Exemestan "Actavis" 25 mg filmovertrukne tabletter

22. marts 2016

PRODUKTRESUMÉ

for

Exemestan ”Actavis”, filmovertrukne tabletter

0.

D.SP.NR.

26752

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

Exemestan ”Actavis”

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Hver filmovertrukket tablet indeholder 25 mg exemestan.

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.

LÆGEMIDDELFORM

Filmovertrukne tabletter.

Exemestan ”Actavis” 25 mg filmovertrukne tabletter er hvide, runde, linseformede, med

ensartet udseende og ubrudte sider.

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

Adjuverende behandling hos postmenopausale kvinder med østrogenreceptorpositiv,

invasiv tidlig brystkræft efter 2-3 års indledende adjuverende tamoxifenbehandling.

Behandling af fremskreden brystkræft hos kvinder med naturlig eller kunstigt fremkaldt

postmenopausal status, hvis sygdom er progredieret efter antiøstrogenbehandling. Effekt er

ikke påvist hos patienter med negativ østrogenreceptorstatus.

4.2

Dosering og indgivelsesmåde

Voksne og ældre patienter

Anbefalet Exemestan ”Actavis” dosis er en 25 mg tablet, der tages en gang daglig efter et

måltid.

45418_spc.doc

Side 1 af 11

Patienter med tidlig brystkræft bør fortsætte med behandling med Exemestan ”Actavis”,

indtil 5 års kombineret, sekventiel, adjuverende hormonbehandling (tamoxifen efterfulgt af

Exemestan ”Actavis”) er afsluttet eller før, hvis der opstår recidiverende tumor.

Hos patienter med fremskreden brystkræft bør behandling med Exemestan ”Actavis”

fortsætte, indtil tumorprogression er tydelig.

Dosisjustering er ikke nødvendig hos patienter med lever- eller nyreinsufficiens (se pkt.

5.2).

Pædiatrisk population

Exemestan ”Actavis” anbefales ikke til børn.

4.3

Kontraindikationer

Exemestan ”Actavis” er kontraindiceret til:

Patienter med kendt overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere

af hjælpestofferne anført i pkt. 6.1.

Præmenopausale kvinder

Gravide eller ammende kvinder.

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Exemestan bør ikke gives til kvinder med præmenopausal endokrin status. Derfor bør

postmenopausal status konstateres ved bestemmelse af niveauet for LH, FSH og østradiol,

hvor det er klinisk passende.

Exemestan bør anvendes med forsigtighed hos patienter med lever- eller nyreinsufficiens.

Exemestan er et potent østrogenhæmmende middel, og der er observeret nedsat

knoglemineraldensitet og øget frakturhyppighed efter indgivelse (se pkt. 5.1). I

begyndelsen af den adjuverende behandling med exemestan bør kvinder med osteoporose

eller med risiko for osteoporose have en helbredsvurdering af behandlings-baseline

knoglemineral, i henhold til nuværende kliniske retningslinjer og praksis. Patienter med

fremskreden sygdom bør have vurderet deres knoglemineraldensitet fra sag til sag. Selv

om der ikke foreligger tilstrækkelige data til at vise effekt af behandling, når der behandles

for nedsat knoglemineraltæthed forårsaget af exemestan, bør patienter, der behandles med

Exemestan ”Actavis” overvåges nøje og behandling af, eller forebyggelse af osteoporose

bør igangsættes hos risiko patienter.

Rutinemæssig vurdering af 25 hydroxy D-vitamin niveauer før opstart af

aromatasehæmmerbehandling bør overvejes på grund af den høje forekomst af alvorlig

mangel hos kvinder med tidlig brystkræft. Kvinder med D-vitaminmangel bør få

supplerende D-vitamin.

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

In vitro-undersøgelser viser, at lægemidlet metaboliseres via cytochrom P450 (CYP) 3A4

og aldo-keto-reduktaser (se pkt. 5.2) og ikke hæmmer nogle af de primære CYP-

isoenzymer. I en klinisk farmakokinetisk undersøgelse viste den specifikke hæmning af

CYP 3A4 med ketoconazol ingen signifikant påvirkning af exemestans farmakokinetiske

egenskaber.

