Duomevolen 200+245 mg filmovertrukne tabletter

10. oktober 2017

PRODUKTRESUMÉ

for

Duomevolen, filmovertruke tabletter

0.

D.SP.NR.

30308

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

Duomevolen

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Hver filmovertrukket tablet indeholder 200 mg emtricitabin og 245 mg tenofovirdisoproxil

(svarende til 291 mg tenofovirdisoproxilfosfat eller 136 mg tenofovir).

Hjælpestof(fer), som behandleren skal være opmærksom på

Hver tablet indeholder 13 mg lactosemonohydrat.

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.

LÆGEMIDDELFORM

Filmovertrukne tabletter

Blå, ovale, bikonvekse, filmovertrukne tabletter, med målene 18,6 mm x 9,5 mm, glatte på

begge sider.

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

Behandling af HIV 1-infektion

Duomevolen er indiceret i antiretroviral kombinationsbehandling af HIV 1-inficerede

voksne (se pkt. 5.1).

Duomevolen er også indiceret til behandling af HIV 1-inficerede unge i alderen 12 til < 18

år med NRTI- resistens eller -toksicitet, der udelukker brug af førstevalgspræparater (se

pkt. 5.1).

Profylakse før eksponering (Pre-exposure prophylaxis, PrEP)

57783_spc.docx

Side 1 af 37

Duomevolen er i kombination med god praksis for sikker sex indiceret som profylakse før

eksponering for at mindske risikoen for seksuelt erhvervet HIV 1-infektion hos meget

udsatte voksne (se pkt. 4.4 og 5.1).

4.2

Dosering og indgivelsesmåde

Duomevolen skal initieres af en læge med erfaring i behandlingen af HIV-infektion.

Dosering

Behandling af HIV hos voksne og unge i alderen 12 år og derover, der vejer mindst 35 kg

En tablet en gang daglig.

Forebyggelse af HIV hos voksne

En tablet en gang daglig.

Der findes separate præparater med emtricitabin og tenofovirdisoproxil til behandling af

HIV 1-infektion, hvis det bliver nødvendigt at seponere eller ændre dosen af ét af

Duomevolens indholdsstoffer. Se produktresuméerne til disse lægemidler.

Hvis en patient glemmer at tage en dosis Duomevolen i 12 timer efter tidspunktet, hvor

dosen normalt skulle tages, skal patienten tage Duomevolen sammen med mad så snart

som muligt og derefter fortsætte i henhold til den normale doseringsplan. Hvis en patient

glemmer at tage en dosis Duomevolen i mere end 12 timer, og det næsten er tid til næste

dosis, skal den glemte dosis ikke tages, men den normale doseringsplan genoptages.

Hvis patienten kaster op inden for 1 time efter at have taget Duomevolen, skal der tages en

ny tablet. Hvis patienten kaster op mere end 1 time efter at have taget Duomevolen, må

patienten ikke tage en ny dosis.

Særlige populationer

Ældre

Dosisjustering er ikke nødvendig (se pkt. 5.2).

Nedsat nyrefunktion

Emtricitabin og tenofovir udskilles via nyrerne, og eksponeringen for emtricitabin og

tenofovir øges hos personer med nedsat nyrefunktion (se pkt. 4.4 og 5.2).

Voksne med nedsat nyrefunktion

Emtricitabin og tenofovirdisoproxil bør kun bruges hos personer med kreatininclearance

(CrCl) <80 ml/min, hvis de potentielle fordele anses for at opveje de potentielle risici. Se

Tabel 1.

Tabel 1: Doseringsanbefalinger hos personer med nedsat nyrefunktion

Behandling af HIV 1-

infektion

Profylakse før eksponering

Let nedsat nyrefunktion

(CrCl 50-80 ml/min)

Begrænsede data fra kliniske

studier understøtter dosering af

emtricitabin og

tenofovirdisoproxil en gang

Begrænsede data fra kliniske

studier understøtter dosering af

emtricitabin og

tenofovirdisoproxil en gang

57783_spc.docx

Side 2 af 37

daglig (se pkt. 4.4).

daglig hos personer uden HIV

1-infektion med CrCl 60-80

ml/min. Emtricitabin og

tenofovirdisoproxil anbefales

ikke til personer uden HIV 1-

infektion med CrCl < 60

ml/min, da det ikke er

undersøgt hos denne

population (se pkt. 4.4 og 5.2).

Moderat nedsat nyrefunktion

(CrCl 30-49 ml/min)

Ud fra modellering af

farmakokinetiske data for

enkeltdosis af emtricitabin og

tenofovirdisoproxil hos ikke-

HIV-inficerede

forsøgspersoner med

varierende grader af nedsat

nyrefunktion anbefales det at

administrere emtricitabin og

tenofovirdisoproxil hver 48.

time (se pkt. 4.4).

Duomevolen anbefales ikke til

denne population.

Svært nedsat nyrefunktion

(CrCl <30 ml/min) og

hæmodialysepatienter

Duomevolen anbefales ikke,

fordi der ikke kan opnås

passende dosisreduktioner med

kombinationstabletten.

Duomevolen anbefales ikke til

denne population.

Nedsat leverfunktion

Dosisjustering er ikke nødvendig hos patienter med nedsat leverfunktion (se pkt. 4.4 og

5.2).

Pædiatrisk population

Duomevolens sikkerhed og virkning hos børn og unge under 12 år er endnu ikke klarlagt

(se pkt. 5.2).

Administration

Oral administration. Duomevolen skal helst tages sammen med mad.

Duomevolen-tabletter kan indgives umiddelbart efter, at tabletten er opløst i cirka 100 ml

vand, appelsinjuice eller druesaft.

4.3

Kontraindikationer

Overfølsomhed over for de aktive stoffer eller over for et eller flere af hjælpestofferne

anført i pkt. 6.1.

Profylaktisk brug før eksponering hos personer med ukendt eller positiv HIV 1-status.

57783_spc.docx

Side 3 af 37

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Generelt

Overførsel af HIV

Selv om det er vist, at effektiv virussuppression med antiretroviral behandling reducerer

risikoen for seksuel overførsel væsentligt, kan det ikke udelukkes, at der er en resterende

risiko. Træf de nødvendige forholdsregler for at forhindre overførsel af HIV i

overensstemmelse med nationale retningslinjer.

Patienter med HIV 1, som indeholder mutationer

Duomevolen bør undgås hos tidligere antiretroviral-erfarne patienter med HIV 1, som har

K65R-mutationen (se pkt. 5.1).

Generel strategi til forebyggelse af HIV 1-infektion

Duomevolen er ikke altid effektivt med hensyn til at forebygge smitte med HIV 1. Det

vides ikke, hvor lang tid der går efter start af Duomevolen-behandling, før den beskyttende

virkning opnås.

Duomevolen bør kun bruges som profylakse før eksponering i forbindelse med en samlet

strategi for forebyggelse af HIV 1-infektion, herunder brug af andre HIV 1-forebyggende

foranstaltninger (f.eks. konsekvent og korrekt brug af kondom, viden om HIV 1-status,

regelmæssig test for andre seksuelt overførte infektioner).

Risiko for resistens med uopdaget HIV 1-infektion

Duomevolen bør kun anvendes til at mindske risikoen for at få HIV 1 hos personer, der

bekræftes at være HIV-negative (se pkt. 4.3). De skal testes for stadig at være HIV-

negative med hyppige mellemrum (f.eks. mindst hver 3. måned) ved hjælp af en

kombineret antigen/antistof-test, så længe de tager Duomevolen som profylakse før

eksponering.

Duomevolen udgør ikke i sig selv et komplet regime til behandling af HIV 1, og der er

fremkommet HIV 1-resistente mutationer hos personer med uopdaget HIV 1-infektion, der

kun tager Duomevolen.

Hvis der findes kliniske symptomer svarende til akut virusinfektion, og der er mistanke om

nylige (< 1 måned) eksponeringer for HIV 1, bør brugen af Duomevolen udsættes mindst

en måned og HIV 1- status bekræftes før påbegyndelse af Duomevolen som profylakse før

eksponering.

Betydning af adhærens

Personer uden HIV 1-infektion skal tilrådes at overholde den anbefalede Duomevolen-

doseringsplan meget nøje. Der er en stærk korrelation mellem Duomevolen-behandlingens

effektivitet med hensyn til at reducere risikoen for at få HIV 1 og adhærens påvist ved

målbare lægemiddelniveauer i blodet.

Patienter med hepatitis B- eller C-virusinfektion

HIV 1-inficerede patienter med kronisk hepatitis B eller C behandlet med antiretroviral

behandling har øget risiko for alvorlige og potentielt dødelige hepatiske bivirkninger.

Læger skal henholde sig til gældende retningslinjer for HIV-behandling ved håndtering af

57783_spc.docx

Side 4 af 37

HIV-infektion hos patienter med samtidig infektion med hepatitis B-virus (HBV) eller

hepatitis C-virus (HCV).

Sikkerheden og effekten af Duomevolen som PrEP hos patienter med HBV- eller HCV-

infektion er ikke fastlagt.

I tilfælde af samtidig antiviral behandling for hepatitis B eller C henvises også til de

relevante produktresuméer for disse lægemidler. Se også under Brug med ledipasvir og

sofosbuvir eller sofosbuvir og velpatasvir nedenfor.

Tenofovirdisoproxil er indiceret til behandling af HBV, og emtricitabin har udvist aktivitet

over for HBV i farmakodynamiske studier, men Duomevolens sikkerhed og virkning er

ikke blevet specifikt fastslået hos patienter med kronisk HBV-infektion.

