Ecansya (previously Capecitabine Krka)

Den Europæiske Union - dansk - EMA (European Medicines Agency)

Køb det nu

Indlægsseddel PIL
Produktets egenskaber SPC
Offentlige vurderingsrapport PAR
Aktiv bestanddel:
capecitabin
Tilgængelig fra:
Krka, d.d., Novo mesto
ATC-kode:
L01BC06
INN (International Name):
capecitabine
Terapeutisk gruppe:
Antineoplastiske midler,
Terapeutisk område:
Colon Neoplasmer, Bryst Neoplasmer, Tyk-Og Endetarmskræft Neoplasmer, Mave Neoplasmer
Terapeutiske indikationer:
Ecansya er indiceret til adjuverende behandling af patienter efter operation af fase III (Dukes 'stadium-C) tyktarmskræft. Ecansya er indiceret til behandling af metastatisk kolorektal cancer. Ecansya er angivet for first-line behandling af fremskreden gastrisk cancer i kombination med en platin-baseret regime. Ecansya i kombination med docetaxel er indiceret til behandling af patienter med lokalt fremskreden eller metastatisk brystkræft efter svigt af cytotoksisk kemoterapi. Tidligere behandling skulle have inkluderet en antracyklin. Ecansya er også indiceret som monoterapi til behandling af patienter med lokalt fremskreden eller metastatisk brystkræft efter svigt af taxaner og en antracyklin, der indeholder kemoterapi, eller for hvem yderligere antracyklin terapi er ikke oplyst.
Produkt oversigt:
Revision: 11
Autorisation status:
autoriseret
Autorisationsnummer:
EMEA/H/C/002605
Autorisation dato:
2012-04-20
EMEA kode:
EMEA/H/C/002605

Dokumenter

Indlægsseddel Indlægsseddel - bulgarsk
Produktresumé Produktresumé - bulgarsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - spansk
Produktresumé Produktresumé - spansk
Indlægsseddel Indlægsseddel - tjekkisk
Produktresumé Produktresumé - tjekkisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - estisk
Produktresumé Produktresumé - estisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - græsk
Produktresumé Produktresumé - græsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - engelsk
Produktresumé Produktresumé - engelsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - fransk
Produktresumé Produktresumé - fransk
Indlægsseddel Indlægsseddel - italiensk
Produktresumé Produktresumé - italiensk
Indlægsseddel Indlægsseddel - lettisk
Produktresumé Produktresumé - lettisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - litauisk
Produktresumé Produktresumé - litauisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - ungarsk
Produktresumé Produktresumé - ungarsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - maltesisk
Produktresumé Produktresumé - maltesisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - hollandsk
Produktresumé Produktresumé - hollandsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - polsk
Produktresumé Produktresumé - polsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - portugisisk
Produktresumé Produktresumé - portugisisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - rumænsk
Produktresumé Produktresumé - rumænsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - slovakisk
Produktresumé Produktresumé - slovakisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - slovensk
Produktresumé Produktresumé - slovensk
Indlægsseddel Indlægsseddel - finsk
Produktresumé Produktresumé - finsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - svensk
Produktresumé Produktresumé - svensk
Indlægsseddel Indlægsseddel - norsk bokmål
Produktresumé Produktresumé - norsk bokmål
Indlægsseddel Indlægsseddel - islandsk
Produktresumé Produktresumé - islandsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - kroatisk
Produktresumé Produktresumé - kroatisk

B. INDLÆGSSEDDEL

Indlægsseddel: Information til patienten

Ecansya 150 mg filmovertrukne tabletter

Ecansya 300 mg filmovertrukne tabletter

Ecansya 500 mg filmovertrukne tabletter

capecitabin

Læs denne indlægsseddel grundigt, inden du begynder at tage dette lægemiddel, da den

indeholder vigtige oplysninger.

Gem indlægssedlen. Du kan få brug for at læse den igen.

Spørg lægen eller apotekspersonalet, hvis der er mere, du vil vide.

Lægen har ordineret Ecansya til dig personligt. Lad derfor være med at give medicinen til andre.

Det kan være skadeligt for andre, selvom de har de samme symptomer, som du har.

Kontakt lægen eller apotekspersonalet, hvis du får bivirkninger, herunder bivirkninger, som

ikke er nævnt i denne indlægsseddel. Se punkt 4.

Oversigt over indlægssedlen:

Virkning og anvendelse

Det skal du vide, før du begynder at tage Ecansya

Sådan skal du tage Ecansya

Bivirkninger

Opbevaring

Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger

1.

Virkning og anvendelse

Ecansya tilhører en gruppe lægemidler som kaldes “cytostatika”, som standser væksten af kræftceller.

Ecansya indeholder capecitabin, som i sig selv ikke virker cytostatisk. Kun når det er optaget i

kroppen ændres det til et aktivt anti-cancer stof (fortrinsvis i svulstvæv).

Ecansya bruges til behandling af kræft i tyktarm, endetarm, mave eller bryst.

Desuden bruges Ecansya til forebyggelse af ny optræden af tyktarmskræft efter fuldstændig fjernelse

af svulsten ved operation.

Ecansya kan anvendes enten alene eller i kombination med andre lægemidler.

2.

Det skal du vide, før du begynder at tage Ecansya

Tag ikke Ecansya

hvis du er allergisk over for capecitabin eller et af de øvrige indholdsstoffer i Ecansya (angivet i

punkt 6). Du skal fortælle din læge, hvis du er overfølsom over for eller reagerer kraftigt på

dette lægemiddel

hvis du tidligere har haft alvorlige bivirkninger ved fluorpyrimidin-behandling (en gruppe af

kræftlægemidler som fluorouracil)

hvis du er gravid eller ammer

hvis du har meget få hvide blodlegemer eller blodplader i blodet (leukopeni, neutropeni eller

trombocytopeni)

hvis du har svære lever eller nyreproblemer

hvis du ved, at du ikke har nogen aktivitet af enzymet dihydropyrimidindehydrogenase (DPD),

hvis du bliver behandlet på nuværende tidspunkt eller inden for de sidste 4 uger har været

behandlet med brivudin som en del af herpes zosterbehandling (skoldkopper eller helvedesild).

Advarsler og forsigtighedsregler

Kontakt lægen eller apotekspersonalet, før du tager Ecansya

hvis du ved, at du har delvis mangel på aktivitet af enzymet dihydropyrimidindehydrogenase

(DPD)

hvis du har lever- eller nyrelidelser

hvis du har eller har haft problemer med hjertet (for eksempel uregelmæssig puls eller smerter i

brystet eller ryggen i forbindelse med fysisk anstrengelse og på grund af problemer med

blodforsyningen til hjertet)

hvis du har sygdomme i hjernen (for eksempel kræft, der har spredt sig til hjernen eller

nerveskader (neuropati)

hvis du har forstyrrelser i kalkstofskiftet (kan ses ved blodprøver)

hvis du har sukkersyge

hvis du ikke kan holde på mad eller vand pga. svær kvalme og opkastning

hvis du har diarré

hvis du har eller får væskemangel

hvis du har forstyrrelser i saltbalancen i blodet (elektrolyt-ubalance kan ses ved blodprøver)

hvis du tidligere har haft problemer med øjnene, da du herved kan have brug for ekstra kontrol

af dine øjne

hvis du har en alvorlig hudreaktion.

DPD-mangel

DPD-mangel er en sjælden, medfødt tilstand, der almindeligvis ikke er forbundet med

helbredsproblemer, medmindre man får bestemte lægemidler. Hvis du har DPD-mangel uden at vide

det og tager Ecansya, har du en øget risiko for akut tidlig indtræden af bivirkningerne, anført i punkt 4

Bivirkninger, i svær form. Kontakt din læge med det samme, hvis du er bekymret for en eller flere af

bivirkningerne, eller hvis du får bivirkninger, som ikke fremgår af denne indlægsseddel (se punkt 4

Bivirkninger).

Børn og unge

Ecansya er ikke beregnet til børn eller unge. Giv ikke Ecansya til børn eller unge.

Brug af anden medicin sammen med Ecansya

Fortæl altid lægen eller apotekspersonalet, hvis du bruger anden medicin, har brugt anden medicin

eller planlægger at bruge anden medicin. Det er meget vigtigt, da indtagelse af mere end et

lægemiddel på samme tid kan forstærke eller forringe virkningen af lægemidlerne.

Du må ikke tage brivudin (et lægemiddel mod virus til behandling af helvedesild eller

skoldkopper) samtidig med du får capecitabin-behandling (dette gælder også perioder, hvor du

holder pause og ikke tager capecitabin tabletter).

Hvis du har taget brivudin, skal du vente mindst 4 uger efter endt behandling med brivudin før

du må starte behandling med capecitabin. Se også afsnittet ’Tag ikke Ecansya’.

Du skal også være særlig forsigtig, hvis du tager :

medicin mod urinsyregigt (allopurinol)

blodfortyndende medicin (coumarin eller warfarin)

medicin mod kramper eller rystelser (phenytoin)

alfa-interferon

får strålebehandling og bestemte lægemidler mod kræft (folinsyre, oxaliplatin, bevacizumab,

cisplatin, irinotecan)

lægemidler til behandling af folsyremangel.

Brug af Ecansya sammen med mad og drikke

Du skal tage Ecansya senest 30 minutter efter et måltid.

Graviditet og amning

Hvis duer gravid, tror du er gravid, påtænker at blive gravid eller hvis du ammer, bør du snakke med

din læge eller apoteketpersonalet inden du tager dette lægemiddel. Du må ikke tage Ecansya, hvis du

er gravid eller tror du er det.

Du må ikke amme, hvis du tager Ecansya og i 2 uger efter sidste dosis.

Hvis du er en kvinde, der kan blive gravid, skal du anvende sikker prævention under behandling med

Ecansya og i 6 måneder efter sidste dosis.

Hvis du er en mandlig patient og din kvindelige partner kan blive gravid, så skal du anvende sikker

prævention under behandling med Ecansya og i 3 måneder efter sidste dosis.

Trafik- og arbejdssikkerhed

Ecansya forårsage svimmelhed, kvalme og træthed. Det er derfor muligt, at Ecansya kan påvirke din

evne til at køre bil, og betjene maskiner.

Ecansya indeholder vandfri lactose

Kontakt lægen, før du tager dette lægemiddel, hvis lægen har fortalt dig, at du ikke tåler visse

sukkerarter.

3.

Sådan skal du tage Ecansya

Tag altid lægemidlet nøjagtigt efter lægens eller apotekspersonalets anvisning. Er du i tvivl, så spørg

lægen eller apotekspersonalet.

Ecansya må kun ordineres af læger med erfaring i brug af kræftmedicin.

Din læge vil ordinere en dosis og en behandling som er rigtig for dig. Ecansya-dosis er baseret på

arealet af din legemsoverflade. Det beregnes ud fra din højde og vægt. Den normale dosis til voksne er

1250 mg/m

legemsoverflade to gange dagligt (morgen og aften). Her følger to eksempler: En person,

som vejer 64 kg, og som er 1,64 m høj, har et legemsoverfladeareal på 1,7 m

og skal tage 4 tabletter á

500 mg og 1 tablet á 150 mg to gange dagligt. En person, som vejer 80 kg, og som er 1,80 m høj, har

et legemsoverfladeareal på 2,00 m

og skal tage 5 tabletter á 500 mg to gange dagligt.

Din læge vil fortælle dig, hvilken dosis du skal tage, hvornår du skal tage den og hvor længe du skal

tage lægemidlet.

Det kan være din læge vil have at du for hver dosis skal tage en kombination af 150 mg, 300 mg og 500

mg tabletter.

Tag tabletterne morgen og aften på den måde, som din læge har ordineret til dig.

Tag tabletterne senest 30 min efter et måltid (morgenmad og aftensmad) og slug dem hele med

vand. Du må ikke dele eller knuse tabletterne. Hvis du ikke kan sluge Ecansya tabletterne

hele, skal du kontakte din læge eller sygeplejerske.

Det er vigtigt at du tager al din medicin som foreskrevet af din læge.

Ecansya-tabletter tages normalt i 14 dage efterfulgt af 7 dages pause (hvor der ikke tages tabletter). Denne

21 dages periode er en behandlingsserie.

I kombination med andre lægemidler kan den almindelige dosis for en voksen være mindre end

1250 mg/m

legemsoverfladeareal, og det kan være nødvendigt, at du tager tabletterne i et andet

tidsinterval (for eksempel hver dag uden pause).

Hvis du har taget for meget Ecansya-tabletter

Hvis du har taget for mange Ecansya-tabletter, skal du kontakte lægen så hurtigt som muligt, før du

tager næste dosis.

Du kan få følgende bivirkninger, hvis du kommer til at tage meget mere capecitabin end du skulle:

kvalme, diarré, irritation eller sårdannelse i tarmen eller munden, smerter og blødning fra tarmene eller

maven eller påvirkning af knoglemarven (nedsat antal bestemte former for blodlegemer). Kontakt

straks lægen, hvis du oplever et eller flere af disse symptomer.

Hvis du har glemt at tage Ecansya

Tag ikke den glemte dosis. Tag ikke dobbeltdosis for at erstatte den glemte dosis. I stedet for skal du

fortsætte med at tage medicinen som planlagt og tjekke med din læge.

Hvis du holder op med at tage Ecansya

Der er ingen bivirkninger forbundet med at stoppe behandlingen med capecitabin. Hvis du bruger

blodfortyndende medicin (antikoagulantia) af coumarintypen (indeholdende f.eks.phenprocoumon)

kan det blive nødvendigt, at din læge ændrer dosis af denne medicin, hvis behandlingen med

capecitabin stopper.

Spørg lægen eller apotekspersonalet, hvis der er noget, du er i tvivl om.

4.

Bivirkninger

Dette lægemiddel kan som alle andre lægemidler give bivirkninger, men ikke alle får bivirkninger.

STOP øjeblikkeligt med at tage Ecansya og kontakt lægen hvis du får nogle af følgende symptomer:

Diarré: hvis du har en øgning på 4 eller flere afføringer om dagen sammenlignet med dit

normale antal daglige afføringer eller hvis du får diarré om natten.

Opkastning: hvis du kaster op mere end én gang i løbet af 24 timer.

Kvalme: hvis du mister appetitten, og hvis du spiser meget mindre hver dag end du plejer.

Mundbetændelse: hvis du har smerter, rødme, hævelse eller sår i din mund og/eller hals.

Hudsymptomer på hænder og fødder: hvis du har smerter, hævelse, rødme eller prikken i

hænder og/eller fødder.

Feber: hvis din temperatur stiger til 38 °C eller derover.

Infektion: hvis du oplever tegn på infektion forårsaget af bakterier eller virus eller andre

organismer.

Brystsmerter: hvis du får smerter i midten af brystet, specielt hvis det sker under anstrengelse.

Stevens-Johnsons syndrom: hvis du oplever smertefuldt rødt eller lilla udslæt, der spreder sig

og danner blistre og/eller andre læsioner, der opstår i slimhinderne (fx mund eller læber), især

hvis du tidligere har været følsom over for lys, haft infektioner i luftvejene (fx bronkitis)

og/eller feber.

DPD-mangel: hvis du ved, at du har DPD-mangel, har du en øget risiko for akut tidlig

indtræden af bivirkninger og svære, livstruende eller dødelige bivirkninger forårsaget af

Ecansya (f.eks. mundbetændelse, betændelseslignende reaktion (inflammation) i slimhinder,

diarré, neutropeni og neurotoksicitet)

Hvis disse bivirkninger opdages hurtigt vil de normalt bedres i løbet af 2 til 3 dage efter, at

behandlingen er stoppet. Hvis bivirkningerne alligevel fortsætter skal du straks kontakte lægen. Lægen

vil måske bede dig om at begynde behandlingen igen med en lavere dosis.

Hudsymptomer på hænder og fødder kan forårsage, at fingeraftrykket forsvinder, som kan påvirke din

identifikation med fingeraftryksscanner.

Udover dette kan Ecansya, når det anvendes alene, have følgende meget almindelige bivirkninger,

som kan påvirke flere end 1 ud af 10 personer:

mavesmerter

udslæt, tør eller kløende hud

træthed

appetitløshed

Bivirkningerne kan blive alvorlige. Derfor skal du altid kontakte lægen så snart du får en bivirkning.

Lægen vil måske bede dig om at sætte dosis ned og/eller midlertidigt afbryde behandlingen med

Ecansya. Dermed nedsættes sandsynligheden for at bivirkningen fortsætter eller forværres.

