Dutasteride "Accord" 0,5 mg kapsler, bløde

Danmark - dansk - Lægemiddelstyrelsen (Danish Medicines Agency)

Køb det nu

Produktets egenskaber SPC
Aktiv bestanddel:
DUTASTERID
Tilgængelig fra:
Accord Healthcare B.V.
ATC-kode:
G04CB02
INN (International Name):
dutasteride
Dosering:
0,5 mg
Lægemiddelform:
kapsler, bløde
Autorisationsnummer:
53815
Autorisation dato:
2015-09-23

30. april 2019

PRODUKTRESUMÉ

for

Dutasteride "Accord", bløde kapsler

0.

D.SP.NR.

29183

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

Dutasteride "Accord"

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Hver kapsel indeholder 0,5 mg dutasterid.

Hjælpestof, som behandleren skal være opmærksom på

Hver kapsel kan indeholde spormængder af sojalecithin.

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.

LÆGEMIDDELFORM

Bløde kapsler

Gule, uigennemsigtige, aflange kapsler på 16,65 mm×6,68 mm, fyldt med en klar, transparent

olieopløsning, printet "2632" med sort blæk.

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

Behandling af moderate til svære symptomer på benign prostatahyperplasi (BPH).

Nedsættelse af risikoen for akut urinretention (AUR) og operation hos patienter med

moderate til svære symptomer på BPH.

For oplysninger om behandlingens virkning og patientgrupper, der indgik i de kliniske

studier, se pkt. 5.1.

dk_hum_53815_spc.doc

Side 1 af 15

4.2

Dosering og indgivelsesmåde

Dosering

Dutasteride "Accord" kan gives administreres alene eller sammen med

-blokkeren

tamsulosin (0,4 mg) (se pkt. 4.4, 4.8 og 5.1).

Voksne (inklusive ældre)

Den anbefalede dosis af Dutasteride "Accord" er 1 kapsel (0,5 mg) oralt, en gang daglig.

Kapslen skal synkes hel og må ikke tygges eller åbnes, fordi indholdet i kapslen kan forårsage

irritation af slimhinden i mund og svælg. Kapslen kan indtages med eller uden mad. Selvom

forbedring kan indtræde tidligt, kan det vare op til et halvt år, før effekten af behandlingen

viser sig.

Dosisjustering hos ældre er ikke påkrævet.

Nedsat nyrefunktion

Dutasterids farmakokinetik ved nedsat nyrefunktion er ikke undersøgt. Dosisjustering

forventes ikke hos patienter med nedsat nyrefunktion (se pkt. 5.2).

Nedsat leverfunktion

Forsigtighed ved behandling af patienter med mild til moderat nedsat leverfunktion, da

dutasterids farmakokinetik ikke er undersøgt (se pkt. 4.4 og pkt. 5.2). Hos patienter med svært

nedsat leverfunktion er dutasterid kontraindiceret (se pkt. 4.3).

4.3

Kontraindikationer

Dutasteride "Accord" er kontraindiceret:

til kvinder og børn og unge (se pkt. 4.6).

til patienter med overfølsomhed over for dutasterid, andre 5-

-reduktasehæmmere,

lecithin, soja, peanuts eller et eller flere af hjælpestofferne anført i pkt. 6.1.

til patienter med svært nedsat leverfunktion.

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Kombinationsbehandlingen skal ordineres efter omhyggelig vurdering af fordele og ulemper

pga. eventuelt øget risiko for bivirkninger (herunder hjerteinsufficiens), og efter at andre

behandlingsmuligheder, herunder monoterapi (se pkt. 4.2), er blevet overvejet.

Hjerteinsufficiens

I to 4-årige kliniske studier var forekomsten af hjerteinsufficiens (en samlet betegnelse for

forskellige indberettede bivirkninger, primært hjerteinsufficiens og kongestiv

hjerteinsufficiens) højere hos patienter, der fik en kombination af dutasterid og en

-blokker,

primært tamsulosin, end hos de patienter, der ikke fik kombinationen. I disse to studier var

forekomsten af hjerteinsufficiens lav (≤ 1 %) og varierede mellem studierne (se pkt. 5.1).

Virkning på prostata-specifikt antigen (PSA) og påvisning af prostatacancer

Digital rektalundersøgelse og andre udredninger for at udelukke prostatacancer bør

foretages hos patienterne før behandling med Dutasteride "Accord" indledes og derefter

regelmæssigt.

Koncentrationen af prostata-specifikt antigen (PSA) i serum er vigtig ved påvisning af

prostatacancer. Dutasterid medfører et fald i gennemsnitligt serum-PSA på omkring 50 %

efter 6 måneders behandling.

dk_hum_53815_spc.doc

Side 2 af 15

Patienter i behandling med dutasterid skal have fastsat en ny PSA-baseline efter 6

måneders behandling med dutasterid. Det anbefales at kontrollere PSA-værdierne

regelmæssigt derefter. Enhver bekræftet stigning fra laveste PSA-niveau under behandling

med dutasterid kan signalere tilstedeværelse af prostatacancer (især højmalign cancer) eller

manglende compliance ved behandling med Dutasteride "Accord". Dette skal omhyggeligt

evalueres, også hvis værdierne stadig er inden for normalområdet for mænd, der ikke tager

5α-reduktasehæmmere (se pkt. 5.1). Ved vurdering af en PSA-værdi hos en patient i

behandling med dutasterid, skal denne sammenlignes med tidligere PSA-værdier.