45418_spc.doc

Side 2 af 11

I en interaktionsundersøgelse med rifampicin, der er en potent CYP450-induktor, givet i

daglig dosis på 600 mg og enkeltdosis exemestan på 25 mg faldt AUC for exemestan med

54 % og C

med 41 %. Eftersom den kliniske relevans af denne interaktion ikke er blevet

vurderet, kan exemestans virkning blive nedsat af samtidig indgift af lægemidler, som

f.eks. rifampicin, antikonvulsiva (f.eks. fenytoin og carbamazepin) og naturlægemidler

med hypericum perforatum (prikbladet perikon), der er kendt for at inducere CYP3A4.

Exemestan bør anvendes med forsigtighed sammen med lægemidler, der metaboliseres via

CYP3A4 og har et snævert terapeutisk interval. Der er ingen klinisk erfaring med samtidig

indgift af exemestan og andre lægemidler mod cancer.

Exemestan bør ikke indgives samtidig med lægemidler med østrogen, da sådanne midler

vil ophæve exemestans farmakologiske virkning.

4.6

Graviditet og amning

Graviditet

Der findes ingen kliniske data om behandling med exemestan under graviditet.

Undersøgelser på dyr har vist reproduktiv toksicitet (se pkt. 5.3). Exemestan ”Actavis” er

derfor kontraindiceret til gravide kvinder.

Amning

Det vides ikke, om exemestan udskilles i human modermælk. Exemestan ”Actavis” bør

ikke indgives til ammende kvinder.

Kvinder med perimenopausal status eller i den fødedygtige alder

Lægen bør diskutere, om adækvat prævention er nødvendig hos kvinder, der kan blive

gravide, herunder perimenopausale kvinder og kvinder, der for nylig er blevet

postmenopausale, indtil den postmenopausale status med sikkerhed er konstateret (se pkt.

4.3 og 4.4).

4.7

Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner

Mærkning.

Der er rapporteret sløvhed, somnolens, asteni og svimmelhed i forbindelse med anvendelse

af lægemidlet. Hvis disse virkninger opstår, bør patienter oplyses om, at deres fysiske

og/eller mentale evne til at betjene maskiner og føre motorkøretøj kan være påvirket.

4.8

Bivirkninger

Generelt blev exemestan tolereret godt i alle kliniske undersøgelser udført med exemestan i

standarddosis på 25 mg/dag, og bivirkninger var normalt milde til moderate.

7,4 % af patienterne med tidlig brystkræft, som fik adjuverende behandling med exemestan

efter indledende adjuverende tamoxifenbehandling, udgik pga. bivirkninger. De mest

almindelige, rapporterede bivirkninger var hedeture (22 %), artralgi (18 %) og træthed

(16 %).

I hele populationen af patienter med fremskreden brystkræft udgik 2,8 % på grund af

bivirkninger. De mest almindelige, rapporterede bivirkninger var hedeture (14 %) og

kvalme (12 %).

De fleste bivirkninger kan tilskrives normale farmakologiske følger af østrogenmangel

(f.eks. hedeture).

45418_spc.doc

Side 3 af 11

De rapporterede bivirkninger fra kliniske forsøg og erfaringer efter markedsføring er anført

nedenfor efter organklasse og hyppighed.

Hyppighed er defineret som: meget almindelig (≥1/10), almindelig (≥1/100 til <1/10), ikke

almindelig (≥1/1.000 til <1/100), sjælden (≥1/10.000 til <1/1.000), meget sjælden

(<1/10.000), ikke kendt (kan ikke estimeres ud fra forhåndenværende data)

Blod og lymfesystem

Ikke almindelig

Leukopeni

(**)

Sjælden

Trombocytopeni

(**)

Ikke kendt

Fald i lymfocytter

(**)

