Danmark - dansk - Lægemiddelstyrelsen (Danish Medicines Agency)
29-04-2019
25. april 2019
PRODUKTRESUMÉ
for
Enahexal comp 20 mg/6 mg, tabletter
0.
D.SP.NR.
21403
1.
LÆGEMIDLETS NAVN
Enahexal comp 20 mg/6 mg
2.
KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING
Hver tablet indeholder 20 mg enalaprilmaleat og 6 mg hydrochlorthiazid.
Hjælpestof, som behandleren skal være opmærksom på
Hver tablet indeholder 112,3 mg lactose (som monohydrat).
Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.
3.
LÆGEMIDDELFORM
Tabletter
Hvid, oval, bikonveks tablet med trykdelekærv på den ene side, delekærv og mærket EN20
på den anden side.
Tabletten har kun delekærv for at muliggøre deling af tabletten, så den er nemmere at
sluge. Tabletten kan ikke deles i to lige store doser.
4.
KLINISKE OPLYSNINGER
4.1
Terapeutiske indikationer
Behandling af essentiel hypertension
Den faste dosiskombination er indiceret til patienter, hvis blodtryk ikke kan kontrolleres
tilstrækkeligt med enalapril alene.
Den faste dosiskombination kan også erstatte kombinationen af 20 mg enalaprilmaleat og 6
mg hydrochlorthiazid hos patienter, som er stabiliseret på tilsvarende mængder af de to
aktive stoffer administreret separat.
Den faste dosiskombination er ikke egnet til initialbehandling.
dk_hum_33672_spc.doc
Side 1 af 25
4.2
Dosering og indgivelsesmåde
Dosering
Den anbefalede dosis er en tablet dagligt.
Forudgående diuretikabehandling
Symptomatisk hypotension kan opstå efter første dosis af Enahexal comp. Dette er mest
sandsynligt hos patienter, som er volumen- eller saltdepleterede som følge af forudgående
diuretisk behandling. Den diuretiske behandling bør seponeres 2-3 dage før initiering af
behandling med Enahexal comp (se pkt. 4.5).
Nyreinsufficiens
Da startdosis af enalapril er 5-10 mg hos patienter med let nedsat nyrefunktion
(kreatininclearance > 30 ml/min - < 80 ml/min), kan Enahexal comp ikke anbefales som
initial behandling til disse patienter (se pkt. 4.4). Enahexal comp er kontraindiceret til
patienter med en kreatininclearance ≤ 30 ml/min (se pkt. 4.3).
Pædiatrisk population
Enahexal comp bør ikke anvendes til børn under 18 år pga. manglende dokumentation for
sikkerhed og virkning.
Administration
Oral anvendelse.
Enahexal comp kan tages som enkeltdosis dagligt med eller uden mad.
4.3
Kontraindikationer
Overfølsomhed over for de aktive stoffer eller over for et eller flere af hjælpestofferne
anført i pkt. 6.1.
Svært nedsat nyrefunktion (kreatininclearance ≤ 30 ml/min.).
Anuri.
Angioødem i anamnesen forbundet med tidligere behandling med ACE-hæmmere.
Arveligt eller idiopatisk angioødem.
Overfølsomhed over for sulfonamidderivater.
Andet og tredje trimester af en graviditet (se pkt. 4.4 og 4.6).
Svært nedsat leverfunktion.
Samtidig brug af Enahexal comp og lægemidler indeholdende aliskiren er
kontraindiceret hos patienter med diabetes mellitus eller nedsat nyrefunktion (GFR
< 60 ml/min/1,73 m
) (se pkt. 4.5 og 5.1).
Samtidig behandling med sacubitril/valsartan. Enahexal comp-behandling må ikke
initieres tidligere end 36 timer efter sidste dosis af sacubitril/valsartan (se pkt. 4.4 og
4.5).
4.4
Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen
Enalaprilmaleat/hydrochlorthiazid
Hypotension og forstyrrelser i elektrolyt-/væskebalancen
Symptomatisk hypotension ses sjældent hos patienter med ukompliceret hypertension. Hos
hypertensive patienter, der får enalaprilmaleat/hydrochlorthiazid, er risikoen for
dk_hum_33672_spc.doc
Side 2 af 25
symptomatisk hypotension større, hvis patienten har hypovolæmi efter f.eks. behandling
med diuretika, diætetisk saltrestriktion, diarré eller opkastning (se pkt. 4.5 og 4.8). Der skal
foretages regelmæssige målinger af serumelektrolytniveauerne med passende intervaller
hos sådanne patienter. Der skal holdes særligt øje med patienter med iskæmisk
hjertesygdom eller cerebrovaskulær sygdom, hos hvem et voldsomt fald i blodtrykket kan
resultere i myokardieinfarkt eller hjerneblødning. Der er observeret symptomatisk
hypotension hos hypertensive patienter med hjerteinsufficiens, med eller uden
nyrefunktionsnedsættelse.
Hvis der udvikles hypotension, skal patienten placeres i liggende stilling, og der skal
administreres intravenøs infusion af natriumchloridopløsning, hvis det er nødvendigt. En
forbigående hypotensiv reaktion er ikke kontraindikation for fortsat behandling, der
sædvanligvis kan genoptages uden problemer, når blodtrykket er steget efter
volumenekspansion.
Nedsat nyrefunktion
Enahexal comp må ikke administreres til patienter med nedsat nyrefunktion
(kreatininclearance < 80 ml/min. og > 30 ml/min.), før titrering af enalapril har vist, at der
er behov for den dosis, der findes i denne formulering (se pkt. 4.2).
Nogle hypertensive patienter uden synlig præeksisterende nyresygdom har udviklet
stigninger i niveauet af blodurea og kreatinin, når enalapril blev givet sammen med et
diuretikum (se pkt. 4.4, Enalaprilmaleat: Nedsat nyrefunktion og Hydrochlorthiazid,
Nedsat nyrefunktion). I sådanne tilfælde skal behandlingen med Enahexal comp seponeres.
I denne situation skal der tages højde for muligheden for grundsygdommen
nyrearteriestenose (se pkt. 4.4, Enalaprilmaleat: Renovaskulær hypertension).
Hyperkaliæmi
Muligheden for hyperkaliæmi kan ikke udelukkes ved at kombinere enalapril med en lav
dosis af et diuretikum (se pkt. 4.4, Enalaprilmaleat, Hyperkaliæmi).
Lithium
Kombination af lithium med enalapril og diuretika anbefales generelt ikke (se pkt. 4.5).
Lactose
Lægemidlet bør ikke anvendes til patienter med arvelig galactoseintolerans, total
lactasemangel eller glucose-/galactosemalabsorption.
Natrium
Dette lægemiddel indeholder mindre end 1 mmol (23 mg) natrium pr. tablet, dvs. det er i
det væsentlige natriumfrit.
Enalaprilmaleat
Aortastenose/hypertrofisk kardiomyopati
ACE-hæmmere skal som alle vasodilatorer administreres med forsigtighed til patienter
med forsnævring af venstre ventrikels udløbsdel og undgås i tilfælde af kardiogent shock
og hæmodynamisk signifikant obstruktion.
Nedsat nyrefunktion
dk_hum_33672_spc.doc
Side 3 af 25
Der er rapporteret om nyresvigt i forbindelse med enalapril, især hos patienter med alvorlig
hjerteinsufficiens eller underliggende nyresygdom, inklusive nyrearteriestenose. Forudsat
hurtig diagnosticering og korrekt behandling er nyresvigt i forbindelse med behandling
med enalapril sædvanligvis reversibelt (se pkt. 4.2 og pkt. 4.4, Enalaprilmaleat/hydro-
chlorthiazid, Nedsat nyrefunktion, Hydrochlorthiazid, Nedsat nyrefunktion).