Seponering af Duomevolen hos patienter, der er inficeret med HBV, kan være forbundet

med svær, akut forværring af hepatitis. Patienter, som er inficeret med HBV, og som

seponerer Duomevolen, bør monitoreres nøje med både klinisk og laboratoriemæssig

opfølgning i flere måneder, efter at behandlingen er stoppet. Hvis det er relevant, kan

genoptagelse af hepatitis B-behandling være berettiget. Hos patienter med fremskreden

leversygdom eller cirrose, frarådes seponering, da forværring af hepatitis efter

behandlingen kan føre til hepatisk dekompensation.

Leversygdom

Duomevolens sikkerhed og virkning er ikke blevet fastslået hos patienter med signifikante

underliggende leversygdomme. Farmakokinetikken af tenofovir er blevet undersøgt hos

patienter med nedsat leverfunktion, og dosisjustering er ikke nødvendig.

Farmakokinetikken af emtricitabin er ikke undersøgt hos patienter med nedsat

leverfunktion. På grund af minimal hepatisk metabolisme og den renale eliminationsvej for

emtricitabin er det usandsynligt, at dosisjustering af Duomevolen er nødvendig hos

patienter med nedsat leverfunktion (se pkt. 4.2 og 5.2).

HIV 1-inficerede patienter med eksisterende leverdysfunktion, herunder kronisk aktiv

hepatitis, har en øget hyppighed af leverfunktionsabnormiteter under antiretroviral

kombinationsbehandling (CART) og bør monitoreres i henhold til gældende praksis. Hvis

der er tegn på forværret leversygdom hos sådanne patienter, skal det overvejes at afbryde

eller seponere behandlingen.

Indvirkning på nyrer og knogler hos voksne

Indvirkning på nyrerne

Emtricitabin og tenofovir udskilles primært renalt ved en kombination af glomerulær

filtrering og aktiv tubulær sekretion. Nyresvigt, nedsat nyrefunktion, forhøjet kreatinin,

hypofosfatæmi og proksimal tubulopati (herunder Fanconis syndrom) er blevet rapporteret

ved brug af tenofovirdisoproxil (se pkt. 4.8).

Monitorering af nyrefunktionen

Inden påbegyndelse af Duomevolen til behandling af HIV 1-infektion eller til brug som

profylakse før eksponering anbefales det at beregne kreatininclearance hos alle personer.

57783_spc.docx

Side 5 af 37

Hos personer uden risikofaktorer for nyresygdom anbefales det, at nyrefunktionen

(kreatininclearance og serumfosfat) monitoreres efter 2-4 ugers behandling, efter 3

måneder og derefter hver 3-6 måned.

Hos personer med risikofaktorer for nyresygdom skal nyrefunktionen monitoreres

hyppigere.

Se også under Samtidig administration af andre lægemidler nedenfor.

Håndtering af nedsat nyrefunktion hos HIV 1-inficerede patienter

Hvis serumphosphat er < 1,5 mg/dl (0,48 mmol/l), eller kreatininclearance er reduceret til

< 50 ml/min hos patienter, der får Duomevolen, bør nyrefunktionen revurderes inden for

en uge, herunder måling af blodglucose, blodkalium og uringlucose (se pkt. 4.8, proksimal

tubulopati). Det bør overvejes at afbryde behandlingen med Duomevolen hos patienter,

hvor kreatininclearance falder til < 50 ml/min eller serumphosphat til < 1,0 mg/dl (0,32

mmol/l). Det bør også overvejes at afbryde behandlingen med Duomevolen i tilfælde af

progredierende fald i nyrefunktionen, når ingen anden årsag er blevet identificeret.

Duomevolens renale sikkerhed er kun blevet undersøgt i meget begrænset omfang hos HIV

1-inficerede patienter med nedsat nyrefunktion (kreatininclearance < 80 ml/min). Det

anbefales at justere doseringsintervallet hos HIV 1-inficerede patienter med

kreatininclearance 30−49 ml/min (se pkt. 4.2). Begrænsede data fra kliniske studier tyder

på, at det forlængede doseringsinterval ikke er optimalt og kunne resultere i øget toksicitet

og muligvis utilstrækkeligt respons. I et lille klinisk studie havde en undergruppe af

patienter med kreatininclearance mellem 50 og 60 ml/min, som fik tenofovirdisoproxil i

kombination med emtricitabin en gang i døgnet, 2−4 gange højere eksponering for

tenofovir og forværring af nyrefunktionen (se pkt. 5.2). Det er derfor nødvendigt nøje at

vurdere fordele og risici, når Duomevolen anvendes til patienter med kreatininclearance <

60 ml/min, og nyrefunktionen bør monitoreres omhyggeligt. Det kliniske respons på

behandlingen bør endvidere monitoreres nøje hos patienter, der får Duomevolen med et

forlænget doseringsinterval. Duomevolen anbefales ikke til patienter med svært nedsat

nyrefunktion (kreatininclearance < 30 ml/min) og hos patienter, som skal have

hæmodialyse, da de nødvendige dosisreduktioner ikke kan opnås med

kombinationstabletten (se pkt. 4.2 og 5.2).

Håndtering af nedsat nyrefunktion ved PrEP

Emtricitabin/tenofovir er ikke blevet undersøgt hos personer uden HIV 1-infektion med

kreatininclearance < 60 ml/min og anbefales derfor ikke til denne population. Hvis

serumphosphat er < 1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) eller kreatininclearance reduceret til < 60

ml/min hos en person, der får Duomevolen som profylakse før eksponering, skal

nyrefunktionen revurderes inden for en uge, herunder måling af blodglucose, blodkalium

og uringlucose (se pkt. 4.8, proksimal tubulopati). Det bør overvejes at afbryde

behandlingen med Duomevolen hos personer, hvor kreatininclearance er faldet til < 60

ml/min eller serumphosphat til < 1,0 mg/dl (0,32 mmol/l), ligesom det bør overvejes at

afbryde behandlingen i tilfælde af progredierende fald i nyrefunktionen, når ingen anden

årsag er blevet identificeret.

Effekt på knogler

Knogleabnormiteter (der i sjældne tilfælde bidrager til frakturer) kan være forbundet med

proksimal renal tubulopati (se pkt. 4.8). Hvis der er mistanke om knogleabnormiteter, bør

der søges råd i relevant omfang.

57783_spc.docx

Side 6 af 37

HIV 1-infektion

I et 144-ugers kontrolleret klinisk studie, hvor tenofovirdisoproxil blev sammenlignet med

stavudin i kombination med lamivudin og efavirenz hos antiretroviral-naive patienter, blev

der observeret små fald i knoglemineraltætheden (bone mineral density, BMD) i hoften og

i rygsøjlen i begge behandlingsgrupper. Fald i BMD i rygsøjlen og ændringer i

knoglebiomarkører i forhold til baseline var signifikant større i gruppen med

tenofovirdisoproxil efter 144 uger. Faldet i BMD i hoften var signifikant større i denne

gruppe indtil 96 uger. Der var imidlertid ingen øget risiko for frakturer eller evidens for

klinisk relevante knogleabnormiteter over 144 uger.

I andre studier (prospektive og tværgående) sås de mest udtalte fald i BMD hos patienter,

som fik tenofovirdisoproxil som del af et regime, der indeholdt en boostet

proteasehæmmer. Andre behandlingsregimer bør overvejes til patienter med osteoporose,

som har en høj risiko for knoglebrud.

Duomevolen som PrEP

I kliniske studier med personer uden HIV 1-infektion blev der observeret små fald i BMD.

I et studie med 498 mænd varierede middelændringerne i BMD fra baseline til uge 24 fra -

0,4 % til - 1,0 % i hoften, rygsøjlen, lårbenshalsen og trochanter hos mænd, der fik daglig

profylakse i form af emtricitabin/tenofovir disoproxil 200 mg/245 mg filmovertrukne

tabletter (n=247), versus placebo (n=251).

Indvirkning på nyrer og knogler hos den pædiatriske population

Der er usikkerhed om langtidsvirkningen af tenofovirdisoproxils toksiske virkninger på

knogler og nyrer. Reversibiliteten af nefrotoksicitet kan desuden ikke fastlægges fuldt ud.

Derfor anbefales en multidisciplinær tilgang for at opnå en passende afvejning af

behandlingens benefit/risk- forhold hos den enkelte patient, for at kunne træffe afgørelse

om relevant monitorering under behandlingen (herunder beslutning om seponering) og for

at overveje behovet for supplerende behandling.

Indvirkning på nyrerne

Renale bivirkninger svarende til proksimal renal tubulopati er blevet rapporteret hos HIV

1-inficerede pædiatriske patienter i alderen 2 til < 12 år i det kliniske studie GS-US-104-

0352 (se pkt. 4.8 og 5.1).

Monitorering af nyrefunktionen

Nyrefunktionen (kreatininclearance og serumphosphat) skal evalueres før behandling og

monitoreres under behandlingen på samme måde som hos HIV 1-inficerede voksne (se

ovenfor).

Håndtering af nyrefunktion

Hvis serumphosphat bekræftes at være < 3,0 mg/dl (0,96 mmol/l) hos en pædiatrisk

patient, der får Duomevolen, skal nyrefunktionen revurderes inden for en uge, herunder

måling af blodglucose, blodkalium og uringlucose (se pkt. 4.8, proksimal tubulopati). Hvis

nyreabnormiteter mistænkes eller påvises, bør der tages kontakt til en nefrolog med

henblik på at overveje, om behandlingen skal afbrydes. Afbrydelse af behandlingen med

Duomevolen bør også overvejes i tilfælde af progredierende nedsat nyrefunktion, når ingen

anden årsag er blevet påvist.

57783_spc.docx

Side 7 af 37

Kombinationsbehandling og risiko for nefrotoksicitet

Der gælder samme anbefalinger som hos voksne (se under samtidig administration af andre

lægemidler nedenfor).