Immunsystemet

Ikke almindelig

Overfølsomhed

Metabolisme og ernæring

Almindelig

Anoreksi

Psykiske forstyrrelser

Meget almindelig

Søvnløshed

Almindelig

Depression

Nervesystemet

Meget almindelig

Hovedpine

Almindelig

Svimmelhed, karpaltunnelsyndrom, paræstesi

Ikke almindelig

Somnolens

Vaskulære sygdomme

Meget almindelig

Hedeture

Mave-tarmkanalen

Meget almindelig

Kvalme

Almindelig

Mavesmerter, emesis, obstipation, dyspepsi, diaré

Lever- og galdeveje

Ikke almindelig

Hepatitis

, kolestatisk hepatitis

, stigning i

leverenzymer

, øget bilirubin i blodet

, øget alkalisk

fosfatase i blodet

Hud og subkutane væv

Meget almindelig

Øget sveden

Almindelig

Udslæt, alopeci, urticaria, pruritus

Ikke almindelig

Akut generaliseret eksantematøs pustulose

Knogler, led, muskler og bindevæv

Meget almindelig

Led- og muskelsmerter

Almindelig

Osteoporose, frakturer

Almene symptomer og reaktioner på administrationsstedet

Meget almindelig

Træthed

Almindelig

Smerter, perifert ødem

Ikke almindelig

Asteni

(*) Herunder: artralgi og mere sjældent smerter i lemmer, osteoartrose, rygsmerter, artrit,

myalgi og stive led.

(**) Hos patienter med fremskreden brystkræft er der rapporteret sjældne tilfælde af

trombocytopeni og leukopeni. Der er set et lejlighedsvist fald i lymfocytter hos ca. 20 % af

patienterne, der fik exemestan, specielt hos patienter med eksisterende lymfopeni. De

gennemsnitlige lymfocytværdier hos disse patienter ændredes dog ikke signifikant med

45418_spc.doc

Side 4 af 11

tiden, og der sås ingen tilsvarende stigning i antallet af virusinfektioner. Disse virkninger

er ikke observeret i undersøgelser af patienter, der blev behandlet for tidlig brystkræft.

(†) Frekvens er udregnet ved brug af 3/X reglen.

Nedenstående tabel viser hyppigheden af forud specificerede bivirkninger og sygdomme i

undersøgelsen af tidlig brystkræft (IES) uanset årsag rapporteret hos patienter i

forsøgsbehandling og op til 30 dage efter afslutning af forsøgsbehandlingen.

Bivirkninger og sygdomme

Exemestan

(N= 2249)

Tamoxifen

(N= 2279)

Hedeture

491 (21,8 %)

457 (20,1 %)

Træthed

367 (16,3 %)

344 (15,1 %)

Hovedpine

305 (13,6 %)

255 (11,2 %)

Søvnløshed

290 (12,9 %)

204 (9,0 %)

Øget svedudskillelse

270 (12,0 %)

242 (10,6 %)

Gynækologisk

235 (10,5 %)

340 (14,9 %)

Svimmelhed

224 (10,0 %)

200 (8,8 %)

Kvalme

200 (8,9 %)

208 (9,1 %)

Osteoporose

116 (5,2 %)

66 (2,9 %)

Vaginal hæmoragi

90 (4,0 %)

121 (5,3 %)

Anden primær cancer

84 (3,6 %)

125 (5,3 %)

Emesis

50 (2,2 %)

54 (2,4 %)

Synsforstyrrelser

45 (2,0 %)

53 (2,3 %)

Tromboembolisme

16 (0,7 %)

42 (1,8 %)

Osteoporosefraktur

14 (0,6 %)

12 (0,5 %)

Myokardieinfarkt

13 (0,6 %)

4 (0,2 %)

I IES–undersøgelsen lå hyppigheden af iskæmiske hjertetilfælde i gruppen behandlet med

henholdsvis exemestan og tamoxifen på 4,5 % og 4,2 %. Der sås ingen signifikant forskel i

individuelle kardiovaskulære hændelser, herunder hypertension (9,9 % mod 8,4 %),

myokardieinfarkt (0,6 % mod 0,2 %) og hjerteinsufficiens (1,1 % mod 0,7 %).

I IES-undersøgelsen blev exemestan forbundet med en øget hyppighed af

hyperkolesterolæmi i forhold til tamoxifen (3,7 % mod 2,1 %).