Renovaskulær hypertension
Der er øget risiko for hypotension og nyreinsufficiens, når patienter med bilateral
nyrearteriestenose eller stenose i arterien til en enkelt fungerende nyre behandles med
ACE-hæmmere. Nyrefunktionen kan forringes med kun små ændringer i
serumkreatininniveauet. Behandling af disse patienter skal initieres under tæt medicinsk
overvågning og monitorering af nyrefunktionen.
Nyretransplantation
Der er ingen erfaring med administration af enalapril til nyligt nyretransplanterede
patienter. Behandling med enalapril anbefales derfor ikke.
Hæmodialysepatienter
Brugen af enalapril er ikke indiceret hos patienter, der er i dialysebehandling på grund af
nyreinsufficiens. Der er rapporteret om anafylaktoide reaktioner hos patienter, som var i
dialysebehandling med højpermeable membraner (f.eks. AN69
) og samtidig blev
behandlet med en ACE-hæmmer. Hos disse patienter bør det overvejes at anvende en
anden type dialysemembran eller en anden klasse af antihypertensiva.
Leversvigt
ACE-hæmmere er i sjældne tilfælde blevet forbundet med et syndrom, som begynder med
cholestatisk icterus eller hepatitis, og som progredierer over i fulminant levernekrose og
(undertiden) død. Årsagen til udvikling af dette syndrom er ikke kendt. Hos patienter, som
behandles med ACE-hæmmere, og som udvikler icterus eller markant forhøjelse af
leverenzymniveauet, skal behandlingen med ACE-hæmmeren seponeres, og der skal
foretages passende medicinsk opfølgning (se pkt. 4.4, Hydrochlorthiazid, Leversygdom).
Neutropeni/agranulocytose
Der er rapporteret neutropeni/agranulocytose, trombocytopeni og anæmi hos patienter, som
er i behandling med ACE-hæmmere. Der opstår sjældent neutropeni hos patienter med
normal nyrefunktion og ingen andre komplicerende faktorer. Enalapril skal anvendes med
ekstrem forsigtighed til patienter med kollagen vaskulær sygdom og patienter, som er i
behandling med immunosuppressiva, allopurinol eller procainamid eller en kombination
heraf, især hvis de i forvejen har nedsat nyrefunktion. Nogle af disse patienter kan udvikle
alvorlige infektioner, som i enkelte tilfælde ikke responderer på intensiv antibiotisk
behandling. Hvis enalapril anvendes til sådanne patienter, tilrådes regelmæssig kontrol af
de hvide blodlegemer, og patienterne bør vejledes med hensyn til at indrapportere ethvert
tegn på infektion.
Hyperkaliæmi
Der er set forhøjede serumkaliumniveauer hos nogle patienter, som behandles med ACE-
hæmmere, herunder enalapril. ACE-hæmmere kan forårsage hyperkaliæmi fordi de
hæmmer frigivelsen af aldosteron. Virkningen er normalt ikke signifikant hos patienter
med normal nyrefunktion. Dog kan hyperkaliæmi opstå hos patienter med nedsat
nyrefunktion, forringelse af nyrefunktionen, alder over 70 år, diabetes mellitus,
dk_hum_33672_spc.doc
Side 4 af 25
interkurrente hændelser, særligt dehydrering, akut dekompenseret hjertesvigt, metabolisk
acidose og hos patienter, der tager kaliumtilskud (inklusiv salterstatninger),
kaliumbesparende diuretika (f.eks. spironolacton, eplerenon, triamteren eller amilorid) eller
brug af andre lægemidler, der er forbundet med stigninger i serumkaliumniveauet (f.eks.
heparin, trimethoprim eller co-trimoxazol, også kendt som trimethoprim/sulfamethoxazol)
og især aldosteron antagonister eller angiotension-recepterblokkere. Brugen af
kaliumtilskud, kaliumbesparende diuretika eller kaliumholdige salterstatninger, især hos
patienter med nedsat nyrefunktion, kan medføre en signifikant stigning i
serumkaliumniveauet. Hyperkaliæmi kan medføre alvorlige og undertiden fatale arytmier.
Kaliumbesparende diuretika og angiotensin-recepterblokkere skal anvendes med
forsigtighed hos patienter, der behandles med ACE-hæmmere, og serum kalium og
nyrefunktion bør monitoreres (se pkt. 4.4, Enalaprilmaleat/hydrochlorthiazid,
Hyperkaliæmi: Hydrochlorthiazid, Metaboliske og endokrine effekter samt pkt. 4.5).
Hypoglykæmi
Diabetikere, der behandles med orale antidiabetika eller insulin og starter behandling med
en ACE-hæmmer, skal instrueres i at overvåge blodsukkerniveauet nøje for hypoglykæmi,
især i den første måned med den kombinerede brug (se pkt. 4.4, Hydrochlorthiazid,
Metaboliske og endokrine effekter og pkt. 4.5).
Overfølsomhed/angioødem
Der er rapporteret om angioødem omfattende ansigt, ekstremiteter, læber, tunge, glottis og/
eller larynx hos patienter, som er behandlet med angiotensinkonverterende
enzymhæmmere, herunder enalaprilmaleat. Dette kan forekomme på ethvert tidspunkt
under behandlingen. I sådanne tilfælde skal Enahexal comp seponeres øjeblikkeligt, og
patienten skal overvåges nøje for at sikre fuldstændigt fravær af symptomer, før patienten
udskrives. Selv i tilfælde uden åndedrætsbesvær, og hvor hævelsen kun omfatter tungen,
kan det være nødvendigt at holde patienten under længerevarende observation, da
behandling med antihistaminer og kortikosteroider i nogle tilfælde ikke er tilstrækkeligt.
Der er rapporteret om meget sjældne tilfælde med dødsfald som følge af angioødem i
forbindelse med larynxødem eller tungeødem. Hos patienter, hvor tunge, glottis eller
larynx er involveret, er der sandsynlighed for luftvejsobstruktion, særligt hos patienter med
luftvejsoperation i anamnesen. Hvis tunge, glottis eller larynx er involveret, og luftvejene
derfor kan tillukkes, skal der øjeblikkelig institueres passende behandling. Dette kan
omfatte subkutan adrenalinopløsning i forholdet 1:1.000 (0,3 til 0,5 ml) og/eller andre
forholdsregler for at sikre frie, stabile luftveje.
Det er rapporteret, at patienter af negroid afstamning, der er i behandling med ACE-
hæmmere, har højere incidens af angioødem end patienter af ikke-negroid afstamning.
Personer af negroid afstamning synes dog generelt at have en øget risiko for at udvikle
angioødem.
Patienter med tidligere tilfælde af angioødem uden forbindelse til behandling med ACE-
hæmmere kan have øget risiko for udvikling af angioødem, når de behandles med en ACE-
hæmmer (se også pkt. 4.3).
Samtidig brug af ACE-hæmmere med sacubitril/valsartan er kontraindiceret grundet den
øgede risiko for angioødem. Behandling med sacubitril/valsartan må ikke initieres tidligere
dk_hum_33672_spc.doc
Side 5 af 25
end 36 timer efter sidste dosis af Enahexal comp. Behandling med Enahexal comp må ikke
initieres tidligere end 36 timer efter sidste dosis af sacubitril/valsartan (se pkt. 4.3 og 4.5).
Samtidig brug af ACE-hæmmere med racecadotril, mTOR-hæmmere (f.eks. sirolimus,
everolimus, temsirolimus) og vildagliptin kan føre til en øget risiko for angioødem (f.eks.
hævelse af luftveje eller tunge, med eller uden nedsat respiratorisk funktion) (se pkt. 4.5).
Der skal udvises forsigtighed ved start af behandling med racecadotril, mTOR-hæmmere
(f.eks. sirolimus, everolimus, temsirolimus) og vildagliptin hos en patient, der i forvejen
behandles med en ACE-hæmmer.