Behandling med dutasterid interfererer ikke med anvendelsen af PSA som værktøj til at

assistere i diagnosticering af prostatacancer efter en ny baseline er etableret (se pkt. 5.1).

Der opnås samme serum-PSA som før behandling inden for 6 måneder efter seponering.

Forholdet mellem frit og totalt PSA forbliver konstant under behandling med dutasterid.

Hvis lægen vælger at anvende den procentvise frie PSA til at diagnosticere prostatacancer

hos mænd der bliver behandlet med Dutasteride "Accord", er justering af værdien ikke

nødvendig.

Prostatacancer og højmaligne tumorer

Resultater fra et klinisk studie (REDUCE) hos mænd med øget risiko for prostatacancer

viste en øget forekomst af Gleason 8-10 prostatacancer hos mænd i behandling med

dutasterid sammenlignet med placebo. Sammenhængen mellem dutasterid og højmalign

cancer er ikke klarlagt. Mænd i behandling med dutasterid skal regelmæssigt vurderes for

risiko for prostatacancer, herunder måling af PSA (se pkt. 5.1).

Utætte kapsler

Dutasterid absorberes gennem huden. Derfor bør kvinder, børn og unge ikke komme i

kontakt med utætte kapsler (se pkt. 4.6). Hvis der er kontakt med utætte kapsler, skal

huden straks vaskes med vand og sæbe.

Nedsat leverfunktion

Der bør udvises forsigtighed ved behandling af patienter med mild til moderat nedsat

leverfunktion, idet dutasterid ikke er undersøgt hos patienter med leversygdom (se pkt.

4.2, 4.3 og 5.2).

Neoplasi i bryst

Brystcancer er blevet rapporteret hos mænd, der fik dutasterid under kliniske studier (se

pkt. 5.1) og i perioden efter markedsføring. Lægen skal vejlede patienterne om straks at

informere om ændringer i brystvævet, såsom knuder eller udflåd fra brystvorter. Det er på

nuværende tidspunkt uklart, hvorvidt der er en kausal sammenhæng mellem forekomsten af

brystcancer hos mænd og længere tids anvendelse af dutasterid.

dk_hum_53815_spc.doc

Side 3 af 15

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Se pkt. 4.4 for oplysninger om nedsatte PSA-værdier under behandling med dutasterid og

vejledning om påvisning af prostatacancer.

Andre lægemidlers virkning på dutasterids farmakokinetik

Anvendt sammen med CYP3A4- og/eller P-glycoproteinhæmmere:

Dutasterid udskilles hovedsageligt via metabolisme. In-vitro studier viser, at denne

metabolisme katalyseres af CYP3A4 og CYP3A5. Der er ikke foretaget interaktionsstudier

med potente CYP3A4-hæmmere. Dog viste et farmakokinetisk studie hos et fåtal af

patienter, som samtidig var i behandling med verapamil eller diltiazem (moderate

hæmmere af CYP3A4 og P-glycoprotein), at serumkoncentrationerne af dutasterid

gennemsnitlig var 1,6-1,8 gange højere end hos andre patienter.

Serumkoncentrationerne kan øges ved langtidskombination med potente hæmmere af

CYP3A4 (f.eks. ritonavir, indinavir, nefazodon, itraconazol, ketoconazol administreret oralt).

Det er ikke sandsynligt, at øget koncentration af dutasterid fører til øget hæmning af 5-

reduktase. Hvis der forekommer bivirkninger, kan det overvejes at nedsætte

doseringshyppighed. Ved enzymhæmning kan den lange halveringstid muligvis blive

yderligere forlænget, og det kan vare mere end et halvt år, før ny steady-state opnås.

Administration af 12 g cholestyramin 1 time efter en enkeltdosis dutasterid på 5 mg havde

ingen virkning på dutasterids farmakokinetik.

Dutasterids virkning på andre lægemidlers farmakokinetik

Dutasterid har ingen virkning på farmakokinetikken af warfarin eller digoxin. Dette

indikerer, at dutasterid ikke hæmmer eller inducerer CYP2C9 eller transporter-P-

glycoprotein. In vitro interaktionsstudier indikerer, at dutasterid ikke hæmmer enzymerne

CYP1A2, CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19 eller CYP3A4.

I et lille 2-ugers studie (N=24) hos raske mænd havde dutasterid (0,5 mg daglig) ingen

virkning på farmakokinetikken for tamsulosin eller terazosin. Der var heller ingen tegn på

farmakodynamisk interaktion

4.6

Graviditet og amning

Dutasteride "Accord" er kontraindiceret til kvinder.

Fertilitet

Der er set påvirkning af spermakvaliteten (nedsat spermatozoantal, volumen og

bevægelighed) ved anvendelse af dutasterid hos raske mænd (se pkt. 5.1). Muligheden

for nedsat mandlig fertilitet kan ikke udelukkes.

Graviditet

Dutasterid hæmmer som andre 5-

-reduktasehæmmere omdannelsen af testosteron til

dihydrotestosteron. Udviklingen af et drengefosters ydre kønsorganer kan derfor

hæmmes, hvis de gives til en gravid kvinde (se pkt. 4.4). Små mængder dutasterid er

blevet sporet i sæd fra personer, der har fået dutasterid 0,5 mg daglig. Det vides ikke

hvorvidt et drengefoster skulle påvirkes negativt, hvis moderen har været i kontakt med

sæd fra en person i behandling med dutasterid (risikoen er størst i de første 16 uger af

graviditeten).

dk_hum_53815_spc.doc

Side 4 af 15

Som det gælder for alle 5

-reduktasehæmmere, anbefales det, at patienten undgår at

eksponere hans partner til sperma ved at bruge kondom, hvis patientens partner er eller

kan blive gravid.

