Enahexal comp 20 mg/6 mg 20+6 mg tabletter

25. april 2019

PRODUKTRESUMÉ

for

Enahexal comp 20 mg/6 mg, tabletter

0.

D.SP.NR.

21403

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

Enahexal comp 20 mg/6 mg

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Hver tablet indeholder 20 mg enalaprilmaleat og 6 mg hydrochlorthiazid.

Hjælpestof, som behandleren skal være opmærksom på

Hver tablet indeholder 112,3 mg lactose (som monohydrat).

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.

LÆGEMIDDELFORM

Tabletter

Hvid, oval, bikonveks tablet med trykdelekærv på den ene side, delekærv og mærket EN20

på den anden side.

Tabletten har kun delekærv for at muliggøre deling af tabletten, så den er nemmere at

sluge. Tabletten kan ikke deles i to lige store doser.

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

Behandling af essentiel hypertension

Den faste dosiskombination er indiceret til patienter, hvis blodtryk ikke kan kontrolleres

tilstrækkeligt med enalapril alene.

Den faste dosiskombination kan også erstatte kombinationen af 20 mg enalaprilmaleat og 6

mg hydrochlorthiazid hos patienter, som er stabiliseret på tilsvarende mængder af de to

aktive stoffer administreret separat.

Den faste dosiskombination er ikke egnet til initialbehandling.

dk_hum_33672_spc.doc

Side 1 af 25

4.2

Dosering og indgivelsesmåde

Dosering

Den anbefalede dosis er en tablet dagligt.

Forudgående diuretikabehandling

Symptomatisk hypotension kan opstå efter første dosis af Enahexal comp. Dette er mest

sandsynligt hos patienter, som er volumen- eller saltdepleterede som følge af forudgående

diuretisk behandling. Den diuretiske behandling bør seponeres 2-3 dage før initiering af

behandling med Enahexal comp (se pkt. 4.5).

Nyreinsufficiens

Da startdosis af enalapril er 5-10 mg hos patienter med let nedsat nyrefunktion

(kreatininclearance > 30 ml/min - < 80 ml/min), kan Enahexal comp ikke anbefales som

initial behandling til disse patienter (se pkt. 4.4). Enahexal comp er kontraindiceret til

patienter med en kreatininclearance ≤ 30 ml/min (se pkt. 4.3).

Pædiatrisk population

Enahexal comp bør ikke anvendes til børn under 18 år pga. manglende dokumentation for

sikkerhed og virkning.

Administration

Oral anvendelse.

Enahexal comp kan tages som enkeltdosis dagligt med eller uden mad.

4.3

Kontraindikationer

Overfølsomhed over for de aktive stoffer eller over for et eller flere af hjælpestofferne

anført i pkt. 6.1.

Svært nedsat nyrefunktion (kreatininclearance ≤ 30 ml/min.).

Anuri.

Angioødem i anamnesen forbundet med tidligere behandling med ACE-hæmmere.

Arveligt eller idiopatisk angioødem.

Overfølsomhed over for sulfonamidderivater.

Andet og tredje trimester af en graviditet (se pkt. 4.4 og 4.6).

Svært nedsat leverfunktion.

Samtidig brug af Enahexal comp og lægemidler indeholdende aliskiren er

kontraindiceret hos patienter med diabetes mellitus eller nedsat nyrefunktion (GFR

< 60 ml/min/1,73 m

) (se pkt. 4.5 og 5.1).

Samtidig behandling med sacubitril/valsartan. Enahexal comp-behandling må ikke

initieres tidligere end 36 timer efter sidste dosis af sacubitril/valsartan (se pkt. 4.4 og

4.5).

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Enalaprilmaleat/hydrochlorthiazid

Hypotension og forstyrrelser i elektrolyt-/væskebalancen

Symptomatisk hypotension ses sjældent hos patienter med ukompliceret hypertension. Hos

hypertensive patienter, der får enalaprilmaleat/hydrochlorthiazid, er risikoen for

dk_hum_33672_spc.doc

Side 2 af 25

symptomatisk hypotension større, hvis patienten har hypovolæmi efter f.eks. behandling

med diuretika, diætetisk saltrestriktion, diarré eller opkastning (se pkt. 4.5 og 4.8). Der skal

foretages regelmæssige målinger af serumelektrolytniveauerne med passende intervaller

hos sådanne patienter. Der skal holdes særligt øje med patienter med iskæmisk

hjertesygdom eller cerebrovaskulær sygdom, hos hvem et voldsomt fald i blodtrykket kan

resultere i myokardieinfarkt eller hjerneblødning. Der er observeret symptomatisk

hypotension hos hypertensive patienter med hjerteinsufficiens, med eller uden

nyrefunktionsnedsættelse.

Hvis der udvikles hypotension, skal patienten placeres i liggende stilling, og der skal

administreres intravenøs infusion af natriumchloridopløsning, hvis det er nødvendigt. En

forbigående hypotensiv reaktion er ikke kontraindikation for fortsat behandling, der

sædvanligvis kan genoptages uden problemer, når blodtrykket er steget efter

volumenekspansion.

Nedsat nyrefunktion

Enahexal comp må ikke administreres til patienter med nedsat nyrefunktion

(kreatininclearance < 80 ml/min. og > 30 ml/min.), før titrering af enalapril har vist, at der

er behov for den dosis, der findes i denne formulering (se pkt. 4.2).

Nogle hypertensive patienter uden synlig præeksisterende nyresygdom har udviklet

stigninger i niveauet af blodurea og kreatinin, når enalapril blev givet sammen med et

diuretikum (se pkt. 4.4, Enalaprilmaleat: Nedsat nyrefunktion og Hydrochlorthiazid,

Nedsat nyrefunktion). I sådanne tilfælde skal behandlingen med Enahexal comp seponeres.

I denne situation skal der tages højde for muligheden for grundsygdommen

nyrearteriestenose (se pkt. 4.4, Enalaprilmaleat: Renovaskulær hypertension).

Hyperkaliæmi

Muligheden for hyperkaliæmi kan ikke udelukkes ved at kombinere enalapril med en lav

dosis af et diuretikum (se pkt. 4.4, Enalaprilmaleat, Hyperkaliæmi).

Lithium

Kombination af lithium med enalapril og diuretika anbefales generelt ikke (se pkt. 4.5).

Lactose

Lægemidlet bør ikke anvendes til patienter med arvelig galactoseintolerans, total

lactasemangel eller glucose-/galactosemalabsorption.

Natrium

Dette lægemiddel indeholder mindre end 1 mmol (23 mg) natrium pr. tablet, dvs. det er i

det væsentlige natriumfrit.

Enalaprilmaleat

Aortastenose/hypertrofisk kardiomyopati

ACE-hæmmere skal som alle vasodilatorer administreres med forsigtighed til patienter

med forsnævring af venstre ventrikels udløbsdel og undgås i tilfælde af kardiogent shock

og hæmodynamisk signifikant obstruktion.

Nedsat nyrefunktion

dk_hum_33672_spc.doc

Side 3 af 25

Der er rapporteret om nyresvigt i forbindelse med enalapril, især hos patienter med alvorlig

hjerteinsufficiens eller underliggende nyresygdom, inklusive nyrearteriestenose. Forudsat

hurtig diagnosticering og korrekt behandling er nyresvigt i forbindelse med behandling

med enalapril sædvanligvis reversibelt (se pkt. 4.2 og pkt. 4.4, Enalaprilmaleat/hydro-

chlorthiazid, Nedsat nyrefunktion, Hydrochlorthiazid, Nedsat nyrefunktion).