Nedsat nyrefunktion

Duomevolen frarådes hos pædiatriske patienter med nedsat nyrefunktion (se pkt. 4.2).

Duomevolen bør ikke initieres hos pædiatriske patienter med nedsat nyrefunktion, og

Duomevolen bør seponeres hos pædiatriske patienter, der udvikler nedsat nyrefunktion

under behandlingen.

Indvirkning på knogler

Tenofovirdisoproxil kan forårsage et fald i knoglemineraltæthed (BMD). Indvirkningen af

tenofovirdisoproxil-associerede ændringer i BMD på knoglesundheden på langt sigt og på

den fremtidige frakturrisiko er ikke kendt for tiden (se pkt. 5.1).

Hvis knogleabnormiteter mistænkes eller påvises hos pædiatriske patienter, bør der søges

råd hos en endokrinolog og/eller en nefrolog.

Vægt og metaboliske parametre

En stigning i vægt og i niveauet af blodlipider og blodglucose kan forekomme under

antiretroviral behandling. Sådanne ændringer kan delvist være knyttet til sygdomskontrol

og livsstil. For lipider er der i visse tilfælde evidens for en behandlingsrelateret effekt,

mens der for vægtøgning ikke er nogen stærk evidens, som relaterer dette til en bestemt

behandling. Med hensyn til monitorering af blodlipider og blodglucose henvises til

relevante retningslinjer for HIV-behandling. Lipidforstyrrelser bør behandles i henhold til

klinisk praksis.

Mitokondriel dysfunktion efter eksponering

in utero

Nukleosid- og nukleotid-analoger kan påvirke mitokondriefunktionen i variende grad,

hvilket er mest udtalt for stavudin, didanosin og zidovudin. Der er rapporteret om

mitokondriel dysfunktion hos HIV-negative spædbørn, som har været eksponeret for

nukleosidanaloger in utero og/eller postnatalt. Det har hovedsageligt drejet sig om

behandling med regimer indeholdende zidovudin. De hyppigst rapporterede bivirkninger er

hæmatologiske forstyrrelser (anæmi, neutropeni) og metaboliske forstyrrelser

(hyperlaktatæmi, hyperlipasæmi). Bivirkningerne har ofte været forbigående. Sent

forekommende neurologiske forstyrrelser er i sjældne tilfælde blevet rapporteret

(hypertoni, kramper, unormal adfærd). I hvilken udstrækning sådanne neurologiske

forstyrrelser er forbigående eller permanente er p.t. ikke kendt. Disse fund skal tages med i

overvejelserne hos alle børn med svære kliniske symptomer af ukendt ætiologi, især

neurologiske symptomer, der har været eksponeret for nukleosid- og nukleotid-analoger in

utero. Disse fund påvirker ikke de aktuelle nationale anbefalinger vedrørende brug af

antiretroviral behandling hos gravide med henblik på at undgå vertikal HIV-overførsel.

Immunreaktiveringssyndrom

Hos HIV-inficerede patienter med svær immuninsufficiens kan der ved påbegyndelse af

CART opstå en inflammatorisk reaktion på asymptomatiske eller residuale opportunistiske

patogener, som kan forårsage alvorlige kliniske tilstande eller forværring af symptomer.

Typisk er sådanne reaktioner observeret inden for de første få uger eller måneder efter

påbegyndelsen af CART. Relevante eksempler er cytomegalovirus retinitis, generaliserede

og/eller fokale mycobakterielle infektioner og Pneumocystis jirovecii pneumoni. Alle

57783_spc.docx

Side 8 af 37

inflammatoriske symptomer bør vurderes og behandling påbegyndes efter behov.

Autoimmune lidelser (såsom Graves sygdom) er også rapporteret at forekomme i

forbindelse med immunreaktivering. Tiden til udbrud er mere variabel og kan være mange

måneder efter initiering af behandling.

Opportunistiske infektioner

HIV 1-inficerede patienter, som får Duomevolen eller anden antiretroviral behandling, kan

fortsætte med at udvikle opportunistiske infektioner og andre komplikationer som følge af

HIV-infektion og bør derfor forblive under nøje klinisk observation af læger, som har

erfaring med behandling af patienter med HIV-associerede sygdomme.

Osteonekrose

Der er rapporteret om tilfælde af osteonekrose hos patienter, der har fremskreden HIV-

sygdom og/eller hos patienter som befinder sig i langvarig CART. Ætiologien anses dog

for at være multifaktoriel (omfattende anvendelse af kortikosteroider, alkoholforbrug, svær

immunosuppression, højere Body Mass Index (BMI)). Patienter, der oplever ømme og

smertende led, ledstivhed eller bevægelsesbesvær bør rådes til at søge læge.

Samtidig administration af andre lægemidler

Duomevolen bør undgås ved samtidig eller nylig brug af et nefrotoksisk lægemiddel (se

pkt. 4.5). Hvis samtidig brug af Duomevolen og nefrotoksiske lægemidler ikke kan undgås,

bør nyrefunktionen monitoreres ugentligt.

Tilfælde af akut nyresvigt efter påbegyndelse af multiple ikke-steroide anti-

inflammatoriske lægemidler (NSAID) eller NSAID i høj dosis er rapporteret hos HIV 1-

inficerede patienter, som blev behandlet med tenofovirdisoproxil og havde risikofaktorer

for nedsat nyrefunktion. Hvis Duomevolen administreres samtidig med et NSAID, skal

nyrefunktionen monitoreres med passende intervaller.

Der er rapporteret en højere risiko for nedsat nyrefunktion hos HIV 1-inficerede patienter,

der fik tenofovirdisoproxil i kombination med en ritonavir- eller cobicistat-boostet

proteasehæmmer.

Tæt monitorering af nyrefunktionen hos disse patienter (se pkt. 4.5) er nødvendig.

Samtidig behandling med tenofovirdisoproxil og en boosted proteasehæmmer skal

evalueres omhyggeligt hos HIV 1-inficerede patienter med renale risikofaktorer.

Duomevolen bør ikke indgives sammen med andre lægemidler, som indeholder

emtricitabin, tenofovirdisoproxil, tenofoviralafenamid eller andre cytidinanaloger, såsom

lamivudin (se pkt. 4.5). Duomevolen bør ikke indgives sammen med adefovirdipivoxil.

Brug med ledipasvir og sofosbuvir eller sofosbuvir og velpatasvir

Det er vist, at samtidig administration af tenofovirdisoproxil og ledipasvir/sofosbuvir øger

plasmakoncentrationen af tenofovir, især når de anvendes sammen med et HIV-regime, der

indeholder tenofovirdisoproxil og en farmakokinetisk forstærker (ritonavir eller cobicistat).

Sikkerheden af tenofovirdisoproxil ved administration sammen med ledipasvir/sofosbuvir

eller sofosbuvir/velpatasvir og en farmakokinetisk forstærker er ikke klarlagt. De

potentielle risici og fordele forbundet med samtidig administration bør overvejes, specielt

hos patienter med øget risiko for renal dysfunktion. Patienter, der får ledipasvir/sofosbuvir

57783_spc.docx

Side 9 af 37

eller sofosbuvir/velpatasvir sammen med tenofovirdisoproxil og en boostet HIV-

proteasehæmmer, bør overvåges for bivirkninger relateret til tenofovirdisoproxil.

Samtidig administration af tenofovirdisoproxil og didanosin

Samtidig administration anbefales ikke, da det resulterer i en stigning på 40-60 % i den

systemiske eksponering for didanosin, hvilket kan øge risikoen for didanosinrelaterede

bivirkninger (se pkt. 4.5). I sjældne tilfælde er der rapporteret pancreatitis og laktatacidose,

undertiden med dødelig udgang. Samtidig administration af tenofovirdisoproxil og

didanosin ved en dosis på 400 mg daglig er blevet forbundet med et signifikant fald i CD4-

celletallet, muligvis på grund af en intracellulær interaktion, som øgede fosforyleret (dvs.

aktiv) didanosin. En reduceret dosis på 250 mg didanosin administreret samtidig med et

regime indeholdende tenofovirdisoproxil er blevet forbundet med rapporter om høj

forekomst af virologisk svigt i flere testede kombinationer.

Tredobbelt nukleosidbehandling

Der har været rapporteret høj forekomst af virologisk svigt og fremkomst af resistens på et

tidligt tidspunkt hos HIV 1-inficerede patienter, når tenofovirdisoproxil blev kombineret

med lamivudin og abacavir eller med lamivudin og didanosin som regime en gang daglig.

Der er en tæt strukturel lighed mellem lamivudin og emtricitabin og lighed i

farmakokinetikken og farmakodynamikken mellem disse to stoffer. De samme problemer

kan derfor muligvis optræde, hvis Duomevolen administreres sammen med en tredje

nukleosidanalog.

Ældre

Duomevolen er ikke blevet undersøgt hos personer over 65 år. Da det er mere sandsynligt,

at personer over 65 år har nedsat nyrefunktion, skal der udvises forsigtighed ved

administration af Duomevolen til ældre mennesker.

Hjælpestoffer

Duomevolen indeholder lactosemonohydrat. Bør ikke anvendes til patienter med arvelig

galactoseintolerans, en særlig form af hereditær lactasemangel (Lapp Lactase Deficiency)

eller glucose/galactosemalabsorption.

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Interaktionsstudier er kun udført hos voksne.

Da emtricitabin og tenofovirdisoproxil indeholder emtricitabin og tenofovirdisoproxil, kan

interaktioner, som er identificeret med disse lægemidler individuelt, forekomme med

Duomevolen. Interaktionsstudier er kun udført hos voksne.