I en separat dobbeltblind, randomiseret undersøgelse, hvor postmenopausale kvinder med

lav risiko for tidlig brystkræft blev behandlet med exemestan (N=73) eller placebo (N=73)

i 24 måneder, blev exemestan forbundet med en gennemsnitlig reduktion af plasma-HDL-

kolesterol på 7-9 % mod en stigning på 1 % ved placebo. Der sås også et fald på 5-6 % i

apolipoprotein A1 i exemestan-gruppen mod 0-2 % i placebo-gruppen. Virkningen på de

andre undersøgte lipidparametre (totalkolesterol, LDL-kolesterol, triglycerider,

45418_spc.doc

Side 5 af 11

apolipoprotein-B og lipoprotein-a) var meget ens i de to grupper. Den kliniske signifikans

af disse resultater er usikker.

I IES-undersøgelsen sås der en øget hyppighed af ulcus ventriculi i exemestan-gruppen

sammenlignet med tamoxifen-gruppen (0,7 % mode <0,1 %). Flertallet af patienter, der

blev behandlet med exemestan og havde ulcus ventriculi, var samtidig i behandling med

NSAID-midler og/eller havde lidelsen i anamnese.

Indberetning af mistænkte bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det muliggør

løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og sundhedspersonale

anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger via de oplysninger der fremgår

herunder.

Danmark

Lægemiddelstyrelsen

Axel Heides Gade 1

DK-2300 København S

Websted: www.meldenbivirkning.dk

E-mail: dkma@dkma.dk

4.9

Overdosering

Der er udført kliniske forsøg med exemestan indgivet i enkeltdoser på op til 800 mg til

raske frivillige kvinder og op til 600 mg pr. dag til postmenopausale kvinder med

fremskreden brystkræft. Disse doser blev tolereret godt. Det vides ikke, hvor stor en

enkeltdosis exemestan skulle være for at blive livstruende. Hos rotter og hunde var doser

svarende til henholdsvis 2000 og 4000 gange den anbefalede dosis til mennesker beregnet

som mg/m

dødelig. Der er ingen specifik antidot mod overdosering, og behandlingen må

være symptomatisk. Generel understøttende pleje, herunder regelmæssig overvågning af

vitale funktioner og nøje overvågning af patienten, er indiceret.

4.10

Udlevering

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.0

Terapeutisk klassifikation

ATC-kode: L 02 BG 06. Farmakoterapeutisk klassifikation: Enzyminhibitorer.

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Exemestan er en irreversibel steroid aromatasehæmmer, der strukturelt er beslægtet med

det naturligt forekommende substrat androstenedion. Hos postmenopausale kvinder

produceres østrogen primært ved hjælp af aromataseenzymers omdannelse af androgener

til østrogener i perifere væv. Østrogenmangel som følge af aromatasehæmning er en

effektiv og selektiv behandling af hormonafhængig brystkræft hos postmenopausale

kvinder. Hos postmenopausale kvinder nedsatte peroralt indgivet exemestan signifikant

østrogenkoncentrationen i serum ved en dosis på 5 mg, og der opnås maksimal suppression

(>90 %) med doser på 10-25 mg. Hos postmenopausale brystkræftpatienter behandlet med

daglig dosis på 25 mg blev total aromatisering nedsat med 98 %.

45418_spc.doc

Side 6 af 11

Exemestan har ingen progestogen eller østrogen aktivitet. Der er primært ved høje doser

set en lille androgen aktivitet, formentlig på grund af 17-hydroderivatet. I undersøgelser

med flere daglige doser havde exemestan ingen målbar virkning på kortisols og aldosterons

adrenale biosyntese målt før eller efter ACTH-belastning, hvilket viser dets selektivitet

over for de andre enzymer involveret i steroidogenesen.

Det er derfor ikke nødvendigt at tilføre glukokortikoid eller mineralkortikoid. Der er set en

lille, ikke-dosisafhængig øgning af LH- og FSH-værdier i serum selv ved lave doser.

Denne virkning er dog forventelig for denne farmakologiske klasse og skyldes muligvis

feedback på hypofyseniveau pga. det faldende østrogenniveau, som også stimulerer

hypofysens udskillelse af gonadotropiner hos postmenopausale kvinder.

