Exemasin 25 mg filmovertrukne tabletter

Danmark - dansk - Lægemiddelstyrelsen (Danish Medicines Agency)

Køb det nu

Produktets egenskaber SPC
Aktiv bestanddel:
EXEMESTAN
Tilgængelig fra:
ratiopharm GmbH
ATC-kode:
L02BG06
INN (International Name):
exemestane
Dosering:
25 mg
Lægemiddelform:
filmovertrukne tabletter
Autorisationsnummer:
45303
Autorisation dato:
2010-06-24

19. december 2016

PRODUKTRESUMÉ

for

Exemasin, filmovertrukne tabletter

0.

D.SP.NR.

26724

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

Exemasin

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Hver filmovertrukket tablet indeholder 25 mg exemestan.

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.

LÆGEMIDDELFORM

Filmovertrukne tabletter

Hvide til offwhite, runde, bikonvekse, filmovertrukne tabletter mærket ’E25’ på den ene

side og blanke på den anden side.

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

Exemasin

er indiceret til adjuverende behandling af postmenopausale kvinder med

østrogenreceptorpositiv invasiv tidlig brystkræft (EBC) , efter 2-3 års initial adjuverende

tamoxifenbehandling.

Exemasin er indiceret til behandling af avanceret brystkræft hos kvinder med naturlig eller

kunstigt fremkaldt postmenopausal status, hvis sygdom er progredieret efter

antiøstrogenbehandling. Der er ikke påvist effekt hos patienter med negativ

østrogenreceptorstatus.

4.2

Dosering og indgivelsesmåde

Dosering

Voksne og ældre

Anbefalet Exemasin dosis er 1 tablet à 25 mg 1 gang daglig, helst efter et måltid.

45303_spc.doc

Side 1 af 12

Patienter med tidlig brystkræft bør fortsætte med behandling med Exemasin indtil 5 års

kombineret, sekventiel, adjuverende hormonbehandling (tamoxifen efterfulgt af

exemestan) er afsluttet, eller tidligere, hvis der opstår recidiv af tumor.

Hos patienter med avanceret brystkræft bør behandlingen med Exemasin fortsætte, til der

ses tydelig progression af tumor.

Dosisjustering er ikke nødvendig hos patienter med lever- eller nyreinsufficiens (se pkt.

5.2).

Pædiatrisk population

Anbefales ikke til børn og unge.

Administration

Oral anvendelse.

4.3

Kontraindikationer

Exemasin tabletter er kontraindiceret til

patienter med overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af

hjælpestofferne anført i pkt. 6.1

præmenopausale kvinder

gravide eller ammende kvinder

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Exemasin bør ikke gives til kvinder med præmenopausal endokrin status. Derfor bør

postmenopausal status sikres ved bestemmelse af LH, FSH og østradiol niveauer, når det er

klinisk passende.

Exemasin bør anvendes med forsigtighed hos patienter med nedsat lever- eller

nyrefunktion.

Exemasin er et potent østrogennedsættende produkt, og der er set reduktion i

knoglemineraltæthed (BMD) og øget frakturhyppighed efter behandling med Exemasin (se

pkt. 5.1). Ved start af adjuverende behandling med Exemasin bør kvinder med osteoporose

eller med risiko for at få osteoporose have deres knoglemineraltæthed fastlagt ved baseline

på baggrund af gældende kliniske retningslinjer og klinisk praksis. Patienter med

fremskreden sygdom skal have undersøgt deres knoglemineraltæthed på individuel basis.

Selvom der ikke foreligger tilstrækkelige data til at vise effekt af behandling, når der

behandles for tab af knoglemineraltæthed forårsaget af exemestan, bør patienter i

behandling med Exemasin monitoreres nøje, og der bør iværksættes behandling eller

profylakse mod osteoporose hos risikopatienter.

Det bør overvejes at foretage en rutinemæssig vurdering af niveauet af 25-hydroxyvitamin

D, inden der iværksættes behandling med aromatasehæmmere, da der er en høj prævalens

af alvorlig vitamin D-mangel blandt kvinder med tidlig brystkræft. Kvinder med vitamin

D-mangel skal have tilskud af vitamin D.