Emtricitabins og tenofovirs steady state-farmakokinetik blev ikke påvirket ved samtidig

indgivelse af emtricitabin og tenofovirdisoproxil versus indgivelse af hvert lægemiddel

alene.

In vitro og kliniske farmakokinetiske interaktionsstudier har vist et lavt potentiale for

CYP450- medierede interaktioner, hvor emtricitabin og tenofovirdisoproxil er involveret

sammen med andre lægemidler.

57783_spc.docx

Side 10 af 37

tidig

brug

anbe

Duomevolen bør ikke indgives samtidig med andre lægemidler, som indeholder

emtricitabin, tenofovirdisoproxil, tenofoviralafenamid eller andre cytidinanaloger, såsom

lamivudin (se pkt. 4.4). Duomevolen bør ikke indgives samtidig med adefovirdipivoxil.

Didanosin

Samtidig indgivelse af Duomevolen og didanosin anbefales ikke (se pkt. 4.4 og Tabel 2).

Lægemidler, som udskilles gennem nyrerne

Da emtricitabin og tenofovir primært udskilles gennem nyrerne, kan administration af

Duomevolen sammen med lægemidler, der reducerer nyrefunktionen eller konkurrerer om

aktiv tubulær sekretion (f.eks. cidofovir) øge serumkoncentrationerne af emtricitabin,

tenofovir og/eller de samtidigt administrerede lægemidler.

Brug af Duomevolen bør undgås ved samtidig eller nylig brug af et nefrotoksisk

lægemiddel. Eksempler herpå omfatter, men er ikke begrænsede til, aminoglykosider,

amphotericin B, foscarnet, ganciclovir, pentamidin, vancomycin, cidofovir eller

interleukin-2 (se pkt. 4.4).

ndre

Interaktioner mellem Duomevolen eller dets individuelle komponent(er) og andre

lægemidler ses i Tabel 2 nedenfor (stigning er angivet som "↑", fald som "↓", ingen

ændring som "↔", to gange daglig som "b.i.d.", og en gang daglig som "q.d."). 90 %

konfidensinterval er vist i parenteser, hvis det er muligt.

Tabel 2: Interaktion mellem emtriciatbin/tenofovirdisoproxil eller dets individuelle

komponenter og andre lægemidler

Lægemiddel iht. terapeutisk område

Virkning på

lægemiddelkoncentratione

r Gennemsnitlig ændring

(%) i AUC, C

max

, C

min

med

90 % konfidensintervaller

hvis muligt (mekanisme)

Anbefaling vedr. samtidig

administration af

emtricitabin 200 mg,

tenofovirdisoproxil 245 mg

ANTIINFEKTIVA

Antiretrovirale lægemidler

Proteasehæmmere

Atazanavir/Ritonavir/

Tenofovirdisoproxil

(300 mg q.d./100 mg q.d./245 mg q.d.)

Atazanavir:

AUC: ↓ 25 % (↓ 42 til ↓ 3)

: ↓ 28 % (↓ 50 til ↑ 5)

: ↓ 26 % (↓ 46 til ↑ 10)

Tenofovir:

AUC: ↑ 37 %

: ↑ 34 %

: ↑ 29 %

Der er ingen anbefalet

dosisjustering. Den forøgede

tenofovir-eksponering kan

øge risikoen for bivirkninger

af tenofovir, herunder renale

lidelser. Nyrefunktionen skal

monitoreres tæt (se pkt. 4.4).

Atazanavir/Ritonavir/Emtricitabin

Interaktion er ikke

undersøgt.

Darunavir/ritonavir/tenofovirdisoproxil

(300 mg q.d./100 mg q.d./245 mg q.d.)

Darunavir:

AUC: ↔

: ↔

Der er ingen anbefalet

dosisjustering. Den forøgede

tenofovir-eksponering kan

øge risikoen for bivirkninger

57783_spc.docx

Side 11 af 37

Tenofovir:

AUC: ↑ 22 %

: ↑ 37 %

af tenofovir, herunder renale

lidelser. Nyrefunktionen skal

monitoreres tæt (se pkt. 4.4).

Darunavir/Ritonavir/Emtricitabin

Interaktion er ikke

undersøgt.

Lopinavir/Ritonavir/Tenofovirdisoproxil

(400 mg b.i.d./100 mg b.i.d./245 mg q.d.)

Lopinavir/Ritonavir:

AUC: ↔

: ↔

: ↔

Tenofovir:

AUC: ↑ 32 % (↑ 25 til ↑ 38)

: ↔

: ↑ 51 % (↑ 37 til ↑ 66)

Der er ingen anbefalet

dosisjustering. Den forøgede

tenofovir-eksponering kan

øge risikoen for bivirkninger

af tenofovir, herunder renale

lidelser. Nyrefunktionen skal

monitoreres tæt (se pkt. 4.4).

Lopinavir/Ritonavir/Emtricitabin

Interaktion er ikke

undersøgt.

NRTI'er

Didanosin/Tenofovirdisoproxil

Samtidig indgivelse af

tenofovirdisoproxil og

didanosin resulterer i en 40-

60% stigning i systemisk

eksponering for didanosin,

hvilket kan øge risikoen for

didanosinrelaterede

bivirkninger. Der er

rapporteret sjældne tilfælde

af pancreatitis og

laktatacidose, og nogle af

disse tilfælde var letale.

Samtidig indgivelse af

tenofovirdisoproxil og

didanosin (400 mg daglig)

er blevet sat i forbindelse

med en signifikant

reduktion af CD4-

celletallet, muligvis på

grund af en intracellulær

interaktion, der øger

niveauet af fosforyleret

(dvs. aktiv) didanosin.

I forbindelse med en

reduceret dosis på 250 mg

didanosin administreret

samtidig med

tenofovirdisoproxil er der

blevet rapporteret om en høj

forekomst af manglende

virologisk effekt af flere

testede kombinationer til

behandling af HIV 1-

infektion.

Samtidig indgivelse af

emtricitabin/tenofovirdisopro

xil 200 mg/245 mg

filmovertrukne tabletter og

didanosin kan ikke anbefales

(se pkt. 4.4).

Didanosin/Emtricitabin

Interaktion er ikke

undersøgt.

Lamivudin/Tenofovirdisoproxil

Lamivudin:

AUC: ↓ 3 % (↓ 8% til ↑ 15)

: ↓ 24 % (↓ 44 til ↓ 12)

Lamivudin og

emtricitabin/tenofovirdisopro

xil 200 mg/245 mg

57783_spc.docx

Side 12 af 37

: IB

Tenofovir:

AUC: ↓ 4 % (↓ 15 til ↑ 8)

: ↑ 102 % (↓ 96 til ↑

108)

: IB

filmovertrukne tabletter må

ikke administreres samtidigt

(se pkt. 4.4).

Efavirenz/Tenofovirdisoproxil

Efavirenz:

AUC: ↓ 4 % (↓ 7 til ↓ 1)

: ↓ 4 % (↓ 9 til ↑ 2)

: IB

Tenofovir:

AUC: ↓ 1 % (↓ 8 til ↑ 6)

: ↑ 7 % (↓ 6 til ↑ 22)

: IB

Dosisjustering af efavirenz er

ikke nødvendig.

ANTIINFEKTIVA

Hepatitis B-virus (HBV) antivirale midler

Adefovirdipivoxil/

Tenofovirdisoproxil

Adefovirdipivoxil:

AUC: ↓ 11 % (↓ 14 til ↓ 7)

: ↓ 7 % (↓ 13 til ↓ 0)

: IB

Tenofovir:

AUC: ↓ 2 % (↓ 5 til ↑ 0)

: ↓ 1 % (↓ 7 til ↑ 6)

: IB

Adefovirdipivoxil og

emtricitabin/tenofovirdisopro

xil 200 mg/245 mg

filmovertrukne tabletter må

ikke administreres samtidigt

(se pkt. 4.4).

ANTIINFEKTIVA

Antivirale midler mod hepatitis C-virus (HCV)

Ledipasvir/Sofosbuvir

(90 mg/400 mg q.d.) +

Atazanavir/Ritonavir

(300 mg q.d./100 mg q.d.) + Emtricitabin/

Tenofovirdisoproxil (200 mg/245 mg

q.d.)

Ledipasvir:

AUC: ↑ 96 % (↑ 74 til ↑

121)

: ↑ 68 % (↑ 54 til ↑ 84)

: ↑ 118 % (↑ 91 til ↑

150)

Sofosbuvir:

AUC: ↔

: ↔

GS-331007

AUC: ↔

: ↔

: ↑ 42 % (↑ 34 til ↑ 49)

Atazanavir:

AUC: ↔

: ↔

: ↑ 63 % (↑ 45 til ↑ 84)

Ritonavir:

AUC: ↔

: ↔

: ↑ 45 % (↑ 27 til ↑ 64)

Emtricitabin:

Øget plasmakoncentration af

tenofovir som følge af

samtidig administration af

tenofovirdisoproxil,

ledipasvir/sofosbuvir og

atazanavir/ritonavir kan øge

risikoen for bivirkninger

relaterede til

tenofovirdisoproxil, herunder

nyrerelaterede bivirkninger.

Sikkerheden af

tenofovirdisoproxil sammen

med ledipasvir/sofosbuvir og

en farmakokinetisk booster

(f.eks. ritonavir eller

cobicistat) er ikke klarlagt.

Hvis der ikke er andre

alternativer, skal

kombinationen anvendes med

forsigtighed med hyppig

monitorering af

nyrefunktionen, (se pkt. 4.4).