Renovaskulær hypertension

Der er øget risiko for hypotension og nyreinsufficiens, når patienter med bilateral

nyrearteriestenose eller stenose i arterien til en enkelt fungerende nyre behandles med

ACE-hæmmere. Nyrefunktionen kan forringes med kun små ændringer i

serumkreatininniveauet. Behandling af disse patienter skal initieres under tæt medicinsk

overvågning og monitorering af nyrefunktionen.

Nyretransplantation

Der er ingen erfaring med administration af enalapril til nyligt nyretransplanterede

patienter. Behandling med enalapril anbefales derfor ikke.

Hæmodialysepatienter

Brugen af enalapril er ikke indiceret hos patienter, der er i dialysebehandling på grund af

nyreinsufficiens. Der er rapporteret om anafylaktoide reaktioner hos patienter, som var i

dialysebehandling med højpermeable membraner (f.eks. AN69

) og samtidig blev

behandlet med en ACE-hæmmer. Hos disse patienter bør det overvejes at anvende en

anden type dialysemembran eller en anden klasse af antihypertensiva.

Leversvigt

ACE-hæmmere er i sjældne tilfælde blevet forbundet med et syndrom, som begynder med

cholestatisk icterus eller hepatitis, og som progredierer over i fulminant levernekrose og

(undertiden) død. Årsagen til udvikling af dette syndrom er ikke kendt. Hos patienter, som

behandles med ACE-hæmmere, og som udvikler icterus eller markant forhøjelse af

leverenzymniveauet, skal behandlingen med ACE-hæmmeren seponeres, og der skal

foretages passende medicinsk opfølgning (se pkt. 4.4, Hydrochlorthiazid, Leversygdom).

Neutropeni/agranulocytose

Der er rapporteret neutropeni/agranulocytose, trombocytopeni og anæmi hos patienter, som

er i behandling med ACE-hæmmere. Der opstår sjældent neutropeni hos patienter med

normal nyrefunktion og ingen andre komplicerende faktorer. Enalapril skal anvendes med

ekstrem forsigtighed til patienter med kollagen vaskulær sygdom og patienter, som er i

behandling med immunosuppressiva, allopurinol eller procainamid eller en kombination

heraf, især hvis de i forvejen har nedsat nyrefunktion. Nogle af disse patienter kan udvikle

alvorlige infektioner, som i enkelte tilfælde ikke responderer på intensiv antibiotisk

behandling. Hvis enalapril anvendes til sådanne patienter, tilrådes regelmæssig kontrol af

de hvide blodlegemer, og patienterne bør vejledes med hensyn til at indrapportere ethvert

tegn på infektion.

Hyperkaliæmi

Der er set forhøjede serumkaliumniveauer hos nogle patienter, som behandles med ACE-

hæmmere, herunder enalapril. ACE-hæmmere kan forårsage hyperkaliæmi fordi de

hæmmer frigivelsen af aldosteron. Virkningen er normalt ikke signifikant hos patienter

med normal nyrefunktion. Dog kan hyperkaliæmi opstå hos patienter med nedsat

nyrefunktion, forringelse af nyrefunktionen, alder over 70 år, diabetes mellitus,

dk_hum_33672_spc.doc

Side 4 af 25

interkurrente hændelser, særligt dehydrering, akut dekompenseret hjertesvigt, metabolisk

acidose og hos patienter, der tager kaliumtilskud (inklusiv salterstatninger),

kaliumbesparende diuretika (f.eks. spironolacton, eplerenon, triamteren eller amilorid) eller

brug af andre lægemidler, der er forbundet med stigninger i serumkaliumniveauet (f.eks.

heparin, trimethoprim eller co-trimoxazol, også kendt som trimethoprim/sulfamethoxazol)

og især aldosteron antagonister eller angiotension-recepterblokkere. Brugen af

kaliumtilskud, kaliumbesparende diuretika eller kaliumholdige salterstatninger, især hos

patienter med nedsat nyrefunktion, kan medføre en signifikant stigning i

serumkaliumniveauet. Hyperkaliæmi kan medføre alvorlige og undertiden fatale arytmier.

Kaliumbesparende diuretika og angiotensin-recepterblokkere skal anvendes med

forsigtighed hos patienter, der behandles med ACE-hæmmere, og serum kalium og

nyrefunktion bør monitoreres (se pkt. 4.4, Enalaprilmaleat/hydrochlorthiazid,

Hyperkaliæmi: Hydrochlorthiazid, Metaboliske og endokrine effekter samt pkt. 4.5).

Hypoglykæmi

Diabetikere, der behandles med orale antidiabetika eller insulin og starter behandling med

en ACE-hæmmer, skal instrueres i at overvåge blodsukkerniveauet nøje for hypoglykæmi,

især i den første måned med den kombinerede brug (se pkt. 4.4, Hydrochlorthiazid,

Metaboliske og endokrine effekter og pkt. 4.5).

Overfølsomhed/angioødem

Der er rapporteret om angioødem omfattende ansigt, ekstremiteter, læber, tunge, glottis og/

eller larynx hos patienter, som er behandlet med angiotensinkonverterende

enzymhæmmere, herunder enalaprilmaleat. Dette kan forekomme på ethvert tidspunkt

under behandlingen. I sådanne tilfælde skal Enahexal comp seponeres øjeblikkeligt, og

patienten skal overvåges nøje for at sikre fuldstændigt fravær af symptomer, før patienten

udskrives. Selv i tilfælde uden åndedrætsbesvær, og hvor hævelsen kun omfatter tungen,

kan det være nødvendigt at holde patienten under længerevarende observation, da

behandling med antihistaminer og kortikosteroider i nogle tilfælde ikke er tilstrækkeligt.

Der er rapporteret om meget sjældne tilfælde med dødsfald som følge af angioødem i

forbindelse med larynxødem eller tungeødem. Hos patienter, hvor tunge, glottis eller

larynx er involveret, er der sandsynlighed for luftvejsobstruktion, særligt hos patienter med

luftvejsoperation i anamnesen. Hvis tunge, glottis eller larynx er involveret, og luftvejene

derfor kan tillukkes, skal der øjeblikkelig institueres passende behandling. Dette kan

omfatte subkutan adrenalinopløsning i forholdet 1:1.000 (0,3 til 0,5 ml) og/eller andre

forholdsregler for at sikre frie, stabile luftveje.

Det er rapporteret, at patienter af negroid afstamning, der er i behandling med ACE-

hæmmere, har højere incidens af angioødem end patienter af ikke-negroid afstamning.

Personer af negroid afstamning synes dog generelt at have en øget risiko for at udvikle

angioødem.

Patienter med tidligere tilfælde af angioødem uden forbindelse til behandling med ACE-

hæmmere kan have øget risiko for udvikling af angioødem, når de behandles med en ACE-

hæmmer (se også pkt. 4.3).

Samtidig brug af ACE-hæmmere med sacubitril/valsartan er kontraindiceret grundet den

øgede risiko for angioødem. Behandling med sacubitril/valsartan må ikke initieres tidligere

dk_hum_33672_spc.doc

Side 5 af 25

end 36 timer efter sidste dosis af Enahexal comp. Behandling med Enahexal comp må ikke

initieres tidligere end 36 timer efter sidste dosis af sacubitril/valsartan (se pkt. 4.3 og 4.5).

Samtidig brug af ACE-hæmmere med racecadotril, mTOR-hæmmere (f.eks. sirolimus,

everolimus, temsirolimus) og vildagliptin kan føre til en øget risiko for angioødem (f.eks.

hævelse af luftveje eller tunge, med eller uden nedsat respiratorisk funktion) (se pkt. 4.5).

Der skal udvises forsigtighed ved start af behandling med racecadotril, mTOR-hæmmere

(f.eks. sirolimus, everolimus, temsirolimus) og vildagliptin hos en patient, der i forvejen

behandles med en ACE-hæmmer.