Adjuverende behandling af tidlig brystkræft

I en multicenter, randomiseret, dobbeltblind undersøgelse udført med 4.724

postmenopausale patienter med østrogenreceptorpositiv eller ukendt primær brystkræft,

blev patienter, som havde været sygdomsfri efter adjuverende behandling med tamoxifen i

2-3 år, randomiseret til at få exemestan (25 mg/dag) eller tamoxifen (20 eller 30 mg/dag) i

2-3 år, så de i alt ville gennemgå 5 års hormonbehandling.

Resultaterne efter en gennemsnitlig behandlingsperiode på ca. 30 måneder og en

gennemsnitlig opfølgning på ca. 52 måneder viste, at sekventiel behandling med

exemestan efter 2-3 års adjuverende behandling med tamoxifen var forbundet med en

klinisk og statistisk signifikant forbedring af sygdomsfri overlevelse (DFS) sammenlignet

med behandling med tamoxifen. En analyse viste, at exemestan i undersøgelsesperioden

reducerede risikoen for recidiverende brystkræft med 24 % sammenlignet med tamoxifen

(hazard ratio 0,76; p=0,00015). Exemestans bedre effekt sammenlignet med tamoxifen på

DFS var tydelig, uanset lymfeknudestatus eller forudgående kemoterapi.

Exemestan nedsatte også risikoen for kontralateral brystkræft signifikant (hazard ratio

0,57, p=0,04158).

I hele undersøgelsespopulationen sås der en tendens til forbedret total overlevelse med

exemestan (222 dødsfald) sammenlignet med tamoxifen (262 dødsfald) med en hazard

ratio på 0,85 (log-rank test: p = 0,07362), hvilket udgør et fald i dødeligheden på 15 % i

exemestans favør. Når der justeres for foruddefinerede prognostiske faktorer (ER-status,

lymfeknudestatus, forudgående kemoterapi, brug af HRT og biofosfonater) sås der en

statistisk signifikant reduktion i dødelighed på 23 % (hazard ratio for total overlevelse på

0,77; Wald chi square test: p=0,0069) for exemestan sammenlignet med tamoxifen.

De vigtigste effektresultater for alle patienter (intention-to-treat-population) og

østrogenreceptorpositive patienter er vist i nedenstående tabel:

Effektmål

Population

Exemestan

hændelser/ N %

Tamoxifen

hændelser/ N %

Hazard ratio

(95 % CI)

p-værdi*

Sygdomsfri overlevelse

a

Alle patienter

354 /2352 (15,1 %)

453 /2372 (19,1 %)

0,76 (0,67-0,88)

0,00015

ER+ patienter

289 /2023 (14,3 %)

370 /2021 (18,3 %)

0,75 (0,65-0,88)

0,00030

45418_spc.doc

Side 7 af 11

Kontralateral brystkræft

Alle patienter

20 /2352 (0,9 %)

35 /2372 (1,5 %)

0,57 (0,33-0,99)

0,04158

ER+ patienter

18 /2023 (0,9 %)

33 /2021 (1,6 %)

0,54 (0,30-0,95)

0,03048

Brystkræftfri overlevelse

b

Alle patienter

289 /2352 (12,3 %)

373 /2372 (15,7 %)

0,76 (0,65-0,89)

0,00041

ER+ patienter

232 /2023 (11,5 %)

305 /2021 (15,1 %)

0,73 (0,62-0,87)

0,00038

Fjernrecidivfri overlevelse

c

Alle patienter

248 /2352 (10,5 %)

297 /2372 (12,5 %)

0,83 (0,70-0,98)

0,02621

ER+ patienter

194 /2023 (9,6 %)

242 /2021 (12,0 %)

0,78 (0,65-0,95)

0,01123

Total overlevelse

d

Alle patienter

222 /2352 (9,4 %)

262 /2372 (11,0 %)

0,85 (0,71-1,02)

0,07362

ER + patienter

178 /2023 (8,8 %)

211 /2021 (10,4 %)

0,84 (0,68-1,02)

0,07569

* Log-rank test; ER+ patienter = østrogenreceptorpositive patienter;

Sygdomsfri overlevelse defineres som første forekomst af lokal eller fjern recidiverende,

kontralateral brystkræft eller dødsfald uanset årsag;

Brystkræftfri overlevelse defineres som første forekomst af lokal eller fjern recidiverende,

kontralateral brystkræft eller dødsfald på grund af brystkræft;

Fjernrecidiv overlevelse defineres som første forekomst af fjernrecidiverende eller

dødsfald på grund af brystkræft;

Total overlevelse defineres som dødsfald uanset årsag.