Andre bivirkninger kan være:

Almindelige bivirkninger (kan påvirke op til 1 ud af 10 personer):

nedsat antal hvide og røde blodlegemer (kan ses i blodprøver)

væskemangel, vægttab

søvnløshed, depression

hovedpine, søvnighed, svimmelhed, abnorm følelse i huden (følelsesløshed eller prikken og

stikken), ændret smagssans

irriterede øjne, tåreflåd, røde øjne (øjenbetændelse )

betændelse i venerne (tromboflebitis)

stakåndethed, næseblødning, hoste, løbende næse

forkølelsessår eller andet herpesudbrud

betændelse i lunger eller luftveje (fx lungebetændelse eller bronkitis)

blødning fra tarmen, forstoppelse, smerter i den øverste del af maven, fordøjelsesproblemer, luft

i maven, tør mund

udslæt, hårtab (alopeci), hudrødme , tør hud, kløe, misfarvet hud, hudafskalning , betændelse i

huden, negleproblemer

ledsmerter, smerter i arme, ben, bryst eller ryg

feber, hævede arme og ben, sygdomsfølelse

leverproblemer (kan ses i blodprøver) og stigning af bilirubin i blodet (udskilles gennem

leveren)

Ikke almindelige bivirkninger (kan påvirke op til 1 ud af 100 personer):

betændelse i blodet, urinvejsinfektion, betændelse i huden, næse- og halsinfektioner, svamp

(også i munden), influenza, maveinfluenza, tandbylder

knuder under huden (lipom)

fald i blodtal, inklusive blodplader, fortyndet blod (kan ses i blodprøve)

allergi

sukkersyge, nedsat indhold af kalium i blodet, underernæring, øget niveau af triglycerider i

blodet

forvirring, panikanfald, depression, nedsat sexlyst,

talebesvær, dårlig hukommelse, koordinationsforstyrrelser, balanceforstyrrelser, besvimelse,

nerveskader (neuropati) og føleforstyrrelser

sløret syn eller dobbeltsyn

svimmelhed, øresmerter

uregelmæssige hjerteslag (arytmi), og hjertebanken brystsmerter og hjertetilfælde (blodprop)

blodprop i de dybe vener, højt eller lavt blodtryk, hedeture, kolde hænder og fødder, lilla

mærker på huden

blodprop i lungerne, sammenklappede lunger, ophostning af blod, astma, stakåndethed ved

anstrengelse

forstoppelse, væskeansamling i maven, betændelse i tynd- og tyktarm, maven eller spiserøret,

smerter i den nederste del af maven, ubehag i maven, halsbrand (tilbageløb af mad fra maven),

blod i afføringen

gulsot (gulfarvning af hud og øje)

sår og vabler på huden, solfølsom hud, rødme i håndfladerne, hævelse eller smerter i ansigtet,

hævede og/eller stive led, knoglesmerter, muskelsvaghed eller –stivhed

væskeansamling i nyrerne, øget vandladning om natten, inkontinens, blod i urinen, stigning i

kreatinin i blodet (tegn på nedsat nyrefunktion)

unormal blødning fra skeden

hævelse, kulderystelser og stivhed

Nogle af disse bivirkninger er mere almindelige, når capecitabin bruges sammen med anden

kræftmedicin. Andre bivirkninger, der kan ses i den sammenhæng er:

Almindelige bivirkninger (kan påvirke op til 1 ud af 10 personer):

nedsat indhold af natrium, magnesium og kalk i blodet, stigning i blodsukker,

nervesmerter,

ringen eller summen i ørerne (tinnitus), høretab,

betændelse i venerne,

hikke, ændret stemme,

smerter eller ændret/unormal følelse i munden, smerter i kæben,

sveden, nattesved,

muskelkramper,

problemer ved vandladning, blod i urinen, skummende urin (protein i urinen),

blå mærker eller reaktioner, hvor du får en indsprøjtning (skyldes anden medicin, der gives

samtidig via indsprøjtning).

Sjældne bivirkninger (kan påvirke op til 1 ud af 1.000 personer):

forsnævring eller blokering af tårekanalen,

leversvigt,

betændelse der medfører, at kroppens udskillelse af galde nedsættes eller ophører (kolestatisk

hepatitis),

bestemte ændringer i EKG’et (QT-forlængelse),

bestemte former for forstyrrelser i hjerterytmen (ventrikelflimren, torsades de pointes og

bradykardi),

inflammation i øjet, der medfører smerter i øjet og muligvis problemer med synet,

inflammation i huden, der medfører røde skællende pletter på grund af en sygdom i

immunsystemet.

Meget sjældne bivirkninger (kan påvirke op til 1 ud af 10.000 personer):

svære hudreaktioner såsom hududslæt, sårdannelse og blæredannelse, som kan give sår i

munden, næsen, kønsorganer, hænder, fødder og øjne (røde og opsvulmede øjne).

Indberetning af bivirkninger

Hvis du oplever bivirkninger, bør du tale med din læge, apotekspersonalet eller sygeplejersken. Dette

gælder også mulige bivirkninger, som ikke er medtaget i denne indlægsseddel. Du eller dine pårørende

kan også indberette bivirkninger direkte til Lægemiddelstyrelsen via det nationale rapporteringssystem

anført i Appendiks V. Ved at indrapportere bivirkninger kan du hjælpe med at fremskaffe mere

information om sikkerheden af dette lægemiddel.

5.

Opbevaring

Opbevar lægemidlet utilgængeligt for børn.

Brug ikke lægemidlet efter den udløbsdato, der står på æsken efter EXP. Udløbsdatoen er den sidste

dag i den nævnte måned.

Aluminium/aluminium-blistere:

Dette lægemiddel kræver ingen særlige forholdsregler vedrørende opbevaringen.

PVC/PVdC/aluminium-blistere:

Må ikke opbevares ved temperaturer over 30 °C.

Spørg apotekspersonalet hvordan du skal bortskaffe medicinrester. Af hensyn til miljøet må du ikke

smide medicinrester i afløbet, toilettet eller skraldespanden.

6.

Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger

Ecansya indeholder:

Aktivt stof: capecitabin. Hver filmovertrukket tablet indeholder 150 mg, 300 mg eller 500 mg

capecitabin.

Øvrige indholdsstoffer (hjælpestoffer):

Tabletkernen

Vandfri lactose, croscarmellosenatrium, hypromellose (E-5), mikrokrystallinsk cellulose,

magnesiumstearat.

Filmovertrækket

Ecansya 150 mg filmovertrukne tabletter

Hypromellose (6cps), titandioxid (E171), gul og rød jernoxid (E172), talkum.

Ecansya 300 mg filmovertrukne tabletter

Hypromellose (6cps), titandioxid (E171), talkum.

Ecansya 500 mg filmovertrukne tabletter

Hypromellose (6cps), titandioxid (E171), gul og rød jernoxid (E172), talkum.

Se punkt 2 ”Ecansya indeholder vandfri lactose”.

Udseende og pakningsstørrelser

Ecansya 150 mg filmovertrukne tabletter (tabletter) er lyse ferskenfarvede, aflange, bikonvekse

tabletter, 11,4 mm lange og 5,3 mm brede, præget med "150" på den ene side og jævne på den anden

side.

Ecansya 300 mg filmovertrukne tabletter (tabletter) er hvide til off-white, aflange, bikonvekse

tabletter, 14,6 mm lange og 6,7 mm brede, præget med "300" på den ene side og jævne på den anden

side.

Ecansya 500 mg filmovertrukne tabletter (tabletter) er ferskenfarvede, aflange, bikonvekse tabletter,

15,9 mm lange og 8,4 mm brede, præget med "500" på den ene side og jævne på den anden side.

Ecansya fås i blister (aluminium-aluminium eller PVC/PVdC-aluminium) indeholdende 30, 60 eller

120 filmovertrukne tabletter.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

Indehaver af markedsføringstilladelsen

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenien

Fremstiller:

Accord Healthcare Limited, Sage house, 319 Pinner Road, Harrow HA1 4HF, Storbritannien

Pharmacare Premium Limited, HHF 003, Hal Far Industrial Estate Birzebbugia, BBG 3000, Malta

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenien

Hvis du ønsker yderligere oplysninger om dette lægemiddel, skal du henvende dig til den lokale

repræsentant for indehaveren af markedsføringstilladelsen:

België/Belgique/Belgien

KRKA Belgium, SA.

Tél/Tel: + 32 (0) 487 50 73 62

Lietuva

UAB KRKA Lietuva

Tel: + 370 5 236 27 40

България

КРКА България ЕООД

Teл.: + 359 (02) 962 34 50

Luxembourg/Luxemburg

KRKA Belgium, SA.

Tél/Tel: + 32 (0) 487 50 73 62 (BE)

Česká republika

KRKA ČR, s.r.o.

Tel: + 420 (0) 221 115 150

Magyarország

KRKA Magyarország Kereskedelmi Kft.

Tel.: + 36 (1) 355 8490

Danmark

KRKA Sverige AB

Tlf: + 46 (0)8 643 67 66 (SE)

Malta

E. J. Busuttil Ltd.

Tel: + 356 21 445 885

Deutschland

TAD Pharma GmbH

Tel: + 49 (0) 4721 606-0

Nederland

KRKA Belgium, SA.

Tel: + 32 (0) 487 50 73 62 (BE)

Eesti

Norge

KRKA, d.d., Novo mesto Eesti filiaal

Tel: + 372 (0) 6 671 658

KRKA Sverige AB

Tlf: + 46 (0)8 643 67 66 (SE)

Ελλάδα

QUALIA PHARMA S.A.

Τηλ: + 30 210 6256177

Österreich

KRKA Pharma GmbH, Wien

Tel: + 43 (0)1 66 24 300

España

KRKA Farmacéutica, S.L.

Tel: + 34 911 61 03 81

Polska

KRKA-POLSKA Sp. z o.o.

Tel.: + 48 (0)22 573 7500

France

KRKA France Eurl

Tél: + 33 (0)1 57 40 82 25

Portugal

KRKA Farmacêutica, Sociedade Unipessoal Lda.

Tel: + 351 (0)21 46 43 650

Hrvatska

KRKA - FARMA d.o.o.

Tel: + 385 1 6312 100

România

KRKA Romania S.R.L., Bucharest

Tel: + 4 021 310 66 05

Ireland

KRKA Pharma Dublin, Ltd.

Tel: + 353 1 293 91 80

Slovenija

KRKA, d.d., Novo mesto

Tel: + 386 (0) 1 47 51 100

Ísland

LYFIS ehf.

Sími: + 354 534 3500

Slovenská republika

KRKA Slovensko, s.r.o.

Tel: + 421 (0) 2 571 04 501

Italia

KRKA Farmaceutici Milano S.r.l.

Tel: + 39 02 3300 8841

Suomi/Finland

KRKA Finland Oy

Puh/Tel: + 358 20 754 5330

Κύπρος

Kipa Pharmacal Ltd.

Τηλ: + 357 24 651 882

Sverige

KRKA Sverige AB

Tel: + 46 (0)8 643 67 66 (SE)

Latvija

KRKA Latvija SIA

Tel: + 371 6 733 86 10

United Kingdom

Consilient Health (UK) Ltd.

Tel: + 44 (0)203 751 1888

Denne indlægsseddel blev senest ændret

Du kan finde yderligere information om Ecansya på Det Europæiske Lægemiddelagenturs hjemmeside

http://www.ema.europa.eu.

BILAG I

PRODUKTRESUMÉ

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

Ecansya 150 mg filmovertrukne tabletter.

Ecansya 300 mg filmovertrukne tabletter.

Ecansya 500 mg filmovertrukne tabletter.

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Ecansya 150 mg filmovertrukne tabletter

Hver filmovertrukket tablet indeholder 150 mg capecitabin.

Hjælpestof, som behandleren skal være opmærksom på

Hver filmovertrukket tablet indeholder 7 mg vandfri lactose.

Ecansya 300 mg filmovertrukne tabletter

Hver filmovertrukket tablet indeholder 300 mg capecitabin.

Hjælpestof, som behandleren skal være opmærksom på

Hver filmovertrukket tablet indeholder 15 mg vandfri lactose.

Ecansya 500 mg filmovertrukne tabletter

Hver filmovertrukket tablet indeholder 500 mg capecitabin.

Hjælpestof, som behandleren skal være opmærksom på

Hver filmovertrukket tablet indeholder 25 mg vandfri lactose.

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.

LÆGEMIDDELFORM

Filmovertrukken tablet (tablet).

Ecansya 150 mg filmovertrukne tabletter

Tabletterne er lyse ferskenfarvede, aflange, bikonvekse tabletter, 11,4 mm lange og 5,3 mm brede,

præget med "150" på den ene side og jævne på den anden side.

Ecansya 300 mg filmovertrukne tabletter

Tabletterne er hvide til off-white, aflange, bikonvekse tabletter, 14,6 mm lange og 6,7 mm brede,

præget med "300" på den ene side og jævne på den anden side.

Ecansya 500 mg filmovertrukne tabletter

Tabletterne er ferskenfarvede, aflange, bikonvekse tabletter, 15,9 mm lange og 8,4 mm brede, præget

med "500" på den ene side og jævne på den anden side.

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

Ecansya er indiceret som behandling af:

for den adjuverende behandling af patienter, som er opereret for stadium III (Dukes stadium C)

kolonkræft (se pkt. 5.1).

metastatisk kolorektalkræft (se pkt. 5.1).

for 1. linjebehandling af fremskreden ventrikelkræft i kombination med et platinbaseret regime

(se pkt. 5.1).

i kombination med docetaxel (se pkt. 5.1) til behandling af patienter med lokal fremskreden

eller metastatisk brystkræft efter svigt af cytotoksisk kemoterapi. Tidligere behandling skal have

omfattet et antracyklin.

som monoterapi til behandling af patienter med lokal fremskreden eller metastatisk brystkræft

efter svigt af taxaner og et kemoterapiregime indeholdende et antracyklin eller hos hvem

antracyklin-behandling ikke er indiceret.

4.2

Dosering og administration

Capecitabin må kun ordineres af en kvalificeret læge med erfaring i brug af antineoplastiske

lægemidler. Det anbefales at monitorere alle patienter omhyggeligt under den første behandlingsserie.

Behandlingen skal seponeres, hvis sygdommen progredierer, eller der ses intolerabel toksicitet.

Standard og reducerede initialdosisberegninger af Ecansya på 1.250 mg/m

og 1.000 mg/m

ud fra

legemsoverfladeareal er anført i henholdsvis tabel 1 og 2.

Dosering

Anbefalet dosering (se pkt. 5.1):

Monoterapi

Kolonkræft, kolorektalkræft og brystkræft

Den anbefalede initialdosis ved capecitabin-monoterapi, til adjuverende behandling af kolonkræft, til

behandling af metastatisk kolorektalkræft eller af lokalt fremskreden eller metastatisk brystkræft er

1.250 mg/m

administreret to gange dagligt (morgen og aften, svarende til en daglig dosis på

2.500 mg/m

) i 14 dage, efterfulgt af 7 dages pause. Den anbefalede totale behandlingsvarighed for

adjuverende behandling af patienter med stadium III kolonkræft er 6 måneder.

Kombinationsbehandling

Kolonkræft, kolorektalkræft og ventrikelkræft

Ved kombinationsbehandling skal den anbefalede initialdosis af capecitabin reduceres til 800-

1.000 mg/m

, når det administreres to gange daglig i 14 dage efterfulgt af en pause på 7 dage eller til

625 mg/m

to gange daglig, når det gives kontinuerligt (se pkt. 5.1). Ved kombination med irinotecan

er den anbefalede initialdosis 800 mg/m

, når det administreres to gange dagligt i 14 dage efterfulgt af

en pause på 7 dage kombineret med irinotecan 200 mg/m

på dag 1.Inklusionen af bevacizumab i et

kombinationsregime har ingen indflydelse på initialdosis af capecitabin. Præmedicinering til

opretholdelse af tilstrækkelig hydrering og antiemetisk behandling påbegyndes, i henhold til

produktresumeet for cisplatin, før administration af cisplatin, hos de patienter, som får

kombinationsbehandling med capecitabin og cisplatin. Præmedicinering med antiemetika i

overensstemmelse med produktresumeet for oxaliplatin anbefales til patienter, som får kombinationen

af capecitabin og oxaliplatin. Adjuverende behandling af patienter med stadium III kolonkræft

anbefales i en periode på 6 måneder.

Brystkræft

I kombination med docetaxel er den anbefalede initialdosis af capecitabin til behandling af metastatisk

brystkræft 1.250 mg/m

to gange dagligt i 14 dage efterfulgt af 7 dages pause, kombineret med

docetaxel 75 mg/m

givet som 1 times intravenøs infusion hver 3. uge. Præmedicinering med et oralt

kortikosteroid, som f.eks. dexamethason, af patienter, som får en kombination af capecitabin og

docetaxel, bør ifølge produktresumeet for docetaxel påbegyndes, før der gives docetaxel.