Anafylaktoide reaktioner under hymenopteradesensibilisering

I sjældne tilfælde er der opstået livstruende anafylaktoide reaktioner hos patienter, som fik

ACE-hæmmere under desensibilisering med gift fra årevingede insekter (hymenoptera).

Disse reaktioner blev undgået ved midlertidigt at afbryde behandlingen med ACE-

hæmmere forud for hver desensibiliseringsbehandling.

Anafylaktoide reaktioner under LDL-aferese

I sjældne tilfælde har patienter, som fik ACE-hæmmere under fjernelse af

lavdensitetslipoprotein fra blodet (LDL-aferese) med dextransulfat, fået livstruende

anafylaktoide reaktioner. Disse reaktioner blev undgået ved midlertidigt at afbryde

behandlingen med ACE-hæmmere forud for hver aferese.

Hoste

Der er rapporteret om hoste ved brug af ACE-hæmmere. Hosten er typisk uproduktiv,

vedvarende og forsvinder efter seponering af behandlingen. ACE-hæmmerinduceret hoste

skal betragtes som en differentialdiagnose til hoste.

Operation/anæstesi

Enalapril blokerer angiotensin II-dannelsen og hæmmer derfor patienternes evne til at

kompensere via renin-angiotensin-systemet, når de gennemgår større operationer eller er i

anæstesi med midler, der fremkalder hypotension. Hvis der opstår hypotension på grund af

denne mekanisme, kan trykket genoprettes ved volumenekspansion (se pkt. 4.5).

Dobbelthæmning af renin-angiotensin-aldosteronsystemet (RAAS)

Der er tegn på, at samtidig brug af ACE-hæmmere og angiotensin II-receptorantagonister

eller aliskiren øger risikoen for hypotension, hyperkaliæmi og nedsat nyrefunktion

(inklusive akut nyresvigt). Dobbelthæmning af RAAS ved kombination af ACE-hæmmere

med angiotensin II-receptorantagonister eller aliskiren frarådes derfor (se pkt. 4.5 og 5.1).

Hvis dobbelthæmmende behandling anses for absolut nødvendig, bør dette kun ske under

supervision af en speciallæge og under tæt monitorering af patientens nyrefunktion,

elektrolytter og blodtryk.

ACE-hæmmere og angiotensin II-receptorantagonister bør ikke anvendes samtidigt hos

patienter med diabetisk nefropati.

Graviditet

ACE-hæmmere bør ikke initieres under graviditet. Med mindre fortsat behandling med

ACE-hæmmere vurderes at være essentiel, bør patienter, der planlægger graviditet, skifte

til alternativ antihypertensiv behandling med en velkendt sikkerhedsprofil for anvendelse

under graviditet. Når graviditet er diagnosticeret, skal behandling med ACE-hæmmere

dk_hum_33672_spc.doc

Side 6 af 25

straks ophøre, og hvis det er hensigtsmæssigt, bør alternativ behandling påbegyndes (se

pkt. 4.3 og 4.6).

dk_hum_33672_spc.doc

Side 7 af 25

Etniske forskelle

I lighed med andre ACE-hæmmere har enalapril tilsyneladende mindre effekt med hensyn

til at nedsætte blodtrykket hos negroide personer end hos andre personer, muligvis på

grund af en højere prævalens af lavt reninniveau hos den negroide hypertensive

befolkning.

Hydrochlorthiazid

Nedsat nyrefunktion

Thiazider er måske ikke egnede diuretika til patienter med nedsat nyrefunktion, og de har

ingen effekt ved en kreatininclearance på 30 ml/min. eller derunder (dvs. moderat eller

svært nedsat nyrefunktion) (se pkt. 4.2 og pkt. 4.4, Enalaprilmaleat/hydrochlorthiazid:

Nedsat nyrefunktion, Enalaprilmaleat, Nedsat nyrefunktion).

Leversygdom

Thiazider skal anvendes med forsigtighed hos patienter med nedsat leverfunktion eller

progredierende leversygdom, da selv små ændringer i væske- og elektrolytbalancen kan

udløse hepatisk koma (se pkt. 4.4, Enalaprilmaleat, Leversvigt).

Metaboliske og endokrine effekter

Behandling med thiazider kan nedsætte glucosetolerancen. Det kan være nødvendigt at

justere dosen af antidiabetika, herunder insulin (se pkt. 4.4, Enalaprilmaleat,

Hypoglykæmi).

Behandling med thiaziddiuretika kan være forbundet med øgede kolesterol- og

triglyceridniveauer, men med dosen på 12,5 mg hydrochlorthiazid blev der rapporteret om

minimale eller ingen effekter. Endvidere er der i kliniske forsøg med 6 mg

hydrochlorthiazid ikke set klinisk signifikante virkninger på glucose, kolesterol,

triglycerider, natrium, magnesium eller kalium.

Thiazidbehandling har hos visse patienter været forbundet med hyperurikæmi og/eller

arthritis urica. Denne virkning på hyperurikæmi synes at være dosisafhængig og er ikke

klinisk signifikant ved en dosis på 6 mg hydrochlorthiazid, der er indeholdt i Enahexal

comp 20 mg/6 mg. Endvidere kan enalapril øge indholdet af urinsyre i urinen og dermed

svække den hyperurikæmiske virkning af hydrochlorthiazid.

Der skal som hos alle patienter i behandling med diuretika foretages regelmæssige

målinger af serumelektrolytniveauerne med passende intervaller.

Thiazider (herunder hydrochlorthiazid) kan forårsage forstyrrelser i væske- eller

elektrolytbalancen (hypokaliæmi, hyponatriæmi og hypochloræmisk alkalose).

Advarselstegn på forstyrrelser i væske- eller elektrolytbalancen er xerostomi, tørst,

svaghed, letargi, somnolens, rastløshed, muskelsmerter eller -kramper, muskeltræthed,

hypotension, oliguri, takykardi og gastrointestinale forstyrrelser som kvalme og

opkastning.

Selvom der kan opstå hypokaliæmi ved anvendelse af thiaziddiuretika, kan samtidig

behandling med enalapril reducere hypokaliæmi induceret af diuretika. Risikoen for

hypokaliæmi er størst hos patienter med levercirrose, hos patienter med hurtig diurese, hos

dk_hum_33672_spc.doc

Side 8 af 25

patienter med utilstrækkelig oral indtagelse af elektrolytter og hos patienter, der samtidigt

behandles med kortikosteroider eller ACTH (se pkt. 4.5).

Der kan opstå hyponatriæmi hos ødematøse patienter i varmt vejr. Chloridmangel er

sædvanligvis af mild grad og kræver normalt ikke behandling.

Thiazider kan nedsætte udskillelsen af calcium i urinen og forårsage intermitterende og

lette forhøjelser af serumniveauet af calcium, hvis der ikke er kendte calciummetaboliske

forstyrrelser. Udtalt hypercalcæmi kan være tegn på latent hyperparatyroidisme. En

eventuel behandling med thiazider skal seponeres, før der udføres undersøgelser af

parathyroideas funktion.

Thiazider har vist sig at øge udskillelsen af magnesium i urinen, hvilket kan medføre

hypomagnesiæmi.

Dopingtest

Indholdet af hydrochlorthiazid i dette lægemiddel kan give et positivt analyseresultat ved

en dopingtest.

Overfølsomhed

Der kan forekomme overfølsomhedsreaktioner hos patienter både med og uden allergi og

bronkial astma i anamnesen, når de behandles med thiazider. Der er rapporteret om

eksacerbation eller aktivering af systemisk lupus erythematosus ved brug af thiazider.

Akut myopi og sekundært snævervinklet glaukom

Hydrochlorthiazid, der er et sulfonamid, er blevet forbundet med en idiosynkratisk

reaktion, der resulterer i akut forbigående myopi og akut snævervinklet glaukom.