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

In vitro undersøgelser viser, at lægemiddelstoffet metaboliseres via cytochrom P450 (CYP)

3A4 og aldoketoreduktaser (se pkt. 5.2) og ikke hæmmer nogle af de primære CYP

45303_spc.doc

Side 2 af 12

isoenzymer. I en klinisk farmakokinetisk undersøgelse viste den specifikke hæmning af

CYP 3A4 med ketoconazol ingen signifikant påvirkning af exemestans farmakokinetik.

I et interaktionsstudie med rifampicin, en potent CYP450 induktor, med en dosis på 600

mg daglig og en enkeltdosis exemestan på 25 mg, blev AUC for exemestan reduceret med

54 % og C

med 41 %. Da den kliniske relevans af denne interaktion ikke er blevet

evalueret, kan samtidig indgift af lægemidler, såsom rifampicin, antikonvulsiva (f.eks.

phenytoin og carbamazepin) og naturlægemidler indeholdende hypericum perforatum

(prikbladet perikon), der er kendt for at inducere CYP3A4, nedsætte effekten af exemestan.

Exemasin bør anvendes med forsigtighed sammen med lægemidler, der metaboliseres via

CYP3A4 og har et snævert terapeutisk vindue. Der er ingen klinisk erfaring med samtidig

anvendelse af exemestan og andre antikræftmidler.

Exemasin bør ikke gives samtidig med lægemidler, som indeholder østrogen, da disse vil

ophæve dets farmakologiske virkning.

4.6

Graviditet og amning

Kvinder der er perimenopausale eller i den fødedygtige alder

Lægen skal diskutere nødvendigheden af adækvat prævention med kvinder, der er i den

fødedygtige alder, samt kvinder, der er perimenopausale eller for nylig er blevet

postmenopausale, indtil postmenopausal status er fastslået (se pkt. 4.3 og 4.4).

Graviditet

Der findes ingen data vedrørende behandling med exemestan under graviditet. Dyreforsøg

viser reproduktionstoksicitet (se pkt. 5.3). Exemasin er derfor kontraindiceret til gravide.

Amning

Det vides ikke om exemestan udskilles i modermælk. Exemasin bør ikke gives til

ammende.

4.7

Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner

Mærkning.

Der er rapporteret døsighed, søvnighed, asteni og svimmelhed ved brug af lægemidlet.

Patienter bør underrettes om, at deres fysiske og/eller mentale evner til at betjene maskiner

eller køre bil kan reduceres, hvis disse symptomer opstår.

4.8

Bivirkninger

Resumé af sikkerhedsprofilen

Exemestan er generelt veltolereret i alle kliniske studier; udført med exemestan

i standard

doser på 25 mg/dag, og bivirkningerne er sædvanligvis milde til moderate.

7,4 % af patienterne med tidlig brystkræft, som fik adjuverende behandling med exemestan

efter initial adjuverende tamoxifenbehandling, udgik på grund af bivirkninger. De mest

almindelige bivirkninger hos patienter med tidlig brystkræft er hedeture (22 %), artralgi

(18 %) og træthed (16 %).

I hele populationen af patienter med avanceret brystkræft udgik 2,8 % på grund af

bivirkninger. De mest almindelige bivirkninger var hedeture (14 %) og kvalme (12 %).

45303_spc.doc

Side 3 af 12

De fleste bivirkninger kan tilskrives de normale farmakologiske konsekvenser af østrogen-

mangel (f.eks. hedeture).

Tabel over bivirkninger

De rapporterede bivirkninger fra kliniske studier og erfaring efter markedsføring er opført i

henhold til organklasser og frekvens. Frekvens er angivet som: Meget almindelig (

1/10),

almindelig (

1/100 til <1/10), ikke almindelig (

1/1.000 til <1/100), sjælden (

1/10.000

til <1/1.000), meget sjælden (<1/10.000), ikke kendt (kan ikke estimeres ud fra

forhåndenværende data).