57783_spc.docx

Side 13 af 37

AUC: ↔

: ↔

: ↔

Tenofovir:

AUC: ↔

: ↑ 47 % (↑ 37 til ↑ 58)

: ↑ 47 % (↑ 38 til ↑ 57)

Ledipasvir/Sofosbuvir

(90 mg/400 mg q.d.) +

Darunavir/Ritonavir

(800 mg q.d./100 mg q.d.) + Emtricitabin/

Tenofovirdisoproxil (200 mg/245 mg

q.d.)

Ledipasvir:

AUC: ↔

: ↔

: ↔

Sofosbuvir:

AUC: ↓ 27 % (↓ 35 til ↓ 18)

: ↓ 37 % (↓ 48 til ↓ 25)

GS-331007

AUC: ↔

: ↔

: ↔

Darunavir:

AUC: ↔

: ↔

: ↔

Ritonavir:

AUC: ↔

: ↔

: ↑ 48 % (↑ 34 til ↑ 63)

Emtricitabin:

AUC: ↔

: ↔

: ↔

Tenofovir:

AUC: ↑ 50 % (↑ 42 til ↑ 59)

: ↑ 64 % (↑ 54 til ↑ 74)

: ↑ 59 % (↑ 49 til ↑ 70)

Øget plasmakoncentration af

tenofovir som følge af

samtidig administration af

tenofovirdisoproxil,

ledipasvir/sofosbuvir og

atazanavir/ritonavir kan øge

risikoen for bivirkninger

relaterede til

tenofovirdisoproxil, herunder

nyrerelaterede bivirkninger.

Sikkerheden af

tenofovirdisoproxil sammen

med ledipasvir/sofosbuvir og

en farmakokinetisk booster

(f.eks. ritonavir eller

cobicistat) er ikke klarlagt.

Hvis der ikke er andre

alternativer, skal

kombinationen anvendes med

forsigtighed og hyppig

monitorering af

nyrefunktionen (se pkt. 4.4).

Ledipasvir/Sofosbuvir

(90 mg/400 mg q.d.) +

Efavirenz/Emtricitabin/tenofovirdisoproxi

l (600 mg/200 mg/245 mg q.d.)

Ledipasvir:

AUC: ↓ 34 % (↓ 41 til ↓ 25)

: ↓ 34 % (↓ 41 til ↑ 25)

: ↓ 34% (↓ 43 til ↑ 24)

Sofosbuvir:

AUC: ↔

: ↔

GS-331007

AUC: ↔

: ↔

: ↔

Efavirenz:

Anbefaling for dosisjustering

foreligger ikke. Den forøgede

tenofovir-eksponering kan

medføre forstærkede

bivirkninger af

tenofovirdisoproxil, herunder

nyrerelaterede bivirkninger.

Nyrefunktionen skal

monitoreres tæt (se pkt. 4.4).

57783_spc.docx

Side 14 af 37

AUC: ↔

: ↔

: ↔

Emtricitabin:

AUC: ↔

: ↔

: ↔

Tenofovir:

AUC: ↑ 98 % (↑ 77 til ↑

123)

: ↑ 79 % (↑ 56 til ↑ 104)

: ↑ 163 % (↑ 137 til ↑

197)

Ledipasvir/Sofosbuvir

(90 mg/400 mg q.d.) +

Emtricitabin/Rilpivirin/Tenofovirdisopro

xil (200 mg/25 mg/245 mg q.d.)

Ledipasvir:

AUC: ↔

: ↔

: ↔

Sofosbuvir:

AUC: ↔

: ↔

GS-331007

AUC: ↔

: ↔

: ↔

Emtricitabin:

AUC: ↔

: ↔

: ↔

Rilpivirin:

AUC: ↔

: ↔

: ↔

Tenofovir:

AUC: ↑ 40 % (↑ 31 til ↑ 50)

: ↔

: ↑ 91 % (↑ 74 til ↑ 110)

Der er ingen anbefalet

dosisjustering. Den forøgede

tenofovir-eksponering kan

forstærke effekten af

bivirkninger ved

tenofovirdisoproxil, herunder

nyresygdomme.

Nyrefunktionen skal

monitoreres tæt (se pkt. 4.4).

Ledipasvir/Sofosbuvir

(90 mg/400 mg q.d.) + Dolutegravir

(50 mg q.d.) +

Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil (200

mg/245 mg q.d.)

Sofosbuvir:

AUC: ↔

Cmax: ↔

GS-3310072

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

Ledipasvir:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

Dosisjustering af efavirenz

er ikke nødvendig. Den

forøgede tenofovir-

eksponering kan forstærke

bivirkninger relateret til

tenofovirdisoproxil,

herunder nyrerelaterede

bivirkninger.

Nyrefunktionen skal

monitoreres tæt (se pkt. 4.4).

57783_spc.docx

Side 15 af 37

Dolutegravir

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

Emtricitabin:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

Tenofovir:

AUC: ↑ 65% (↑ 59 til ↑ 71)

Cmax: ↑ 61% (↑ 51 til ↑ 72)

Cmin: ↑ 115% (↑ 105 til ↑

126)

Sofosbuvir/Velpatasvir

(400 mg/100 mg q.d.) +

Atazanavir/Ritonavir

(300 mg q.d./100 mg q.d.) +

Emtricitabin/

Tenofovirdisoproxil

(200 mg/245 mg q.d.)

Sofosbuvir:

AUC: ↔

Cmax: ↔

GS 3310072:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↑ 42% (↑ 37 til ↑ 49)

Velpatasvir:

AUC: ↑ 142% (↑ 123 til ↑

164)

Cmax: ↑ 55% (↑ 41 til ↑ 71)

Cmin: ↑ 301% (↑ 257 til ↑

350)

Atazanavir:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↑ 39% (↑ 20 til ↑ 61)

Ritonavir:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↑ 29% (↑ 15 til ↑ 44)

Emtricitabin: AUC: ↔

Cmax: ↔ Cmin: ↔

Tenofovir: AUC: ↔

Cmax: ↑ 55% (↑ 43 til ↑ 68)

Cmin: ↑ 39% (↑ 31 til ↑ 48)

Øget plasmakoncentration af

tenofovir som følge af

samtidig administration af

tenofovirdisoproxil,

sofosbuvir/velpatasvir og

atazanavir/ritonavir kan øge

risikoen for bivirkninger

relateret til

tenofovirdisoproxil,

herunder nyrerelaterede

bivirkninger. Sikkerheden af

tenofovirdisoproxil

sammen med

sofosbuvir/velpatasvir og en

farmakokinetisk booster

(f.eks. ritonavir eller

cobicistat) er ikke klarlagt.

Kombinationen skal

anvendes med forsigtighed

og med hyppig monitorering

af nyrefunktionen (se

pkt. 4.4).

Sofosbuvir/Velpatasvir

(400 mg/100 mg q.d.) +

Darunavir/Ritonavir

(800 mg q.d./100 mg q.d.) +

Emtricitabin/

Tenofovirdisoproxil

(200 mg/245 mg q.d.)

Sofosbuvir:

AUC: ↓ 28% (↓ 34 til ↓ 20)

Cmax: ↓ 38% (↓ 46 til ↓ 29)

GS-3310072:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

Øget plasmakoncentration af

tenofovir som følge af

samtidig administration af

tenofovirdisoproxil,

sofosbuvir/velpatasvir og

darunavir/ritonavir kan øge

risikoen for bivirkninger

relateret til

tenofovirdisoproxil,

57783_spc.docx

Side 16 af 37

Velpatasvir:

AUC: ↔

Cmax: ↓ 24% (↓ 35 til ↓ 11)

Cmin: ↔

Darunavir:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

Ritonavir: AUC: ↔

Cmax: ↔ Cmin: ↔

Emtricitabin:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

Tenofovir:

AUC: ↑ 39% (↑ 33 til ↑ 44)

Cmax: ↑ 55% (↑ 45 til ↑ 66)

Cmin: ↑ 52% (↑ 45 til ↑ 59)

herunder nyrerelaterede

bivirkninger. Sikkerheden af

tenofovirdisoproxil

sammen med

sofosbuvir/velpatasvir og en

farmakokinetisk booster

(f.eks. ritonavir eller

cobicistat) er ikke klarlagt.

Kombinationen skal

anvendes med forsigtighed

og med hyppig monitorering

af nyrefunktionen (se

pkt. 4.4).

Sofosbuvir/Velpatasvir

(400 mg/100 mg q.d.) +

Lopinavir/Ritonavir

(800 mg/200 mg q.d.) +

Emtricitabin/

Tenofovirdisoproxil (200 mg/245 mg

q.d.)

Sofosbuvir:

AUC: ↓ 29% (↓ 36 til ↓ 22)

: ↓ 41% (↓ 51 til ↓ 29)

GS-331007

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

Velpatasvir:

AUC: ↔

Cmax: ↓ 30% (↓ 41 til ↓ 17)

Cmin: ↑ 63% (↑ 43 til ↑ 85)

Lopinavir:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

Ritonavir: AUC: ↔

Cmax: ↔ Cmin: ↔

Emtricitabin:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

Tenofovir:

AUC: ↔

Cmax: ↑ 42% (↑ 27 til ↑ 57)

Cmin: ↔

Øget plasmakoncentration af

tenofovir som følge af

samtidig administration af

tenofovirdisoproxil,

sofosbuvir/velpatasvir og

lopinavir/ritonavir kan øge

risikoen for bivirkninger

relateret til

tenofovirdisoproxil,

herunder nyrerelaterede

bivirkninger. Sikkerheden af

tenofovirdisoproxil

sammen med

sofosbuvir/velpatasvir og en

farmakokinetisk booster

(f.eks. ritonavir eller

cobicistat) er ikke klarlagt.

Kombinationen skal

anvendes med forsigtighed og

med hyppig monitorering af

nyrefunktionen (se

pkt. 4.4).

