundær

progressiv

dissemineret

sklerose

(Europæisk

studie)

Sekundær

progressiv

dissemineret

sklerose

(Nord-

amerikansk

studie)

Recidiverende-

remitterende

dissemineret

sklerose

Extavia

250 mikrogram

(Placebo)

n=292 (n=176)

Extavia

250 mikrogram

(Placebo)

n=360 (n=358)

Extavia

250 mikrogram

(Placebo)

n=317 (n=308)

Extavia

250 mikrogram

(Placebo)

n=124 (n=123)

Infektioner og parasitære sygdomme

Infektion

6 % (3 %)

13 % (11 %)

11 % (10 %)

14% (13%)

Absces

0 % (1 %)

4 % (2 %)

4 % (5 %)

1 % (6 %)

Blod og lymfesystem

Reduceret

lymfocyttælling

(<1500/mm

79 % (45 %)

53 % (28 %)

88 % (68 %)

82 % (67 %)

Reduceret absolut

neutrofiltælling

(<1500/mm

* °

11 % (2 %)

18 % (5 %)

4 % (10 %)

18 % (5 %)

Reduceret antal hvide

blodceller (<3000/mm

* °

11 % (2 %)

13 % (4 %)

13 % (4 %)

16 % (4 %)

Lymphadenopati

1 % (1 %)

3 % (1 %)

11 % (5 %)

14 % (11 %)

Metabolisme og ernæring

Reduceret blodglukose

(<55 mg/dl)

3 % (5 %)

27 % (27 %)

5 % (3 %)

15 % (13 %)

Psykiske forstyrrelser

Depression

10 % (11 %)

24 % (31 %)

44 % (41 %)

25 % (24 %)

Angst

3 % (5 %)

6 % (5 %)

10 % (11 %)

15 % (13 %)

Nervesystemet

Hovedpine

27 % (17 %)

47 % (41 %)

55 % (46 %)

84 % (77 %)

Svimmelhed

3 % (4 %)

14 % (14 %)

28 % (26 %)

35 % (28 %)

Søvnløshed

8 % (4 %)

12 % (8 %)

26 % (25 %)

31 % (33 %)

Migræne

2 % (2 %)

4 % (3 %)

5 % (4 %)

12 % (7 %)

Paræstesi

16 % (17 %)

35 % (39 %)

40 % (43 %)

19 % (21 %)

Øjne

Conjunctivitis

1 % (1 %)

2 % (3 %)

6 % (6 %)

12 % (10 %)

Synsforstyrrelser

3 % (1 %)

11 % (15 %)

11 % (11 %)

7 % (4 %)

Øre og labyrint

Ørepine

0 % (1 %)

<1 % (1 %)

6 % (8 %)

16 % (15 %)

Hjerte

Palpitation *

1 % (1 %)

2 % (3 %)

5 % (2 %)

8 % (2 %)

Vaskulære sygdomme

Vasodilatation

0 % (0 %)

6 % (4 %)

13 % (8 %)

18 % (17 %)

Hypertension °

2 % (0 %)

4 % (2 %)

9 % (8 %)

7 % (2 %)

Luftveje, thorax og mediastinum

Infektion i de øvre

luftveje

18 % (19 %)

3 % (2 %)

Sinuitis

4 % (6 %)

6 % (6 %)

16 % (18 %)

36 % (26 %)

Forøget hoste

2 % (2 %)

5 % (10 %)

11 % (15 %)

31 % (23 %)

Dyspnø *

0 % (0 %)

3 % (2 %)

8 % (6 %)

8 % (2 %)

Mave-tarm-kanalen

Diaré

4 % (2 %)

7 % (10 %)

21 % (19 %)

35 % (29 %)

Forstoppelse

1 % (1 %)

12 % (12 %)

22 % (24 %)

24 % (18 %)

Kvalme

3 % (4 %)

13 % (13 %)

32 % (30 %)

48 % (49 %)

Opkastning

5 % (1 %)

4 % (6 %)

10 % (12 %)

21 % (19 %)

Mavesmerter

5 % (3 %)

11 % (6 %)

18 % (16 %)

32 % (24 %)

Lever og galdeveje

Øget

alaninaminotransferase

(ALAT >5 gange

baseline

* °

18 % (5 %)

14 % (5 %)

4 % (2 %)

19 % (6 %)

Øget

aspartataminotransferase

(ASAT >5 gange

baseline

* °

6 % (1 %)

4 % (1 %)

2 % (1 %)

4 % (0 %)