Symptomerne omfatter akut indsættelse af nedsat synsskarphed eller okulær smerte og

indtræder typisk inden for nogle timer til uger efter indledning af behandlingen.

Ubehandlet akut snævervinklet glaukom kan medføre permanent synstab.

Den primære behandling består i at seponere hydrochlorthiazid så hurtigt som muligt. Hvis

det intraokulære tryk fortsat ikke kan kontrolleres, kan det være nødvendigt at overveje

omgående medicinsk eller kirurgisk behandling. Risikofaktorerne for udvikling af akut

snævervinklet glaukom kan omfatte sulfonamid- eller penicillinallergi i anamnesen.

Non-melanom hudkræft

I to epidemiologiske studier baseret på det danske Cancerregister er der observeret øget

risiko for non-melanom hudkræft (basalcellekarcinom og pladecellekarcinom) ved en

stigende kumulativ dosis af hydrochlorthiazid. Hydrochlorthiazids fotosensibiliserende

virkning kan være en mulig mekanisme i forhold til non-melanom hudkræft.

Patienter, der tager hydrochlorthiazid, skal informeres om risikoen for non-melanom

hudkræft og have at vide, at de skal tjekke deres hud regelmæssigt for nye læsioner og

straks kontakte lægen, hvis de observerer mistænkelige hudlæsioner. For at minimere

risikoen for hudkræft bør patienterne rådes til at træffe forebyggende foranstaltninger som

f.eks. at begrænse eksponeringen for sollys og UV-stråler og, ved eksponering, at sørge for

tilstrækkelig beskyttelse. Mistænkelige hudlæsioner bør straks undersøges, herunder

eventuelt ved hjælp af histologisk biopsianalyse. Det kan også være nødvendigt at

dk_hum_33672_spc.doc

Side 9 af 25

genoverveje, om hydrochlorthiazid bør anvendes hos patienter, der tidligere har haft non-

melanom hudkræft (se også pkt. 4.8).

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Enalaprilmaleat/hydrochlorthiazid

Andre antihypertensiva

Samtidig anvendelse af disse midler kan øge den hypotensive effekt af enalapril og

hydrochlorthiazid. Samtidig anvendelse af nitroglycerin og andre nitrater eller andre

vasodilatatorer kan yderligere sænke blodtrykket.

Lithium

Der er rapporteret om reversible stigninger i serumkoncentrationen af lithium og toksicitet

ved samtidig administration af lithium og ACE-hæmmere. Samtidig brug af

thiaziddiuretika kan øge lithiumniveauerne yderligere og forstærke den allerede forhøjede

risiko for lithiumtoksicitet ved brug af ACE-hæmmere.

Brugen af Enahexal comp sammen med lithium anbefales derfor ikke, men hvis

kombinationen viser sig at være nødvendig, skal serumniveauet af lithium monitoreres nøje

(se pkt. 4.4).

Non-steroide antiinflammatoriske lægemidler, inklusive selektive cyclooxygenase-2

(COX-2)-hæmmere

Non-steroide antiinflammatoriske lægemidler (NSAID'er), inklusive selektive

cyclooxygenase-2-hæmmere (COX-2-hæmmere) kan reducere virkningen af diuretika og

andre antihypertensiva. Derfor kan den antihypertensive virkning af angiotensin-II-

receptorantagonister, ACE-hæmmere eller diuretika svækkes af NSAID'er, herunder COX-

2-hæmmere.

Samtidig administration af NSAID'er (herunder COX-2-hæmmere) og angiotensin II-

receptorantagonister eller ACE-hæmmere udøver en additiv effekt på øgningen af

serumkaliumniveauet og kan medføre en forringelse af nyrefunktionen. Disse effekter er

normalt reversible. I sjældne tilfælde kan der forekomme akut nyresvigt, særligt hos

patienter med nedsat nyrefunktion (f.eks. ældre eller patienter med hypovolæmi, herunder

patienter i behandling med diuretika). Derfor bør denne kombination administreres med

forsigtighed hos patienter med kompromitteret nyrefunktion.

Enalaprilmaleat

Kaliumbesparende diuretika, kaliumtilskud eller kaliumholdige salterstatninger

ACE-hæmmere mindsker kaliumtab induceret af diuretika. Selvom serum kalium normalt

forbliver inden for normalområdet, kan hyperkaliæmi opstå hos nogle patienter behandlet

med enalapril. Kaliumbesparende diuretika (f.eks. spironolacton, eplerenon, triamteren

eller amilorid), kaliumtilskud eller kaliumholdige salterstatninger kan føre til signifikante

stigninger i serum kalium. Der skal også udvises forsigtighed, når enalapril bliver

administreret samtidig med andre midler, der øger serum kalium, såsom trimethoprim og

co-trimoxazol (trimethoprim/sulfamethoxazol), da trimethoprim er kendt for at virke som

et kaliumbesparende diuretikum, som amilorid. Derfor er kombinationen af enalapril med

de ovennævnte lægemidler ikke anbefalet. Hvis der er indikation for samtidig brug på

dk_hum_33672_spc.doc

Side 10 af 25

grund af påvist hypokaliæmi, skal lægemidlerne anvendes med forsigtighed, og

serumkaliumniveauet skal måles hyppigt (se pkt. 4.4).

Ciclosporin

Hyperkaliæmi kan forekomme under samtidig brug af ACE-hæmmere og ciclosporin.

Monitorering af serum kalium anbefales.

Heparin

Hyperkaliæmi kan forekomme under samtidig brug af ACE-hæmmere og heparin.

Monitorering af serum kalium anbefales.

Diuretika (thiazid- eller loopdiuretika)

Forudgående behandling med høje doser diuretika kan medføre hypovolæmi og dermed en

risiko for hypotension, når behandlingen med enalapril påbegyndes (se pkt. 4.2 og 4.4).

Den hypotensive effekt kan reduceres ved at seponere diuretikummet eller ved at øge

væske- eller saltindtagelsen.

Dobbelt hæmning af renin-angiotensin-aldosteron-systemet (RAAS) med ACE-hæmmere,

angiotensin II-receptorantagonister eller aliskiren

Data fra kliniske studier har vist, at dobbelthæmning af renin-angiotensin-aldosteron-

systemet (RAAS) gennem kombinationsbehandling med ACE-hæmmere, angiotensin II-

receptorantagonister eller aliskiren er forbundet med en højere hyppighed af bivirkninger

som hypotension, hyperkaliæmi og nedsat nyrefunktion (inklusive akut nyresvigt)

sammenlignet med brug af et enkelt RAAS-virkende lægemiddel (se pkt. 4.3, 4.4 og 5.1).

Tricykliske antidepressiva/antipsykotika/anæstetika

Brug af visse anæstetika, tricykliske antidepressiva og antipsykotika sammen med ACE-

hæmmere kan medføre yderligere sænkning af blodtrykket (se pkt. 4.4).

Sympatomimetika

Sympatomimetika kan reducere den antihypertensive effekt af ACE-hæmmere.

Antidiabetika

Epidemiologiske undersøgelser tyder på, at samtidig administration af ACE-hæmmere og

antidiabetika (insuliner, orale hypoglykæmiske midler) kan forårsage en øget

blodglucoseniveausænkende effekt med risiko for hypoglykæmi. Dette synes at

forekomme med større sandsynlighed i de første uger af kombinationsbehandlingen og hos

patienter med nedsat nyrefunktion (se pkt. 4.4 og 4.8).

Alkohol

Alkohol forstærker ACE-hæmmeres hypotensive effekt.