Sofosbuvir/Velpatasvir

(400 mg/100 mg q.d.) +

Sofosbu

vir:

Anbefaling for

dosisjustering foreligger

57783_spc.docx

Side 17 af 37

Raltegravir (400 mg b.i.d) +

Emtricitabin/

Tenofovirdisoproxil

(200

mg/245 mg q.d.)

AUC:

: ↔

GS-331007

AUC: ↔

: ↔

: ↔

Velpatasvir:

AUC: ↔

: ↔

: ↔

Raltegravir:

AUC: ↔

: ↔

: ↓ 21% (↓ 58 til ↑ 48)

Emtricitabin:

AUC: ↔

: ↔

: ↔

Tenofovir:

AUC: ↑ 40% (↑ 34 til ↑ 45)

: ↑ 46% (↑ 39 til ↑ 54)

: ↑ 70% (↑ 61 til ↑ 79)

ikke. Den forøgede

tenofovireksponering kan

forstærke bivirkninger

relateret til

tenofovirdisoproxil,

herunder nyrerelaterede

bivirkninger.

Nyrefunktionen skal

monitoreres tæt (se pkt. 4.4).

Sofosbuvir/Velpatasvir (400

mg/100 mg q.d.) +

Efavirenz/Emtricitabin/

Tenofovirdisoproxil

(600 mg/200 mg/245 mg q.d.)

Sofosbuvir: AUC: ↔

Cmax: ↑ 38% (↑ 14 til ↑ 67)

GS-3310072: AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

Velpatasvir:

AUC: ↓ 53% (↓ 61 til ↓ 43)

Cmax: ↓ 47% (↓ 57 til ↓ 36)

Cmin: ↓ 57% (↓ 64 til ↓ 48)

Efavirenz:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

Emtricitabin:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

Tenofovir:

AUC: ↑ 81% (↑ 68 til ↑ 94)

Cmax: ↑ 77% (↑ 53 til ↑

104)

Cmin: ↑ 121% (↑ 100 til ↑

143)

Samtidig administration af

sofosbuvir/velpatasvir og

efavirenz forventes at

reducere

plasmakoncentrationen af

velpatasvir. Samtidig

administration af

sofosbuvir/velpatasvir og

regimer indeholdende

efavirenz frarådes.

Sofosbuvir/Velpatasvir (400

mg/100 mg q.d.) +

Emtricitabin/Rilpivirin/

Sofosbuvir:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Anbefaling for

dosisjustering foreligger

ikke. Den forøgede

57783_spc.docx

Side 18 af 37

Tenofovirdisoproxil

(200 mg/25 mg/245 mg q.d.)

GS-3310072:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

Velpatasvir:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

Emtricitabin:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

Rilpivirin:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

Tenofovir:

AUC: ↑ 40% (↑ 34 til ↑ 46)

Cmax: ↑ 44% (↑ 33 til ↑ 55)

Cmin: ↑ 84% (↑ 76 til ↑ 92)

tenofovireksponering kan

forstærke bivirkninger

relateret til

tenofovirdisoproxil,

herunder nyrerelaterede

bivirkninger.

Nyrefunktionen skal

monitoreres tæt (se pkt. 4.4).

Sofosbuvir

(400 mg q.d.) + Efavirenz/Emtricitabin/

Tenofovirdisoproxil (600 mg/200 mg/245

mg q.d.)

Sofosbuvir:

AUC: ↔

: ↓ 19 % (↓ 40 til ↑ 10)

GS-331007

AUC: ↔

: ↓ 23 % (↓ 30 til ↑ 16)

Efavirenz:

AUC: ↔

: ↔

: ↔

Emtricitabin:

AUC: ↔

: ↔

: ↔

Tenofovir:

AUC: ↔

: ↑ 25 % (↑ 8 til ↑ 45)

: ↔

Dosisjustering er ikke

nødvendig.

Ribavirin/Tenofovirdisoproxil

Ribavirin:

AUC: ↑ 26 % (↑ 20 to ↑ 32)

: ↓ 5 % (↓ 11 to ↑ 1)

: IB

Dosisjustering af ribavirin er

ikke nødvendig

Antivirale midler mod herpesvirus

Famciclovir/Emtricitabin

Famciclovir:

AUC: ↓ 9 % (↓ 16 til ↓ 1)

: ↓ 7 % (↓ 22 til ↑ 11)

: IB

Dosisjustering af famciclovir

er ikke nødvendig.

57783_spc.docx

Side 19 af 37

Emtricitabin:

AUC: ↓ 7 % (↓ 13 til ↓ 1)

: ↓ 11 % (↓ 20 til ↑ 1)

: IB

Antimykobakterielle midler

Rifampicin/Tenofovirdisoproxil

Tenofovir:

AUC: ↓ 12 % (↓ 16 til ↓ 8)

: ↓ 16 % (↓ 22 til ↓ 10)

: ↓ 15 % (↓ 12 til ↓ 9)

Dosisjustering er ikke

nødvendig.

ORALE KONTRACEPTIVA

Norgestimat/Ethinylestradiol/

Tenofovirdisoproxilfumerat

Norgestimat:

AUC: ↓ 4 % (↓ 32 til ↑ 34)

: ↓ 5 % (↓ 27 til ↑ 24)

: IB

Ethinylestradiol:

AUC: ↓ 4 % (↓ 9 til ↑ 0)

: ↓ 6 % (↓ 13 til ↑ 0)

: ↓ 2 % (↓ 9 til ↑ 6)

Dosisjustering af

norgestimat/ethinylestradiol er

ikke nødvendig.

IMMUNSUPPRESSIVA

Tacrolimus/Tenofovirdisoproxil/Emtricit

abin

Tacrolimus:

AUC: ↑ 4 % (↓ 3 til ↑ 11)

: ↑ 3 % (↓ 3 til ↑ 9)

: IB

Emtricitabin:

AUC: ↓ 5 % (↓ 9 til ↓ 1)

: ↓ 11 % (↓ 17 til ↓ 5)

: IB

Tenofovir:

AUC: ↑ 6 % (↓ 1 til ↑ 13)

: ↑ 13 % (↑ 1 til ↑ 27)

: IB

Dosisjustering af tacrolimus

er ikke nødvendig.

NARKOTISKE ANALGETIKA

Methadon/Tenofovirdisoproxil

Methadon:

AUC: ↑ 5 % (↓ 2 til ↑ 13)

: ↑ 5 % (↓ 3 til ↑ 14)

: IB

Dosisjustering af methadon er

ikke nødvendig.

IB = ikke beregnet.

Data genereret fra samtidig dosering af ledipasvir/sofosbuvir. Forskudt administration (12

timers mellemrum) gav tilsvarende resultater.

Den primære cirkulerende sofosbuvirmetabolit.

4.6

Graviditet og amning

Der foreligger ingen humane data vedrørende virkningen af

emtricitabin/tenofovirdisoproxil. Dyreforsøg indikerer ingen skadelige virkninger af

emtricitabin eller tenofovirdisoproxil på fertiliteten.

Data fra anvendelse af emtricitabin og tenofovirdisoproxil hos et begrænset antal gravide

kvinder (mellem 300-1.000) indikerer ingen misdannelser eller føtal/neonatal toksicitet i

57783_spc.docx

Side 20 af 37

forbindelse med emtricitabin og tenofovirdisoproxil. Dyreforsøg med emtricitabin og

tenofovirdisoproxil indikerer ikke reproduktionstoksicitet (se pkt. 5.3). Hvis det er

indiceret, kan anvendelse af Duomevolen derfor overvejes under graviditet.

ning

Emtricitabin og tenofovir udskilles i human mælk. Der foreligger utilstrækkelige data for

virkningen af emtricitabin og tenofovir på det ammede barn. Duomevolen bør derfor ikke

anvendes under amning.

For at undgå overførsel af HIV til spædbørn anbefales det generelt, at HIV-inficerede

kvinder under ingen omstændigheder ammer deres børn.

4.7

Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner

Ikke mærkning.

Der er ikke foretaget studier af virkningen på evnen til at føre motorkøretøj og betjene

maskiner. Personer i behandling bør dog underrettes om, at svimmelhed er blevet

indberettet som en bivirkning både under behandling med emtricitabin og med

tenofovirdisoproxil.

4.8

Bivirkninger

é af s

HIV 1-infektion

I en åben, randomiseret klinisk studie (GS-01-934, se pkt. 5.1) var de hyppigst

indberettede bivirkninger, som blev anset for at have en mulig eller sandsynlig forbindelse

til emtricitabin og/eller tenofovirdisoproxil, kvalme (12 %) og diarré (7 %). Emtricitabins

og tenofovirdisoproxils sikkerhedsprofiler i denne studie svarede til de tidligere erfaringer

med disse komponenter, når disse var blevet administreret sammen med andre

antiretrovirale stoffer.

Profylakse før eksponering

Der blev ikke identificeret nogen nye bivirkninger fra Duomevolen i to randomiserede

placebokontrollerede studier (iPrEx, Partners PrEP), hvor 2.830 voksne uden HIV 1-

infektion fik Duomevolen en gang daglig som profylakse før eksponering. Patienterne blev

gennemsnitligt fulgt i henholdsvis 71 uger og 87 uger. Den hyppigste bivirkning i

Duomevolen-gruppen i iPrEx-studiet var hovedpine (1 %).

é af

De bivirkninger, som blev anset for i det mindste at have en mulig forbindelse til

behandlingen med indholdsstofferne i Duomevolen fra kliniske studier og erfaringer hos

HIV 1-inficerede patienter efter markedsføring er opført i Tabel 3, nedenfor, efter

systemorganklasse og frekvens. Inden for hver enkelt frekvensgruppe er bivirkningerne

opstillet efter, hvor alvorlige de er. De alvorligste bivirkninger er anført først. Frekvens er

defineret som meget almindelig (≥ 1/10), almindelig (≥ 1/100 til < 1/10), ikke almindelig

(≥ 1/1.000 til < 1/100) eller sjælden (≥ 1/10.000 til < 1/1.000).