I den opfølgende analyse af undergruppen af patienter med østrogenreceptorpositiv eller

ukendt status lå hazard ratio for ukorrigeret total overlevelse på 0,83 (log-rank test:

P=0,04250), hvilket udgør en klinisk og statistisk signifikant reduktion af risiko for

dødsfald på 17 %.

Resultaterne fra en delundersøgelse af knoglemineraldensitet hos en undergruppe viser, at

kvinder, der er behandlet 2-3 år med tamoxifen og derefter med exemestan, har moderat

reduceret knoglemineraltæthed. I den overordnede undersøgelse viste en sideløbende

undersøgelse, at behandlingsrelateret frakturhyppighed var højere hos patienter behandlet

med exemestan end hos patienter behandlet med tamoxifen (henholdsvis 4,5 % og 3,3 %,

p=0,038).

Resultater fra en delundersøgelse af endometriet tyder på, at der efter 2 års behandling

opstod et gennemsnitligt fald i endometriets tykkelse på 33 % hos patienter behandlet med

exemestan, hvor der ikke sås nogen væsentlig forskel hos patienter behandlet med

tamoxifen. Endometriet fik igen den tykkelse, det havde ved behandlingsstart (<5 mm),

hos 54 % af patienterne behandlet med exemestan.

Behandling af fremskreden brystkræft

En randomiseret, kontrolleret klinisk undersøgelse af exemestan ved daglige doser på 25

mg viser statistisk signifikant forlængelse af overlevelse, tid til progression (TTP) og tid til

behandlingssvigt (TTF) sammenlignet med standardhormonbehandling med

45418_spc.doc

Side 8 af 11

megestrolacetat hos postmenopausale patienter med fremskreden brystkræft, som er

progredieret efter eller under behandling med tamoxifen enten som adjuverende

behandling eller som førstevalgsbehandling for fremskreden sygdom.

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

Absorption

Exemestan absorberes hurtigt efter peroral indgift. Dosisandelen, der absorberes fra mave-

tarmkanalen, er høj. Den absolutte biotilgængelighed hos mennesker er ukendt, selv om det

forventes, at den er begrænset af en udstrakt first pass-metabolisme. En lignende virkning

gav en absolut biotilgængelighed hos rotter og hunde på 5 %. Efter en enkelt dosis på

25 mg opnås maksimalt plasmaniveau på 18 ng/ml efter 2 timer. Samtidig fødeindtagelse

øger biotilgængeligheden med 40 %.

Distribution

Exemestans distributionsvolumen ligger på ca. 20.000 l uden korrektion for oral

biotilgængelighed. Kinetikken er lineær, og den terminale eliminationshalveringstid er 24

timer. Plasmaproteinbinding er 90 %, uafhængig af koncentration. Exemestan og dets

metabolitter binder ikke til de røde blodlegemer.

Exemestan akkumuleres ikke på uventet måde efter gentagne doser.

Metabolisme og udskillelse

Exemestan metaboliseres ved oxidering af methylen-delen i 6. position af CYP3A4-

isoenzymet og/eller ved 17-ketogruppens reduktion af aldoketoreduktase fulgt af

konjugering. Exemestans clearance er ca. 500 l/t, ikke korrigeret for oral

biotilgængelighed.

Metabolitterne er inaktive, eller også er aromatasehæmningen mindre end for moderstoffet.

Mængden af uændret lægemiddel udskilt via urinen er 1 % af dosis. Der udskilles lige store

mængder (40 %)

C-mærket exemestan via urin og fæces inden for en uge.

Særlige patientgrupper

Alder

Der er ikke fundet nogen signifikant sammenhæng mellem systemisk eksponering til

exemestan og patienternes alder.