For oplysninger om prækliniske data, se pkt. 5.3.

Amning

Det vides ikke, om dutasterid udskilles i human mælk.

4.7

Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner

Ikke mærkning.

På baggrund af dutasterids farmakodynamiske egenskaber er der intet der tyder på, at

behandling med dutasterid påvirker evnen til at køre bil eller betjene maskiner.

4.8

Bivirkninger

Dutasterid som monoterapi

Ca. 19 % af de 2.167 patienter, som fik dutasterid i de 2-årige placebokontrollerede kliniske

studier i fase III, fik bivirkninger i løbet af det første år af behandlingen. De fleste var milde

til moderate og forekom i det reproduktive system. Der sås ingen ændringer i

bivirkningsprofilen efter yderligere 2 års åbne studier.

Tabellen nedenfor viser bivirkninger fra kontrollerede, kliniske studier og bivirkninger

indberettet efter markedsføring. Bivirkninger fra de kliniske studier er investigator-vurderede,

lægemiddelrelaterede bivirkninger (hvor forekomsten er

1 %), som er rapporteret

hyppigere hos patienter i behandling med dutasterid end med placebo i det første år af

behandlingen. Bivirkninger efter markedsføring stammer fra spontane indberetninger, og

derfor er den faktiske hyppighed ikke kendt:

Meget almindelig (≥ 1/10); Almindelig (≥ 1/100 til < 1/10); Ikke almindelig (≥ 1/1.000 til

< 1/100); Sjælden (≥ 1/10.000 til < 1/1.000); Meget sjælden (< 1/10.000); ikke kendt (kan

ikke estimeres ud fra forhåndenværende data.)

Organklasser

Bivirkning

Hyppighed fra data i kliniske studier

Hyppighed i løbet af

det første år af

behandlingen

(n=2167)

Hyppighed i lø-

bet af det andet

år af behand-

lingen (n=1744)

Det reproduktive system

og mammae

Impotens

6,0 %

1,7 %

Ændret (nedsat) libido

3,7 %

0,6 %

Ejakulationsbesvær

1,8 %

0,5 %

Brystsygdomme

1,3 %

1,3 %

Immunsystemet

Allergiske reaktioner,

herunder udslæt, kløe,

nældefeber, lokalt ødem

og angioødem

Hyppighed vurderet ud fra data

indberettet efter markedsføring

Ikke kendt

dk_hum_53815_spc.doc

Side 5 af 15

Psykiske forstyrrelser

Nedtrykthed

Ikke kendt

Hud og subkutane væv

Alopeci (primært tab af

kropsbehåring),

hypertrikose

Ikke almindelig

Det reproduktive system

og mammae

Testikel smerte og

hævelse

Ikke kendt

Disse seksuelle bivirkninger er associeret med behandling med dutasterid (inklusive monoterapi og

i kombination med tamsulosin). Disse bivirkninger kan vare ved efter seponering af behandlingen.

Dutasterids rolle i forhold til denne persistens af bivirkninger er ikke kendt.

Herunder ømhed af bryst og gynækomasti.

Dutasterid i kombination med α-blokkeren tamsulosin

Data fra det 4 årige CombAT-studie, hvor dutasterid 0,5 mg (n=1.623) og tamsulosin 0,4

mg (n=1611) en gang daglig, alene og i kombinationsbehandling, (n=1.610) har vist, at

hyppigheden af investigator-vurderede, lægemiddelrelaterede bivirkninger i løbet af første,

andet, tredje og fjerde år af behandlingen er hhv. 22 %, 6 %, 4 % og 2 % for

dutasterid/tamsulosin i kombinationsbehandling, 15 %, 6 %, 3 % og 2 % for dutasterid som

monoterapi og 13 %, 5 %, 2 % og 2 % for tamsulosin som monoterapi. Den højere

hyppighed af bivirkninger i gruppen med kombinationsbehandling i det første år af

behandlingen skyldtes en højere hyppighed af reproduktionsforstyrrelser, især

ejakulationsbesvær, observeret i denne gruppe.

Følgende investigator-vurderede, lægemiddelrelaterede bivirkninger er rapporteret med en

hyppighed på

1 % i det første år af behandlingen i CombAT-studiet; hyppigheden af

disse bivirkninger i løbet af den 4-årige behandlingsperiode vises i nedenstående tabel:

Systemorgan-

klasse

Bivirkning

Hyppighed i behandlingsperioden

År 1

År 2

År 3

År 4

Kombination

(n=1610)

(n=1428)

(n=1283)

(n=1200)

Dutasterid

(n=1623)

(n=1464)

(n=1325)

(n=1200)

Tamsulosin

(n=1611)

(n=1468)

(n=1281)

(n=1112)