Acetylsalicylsyre, trombolytika og betablokkere

Enalapril kan administreres sikkert sammen med acetylsalicylsyre (i kardiologiske doser),

trombolytika og betablokkere.

Guld

Der er i sjældne tilfælde rapporteret om nitritoide reaktioner (symptomerne omfatter

ansigtsrødme, kvalme, opkastning og hypotension) hos patienter, som samtidigt behandles

med injicerbart guld (natriumaurothiomalat) og ACE-hæmmere, herunder enalapril.

dk_hum_33672_spc.doc

Side 11 af 25

Lægemidler, der øger risikoen for angioødem

Samtidig brug af ACE-hæmmere med sacubitril/valsartan er kontraindiceret, da dette øger

risikoen for angioødem (se pkt. 4.3 og 4.4).

Samtidig brug af ACE-hæmmere med racecadotril, mTOR-hæmmere (f.eks. sirolimus,

everolimus, temsirolimus) og vildagliptin kan føre til en øget risiko for angioødem (se pkt.

4.4).

Hydrochlorthiazid

Ikke-depolariserende muskelrelaksantia

Thiazider kan øge responsen på tubocurarin.

Alkohol, barbiturater

og opioide

analgetika

Der kan forekomme forstærkning af ortostatisk hypotension.

Antidiabetika (orale midler og insulin

Det kan være nødvendigt at justere dosen af antidiabetikummet (se pkt. 4.4 og 4.8).

Cholestyramin og colestipolresiner

Absorptionen af hydrochlorthiazid nedsættes ved tilstedeværelse af anionbytterresiner.

Enkeltdoser af enten cholestyramin eller colestipolresiner binder hydrochlorthiazid og

nedsætter derved absorptionen fra mave-tarm-kanalen med op til henholdsvis 85 % og 43

Lægemidler, der forlænger QT-intervallet (f.eks. quinidin, procainamid, amiodaron og

sotalol)

Der er en øget risiko for torsades de pointes.

Digitalisglykosider

Hypokaliæmi kan sensibilisere eller signifikant øge hjertets respons på de toksiske effekter

af digitalis (f.eks. øget ventrikelirritation).

Kortikosteroider, ACTH

Der kan forekomme intensiveret udtømning af elektrolytter og især udvikles hypokaliæmi.

Kaliuretiske diuretika (f.eks. furosemid), carbenoxolon og misbrug af laksantia

Hydrochlorthiazid kan øge kalium- og/eller magnesiumtabet.

Pressoraminer (f.eks. noradrenalin)

Effekten af pressoraminer kan blive nedsat.

Cytostatika (f.eks. cyclophosphamid, methotrexat)

Thiazider kan reducere den renale udskillelse af cytostatika og forstærke deres

myelosuppressive effekt.

Pædiatrisk population

Interaktionsstudier er kun udført hos voksne.

dk_hum_33672_spc.doc

Side 12 af 25

4.6 Graviditet og amning

Graviditet

ACE-hæmmere

Brug af ACE-hæmmere frarådes i første graviditetstrimester (se pkt. 4.4). Brug af ACE-

hæmmere er kontraindiceret i andet og tredje graviditetstrimester (se pkt. 4.3 og 4.4).

Epidemiologiske undersøgelser af risikoen for teratogenicitet ved behandling med ACE-

hæmmere under graviditetens første trimester er inkonklusive, men en lille forøget risiko

kan ikke udelukkes. Patienter, der planlægger at blive gravide, bør skifte til anden

antihypertensiv behandling med fastlagt sikkerhedsprofil for brug under graviditet,

medmindre fortsat behandling med ACE-hæmmere skønnes at være nødvendig. Når

graviditet er diagnosticeret, bør behandling med ACE-hæmmere straks seponeres, og

anden behandling bør igangsættes, hvor det skønnes hensigtsmæssigt.

Eksponering for ACE-hæmmere i andet og tredje graviditetstrimester er kendt for at

forårsage human føtotoksicitet (nedsat nyrefunktion, oligohydramnios, forsinket forbening

af kraniet) og neonatal toksicitet (nyresvigt, hypotension, hyperkaliæmi) (se også pkt. 5.3).

Der er forekommet maternel oligohydramnion, som formodentlig er et tegn på nedsat

nyrefunktion hos fosteret. Det kan medføre kontraktur af ekstremiteterne, kranie- og

ansigtsdeformiteter og udvikling af lungehypoplasi. I tilfælde af udsættelse for ACE-

hæmmere i andet eller tredje graviditetstrimester, anbefales det at foretage en

ultralydsscanning af nyrefunktionen og kraniet. Børn, hvis mødre har taget ACE-

hæmmere, skal overvåges nøje for hypotension (se også pkt. 4.3 og 4.4).

Hydrochlorthiazid

Der er begrænset erfaring med anvendelse af hydrochlorthiazid under graviditet især i

graviditetens første trimester. Dyrestudier er insufficiente.

Hydrochlorthiazid passerer placenta. Baseret på hydrochlorthiazids farmakologiske

virkningsmekanisme kan anvendelse i graviditetens andet og tredje trimester

kompromittere føto-placental perfusion, hvilket kan medføre føtale og neonatale virkninger

såsom icterus, elektrolytforstyrrelser og trombocytopeni.

Hydrochlorthiazid bør ikke anvendes til patienter med ødemer/hypertension under

graviditeten eller præeklampsi, da det indebærer en risiko for nedsat plasmavolumen og

placental hypoperfusion uden gavnlig effekt på sygdommens forløb.

Hydrochlorthiazid bør ikke anvendes mod essentiel hypertension til gravide kvinder

undtaget i sjældne situationer, hvor anden behandling ikke kan anvendes.

Amning

Enalapril

Begrænsede farmakokinetiske data viser meget lave koncentrationer i modermælk (se pkt.

5.2). Selv om disse koncentrationer synes at være klinisk irrelevante, anbefales brugen af

enalaprilmaleat/hydrochlorothiazid ikke under amning af præterm spædbørn og i de første

uger efter fødslen generelt, på grund af den hypotetiske risiko for kardiovaskulære og

dk_hum_33672_spc.doc

Side 13 af 25

renale virkninger og fordi der er begrænset klinisk erfaring. Ved ældre spædbørn kan

anvendelse af enalaprilmaleat/hydrochlorothiazid til ammende mødre overvejes, hvis

behandlingen er nødvendig for moderen og hvis barnet observeres for uønskede virkninger.

Hydrochlorthiazid

Hydrochlorthiazid udskilles i små mængder i modermælk. Høje doser thiazider forårsager

kraftig diurese og kan derved hæmme mælkeproduktionen. Brugen af

enalaprilmaleat/hydrochlorothiazid ved amning anbefales ikke. Hvis

enalaprilmaleat/hydrochlorothiazid anvendes ved amning skal dosis holdes så lav som

muligt.

4.7 Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner

Ikke mærkning.

Ved bilkørsel eller betjening af maskiner skal det tages i betragtning, at der lejlighedsvis

kan forekomme svimmelhed eller træthed (se pkt. 4.8).

4.8 Bivirkninger

Enalaprilmaleat/hydrochlorthiazid er normalt veltolereret. I kliniske studier har

bivirkningerne sædvanligvis været milde og forbigående og har i de fleste tilfælde ikke

krævet afbrydelse af behandlingen.

De mest almindelige bivirkninger, som blev rapporteret i kliniske studier med

enalaprilmaleat/hydrochlorthiazid, var hovedpine og hoste.