Anafylaktoide reaktioner under hymenopteradesensibilisering
I sjældne tilfælde er der opstået livstruende anafylaktoide reaktioner hos patienter, som fik
ACE-hæmmere under desensibilisering med gift fra årevingede insekter (hymenoptera).
Disse reaktioner blev undgået ved midlertidigt at afbryde behandlingen med ACE-
hæmmere forud for hver desensibiliseringsbehandling.
Anafylaktoide reaktioner under LDL-aferese
I sjældne tilfælde har patienter, som fik ACE-hæmmere under fjernelse af
lavdensitetslipoprotein fra blodet (LDL-aferese) med dextransulfat, fået livstruende
anafylaktoide reaktioner. Disse reaktioner blev undgået ved midlertidigt at afbryde
behandlingen med ACE-hæmmere forud for hver aferese.
Hoste
Der er rapporteret om hoste ved brug af ACE-hæmmere. Hosten er typisk uproduktiv,
vedvarende og forsvinder efter seponering af behandlingen. ACE-hæmmerinduceret hoste
skal betragtes som en differentialdiagnose til hoste.
Operation/anæstesi
Enalapril blokerer angiotensin II-dannelsen og hæmmer derfor patienternes evne til at
kompensere via renin-angiotensin-systemet, når de gennemgår større operationer eller er i
anæstesi med midler, der fremkalder hypotension. Hvis der opstår hypotension på grund af
denne mekanisme, kan trykket genoprettes ved volumenekspansion (se pkt. 4.5).
Dobbelthæmning af renin-angiotensin-aldosteronsystemet (RAAS)
Der er tegn på, at samtidig brug af ACE-hæmmere og angiotensin II-receptorantagonister
eller aliskiren øger risikoen for hypotension, hyperkaliæmi og nedsat nyrefunktion
(inklusive akut nyresvigt). Dobbelthæmning af RAAS ved kombination af ACE-hæmmere
med angiotensin II-receptorantagonister eller aliskiren frarådes derfor (se pkt. 4.5 og 5.1).
Hvis dobbelthæmmende behandling anses for absolut nødvendig, bør dette kun ske under
supervision af en speciallæge og under tæt monitorering af patientens nyrefunktion,
elektrolytter og blodtryk.
ACE-hæmmere og angiotensin II-receptorantagonister bør ikke anvendes samtidigt hos
patienter med diabetisk nefropati.
Graviditet
ACE-hæmmere bør ikke initieres under graviditet. Med mindre fortsat behandling med
ACE-hæmmere vurderes at være essentiel, bør patienter, der planlægger graviditet, skifte
til alternativ antihypertensiv behandling med en velkendt sikkerhedsprofil for anvendelse
under graviditet. Når graviditet er diagnosticeret, skal behandling med ACE-hæmmere
dk_hum_33672_spc.doc
Side 6 af 25
straks ophøre, og hvis det er hensigtsmæssigt, bør alternativ behandling påbegyndes (se
pkt. 4.3 og 4.6).
dk_hum_33672_spc.doc
Side 7 af 25
Etniske forskelle
I lighed med andre ACE-hæmmere har enalapril tilsyneladende mindre effekt med hensyn
til at nedsætte blodtrykket hos negroide personer end hos andre personer, muligvis på
grund af en højere prævalens af lavt reninniveau hos den negroide hypertensive
befolkning.
Hydrochlorthiazid
Nedsat nyrefunktion
Thiazider er måske ikke egnede diuretika til patienter med nedsat nyrefunktion, og de har
ingen effekt ved en kreatininclearance på 30 ml/min. eller derunder (dvs. moderat eller
svært nedsat nyrefunktion) (se pkt. 4.2 og pkt. 4.4, Enalaprilmaleat/hydrochlorthiazid:
Nedsat nyrefunktion, Enalaprilmaleat, Nedsat nyrefunktion).
Leversygdom
Thiazider skal anvendes med forsigtighed hos patienter med nedsat leverfunktion eller
progredierende leversygdom, da selv små ændringer i væske- og elektrolytbalancen kan
udløse hepatisk koma (se pkt. 4.4, Enalaprilmaleat, Leversvigt).
Metaboliske og endokrine effekter
Behandling med thiazider kan nedsætte glucosetolerancen. Det kan være nødvendigt at
justere dosen af antidiabetika, herunder insulin (se pkt. 4.4, Enalaprilmaleat,
Hypoglykæmi).
Behandling med thiaziddiuretika kan være forbundet med øgede kolesterol- og
triglyceridniveauer, men med dosen på 12,5 mg hydrochlorthiazid blev der rapporteret om
minimale eller ingen effekter. Endvidere er der i kliniske forsøg med 6 mg
hydrochlorthiazid ikke set klinisk signifikante virkninger på glucose, kolesterol,
triglycerider, natrium, magnesium eller kalium.
Thiazidbehandling har hos visse patienter været forbundet med hyperurikæmi og/eller
arthritis urica. Denne virkning på hyperurikæmi synes at være dosisafhængig og er ikke
klinisk signifikant ved en dosis på 6 mg hydrochlorthiazid, der er indeholdt i Enahexal
comp 20 mg/6 mg. Endvidere kan enalapril øge indholdet af urinsyre i urinen og dermed
svække den hyperurikæmiske virkning af hydrochlorthiazid.
Der skal som hos alle patienter i behandling med diuretika foretages regelmæssige
målinger af serumelektrolytniveauerne med passende intervaller.
Thiazider (herunder hydrochlorthiazid) kan forårsage forstyrrelser i væske- eller
elektrolytbalancen (hypokaliæmi, hyponatriæmi og hypochloræmisk alkalose).
Advarselstegn på forstyrrelser i væske- eller elektrolytbalancen er xerostomi, tørst,
svaghed, letargi, somnolens, rastløshed, muskelsmerter eller -kramper, muskeltræthed,
hypotension, oliguri, takykardi og gastrointestinale forstyrrelser som kvalme og
opkastning.
Selvom der kan opstå hypokaliæmi ved anvendelse af thiaziddiuretika, kan samtidig
behandling med enalapril reducere hypokaliæmi induceret af diuretika. Risikoen for
hypokaliæmi er størst hos patienter med levercirrose, hos patienter med hurtig diurese, hos
dk_hum_33672_spc.doc
Side 8 af 25
patienter med utilstrækkelig oral indtagelse af elektrolytter og hos patienter, der samtidigt
behandles med kortikosteroider eller ACTH (se pkt. 4.5).
Der kan opstå hyponatriæmi hos ødematøse patienter i varmt vejr. Chloridmangel er
sædvanligvis af mild grad og kræver normalt ikke behandling.
Thiazider kan nedsætte udskillelsen af calcium i urinen og forårsage intermitterende og
lette forhøjelser af serumniveauet af calcium, hvis der ikke er kendte calciummetaboliske
forstyrrelser. Udtalt hypercalcæmi kan være tegn på latent hyperparatyroidisme. En
eventuel behandling med thiazider skal seponeres, før der udføres undersøgelser af
parathyroideas funktion.
Thiazider har vist sig at øge udskillelsen af magnesium i urinen, hvilket kan medføre
hypomagnesiæmi.
Dopingtest
Indholdet af hydrochlorthiazid i dette lægemiddel kan give et positivt analyseresultat ved
en dopingtest.
Overfølsomhed
Der kan forekomme overfølsomhedsreaktioner hos patienter både med og uden allergi og
bronkial astma i anamnesen, når de behandles med thiazider. Der er rapporteret om
eksacerbation eller aktivering af systemisk lupus erythematosus ved brug af thiazider.
Akut myopi og sekundært snævervinklet glaukom
Hydrochlorthiazid, der er et sulfonamid, er blevet forbundet med en idiosynkratisk
reaktion, der resulterer i akut forbigående myopi og akut snævervinklet glaukom.