Ecansya-dosisberegninger

Tabel 1

Standard og reducerede dosisberegninger ud fra legemsoverfladeareal for en initialdosis af

capecitabin på 1.250 mg/m

Dosisniveau på 1.250 mg/m

(to gange dagligt)

Fuld dosis

1.250 mg/m

Antal 150 mg tabletter

og/eller 300 mg tabletter

og/eller 500 mg tabletter

pr. dosering (hver

dosering skal gives

morgen og aften)

Reduceret

dosis (75 %)

950 mg/m

Reduceret dosis

(50 %)

625 mg/m

Legemsover-

fladeareal (m

Dosis pr.

dosering (mg)

Dosis pr.

dosering (mg)

Dosis pr.

dosering (mg)

≤1,26

1.500

1.150

1,27 – 1,38

1.650

1.300

1,39 - 1,52

1.800

1.450

1,53 - 1,66

2.000

1.500

1.000

1,67 - 1,78

2.150

1.650

1.000

1,79 - 1,92

2.300

1.800

1.150

1,93 - 2,06

2.500

1.950

1.300

2,07 - 2,18

2.650

2.000

1.300

≥2,19

2.800

2.150

1.450

Tabel 2

Standard og reducerede dosisberegninger ud fra legemsoverfladeareal for en initialdosis af

Ecansya på 1.000 mg/m

Dosisniveau på 1.000 mg/m

(to gange dagligt)

Fuld dosis

1.000 mg/m

Antal 150 mg tabletter

og/eller 300 mg og/eller

500 mg tabletter pr.

dosering (hver dosering

skal gives morgen og

aften)

Reduceret dosis

(75 %)

750 mg/m

Reduceret

dosis

(50 %)

500 mg/m

Legemsover-

fladeareal (m

Dosis pr.

dosering (mg)

Dosis pr.

dosering (mg)

Dosis pr.

dosering (mg)

≤1,26

1.150

1,27 - 1,38

1.300

1.000

1,39 - 1,52

1.450

1.100

1,53 - 1,66

1.600

1.200

1,67 - 1,78

1.750

1.300

1,79 - 1,92

1.800

1.400

1,93 - 2,06

2.000

1.500

1.000

2,07 - 2,18

2.150

1.600

1.050

≥2,19

2.300

1.750

1.100

Dosisjusteringer under behandlingen

Generelt

Toksicitet som skyldes administration af capecitabin kan behandles symptomatisk og/eller med

modifikation af dosis (afbrydelse af behandlingen eller reduktion af dosis). Når dosis først er

reduceret, bør den ikke sættes op igen på et senere tidspunkt. For de toksiciteter, for hvilke den

behandlende læge anser det for usandsynligt, at disse kan udvikle sig til at blive alvorlige eller

livstruende, som f.eks. alopeci, smagsændringer og negleforandringer, kan behandlingen fortsættes

med uændret dosis uden dosisreduktion eller behandlingsafbrydelse. Patienter, som tager capecitabin,

skal informeres om nødvendigheden af straks at stoppe behandlingen, hvis der forekommer moderat

eller svær toksicitet. Capecitabin-doser som ikke tages på grund af toksicitet, erstattes ikke. De

anbefalede dosismodifikationer for toksicitet er følgende:

Tabel 3

Dosisreduktion af capecitabin (3-ugers serier eller kontinuerlig behandling)

Toksicitet

graduering*

Dosisændringer under en

behandlingsserie

Dosisjustering for

næste serie/dosis

(% af begyndelsesdosis)

Grad 1

Fortsæt med samme dosis

Fortsæt med samme dosis

Grad 2

ved 1. forekomst

Afbryd behandlingen indtil

toksiciteten er reduceret til grad 0-1

100 %

ved 2. forekomst

75 %

ved 3. forekomst

50 %

ved 4. forekomst

Seponer behandlingen permanent

Ikke relevant

Grad 3

ved 1. forekomst

Afbryd behandlingen indtil

toksiciteten er reduceret til grad 0-1

75 %

ved 2. forekomst

50 %

ved 3. forekomst

Seponer behandlingen permanent

Ikke relevant

Grad 4

ved 1. forekomst

Seponer behandlingen permanent

eller

hvis lægen skønner at det bedste for

patienten er at fortsætte så afbryd

behandlingen indtil toksiciteten er

reduceret til grad 0-1

50 %

ved 2. forekomst

Seponer behandlingen permanent

Ikke relevant

*I følge National Cancer Institute of Canada Clinical Trial Group (NCIC CTG) Common Toxicity

Criteria (version 1) eller Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) fra Cancer

Therapy Evaluation Program, US National Cancer Institute, version 4.0. Vedrørende hånd- og

fodsyndrom og hyperbilirubinæmi se pkt. 4.4).

Hæmatologi

Patienter, som ved baseline har et neutrofiltal < 1,5 x 10

/l og/eller et trombocyttal < 100 x 10

/l, bør

ikke behandles med capecitabin. Hvis uplanlagte laboratorieresultater under en behandlingsserie viser,

at neutrofiltallet falder til under 1,0 x 10

/l, eller antallet af blodplader falder til under 75 x 10

/l, bør

behandling med capecitabin seponeres.

Dosisændringer på grund af toksicitet når capecitabin anvendes i tre ugers serie i kombination med

andre lægemidler

Når capecitabin anvendes i tre ugers serie i kombination med andre lægemidler, skal dosisændring

foretages i henhold til tabel 3 ovenfor for capecitabin og efter det pågældende produktresumé for det

andet lægemiddel/de andre lægemidler.

Hvis det ved starten af en behandlingsserie er indiceret at udsætte enten behandlingen med capecitabin

eller det andet lægemiddel/de andre lægemidler, skal behandlingen med alle lægemidler udsættes,

indtil betingelserne for genoptagelse af behandling med alle lægemidler er opfyldt.

For de toksiske virkninger, der af den behandlende læge under en behandlingsserie ikke anses for at

være relateret til capecitabin, bør behandlingen med capecitabin fortsætte, og dosis af det andet

lægemiddel bør justeres i henhold til det pågældende produktresumé.

Hvis behandling med det andet lægemiddel/de andre lægemidler skal afbrydes permanent, kan

behandlingen med capecitabin genoptages, når betingelserne for genoptagelse af behandlingen med

capecitabin er opfyldt.

Dette gælder for alle indikationer og for alle særlige populationer.

Dosisændring på grund af toksicitet når capecitabin anvendes kontinuerligt i kombination med andre

lægemidler

Dosisændring på grund af toksicitet, når capecitabin anvendes kontinuerligt i kombination med andre

lægemidler, skal foretages efter tabel 3 ovenfor for capecitabin og efter det pågældende

produktresumé for det andet lægemiddel/de andre lægemidler.

Dosisjusteringer for særlige populationer:

Nedsat leverfunktion

På grund af utilstrækkelige tilgængelige sikkerheds- og effektdata hos patienter med nedsat

leverfunktion er der ingen anbefalet dosering. Der er ingen tilgængelig data vedrørende

leverinsufficiens på grund af cirrhose eller hepatitis.

Nedsat nyrefunktion

Capecitabin er kontraindiceret til patienter med svær nedsat nyrefunktion (creatininclearance under

30 ml/min ved baseline)

Cockcroft og Gault

. Incidensen af bivirkninger af sværhedsgrad 3 eller 4 er

højere hos patienter med moderat nedsat nyrefunktion (creatininclearance 30 – 50 ml/min ved

baseline), sammenlignet med den samlede population. Til patienter med moderat nedsat nyrefunktion

ved baseline anbefales det at reducere dosis til 75 % af en initialdosis på 1.250 mg/m

. Til patienter

med moderat nedsat nyrefunktion ved baseline er det for en initialdosis på 1.000 mg/m

ikke

nødvendigt med dosisjustering.Til patienter med let nedsat nyrefunktion (creatininclearance 51-

80 ml/min ved baseline) er dosisjustering ikke nødvendig. Hvis patienterne under behandlingen får

uønskede hændelser af grad 2, 3 eller 4 tilrådes omhyggelig overvågning og øjeblikkelig afbrydelse af

behandlingen med efterfølgende dosisjustering som beskrevet i tabel 3 ovenfor. Ecansya bør

seponeres, hvis den beregnede creatininclearance under behandling falder til et niveau under

30 ml/min.

Rekommendationer for dosisjustering ved nedsat nyrefunktion gælder både for monoterapi og for

kombinationsbehandling (se også afsnittet om ældre nedenfor).

Ældre

Under monoterapi med capecitabin er justering af initialdosis ikke nødvendig. Behandlingsrelaterede

bivirkninger af sværhedsgrad 3 eller 4 var dog hyppigere hos patienter

60 år sammenlignet med

yngre patienter.

Ældre patienter ((≥ 65 år) havde, sammenlignet med yngre patienter, flere bivirkninger af grad 3 og 4,

inklusiv dem, som førte til seponering, når capecitabin blev anvendt i kombination med andre

lægemidler. Omhyggelig monitorering af patienter

60 år tilrådes.

I kombination med docetaxel: Der blev observeret en øget incidens af grad 3 eller 4

behandlingsrelaterede bivirkninger og behandlingsrelaterede alvorlige bivirkninger hos patienter

på 60 år og derover (se pkt. 5.1). Til patienter på 60 år og derover anbefales det at reducere

initialdosis af capecitabin til 75 % af vanlig initialdosis (950 mg/m

to gange dagligt). Hvis der

ikke ses toksicitet hos patienter

60 år, som behandles med en nedsat initialdosis af capecitabin

i kombination med docetaxel, kan capecitabin-dosis med forsigtighed øges til 1.250 mg/m

gange dagligt.

Pædiatrisk population

Det er ikke relevant at anvende capecitabin hos den pædiatriske population til indikationerne

kolonkræft, kolorektalkræft, ventrikelkræft og brystkræft.

Administration

Ecansya tabletter skal synkes hele med vand senest 30 minutter efter et måltid.

Ecansya tabletter må ikke deles eller knuses.

4.3

Kontraindikationer

Tidligere alvorlige og uventede reaktioner på behandling med fluorpyrimidin,

Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført i pkt.

6.1 eller fluorouracil,

Patienter med kendt fuldstændig mangel på dihydropyrimidindehydrogenase (DPD) aktivitet (se

pkt. 4.4),

Graviditet og amning,

Patienter med svær leukopeni, neutropeni eller trombocytopeni,

Patienter med svær leverinsufficiens,

Patienter med svær nyreinsufficiens (creatininclearance under 30 ml/min),

Nylig eller samtidig behandling med brivudin (se pkt. 4.4 og 4.5 for interaktioner mellem

lægemidler).

Hvis der forekommer kontraindikationer til et af lægemidlerne i kombinationsregimet, skal det

pågældende lægemiddel ikke anvendes.

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Dosisbegrænsende toksicitet

Dosisbegrænsende toksicitet omfatter diarré, mavesmerter, kvalme, stomatitis og hånd- og

fodsyndrom (hånd- og fodhudreaktioner, palmoplantar erytrodysæstesi). De fleste bivirkninger er

reversible og kræver ikke seponering af behandlingen selvom nogle doser måske skal springes over

eller reduceres.

Diarré

Patienter med svær diarré bør monitoreres omhyggeligt og gives væske og elektrolyttilskud, hvis de

dehydreres. Der kan anvendes standardbehandling imod diarré (f.eks. loperamid). NCIC CTC grad 2

diarré defineres som en øgning til 4 til 6 afføringer/dag eller natlige afføringer, grad 3 diarré som som

en øgning til 7 til 9 afføringer/dag eller inkontinens og malabsorption, og grad 4 diarré som en øgning

til flere end 10 afføringer/dag eller stærkt blodig diarré eller behov for parenteral støttebehandling.

Dosis skal reduceres om nødvendigt (se pkt. 4.2).

Dehydrering

Dehydrering bør forebygges eller korrigeres så snart, den forekommer. Patienter med anoreksi, asteni,

kvalme, opkastning eller diarré kan hurtigt blive dehydrerede. Dehydrering kan forårsage akut

nyreinsufficiens særligt hos patienter med eksisterende kompromitteret nyrefunktion, eller når

capecitabin gives samtidigt med lægemidler med kendt nefrotoksisk effekt. Akut nyreinsufficiens

sekundært til dehydrering kan potentielt være dødeligt. Ved dehydrering af grad 2 (eller højere), bør

behandlingen med capecitabin straks seponeres, og dehydreringen korrigeres. Behandlingen bør ikke

genoptages, før patienten er rehydreret, og udløsende årsager er korrigerede eller kontrollerede. Dosis

ændres i henhold til de ovenfor anførte retningslinjer for den udløsende bivirkning (se pkt. 4.2).

Hånd- og fodsyndrom

Hånd- og fodsyndrom også kendt som hånd- og fodhudreaktion, palmoplantar erytrodysæstesi eller

kemoterapiinduceret akralt erytem. Grad 1 hånd- og fodsyndrom defineres som følelsesløshed,

dysæstesi/paræstesi, prikken, hævelse eller erytem uden smerter af hænderne og/eller fødderne og/eller

ubehag der ikke påvirker patienternes daglige aktiviteter.

Grad 2 hånd- og fodsyndrom defineres som smertefuld erytem og hævelse af hænderne og/eller

fødderne og/eller ubehag der påvirker patienternes daglige aktiviteter.

Grad 3 hånd- og fodsyndrom defineres som fugtig afskalning, ulceration, blisterdannelse og svær

smerte af hænderne og/eller fødderne og/eller svært ubehag der forårsager at patienten ikke kan passe

sit arbejde og er ude af stand til at udføre daglige aktiviteter. Vedvarende eller svært hånd-og

fodsyndrom (grad 2 og højere) kan i sidste ende forårsage, at fingeraftrykket forsvinder, som kan

påvirke patientens identifikation. Hvis der optræder grad 2 eller 3 af hånd- og fodsyndrom skal

behandlingen med capecitabin afbrydes indtil symptomerne forsvinder eller er aftaget i intensitet til

grad 1. Efter grad 3 hånd- og fodsyndrom skal dosis sættes ned. Hvis capecitabin og cisplatin

anvendes i kombination, frarådes anvendelse af vitamin B

(pyridoxin) til behandling af symptomatisk

eller sekundær profylaktisk behandling af hånd- og fodsyndrom, da der er offentliggjort meddelelser

om, at det kan nedsætte virkningen af cisplatin. Der er nogen evidens for, at dexpanthenol er virksomt

som profylakse mod hånd- og fodsyndrom hos patienter, der behandles med Ecansya.

Kardiotoksicitet

Fluorpyrimidinterapi har været ledsaget af kardiotoksicitet, inklusive myokardieinfarkt, angina

pectoris, dysrytmier, kardiogent shock, pludselig død og ekg-ændringer (herunder meget sjældne

tilfælde af QT-forlængelse). Disse bivirkninger kan optræde hyppigere hos patienter med tidligere

koronarinsufficiens. Der er rapporteret om kardiale arytmier (herunder ventrikelflimren, torsades de

pointes og bradykardi), angina pectoris, myokardieinfarkt, hjerteinsufficiens og kardiomyopati hos

patienter, som får capecitabin. Der skal iagttages forsigtighed hos patienter, som har signifikant

hjertesygdom, arytmier og angina pectoris i anamnesen (se pkt. 4.8).

Hypo- eller hyperkalcæmi

Der er rapporteret om hypo- og hyperkalcæmi under behandling med capecitabin. Der skal iagttages

forsigtighed hos patienter med tidligere hypo- eller hyperkalcæmi (se pkt. 4.8).

Centrale eller perifere nervesystem

Der skal iagttages forsigtighed hos patienter med sygdomme i centralnervesystemet eller i det perifere

nervesystem, f.eks. hjernemetastaser eller neuropati (se pkt. 4.8).

Diabetes mellitus eller elektrolytforstyrrelser

Der skal iagttages forsigtighed hos patienter med diabetes mellitus eller elektrolytforstyrrelser, da

disse kan forværres under behandling med capecitabin.

Antikoagulantia af coumarintypen

I et interaktionsstudie med enkeltdosis administration af warfarin, var der en signifikant stigning i

middel-AUC (+ 57 %) af S-warfarin. Disse resultater tyder på en interaktion, sandsynligvis på grund

af capecitabins hæmning af cytokrom P450 2C9 isoenzymsystemet. Hos patienter, som samtidig får

behandling med capecitabin og orale antikoagulantia af coumarintypen, skal antikoagulansresponset

(INR eller protrombintiden) monitoreres tæt, og antikoagulansdosis justeres, om nødvendigt (se pkt.

4.5).