Blod og lymfesystem

Meget almindelig

Leukopeni(**)

Almindelig

Trombocytopeni(**)

Ikke kendt

Fald i lymfocyttal(**)

Immunsystemet

Ikke almindelig

Overfølsomhed

Metabolisme og ernæring

Almindelig

Anoreksi

Psykiske forstyrrelser

Meget almindelig

Depression, søvnbesvær

Nervesystemet

Meget almindelig

Hovedpine, svimmelhed

Almindelig

Karpaltunnelsyndrom, paræstesi

Sjælden

Søvnighed

Vaskulære sygdomme

Meget almindelig

Hedeture

Mave-tarm-kanalen

Meget almindelig

Abdominalsmerter, kvalme

Almindelig

Opkastning, diarré, obstipation, dyspepsi

Lever og galdeveje

Meget almindelig

Øgede leverenzymer, øget bilirubin i blodet, øget basisk

fosfatase i blodet

Sjælden

Hepatitis(†), kolestatisk hepatitis(†)

Hud og subkutane væv

Meget almindelig

Øget svedtendens

Almindelig

Alopeci, udslæt, urticaria, pruritus

Sjælden

Akut, generaliseret eksantematøs pustulose(†)

Knogler, led, muskler og bindevæv

Meget almindelig

Led og muskuloskeletale smerter*

Almindelig

Knoglebrud, osteoporose

45303_spc.doc

Side 4 af 12

Almene symptomer og reaktioner på administrationsstedet

Meget almindelig

Smerte, træthed

Almindelig

Perifere ødemer, asteni

Inkluderer: Artralgi, og mindre hyppigt ekstremitetssmerter, osteoartrit, rygsmerter,

artrit, myalgi og ledstivhed.

(**)Trombocytopeni og leukopeni er rapporteret sjældent hos patienter med avanceret

brystkræft. Et lejlighedsvist fald i lymfocytter blev set hos ca. 20 % af patienterne,

der fik exemestan, især hos patienter med allerede eksisterende lymfopeni. De

gennemsnitlige lymfocytværdier hos disse patienter ændredes imidlertid ikke

signifikant med tiden, og der sås ingen tilsvarende stigning i antallet af

virusinfektioner. Denne effekt er ikke set i studier af tidlig brystkræft.

(†)

Hyppighed beregnet ved regel 3/X.

Bivirkninger fra klinisk studie

Nedenstående tabel viser frekvensen af præ-specificerede bivirkninger og sygdomme,

uanset årsagen, i et studie af tidlig brystkræft (Intergroup Exemestane Study - IES),

rapporteret hos patienter i forsøgsbehandling og op til 30 dage efter afslutning af

forsøgsbehandling.

Bivirkninger og sygdomme

Exemestan

(N = 2249)

Tamoxifen

(N = 2279)

Hedeture

491 (21,8 %)

457 (20,1 %)

Træthed

367 (16,3 %)

344 (15,1 %)

Hovedpine

305 (13,6 %)

255 (11,2 %)

Søvnbesvær

290 (12,9 %)

204 (9,0 %)

Øget svedtendens

270 (12,0 %)

242 (10,6 %)

Gynækologisk

235 (10,5 %)

340 (14,9 %)

Svimmelhed

224 (10,0 %)

200 (8,8 %)

Kvalme

200 (8,9 %)

208 (9,1 %)

Osteoporose

116 (5,2 %)

66 (2,9 %)

Vaginal blødning

90 (4,0 %)

121 (5,3 %)

Anden primær kræft

84 (3,6 %)

125 (5,3 %)

Opkastning

50 (2,2 %)

54 (2,4 %)

Synsforstyrrelser

45 (2,0 %)

53 (2,3 %)

Tromboemboliske

forstyrrelser

16 (0,7 %)

42 (1,8 %)

Osteoporotisk fraktur

14 (0,6 %)

12 (0,5 %)

Myokardieinfarkt

13 (0,6 %)

4 (0,2 %)

I IES-studiet var frekvensen af iskæmiske hjertehændelser i henholdsvis exemestan og

tamoxifen-gruppen 4,5 % og 4,2 %. Der blev ikke observeret signifikant forskel mellem de

individuelle kardiovaskulære hændelser som hypertension (9,9 % versus 8,4 %),

myokardieinfarkt (0,6 % versus 0,2 %) og hjertesvigt (1,1 % versus 0,7 %).