Nervesystemet

Svimmelhed

Kombination

1,4 %

0,1 %

< 0,1 %

0,2 %

Dutasterid

0,7 %

0,1 %

< 0,1 %

< 0,1 %

Tamsulosin

1,3 %

0,4 %

< 0,1 %

Hjerte

Hjerteinsufficiens

(samlet betegnelse

Kombination

0,2 %

0,4 %

0,2 %

0,2 %

Dutasterid

< 0,1 %

0,1 %

< 0,1 %

Tamsulosin

0,1 %

< 0,1 %

0,4 %

0,2 %

reproduktive

system og

mammae,

psykiske

Impotens

Kombination

6,3 %

1,8 %

0,9 %

0,4 %

Dutasterid

5,1 %

1,6 %

0,6 %

0,3 %

Tamsulosin

3,3 %

1,0 %

0,6 %

1,1 %

Ændret (nedsat) libido

dk_hum_53815_spc.doc

Side 6 af 15

forstyrrelser og

undersøgelser

Kombination

5,3 %

0,8 %

0,2 %

Dutasterid

3,8 %

1,0 %

0,2 %

Tamsulosin

2,5 %

0,7 %

0,2 %

< 0,1 %

Ejakulationsbesvær

Kombination

9,0 %

1,0 %

0,5 %

< 0,1 %

Dutasterid

1,5 %

0,5 %

0,2 %

0,3 %

Tamsulosin

2,7 %

0,5 %

0,2 %

0,3 %

Brystsygdomme

Kombination

2,1 %

0,8 %

0,9 %

0,6 %

Dutasterid

1,7 %

1,2 %

0,5 %

0,7 %

Tamsulosin

0,8 %

0,4 %

0,2 %

Kombination = dutasterid 0,5 mg en gang daglig plus tamsulosin 0,4 mg en gang daglig.

Den samlede betegnelse hjerteinsufficiens omfatter kongestiv hjerteinsufficiens,

hjerteinsufficiens, venstresidig hjerteinsufficiens, akut hjerteinsufficiens, kardiogent shock, akut

venstresidig hjerteinsufficiens, højresidig hjerteinsufficiens, akut højresidig hjerteinsufficiens,

ventrikel insufficiens, kardiopulmonal insufficiens, kongestiv kardiomyopati.

Disse seksuelle bivirkninger er associeret med behandling med dutasterid (inklusive monoterapi og

i kombination med tamsulosin). Disse bivirkninger kan vare ved efter seponering af behandlingen.

Dutasterids rolle i forhold til denne persistens af bivirkninger er ikke kendt.

Herunder ømhed af bryst og gynækomasti.

Andre data

REDUCE-studiet viste en højere forekomst af Gleason 8-10 prostatacancer hos mænd

behandlet med dutasterid sammenlignet med placebo (se pkt. 4.4 og 5.1). Det er ikke

klarlagt, hvorvidt dutasterids reducerende virkning på prostatavolumen eller

studierelaterede faktorer påvirkede resultaterne af dette studie.

Følgende er blevet rapporteret under kliniske studier og ved anvendelse efter

markedsføring: Brystcancer hos mænd (se pkt. 4.4).

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det

muliggør løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og

sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger via:

Lægemiddelstyrelsen

Axel Heides Gade 1

DK-2300 København S

Websted: www.meldenbivirkning.dk

E-mail: dkma@dkma.dk

4.9

Overdosering

I dutasterid-studier med frivillige er dutasterid givet i enkeltdoser på op til 40 mg/dag

(80 gange den terapeutiske dosis) i 7 dage uden væsentlige sikkerhedsproblemer. I

kliniske studier har patienter modtaget doser på 5 mg daglig i 6 måneder, uden at der er

set andre bivirkninger end ved 0,5 mg. Der findes ingen specifik antidot mod dutasterid,

derfor bør der i tilfælde af mistanke om overdosering gives passende symptomatisk og

understøttende behandling.

4.10

Udlevering

dk_hum_53815_spc.doc

Side 7 af 15

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.0

Terapeutisk klassifikation

ATC-kode: G 04 CB 02. Midler anvendt ved benign prostatahypertrofi, Testosteron-5-alfa-

reduktase inhibitorer.

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Dutasterid reducerer niveauet af cirkulerende dihydrotestosteron (DHT) ved at hæmme

både isoenzym type 1 og type 2 af 5-

-reduktase, som omdanner testosteron til DHT.

Dutasterid som monoterapi

Virkning på DHT/testosteron

Reduktion af DHT er dosisafhængig og optræder inden for 1-2 uger (henholdsvis 85 % og

90 % reduktion) efter daglig indtagelse af dutasterid.

Hos patienter med BPH i behandling med 0,5 mg dutasterid daglig, var den gennemsnitlige

reduktion i serum-DHT 94 % efter 1 år og 93 % efter 2 år, og det gennemsnitlige øgede

indhold af testosteron i serum var 19 % efter både 1 og 2 år.

Virkning på prostatavolumen

Signifikant reduktion i prostatavolumen er set allerede 1 måned efter behandlingsstart, og

reduktionen fortsatte frem til 24. måned (p<0,001). Efter 12 måneder på dutasterid sås en

gennemsnitlig reduktion på 23,6 % (fra 54,9 ml som udgangsværdi til 42,1 ml)

sammenlignet med en gennemsnitlig reduktion på 0,5 % (fra 54,0 ml til 53,7 ml) i

placebogruppen.

Signifikante reduktioner (p<0,001) forekom også i prostatas transitionszonevolumen

allerede efter 1 måned, og de fortsætter frem til 24. måned, med en gennemsnitlig

reduktion på 17,8 % (fra 26,8 ml

som udgangsværdi til 21,4 ml) i dutasterid-gruppen

sammenlignet med placebogruppen, hvor der var en gennemsnitlig stigning på 7,9 % (fra

26,8 ml til 27,5 ml) i 12. måned. Den reduktion, der sås af prostata i løbet af de første 2 år

af den dobbeltblindede behandling, blev opretholdt i de følgende 2 år i åbne

opfølgningsstudier. Når prostata reduceres, mindskes både symptomerne og risikoen for

AUR og BPH-relateret operation.