Brivudin

Brivudin må ikke administreres samtidig med capecitabin. Der er rapporteret dødelige tilfælde som

følge af denne lægemiddelinteraktion. Der skal være en periode på mindst 4 uger mellem endt

behandling med brivudin og initiering af behandling med capecitabin. Behandling med brivudin kan

initieres 24 timer efter sidste dosis af capecitabin (se pkt. 4.3 og 4.5). I tilfælde af utilsigtet

administration af brivudin til patienter, der behandles med capecitabin, bør der tages effektive

foranstaltninger for at reducere toksiciteten af capecitabin. Øjeblikkelig hospitalsindlæggelse

anbefales. Alle foranstaltninger bør indledes for at forhindre systemiske infektioner og dehydrering.

Leverinsufficiens

Da der ikke findes sikkerheds- og effektdata hos patienter med leverinsufficiens skal anvendelsen af

capecitabin kontrolleres omhyggeligt hos patienter med let til moderat leverdysfunktion, uanset om

der er levermetastaser eller ej. Hvis der forekommer behandlingsrelaterede stigninger af bilirubin > 3,0

x UNL eller af hepatiske aminotransferaser (ALAT og ASAT) > 2,5 x UNL skal behandlingen med

capecitabin straks afbrydes. Behandlingen med capecitabin-monoterapi kan genoptages, når bilirubin

er faldet til ≤ 3,0 x UNL eller levertransaminaserne er faldet til

2,5 x UNL.

Nyreinsufficiens

Sammenlignet med hele populationen er hyppigheden af bivirkninger af grad 3 eller 4 forøget hos

patienter med moderat nyreinsufficiens (creatininclearance 30-50 ml/min) (se pkt. 4.2 og pkt. 4.3).

Dihydropyrimidindehydrogenase (DPD)mangel

Sjælden, uventet, svær toksicitet (fx stomatitis, diarré, slimhindeinflammation, neutropeni og

neurotoksicitet) i forbindelse med 5-FU er tilskrevet manglende DPD-aktivitet. Patienter med lav eller

manglende aktivitet af DPD, et enzym, der er involveret i nedbrydningen af fluoruracil, har en højere

risiko for svære, livstruende eller dødelige bivirkninger forårsaget af fluoruracil. Selvom DPD-mangel

ikke kan fastsættes præcist, er det kendt, at patienter med visse homozygote eller visse sammensatte

heterozygote mutationer i DPYD-genlocuset (fx DPYD*2A, c.1679T>G, c.2846A>T og

c.1236G>A/HapB3 varianter), som kan forårsage fuldstændigt eller næsten fuldstændigt fravær af

DPD-enzymaktivitet (bestemt ved laboratorieprøver), har den højeste risiko for livstruende eller

dødelig toksicitet, og disse patienter bør ikke behandles med Ecansya (se pkt. 4.3). Ingen dosis er vist

sikker hos patienter med fuldstændig mangel på DPD-aktivitet.

Patienter med særlige heterozygote DPYD varianter (inklusiv DPYD*2A, c.1679T>G, c.2846A>T og

c.1236G>A/HapB3 varianter) har vist at have en øget risiko for svær toksicitet hvis de behandles med

capecitabin.

Frekvensen af den heterozygote DPYD*2A genotype i DPYD genet hos kaukasiske patienter er

omkring 1% (1,1% for c.2846A>T, 2,6-6,3% for c.1236G>A/HapB3 varianter og 0,07 til 0,1% for

c.1679T>G). Det anbefales at bestemme genotypen af disse alleler for at identificere patienter med en

øget risiko for svær toksicitet. Der er begrænsede data for frekvensen af DPYD varianter i andre

populationer end den kaukasiske. Det kan ikke udelukkes at andre sjældne varianter også er forbundet

med en øget risiko for toksicitet.

For patienter med delvis DPD-mangel (fx med heterozygote mutationer i DPYD-genet), og hvor

fordelene af Ecansya anses for at opveje risikoen (under hensyntagen til egnetheden af et alternativt

ikke-fluorpyrimidin kemoterapeutisk regime), gælder, at de skal behandles med yderste forsigtighed

og hyppig monitorering med dosisjustering i henhold til toksicitet. Det kan overvejes at reducere start-

dosis hos disse patienter, for at undgå alvorlig toksicitet. Der er ikke tilstrækkelige data til at anbefale

en bestemt dosis til patienter med delvis DPD-aktivitet, målt ved en specifik test. Der er rapporteret at

DPYD*2A, c.1679T>G varianter førte til en større reduction i enzymaktivitet end andre varianter,

med en højere forekomst af bivirkninger til følge. Konsekvenserne af en reduceret dosis i forhold til

effekten er imidlertidig ukendt. Derfor vil dosis kunne øges ved udeblivelse af alvorlige toksicitet,

under nøje overvågning af patienten.

Patienter som testes negative for de ovenfor nævnte alleler, vil muligvis stadig have en risiko for

alvorlige bivirkninger.

Livstruende toksicitet, der manifesterer sig som akut overdosis, kan forekomme hos patienter med

uopdaget DPD-mangel ved behandling med capecitabin samt hos de patienter, der testes negative for

specifikke DPYD-variationer (se pkt. 4.9). I tilfælde af akut toksicitet af grad 2-4 bør behandlingen

straks afbrydes. Permanent seponering bør overvejes på baggrund af klinisk vurdering af debut,

varighed og sværhedsgrad af de observerede toksiciteter.

Oftalmologiske komplikationer

Patienter bør monitoreres omhyggeligt for oftalmologiske komplikationer såsom keratitis og

sygdomme på cornea. Dette gælder særligt, hvis de tidligere har haft øjensygdomme. Klinisk relevant

behandling af øjensygdomme bør initieres.

Alvorlige hudreaktioner

Ecansya kan inducere alvorlige hudreaktioner såsom Stevens-Johnsons syndrom og toksisk epidermal

nekrolyse. Ecansya skal seponeres permanent hos patienter, der oplever en alvorlig hudreaktion under

behandlingen.

Da dette lægemiddel indeholder vandfri lactose som hjælpestof, bør patienter med arvelig

galactoseintolerans, en særlig form for hereditær lactasemangel (Total Lactase deficiency) eller

glucose/galactosemalabsorption ikke anvende dette lægemiddel.

Ecansya tabletter må ikke deles eller knuses. I tilfælde, hvor enten patienten eller patientens

omsorgsperson udsættes for delte eller knuste Ecansya tabletter, kan der opstå bivirkninger (se pkt

4.8).

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Interaktionsstudier er kun udført hos voksne.

Interaktion med andre lægemidler

Brivudin

Der er beskrevet en klinisk signifikant interaktion mellem brivudin og fluorpyrimidiner (f.eks.

capecitabin, 5-FU, tegafur), som et resultat af brivudins hæmning af dihydropyrimidindehydrogenase.

Interaktionen, som medfører øget fluorpyrimidintoksicitet, er potentiel dødelig. Brivudin må derfor

ikke administreres samtidig med capecitabin (se pkt. 4.3 og 4.4). Der skal være en periode på mindst 4

uger mellem endt behandling med brivudin og initieringen af capecitabinbehandling. Behandling med

brivudin kan initieres 24 timer efter sidste dosis af capecitabin.

Cytokrom P-450 2C9-substrater

Der er ikke gennemført formelle lægemiddelinteraktionsstudier med capecitabin og andre CYP2C9-

substrater bortset fra warfarin. Der bør udvises forsigtighed, når capecitabin administreres samtidig

med 2C9-substrater (fx phenytoin). Se også interaktion med antikoagulerende lægemidler af

coumarintypen nedenfor samt under pkt. 4.4.

Antikoagulantia af coumarintypen

Der er rapporteret om ændrede koagulationsparametre og/eller ændret blødning hos patienter som tog

capecitabin sammen med antikoagulantia af coumarintypen såsom warfarin og phenprocoumon. Disse

bivirkninger indtraf fra flere dage og op til flere måneder efter påbegyndelsen af behandlingen med

capecitabin og, i nogle få tilfælde, i op til en måned efter ophør med capecitabin. I et klinisk

farmakokinetisk interaktionsstudie øgede behandling med capecitabin, efter en enkelt dosis på 20 mg

warfarin, S-warfarin-AUC med 57 %, og INR-værdien steg med 91 %. Da R-warfarins metabolisme

ikke var påvirket, tyder disse resultater på, at capecitabin nedregulerer isoenzym 2C9, men ikke har

effekt på isoenzymerne 1A2 og 3A4. Patienter som tager antikoagulantia af coumarintypen sammen

med capecitabin skal kontrolleres regelmæssigt mht. ændringer i deres koagulationsparametre (PT

eller INR), og antikoagulansdosis skal om nødvendigt justeres.

Phenytoin

I enkelte tilfælde er der, under samtidig behandling med capecitabin og phenytoin, rapporteret om

stigninger i plasmakoncentrationerne af phenytoin, som har medført symptomer på

fenytoinintoksikation. Patienter, som tager phenytoin og capecitabin samtidigt, skal kontrolleres

regelmæssigt mht. stigninger i phenytoin-plasmakoncentrationerne.

Folinsyre/folsyre

Et studie om kombination af capecitabin og folinsyre tyder på, at folinsyre ikke har væsentlig effekt på

farmakokinetikken af capecitabin og dets metabolitter. Folinsyre har imidlertid en effekt på

capecitabins farmakodynamik og dets toksicitet kan blive forstærket af folinsyre: maksimum

tolererbar dosis (MTD) af capecitabin efter behandling med capecitabin alene er ved intermitterende

behandling 3.000 mg/m

pr. dag, hvorimod den kun er 2.000 mg/m

pr. dag, når capecitabin

kombineres med folinsyre (30 mg oralt to gange dagligt). Den forstærkede toksicitet kan være

relevant, når 5-FU/LV skiftes til et capecitabin-regime. Dette kan også være relevant ved supplement

med folsyre mod folatmangel på grund af ligheden mellem folinsyre og folsyre.

Antacida

Man har undersøgt virkningen af et antacidum indeholdende aluminiumhydroxid og

magnesiumhydroxid på capecitabins farmakokinetik. Der var en mindre stigning i

plasmakoncentrationerne af capecitabin og en af metabolitterne (5’DFCR), men ingen virkning på de

3 hovedmetabolitter (5’DFUR, 5-FU og FBAL).

Allopurinol

Der er set interaktion mellem allopurinol og 5-FU, med mulig nedsat effekt af 5-FU. Samtidig

anvendelse af allopurinol og capecitabin bør undgås.

Interferon-alfa

Capecitabins MTD var 2.000 mg/m

/dag, når det kombineredes med interferon alfa-2a (3 MIE/m

/dag)

sammenlignet med 3.000 mg/m

/dag, når capecitabin blev givet alene.

Stråleterapi

MTD for capecitabin alene ved anvendelse af det intermitterende regime er 3.000 mg/m

pr. dag,

hvorimod MTD er 2.000 mg/m

pr. dag, når capecitabin kombineres med stråleterapi ved

kolorektalkræft, enten ved anvendelse af en kontinuerlig behandling eller anvendt dagligt fra mandag

til fredag under en seks ugers serie med stråleterapi.

Oxaliplatin

Der optrådte ingen klinisk betydende forskelle i eksponeringen for capecitabin eller dets metabolitter,

frit platin eller total platin, når capecitabin blev administreret i kombination med oxaliplatin eller i

kombination med oxaliplatin og bevacizumab.

Bevacizumab

Bevacizumab havde ingen klinisk signifikant virkning på capecitabins farmakokinetiske parametre

eller dets metabolitter under tilstedeværelse af oxaliplatin.

Interaktion med føde

I alle kliniske undersøgelser blev patienterne instrueret i at tage capecitabin senest 30 min efter et

måltid. Da sikkerheds- og effektdata er baseret på administration sammen med maden anbefales det at

tage capecitabin sammen med et måltid. Administration sammen med mad nedsætter

absorptionshastigheden af capecitabin (se pkt. 5.2).

4.6

Fertilitet, graviditet og amning

Kvinder i den fertile alder/prævention hos mænd og kvinder

Kvinder i den fertile alder skal rådes til ikke at blive gravide, så længe de behandles med capecitabin.

Hvis en patient bliver gravid under behandling med capecitabin, skal hun informeres om den mulige

risiko for fostret. En effektiv præventionsmetode skal bruges under behandling og i 6 måneder efter

sidste dosis af capecitabin.

Baseret på genetisk toksikologiske fund skal mandlige patienter, med kvindelige partnere i den fertile

alder, anvende effektiv prævention under behandling og i 3 måneder efter sidste dosis af capecitabin.

Graviditet

Der er ingen data fra anvendelse af capecitabin til gravide kvinder, men det antages imidlertid, at

capecitabin kan forårsage føtale skader, hvis det gives til gravide. I reproduktions-

toksicitetsundersøgelser på dyr forårsagede administration af capecitabin embryoletalitet og

teratogenicitet. Disse fund er forventede virkninger af fluorpyrimidinderivater. Capecitabin er

kontraindiceret under graviditet.

Amning

Det er ukendt, om capecitabin udskilles i human mælk. Der er ikke foretaget undersøgelser for at

vurdere capecitabins påvirkning af mælkeproduktion eller udskillelse i human mælk. Der er fundet

betragtelige koncentrationer af capecitabin og dets metabolitter i mælken hos diegivende musDa den

potentielt skadelige virkning for det ammende spædbarn er ukendt, skal amning afbrydes under

behandling med capecitabin og i 2 uger efter sidste dosis.

Fertilitet

Der er ingen data om Ecansya og påvirkning af fertilitet. De pivotale Ecansya-studier inkluderede kun

kvinder i den fertile alder og mænd, hvis de indgik i en aftale om at anvende en egnet

præventionsmetode for at undgå graviditet under studiet og i en passende periode efter studiet.

Påvirkning af fertilitet blev observeret i dyrestudier (se pkt. 5.3).

4.7

Virkning på evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner

Ecansya påvirker i mindre eller moderat grad evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner.

Capecitabin kan forårsage svimmelhed, træthed og kvalme.

4.8

Bivirkninger

Sammendrag af sikkerhedsprofilen

Den overordnede sikkerhedsprofil for capecitabin er baseret på data fra flere end 3.000 patienter, der

fik capecitabin-monoterapi eller capecitabin i kombination med forskellige kemoterapiregimer

indenfor flere indikationer. Sikkerhedsprofilen for capecitabin-monoterapi i populationerne med

metastatisk brystkræft, metastatisk kolorektalkræft og adjuverende kolonkræft er sammenlignelige.

Detaljeret beskrivelse af de største forsøg inklusive forsøgsdesign og overordnede effektresultater

findes i pkt. 5.1.

De mest almindelige rapporterede og/eller klinisk relevante behandlingsrelaterede bivirkninger var

gastrointestinale symptomer (specielt diarré, kvalme, opkastning, mavesmerter og stomatitis), hånd-

og fodsyndrom (palmoplantar erytrodysæstesi), træthed, asteni, anoreksi, kardiotoksicitet, øget renal

dysfunktion hos dem med præeksisterende kompromitteret nyrefunktion samt trombose/embolisme.

Sammendrag af bivirkninger i tabelform

De bivirkninger, der af den behandlende investigator blev vurderet som muligvis, sandsynligvis eller

tvivlsomt relateret til administrationen af capecitabin er angivet i tabel 4 for capecitabin-monoterapi

og i tabel 5 for capecitabin givet i kombination med forskellige kemoterapiregimer indenfor flere

indikationer. De efterfølgende overskrifter rangerer bivirkningerne efter frekvens: meget almindelig

(≥ 1/10), almindelig (≥1/100 til <1/10), ikke almindelig (≥1/1.000 til <1/100), sjælden (≥1/10.000 til

<1/1.000) meget sjælden (<1/10.000). Inden for hver enkelt frekvensgruppe er bivirkningerne opstillet

efter, hvor alvorlige de er. De alvorligste bivirkninger er anført først.

Capecitabin-monoterapi:

Tabel 4 anfører de bivirkninger, der er forbundet med anvendelsen af capecitabin-monoterapi baseret

på en samlet analyse af sikkerhedsdata fra 3 store studier med flere end 1.900 patienter (studierne

M66001, SO14695 og SO14796). Bivirkningerne er anført i passende frekvensgruppering ud fra den

overordnede hyppighed i den samlede analyse.