45303_spc.doc

Side 5 af 12

I IES-studiet var incidencen af exemestan-associeret hyperkolesterolæmi højere

sammenlignet med tamoxifen (3,7 % versus 2,1 %).

I et dobbelblindt, randomiseret studie blev postmenopausale kvinder med lav risiko for

tidlig brystkræft behandlet med exemestan (N=73) eller placebo (N=73) i 24 måneder. I

dette studie blev exemestan associeret med en middel reduktion af plasma-HDL-kolesterol

på gennemsnitlig 7-9 % versus en stigning på 1 % ved placebo. Desuden sås en reduktion i

apolipoprotein A1 på 5-6 % i exemestangruppen versus 0-2 % i placebogruppen.

Virkningen på de andre undersøgte lipidparametre (totalkolesterol, LDL-kolesterol,

triglycerider, apolipoprotein-B og lipoprotein-a) var ens i begge behandlingsgrupper. Den

kliniske betydning af disse resultater er uklar.

I IES-studiet blev der observeret lidt højere frekvens af mavesår i exemestan-gruppen

sammenlignet med tamoxifen-gruppen (0,7 % versus <0,1 %). Den største del af

patienterne i exemestan-gruppen med mavesår var i samtidig behandling med NSAID

og/eller havde fortilfælde i anamnesen.

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det

muliggør løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og

sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger via:

Lægemiddelstyrelsen

Axel Heides Gade 1

DK-2300 København S

Websted: www.meldenbivirkning.dk

E-mail: dkma@dkma.dk

4.9

Overdosering

Kliniske undersøgelser er udført med exemestan enkeltdoser op til 800 mg til raske

frivillige kvindelige forsøgspersoner og op til 600 mg daglig til postmenopausale kvinder

med avanceret brystkræft. Disse doser blev tålt godt. Størrelsen af den enkeltdosis

exemestan, som kan give livstruende symptomer, er ukendt. Hos rotter og hunde er der set

letalitet efter orale enkeltdoser svarende til hhv. 2000 og 4000 gange den anbefalede

humane dosis beregnet som mg/m

. Der findes ingen specifik antidot ved overdosering, og

behandlingen skal være symptomatisk. Generel understøttende behandling er indiceret,

inklusive hyppig monitorering af vitale funktioner og nøje overvågning af patienten.

4.10

Udlevering

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.0

Terapeutisk klassifikation

ATC-kode: L 02 BG 06. Endokrin terapi, aromatase inhibitorer.

45303_spc.doc

Side 6 af 12

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Virkningsmekanisme

Exemestan er en irreversibel steroid aromatasehæmmer strukturelt relateret til det naturligt

forekommende stof androstenedion. Hos postmenopausale kvinder produceres østrogener

primært ved omdannelse af androgener til østrogener ved hjælp af aromataseenzymet i

perifere væv. Nedsættelse af østrogenniveauet ved hjælp af aromatasehæmning er en

effektiv og selektiv behandling af hormonafhængig brystkræft hos postmenopausale

kvinder. Hos postmenopausale kvinder sænker exemestan, indtaget oralt,

serumøstrogenkoncentrationen signifikant, ved en dosis på 5 mg. Maksimal suppression

(>90 %) opnås ved doser på 10-25 mg. Hos postmenopausale brystkræftpatienter behandlet

med 25 mg daglig blev den totale aromatisering reduceret med 98 %.

Exemestan har ingen progesteron- eller østrogen aktivitet. Der er set en let androgen

aktivitet ved især høje doser, sandsynligvis på grund af 17-hydroderivatet.

I undersøgelser med flere daglige doser viser exemestan ingen målbare virkninger på den

adrenale biosyntese af cortisol eller aldosteron målt før eller efter ACTH belastning,

hvilket viser dets selektivitet med hensyn til de andre enzymer involveret i den

steroidogene proces.

Tilførsel af glucokortikoid eller mineralokortikoid er derfor ikke nødvendig. Selv ved lave

doser er der set en lille ikke-dosisafhængig forøgelse i serum LH og FSH værdier. Denne

virkning er dog forventelig af den farmakologiske klasse og muligvis resultatet af feedback

på hypofyseniveau på grund af faldet i østrogenniveau, som også stimulerer hypofysens

udskillelse af gonadotropiner hos postmenopausale kvinder.