Kliniske studier

I tre primære effektstudier (2-årige, multicenter, multinationale, placebokontrollerede,

dobbeltblindede) blev dutasterid 0,5 mg dagligt undersøgt over for placebo hos 4.325

mænd med moderate til svære symptomer på BPH, med et prostatavolumen på

30 ml og

en PSA-værdi på 1,5-10 ng/ml. Disse studier blev videreført som åbne studier i yderligere

2 år, hvor alle de patienter, der stadig var i studiet, fik dutasterid i samme dosis på 0,5 mg.

37 % af de oprindeligt randomiserede patienter som fik placebo og 40 % af de dutasterid-

randomiserede patienter forblev i studiet i alle 4 år. De fleste (71 %) af de 2.340 patienter i

de åbne opfølgningsstudier gennemførte de 2 års supplerende behandling.

De vigtigste kliniske effektparametre var American Urological Association Symptom

Index (AUA-SI), maksimalt urinflow (Q

) og forekomst af AUR og BPH-relateret

operation.

dk_hum_53815_spc.doc

Side 8 af 15

AUA SI er et spørgeskema med syv spørgsmål om BPH-relaterede symptomer. Det højeste

opnåelige pointtal er 35. Udgangsværdien var gennemsnitligt ca. 17 point. Efter et halvt, 1

og 2 års behandling bedredes placebogruppen gennemsnitlig med henholdsvis 2,5, 2,5 og

2,3 point. Dutasterid-gruppen blev forbedret med henholdsvis 3,2, 3,8 og 4,5 point.

Forskellen mellem grupperne var statistisk signifikant. Forbedringen i AUA SI fra de 2

første års behandling blev opretholdt i de følgende 2 års åbne opfølgningsstudier.

Q

max

(maksimalt urinflow)

Den gennemsnitlige udgangsværdi for Q

var ca. 10 ml/s (normal Q

15 ml/s). Efter

1 og 2 års behandling var flowet i placebogruppen forbedret med henholdsvis 0,8 ml/s og

0,9 ml/s mod henholdsvis 1,7 ml/s og 2,0 ml/s i dutasterid-gruppen. Forskellen mellem de

to grupper var statistisk signifikant fra første måned og hele studiet igennem. Det øgede

, der sås i de første 2 år af den dobbeltblindede behandling blev opretholdt i de

følgende 2 års åbne studier.

Akut urinretention og operation

Efter 2 års behandling var forekomsten af AUR 4,2 % i placebogruppen mod 1,8 % i

Dutasteridgruppen (57 % risikoreduktion). Forskellen er statistisk signifikant og betyder, at

42 patienter (95 % konfidensinterval 30-73) skal behandles i 2 år for at undgå ét tilfælde af

AUR.

BPH-relateret operation efter 2 år blev foretaget hos 4,1 % i placebogruppen og hos 2,2 % i

Dutasteridgruppen (48 % risikoreduktion). Forskellen er statistisk signifikant og betyder, at

51 patienter (95 % konfidensinterval 33-109) skal behandles i 2 år for at undgå én

operation.

Hårvækst

Dutasterids virkning på hårvækst blev ikke formelt vurderet i fase III studier, men 5-

reduktasehæmmere kan reducere hårtab og kan øge hårvæksten hos personer med hårtab,

der skyldes reduktion i de mandlige kønshormoner (alopeci androgenica).

Thyreoideafunktion

Thyreoideafunktionen blev vurderet i et 1-årigt studie hos raske mænd. Frie

thyroxinværdier var stabile under behandling med dutasterid, men TSH-værdierne var

lettere forhøjet (0,4 MCIU/ml) i forhold til placeboværdierne ved slutningen af

behandlingen. Selv om TSH-værdierne varierede, forblev de gennemsnitlige TSH-

intervaller (1,4-1,9 MCIU/ml) inden for normalværdierne (0,5-5/6 MCIU/ml), de frie

thyroxinværdier forblev stabile inden for normalværdierne, og det var gældende for både

placebo- og behandlingsgrupperne, at ændringerne i TSH-værdierne ikke blev betragtet

som klinisk signifikante. Der har ikke i nogen af de kliniske studier været tegn på, at

thyreoideafunktionen blev påvirket af dutasterid.

Neoplasi i bryst

I de 2 års kliniske studier af dutasterid, som svarede til over 3.374 patientår, og på

starttidspunktet for åben anvendelse af dutasterid i yderligere 2 år, var der rapporteret to

tilfælde af brystcancer hos patienter, der fik dutasterid og ét tilfælde hos en patient på

placebo. Under de 4-årige kliniske studier CombAT og REDUCE, svarende til 17.489

patientårs eksponering over for dutasterid og 5.027 patientårs eksponering over for

kombinationen af dutasterid og tamsulosin, blev der ikke rapporteret tilfælde af brystcancer

i nogle af behandlingsgrupperne.

dk_hum_53815_spc.doc

Side 9 af 15

Det er på nuværende tidspunkt uklart, hvorvidt der er en kausal sammenhæng mellem

forekomsten af brystcancer hos mænd og længere tids anvendelse af dutasterid.