Tabel 4

Sammenfatning af relaterede bivirkninger, som blev rapporteret hos patienter behandlet med

capecitabin-monoterapi

Systemorgan-klasse

Meget almindelig

Alle grader

Almindelig

Alle grader

Ikke almindelig

Alvorlige og/eller

livstruende (grad 3-

4) eller vurderet

som klinisk

relevant

Sjælden/meget

sjælden

(erfaringer efter

markedsføring)

Infektioner og

parasitære

sygdomme

Herpes viral

infektion,

Nasofaryngitis,

Infektion i de nedre

luftveje

Sepsis,

Urinvejs-infektion,

Cellulitis,

Tonsillitis,

Faryngitis,

Oral candidiasis,

Influenza,

Gastroenteritis,

Svampeinfektion,

Infektion,

Tandbyld

Systemorgan-klasse

Meget almindelig

Alle grader

Almindelig

Alle grader

Ikke almindelig

Alvorlige og/eller

livstruende (grad 3-

4) eller vurderet

som klinisk

relevant

Sjælden/meget

sjælden

(erfaringer efter

markedsføring)

Benigne, maligne og

uspecificerede

tumorer (inkl.cyster

og polypper)

Lipom

Blod- og lymfesystem

Neutropeni,

Anæmi

Febril neutropeni,

Pancytopeni,

Granulocytopeni,

Thrombo-cytopeni,

Leukopeni,

Hæmolytisk anæmi,

Øget international

normaliseret ratio

(INR)/forlænget

protrombintid

Immunsystemet

Overfølsomhed

Metabolisme og

ernæring

Anoreksi

Dehydrering,

Vægttab

Diabetes,

Hypokaliæmi,

Appetit-

forstyrrelser,

Underernæring,

Hyper-

triglyceridæmi

Psykiske

forstyrrelser

Søvnløshed,

Depression

Konfusion,

Panikanfald,

Nedtrykthed,

Nedsat libido

Nervesystemet

Hovedpine,

Sløvhed,

Svimmelhed,

Paræstesi,

Smags-forstyrrelser

Afasi,

Hukommelses-

svækkelse

Ataksi,

Synkope,

Balance-

forstyrrelser,

Føleforstyrrelser,

Perifer neuropati

Toksisk

leukoencefalopati

(meget sjælden)

Øjne

Øget tåresekretion,

Conjunctivitis,

Øjenirritation

Nedsat visual

skarphed,

Diplopi

Stenosis

canaliculus

lacrimalis

(sjælden),

Hornhinde-

sygdom (sjælden),

Keratitis

(sjælden), Punktat

keratitis (sjælden)

Øre og labyrint

Vertigo,

Øresmerter

Systemorgan-klasse

Meget almindelig

Alle grader

Almindelig

Alle grader

Ikke almindelig

Alvorlige og/eller

livstruende (grad 3-

4) eller vurderet

som klinisk

relevant

Sjælden/meget

sjælden

(erfaringer efter

markedsføring)

Hjerte

Ustabil angina,

Angina pectoris,

Myokardiel

iskæmi/infarkt,

Atrieflimmer,

Arytmi,

Takykardi,

Sinus takykardi,

Palpitationer

Ventrikelflimmer

(sjælden),

QT-forlængelse

(sjælden),

Torsades de

pointes (sjælden),

Bradykardi

(sjælden),

Karspasme

(sjælden)

Vaskulære

sygdomme

Thromboflebitis

venethrombose,

Hypertension,

Petekkier,

Hypotension,

Hedeture,

Perifer kuldefølelse

Luftveje, thorax og

mediastinum

Dyspnø,

Epistaxis,

Hoste,

Rindende næse

Pulmonær emboli,

Pneumothorax,

Hæmoptyse,

Asthma,

Funktionsdyspnø

Mave-tarmkanalen

Diarré,

Opkastning,

Kvalme,

Stomatitis,

Abdominalsmerter

Gastrointestinal

blødning,

Konstipation,

Øvre abdominale

smerter,

Dyspepsi,

Flatulens,

Mundtørhed

Intestinal

obstruktion,

Ascites,

Enteritis,

Gastritis,

Dysfagi,

Nedre abdominale

smerter,

Esophagitis,

Abdominalt ubehag,

Gastroøsofageal

reflux,

Colitis,

Blod i afføringen

Lever og galdeveje

Hyperbilirubinæmi,

Unormal

leverfunktionstest

Gulsot

Leversvigt

(sjælden),

Kolestatisk

hepatitis (sjælden)

Systemorgan-klasse

Meget almindelig

Alle grader

Almindelig

Alle grader

Ikke almindelig

Alvorlige og/eller

livstruende (grad 3-

4) eller vurderet

som klinisk

relevant

Sjælden/meget

sjælden

(erfaringer efter

markedsføring)

Hud og subkutane

væv

Palmar-plantar

erytrodysæstesi

syndrom**

Udslæt,

Alopeci,

Erythem,

Tør hud,

Pruritus,

Hyperpigmentering

af huden,

Makuløst udslæt,

Afskalning af

huden,

Dermatitis,

Pigmentændringer,

Neglesygdom

Blister, Sår i huden,

Udslæt,

Urticaria,

Fotosensitivitets-

reaktioner,

Palmart erythem,

Hævelse i ansigtet,

Purpura, Recall

fænomen ved

strålebehandling

Kutan lupus

erythematosus

(sjælden),

Alvorlige

hudreaktioner

såsom Stevens-

Johnsons

syndrom og

toksisk epidermal

nekrolyse (meget

sjælden) (se pkt.

4.4)

Knogler, led,

muskler og bindevæv

Ekstremitetssmerter,

Rygsmerter,

Ledsmerter

Hævelse af led,

Knoglesmerter,

Ansigtssmerter,

Muskuloskeletal

stivhed,

Muskelsvaghed

Nyrer og urinveje

Hydronefrose,

Urininkontinens,

Hæmaturi,

Nokturi,

Forøget

blodkreatinin

Det reproduktive

system og mammae

Vaginal blødning

Almenesymptomer

og reaktioner på

administrationsstedet

Træthed,

Asteni

Feber,

Perifere ødemer,

Utilpashed,

Brystsmerter

Ødem,

Kuldegysninger,

Influenzalignende

symptomer,

Kulderystelser,

Øget

kropstemperatur

** Baseret på erfaringer efter markedsføring kan vedvarende eller svært palmar-plantar erytrodysæstesi syndrom

i sidste ende forårsage, at fingeraftrykket forsvinder (se pkt. 4.4)

Capecitabin i kombinationsbehandling

Tabel 5 viser de bivirkninger, der er forbundet med anvendelsen af capecitabin administreret i

kombination med forskellige kemoterapiregimer indenfor flere indikationer. De er baseret på

sikkerhedsdata fra flere end 3.000 patienter. Bivirkningerne er anført i en passende

frekvensgruppering (Meget almindelig eller Almindelig) i henhold til den højeste hyppighed, der er set

i et af de store kliniske studier. Bivirkningerne er kun anført, hvis de er set ud over dem, set med

capecitabin-monoterapi eller set i en højere frekvensgruppe sammenlignet med capecitabin-

monoterapi (se tabel 4). Ikke almindelige bivirkninger, der er rapporteret ved behandling med

capecitabin i kombination med andre lægemidler, er i overensstemmelse med de

bivirkningsrapporteringer, der er rapporteret for capecitabin-monoterapi eller for monoterapi med

kombinationslægemidlet (i litteratur og/eller respektive produktresuméer).

Nogle af bivirkningerne er reaktioner, som er almindeligt observeret med kombinationslægemidlet

(f.eks. perifer sensorisk neuropati med docetaxel eller oxaliplatin, hypertension set med bevacizumab);

en forværring ved capecitabin-behandlingen kan dog ikke udelukkes.

Tabel 5

Sammenfatning af relaterede bivirkninger, som blev rapporteret hos patienter, der blev

behandlet med capecitabin i kombinationsbehandling set ud over bivirkninger efter

behandling med capecitabin-monoterapi eller set i en højere frekvensgruppe sammenlignet

med capecitabin-monoterapi

Systemorganklasse

Meget almindelig

Alle grader

Almindelig

Alle grader

Sjælden/meget

sjælden

(erfaringer

efter

markedsføring)

Infektioner og parasitære

sygdomme

Herpes zoster,

Urinvejsinfektion, Oral

candidiasis, Øvre

luftvejsinfektion, Rhinitis,

Influenza,

Infektion, Oral

herpes

Blod og lymfesystem

Neutropeni,

Leukopeni,

Anæmi,

Neutropenisk

feber,

Trombocytopeni

Knoglemarvsdepression,

Febril neutropeni

Immunsystemet

Overfølsomhed

Metabolisme og ernæring

Nedsat appetit

Hypokaliæmi, Hyponatriæmi,

Hypomagnesiæmi,

Hypokalcæmi, Hyperglycæmi

Psykiske forstyrrelser

Søvnforstyrrelser, Angst

Nervesystemet

Paræstesi,

Dysæstesi, Perifer

neuropati, Perifer

sensorisk

neuropati,

Dysgeusi,

Hovedpine

Neurotoksicitet, Tremor,

Neuralgi,

Overfølsomhedsreaktioner,

Hypoæstesi

Øjne

Øget tåresekretion

Synsforstyrrelser, Tørre øjne,

Øjensmerter, Synsnedsættelse,

Sløret syn

Øre og labyrint

Tinnitus, Hypoakusis

Hjerte

Atrieflimren, Iskæmisk

hjertesygdom/infarkt

Vaskulære sygdomme

Ødem i

underekstremiteter,

Hypertension,

Embolisme og

tromboser

Ansigtsrødme, Hypotension,

Hypertensiv krise, Hedetur,

Flebitis

Luftveje, thorax og

mediastinum

Ondt i halsen,

Farynxdysæstesi

Hikke, Faryngolaryngeal

smerte, Dysfoni

Systemorganklasse

Meget almindelig

Alle grader

Almindelig

Alle grader

Sjælden/meget

sjælden

(erfaringer

efter

markedsføring)

Mave-tarmkanalen

Obstipation,

Dyspepsi

Øvre gastrointestinal blødning,

Sår i munden, Gastritis,

Abdominal distension,

Gastroøsofageal refluxsygdom,

Smerter i munden, Dysfagi,

Rektal blødning, Nedre

abdominalsmerter, Oral

dysæstesi, Oral paræstesi, Oral

hypoæstesi, Abdominal ubehag

Lever og galdeveje

Unormal leverfunktion

Hud og subkutane væv

Alopeci,

Neglesygdomme

Hyperhidrose, Erytematøst

udslæt, Urticaria, Nattesved

Knogler, led, muskler og

bindevæv

Myalgi, Artralgi,

Smerter i

ekstremiteterne

Kæbesmerter, Muskelspasmer,

Trismus, Muskelsvaghed

Nyrer og urinveje

Hæmaturi, Proteinuri, Nedsat

renal kreatininclearance,

Dysuri

Akut nyresvigt

som følge af

dehydrering

(sjælden)

Almenesymptomer og

reaktioner på

administationsstedet

Pyreksi, Svaghed,

Letargi,

Temperatur

intolerance

Mukosal inflammation,

Smerter i ekstremiteterne,

Smerter, Kuldegysninger,

Brystsmerter,

Influenzalignende symptomer,

Feber, Infusionsrelateret

reaktion, Reaktion på

injektionsstedet, Smerter på

infusionsstedet, Smerter på

injektionsstedet

Traumer, forgiftninger og

behandlingskomplikationer

Kontusion

For hver term er hyppigheden baseret på bivirkninger af alle grader. For termer markeret med ”+” er

hyppigheden baseret på bivirkninger af grad 3-4. Bivirkningerne er anført i frekvensgruppering ud fra

den højeste hyppighed set i en af de store kliniske studier.

Beskrivelse af udvalgte bivirkninger

Hånd- og fodsyndrom (se pkt. 4.4)

For capecitabindosis på 1.250 mg/m

to gange dagligt på dagene 1 til 14 hver 3. uge blev der

observeret hånd- og fodsyndrom i alle grader med en hyppighed på 53 % til 60 % i cabecitabin-

monoterapistudierne (bestående af studier i adjuverende behandling af kolonkræft, behandling af

metastatisk kolorektalkræft og behandling af brystkræft). Den observerede hyppighed var på 63 % i

capecitabin/docetaxel-armen i behandlingen af metastatisk brystkræft. For en capecitabindosis på

1.000 mg/m

to gange daglig på dagene 1 til 14 hver 3. uge blev der observeret hånd- og fodsyndrom i

alle grader med en hyppighed på 22 % til 30 % i capecitabin-kombinationsbehandling.

En metaanalyse af 14 kliniske studier med data fra mere end 4.700 patienter, som er blevet behandlet

med capecitabin-monoterapi eller capecitabin i kombination med forskellige kemoterapiregimer

indenfor flere indikationer (kolonkræft, kolorektalkræft, ventrikelkræft og brystkræft) viste, at hånd-

og fodsyndrom (alle grader) forekom hos 2.066 (43 %) patienter gennemsnitligt 239 [95 %

konfidensinterval 201, 288] dage efter behandlingsstart med capecitabin. I alle studierne kombineret

var følgende kovarianter statistisk signifikant associeret med en øget risiko for udviklingen af hånd-

og fodsyndrom: stigende capecitabin-startdosis (gram), faldende kumulativ capecitabin-dosis (0,1

*kg), stigende relativ dosisintensitet i de første seks uger, længere behandlingsvarighed (uger),

stigende alder (ved 10-års forøgelse), kvindeligt køn og med en god ECOG performancestatus ved

baseline (0 versus ≥1).

Diarré (se pkt. 4.4)

Capecitabin kan inducere forekomsten af diarré, hvilket er observeret i op til 50 % af patienterne.

En metaanalyse af 14 kliniske studier med data fra mere end 4.700 patienter, som er blevet behandlet

med capecitabin, viste i alle studier kombineret at følgende kovarianter var statistisk signifikant

associeret med en øget risiko for udviklingen af diarré: stigende capecitabin-startdosis (gram), længere

behandlingsvarighed (uger), stigende alder (ved 10-års forøgelse) samt kvindeligt køn. Følgende

kovarianter var statistisk signifikant associeret med en faldende risiko for udviklingen af diarré: øget

kumulativ capecitabin-dosis (0,1 *kg) og med stigende relativ dosisintensitet i de første seks uger.

Kardiotoksicitet (se pkt. 4.4)

Ud over de bivirkninger, der er anført i tabel 4 og 5, blev der i forbindelse med capecitabin-

monoterapi observet bivirkninger med en hyppighed på mindre end 0,1 %. Bivirkningerne er baseret

på en samlet analyse af kliniske sikkerhedsdata fra 7 kliniske studier med 949 patienter (2 fase III- og

5 fase II-kliniske studier i metastatisk kolorektalkræft og metastatisk brystkræft) og omfatter:

kardiomyopati, hjerteinsufficiens, dødsfald og ventrikulære ekstrasystoler.

Encephalopati

Baseret på en samlet analyse af kliniske sikkerhedsdata fra 7 kliniske studier, blev der ud over de

bivirkninger, som er anført i tabel 4 og 5, observeret encephalopati som værende forbundet med

anvendelsen af capecitabin-monoterapi med en hyppighed på mindre end 0,1 %.

Eksponering for delte eller knuste capecitabin-tabletter

Skulle eksponering for delte eller knuste capecitabin-tabletter hænde, er følgende bivirkninger

observeret: øjenirritation, hævelse af øjnene, hududslæt, hovedpine, parestæsi, diarré, kvalme,

maveirritaiton samt opkast.

Særlige populationer

Ældre (se pkt. 4.2)

En analyse af sikkerhedsdata fra patienter

60 år, som behandledes med capecitabin-monoterapi og

en analyse af patienter, som behandledes med capecitabin plus docetaxel, viste en stigning i

incidensen af behandlingsrelaterede bivirkninger af grad 3 og 4 og af behandlingsrelaterede alvorlige

bivirkninger, sammenlignet med patienter < 60 år. Der var flere patienter

60 år, som behandledes

med capecitabin plus docetaxel, som måtte stoppe behandlingen tidligt på grund af bivirkninger,

sammenlignet med patienter < 60 år.

Resultaterne fra en metaanalyse af 14 kliniske studier med data fra mere end 4.700 patienter, som er

blevet behandlet med capecitabin, viste at i alle studier kombineret, var stigende alder (ved 10-års

forøgelse) statistisk signifikant associeret med en øget risiko for udviklingen af hånd- og fodsyndrom

og diarré og med en faldende risiko for at udvikle neutropeni.

Køn

Resultaterne fra en metaanalyse af 14 kliniske studier med data fra mere end 4.700 patienter, som er

blevet behandlet med capecitabin, viste at i alle studier kombineret, var kvindeligt køn statistisk

signifikant associeret med en øget risiko for udviklingen af hånd- og fodsyndrom og diarré og med en

faldende risiko for at udvikle neutropeni.

Nedsat nyrefunktion (se pkt. 4.2, 4.4 og 5.2)

En analyse af sikkerhedsdata fra patienter, som fik capecitabin-monoterapi (kolorektalkræft) og som

havde nyreinsufficiens ved baseline, viste, at der var en stigning i hyppigheden af

behandlingsrelaterede bivirkninger, grad 3 og 4, sammenlignet med patienter med normal

nyrefunktion (36 % hos patienter uden nyreinsufficiens n=268 vs. henholdsvis 41 % hos patienter med

let nyreinsufficiens n=257 og 54 % hos patienter med moderat nyreinsufficiens n=59) (se pkt. 5.2).