Hud og subkutane væv

Hudlidelse

1 % (0 %)

4 % (4 %)

19 % (17 %)

6 % (8 %)

Udslæt

11 % (3 %)

20 % (12 %)

26 % (20 %)

27 % (32 %)

Knogler, led, muskler og bindevæv

Hypertoni°

2 % (1 %)

41 % (31 %)

57 % (57 %)

26 % (24 %)

Myalgi * °

8 % (8 %)

23 % (9 %)

19 % (29 %)

44 % (28 %)

Myasteni

2 % (2 %)

39 % (40 %)

57 % (60 %)

13 % (10 %)

Rygsmerter

10 % (7 %)

26 % (24%)

31 % (32 %)

36 % (37%)

Smerter i ekstremiteter

6 % (3 %)

14 % (12 %)

0 % (0 %)

Nyrer og urinveje

Urinretention

1 % (1 %)

4 % (6 %)

15 % (13)

Positiv urinprotein (>1+)

25 % (26 %)

14 % (11 %)

5 % (5 %)

5 % (3 %)

Urineringsfrekvens

1 % (1 %)

6 % (5 %)

12 % (11 %)

3 % (5 %)

Urininkontinens

1 % (1 %)

8 % (15 %)

20 % (19 %)

2 % (1 %)

Imperiøs vandladning

1 % (1 %)

8 % (7 %)

21 % (17 %)

4 % (2 %)

Det reproduktive system og mammae

Dysmenoré

2 % (0 %)

<1 % (<1 %)

6 % (5 %)

18 % (11 %)

Menstruationsforstyrrelse

1 % (2 %)

9 % (13 %)

10 % (8 %)

17 % (8 %)

Metrorrhagia

2 % (0 %)

12 % (6 %)

10 % (10 %)

15 % (8 %)

Impotens

1 % (0 %)

7 % (4 %)

10 % (11 %)

2 % (1 %)

Official address

Domenico Scarlattilaan 6

1083 HS Amsterdam

The Netherlands

An agency of the European Union

Address for visits and deliveries

Refer to www.ema.europa.eu/how-to-find-us

Send us a question

Go to www.ema.europa.eu/contact

Telephone

+31 (0)88 781 6000

© European Medicines Agency, 2019. Reproduction is authorised provided the source is acknowledged.

EMA/547137/2019

EMEA/H/C/000933

Extavia (interferon beta-1b)

En oversigt over Extavia, og hvorfor det er godkendt i EU

Hvad er Extavia, og hvad anvendes det til?

Extavia er et lægemiddel til behandling af voksne, der har multipel sklerose. Multipel sklerose er en

sygdom, hvor en betændelsesreaktion skader den beskyttende isolering omkring nerverne

(demyelinisering) samt nerverne selv. Extavia anvendes hos patienter:

der har oplevet tegn på multipel sklerose for første gang, og når disse tegn er alvorlige nok til at

nødvendiggøre behandling med injicerede kortikosteroider (antiinflammatoriske lægemidler). Det

anvendes, når patienten anses for at have høj risiko for at udvikle multipel sklerose. Før anvendelse

af Extavia skal lægen udelukke andre årsager til symptomerne

der har multipel sklerose af den type, der kaldes 'recidiverende-remitterende', når patienten har

attakker (recidiver) mellem perioder uden symptomer og har haft mindst to tilbagefald (recidiver)

inden for de sidste to år

der har sekundær progressiv multipel sklerose (den type multipel sklerose, der kommer efter

recidiverende-remitterende multipel sklerose), når deres sygdom er aktiv.

Extavia indeholder det aktive stof interferon beta-1b. Lægemidlet er identisk med Betaferon, som

allerede er godkendt i EU. Den virksomhed, der fremstiller Betaferon, er indforstået med, at dens

videnskabelige data anvendes i forbindelse med Extavia.

Hvordan anvendes Extavia?

Extavia fås kun på recept, og behandlingen bør iværksættes af en læge med erfaring i behandling af

multipel sklerose.

Extavia fås som pulver og solvens, der blandes til en opløsning, som giver en dosis på 250 mikrogram.

Extavia gives ved indsprøjtning under huden.

Behandlingen bør påbegyndes med 62,5 mikrogram (en kvart dosis) hver anden dag og stige gradvist

over 19 dage til den anbefalede dosis på 250 mikrogram hver anden dag. Patienterne kan godt selv

indsprøjte Extavia, når de er blevet instrueret i det. Behandling med Extavia bør ophøre hos patienter,

hvis tilstand ikke bliver bedre.