Tabel 3: Resumé af bivirkninger forbundet med de individuelle komponenter af

emtricitabin/tenofovirdisoproxil 200 mg/245 mg filmovertrukne tabletter baseret på

erfaringer fra kliniske studier og efter markedsføring

57783_spc.docx

Side 21 af 37

Frekvens

Emtricitabin

Tenofovirdisoproxil

Blod og lymfesystem:

Almindelig:

Neutropeni

Ikke almindelig:

Anæmi

Immunsystemet:

Almindelig:

Allergiske reaktioner

Metabolisme og ernæring

Meget almindelig:

Hypofosfatæmi

Almindelig:

Hyperglykæmi,

hypertriglyceridæmi

Ikke almindelig:

Hypokaliæmi

Sjælden:

Laktatacidose

Psykiske forstyrrelser:

Almindelig:

Insomnia, unormale drømme

Nervesystemet:

Meget almindelig:

Hovedpine

Svimmelhed

Almindelig:

Svimmelhed

Hovedpine

Mave-tarm-kanalen:

Meget almindelig:

Diarré, kvalme

Diarré, opkastning, kvalme

Almindelig:

Forhøjet amylase herunder

forhøjet pancreasamylase,

forhøjet serum-lipase, opkastning,

abdominalsmerter, dyspepsi

Abdominalsmerter, abdominal

distension, flatulens

Ikke almindelig:

Pancreatitis

Lever og galdeveje:

Almindelig:

Forhøjet serum-aspartat-

aminotransferase (ASAT) og/eller

forhøjet serum-alanin-

aminotransferase (ALAT),

hyperbilirubinæmi

Forhøjede aminotransferaser

Sjælden:

Steatosis hepatis, hepatitis

Hud og subkutane væv:

Meget almindelig:

Udslæt

Almindelig:

Vesikulobulløst udslæt, pustuløst

udslæt, makulopapuløst udslæt,

udslæt, pruritus, urticaria,

misfarvning af huden (øget

pigmentering)

Ikke almindelig:

Angioødem

Sjælden:

Angioødem

Knogler, led, muskler og bindevæv:

Meget almindelig:

Forhøjet kreatinkinase

Ikke almindelig:

Rhabdomyolyse

muskelsvækkelse

Sjælden:

Osteomalaci (manifesterer sig som

knoglesmerter og i sjældne tilfælde

medvirkende årsag til frakturer)

1, 3

myopati

Nyrer og urinveje:

Ikke almindelig:

Øget kreatinin, proteinuri,

proksimal renal tubulopati,

herunder Fanconis syndrom

Sjælden:

Nyresvigt (akut og kronisk), akut

tubulær nekrose, nefritis (herunder

akut interstitiel nefritis)

, nefrogen

57783_spc.docx

Side 22 af 37

diabetes insipidus

Frekvens

Emtricitabin

Tenofovirdisoproxil

Almene symptomer og reaktioner på administrationsstedet:

Meget almindelig:

Asteni

Almindelig:

Smerter, asteni

Denne bivirkning kan forekomme som resultat af proksimal renal tubulopati. Den anses ikke

som årsagsmæssigt forbundet med tenofovirdisoproxil, hvis denne tilstand ikke er til stede.

Anæmi var almindelig og misfarvning af huden (øget pigmentering) var meget almindelig, når

emtricitabin blev indgivet til pædiatriske patienter.

Denne bivirkning, som blev identificeret under sikkerhedsovervågningen efter markedsføring,

blev ikke observeret i randomiserede, kontrollerede, kliniske studier af emtricitabin hos voksne,

eller i kliniske studier af emtricitabin hos pædiatriske HIV-patienter, eller i randomiserede,

kontrollerede kliniske studier eller i programmet for forlænget adgang til tenofovirdisoproxil.

Frekvenskategorien blev estimeret ud fra en statistisk beregning baseret på det totale antal

patienter eksponeret for emtricitabin i randomiserede, kontrollerede kliniske studier (n = 1.563)

eller tenofovirdisoproxil i randomiserede, kontrollerede, kliniske studier og i programmet for

forlænget adgang (n = 7.319).

te b

Nedsat nyrefunktion

Da Duomevolen kan forårsage nyreskader, anbefales monitorering af nyrefunktionen (se

pkt. 4.4 og 4.8). Proksimal renal tubulopati gik generelt væk eller blev bedre efter

seponering af tenofovirdisoproxil. Hos nogle HIV 1-inficerede patienter returnerede

kreatininclearance imidlertid ikke helt til baseline-niveauet, trods seponering af

tenofovirdisoproxil. Patienter med risiko for nedsat nyrefunktion (såsom patienter med

renale risikofaktorer ved baseline eller fremskreden HIV-sygdom eller patienter, der

samtidig fik nefrotoksiske lægemidler) har en øget risiko for at opleve en ufuldstændig

bedring af nyrefunktionen, trods seponering af tenofovirdisoproxil (se pkt. 4.4).

Interaktion med didanosin

Samtidig indgivelse af tenofovirdisoproxil og didanosin anbefales ikke, da det resulterer i

en stigning i systemisk eksponering for didanosin på 40-60 %, hvilket kan øge risikoen for

didanosinrelaterede bivirkninger (se pkt. 4.5). Der er rapporteret sjældne tilfælde af

pancreatitis og laktatacidose, og nogle af disse tilfælde var letale.

Metaboliske parametre

Kropsvægt og niveauerne af lipid og glucose i blodet kan stige under antiretroviral

behandling (se pkt. 4.4).

Immunreaktiveringssyndrom

Hos HIV-inficerede patienter med svær immuninsufficiens kan der ved påbegyndelse af

CART opstå en inflammatorisk reaktion på asymptomatiske eller residuale opportunistiske

infektioner. Autoimmune lidelser (såsom Graves sygdom) er også set; tiden til udbrud er

mere variabel og kan være mange måneder efter initiering af behandling (se pkt. 4.4).

57783_spc.docx

Side 23 af 37

Osteonekrose

Tilfælde af osteonekrose er rapporteret, specielt hos patienter med generelt anerkendte

risikofaktorer, fremskreden HIV-sygdom eller langvarig CART. Hyppigheden er ukendt

(se pkt. 4.4).

popul

Vurderingen af bivirkninger i forbindelse med emtricitabin er baseret på erfaringer fra tre

pædiatriske studier (n = 169), hvor behandlingsnaive (n = 123) og behandlingserfarne (n

= 46) pædiatriske HIV- inficerede patienter i alderen 4 måneder til 18 år blev behandlet

med emtricitabin i kombination med andre antiretrovirale stoffer. Udover de

bivirkninger, der blev rapporteret hos voksne, forekom anæmi (9,5 %) og misfarvning af

huden (31,8 %) hyppigere hos pædiatriske patienter end hos voksne i de kliniske studier

(se pkt. 4.8, Tabel over bivirkninger).

Vurderingen af bivirkninger i forbindelse med tenofovirdisoproxil er baseret på to

randomiserede studier (studierne GS-US-104-0321 og GS-US-104-0352) hos 184 HIV

1-inficerede pædiatriske patienter (2 år til < 18 år), som fik behandling med

tenofovirdisoproxil (n = 93) eller placebo/aktiv komparator (n = 91) i kombination med

andre antiretrovirale stoffer i 48 uger (se pkt. 5.1). De bivirkninger, der blev observeret

hos pædiatriske patienter, som fik tenofovirdisoproxil, svarede til dem, der blev

observeret i kliniske studier af tenofovirdisoproxil hos voksne (se pkt. 4.8 Tabel over

bivirkninger og 5.1).

Nedsat BMD er blevet rapporteret hos pædiatriske patienter. Hos HIV 1-inficerede unge

(12 til < 18 år) var de observerede BMD Z-scorer hos de forsøgspersoner, som fik

tenofovirdisoproxil, lavere end hos de forsøgspersoner, der fik placebo. Hos HIV 1-

inficerede børn (2-15 år) var de observerede BMD Z-scorer hos de forsøgspersoner, der

skiftede til tenofovirdisoproxil, lavere end hos de forsøgspersoner, der fortsatte med et

regime indeholdende stavudin eller zidovudin (se pkt. 4.4 og 5.1).

I studiet GS-US-104-0352 blev 89 pædiatriske patienter med en medianalder på 7

år (2-15 år) eksponeret for tenofovirdisoproxil i en median periode på 313 uger. 4

af de 89 patienter seponerede behandlingen på grund af bivirkninger konsistent

med proksimal renal tubulopati. 7 patienter havde en estimeret glomerulær

filtrationshastighed (GFR) mellem 70 og 90 ml/min/1,73 m2. Under behandlingen

oplevede to af disse patienter et klinisk betydningsfuldt fald i estimeret GFR, som

blev forbedret efter seponering af tenofovirdisoproxil.

ndre s

e popu

Personer med nedsat nyrefunktion

Da tenofovirdisoproxil kan forårsage nyretoksicitet, anbefales tæt monitorering af

nyrefunktionen hos alle personer med nedsat nyrefunktion, som får Duomevolen (se pkt.

4.2, 4.4 og 5.2).

Patienter, som både er inficerede med HIV/HBV eller HCV

I studie GS-01-934 lignede bivirkningsprofilen for emtricitabin og tenofovirdisoproxil hos

et begrænset antal HIV- inficerede patienter, der samtidig var inficeret med HBV (n=13)

eller HCV (n=26), bivirkningsprofilen hos patienter, som kun er inficerede med HIV. Som

det kunne forventes, forekom stigninger i ASAT og ALAT dog hyppigere hos denne

57783_spc.docx

Side 24 af 37

patientpopulation end i den generelle HIV-inficerede population.