Patienter med moderat nyreinsufficiens fik hyppigere dosis reduceret (44 %) vs. 33 % og 32 % hos

patienter med ingen eller let nyreinsufficiens og havde flere tidlige behandlingsophør (21 %

behandlingsophør i de første to serier) vs. 5 % og 8 % hos patienter med ingen eller let

nyreinsufficiens.

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det muliggør løbende

overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og Sundhedspersoner anmodes om at

indberette alle formodede bivirkninger via det nationale rapporteringssystem anført i Appendiks V.

4.9

Overdosering

Symptomer

Symptomerne på akut overdosering omfatter kvalme, opkastning, diarré, mucositis, gastrointestinal

irritation og blødning samt knoglemarvssuppression.

Behandling

Den medicinske behandling af overdosering omfatter de sædvanlige terapeutiske og støttende

medicinske interventioner, som sigter på at afhjælpe de kliniske symptomer og forebygge evt.

komplikationer.

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Farmakoterapeutisk klassifikation: Antineoplastiske midler, antimetabolit, ATC kode: L01BC06.

Capecitabin er et non-cytotoksisk fluorpyrimidincarbamat, som virker som en oral administreret

prækursor for det cytotoksiske 5- fluorouracil (5-FU). Capecitabin aktiveres via flere enzymatiske trin

(se pkt. 5.2). Enzymet thymidinfosforylase (ThyPase), som er involveret i den endelige omdannelse til

5-FU, findes i tumorvæv, men også i normalt væv, om end i lavere koncentrationer. I humane

cancerxenotransplantationsmodeller har capecitabin vist en synergistisk effekt i kombination med

docetaxel, som kan være relateret til docetaxels opregulering af thymidinfosforylase.

Der er holdepunkter for at metabolismen af 5-FU i den anabolske pathway blokerer metyleringen af

desoxyuridylsyre til thymidylssyre og derved interfererer med desoxyribonukleinsyresyntesen (DNA).

Inkorporeringen af 5-FU medfører hæmning af RNA og proteinsyntesen. Da DNA og RNA er

nødvendige for celledelingen og cellevæksten, virker 5-FU muligvis ved at skabe et thymidindeficit,

som provokerer ubalanceret vækst og død af en celle. Virkningen af DNA og RNA deprivation er

tydeligst på de celler, som prolifererer hurtigst, og som metaboliserer 5-FU hurtigere.

Kolon- og kolorektalkræft:

Adjuverende monoterapi med capecitabin ved kolonkræft

Data fra et randomiseret, kontrolleret, klinisk fase III-multicenterstudie hos patienter med kolonkræft i

stadium III (Dukes’ stadium C) støtter anvendelsen af capecitabin som adjuverende behandling af

patienter med kolonkræft (XACT-Studie; M66001). I dette studie blev 1.987 patienter randomiseret til

behandling med capecitabin (1.250 mg/m

to gange dagligt i 2 uger, efterfulgt af en uges pause, givet

som 3-ugers serier i 24 uger) eller til behandling med 5-FU og leucovorin (Mayo Clinic-regime:

20 mg/m

leucovorin intravenøs, efterfulgt af 425 mg/m

intravenøs 5-FU som bolus på dag 1 til 5,

hver 28. dag i 24 uger). Capecitabin var mindst ækvivalent med 5-FU/LV intravenøs mht. sygdomsfri

overlevelse i protokolpopulationen (hazard ratio 0,92; 95 % konfidensinterval 0,80-1,06). I testene hos

den samlede randomiseringspopulation for forskel mellem capecitabin og 5-FU/LV mht. sygdomsfri

og samlet overlevelse var hazard ratios hhv. 0,88 (95 % konfidensinterval 0,77 – 1,01; p = 0,068) og

0,86 (95 % konfidensinterval 0,74 – 1,01; p = 0,060). Den mediane tid for follow/up på

analysetidspunktet var 6,9 år. I en forudplanlagt multivariat Cox-analyse blev det vist, at capecitabin

er bedre sammenlignet med bolus 5-FU/LV. Følgende faktorer var præspecificerede i den statistiske

analyseplan for inklusion i modellen: Alder, tid fra operation til randomisering, køn, CEA-værdier ved

baseline, lymfeknuder ved baseline samt land. I den samlede randomiseringspopulation blev

capecitabin vist at være bedre end 5-FU/LV mht. sygdomsfri overlevelse (hazard ratio 0,849; 95 %

konfidensinterval 0,739 - 0,976; p = 0,0212) og mht. samlet overlevelse (hazard ratio 0,828; 95 %

konfidensinterval 0,705 - 0,971; p = 0,0203).

Adjuverende kombinationsterapi ved kolonkræft

Data fra et randomiseret, kontrolleret, klinisk fase III-multicenterstudie hos patienter med kolonkræft i

stadium III (Dukes’ stadium C) støtter anvendelsen af capecitabin i kombination med oxaliplatin

(XELOX) til adjuverende behandling af patienter med kolonkræft (studie NO16968). I dette studie

blev 944 patienter randomiseret til 3-ugers-cykler i 24 uger med capecitabin (1.000 mg/m

to gange

dagligt i 2 uger, efterfulgt af én uges pause) i kombination med oxaliplatin (130 mg/m

intravenøs

infusion over 2 timer på dag 1 hver 3. uge). 942 patienter blev randomiseret til bolus 5-FU og

leucovorin. I den primære analyse af sygdomsfri overlevelse hos ITT-populationen, viste XELOX sig

at være signifikant superior i forhold til 5-FU/LV (hazard ratio = 0,80, 95 % konfidensinterval = [0,69;

0,93], p = 0,0045). Raten for 3 års sygdomsfri overlevelse var 71 % for XELOX versus 67 % for 5-

FU/LV. Analysen for det sekundære endepunkt, relapsfri overlevelse, støtter dissse resultater med en

hazard ratio på 0,78 (95 % konfidensinterval = [0,67; 0,92], p = 0,0024) for XELOX versus 5-FU/LV.

XELOX viste en tendens til en bedre samlet overlevelse med en hazard ratio på 0,87 (95 %

konfidensinterval = [0,72; 1,05], p = 0,1486), hvilket svarer til en reduktion i risikoen for dødsfald på

13 %. Raten for 5 års samlet overlevelse var 78 % for XELOX versus 74 % for 5-FU/LV. Effektdata

er baseret på en gennemsnitlig observationstid på 59 måneder for samlet overlevelse og 57 måneder

for sygdomsfri overlevelse. Hos ITT-populationen var raten for behandlingsophør på grund af

bivirkninger højere i XELOX kombinationsterapi-armen (21 %) sammenlignet med den i 5-FU/LV

monoterapi-armen (9 %).

Monoterapi med capecitabin ved metastatisk kolorektalkræft

Data fra to identisk designede, randomiserede, kontrollerede, kliniske multicenterstudier i fase III

(SO14695; SO14796) støtter anvendelsen af capecitabin til 1. linjebehandling af metastatisk

kolorektalkræft. I studierne blev 603 patienter randomiserede til behandling med capecitabin

(1.250 mg/m

to gange dagligt i 2 uger, efterfulgt af en uges pause, og givet som 3-ugers serier). 604

patienter randomiseredes til behandling med 5-FU og leucovirin (Mayo regime: 20 mg/m

leucovirin

intravenøs efterfulgt af en 5-FU bolus på 425 mg/m

intravenøs på dag 1 til 5, hver 28. dag). De totale

objektive responsrater i den totale randomiserede population var (investigators vurdering) 25,7 %

(capecitabin) vs. 16,7 % (Mayo regime), p< 0,0002. Den mediane tid til progression var 140 dage

(capecitabin) vs. 144 dage (Mayo regime). Den mediane overlevelse var 392 dage (capecitabin) vs.

391 dage (Mayo regime). Der er for tiden ingen data om capecitabin-monoterapi af kolorektalkræft

sammenlignet med 1. linjekombinationsbehandlinger.

Kombinationsterapi i 1. linjebehandling af metastatisk kolorektalkræft

Data fra et multicenter, randomiseret, kontrolleret klinisk fase III-studie (NO16966) understøtter

anvendelsen af capecitabin i kombination med oxaliplatin eller i kombination med oxaliplatin og

bevacizumab til 1. linjebehandling af metastatisk kolorektalkræft. Studiet indeholdte to dele: En initial

2-arms del, i hvilken 634 patienter blev randomiseret i to forskellige behandlingsgrupper,

inkluderende XELOX eller FOLFOX-4, og efterfølgende 2*2 design, i hvilken 1.401 patienter blev

randomiseret til 4 forskellige behandlingsgrupper, inkluderende XELOX plus placebo, FOLFOX-4

plus placebo, XELOX plus bevacizumab og FOLFOX-4 plus bevacizumab. Se tabel 6 vedrørende

behandlingsregimer.

Tabel 6

Behandlingsregimer i studie NO16966 (mCRC)

Behandling

Startdosis

Plan

FOLFOX-4

eller

Oxaliplatin

85 mg/m

intravenøs 2 timer

Oxaliplatin på dag 1, hver 2. uge

Leucovorin på dag 1 og 2, hver 2.

FOLFOX-4 +

Bevacizumab

Leucovorin

200 mg/m

intravenøs 2 timer

5-fluorouracil intravenøs

bolus/infusion, hver på dag 1 og

2, hver 2. uge

Fluorouracil

400 mg/m

intravenøs bolus,

efterfulgt af

600 mg/ m

intravenøs 22 timer

Placebo eller

Bevacizumab

5 mg/kg intravenøs

30-90 min.

Dag 1, før FOLFOX-4, hver 2.

XELOX

eller

XELOX+

Bevacizumab

Oxaliplatin

130 mg/m

intravenøs 2 timer

Oxaliplatin på dag 1, hver 3. uge

Capecitabin oral to gange daglig i

2 uger (efterfulgt af 1 uge uden

behandling)

Capecitabin

1.000 mg/m

oral 2

gange daglig

Placebo eller

Bevacizumab

7,5 mg/kg

intravenøs 30-90

Dag 1, før XELOX, hver 3. uge

5-Fluorouracil:

intravenøs bolus injektion umiddelbart efter leucovorin

I den egnede patientpopulation og intent-to-treat-populationen blev der demonstreret non-inferioritet

af XELOX-armen, sammenlignet med FOLFOX-4-armen, med hensyn til progressionsfri overlevelse

(se tabel 7). Resultaterne indikerer, at XELOX er ækvivalent med FOLFOX-4 med hensyn til den

samlede overlevelse (se tabel 7). En sammenligning af XELOX plus bevacizumab versus FOLFOX-4

plus bevacizumab var en præspecificeret eksplorativ analyse. Sammenligningen viste, at XELOX plus

bevacizumab svarede til FOLFOX-4 plus bevacizumab med hensyn til progressionsfri overlevelse

(hazard ratio 1,01; 97,5 % konfidensinterval 0,84 - 1,22). Den mediane follow-up-tid på tidspunktet

for de primære analyser i intent-to-treat-populationen var 1,5 år; data fra analyser efter yderligere et

års follow-up fremgår også af tabel 7). Analysen af progressionsfri overlevelse on-treatment

bekræftede dog ikke resultaterne fra den generelle progressionsfri overlevelse og samlede overlevelse:

Hazard ratioen for XELOX versus FOLFOX-4 var 1,24 med 97,5 % konfidensinterval 1,07 - 1,44.

Selvom sensitivitetsanalyser viser, at forskelle i behandlingsskemaer og tidspunkt for tumorvurdering

påvirker analysen for progressionsfri overlevelse on-treatment, er der ikke fundet en fyldestgørende

forklaring på dette fund.

Tabel 7

Nøgleresultaterne for effekt af non-inferioritetsanalysen af studie NO16966

PRIMÆRE ANALYSE

XELOX/XELOX+P/

XELOX+BV

(EPP*: N=967; ITT**:

N=1017)

FOLFOX-4/FOLFOX-4+P/

FOLFOX-4+BV

(EPP*: N = 937; ITT**: N=

1017)

Population

Mediane tid til event (dage)

HR

(97,5% KI)

Parameter: Progressionsfri overlevelse

1,05 (094; 1,18)

1,04 (0,93; 1,16)

Parameter: Samlet overlevelse

0,97 (0,84; 1,14)

0,96 (0,83; 1,12)

ET ÅRS YDERLIGERE FOLLOW UP

Population

Mediane tid til event (dage)

HR

(97,5% KI)

Parameter: Progressionsfri overlevelse

1,02 (0,92; 1,14)

1,01 (0,91; 1,12)

Parameter: Samlet overlevelse

1,00 (0,88; 1,13)

0,99 (0,88; 1,12)

*EPP=egnet patientpopulation; **ITT=intent-to-treat population

I et randomiseret, kontrolleret fase III-studie (CAIRO) blev effekten af capecitabin ved anvendelse af

en initialdosis på 1.000 mg/m

i 2 uger hver 3. uge i kombination med irinotecan som 1.

linjebehandling af patienter med metastatisk kolorektalkræft undersøgt. 820 patienter blev

randomiseret til at få enten sekventiel behandling (n = 410) eller kombinationsbehandling (n = 410).

Den sekventielle behandling bestod af 1. linjebehandling med capecitabin (1.250 mg/m

to gange

daglig i 14 dage), 2. linjebehandling med irinotecan (350 mg/m

på dag 1) og 3. linjebehandling en

kombination af capecitabin (1.000 mg/m

2 gange dagligt i 14 dage) med oxaliplatin (130 mg/m

dag 1). Kombinationsbehandlingen bestod af 1. linjebehandling med capecitabin (1.000 mg/m

gange daglig i 14 dage) kombineret med irinotecan (250 mg/m

på dag 1) (XELIRI) og 2.

linjebehandling med capecitabin (1.000 mg/m

to gange dagligt i 14 dage) plus oxaliplatin (130 mg/m

på dag 1). Alle behandlingsserier blev administreret med 3 ugers interval. I 1. linjebehandlingen var

den mediane progressionsfri overlevelse i intent-to-treat-populationen 5,8 måneder (95 %

konfidensinterval 5,1 – 6,2 måneder) for capecitabin-monoterapi og 7,8 måneder (95 %

konfidensinterval 7,0 -8,3 måneder; p = 0,0002) for XELIRI. 1. linjebehandling med XELIRI var dog

forbundet med en øget incidens af gastrointestinal toksicitet og neutropeni (26 % og 11 % for

henholdsvis XELIRI og 1. linjebehandling med capecitabin).

XELIRI er blevet sammenlignet med 5-fluoruracil + irinotecan (FOLFIRI) hos patienter med

metastatisk kolorektalkræft i tre randomiserede studier. XELIRI-regimerne inkluderede capecitabin

1.000 mg/m

2 gange dagligt på dag 1-14 i en serie på 3 uger kombineret med irinotecan 250 mg/m

på dag 1. I det største studie (studie BICC-C) blev patienterne randomiseret til ublindet enten at få

FOLFIRI (n=144), bolus-5-fluoruracil (mIFL) (n=145) eller XELIRI (n=141). Patienterne blev

yderligere randomiseret til dobbeltblindet enten at få behandling med celecoxib eller placebo. Den

mediane progressionsfri overlevelse var 7,6 måneder for FOLFIRI, 5,9 måneder for mIFL (p = 0,004

ved sammenligning med FOLFIRI) og 5,8 måneder for XELIRI (p = 0,015). Den mediane samlede

overlevelse var 23,1 måneder for FOLFIRI, 17,6 måneder for mIFL (p = 0,09) og 18,9 måneder for

XELIRI (p = 0,27). Patienter behandlet med XELIRI oplevede i langt højere grad gastrointestinal

toksicitet sammenlignet med FOLFIRI (48 % og 14 % fik diarré ved henholdsvis XELIRI og

FOLFIRI).

I EORTC-studiet blev patienterne randomiseret til ublindet at få enten FOLFIRI (n=41) eller XELIRI

(n=44). Patienterne blev yderligere randomiseret til dobbeltblindet at få behandling med enten

celecoxib eller placebo. Den mediane progressionsfri overlevelse og samlede overlevelse var kortere

for XELIRI versus FOLFIRI (progressionsfri overlevelse 5,9 måneder versus 9,6 måneder og samlet

overlevelse 14,8 versus 19,9 måneder). Herudover blev der hos patienter, der fik XELIRI-regimet,

rapporteret en langt højere frekvens af diarré (41 % ved XELIRI og 5,1 % ved FOLFIRI).

I studiet publiceret af Skof et al blev patienterne randomiseret til enten at få FOLFIRI eller XELIRI.