Nyreinsufficiens

Hos patienter med svær nyreinsufficiens (CL

< 30 ml/min) var den systemiske

eksponering til exemestan dobbelt så høj som hos raske frivillige.

Med exemestans sikkerhedsprofil anses dosisjustering ikke for at være nødvendig.

Leverinsufficiens

Hos patienter med moderat eller svær leverinsufficiens er eksponeringen til exemestan 2-3

gange højere end hos raske frivillige. Med exemestans sikkerhedsprofil anses

dosisjustering ikke for at være nødvendig.

5.3

Prækliniske sikkerhedsdata

Toksikologiske undersøgelser

Resultaterne fra de toksikologiske undersøgelser af rotter og hunde med gentagne doser

tilskrives generelt exemestans farmakologiske aktivitet f.eks. virkninger på de reproduktive

og tilhørende organer. Andre toksikologiske virkninger (på lever, nyrer og

45418_spc.doc

Side 9 af 11

centralnervesystemet) sås kun ved eksponering, der var betydelig større end den maksimale

humane eksponering, hvilket ikke er særlig relevant for klinisk anvendelse.

Mutagenicitet

Exemestan var ikke genotoksisk i bakterier (Ames test), i V79 kinesiske hamsterceller, i

hepatocytter fra rotter eller i mikronucleustest med mus. Selv om exemestan var klastogent

i lymfocytter in vitro, var det ikke klastogent i 2 in vivo-undersøgelser.

Reproduktiv toksikologi

Exemestan var embryotoksisk hos rotter og kaniner ved systemisk eksponeringsniveauer

på linje med dem, der opnås hos mennesker med 25 mg/dag. Der fandtes ingen beviser på

teratogenicitet.

Carcinogenicitet

Der er ikke set behandlingsrelaterede tumorer i en 2-årig undersøgelse af carcinogenicitet

hos hunrotter. En undersøgelse med hanrotter blev afbrudt efter 92 uger på grund af tidlig

død forårsaget af kronisk nefropati. I en 2-årig undersøgelse af carcinogenicitet hos mus

sås en øget forekomst af leverneoplasmer hos begge køn ved mellem- og højdosis (150 og

450 mg/kg/dag). Resultatet formodes at være relateret til induktionen af mikrosomale

leverenzymer, en virkning der er set hos mus, men ikke i kliniske undersøgelser. Der sås

også en øget forekomst af renaltubulær adenom hos hanrotter ved høje doser (450

mg/kg/dag). Ændringen er formentlig arts- og kønsspecifik og opstod ved en dosis, der

udgør en 63 gange større eksponering, end den eksponering der er ved human terapeutisk

dosis. Ingen af de fundne virkninger anses for at være klinisk relevante hos patienter i

behandling med exemestan.

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

Tabletkerne:

Povidon K30

Majsstivelse (bleget)

Stivelse, prægelatiniseret (delvist)

Natriumstivelsesglycolat (type A)

Mikrokrystallisk cellulose, type 101

Talcum

Silica, kolloid vandfri

Magnesiumstearat

Polysorbat 80

Filmovertræk:

Polyvinylalkohol, delvist hydrolyseret

Titandioxid (E171)

Macrogol 3350

Talcum

6.2

Uforligeligheder

Ikke relevant.

45418_spc.doc

Side 10 af 11

6.3

Opbevaringstid

2 år.

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Må ikke opbevares ved temperaturer over 25 °C.

6.5

Emballagetyper og pakningsstørrelser

Al/PVC-PVDC blister.

Pakningsstørrelser:

10, 30, 40, 60, 84, 90 og 100 filmovertrukne tabletter.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

6.6

Regler for destruktion og anden håndtering

Eventuelt ubrugt lægemiddel eller affald bør bortskaffes i overensstemmelse med lokale

regler.

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Actavis Group PTC ehf

Reykjavikurvegur 76-78

220 Hafnarfjordur

Island

Repræsentant

Actavis A/S

Ørnegårdsvej 16

2820 Gentofte

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE)

45418

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE

16. november 2010

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

22. marts 2016

45418_spc.doc

Side 11 af 11