Symptomerne omfatter akut indsættelse af nedsat synsskarphed eller okulær smerte og
indtræder typisk inden for nogle timer til uger efter indledning af behandlingen.
Ubehandlet akut snævervinklet glaukom kan medføre permanent synstab.
Den primære behandling består i at seponere hydrochlorthiazid så hurtigt som muligt. Hvis
det intraokulære tryk fortsat ikke kan kontrolleres, kan det være nødvendigt at overveje
omgående medicinsk eller kirurgisk behandling. Risikofaktorerne for udvikling af akut
snævervinklet glaukom kan omfatte sulfonamid- eller penicillinallergi i anamnesen.
Non-melanom hudkræft
I to epidemiologiske studier baseret på det danske Cancerregister er der observeret øget
risiko for non-melanom hudkræft (basalcellekarcinom og pladecellekarcinom) ved en
stigende kumulativ dosis af hydrochlorthiazid. Hydrochlorthiazids fotosensibiliserende
virkning kan være en mulig mekanisme i forhold til non-melanom hudkræft.
Patienter, der tager hydrochlorthiazid, skal informeres om risikoen for non-melanom
hudkræft og have at vide, at de skal tjekke deres hud regelmæssigt for nye læsioner og
straks kontakte lægen, hvis de observerer mistænkelige hudlæsioner. For at minimere
risikoen for hudkræft bør patienterne rådes til at træffe forebyggende foranstaltninger som
f.eks. at begrænse eksponeringen for sollys og UV-stråler og, ved eksponering, at sørge for
tilstrækkelig beskyttelse. Mistænkelige hudlæsioner bør straks undersøges, herunder
eventuelt ved hjælp af histologisk biopsianalyse. Det kan også være nødvendigt at
dk_hum_33672_spc.doc
Side 9 af 25
genoverveje, om hydrochlorthiazid bør anvendes hos patienter, der tidligere har haft non-
melanom hudkræft (se også pkt. 4.8).
4.5
Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion
Enalaprilmaleat/hydrochlorthiazid
Andre antihypertensiva
Samtidig anvendelse af disse midler kan øge den hypotensive effekt af enalapril og
hydrochlorthiazid. Samtidig anvendelse af nitroglycerin og andre nitrater eller andre
vasodilatatorer kan yderligere sænke blodtrykket.
Lithium
Der er rapporteret om reversible stigninger i serumkoncentrationen af lithium og toksicitet
ved samtidig administration af lithium og ACE-hæmmere. Samtidig brug af
thiaziddiuretika kan øge lithiumniveauerne yderligere og forstærke den allerede forhøjede
risiko for lithiumtoksicitet ved brug af ACE-hæmmere.
Brugen af Enahexal comp sammen med lithium anbefales derfor ikke, men hvis
kombinationen viser sig at være nødvendig, skal serumniveauet af lithium monitoreres nøje
(se pkt. 4.4).
Non-steroide antiinflammatoriske lægemidler, inklusive selektive cyclooxygenase-2
(COX-2)-hæmmere
Non-steroide antiinflammatoriske lægemidler (NSAID'er), inklusive selektive
cyclooxygenase-2-hæmmere (COX-2-hæmmere) kan reducere virkningen af diuretika og
andre antihypertensiva. Derfor kan den antihypertensive virkning af angiotensin-II-
receptorantagonister, ACE-hæmmere eller diuretika svækkes af NSAID'er, herunder COX-
2-hæmmere.
Samtidig administration af NSAID'er (herunder COX-2-hæmmere) og angiotensin II-
receptorantagonister eller ACE-hæmmere udøver en additiv effekt på øgningen af
serumkaliumniveauet og kan medføre en forringelse af nyrefunktionen. Disse effekter er
normalt reversible. I sjældne tilfælde kan der forekomme akut nyresvigt, særligt hos
patienter med nedsat nyrefunktion (f.eks. ældre eller patienter med hypovolæmi, herunder
patienter i behandling med diuretika). Derfor bør denne kombination administreres med
forsigtighed hos patienter med kompromitteret nyrefunktion.
Enalaprilmaleat
Kaliumbesparende diuretika, kaliumtilskud eller kaliumholdige salterstatninger
ACE-hæmmere mindsker kaliumtab induceret af diuretika. Selvom serum kalium normalt
forbliver inden for normalområdet, kan hyperkaliæmi opstå hos nogle patienter behandlet
med enalapril. Kaliumbesparende diuretika (f.eks. spironolacton, eplerenon, triamteren
eller amilorid), kaliumtilskud eller kaliumholdige salterstatninger kan føre til signifikante
stigninger i serum kalium. Der skal også udvises forsigtighed, når enalapril bliver
administreret samtidig med andre midler, der øger serum kalium, såsom trimethoprim og
co-trimoxazol (trimethoprim/sulfamethoxazol), da trimethoprim er kendt for at virke som
et kaliumbesparende diuretikum, som amilorid. Derfor er kombinationen af enalapril med
de ovennævnte lægemidler ikke anbefalet. Hvis der er indikation for samtidig brug på
dk_hum_33672_spc.doc
Side 10 af 25
grund af påvist hypokaliæmi, skal lægemidlerne anvendes med forsigtighed, og
serumkaliumniveauet skal måles hyppigt (se pkt. 4.4).
Ciclosporin
Hyperkaliæmi kan forekomme under samtidig brug af ACE-hæmmere og ciclosporin.
Monitorering af serum kalium anbefales.
Heparin
Hyperkaliæmi kan forekomme under samtidig brug af ACE-hæmmere og heparin.
Monitorering af serum kalium anbefales.
Diuretika (thiazid- eller loopdiuretika)
Forudgående behandling med høje doser diuretika kan medføre hypovolæmi og dermed en
risiko for hypotension, når behandlingen med enalapril påbegyndes (se pkt. 4.2 og 4.4).
Den hypotensive effekt kan reduceres ved at seponere diuretikummet eller ved at øge
væske- eller saltindtagelsen.
Dobbelt hæmning af renin-angiotensin-aldosteron-systemet (RAAS) med ACE-hæmmere,
angiotensin II-receptorantagonister eller aliskiren
Data fra kliniske studier har vist, at dobbelthæmning af renin-angiotensin-aldosteron-
systemet (RAAS) gennem kombinationsbehandling med ACE-hæmmere, angiotensin II-
receptorantagonister eller aliskiren er forbundet med en højere hyppighed af bivirkninger
som hypotension, hyperkaliæmi og nedsat nyrefunktion (inklusive akut nyresvigt)
sammenlignet med brug af et enkelt RAAS-virkende lægemiddel (se pkt. 4.3, 4.4 og 5.1).
Tricykliske antidepressiva/antipsykotika/anæstetika
Brug af visse anæstetika, tricykliske antidepressiva og antipsykotika sammen med ACE-
hæmmere kan medføre yderligere sænkning af blodtrykket (se pkt. 4.4).
Sympatomimetika
Sympatomimetika kan reducere den antihypertensive effekt af ACE-hæmmere.
Antidiabetika
Epidemiologiske undersøgelser tyder på, at samtidig administration af ACE-hæmmere og
antidiabetika (insuliner, orale hypoglykæmiske midler) kan forårsage en øget
blodglucoseniveausænkende effekt med risiko for hypoglykæmi. Dette synes at
forekomme med større sandsynlighed i de første uger af kombinationsbehandlingen og hos
patienter med nedsat nyrefunktion (se pkt. 4.4 og 4.8).
Alkohol
Alkohol forstærker ACE-hæmmeres hypotensive effekt.
Acetylsalicylsyre, trombolytika og betablokkere
Enalapril kan administreres sikkert sammen med acetylsalicylsyre (i kardiologiske doser),
trombolytika og betablokkere.