Påvirkning af den mandlige fertilitet

Man har vurderet virkningen af dutasterid 0,5 mg daglig på kvaliteten af sperma fra raske

frivillige i alderen 18-52 år (n=27 dutasterid, n=23 placebo) i 52 uger med behandling og

24 ugers opfølgning. Efter 52 uger var den gennemsnitlige reduktion i forhold til baseline-

værdierne for spermatozoantal, volumen og bevægelighed hhv.

23 %, 26 % og 18 % i dutasteridgruppen, justeret for ændringer i baseline-værdierne i

placebogruppen. Spermatozokoncentrationen og morfologien var normale. Efter 24 ugers

opfølgning var den gennemsnitlige ændring i totalt spermatozoantal stadig 23 % under

baseline. De gennemsnitlige værdier for alle parametre forblev konstante inden for

normalområdet og var under det prædefinerede kriterium for en klinisk signifikant ændring

(30 %). Efter 52 uger var der dog to personer i dutasteridgruppen med et nedsat

spermatozoantal, som var nedsat med mere end 90 % i forhold til baseline, med delvis

normalisering efter 24 ugers opfølgning. Muligheden for nedsat mandlig fertilitet kan ikke

udelukkes.

Dutasterid i kombination med α-blokkeren tamsulosin

Dutasterid, 0,5 mg daglig (n=1.623), tamsulosin, 0,4 mg daglig (n=1.611) eller

kombination af dutasterid 0,5 mg plus tamsulosin 0,4 mg (n=1.610) blev vurderet hos

mandlige forsøgspersoner med moderate til svære symptomer på BPH, som havde en

prostata på ≥ 30 ml og en PSA-værdi i intervallet 1,5-10 ng/ml i et multinational,

randomiseret, dobbeltblindet multicenterstudie i parallelle grupper (CombAT studiet). Ca.

53 % af forsøgspersonerne var tidligere behandlet med 5-α-reduktase-hæmmere eller α-

blokkere. Det primære effektendepunkt i løbet af de første 2 års behandling var ændring i

"International Prostate Symptom Score" (IPSS), der er et evalueringsskema med 8

spørgsmål, der er baseret på AUA-SI med et tillægsspørgsmål om livskvalitet.

Sekundære effektendepunkter efter 2 år inkluderede maksimalt urinflow (Q

) og

prostatavolumen. IPPS af kombinationsbehandling var signifikant fra 3. måned

sammenlignet med dutasterid og signifikant fra 9. måned sammenlignet med tamsulosin.

af kombinationsbehandling var signifikant fra 6. måned sammenlignet med både

dutasterid og tamsulosin.

Det primære effektendepunkt efter 4 års behandling var tid til første tilfælde af AUR eller

BPH-relateret operation. Efter 4 års behandling, reducerede kombinationsbehandling

statistisk signifikant risikoen for AUR eller BPH-relateret operation (65,8 % reduktion i

risiko p<0,001 [95 % konfidensinterval 54,7 % til 74,1 %]) sammenlignet med tamsulosin

monoterapi. Forekomsten af AUR eller BPH-relateret operation på 4. år var 4,2 % for

kombinationsbehandling og 11,9 % for tamsulosin (p<0,001). Sammenlignet med

dutasterid monoterapi, reducerede kombinationsbehandling risikoen for AUR eller BPH-

relateret operation med 19,6 % (p=0,18 [95 % konfidensinterval – 10,9 % til 41,7 %]).

Forekomsten af AUR eller BPH-relateret operation på 4. år var 4,2 % for

kombinationsbehandling og 5,2 % for dutasterid.

De sekundære effektendepunkter efter en behandlingsperiode på 4 år inkluderede tid til

klinisk progression (defineret som en sammensætning af: tilbagegang af IPSS med

point, BPH-relaterede tilfælde af AUR, inkontinens, urinvejsinfektioner (UTI) og renal

insufficiens), ændring af International Prostate Symptom Score (IPSS), maksimal

hastighed af urinflow (Q

) og prostatavolumen. Resultater efter 4 års behandling er

beskrevet nedenfor:

dk_hum_53815_spc.doc

Side 10 af 15

Parameter

Tidspunkt

Kombination

Dutasterid

Tamsulosin

AUR eller BPH-

relateret operation

Incidens ved måned 48

11,9a

Klinisk progression*

Måned 48

12,6

17,8b

21,5a

IPSS (enheder)

[Baseline]

Måned 48 (ændring ift.

baseline)

[16,6]

-6,3

[16,4]

-5,3b

[16,4]

-3,8a

(ml/s)

[Baseline]

Måned 48 (ændring ift.

baseline)

[10,9]

[10,6]

[10,7]

0,7a

Prostatavolumen (ml)

[Baseline]

Måned 48 (% ændring ift.

baseline)

[54,7]

-27,3

[54,6]

-28,0

[55,8]

+4,6a

Prostatavolumen,

grænseområde (ml)#

[Baseline]

Måned 48 (% ændring ift.

baseline)

[27,7]

-17,9

[30,3]

-26,5

[30,5]

18,2a

BPH Impact Index

(BII) (enheder)

[Baseline]

Måned 48 (ændring ift.

baseline)

[5,3]

-2,2

[5,3]

-1,8b

[5,3]

-1,2a

IPSS spørgsmål 8

(BPH-relateret

helbredstilstand)

(enheder)

[Baseline]

Måned 48 (ændring ift.

baseline)

[3,6]

-1,5

[3,6]

-1,3b

[3,6]

-1,1a

Baselineværdier er middelværdier og ændringer i forhold til baseline er justerede middelændringer.