Extavia (interferon beta-1b)

EMA/547137/2019

Side 2/3

Hvis du ønsker mere information om anvendelsen af Extavia, kan du læse indlægssedlen eller kontakte

lægen eller apotekspersonalet.

Hvordan virker Extavia?

Det aktive stof i Extavia er proteinet interferon beta-1b, der tilhører en gruppe interferoner, som dannes

naturligt i kroppen for at hjælpe den med at bekæmpe bl.a. virusser. Ved multipel sklerose opstår der fejl

i immunsystemet (kroppens naturlige forsvar), som angriber dele af centralnervesystemet (hjernen,

rygmarven og synsnerven), og det medfører betændelse, der beskadiger nerverne og det beskyttende

lag omkring dem. Det vides endnu ikke præcist, hvordan Extavia virker ved multipel sklerose, men det

aktive stof, interferon beta-1b, synes at berolige immunsystemet og forebygger tilbagefald af multipel

sklerose.

Hvilke fordele viser studierne, at der er ved Extavia?

Extavia blev undersøgt over en to-årig periode hos 338 patienter med recidiverende-remitterende

multipel sklerose, der var i stand til at gå uden hjælp, og dets virkning blev sammenlignet med placebo

(ikke-aktivt stof). Extavia var mere effektivt end placebo til at reducere antallet af tilbagefald pr. år:

Patienter, der fik lægemidlet, havde i gennemsnit 0,84 tilbagefald pr. år, mens patienter på placebo

havde 1,27.

Extavia er også blevet undersøgt hos 1.657 patienter i to studier af sekundær progressiv multipel

sklerose, som var i stand til at gå, hvor det blev sammenlignet med placebo. I ét af de to studier blev der

påvist en signifikant forsinkelse i tiden til progression af invaliditet (31 % reduktion af risikoen på grund

af Extavia) og i tiden til afhængighed af kørestol (39 %). I det andet studie sås der ingen forsinkelse i

tiden til progression af invaliditet. I begge studier medførte Extavia en reduktion på 30 % i antallet af

kliniske tilbagefald.

I et studie af 487 patienter med et enkelt tilfælde af demyelinisering blev det påvist, at behandling med

Extavia i to år reducerede risikoen for udvikling af klinisk definitiv multipel sklerose. 28 % af de patienter,

der fik Extavia, udviklede multipel sklerose, sammenholdt med 45 % af de patienter, der fik placebo.

Hvilke risici er der forbundet med Extavia?

De hyppigste bivirkninger ved Extavia er influenzalignende symptomer (herunder feber, kulderystelser,

ledsmerter, utilpashed, svedtendens, hovedpine og muskelsmerter) og reaktioner på injektionsstedet. I

starten af behandlingen er bivirkninger almindelige, men generelt aftager de i takt med yderligere

behandling.

Extavia må ikke anvendes hos patienter, der har alvorlig depression eller selvmordstanker. Extavia må

ikke anvendes hos patienter, der har dekompenseret leversygdom (når leveren er beskadiget og ikke

længere fungerer normalt).

Den fuldstændige liste over bivirkninger og begrænsninger ved Extavia fremgår af indlægssedlen.

Hvorfor er Extavia godkendt i EU?

Det Europæiske Lægemiddelagentur konkluderede, at fordelene ved Extavia opvejer risiciene, og at det

kan godkendes til anvendelse i EU.

Extavia (interferon beta-1b)

EMA/547137/2019

Side 3/3

Hvilke foranstaltninger træffes der for at sikre risikofri og effektiv

anvendelse af Extavia?

Der er anført anbefalinger og forholdsregler i produktresuméet og indlægssedlen, som patienter og

sundhedspersonale skal følge for at sikre risikofri og effektiv anvendelse af Extavia.

Som for alle lægemidler bliver data vedrørende brugen af Extavia løbende overvåget. De indberettede

bivirkninger ved Extavia vurderes omhyggeligt, og der træffes de nødvendige forholdsregler for at

beskytte patienterne.

Andre oplysninger om Extavia

Extavia fik en markedsføringstilladelse med gyldighed i hele EU den 20. maj 2008.

Yderligere information om Extavia findes på agenturets websted under:

ema.europa.eu/medicines/human/EPAR/extavia.

Denne oversigt blev sidst ajourført i 11-2019.

Lignende produkter

Søg underretninger relateret til dette produkt

Se dokumenthistorik

Del denne information