Guld
Der er i sjældne tilfælde rapporteret om nitritoide reaktioner (symptomerne omfatter
ansigtsrødme, kvalme, opkastning og hypotension) hos patienter, som samtidigt behandles
med injicerbart guld (natriumaurothiomalat) og ACE-hæmmere, herunder enalapril.
dk_hum_33672_spc.doc
Side 11 af 25
Lægemidler, der øger risikoen for angioødem
Samtidig brug af ACE-hæmmere med sacubitril/valsartan er kontraindiceret, da dette øger
risikoen for angioødem (se pkt. 4.3 og 4.4).
Samtidig brug af ACE-hæmmere med racecadotril, mTOR-hæmmere (f.eks. sirolimus,
everolimus, temsirolimus) og vildagliptin kan føre til en øget risiko for angioødem (se pkt.
4.4).
Hydrochlorthiazid
Ikke-depolariserende muskelrelaksantia
Thiazider kan øge responsen på tubocurarin.
Alkohol, barbiturater
og opioide
analgetika
Der kan forekomme forstærkning af ortostatisk hypotension.
Antidiabetika (orale midler og insulin
Det kan være nødvendigt at justere dosen af antidiabetikummet (se pkt. 4.4 og 4.8).
Cholestyramin og colestipolresiner
Absorptionen af hydrochlorthiazid nedsættes ved tilstedeværelse af anionbytterresiner.
Enkeltdoser af enten cholestyramin eller colestipolresiner binder hydrochlorthiazid og
nedsætter derved absorptionen fra mave-tarm-kanalen med op til henholdsvis 85 % og 43
Lægemidler, der forlænger QT-intervallet (f.eks. quinidin, procainamid, amiodaron og
sotalol)
Der er en øget risiko for torsades de pointes.
Digitalisglykosider
Hypokaliæmi kan sensibilisere eller signifikant øge hjertets respons på de toksiske effekter
af digitalis (f.eks. øget ventrikelirritation).
Kortikosteroider, ACTH
Der kan forekomme intensiveret udtømning af elektrolytter og især udvikles hypokaliæmi.
Kaliuretiske diuretika (f.eks. furosemid), carbenoxolon og misbrug af laksantia
Hydrochlorthiazid kan øge kalium- og/eller magnesiumtabet.
Pressoraminer (f.eks. noradrenalin)
Effekten af pressoraminer kan blive nedsat.
Cytostatika (f.eks. cyclophosphamid, methotrexat)
Thiazider kan reducere den renale udskillelse af cytostatika og forstærke deres
myelosuppressive effekt.
Pædiatrisk population
Interaktionsstudier er kun udført hos voksne.
dk_hum_33672_spc.doc
Side 12 af 25
4.6 Graviditet og amning
Graviditet
ACE-hæmmere
Brug af ACE-hæmmere frarådes i første graviditetstrimester (se pkt. 4.4). Brug af ACE-
hæmmere er kontraindiceret i andet og tredje graviditetstrimester (se pkt. 4.3 og 4.4).
Epidemiologiske undersøgelser af risikoen for teratogenicitet ved behandling med ACE-
hæmmere under graviditetens første trimester er inkonklusive, men en lille forøget risiko
kan ikke udelukkes. Patienter, der planlægger at blive gravide, bør skifte til anden
antihypertensiv behandling med fastlagt sikkerhedsprofil for brug under graviditet,
medmindre fortsat behandling med ACE-hæmmere skønnes at være nødvendig. Når
graviditet er diagnosticeret, bør behandling med ACE-hæmmere straks seponeres, og
anden behandling bør igangsættes, hvor det skønnes hensigtsmæssigt.
Eksponering for ACE-hæmmere i andet og tredje graviditetstrimester er kendt for at
forårsage human føtotoksicitet (nedsat nyrefunktion, oligohydramnios, forsinket forbening
af kraniet) og neonatal toksicitet (nyresvigt, hypotension, hyperkaliæmi) (se også pkt. 5.3).
Der er forekommet maternel oligohydramnion, som formodentlig er et tegn på nedsat
nyrefunktion hos fosteret. Det kan medføre kontraktur af ekstremiteterne, kranie- og
ansigtsdeformiteter og udvikling af lungehypoplasi. I tilfælde af udsættelse for ACE-
hæmmere i andet eller tredje graviditetstrimester, anbefales det at foretage en
ultralydsscanning af nyrefunktionen og kraniet. Børn, hvis mødre har taget ACE-
hæmmere, skal overvåges nøje for hypotension (se også pkt. 4.3 og 4.4).
Hydrochlorthiazid
Der er begrænset erfaring med anvendelse af hydrochlorthiazid under graviditet især i
graviditetens første trimester. Dyrestudier er insufficiente.
Hydrochlorthiazid passerer placenta. Baseret på hydrochlorthiazids farmakologiske
virkningsmekanisme kan anvendelse i graviditetens andet og tredje trimester
kompromittere føto-placental perfusion, hvilket kan medføre føtale og neonatale virkninger
såsom icterus, elektrolytforstyrrelser og trombocytopeni.
Hydrochlorthiazid bør ikke anvendes til patienter med ødemer/hypertension under
graviditeten eller præeklampsi, da det indebærer en risiko for nedsat plasmavolumen og
placental hypoperfusion uden gavnlig effekt på sygdommens forløb.
Hydrochlorthiazid bør ikke anvendes mod essentiel hypertension til gravide kvinder
undtaget i sjældne situationer, hvor anden behandling ikke kan anvendes.
Amning
Enalapril
Begrænsede farmakokinetiske data viser meget lave koncentrationer i modermælk (se pkt.
5.2). Selv om disse koncentrationer synes at være klinisk irrelevante, anbefales brugen af
enalaprilmaleat/hydrochlorothiazid ikke under amning af præterm spædbørn og i de første
uger efter fødslen generelt, på grund af den hypotetiske risiko for kardiovaskulære og
dk_hum_33672_spc.doc
Side 13 af 25
renale virkninger og fordi der er begrænset klinisk erfaring. Ved ældre spædbørn kan
anvendelse af enalaprilmaleat/hydrochlorothiazid til ammende mødre overvejes, hvis
behandlingen er nødvendig for moderen og hvis barnet observeres for uønskede virkninger.
Hydrochlorthiazid
Hydrochlorthiazid udskilles i små mængder i modermælk. Høje doser thiazider forårsager
kraftig diurese og kan derved hæmme mælkeproduktionen. Brugen af
enalaprilmaleat/hydrochlorothiazid ved amning anbefales ikke. Hvis
enalaprilmaleat/hydrochlorothiazid anvendes ved amning skal dosis holdes så lav som
muligt.
4.7 Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner
Ikke mærkning.
Ved bilkørsel eller betjening af maskiner skal det tages i betragtning, at der lejlighedsvis
kan forekomme svimmelhed eller træthed (se pkt. 4.8).
4.8 Bivirkninger
Enalaprilmaleat/hydrochlorthiazid er normalt veltolereret. I kliniske studier har
bivirkningerne sædvanligvis været milde og forbigående og har i de fleste tilfælde ikke
krævet afbrydelse af behandlingen.
De mest almindelige bivirkninger, som blev rapporteret i kliniske studier med
enalaprilmaleat/hydrochlorthiazid, var hovedpine og hoste.