Klinisk virkning og sikkerhed

Adjuverende behandling af tidlig brystkræft

I et multicenter, randomiseret, dobbelt-blindt studie (IES) med 4724 postmenopausale

patienter med østrogenreceptorpositiv eller ukendt primær brystkræft, blev patienter, der

forblev sygdomsfri efter 2-3 års adjuverende tamoxifenbehandling, randomiseret til at få 3-

2 års exemestan-behandling (25 mg/dag) eller tamoxifenbehandling (20 eller 30 mg/dag)

for at fuldende i alt 5 års hormonbehandling.

IES

opfølgning efter

52 måneder

Efter en gennemsnitlig behandlingsvarighed på ca. 30 måneder og en gennemsnitlig

opfølgning efter ca. 52 måneder, viste resultaterne, at sekventiel behandling med

exemestan efter 2-3 års adjuverende behandling med tamoxifen var forbundet med klinisk

og statistisk signifikant forbedring af den sygdomsfri overlevelse (DFS, disease-free

survival), sammenlignet med fortsat behandling med tamoxifen. Resultaterne viste at i den

observerede studieperiode reducerede exemestan

risikoen for brystkræft recidiv med 24 %

sammenlignet med tamoxifen (hazard ratio 0,76; p=0,00015). Fordelen i effekt ved

exemestan sammenlignet med tamoxifen i relation til DFS var uafhængig af nodal status

og tidligere kemoterapi.

Exemestan reducerede også risikoen for kontralateral brystkræft signifikant (hazard ratio

0,57; p=0,04158).

45303_spc.doc

Side 7 af 12

I hele studiepopulationen blev der observeret en tendens til forbedret samlet overlevelse i

exemestan-gruppen (222 dødsfald) sammenlignet med tamoxifen-gruppen (262 dødsfald)

med en hazard ratio på 0,85 (log-rank test: p=0,07362). Dette repræsenterer en 15 %

reduktion i dødelighed for exemestan. Når der justeres for præ-specificerede prognostiske

faktorer (ER status, nodal status, tidligere kemoterapi, brug af HRT og brug af

biofosfonater) blev der observeret en statistisk signifikant reduktion i dødelighed på 23 %

(hazard ratio for samlet overlevelse på 0,77; Wald chi square test: p=0,0069) for exemestan

sammenlignet med tamoxifen.

De vigtigste effektresultater efter 52 måneder, for alle patienter (intention to treat

population) og østrogen receptor positive patienter

Endpoint

Population

Exemestan

Hændelser /N (%)

Tamoxifen

Hændelser /N (%)

Hazard Ratio

(95 % CI)

p-

værdi*

Sygdomsfri overlevelse (DFS)

a

Alle patienter

354/2352 (15,1 %)

453/2372 (19,1 %)

0,76 (0,67-0,88)

0,00015

ER+ patienter

289/2023 (14,3 %)

370/2021 (18,3 %)

0,75 (0,65-0,88)

0,00030

Kontralateral brystkræft

Alle patienter

20/2352 (0,9 %)

35/2372 (1,5 %)

0,57 (0,33-0,99)

0,04158

ER+ patienter

18/2023 (0,9 %)

33/2021 (1,6 %)

0,54 (0,30-0,95)

0,03048

Brystkræftfri overlevelse

b

Alle patienter

289/2352 (12,3 %)

373/2372 (15,7 %)

0,76 (0,65-0,89)

0,00041

ER+ patienter

232/2023 (11,5 %)

305/2021 (15,1 %)

0,73 (0,62-0,87)

0,00038

Fjernrecidivfri overlevelse

c

Alle patienter

248/2352 (10,5 %)

297/2372 (12,5 %)

0,83 (0,70-0,98)

0,02621

ER+ patienter

194/2023 (9,6 %)

242/2021 (12,0 %)

0,78 (0,65-0,95)

0,01123

Samlet overlevelse

d

Alle patienter

222/2352 (9,4 %)

262/2372 (11,0 %)