Følgende bivirkninger er indberettet for enalaprilmaleat/hydrochlorthiazid, enalapril alene

eller hydrochlorthiazid alene enten under kliniske forsøg eller efter markedsføring af

lægemidlet:

Meget almindelig:

1/10)

Almindelig:

1/100 til < 1/10)

Ikke almindelig:

1/1000 til < 1/100)

Sjælden:

1/10.000 til < 1/1000)

Meget sjælden:

(< 1/10.000)

Ikke kendt:

(kan ikke estimeres ud fra forhåndenværende data)

Tabel 1. Bivirkninger ved enalaprilmaleat/hydrochlorthiazid

Systemorga

nklasse

Meget

almindelig

Almindelig

Ikke

almindelig

Sjælden

Meget

sjælden

Ikke kendt

Benigne,

maligne og

uspecificere

de tumorer

(inkl. cyster

og polypper)

Non-

melanom

hudkræft

(basalcellekar

cinom og

pladecellekar

cinom)

Blod og

lymfesystem

Anæmi

(inklusive

aplastisk og

hæmolytisk)

Neutropeni,

fald i

hæmoglobin,

fald i

hæmatokrit,

dk_hum_33672_spc.doc

Side 14 af 25

trombocytopeni

agranulocytose,

knoglemarvsde

pression,

leukopeni,

pancytopeni,

lymfadenopati,

autoimmune

sygdomme.

Det

endokrine

system

Syndrom

uhensigtsmæ

ssig

sekretion af

antidiuretisk

hormon

(SIADH)

Metabolisme

og ernæring

Hypokaliæmi,

forøget

kolesterol- og

triglycerid-

koncentration,

hyperurikæmi

Hypoglykæ

mi (se pkt.

4.4),

hypomagnes

iæmi,

urinsyregigt

Forøget

blodglucose

Hyperkalc

æmi

(se pkt.

4.4)

Psykiske

forstyrrelser

Depression

Konfusion,

somnolens,

søvnløshed,

nervøsitet,

nedsat

libido**

Abnorme

drømme,

søvnforstyrrels

Nervesysteme

t

Hovedpine,

synkope,

smagsforstyr

relser

Paræstesier,

vertigo

Lammelse

(pga.

hypokaliæmi)

Øjne

Sløret syn

Akut lukket-

vinkel

glaukom

Øre og

labyrint

Tinnitus

Hjerte

sygdomme

Hypotension,

ortostatisk

hypotension,

rytmeforstyrre

lser, angina

pectoris,

takykardi

Palpitationer

myokardiein

farkt eller

cerebrovask

ulært

tilfælde*,

muligvis

sekundært

til alvorlig

hypotension

højrisikopati

enter (se

dk_hum_33672_spc.doc

Side 15 af 25

pkt. 4.4)

Vaskulære

sygdomme

Svimmelhed

Rødmen

Raynauds

syndrom

Luftveje,

thorax og

mediastinum

Hoste

Dyspnø

Næseflåd,

øm hals og

hæshed,

bronkospas

me/astma

Lungeinfiltra-

ter,

respiratoriske

forstyrrelser

(inklusive

pneumonitis

og pulmonært

ødem) rhinitis,

allergisk

alveolitis/

eosinofil

pneumoni

Mave-tarm-

kanalen

Kvalme

Diarré,

abdominalsm

erter

Ileus,

pankreatitis,

opkastning,

dyspepsi,

forstoppelse,

anoreksi,

epigastriske

gener,

mundtørhed,

mavesår,

flatulens**

Stomatitis/

aftøs ulcera,

glossitis

Intestinalt

angioødem

Lever og

galdeveje

Leverinsufficie

levernekrose

(kan være

fatal), hepatitis

- enten

hepatocellulær

eller

kolestatisk,

icterus,

kolecystitis

(specielt hos

patienter med

allerede

eksisterende

kolelitiasis)

Hud og

subkutane

væv

Udslæt

(eksem),

overfølsomh

angioødem:

Der er set

angioødem

omfattende

ansigt,

ekstremiteter,

læber, tunge,

glottis

Diaforese,

pruritus,

urticaria,

alopeci

Erythema

multiforme,

Stevens-

Johnsons

syndrom,

eksfoliativ

dermatitis,

toksisk

epidermal

nekrolyse,

purpura, kutan

lupus

Der er

rapporter om et

symptomkompl

eks, som kan

indeholde

nogle af eller

alle følgende

symptomer:

Feber, serositis,

vaskulitis,

myalgi/

myositis,

dk_hum_33672_spc.doc

Side 16 af 25

og/eller

larynx (se

pkt. 4.4)

erytematosus,

erytroderma,

pemfigus

artralgi/ artritis,

positiv ANA,

forhøjet ESR,

eosinofili og

leukocytose.

Udslæt,

fotosensitivitet

eller andre

dermatologiske

manifestationer

forekomme.

Knogler,

led, muskler

og bindevæv

Muskelkram

per***

Artralgi**

Nyrer og

urinveje

Renal

dysfunktion,

nyreinsuffici

ens,

proteinuri

Oliguri,

interstitiel

nefritis

Det

reproduktive

system og

mammae

Impotens

Gynækomasti

Almene

symptomer

og

reaktioner

på

administrati

onsstedet

Asteni

Brystsmerter,

træthed

Ubehag,

feber

Undersøgels

er

Hyperkaliæm

i, forhøjelser

serumkreatin

Forhøjelser i

serumcarbami

hyponatriæmi

Forhøjede

leverenzymtal,

forhøjelse af

serumbilirubin

I kliniske studier var hyppigheden sammenlignelig med hyppigheden i placebogruppen og de

aktive kontrolgrupper.

Kun set med hydrochlorthiaziddoser på 12,5 mg og 25 mg.

*** Hyppigheden ‘almindelig’ ved muskelkramper gælder hydrochlorthiaziddoser på 12,5 mg og

25 mg, hvorimod hyppigheden af hændelsen er ‘ikke almindelig’ ved doser på 6 mg

hydrochlorthiazid.

Beskrivelse af udvalgte bivirkninger

Non-melanom hudkræft: Tilgængelige data fra epidemiologiske studier viser en kumulativ

dosis-afhængig forbindelse mellem hydrochlorthiazid og non-melanom hudkræft (se også

pkt. 4.4 og 5.1).

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det

muliggør løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og

sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger via:

dk_hum_33672_spc.doc

Side 17 af 25

Lægemiddelstyrelsen

Axel Heides Gade 1

DK-2300 København S

Websted: www.meldenbivirkning.dk

E-mail: dkma@dkma.dk

4.9 Overdosering

Der foreligger ingen specifikke data om behandling af overdosering med

enalaprilmaleat/hydrochlorthiazid. Behandlingen er symptomatisk og understøttende.

Behandlingen med Enahexal comp skal seponeres og patienten observeres nøje.

Anbefalede tiltag er blandt andet induktion af emesis, administration af aktivt kul og

administration af et laksantium, hvis indtagelsen er sket for nylig, samt rehydrering,

reetablering af elektrolytbalancen og afhjælpning af hypotension ved hjælp af etablerede

procedurer.

dk_hum_33672_spc.doc

Side 18 af 25

Enalaprilmaleat

De hyppigst observerede tegn på overdosering, der er rapporteret om til dato, er udtalt

hypotension, der starter ca. 6 timer efter indtagelsen af tabletterne, samtidig med blokering

af renin-angiotensin-systemet og stupor. Symptomer i forbindelse med en overdosering af

ACE-hæmmere er bl.a. kredsløbsshock, elektrolytforstyrrelser, nyresvigt, hyperventilation,

takykardi, palpitationer, bradykardi, svimmelhed, angst og hoste. Efter indtagelse af 300

mg og 440 mg enalaprilmaleat er der fundet serumkoncentrationer af enalaprilat, der var

100 henholdsvis 200 gange højere end, hvad der normalt ses efter terapeutiske doser.