Følgende bivirkninger er indberettet for enalaprilmaleat/hydrochlorthiazid, enalapril alene
eller hydrochlorthiazid alene enten under kliniske forsøg eller efter markedsføring af
lægemidlet:
Meget almindelig:
1/10)
Almindelig:
1/100 til < 1/10)
Ikke almindelig:
1/1000 til < 1/100)
Sjælden:
1/10.000 til < 1/1000)
Meget sjælden:
(< 1/10.000)
Ikke kendt:
(kan ikke estimeres ud fra forhåndenværende data)
Tabel 1. Bivirkninger ved enalaprilmaleat/hydrochlorthiazid
Systemorga
nklasse
Meget
almindelig
Almindelig
Ikke
almindelig
Sjælden
Meget
sjælden
Ikke kendt
Benigne,
maligne og
uspecificere
de tumorer
(inkl. cyster
og polypper)
Non-
melanom
hudkræft
(basalcellekar
cinom og
pladecellekar
cinom)
Blod og
lymfesystem
Anæmi
(inklusive
aplastisk og
hæmolytisk)
Neutropeni,
fald i
hæmoglobin,
fald i
hæmatokrit,
dk_hum_33672_spc.doc
Side 14 af 25
trombocytopeni
agranulocytose,
knoglemarvsde
pression,
leukopeni,
pancytopeni,
lymfadenopati,
autoimmune
sygdomme.
Det
endokrine
system
Syndrom
uhensigtsmæ
ssig
sekretion af
antidiuretisk
hormon
(SIADH)
Metabolisme
og ernæring
Hypokaliæmi,
forøget
kolesterol- og
triglycerid-
koncentration,
hyperurikæmi
Hypoglykæ
mi (se pkt.
4.4),
hypomagnes
iæmi,
urinsyregigt
Forøget
blodglucose
Hyperkalc
æmi
(se pkt.
4.4)
Psykiske
forstyrrelser
Depression
Konfusion,
somnolens,
søvnløshed,
nervøsitet,
nedsat
libido**
Abnorme
drømme,
søvnforstyrrels
Nervesysteme
t
Hovedpine,
synkope,
smagsforstyr
relser
Paræstesier,
vertigo
Lammelse
(pga.
hypokaliæmi)
Øjne
Sløret syn
Akut lukket-
vinkel
glaukom
Øre og
labyrint
Tinnitus
Hjerte
sygdomme
Hypotension,
ortostatisk
hypotension,
rytmeforstyrre
lser, angina
pectoris,
takykardi
Palpitationer
myokardiein
farkt eller
cerebrovask
ulært
tilfælde*,
muligvis
sekundært
til alvorlig
hypotension
højrisikopati
enter (se
dk_hum_33672_spc.doc
Side 15 af 25
pkt. 4.4)
Vaskulære
sygdomme
Svimmelhed
Rødmen
Raynauds
syndrom
Luftveje,
thorax og
mediastinum
Hoste
Dyspnø
Næseflåd,
øm hals og
hæshed,
bronkospas
me/astma
Lungeinfiltra-
ter,
respiratoriske
forstyrrelser
(inklusive
pneumonitis
og pulmonært
ødem) rhinitis,
allergisk
alveolitis/
eosinofil
pneumoni
Mave-tarm-
kanalen
Kvalme
Diarré,
abdominalsm
erter
Ileus,
pankreatitis,
opkastning,
dyspepsi,
forstoppelse,
anoreksi,
epigastriske
gener,
mundtørhed,
mavesår,
flatulens**
Stomatitis/
aftøs ulcera,
glossitis
Intestinalt
angioødem
Lever og
galdeveje
Leverinsufficie
levernekrose
(kan være
fatal), hepatitis
- enten
hepatocellulær
eller
kolestatisk,
icterus,
kolecystitis
(specielt hos
patienter med
allerede
eksisterende
kolelitiasis)
Hud og
subkutane
væv
Udslæt
(eksem),
overfølsomh
angioødem:
Der er set
angioødem
omfattende
ansigt,
ekstremiteter,
læber, tunge,
glottis
Diaforese,
pruritus,
urticaria,
alopeci
Erythema
multiforme,
Stevens-
Johnsons
syndrom,
eksfoliativ
dermatitis,
toksisk
epidermal
nekrolyse,
purpura, kutan
lupus
Der er
rapporter om et
symptomkompl
eks, som kan
indeholde
nogle af eller
alle følgende
symptomer:
Feber, serositis,
vaskulitis,
myalgi/
myositis,
dk_hum_33672_spc.doc
Side 16 af 25
og/eller
larynx (se
pkt. 4.4)
erytematosus,
erytroderma,
pemfigus
artralgi/ artritis,
positiv ANA,
forhøjet ESR,
eosinofili og
leukocytose.
Udslæt,
fotosensitivitet
eller andre
dermatologiske
manifestationer
forekomme.
Knogler,
led, muskler
og bindevæv
Muskelkram
per***
Artralgi**
Nyrer og
urinveje
Renal
dysfunktion,
nyreinsuffici
ens,
proteinuri
Oliguri,
interstitiel
nefritis
Det
reproduktive
system og
mammae
Impotens
Gynækomasti
Almene
symptomer
og
reaktioner
på
administrati
onsstedet
Asteni
Brystsmerter,
træthed
Ubehag,
feber
Undersøgels
er
Hyperkaliæm
i, forhøjelser
serumkreatin
Forhøjelser i
serumcarbami
hyponatriæmi
Forhøjede
leverenzymtal,
forhøjelse af
serumbilirubin
I kliniske studier var hyppigheden sammenlignelig med hyppigheden i placebogruppen og de
aktive kontrolgrupper.
Kun set med hydrochlorthiaziddoser på 12,5 mg og 25 mg.
*** Hyppigheden ‘almindelig’ ved muskelkramper gælder hydrochlorthiaziddoser på 12,5 mg og
25 mg, hvorimod hyppigheden af hændelsen er ‘ikke almindelig’ ved doser på 6 mg
hydrochlorthiazid.
Beskrivelse af udvalgte bivirkninger
Non-melanom hudkræft: Tilgængelige data fra epidemiologiske studier viser en kumulativ
dosis-afhængig forbindelse mellem hydrochlorthiazid og non-melanom hudkræft (se også
pkt. 4.4 og 5.1).
Indberetning af formodede bivirkninger
Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det
muliggør løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og
sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger via:
dk_hum_33672_spc.doc
Side 17 af 25
Lægemiddelstyrelsen
Axel Heides Gade 1
DK-2300 København S
Websted: www.meldenbivirkning.dk
E-mail: dkma@dkma.dk
4.9 Overdosering
Der foreligger ingen specifikke data om behandling af overdosering med
enalaprilmaleat/hydrochlorthiazid. Behandlingen er symptomatisk og understøttende.
Behandlingen med Enahexal comp skal seponeres og patienten observeres nøje.
Anbefalede tiltag er blandt andet induktion af emesis, administration af aktivt kul og
administration af et laksantium, hvis indtagelsen er sket for nylig, samt rehydrering,
reetablering af elektrolytbalancen og afhjælpning af hypotension ved hjælp af etablerede
procedurer.
dk_hum_33672_spc.doc
Side 18 af 25
Enalaprilmaleat
De hyppigst observerede tegn på overdosering, der er rapporteret om til dato, er udtalt
hypotension, der starter ca. 6 timer efter indtagelsen af tabletterne, samtidig med blokering
af renin-angiotensin-systemet og stupor. Symptomer i forbindelse med en overdosering af
ACE-hæmmere er bl.a. kredsløbsshock, elektrolytforstyrrelser, nyresvigt, hyperventilation,
takykardi, palpitationer, bradykardi, svimmelhed, angst og hoste. Efter indtagelse af 300
mg og 440 mg enalaprilmaleat er der fundet serumkoncentrationer af enalaprilat, der var
100 henholdsvis 200 gange højere end, hvad der normalt ses efter terapeutiske doser.