Samlet responsrate var 49 % i XELIRI-armen og 48 % i FOLFIRI-armen (p = 0,76). Ved afslutningen

af behandlingen havde 37 % af patienterne i XELIRI-armen og 26 % af patienterne i FOLFIRI-armen

ingen tegn på sygdommen (p = 0,56). Toksiciteten ved behandlingerne var sammenlignelig på nær

neutropeni, som blev rapporteret oftere hos patienter i FOLFIRI-armen.

Montagnani et al brugte resultaterne fra de tre ovenstående studier til at fremlægge en samlet analyse

af randomiserede studier, der sammenligner FOLFIRI- og XELIRI-behandlingsregimer ved

behandling af metastatisk kolorektalkræft. FOLFIRI blev associeret med en signifikant reduktion i

risikoen for progression (hazard ratio = 0,76; 95 % konfidensinterval 0,62-0,95; p < 0,01). Dette

resultat skyldes til dels den dårlige tolerance af de anvendte XELIRI-regimer.

Data fra et randomiseret klinisk studie (Souglakos et al, 2012), som sammenlignede FOLFIRI +

bevacizumab med XELIRI + bevacizumab, viste ingen signifikant forskel i progressionsfri overlevelse

og samlet overlevelse mellem de to behandlinger. Patienterne blev randomiseret til enten at få

FOLFIRI plus bevacizumab (arm-A, n=167) eller XELIRI plus bevacizumab (arm-B, n=166). I arm-B

bestod det anvendte XELIRI-regime af 1.000 mg/m

capecitabin 2 gange dagligt i 14 dage plus 250

mg/m

irinotecan på dag 1. For henholdsvis FOLFIRI plus bevacizumab og XELIRI plus bevacizumab

var den mediane progressionfri overlevelse 10,0 og 8,9 måneder; p = 0,64, samlet overlevelse var 25,7

og 27,5 måneder; p = 0,55, og responsrater 45,5 % og 39,8 %; = 0,32. Patienter behandlet med

XELIRI plus bevacizumab rapporterede signifikant højere incidenser af diarré, febril neutropeni og

hånd-fod-hudreaktioner end patienter behandlet med FOLFIRI plus bevacizumab med signifikant

højere frekevens af forsinkelse i behandling, dosisreduktioner og seponering af behandling.

Data fra et randomiseret, kontrolleret fase II-multicenterstudie (AIO KRK 0604) støtter anvendelsen af

en initial capecitabin-dosis på 800 mg/m

i 2 uger hver 3. uge i kombination med irinotecan og

bevacizumab som 1. linjebehandling af patienter med metastatisk kolorektalkræft. 120 patienter blev

randomiseret til at få et modficeret XELIRI-regime med capecitabin (800 mg/m

2 gange dagligt i to

uger efterfulgt af 7 dages pause), irinotecan (200 mg/m

som infusion over 30 minutter på dag 1 hver

tredje uge) og bevacizumab (7,5 mg/kg som infusion over 30 til 90 minutter på dag 1 hver tredje uge).

127 patienter blev randomiseret til behandling med capecitabin (1.000 mg/m

2 gange dagligt i to uger

efterfulgt af 7 dages pause), oxaliplatin (130 mg/m

som infusion over 2 timer på dag 1 hver tredje

uge) og bevacizumab (7,5 mg/kg som infusion over 30 til 90 minutter på dag 1 hver tredje uge).

Behandlingsresponset efter en gennemsnitlig opfølgningsperiode for studie-populationen på 26,2

måneder er som vist nedenfor:

Tabel 8 Nøgleresultater for effekt fra AIO KRK-studiet

XELOX + bevacizumab

(ITT: N = 127)

Modificeret XELIRI

+ bevacizumab

(ITT: N = 120)

Hazard ratio

95% konfidensinterval

p-værdi

Progressionsfri overlevelse efter 6 måneder

ITT

95 %

konfidensinterval

76 %

69 – 84 %

84 %

77 – 90 %

-

Median progressionsfri overlevelse

ITT

95 %

konfidensinterval

10,4 måneder

9,0 – 12,0

12,1 måneder

10,8 – 13,2

0,93

0,82 – 1,07

p = 0,30

Median samlet overlevelse

ITT

95 %

konfidensinterval

24,4 måneder

19,3 – 30,7

25,5 måneder

21,0 – 31,0

0,90

0,68 – 1,19

p = 0,45

Kombinationsterapi i 2. linjebehandling af metastatisk kolorektalkræft

Data fra et multicenter, randomiseret, kontrolleret klinisk fase III-studie (NO16967) understøtter

anvendelsen af capecitabin i kombination med oxaliplatin til 2. linjebehandling af metastatisk

kolorektalkræft. I denne undersøgelse blev 627 patienter med metastatisk kolorektalkræft, som

tidligere havde fået behandling med irinotecan i kombination med fluorpyrimidin som 1. linje-

behandling, randomiseret til behandling med XELOX eller FOLFOX-4. For doseringen af XELOX og

FOLFOX-4 (uden tillæg af placebo eller bevacizumab) se tabel 6. Det blev vist, at XELOX var non-

inferior i forhold til FOLFOX-4 med hensyn til progressionsfri overlevelse i per-protokolpopulationen

og intent-to-treat-populationen (se tabel 9). Resultaterne indikerer, at XELOX er ækvivalent med

FOLFOX-4 med hensyn til samlet overlevelse (se tabel 9). Den mediane follow-up tid på tidspunktet

for den primære analyse i intent-to-treat-populationen var 2,1 år. Data fra analyser efter yderligere 6

måneders follow-up fremgår også af tabel 9.

Tabel 9

Nøgleresultater fra non-inferioritetsanalyserne af studie NO16967

PRIMÆRE ANALYSE

XELOX

(PPP*: N=251; ITT**:

N=313)

FOLFOX-4

(PPP*: N = 252; ITT**: N=

314)

Population

Mediane tid til event (dage)

HR

PRIMÆRE ANALYSE

(95% KI)

Parameter: Progressionsfri overlevelse

1,03 (0,87; 1,24)

0,97 (0,83; 1,14)

Parameter: Samlet overlevelse

1,07 (0,88; 1,31)

1,03 (0,87; 1,23)

6 MÅNEDERS YDERLIGERE FOLLOW UP

Population

Mediane tid til event (dage)

HR

(95% KI)

Parameter: Progressionsfri overlevelse

1,04 (0,87; 1,24)

0,97 (0,83; 1,14)

Parameter: Samlet overlevelse

1,05 (0,88; 1,27)

1,02 (0,86; 1,21)

*PPP=per protokol population; **ITT=intent-to-treat population

Fremskreden ventrikelkræft:

Data fra et randomiseret, kontrolleret, klinisk fase III-multicenterstudie hos patienter med fremskreden

ventrikelkræft støtter anvendelsen af capecitabin som 1. linjebehandling af fremskreden ventrikelkræft

(ML17032). I dette studie blev 160 patienter randomiseret til behandling med capecitabin

(1.000 mg/m

to gange dagligt i 2 uger efterfulgt af 7 dages pause) og cisplatin (80 mg/m

som en 2-

timers infusion hver 3. uge). I alt blev 156 patienter randomiseret til behandling med 5-FU (800 mg/m

dagligt som kontinuerlig infusion på dag 1 til 5 hver 3. uge) og cisplatin (80 mg/m

som en 2-timers

infusion på dag 1 hver 3. uge). Capecitabin var i kombination med cisplatin non-inferiørt i forhold til

5-FU i kombination med cisplatin med hensyn til progressionsfri overlevelse i per protokolanalysen

(hazard ratio 0,81; 95 % konfidensinterval 0,63 – 1,04). Den mediane progressionsfrie overlevelse var

5,6 måneder (capecitabin + cisplatin) versus 5,0 måneder (5-FU + cisplatin). Resultatet for hazard

ratio for varighed af overlevelse (samlet overlevelse) svarede til resultatet for hazard ratio for

progressionsfri overlevelse (hazard ratio 0,85, 95 % konfidensinterval 0,64 – 1,13). Den mediane

varighed for overlevelse var 10,5 måneder (capecitabin + cisplatin) versus 9,3 måneder (5-FU +

cisplatin).

Data fra et randomiseret fase III-multicenterstudie, der sammenlignede capecitabin med 5-FU og i

kombination med enten oxaliplatin eller cisplatin til patienter med fremskreden ventrikelkræft, støtter

anvendelse af capecitabin til 1. linjebehandling af fremskreden ventrikelkræft (REAL-2). I dette studie

blev 1002 patienter randomiseret i et 2x2 faktor design til en af følgende fire arme:

ECF: epirubicin (50 mg/ m

som bolus på dag 1 hver 3. uge), cisplatin (60 mg/m

som en to-

timers infusion på dag 1 hver 3. uge) og 5-FU (200 mg/m

dagligt givet som kontinuerlig

infusion via et centralt venekateter).

ECX: epirubicin (50 mg/ m

som bolus på dag 1 hver 3. uge), cisplatin (60 mg/m

som en to-

timers infusion på dag 1 hver 3. uge) og capecitabin (625 mg/m

to gange dagligt givet

kontinuerligt).

EOF: epirubicin (50 mg/ m

som bolus på dag 1 hver 3. uge), oxaliplatin (130 mg/m

som en to-

timers infusion på dag 1 hver 3. uge) og 5-FU (200 mg/m

dagligt givet som kontinuerlig

infusion via en central linje).

EOX: epirubicin (50 mg/ m

som bolus på dag 1 hver 3. uge), oxaliplatin (130 mg/m

som en

to-timers infusion på dag 1 hver 3. uge) og capecitabin (625 mg/m

to gange dagligt givet

kontinuerligt).

Den primære effektanalyse i per protokolpopulationen demonstrerede non-inferioritet i samlet

overlevelse for capecitabin versus 5-FU regimerne (hazard ratio 0,86; 95 %konfidensinterval 0,8 -

0,99) og for oxaliplatin mod cisplatinbaserede regimer (hazard ratio 0,92; 95 % konfidensinterval

0,80 - 1,1). Den mediane samlede overlevelse var 10,9 måneder for de capecitabinbaserede regimer og

9,6 måneder for de 5-FU-baserede regimer. Den mediane samlede overlevelse var 10,0 måneder for de

cisplatinbaserede regimer og 10,4 måneder for de oxaliplatin-baserede regimer.

Capecitabin har også været anvendt i kombination med oxaliplatin til behandling af fremskreden

ventrikelkræft. Studier med capecitabin-monoterapi indikerer, at capecitabin har effekt i fremskreden

ventrikelkræft.

Kolonkræft, kolorektalkræft og fremskreden ventrikelkræft, metaanalyse

En metaanalyse af seks kliniske forsøg (studie SO14695, SO14796, M66001, NO16966, NO16967 og

M17032) støtter, at capecitabin kan erstatte 5-FU i mono- og kombinationsbehandling af

gastrointestinal kræft. Den poolede analyse omfatter 3097 patienter, som blev behandlet med regimer,

som indeholdt capecitabin, og 3074 patienter, som blev behandlet med regimer, som indeholdt 5-FU.

Den mediane samlede overlevelse var 703 dage (95 % konfidensinterval: 671, 745) hos patienter, som

blev behandlet med regimer, der indeholdt capecitabin og 683 dage (95 % konfidensinterval: 646,

715) hos patienter, som blev behandlet med regimer, der indeholdt 5-FU. Hazard ratio for samlet

overlevelse var 0,94 (95 % konfidensinterval: 0,89; 1,00: p = 0,0489). Det indikerer, at regimer, som

indeholder capecitabin, er non-inferiøre i forhold til regimer, som indeholder 5-FU.

Brystkræft:

Kombinationsbehandling med capecitabin og docetaxel ved lokal advanceret eller metastatisk

brystkræft

Data fra et randomiseret, kontrolleret, klinisk fase III-multicenterstudie støtter anvendelsen af

capecitabin i kombination med docetaxel til behandling af patienter med lokal fremskreden eller

metastatisk brystkræft hos hvem cytotoksisk kemoterapi, inklusive et antracyklin, har svigtet. I dette

studie randomiseredes 255 patienter til behandling med capecitabin (1.250 mg/m

to gange dagligt i 2

uger efterfulgt af en uges pause og behandling med docetaxel 75 mg/m

som 1 times intravøs infusion

hver 3. uge). 256 patienter blev randomiseret til behandling med docetaxel alene (100 mg/m

som 1

times intravøs infusion hver 3. uge). Overlevelsen var bedre i kombinationsarmen med capecitabin +

docetaxel (p = 0,0126). Den mediane overlevelse var 442 dage (docetaxel + capecitabin) vs. 352 dage

(docetaxel alene). De totale objektive responsrater i den totale randomiserede population (investigators

vurdering) var 41,6 % (capecitabin + docetaxel) vs. 29,7 % (docetaxel alene); p = 0,0058. Tid indtil

progressiv sygdom var længere i kombinationsarmen med capecitabin + docetaxel (p < 0,0001). Den

mediane tid indtil progression var 186 dage (capecitabin + docetaxel) vs. 128 dage (docetaxel alene).

Monoterapi med capecitabin efter svigt af taxaner og kemoterapi, som indeholder antracykliner, og af

patienter til hvem behandling med antracykliner ikke er indiceret

Data fra to kliniske multicenterstudier i fase II støtter anvendelsen af capecitabin-monoterapi hos

patienter, hos hvem taxoider og et antracyklinindeholdende kemoterapiregime har svigtet, eller hos

hvem yderligere antracyklinbehandling ikke er indiceret. I disse studier blev 236 patienter behandlet

med capecitabin (1.250 mg/m

to gange dagligt i 2 uger efterfulgt af en uges pause). De totale

objektive responsrater (investigators vurdering) var 20 % (første studie) og 25 % (andet studie). Den

mediane tid indtil progression var 93 og 98 dage. Den mediane overlevelse var 384 og 373 dage.

Alle indikationer

En metaanalyse af 14 kliniske studier med data fra mere end 4.700 patienter, som er blevet behandlet

med capecitabin-monoterapi eller capecitabin i kombination med forskellige kemoterapiregimer

indenfor flere indikationer (kolonkræft, kolorektalkræft, ventrikelkræft og brystkræft) viste, at

patienter behandlet med capecitabin, som udviklede hånd- og fodsyndrom, havde en længere samlet

overlevelse sammenlignet med patienter, som ikke udviklede hånd- og fodsyndrom: gennemsnitlige

samlede overlevelse var 1.100 dage (95 % konfidensinterval 1.007; 1.200) versus 691 dage (95 %

konfidensinterval 638; 754). Hazard ratio var 0,61 (95 % konfidensinterval 0,56; 0,66).

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

Capecitabins farmakokinetik er undersøgt i dosisintervallet 502 – 3.514 mg/m

/dag. Parametrene for

capecitabin, 5’-deoxy-5-fluorocytidin (5’-DFCR) og 5’-deoxy-5-fluorouridin (5’-DFUR) var ens på

dag 1 og 14. AUC for 5-FU var 30-35 % højere på dag 14. Dosisreduktion af capecitabin nedsætter

den systemiske eksponering for 5-FU mere end svarende til dosisproportionaliteten på grund af den

aktive metabolits non-lineære farmakokinetik.

Absorption

Efter oral administration absorberes capecitabin hurtigt og fuldstændigt efterfulgt af en omfattende

omdannelse til metabolitterne 5’-DFCR og 5‘-DFUR. Administration sammen med føde nedsætter

hastigheden af capecitabinabsorptionen, men medfører kun mindre virkning på 5‘-DFURs AUC og på

AUC af den efterfølgende metabolit 5-FU. Efter en dosis på 1250 mg/m

efter indtagelse af føde var

peak-plasmakoncentrationerne på dag 14 (C

g/ml) for capecitabin, 5’-DFCR, 5’-DFUR, 5-FU og

FBAL 4,67; 3,05; 12,1; 0,95 og 5,46. Tiden indtil peak-plasmakoncentrationen (T

, timer) var 1,50;

2,00; 2,00; 2,00 og 3,34. AUC

værdierne (

time/ml var 7,75; 7,24; 24,6; 2,03 og 36,3.

Fordeling

Humane plasmaundersøgelser in vitro har vist at capecitabin, 5

-DFCR, 5

-DFUR og 5-FU er hhv.

54 %, 10 %, 62 % og 10 % bundet til protein, hovedsageligt til albumin.