0,85 (0,71-1,02)

0,07362

ER+ patienter

178/2023 (8,8 %)

211/2021 (10,4 %)

0,84 (0,68-1,02)

0,07569

* Log-rank test; ER+ patienter = østrogen receptor positive patienter;

Sygdomsfri overlevelse (DFS)

er defineret som den første forekomst af lokal eller fjern recidiv, kontralateral

brystkræft, eller død, af enhver årsag;

Brystkræftfri overlevelse er defineret som den første forekomst af lokal eller fjern recidiv, kontralateral

brystkræft, eller

brystkræftfri død;

Senrecidivfri overlevelse

er defineret som den første forekomst af fjern recidiv, eller brystkræftfri død;

Samlet overlevelse

er defineret som død, af enhver årsag;

I den opfølgende analyse på gruppen af patienter med østrogen receptor-positiv eller

ukendt status, var den ukorrigerede samlede overlevelse hazard ratio 0,83 (log-rank test:

P=0,04250), dette repræsenterer en klinisk og statistisk signifikant reduktion af risiko for at

dø på 17 %.

Resultater fra IES knogle-substudiet viser, at kvinder, behandlet 2-3 år med tamoxifen og

derefter behandlet med exemestan, får en moderat reduktion i knoglemineraltætheden.

Efter 30 måneders behandling blev den behandlingsrelaterede frakturhyppighed i det

samlede studie fundet højere hos patienter behandlet med exemestan sammenlignet med

patienter behandlet med tamoxifen (henholdsvis 4,5 % og 3,3 %), p=0.038).

45303_spc.doc

Side 8 af 12

Resultater fra IES endometrie-substudiet tyder på, at der efter 2 års behandling var en

gennemsnitligt reduktion i endometriets tykkelse på 33 % hos patienter, behandlet med

exemestan sammenlignet med en ikke tydelige forskel hos patienter behandlet med

tamoxifen. Endometriets tykkelse, ved start af behandlingen, normaliseres (<5 mm) hos 54

% af patienterne behandlet med exemestan.

IES opfølgning efter 87 måneder

Efter en median behandlingsvarighed på omkring 30 måneder og en median opfølgning på

omkring 87 måneder bekræftede resultaterne, at sekventiel behandling med exemestan

efter 2-3 års adjuverende behandling med tamoxifen var forbundet med klinisk og statistisk

signifikant forbedring af DFS, sammenlignet med fortsat tamoxifen behandling.

Resultaterne viste, at exemestan reducerede risikoen for brystkræft recidiv signifikant med

16 % sammenlignet med tamoxifen (hazard ratio 0,84; p = 0,002) i den observerede

studieperiode.

Den gavnlige effekt ved exemestan sammenlignet med tamoxifen i relation til DFS var

uafhængig af lymfeknudestatus, tidligere kemoterapi eller hormonbehandling. I nogle få

undergrupper med begrænset patientantal kunne statistisk signifikans ikke påvises. Disse

viste en tendens til fordel for exemestan hos patienter med mere end 9 positive

lymfeknuder eller tidligere kemoterapi CMF. Hos patienter med ukendt lymfeknudestatus,

anden tidligere kemoterapi såvel som anden ukendt/manglende status på tidligere

hormonbehandling sås en ikke statistisk signifikant tendens til fordel for tamoxifen.

Desuden forlængede exemestan også brystcancer-fri overlevelse (hazard ratio 0,82;

p = 0,00263), og fjernrecidivfri overlevelse (hazard ratio 0,85; p = 0,02425).

Exemestan

reducerede også risikoen for kontralateral brystcancer, selvom virkningen ikke

længere var statistisk signifikant i den observerede studieperiode (hazard ratio 0,74,

p = 0,12983). I hele studiepopulationen blev der observeret en tendens til forbedret samlet

overlevelse i exemestan-gruppen (373 døde) sammenlignet med tamoxifen-gruppen (420

døde) med hazard ratio 0,89 (log-rank test: p = 0,08972). Dette repræsenterede en 11 %

reduktion i risiko for død til fordel for exemestan. Når der justeres for præ-specificerede

prognostiske faktorer (f.eks. ER status, lymfeknudestatus, tidligere kemoterapi, brug af

HRT og brug af bisphosphonater), blev der observeret en statistisk signifikant reduktion i

risikoen for død på 18 % (hazard ratio for overlevelse 0,82; Wald chi square test:

p = 0,0082) for exemestane sammenlignet med tamoxifen i den samlede studiepopulation.