Den anbefalede behandling af overdosering er intravenøs infusion af
natriumchloridopløsning. Hvis der forekommer hypotension, skal patienten anbringes i
Trendelenburgs leje. Hvis det er muligt, kan behandling med infusion af angiotensin II og/
eller intravenøs infusion af catecholaminer også overvejes. Hvis tabletterne er indtaget for
nylig, skal behandlingen rettes mod at fjerne enalaprilmaleat (f.eks. emesis,
ventrikelskylning, administration af absorbenter og natriumsulfat). Enalaprilat kan fjernes
fra det systemiske kredsløb med hæmodialyse (se pkt. 4.4). Behandling med pacemaker er
indiceret ved behandlingsresistent bradykardi. Vitale tegn, niveauer af serumelektrolytter
og kreatininkoncentrationer skal monitoreres løbende.
Hydrochlorthiazid
De mest almindelige tegn og symptomer, der er observeret, er de tegn og symptomer, der
skyldes elektrolytudtømning (hypokaliæmi, hypochloræmi, hyponatriæmi) og dehydrering
som følge af overdreven diurese. Hvis der også er administreret digitalis, kan hypokaliæmi
forstærke hjertearytmier.
4.10
Udlevering
5.
FARMAKOLOGISKE EGENSKABER
5.0
Terapeutisk klassifikation
ATC-kode: C 09 BA 02. Midler med virkning på renin-angiotensin-systemet, ACE-
hæmmere, kombinationer, ACE-hæmmere og diuretika.
5.1
Farmakodynamiske egenskaber
Enahexal comp er en formulering af en angiotensin-konverterende enzymhæmmer
(enalaprilmaleat) og et diuretikum (hydrochlorthiazid), som er effektiv til behandling af
hypertension. Det angiotensinkonverterende enzym (ACE) er en peptidyldipeptidase, som
katalyserer konverteringen af angiotensin I til pressorsubstansen angiotensin II. Efter
absorption bliver enalapril hydrolyseret til enalaprilat, der hæmmer ACE. Hæmning af
ACE resulterer i nedsat plasmaangiotensin II, som medfører øget plasmareninaktivitet
(pga. fjernelse af negativ feedback fra reninfrigørelse) og nedsat aldosteronsekretion.
Hydrochlorthiazid er et diuretisk og antihypertensivt stof, som forøger
plasmareninaktiviteten. Mekanismen af den antihypertensive virkning af thiazider er
ukendt. Hydrochlorthiazid påvirker sædvanligvis ikke et normalt blodtryk.
Enahexal comp giver antihypertensiv og diuretisk aktivitet. Enalaprilmaleat og
hydrochlorthiazid er blevet brugt hver for sig eller i kombination til behandling af
dk_hum_33672_spc.doc
Side 19 af 25
hypertension. Til trods for, at 6 mg hydrochlorthiazid alene ikke giver nogen klinisk
signifikant antihypertensiv virkning sammenlignet med placebo, opnås der en klinisk
synergieffekt på blodtrykket, når 6 mg hydrochlorthiazid kombineres med enalapril. Den
blodtryksnedsættende virkning er signifikant større, end når enalapril gives alene. Den
antihypertensive virkning af enalaprilmaleat/hydrochlorthiazid vedvarer tillige i mindst 24
timer.
ACE er identisk med kininase II. Derved blokerer enalapril muligvis også nedbrydningen
af bradykinin, der er et potent vasodepressorpeptid. Betydningen af dette for den
terapeutiske virkning af enalapril er imidlertid ikke belyst.
Virkningsmekanisme
Mens den mekanisme, hvorigennem enalapril sænker blodtrykket, primært menes at kunne
tilskrives suppression af renin-angiotensin-aldosteronsystemet, virker enalapril
antihypertensivt selv på patienter med lav-renin hypertension.
Farmakodynamisk virkning
Administration af enalapril til patienter med hypertension reducerer både liggende og
stående blodtryk uden at øge hjertefrekvensen signifikant.
Symptomatisk postural hypotension er sjælden. Hos visse patienter kan en optimal
reduktion af blodtrykket muligvis kræve flere ugers behandling. Pludselig seponering af
enalaprilmaleat er ikke blevet forbundet med en hurtig stigning i blodtrykket.
Effektiv hæmning af ACE-aktiviteten indtræder typisk 2-4 timer efter peroral
administration af en enkelt dosis enalapril. Begyndende reduktion i blodtrykket ses
sædvanligvis efter 1 time med maksimal reduktion 4-6 timer efter administration.
Varigheden af virkningen er dosisrelateret. Ved anbefalede doser bibeholdes den
antihypertensive og hæmodynamiske virkning i mindst 24 timer.
I hæmodynamiske studier med enalapril til patienter med essentiel hypertension blev
reduktionen i blodtrykket fulgt af en reduktion i den perifere arteriemodstand og en
stigning i det kardielle output samt lille eller ingen ændring i hjertefrekvensen. Efter
administration af enalaprilmaleat var der en stigning af blodgennemstrømningen i nyrerne.
Den glomerulære filtrationshastighed var uændret. Der var ingen tegn på natrium- eller
væskeretention. Hos patienter med lave glomerulære filtrationshastigheder før behandling
blev hastighederne dog sædvanligvis øget.
Antihypertensiv behandling med enalapril medfører en signifikant regression af hypertrofi
i venstre ventrikel med bevarelsen af den systoliske funktion i venstre ventrikel.
Virkningen af den faste dosiskombination af enalapril og hydrochlorthiazid på morbiditet
og mortalitet er ikke blevet undersøgt.
Dobbelt hæmning
Kombinationen af en ACE-hæmmer og en angiotensin II-receptorantagonist er undersøgt i
to store randomiserede, kontrollerede studier (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone
and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) og VA NEPHRON-D (The
Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)).
dk_hum_33672_spc.doc
Side 20 af 25
ONTARGET var et studie med patienter, der havde en anamnese med kardiovaskulær eller
cerebrovaskulær sygdom, eller som havde type 2-diabetes mellitus med tegn på
organpåvirkning.
VA NEPHRON-D var et studie med patienter med type 2-diabetes mellitus og diabetisk
nefropati.
Disse studier viste ikke signifikant bedre effekt på renal og/eller kardiovaskulære mål og
mortalitet sammenlignet med monoterapi, mens en øget risiko for hyperkaliæmi, akut
nyrepåvirkning og/eller hypotension observeredes. På baggrund af de fælles
farmakodynamiske egenskaber er disse resultater også relevante for andre ACE-hæmmere
og angiotensin II-receptorantagonister.
ACE-hæmmere og angiotensin II-receptorantagonister bør derfor ikke anvendes samtidigt
hos patienter med diabetisk nefropati.
ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease
Endpoints) var et studie, der skulle undersøge fordelen ved at tilføje aliskiren til
standardbehandling med en ACE-hæmmer eller en angiotensin II-receptorantagonist hos
patienter med type 2-diabetes mellitus og kronisk nyresygdom, kardiovaskulær sygdom
eller begge. Dette studie blev afsluttet tidligt pga. en øget risiko for bivirkninger. Både
kardiovaskulære dødsfald og apopleksi var numerisk hyppigere forekommende i aliskiren-
gruppen end i placebogruppen, og bivirkninger og relevante alvorlige bivirkninger (såsom
hyperkaliæmi, hypotension og nedsat nyrefunktion) blev rapporteret hyppigere i aliskiren-
gruppen end i placebogruppen.