Biotransformation

Capecitabin metaboliseres først af hepatisk carboxylesterase til 5’-DFCR, som derefter omdannes til

5’-DFUR af cytidindeaminase, som fortrinsvis findes i leveren og i tumorvæv. Den videre katalytiske

aktivering af 5’-DFUR sker derefter ved hjælp af thymidinfosforylase (ThyPase). Enzymerne, som er

involverede i den katalytiske aktivering findes i tumorvæv, men også i normalt væv, om end i lavere

koncentrationer. Den sekventielle enzymatiske biotransformation af capecitabin til 5-FU fører til

højere koncentrationer inden i tumorcellerne. For så vidt angår kolorektale tumorer synes dannelsen af

5-FU hovedsageligt at være lokaliseret til stromale tumorceller. Efter oral administration af

capecitabin til patienter med kolorektalkræft var forholdet mellem koncentrationen af 5-FU i de

kolorektale tumorer og i de tilstødende væv 3,2 (spændvidde: 0,9 – 8,0). Forholdet mellem

koncentrationen af 5-FU i tumor og plasma var 21,4 (spændvidde: 3,9 – 59,9, n=8), mens forholdet

mellem normalt væv og plasma var 8,9 (spændvidde: 3,0 – 25,8, n=8). Thymidinfosforylaseaktiviteten

var 4 gange større i primært kolorektalt tumorvæv end i det tilstødende normale væv. I henhold til

immunohistokemiske studier synes thymidinfosforylase hovedsageligt lokaliseret i stromale

tumorceller.

5-FU nedbrydes yderligere af enzymet dihydropyrimidindehydrogenase (DPD) til det meget mindre

toksiske dihydro-5-fluoruracil (FUH

). Dihydropyrimidinase spalter pyrimidinringen til 5-fluoro-

ureidopropionsyre (FUPA). Endeligt spalter

-ureido-propionase FUPA til

-fluoro-

-alanin (FBAL),

som udskilles i urinen. Dihydropyrimidindehydrogenase (DPD) aktiviteten er det

hastighedsbestemmende trin. DPD deficit kan medføre øget toksicitet af capecitabin (se pkt. 4.3 og

4.4).

Elimination

Eliminationshalveringstiden (t

timer) for capecitabin, 5’-DFCR, 5’-DFUR, 5-FU og FBAL var 0,85,

1,11, 0,66, 0,76 og 3,23. Capecitabin og dets metabolitter udskilles primært i urinen. 95,5 % af den

indgivne capecitabindosis genfandtes i urinen. Udskillelse i fæces er minimal (2,6 %).

Hovedmetabolitten som udskilles i urinen er FBAL, der repræsenterer 57 % af den indgivne dosis. Ca.

3 % af den indgivne dosis udskilles uændret i urinen.

Kombinationsbehandling

Fase I-studier, som evaluerede capecitabins effekt på enten docetaxels eller paclitaxels farmakokinetik

og vice versa, viste ingen effekt af capecitabin på hverken docetaxels eller paclitaxels farmakokinetik

og AUC) og inden effekt af docetaxel eller paclitaxel på 5’-DFUR’s farmakokinetik.

Farmakokinetik i specielle populationer

Efter capecitabin-behandling af 505 patienter med kolorektalkræft, som fik 1250 mg/m

to gange

dagligt, blev der foretaget en populationsfarmakokinetisk analyse. Køn, tilstedeværelse eller fravær af

levermetastaser ved baseline, Karnofsky Performance Status, total bilirubin, serum-albumin, ASAT og

ALAT havde ingen statistisk signifikant effekt på farmakokinetikken af 5’-DFUR, 5-FU og FBAL.

Leverinsufficiens pga. Levermetastaser.

I henhold til et farmakokinetisk studie på kræftpatienter med let til moderat leverinsufficiens pga.

levermetastaser kan capecitabins biotilgængelighed og eksponeringen for 5-FU øges sammenlignet

med patienter uden leverinsufficiens. Der findes ingen farmakokinetiske data om patienter med svær

leverinsufficiens.

Nyreinsufficiens.

Baseret på et farmakokinetisk studie hos kræftpatienter med let til svær nyreinsufficiens er der ingen

tegn på effekt af creatininclearance på farmakokinetikken af det intakte lægemiddel og 5-FU.

Creatininclearance påvirkede den systemiske eksponering af 5’-DFUR (35 % stigning i AUC, når

creatininclearance aftog med 50 %) og FBAL (114 % stigning i AUC, når creatininclearance aftog

med 50 %). FBAL er en metabolit uden antiproliferativ aktivitet.

Ældre.

Baseret på populationsfarmakokinetiske analyser, som omfattede patienter i mange aldre (27 – 86 år),

og som omfattede 234 (46 %) patienter, som var mindst 65 år, spillede alderen ingen rolle for

farmakokinetikken af 5’-DFUR og 5-FU. FBAL’s AUC steg med alderen (20 % stigning i alder

medførte 15 % stigning i FBAL’s AUC). Denne stigning skyldes formentlig en ændring i

nyrefunktionen.

Etniske faktorer.

Efter oral administration af 825 mg/m

capecitabin to gange dagligt i 14 dage, havde patienter af

japansk oprindelse (n=18) omkring 36 % lavere C

og 24 % lavere AUC for capecitabin end

patienter af kaukasisk oprindelse (n=22). Patienter af japansk oprindelse havde også omkring 25 %

lavere C

og 34 % lavere AUC for FBAL end patienter af kaukasisk oprindelse. Den kliniske

betydning af disse forskelle er ukendt. Der forekom ingen signifikant forskel i eksponeringen af andre

metabolitter (5´-DFCR, 5´-DFUR og 5-FU).

5.3

Prækliniske sikkerhedsdata

I toksicitetsforsøg med gentagne doser førte dagligt oral administration af capecitabin til

cynomolgusabe og mus til toksiske virkninger, typiske for fluorpyrimidiner, på det gastrointestinale,

det lymfoide og det hæmatopoietiske system. De toksiske virkninger var reversible. Efter behandling

med capecitabin er der set hudtoksicitet, karakteriseret ved degenerative/regressive forandringer.

Capecitabin var fri for hepatisk og CNS toksicitet. Der blev set kardiovaskulær toksicitet (f.eks.

forlængelse af PR- og QT-intervallet) hos cynomolgusabe efter intravenøs administration

(100 mg/kg), men ikke efter gentagen oral dosering (1.379 mg/m

/dag).

Et to-års carcinogenicitetsstudie på mus gav ikke holdepunkter for at capecitabin var carcinogent.

I standardfertilitetsundersøgelser blev der observeret påvirkning af fertiliteten på hunmus, som fik

capecitabin, men effekten var dog reversibel efter en stoffri periode. Desuden indtraf der i en 13-ugers

undersøgelse atrofiske og degenerative forandringer i reproduktionsorganerne hos hanmus;

forandringerne var dog reversible efter en stoffri periode (se pkt. 4.6).

I embryotoksiske forsøg og i teratogenicitetsforsøg hos mus blev der set dosisrelaterede stigninger i

føtal resorption og teratogenicitet. Hos aber blev der set abort og embryoletalitet efter høje doser, men

der var ikke tegn på teratogenicitet.

Capecitabin var ikke mutagent in vitro overfor bakterier (Ames test) eller overfor celler fra pattedyr

(kinesisk hamster V79/HPRT gene mutation assay). Capecitabin var dog ligesom andre

nukleosidanaloger (dvs. 5-FU) klastogent på humane lymfocytter (in vitro), og der var et positivt trend

i in vivo mikronukleustesten på mus.

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

Tabletkernen

Vandfri lactose

Croscarmellosenatrium

Hypromellose (E-5)

Mikrokrystallinsk cellulose

Magnesiumstearat

Tabletovertrækket

Ecansya 150 mg filmovertrukne tabletter

Hypromellose (6cps)

Talcum

Titandioxid (E171)

Rød jernoxid (E172)

Gul jernoxid (E172

Ecansya 300 mg filmovertrukne tabletter

Hypromellose (6cps)

Talkum

Titandioxid (E171)

Ecansya 500 mg filmovertrukne tabletter

Hypromellose (6cps)

Talcum

Titandioxid (E171)

Rød jernoxid (E172)

Gul jernoxid (E172

6.2

Uforligeligheder

Ikke relevant

6.3

Opbevaringstid

3 år.

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Aluminium/aluminium-blistere:

Dette lægemiddel kræver ingen særlige forholdsregler vedrørende opbevaringen.

PVC/PVdC/aluminium-blistere:

Må ikke opbevares ved temperaturer over 30 °C.

6.5

Emballagetype og pakningsstørrelser

Aluminium/aluminium- eller PVC/PVdC/aluminium-blistere indeholdende 10 filmovertrukne

tabletter. Hver pakke indeholder 30, 60 eller 120 filmovertrukne tabletter.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

6.6

Regler for bortskaffelse

Ingen særlige forholdsregler.

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenien

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE)

Ecansya 150 mg filmovertrukne tabletter.

Aluminium/aluminium-blistere:

30 Filmovertrukne tabletter: EU/1/12/763/001

60 Filmovertrukne tabletter: EU/1/12/763/002

120 Filmovertrukne tabletter: EU/1/12/763/003

PVC/PVdC/aluminium-blistere:

30 Filmovertrukne tabletter: EU/1/12/763/004

60 Filmovertrukne tabletter: EU/1/12/763/005

120 Filmovertrukne tabletter: EU/1/12/763/006

Ecansya 300 mg filmovertrukne tabletter.

Aluminium/aluminium-blistere:

30 Filmovertrukne tabletter: EU/1/12/763/007

60 Filmovertrukne tabletter: EU/1/12/763/008

120 Filmovertrukne tabletter: EU/1/12/763/009

PVC/PVdC/aluminium-blistere:

30 Filmovertrukne tabletter: EU/1/12/763/010

60 Filmovertrukne tabletter: EU/1/12/763/011

120 Filmovertrukne tabletter: EU/1/12/763/012

Ecansya 500 mg filmovertrukne tabletter.

Aluminium/aluminium-blistere:

30 Filmovertrukne tabletter: EU/1/12/763/013

60 Filmovertrukne tabletter: EU/1/12/763/014

120 Filmovertrukne tabletter: EU/1/12/763/015

PVC/PVdC/aluminium-blistere:

30 Filmovertrukne tabletter: EU/1/12/763/016

60 Filmovertrukne tabletter: EU/1/12/763/017

120 Filmovertrukne tabletter: EU/1/12/763/018

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF

TILLADELSEN

Dato for første markedsføringstilladelse: 20 april 2012

Dato for fornyelse af tilladelsen: 9. december 2016

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

Yderligere information om dette lægemiddel findes på Det Europæiske Lægemiddelagenturs

hjemmeside http://www.ema.europa.eu

7 Westferry Circus

Canary Wharf

London E14 4HB

United Kingdom

An agency of the European Union

Telephone

+44 (0)20 7418 8400

Facsimile

+44 (0)20 7418 8416

E-mail

info@ema.europa.eu

Website

www.ema.europa.eu

© European Medicines Agency, 2013. Reproduction is authorised provided the source is acknowledged.

EMA/132739/2012

EMEA/H/C/002605

EPAR - sammendrag for offentligheden

Ecansya

capecitabin

Dette dokument er et sammendrag af den europæiske offentlige vurderingsrapport (EPAR) for

Ecansya. Det forklarer, hvordan Udvalget for Lægemidler til Mennesker (CHMP) vurderede lægemidlet

og nåede frem til sin udtalelse til fordel for udstedelse af en markedsføringstilladelse og til sine

anbefalinger om anvendelsesbetingelserne for Ecansya.

Hvad er Ecansya?

Ecansya er et lægemiddel, der indeholder det aktive stof capecitabin. Det fås som tabletter (150, 300

og 500 mg).

Ecansya er et ”generisk lægemiddel” og et ”hybridt lægemiddel”. Det betyder, at det er identisk med

et ”referencelægemiddel”, men at det indeholder capecitabin i en ny styrke i tillæg til de eksisterende

styrker. Mens referencelægemidlet Xeloda fås som 150 og 500 mg tabletter, fås Ecansya også som

300 mg tabletter. Der kan indhentes yderligere oplysninger om generiske lægemidler i dokumentet

med spørgsmål og svar her.

Hvad anvendes Ecansya til?

Ecansya er et lægemiddel mod kræft. Det anvendes ved:

tyktarmskræft (koloncancer). Ecansya kan anvendes med eller uden andre midler mod kræft til

patienter, der er opereret for tyktarmskræft i ‘stadium III’ eller ‘Dukes’ stadium C’,

metastatisk kolorektal cancer (kræft i tyktarm/endetarm, der har bredt sig til andre dele af

kroppen). Ecansya anvendes med eller uden andre lægemidler mod kræft,

fremskreden mavekræft. Ecansya anvendes sammen med andre lægemidler mod kræft, herunder

et platinholdigt kræftmiddel såsom cisplatin,

Tidligere kendt som Capecitabine Krka.

Ecansya0F

Side 2/3

lokalt fremskredent eller metastatisk brystkræft (brystkræft, der er begyndt at brede sig til andre

dele af kroppen). Ecansya anvendes her sammen med docetaxel (et andet lægemiddel mod kræft)

efter svigt af antracykliner (en anden form for lægemiddel mod kræft). Det kan også bruges alene,

når behandling med såvel antracykliner som taxaner (en anden form for lægemiddel mod kræft)

ikke har virket, eller når det ikke er hensigtsmæssigt for patienten at gentage behandlingen med

antracykliner.

Lægemidlet udleveres kun efter recept.

Hvordan anvendes Ecansya?

Ecansya bør kun ordineres af en læge, som er specialiseret i brug af lægemidler mod kræft.

Ecansya tages to gange dagligt i doser mellem 625 og 1 250 mg pr. kvadratmeter legemsoverflade

(beregnet ved anvendelse af patientens højde og vægt). Dosis afhænger af, hvilken form for kræft der

behandles. Lægen beregner det antal tabletter på 150 mg, 300 mg og 500 mg, som patienten skal

tage. Ecansya-tabletterne sluges hele med vand inden for 30 minutter efter et måltid.

Behandlingen fortsættes i seks måneder efter tyktarmsoperationen. Til andre former for kræft bringes

behandlingen til ophør, hvis sygdommen forværres, eller hvis patienten ikke kan tåle behandlingen.

Dosis skal tilpasses, hvis patienten har lever- eller nyresygdom, eller hvis der opstår bestemte

bivirkninger.

De fuldstændige oplysninger herom fremgår af produktresuméet (også er en del af EPAR).

Hvordan virker Ecansya?

Det aktive stof i Ecansya, capecitabin, er et cytotoksisk lægemiddel (et lægemiddel, som dræber celler,

der deler sig såsom kræftceller) og tilhører gruppen af ’antimetabolitter’ (stofskiftehæmmere).

Capecitabin er et ‘prodrug’ (et forstadium), der i kroppen omdannes til 5-fluoruracil (5-FU), men

omdannelsen sker i højere grad i svulstcellerne end i normalt væv. Det tages som tabletter, mens 5-FU

sædvanligvis må gives ved indsprøjtning.

5-FU er en pyrimidinanalog Pyrimidiner er en del af cellernes genetiske materiale (dna og rna). I

kroppen indtager 5-FU pyrimidinets plads og forstyrrer virkningen af de enzymer, der medvirker ved

dannelse af nyt dna. Derved hæmmes væksten af kræftcellerne, der til sidst dør.

Hvordan blev Ecansya undersøgt?

Virksomheden fremlagde data fra faglitteraturen om capecitabin.

Virksomheden gennemførte en bioækvivalensundersøgelse for at påvise, at Ecansya danner den

samme mængde capecitabin i blodet som 500 mg af referencelægemidlet.

Hvilke fordele og risici er der forbundet med Ecansya?

Da Ecansya er bioækvivalent med referencelægemidlet, anses dets fordele og risici for at være de

samme som for referencelægemidlet.

Hvorfor blev Ecansya godkendt?

CHMP konkluderede, at Ecansya i overensstemmelse med EU’s krav har vist sig at være af

sammenlignelig kvalitet og er bioækvivalent med Xeloda. Det var derfor CHMP's opfattelse, at

Ecansya0F

Side 3/3

fordelene opvejer de identificerede risici som for Xeloda. Udvalget anbefalede udstedelse af en

markedsføringstilladelse for Ecansya.

Andre oplysninger om Ecansya:

Europa-Kommissionen udstedte en markedsføringstilladelse med gyldighed i hele Den Europæiske

Union for Capecitabine Krka den 20. april 2012. Lægemidlets navn blev ændret til Ecansya den 16.

november 2012.

Den fuldstændige EPAR for Ecansya findes på agenturets websted under ema.europa.eu/Find

medicine/Human medicines/European public assessment reports. Hvis du ønsker yderligere

oplysninger om behandling med Ecansya, kan du læse indlægssedlen (også en del af denne EPAR) eller

kontakte din læge eller dit apotek.

Den fuldstændige EPAR for referencelægemidlet findes også på agenturets websted

Dette sammendrag blev sidst ajourført i 05-2013.

Andre produkter

search_alerts

share_this_information