I den supplerende analyse af gruppen af patienter med østrogen receptor-positiv eller

ukendt status, var den ukorrigerede samlede overlevelse hazard ratio 0,86 (log-rank test:

P = 0,04262), hvilket repræsenterer en klinisk og statistisk signifikant reduktion af risiko

for død på 14 %.

Resultaterne fra et knogle-substudie viser, at behandling med exemestan i 2-3 år efter 2-

3 års tamoxifen-behandling, øgede knogletabet under behandlingen (gennemsnitlig %-vis

ændring i BMD fra baseline ved 36 måneder: -3,37 (ryg), -2,96 (total hofte) for exemestan

og -1,29 (ryg), -2,02 (total hofte) for tamoxifen). Ved afslutningen af opfølgningsperioden

efter 24 måneder var der dog kun minimal forskelle i ændringen i BMD fra baseline i

begge behandlingsgrupper, men patienterne i tamoxifen-gruppen havde dog lidt større final

reduktion i BMD alle steder (gennemsnitlig %-vis ændring i BMD fra baseline ved

24 måneder efter behandling -2,17 (ryg), -3,06 (total hofte) for exemestan og -3,44 (ryg),

-4,15 (total hofte) for tamoxifen).

45303_spc.doc

Side 9 af 12

Antallet af frakturer der blev rapporteret under behandlingsperioden og under opfølgnings-

perioden var signifikant højere i exemestan-gruppen end i tamoxifen-gruppen (169 (7,3 %)

versus 122 (5,2 %); p = 0,004), men der var ingen forskel mellem grupperne i antallet af

frakturer rapporteret som osteoporotiske.

Behandling af avanceret brystkræft

Et randomiseret, kontrolleret, klinisk studie med exemestan ved daglige doser på 25 mg

viser statistisk signifikant forlængelse af overlevelse, tid til progression (TTP), tid til

behandlingssvigt (TTF) sammenlignet med standard hormonbehandling med

megestrolacetat hos postmenopausale patienter med avanceret brystkræft, som er

progredieret efter eller under behandling med tamoxifen enten som adjuverende

behandling eller som førstevalgsbehandling for avanceret sygdom.

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

Absorption

Exemestan absorberes hurtigt efter oral administration af exemestan tabletter, og andelen

af dosis, der absorberes fra mave-tarmkanalen, er høj. Den absolutte biotilgængelighed hos

mennesker er ukendt, selvom det forventes, at den er begrænset af en udstrakt first pass

effekt. En lignende effekt hos rotter og hunde resulterede i en absolut biotilgængelighed på

5 %. Efter en enkeltdosis på 25 mg opnås et maksimalt plasmaniveau på 18 nanogram/ml

efter 2 timer. Samtidig fødeindtagelse øger biotilgængeligheden med 40 %.

Fordeling

Fordelingsvolumen for exemestan (ikke korrigeret for den orale biotilgængelighed) er ca.

20.000 l. Kinetikken er lineær, og den terminale eliminations halveringstid er 24 timer.

Plasmaproteinbindingen er 90 % og uafhængig af koncentrationen. Exemestan og dets

metabolitter bindes ikke til de røde blodlegemer.

Exemestan akkumuleres ikke på uventet måde efter gentagen indgift.

Biotransformation og elimination

Exemestan metaboliseres ved oxidation af methylen-delen i 6. position af CYP3A4

isoenzym og/eller reduktion af 17-ketogruppen af aldoketoreduktase fulgt af konjugation.

Exemestans clearance er ca. 500 l/t, ikke korrigeret for oral biotilgængelighed.

Metabolitterne er inaktive eller også er aromatasehæmningen mindre end for den

oprindelige substans.

Mængden af uomdannet stof udskilt via urinen er 1 % af dosis. Der udskilles lige store

mængder (40 %) af

C-mærket exemestan via urin og fæces inden for en uge.