Den anbefalede behandling af overdosering er intravenøs infusion af

natriumchloridopløsning. Hvis der forekommer hypotension, skal patienten anbringes i

Trendelenburgs leje. Hvis det er muligt, kan behandling med infusion af angiotensin II og/

eller intravenøs infusion af catecholaminer også overvejes. Hvis tabletterne er indtaget for

nylig, skal behandlingen rettes mod at fjerne enalaprilmaleat (f.eks. emesis,

ventrikelskylning, administration af absorbenter og natriumsulfat). Enalaprilat kan fjernes

fra det systemiske kredsløb med hæmodialyse (se pkt. 4.4). Behandling med pacemaker er

indiceret ved behandlingsresistent bradykardi. Vitale tegn, niveauer af serumelektrolytter

og kreatininkoncentrationer skal monitoreres løbende.

Hydrochlorthiazid

De mest almindelige tegn og symptomer, der er observeret, er de tegn og symptomer, der

skyldes elektrolytudtømning (hypokaliæmi, hypochloræmi, hyponatriæmi) og dehydrering

som følge af overdreven diurese. Hvis der også er administreret digitalis, kan hypokaliæmi

forstærke hjertearytmier.

4.10

Udlevering

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.0

Terapeutisk klassifikation

ATC-kode: C 09 BA 02. Midler med virkning på renin-angiotensin-systemet, ACE-

hæmmere, kombinationer, ACE-hæmmere og diuretika.

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Enahexal comp er en formulering af en angiotensin-konverterende enzymhæmmer

(enalaprilmaleat) og et diuretikum (hydrochlorthiazid), som er effektiv til behandling af

hypertension. Det angiotensinkonverterende enzym (ACE) er en peptidyldipeptidase, som

katalyserer konverteringen af angiotensin I til pressorsubstansen angiotensin II. Efter

absorption bliver enalapril hydrolyseret til enalaprilat, der hæmmer ACE. Hæmning af

ACE resulterer i nedsat plasmaangiotensin II, som medfører øget plasmareninaktivitet

(pga. fjernelse af negativ feedback fra reninfrigørelse) og nedsat aldosteronsekretion.

Hydrochlorthiazid er et diuretisk og antihypertensivt stof, som forøger

plasmareninaktiviteten. Mekanismen af den antihypertensive virkning af thiazider er

ukendt. Hydrochlorthiazid påvirker sædvanligvis ikke et normalt blodtryk.

Enahexal comp giver antihypertensiv og diuretisk aktivitet. Enalaprilmaleat og

hydrochlorthiazid er blevet brugt hver for sig eller i kombination til behandling af

dk_hum_33672_spc.doc

Side 19 af 25

hypertension. Til trods for, at 6 mg hydrochlorthiazid alene ikke giver nogen klinisk

signifikant antihypertensiv virkning sammenlignet med placebo, opnås der en klinisk

synergieffekt på blodtrykket, når 6 mg hydrochlorthiazid kombineres med enalapril. Den

blodtryksnedsættende virkning er signifikant større, end når enalapril gives alene. Den

antihypertensive virkning af enalaprilmaleat/hydrochlorthiazid vedvarer tillige i mindst 24

timer.

ACE er identisk med kininase II. Derved blokerer enalapril muligvis også nedbrydningen

af bradykinin, der er et potent vasodepressorpeptid. Betydningen af dette for den

terapeutiske virkning af enalapril er imidlertid ikke belyst.

Virkningsmekanisme

Mens den mekanisme, hvorigennem enalapril sænker blodtrykket, primært menes at kunne

tilskrives suppression af renin-angiotensin-aldosteronsystemet, virker enalapril

antihypertensivt selv på patienter med lav-renin hypertension.

Farmakodynamisk virkning

Administration af enalapril til patienter med hypertension reducerer både liggende og

stående blodtryk uden at øge hjertefrekvensen signifikant.

Symptomatisk postural hypotension er sjælden. Hos visse patienter kan en optimal

reduktion af blodtrykket muligvis kræve flere ugers behandling. Pludselig seponering af

enalaprilmaleat er ikke blevet forbundet med en hurtig stigning i blodtrykket.

Effektiv hæmning af ACE-aktiviteten indtræder typisk 2-4 timer efter peroral

administration af en enkelt dosis enalapril. Begyndende reduktion i blodtrykket ses

sædvanligvis efter 1 time med maksimal reduktion 4-6 timer efter administration.

Varigheden af virkningen er dosisrelateret. Ved anbefalede doser bibeholdes den

antihypertensive og hæmodynamiske virkning i mindst 24 timer.

I hæmodynamiske studier med enalapril til patienter med essentiel hypertension blev

reduktionen i blodtrykket fulgt af en reduktion i den perifere arteriemodstand og en

stigning i det kardielle output samt lille eller ingen ændring i hjertefrekvensen. Efter

administration af enalaprilmaleat var der en stigning af blodgennemstrømningen i nyrerne.

Den glomerulære filtrationshastighed var uændret. Der var ingen tegn på natrium- eller

væskeretention. Hos patienter med lave glomerulære filtrationshastigheder før behandling

blev hastighederne dog sædvanligvis øget.

Antihypertensiv behandling med enalapril medfører en signifikant regression af hypertrofi

i venstre ventrikel med bevarelsen af den systoliske funktion i venstre ventrikel.

Virkningen af den faste dosiskombination af enalapril og hydrochlorthiazid på morbiditet

og mortalitet er ikke blevet undersøgt.

Dobbelt hæmning

Kombinationen af en ACE-hæmmer og en angiotensin II-receptorantagonist er undersøgt i

to store randomiserede, kontrollerede studier (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone

and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) og VA NEPHRON-D (The

Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)).

dk_hum_33672_spc.doc

Side 20 af 25

ONTARGET var et studie med patienter, der havde en anamnese med kardiovaskulær eller

cerebrovaskulær sygdom, eller som havde type 2-diabetes mellitus med tegn på

organpåvirkning.

VA NEPHRON-D var et studie med patienter med type 2-diabetes mellitus og diabetisk

nefropati.

Disse studier viste ikke signifikant bedre effekt på renal og/eller kardiovaskulære mål og

mortalitet sammenlignet med monoterapi, mens en øget risiko for hyperkaliæmi, akut

nyrepåvirkning og/eller hypotension observeredes. På baggrund af de fælles

farmakodynamiske egenskaber er disse resultater også relevante for andre ACE-hæmmere

og angiotensin II-receptorantagonister.

ACE-hæmmere og angiotensin II-receptorantagonister bør derfor ikke anvendes samtidigt

hos patienter med diabetisk nefropati.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease

Endpoints) var et studie, der skulle undersøge fordelen ved at tilføje aliskiren til

standardbehandling med en ACE-hæmmer eller en angiotensin II-receptorantagonist hos

patienter med type 2-diabetes mellitus og kronisk nyresygdom, kardiovaskulær sygdom

eller begge. Dette studie blev afsluttet tidligt pga. en øget risiko for bivirkninger. Både

kardiovaskulære dødsfald og apopleksi var numerisk hyppigere forekommende i aliskiren-

gruppen end i placebogruppen, og bivirkninger og relevante alvorlige bivirkninger (såsom

hyperkaliæmi, hypotension og nedsat nyrefunktion) blev rapporteret hyppigere i aliskiren-

gruppen end i placebogruppen.