Klinisk progression blev defineret som en sammensætning af; tilbagegang af IPSS med

points, BPH-relaterede tilfælde af AUR, inkontinens, UTI og renal insufficiens.

Målt ved udvalgte centre (13 % af de randomiserede patienter).

Kombinationsbehandling opnåede signifikans (p<0,001) ift. tamsulosin ved måned 48.

Kombinationsbehandling opnåede signifikans (p<0,001) ift. dutasterid ved måned 48.

Hjerteinsufficiens

I et 4-års BPH-studie af dutasterid i kombination med tamsulosin hos 4.844 mænd

(CombAT studiet) var forekomsten af hjerteinsufficiens (samlet betegnelse) højere i

kombinationsgruppen (14/1.610, 0,9 %) end i hver monoterapigruppe: dutasterid (4/1.623,

0,2 %) og tamsulosin (10/1.611, 0,6 %).

I et separat 4-års studie hos 8.231 mænd i alderen 50-75 år (REDUCE studiet), med tidligere

negativ biopsi for prostatacancer og PSA-baseline mellem 2,5 ng/ml og 10,0 ng/ml for mænd

i alderen 50-60 år eller mellem 3 ng/ml og 10,0 ng/ml for mænd ældre end 60 år, var der en

højere forekomst af den samlede betegnelse hjerteinsufficiens hos forsøgspersoner, som fik

dutasterid 0,5 mg én gang daglig (30/4.105, 0,7 %) sammenlignet med forsøgspersoner, som

fik placebo (16/4.126, 0,4 %). En post-hoc analyse af dette studie viste en højere forekomst af

den samlede betegnelse hjerteinsufficiens hos forsøgspersoner, der fik dutasterid sammen

med en α-blokker (12/1.152, 1,0 %), sammenlignet med forsøgspersoner, der fik dutasterid og

dk_hum_53815_spc.doc

Side 11 af 15

ingen α-blokker (18/2.953, 0,6 %), placebo og en α-blokker (1/1.399, < 0,1 %) eller placebo

og ingen α-blokker (15/2.727, 0,6 %) (se pkt. 4.4).

Prostatacancer og højmaligne tumorer

I en 4-årig sammenligning af placebo og dutasterid hos 8.231 mænd i alderen 50-75 år

(REDUCE studiet), med tidligere negativ biopsi for prostatacancer og PSA-baseline mellem

2,5 ng/ml og 10,0 ng/ml for mænd i alderen 50-60 år eller mellem 3 ng/ml og 10,0 ng/ml for

mænd ældre end 60 år, havde 6.706 forsøgspersoner data fra nålebiopsier (primært påkrævet

ud fra studieprotokollen) tilgængelig til at kunne bestemme Gleason score. 1.517

forsøgspersoner i studiet blev diagnosticeret med prostatacancer. Størstedelen af tilfældene af

prostatacancer, påvist ved biopsi i begge behandlingsgrupper, blev diagnosticeret som

lavmaligne (Gleason 5-6, 70 %).

Der var en højere forekomst af Gleason 8-10 prostatacancer i dutasterid-gruppen (n=29, 0,9

%) sammenlignet med placebogruppen (n=19, 0,6 %) (p=0,15). I år 1-2 var antallet af

forsøgspersoner med Gleason 8-10 cancer ens i dutasterid-gruppen (n=17, 0,5 %) og

placebogruppen (n=18, 0,5 %). I år 3-4 blev der diagnosticeret flere Gleason 8-10

cancertilfælde i dutasterid-gruppen (n=12, 0,5 %) sammenlignet med placebogruppen (n=1,

< 0,1 %) (p=0,0035). Der er ingen data tilgængelig for virkningen af dutasterid efter 4 år hos

mænd med risiko for prostatacancer. Procentdelen af forsøgspersoner diagnosticeret med

Gleason 8-10 cancer var konstant på tværs af studieperioderne (år 1-2 og år 3-4) i dutasterid-

gruppen (0,5 % i hver periode), mens procentdelen af forsøgspersoner diagnosticeret med

Gleason 8-10 cancer i placebogruppen var lavere i år 3-4 end i år 1-2 (henholdsvis < 0,1 %

versus 0,5 %) (se pkt. 4.4). Der var ingen forskel i forekomsten af Gleason 7-10 cancer

(p=0,81).

I et 4-års BHP-studie (CombAT) hvor der ifølge protokollen ikke var nogle obligatoriske

biopsier og hvor alle diagnoser af prostatacancer var baseret på biopsier foretaget ved

mistanke om cancer, var frekvensen af Gleason 8-10 cancer for dutasterid (n=8, 0,5 %), for

tamsulosin (n=11, 0,7 %) og for kombinationsbehandling (n=5, 0,3 %).

Sammenhængen mellem dutasterid og højmalign prostatacancer er ikke klarlagt.

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

Absorption

Efter oral administration af en enkelt dosis på 0,5 mg dutasterid opnås den maksimale

serumkoncentration efter 1-3 timer. Den absolutte biotilgængelighed er ca. 60 %.

Biotilgængeligheden af dutasterid påvirkes ikke af mad.

Distribution

Dutasterid har et stort fordelingsvolumen (300-500 l) og er i høj grad bundet til

plasmaproteiner (> 99,5 %). Ved daglig dosering opnås en serumkoncentration af dutasterid

på 65 % af koncentrationen ved steady state efter 1 måned og ca. 90 % efter 3 måneder.