Særlige patientgrupper

Alder

Der er ikke fundet signifikant korrelation mellem systemisk eksponering for exemestan og

alder.

Nedsat nyrefunktion

Den systemiske eksponering af exemestan er 2 gange større hos patienter med svært nedsat

nyrefunktion (CL

< 30 ml/min) sammenlignet med raske frivillige. Set i lyset af

exemestans sikkerhedsprofil regnes dosisjustering ikke for at være nødvendig.

45303_spc.doc

Side 10 af 12

Nedsat leverfunktion

Eksponeringen af exemestan er 2-3 gange større hos patienter med moderat eller svær

nedsat leverfunktion sammenlignet med raske frivillige. Set i lyset af exemestans

sikkerhedsprofil regnes dosisjustering ikke for at være nødvendig.

5.3

Prækliniske sikkerhedsdata

Toksikologiske studier

Fundene i de toksikologiske studier med gentagne doser hos rotter og hunde er generelt

tilskrevet exemestans farmakologiske aktivitet, såsom virkninger på de reproduktive og

tilhørende organer. Der blev kun observeret andre toksiske virkninger (på lever, nyre eller

centralnervesystem) ved eksponeringer, der var betydeligt større end den maksimale

humane eksponering. Dette tyder på ubetydelig relevans ved klinisk anvendelse.

Mutagenicitet

Exemestan var ikke genotoksisk i bakterier (Ames test), i V79 kinesiske hamsterceller, i

rottehepatocytter eller i muse micronucleus assay. Selvom exemestan var klastogent i

lymfocytter in vitro, var det ikke klastogent i 2 in vivo studier.

Reproduktionstoksikologi

Exemestan var embryotoksisk hos rotter og kaniner ved systemiske eksponeringsniveauer

svarende til niveauet hos mennesker, ved en dosis på 25 mg/dag. Der var ingen tegn på

teratogenicitet.

Carcinogenicitet

Der er ikke set behandlingsrelaterede tumorer i et 2-årigt carcinogenicitetsstudie hos

hunrotter. Et studie med hanrotter blev afbrudt efter 92 uger på grund af tidlig død

forårsaget af kronisk nefropati. I et 2-årigt carcinogenicitetsstudie hos mus ses en stigning i

forekomsten af leverneoplasmer, hos begge køn, ved mellem- og højdosis (150 og 450

mg/kg/dag). Dette antages at være relateret til induktionen af mikrosomale leverenzymer.

En effekt set hos mus, men ikke i kliniske studier. En stigning i forekomsten af

renaltubulær adenom ses hos hanrotter, ved høje doser (450 mg/kg/dag). Denne ændring

antages at være arts- og kønsspecifik og opstår ved en dosis, der udgør 63 gange større

eksponering, end den eksponering der er ved den humane terapeutiske dosis. Ingen af disse

observationer antages at være klinisk relevante hos patienter i behandling med exemestan.

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

Tabletkerne

Mannitol

Mikrokrystallinsk cellulose

Crospovidon

Natriumstivelsesglycolat (type A)

Hypromellose E5

Polysorbat 80

Vandfri kolloid silica

Magnesiumstearat

45303_spc.doc

Side 11 af 12

Tabletovertræk

Hypromellose (E464)

Macrogol (400)

Titandioxid (E171)

6.2

Uforligeligheder

Ikke relevant.

6.3

Opbevaringstid

30 måneder.

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Dette lægemiddel kræver ingen særlige forholdsregler vedrørende opbevaringen.

6.5

Emballagetyper og pakningsstørrelser

Hvid, uigennemsigtig PVC/PVdC-Alu blisterpakning

Pakningsstørrelser: 10, 30 og 100 stk.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

6.6

Regler for destruktion og anden håndtering

Ikke anvendt lægemiddel samt affald heraf skal bortskaffes i henhold til lokale

retningslinjer.

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

ratiopharm GmbH

Graf-Arco-Strasse 3

D-89079 Ulm

Tyskland

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE)

45303

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE

24. juni 2010

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

19. december 2016

45303_spc.doc

Side 12 af 12

Andre produkter

search_alerts

share_this_information