Non-melanom hudkræft
Tilgængelige data fra epidemiologiske studier viser en kumulativ dosis-afhængig
forbindelse mellem hydrochlorthiazid og non-melanom hudkræft. Et studie omfattede en
population med 71.533 tilfælde af basalcellekarcinom og 8.629 tilfælde af
placecellekarcinom, der blev matchet med hhv. 1.430.833 og 172,462 forsøgspersoner i
kontrolgrupper. Stort forbrug af hydrochlorthiazid (≥ 50.000 mg kumulativt) var forbundet
med en justeret OR-værdi på 1,29 (95 %-KI: 1,23-1,35) for basalcellekarcinom og på 3,98
(95 %-KI: 3,68-4,31) for pladecellekarcinom. Der sås en klar kumulativ dosis/respons
relation, hvad angår både basalcellekarcinom og pladecellekarcinom. Et andet studie viste
en mulig forbindelse mellem læbekræft (pladecellekarcinom) og eksponering for
hydrochlorthiazid: 633 tilfælde af læbekræft blev matchet med 63.067 forsøgspersoner i
kontrolgrupper under anvendelse af en risk set sampling-strategi. Der blev påvist en
kumulativ dosis/respons relation med en justeret OR-værdi på 2,1 (95 %-KI: 1,7-2,6), der
steg til OR 3,9 (3,0-4,9) ved et stort forbrug (~25.000 mg) og OR 7,7 (5,7-10,5) ved den
højeste kumulative dosis (~100.000 mg) (se også pkt. 4.4).
5.2
Farmakokinetiske egenskaber
Absorption
Oralt administreret enalaprilmaleat absorberes hurtigt, og maksimale serumkoncentrationer
opnås inden for en time. Udregnet på baggrund af mængden af genvunden enalapril i
urinen, er absorptionen af enalapril fra peroralt administreret enalaprilmaleat ca. 60 %.
Absorptionen af oralt administreret enalapril påvirkes ikke af føde i mave-tarm-kanalen.
Efter absorption hydrolyseres oralt enalapril hurtigt og i høj grad til enalaprilat, der er en
potent angiotensin-konverterende enzymhæmmer. Maksimale serumkoncentrationer af
enalaprilat opnås efter 3 til 4 timer efter administration af en oral dosis enalaprilmaleat.
dk_hum_33672_spc.doc
Side 21 af 25
Profilen for serumkoncentrationen af enalaprilat viser en forlænget terminalfase, der synes
at hænge sammen med bindingen til ACE. Hos personer med normal nyrefunktion opnås
steady-state serumkoncentrationer af enalaprilat efter 4 dages behandling.
Oral absorption af hydrochlorthiazid er relativt hurtig.
Biotilgængeligheden af hydrochlorthiazid varierer mellem 60 og 80 %. Tiden indtil
maksimal plasmakoncentration (T
) varierer mellem 1,5 og 5 timer, med et gennemsnit
på cirka 4 timer.
Fordeling
Omfanget af absorption og hydrolyse af enalapril er ens for forskellige doser inden for det
anbefalede terapeutiske område.
Ved de koncentrationer, som er terapeutisk relevante, overstiger bindingen af enalapril til
humane plasmaproteiner ikke 60 %.
Hydrochlorthiazids proteinbinding er ca. 40 %. Den gennemsnitlige halveringstid i plasma
hos fastende personer er rapporteret at være 5-15 timer.
Biotransformation
Bortset fra omdannelsen til enalaprilat er der ingen tegn på signifikant metabolisme af
enalapril. Hydrochlorthiazid metaboliseres ikke.
Elimination
Udskillelse af enalaprilat er primært renal. De primære komponenter i urin er enalaprilat,
som udgør ca. 40 % af dosis, og uomdannet enalapril (ca. 20 %). Hydrochlorthiazid
udskilles hurtigt af nyrerne. Mindst 61 % af den orale dosis udskilles uomdannet inden for
24 timer.
Nyreinsufficiens
Eksponeringen for enalapril og enalaprilat er forhøjet hos patienter med nyreinsufficiens.
Hos patienter med mild til moderat nyreinsufficiens (kreatininclearance 40-60 ml/min) var
steady-state AUC for enalaprilat ca. to gange større end hos patienter med normal
nyrefunktion efter administration af 5 mg én gang daglig. Hos patienter med alvorlig
nyreinsufficiens (kreatininclearance ≤ 30 ml/min) var AUC ca. 8 gange større. Med denne
grad af nyreinsufficiens og efter flere doser af enalaprilmaleat forlænges den effektive
halveringstid af enalaprilat, og tiden til steady-state forsinkes. (Se pkt. 4.2). Enalaprilat kan
fjernes fra det systemiske kredsløb med hæmodialyse. Dialyseclearance er 62 ml/min.
Amning
Efter en enkelt oral dosis på 20 mg til fem kvinder efter fødslen var den gennemsnitlige
maksimale koncentration af enalapril i mælken 1,7 µg/l (område 0,54 til 5,9 µg/l) 4 til 6
timer efter dosering. Den gennemsnitlige maksimale koncentration af enalaprilat var 1,7
µg/l (område 1,2 til 2,3 µg/l). De maksimale værdier forekom på forskellige tidspunkter i
løbet af perioden på 24 timer. Ved at anvende dataene om den maksimale koncentration i
mælken vil den estimerede maksimale indtagelse hos et spædbarn, der udelukkende
ammes, være ca. 0,16 % af moderens vægtjusterede dosis. En kvinde, som havde taget en
oral dosis enalapril på 10 mg om dagen i 11 måneder, havde en maksimal koncentration af
enalapril i mælken på 2 µg/l 4 timer efter en dosis, og en maksimal koncentration af
enalaprilat på 0,75 µg/l ca. 9 timer efter dosis. Den totale mængde enalapril og enalaprilat,
som blev målt i mælken i løbet af perioden på 24 timer, var henholdsvis 1,44 µg/l og
0,63 µg/l.
dk_hum_33672_spc.doc
Side 22 af 25
Koncentrationen af enalaprilat i mælken kunne ikke spores (< 0,2 µg/l) 4 timer efter en
enkelt dosis enalapril på 5 mg hos én moder og 10 mg hos to mødre; koncentrationen af
enalapril blev ikke bestemt.
dk_hum_33672_spc.doc
Side 23 af 25
5.3
Prækliniske sikkerhedsdata
De prækliniske data viser ingen speciel risiko for mennesker vurderet ud fra konventionelle
studier af sikkerhedsfarmakologi, toksicitet efter gentagne doser, genotoksicitet og
karcinogenicitet. Reproduktionstoksicitetsstudier antyder, at enalapril ikke har nogen
virkning på frugtbarheden og reproduktionsevnen i rotter, samt at det ikke er teratogent. I
et forsøg med hunrotter, der fik doser inden parring og frem til de var drægtige, sås øget
dødelighed blandt ungerne i dieperioden.
Det er påvist, at det aktive stof passerer placenta og udskilles i mælken.
Angiotensinkonverterende enzymhæmmere som klasse har vist sig at være føtotoksisk
(forårsager fosterskader og/eller -død), når det indgives i andet eller tredje
graviditetstrimester.
Hydrochlorthiazid passerer placenta men ikke blodhjernebarrieren.
6.
FARMACEUTISKE OPLYSNINGER
6.1
Hjælpestoffer
Lactosemonohydrat
Magnesiumstearat
Majsstivelse
Natriumhydrogencarbonat
Talcum
6.2
Uforligeligheder
Ikke relevant.
6.3
Opbevaringstid
2 år.
6.4
Særlige opbevaringsforhold
Må ikke opbevares ved temperaturer over 30
Opbevares i originalemballagen.
6.5
Emballagetyper og pakningsstørrelser
Aluminium-/aluminiumsblister, i æske.
Pakningsstørrelser: 14, 20, 28, 30, 49, 49×1, 50, 50×1, 98, 100 og 100×1 stk.
Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.
6.6
Regler for destruktion og anden håndtering
Ingen særlige forholdsregler.
Ikke anvendt lægemiddel samt affald heraf skal bortskaffes i henhold til lokale
retningslinjer.
dk_hum_33672_spc.doc
Side 24 af 25
7.
INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN
HEXAL AG
Industriestrasse 25
83607 Holzkirchen
Tyskland
8.
MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE)
33672
9.
DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE
23. marts 2004
10.
DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN
25. april 2019
dk_hum_33672_spc.doc
Side 25 af 25