Non-melanom hudkræft

Tilgængelige data fra epidemiologiske studier viser en kumulativ dosis-afhængig

forbindelse mellem hydrochlorthiazid og non-melanom hudkræft. Et studie omfattede en

population med 71.533 tilfælde af basalcellekarcinom og 8.629 tilfælde af

placecellekarcinom, der blev matchet med hhv. 1.430.833 og 172,462 forsøgspersoner i

kontrolgrupper. Stort forbrug af hydrochlorthiazid (≥ 50.000 mg kumulativt) var forbundet

med en justeret OR-værdi på 1,29 (95 %-KI: 1,23-1,35) for basalcellekarcinom og på 3,98

(95 %-KI: 3,68-4,31) for pladecellekarcinom. Der sås en klar kumulativ dosis/respons

relation, hvad angår både basalcellekarcinom og pladecellekarcinom. Et andet studie viste

en mulig forbindelse mellem læbekræft (pladecellekarcinom) og eksponering for

hydrochlorthiazid: 633 tilfælde af læbekræft blev matchet med 63.067 forsøgspersoner i

kontrolgrupper under anvendelse af en risk set sampling-strategi. Der blev påvist en

kumulativ dosis/respons relation med en justeret OR-værdi på 2,1 (95 %-KI: 1,7-2,6), der

steg til OR 3,9 (3,0-4,9) ved et stort forbrug (~25.000 mg) og OR 7,7 (5,7-10,5) ved den

højeste kumulative dosis (~100.000 mg) (se også pkt. 4.4).

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

Absorption

Oralt administreret enalaprilmaleat absorberes hurtigt, og maksimale serumkoncentrationer

opnås inden for en time. Udregnet på baggrund af mængden af genvunden enalapril i

urinen, er absorptionen af enalapril fra peroralt administreret enalaprilmaleat ca. 60 %.

Absorptionen af oralt administreret enalapril påvirkes ikke af føde i mave-tarm-kanalen.

Efter absorption hydrolyseres oralt enalapril hurtigt og i høj grad til enalaprilat, der er en

potent angiotensin-konverterende enzymhæmmer. Maksimale serumkoncentrationer af

enalaprilat opnås efter 3 til 4 timer efter administration af en oral dosis enalaprilmaleat.

dk_hum_33672_spc.doc

Side 21 af 25

Profilen for serumkoncentrationen af enalaprilat viser en forlænget terminalfase, der synes

at hænge sammen med bindingen til ACE. Hos personer med normal nyrefunktion opnås

steady-state serumkoncentrationer af enalaprilat efter 4 dages behandling.

Oral absorption af hydrochlorthiazid er relativt hurtig.

Biotilgængeligheden af hydrochlorthiazid varierer mellem 60 og 80 %. Tiden indtil

maksimal plasmakoncentration (T

) varierer mellem 1,5 og 5 timer, med et gennemsnit

på cirka 4 timer.

Fordeling

Omfanget af absorption og hydrolyse af enalapril er ens for forskellige doser inden for det

anbefalede terapeutiske område.

Ved de koncentrationer, som er terapeutisk relevante, overstiger bindingen af enalapril til

humane plasmaproteiner ikke 60 %.

Hydrochlorthiazids proteinbinding er ca. 40 %. Den gennemsnitlige halveringstid i plasma

hos fastende personer er rapporteret at være 5-15 timer.

Biotransformation

Bortset fra omdannelsen til enalaprilat er der ingen tegn på signifikant metabolisme af

enalapril. Hydrochlorthiazid metaboliseres ikke.

Elimination

Udskillelse af enalaprilat er primært renal. De primære komponenter i urin er enalaprilat,

som udgør ca. 40 % af dosis, og uomdannet enalapril (ca. 20 %). Hydrochlorthiazid

udskilles hurtigt af nyrerne. Mindst 61 % af den orale dosis udskilles uomdannet inden for

24 timer.

Nyreinsufficiens

Eksponeringen for enalapril og enalaprilat er forhøjet hos patienter med nyreinsufficiens.

Hos patienter med mild til moderat nyreinsufficiens (kreatininclearance 40-60 ml/min) var

steady-state AUC for enalaprilat ca. to gange større end hos patienter med normal

nyrefunktion efter administration af 5 mg én gang daglig. Hos patienter med alvorlig

nyreinsufficiens (kreatininclearance ≤ 30 ml/min) var AUC ca. 8 gange større. Med denne

grad af nyreinsufficiens og efter flere doser af enalaprilmaleat forlænges den effektive

halveringstid af enalaprilat, og tiden til steady-state forsinkes. (Se pkt. 4.2). Enalaprilat kan

fjernes fra det systemiske kredsløb med hæmodialyse. Dialyseclearance er 62 ml/min.

Amning

Efter en enkelt oral dosis på 20 mg til fem kvinder efter fødslen var den gennemsnitlige

maksimale koncentration af enalapril i mælken 1,7 µg/l (område 0,54 til 5,9 µg/l) 4 til 6

timer efter dosering. Den gennemsnitlige maksimale koncentration af enalaprilat var 1,7

µg/l (område 1,2 til 2,3 µg/l). De maksimale værdier forekom på forskellige tidspunkter i

løbet af perioden på 24 timer. Ved at anvende dataene om den maksimale koncentration i

mælken vil den estimerede maksimale indtagelse hos et spædbarn, der udelukkende

ammes, være ca. 0,16 % af moderens vægtjusterede dosis. En kvinde, som havde taget en

oral dosis enalapril på 10 mg om dagen i 11 måneder, havde en maksimal koncentration af

enalapril i mælken på 2 µg/l 4 timer efter en dosis, og en maksimal koncentration af

enalaprilat på 0,75 µg/l ca. 9 timer efter dosis. Den totale mængde enalapril og enalaprilat,

som blev målt i mælken i løbet af perioden på 24 timer, var henholdsvis 1,44 µg/l og

0,63 µg/l.

dk_hum_33672_spc.doc

Side 22 af 25

Koncentrationen af enalaprilat i mælken kunne ikke spores (< 0,2 µg/l) 4 timer efter en

enkelt dosis enalapril på 5 mg hos én moder og 10 mg hos to mødre; koncentrationen af

enalapril blev ikke bestemt.

dk_hum_33672_spc.doc

Side 23 af 25

5.3

Prækliniske sikkerhedsdata

De prækliniske data viser ingen speciel risiko for mennesker vurderet ud fra konventionelle

studier af sikkerhedsfarmakologi, toksicitet efter gentagne doser, genotoksicitet og

karcinogenicitet. Reproduktionstoksicitetsstudier antyder, at enalapril ikke har nogen

virkning på frugtbarheden og reproduktionsevnen i rotter, samt at det ikke er teratogent. I

et forsøg med hunrotter, der fik doser inden parring og frem til de var drægtige, sås øget

dødelighed blandt ungerne i dieperioden.

Det er påvist, at det aktive stof passerer placenta og udskilles i mælken.

Angiotensinkonverterende enzymhæmmere som klasse har vist sig at være føtotoksisk

(forårsager fosterskader og/eller -død), når det indgives i andet eller tredje

graviditetstrimester.

Hydrochlorthiazid passerer placenta men ikke blodhjernebarrieren.

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

Lactosemonohydrat

Magnesiumstearat

Majsstivelse

Natriumhydrogencarbonat

Talcum

6.2

Uforligeligheder

Ikke relevant.

6.3

Opbevaringstid

2 år.

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Må ikke opbevares ved temperaturer over 30

Opbevares i originalemballagen.

6.5

Emballagetyper og pakningsstørrelser

Aluminium-/aluminiumsblister, i æske.

Pakningsstørrelser: 14, 20, 28, 30, 49, 49×1, 50, 50×1, 98, 100 og 100×1 stk.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

6.6

Regler for destruktion og anden håndtering

Ingen særlige forholdsregler.

Ikke anvendt lægemiddel samt affald heraf skal bortskaffes i henhold til lokale

retningslinjer.

dk_hum_33672_spc.doc

Side 24 af 25

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

HEXAL AG

Industriestrasse 25

83607 Holzkirchen

Tyskland

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE)

33672

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE

23. marts 2004

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

25. april 2019

dk_hum_33672_spc.doc

Side 25 af 25