Serumkoncentrationen ved steady state (C

) på ca. 40 ng/ml opnås efter 6 måneder ved en

dosis på 0,5 mg én gang daglig. Gennemsnitligt 11,5 % dutasterid blev udskilt fra serum til

sæd.

Elimination

Dutasterid metaboliseres i udstrakt grad in vivo. In vitro metaboliseres dutasterid af cytokrom

P450 3A4 og 3A5 til tre monohydroxylerede metabolitter og en dihydroxyleret metabolit.

dk_hum_53815_spc.doc

Side 12 af 15

Efter oral administration af 0,5 mg dutasterid daglig indtil steady state bliver 1,0-15,4 %

(gennemsnitligt 5,4 %) af dosis udskilt uomdannet gennem fæces. Resten udskilles gennem

fæces som 4 større metabolitter, der udgør henholdsvis 39 %, 21 %, 7 % og 7 %

lægemiddelbeslægtet materiale, og 6 mindre metabolitter (< 5 % af hver). Kun

spormængder af uomdannet dutasterid (< 0,1 % af dosis) kan genfindes i urinen.

Elimination af dutasterid er dosisafhængig, og processen er beskrevet som to parallelle

eliminationsveje, en som mættes ved klinisk relevante koncentrationer, og en som ikke

mættes. Ved lave serumkoncentrationer (mindre end 3 ng/ml) udskilles dutasterid hurtigt

både via den koncentrationsafhængige vej og den koncentrationsuafhængige vej.

Enkeltdoser på 5 mg eller mindre viste tegn på en hurtig clearance og en kort halveringstid

på 3-9 dage.

Ved gentagne doser på 0,5 mg/dag dominerer den langsommere lineære eliminationsvej,

og halveringstiden er ca. 3-5 uger.

Ældre

Dutasterids farmakokinetik blev undersøgt hos 36 raske mænd i alderen 24-87 år efter

administration af en enkeltdosis dutasterid på 5 mg. Alderen havde ingen signifikant

indflydelse på eksponering over for dutasterid, men halveringstiden var kortere hos mænd

under 50 år. Der var ikke statistisk signifikans på forskellen i halveringstiden for 50-69-

årige og gruppen over 70 år.

Nedsat nyrefunktion

Dutasterids farmakokinetik ved nedsat nyrefunktion er ikke undersøgt. Mindre end 0,1 % af

koncentrationen ved steady state efter 0,5 mg dutasterid er fundet i urinen. Det tyder derfor

ikke på klinisk signifikant forøget plasmakoncentration hos patienter med nedsat nyrefunktion

(se pkt. 4.2).

Nedsat leverfunktion

Dutasterids farmakokinetik ved nedsat leverfunktion er ikke undersøgt (se pkt. 4.3).

Plasmaniveau og halveringstid forventes øget hos disse patienter, da dutasterid hovedsageligt

elimineres via metabolisme (se pkt. 4.2 og pkt. 4.4).

5.3

Prækliniske sikkerhedsdata

Aktuelle studier af generel toksicitet, genotoksicitet og karcinogenicitet viste ingen

særlig risiko for mennesker.

Reproduktionsstudier hos hanrotter har vist nedsat vægt af prostata og sædblærer, nedsat

sekretion fra genitale biglandler og tegn på nedsat fertilitet (forårsaget af den

farmakologiske virkning af dutasterid). Den kliniske relevans af disse fund er ukendt.

Som med andre 5-

-reduktasehæmmere er der set feminisering af hanfostre hos rotter og

kaniner, når dutasterid blev givet i drægtighedsperioden. Der er fundet dutasterid i blodet

hos hunrotter efter parring med hanrotter, der fik dutasterid. Efter administration af

dutasterid til primater i drægtighedsperioden sås ikke feminisering af hanfostre ved

væsentlig større eksposition i blod end forventet via human sæd. Det er usandsynligt, at

et drengefoster ville blive påvirket negativt som følge af dutasterid overført via sæd.

dk_hum_53815_spc.doc

Side 13 af 15

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

Kapselindhold

Glycerol monocaprylocaprat Type I capmul MCM, NF (mono- og diglycerider, NF)

Butylhydroxytoluen (E321)

Kapselskal

Gelatine (E441)

Glycerol (E422)

Titandioxid (E171)

Gul jernoxid (E172)

Sojalecithin (E322)

Shellakglasering i ethanol

Sort jernoxid (E172)

Propylenglycol (E1520)

Ammoniumhydroxid (E527)

6.2

Uforligeligheder

Ikke relevant.

6.3

Opbevaringstid

2 år.

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Dette lægemiddel kræver ingen særlige opbevaringsbetingelser.

6.5

Emballagetyper og pakningsstørrelser

PVC/PVDC/aluminium blisterpakning.

Pakningsstørrelser: 10, 30, 50, 60 og 90 stk.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

6.6

Regler for destruktion og anden håndtering

Dutasterid absorberes gennem huden. Derfor bør kontakt med utætte kapsler undgås.

Hvis der er kontakt med utætte kapsler, skal huden straks vaskes med vand og sæbe (se

pkt. 4.4).

Ikke anvendte lægemidler samt affald heraf bør destrueres i henhold til lokale

retningslinjer.

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Accord Healthcare B.V.

Winthontlaan 200

3526 KV Utrecht

Holland

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE)

53815

dk_hum_53815_spc.doc

Side 14 af 15

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE

23. september 2015

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

30. april 2019

dk_hum_53815_spc.doc

Side 15 af 15

Andre produkter

search_alerts

share_this_information