Hepatitis-eksacerbationer efter seponering af behandling

Hos HBV-inficerede patienter er der forekommet klinisk og laboratoriemæssig evidens for

hepatitis efter seponering af behandlingen (se pkt. 4.4).

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det

muliggør løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og

sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger via:

Lægemiddelstyrelsen

Axel Heides Gade 1

DK-2300 København S

Websted: www.meldenbivirkning.dk

E-mail: dkma@dkma.dk

4.9

Overdosering

I tilfælde af overdosering skal personen monitoreres for tegn på toksicitet (se pkt. 4.8), og

der skal gives understøttende standardbehandling efter behov.

Op til 30 % af emtricitabindosen og cirka 10 % af tenofovirdosen kan fjernes ved

hæmodialyse. Det vides ikke, om emtricitabin eller tenofovir kan fjernes ved

peritonealdialyse.

4.10

Udlevering

BEGR (kun til sygehuse)

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.0

Terapeutisk klassifikation

ATC-kode: J 05 AR 03. Antivirale midler til systemisk brug; antivirale midler til

behandling af HIV-infektioner, kombinationer.

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Emtricitabin er en nukleosidanalog af cytidin. Tenofovirdisoproxil omdannes in vivo til

tenofovir, som er en nukleosidmonophosphat-(nukleotid)-analog af

adenosinmonophosphat. Både emtricitabin og tenofovir har aktivitet, som er specifik mod

human immundefekt virus (HIV 1 og HIV 2) og hepatitis B-virus.

Emtricitabin og tenofovir fosforyleres af celleenzymer til at danne henholdsvis

emtricitabintriphosphat og tenofovirdiphosphat. Studier in vitro har vist, at både

emtricitabin og tenofovir kan fosforyleres fuldstændigt, når de kombineres i celler.

Emtricitabintriphosphat og tenofovirdiphosphat hæmmer kompetitivt HIV 1-revers

transkriptase, hvilket resulterer i dna-kædeblokering.

Både emtricitabintriphosphat og tenofovirdiphosphat er svage hæmmere af mammalian

dna- polymeraser, og der var intet tegn på toksicitet over for mitokondrier in vitro eller in

57783_spc.docx

Side 25 af 37

vivo.

in

v

i

tro

Synergistisk antiviral aktivitet sås med kombinationen af emtricitabin og tenofovir in vitro.

Additive til synergistiske virkninger observeredes i kombinationsstudier med

proteasehæmmere og med nukleosid- og non-nukleosid-analoghæmmere af HIV-revers

transkriptase.

In vitro

Der er observeret resistens in vitro og hos nogle HIV 1-inficerede patienter på grund af

udvikling af M184V/I-mutationen med emtricitabin eller K65R-mutationen med tenofovir.

Emtricitabin-resistente virus med M184V/I-mutationen var krydsresistente over for

lamivudin, men beholdt følsomhed over for didanosin, stavudin, tenofovir og zidovudin.

K65R-mutationen kan desuden udsøges ved hjælp af abacavir eller didanosin og forårsager

nedsat følsomhed over for disse stoffer samt lamivudin, emtricitabin og tenofovir.

Tenofovirdisoproxil bør undgås hos tidligere antiretroviral-behandlede patienter med HIV

1 med stammer, som har K65R-mutationer. Desuden er en K70E-substitution i HIV 1-

revers transkriptase blevet selekteret af tenofovir, hvilket fører til en nedsat følsomhed for

abacavir, emtricitabin, lamivudin og tenofovir på lavt niveau. HIV 1, der eksprimerede 3

eller flere thymidin-analog-forbundne mutationer (TAMs), som omfattede enten M41L-

eller L210W-revers transkriptasemutation, udviste reduceret følsomhed over for

tenofovirdisoproxil.

In vivo-behandling af HIV

I et åbent, randomiseret, klinisk studie (GS-01-934) med antiretroviral-naive patienter blev

der foretaget genotypebestemmelser på plasma-HIV 1-isolater fra alle patienter med

bekræftet HIV-rna > 400 kopier/ml ved uge 48, 96 eller 144 eller på tidspunktet for tidlig

seponering af forsøgsmedicinen. Fra uge 144:

M184V/I-mutationen udviklede sig hos 2/19 (10,5 %) af de isolater, der blev analyseret

fra patienter i emtricitabin/tenofovirdisoproxil/efavirenz-gruppen og hos 10/29 (34,5 %)

af de isolater, der blev analyseret fra lamivudin/zidovudin/efavirenz-gruppen (p-værdi <

0,05 Fisher’s Exact test, her sammenligning af alle patienterne fra henholdsvis

emtricitabin+tenofovirdisoproxil-gruppen med lamivudin/zidovudin-gruppen).

Ingen analyseret virus indeholdt K65R- eller K70E-mutationen.

Genotyperesistens over for efavirenz, især K103N-mutationen, udviklede sig i virus fra

13/19 (68 %) af patienterne i emtricitabin/tenofovirdisoproxil/efavirenz-gruppen og i

virus fra 21/29 (72 %) af patienterne i sammenligningsgruppen.

In vivo – PrEP

Plasmaprøver fra 2 kliniske studier med forsøgspersoner uden HIV-infektion, iPrEx og

Partners PrEP, blev analyseret for 4 HIV 1-varianter, der eksprimerer

aminosyresubstitutioner (K65R, K70E, M184V og M184I), som potentielt kan udvise

resistens over for tenofovir eller emtricitabin. I det kliniske iPrEx-studie blev der ikke

registreret HIV 1-varianter, som eksprimerede K65R, K70E, M184V eller M184I på

tidspunktet for serokonvertering, blandt forsøgspersoner, som blev inficeret med HIV 1

efter optagelse i studiet. Hos 3 ud af 10 patienter, som havde akut HIV-infektion ved

optagelse i studiet, blev M184I- og M184V-mutationer påvist i HIV hos 2 ud af 2

forsøgspersoner i gruppen, der fik emtricitabin/tenofovirdisoproxil 200 mg/245 mg

tabletter, og hos 1 ud af 8 forsøgspersoner i placebogruppen.

57783_spc.docx

Side 26 af 37

I det kliniske Partners PrEP-studie blev der ikke registreret HIV 1-varianter, som

eksprimerede K65R, K70E, M184V eller M184I på tidspunktet for serokonvertering,

blandt forsøgspersoner, der blev inficeret med HIV 1 i løbet af studiet. Hos 2 ud af 14

patienter, som havde akut HIV-infektion ved optagelse i studiet, blev K65R-mutationen

påvist i HIV 1 hos 5 forsøgspersoner i tenofovirdisoproxil 245 mg-gruppen, og M184V-

mutationen (forbundet med resistens over for emtricitabin) blev påvist i HIV hos 1 ud af 3

forsøgspersoner i gruppen, der fik emtricitabin/tenofovirdisoproxil 200 mg/245 mg

tabletter.

e da

Behandling af HIV 1-infektion

I en åben, randomiseret, klinisk studier (GS-01-934) fik antiretroviral- naive patienter

inficeret med HIV 1 et regime med enten emtricitabin, tenofovirdisoproxil og efavirenz en

gang daglig (n=255) eller en kombinationsformulering med lamivudin og zidovudin

administreret to gange daglig og efavirenz en gang daglig (n=254). Patienterne i

emtricitabin- og tenofovirdisoproxil-gruppen fik emtricitabin/tenofovirdisoproxil 200

mg/245 mg tabletter og efavirenz fra uge 96 til uge 144. Ved baseline havde de

randomiserede grupper nogenlunde samme mediane plasma HIV 1-rna (5,02 og 5,00 log

kopier/ml) og CD4-tal (233 og 241 celler/mm

). De primære virkningsendepunkter i dette

studiet var at opnå og vedligeholde bekræftede HIV 1-rna-koncentrationer < 400 kopier/ml

i 48 uger.

Sekundære virkningsanalyser i løbet af de 144 uger omfattede andelen af patienter med

HIV 1-rna-koncentrationer < 400 eller < 50 kopier/ml og en ændring i CD4-celletallet fra

baseline.

En sammenligning af de primære endepunkter-data fra uge 48 viste, at kombinationen af

emtricitabin, tenofovirdisoproxil og efavirenz gav bedre antiviral virkning end

kombinationsformuleringen med lamivudin og zidovudin og efavirenz. Dette vises i Tabel

4. De sekundære endepunkter-data fra uge 144 vises også i Tabel 4.

Tabel 4: 48- og 144-ugers data vedrørende virkning fra studie GS-01-934, hvor emtricitabin,

tenofovirdisoproxil og efavirenz blev administreret til antiretroviral-naive patienter med HIV

1.

GS-01-934

Behandling i 48 uger

GS-01-934

Behandling i 144 uger

Emtricitabin+

tenofovirdisoproxil

- +efavirenz

Lamivudin+

zidovudin+efaviren

Emtricitabin+

tenofovirdisoproxil

- +efavirenz*

Lamivudin+

zidovudin+efaviren

HIV 1-rna

< 400

kopier/ml

(TLOVR)

84 % (206/244)

73 % (177/243)

71 % (161/227)

58 % (133/229)

p-værdi

0,002**

0,004**

% forskel

(95%CI)

11 % (4% til 19%)

13 % (4 % til 22 %)

HIV 1-rna

< 50 kopier/ml

(TLOVR)

80 % (194/244)

70 % (171/243)

64 % (146/227)

56 % (130/231)

p-værdi

0,021**

0,082**

57783_spc.docx

Side 27 af 37

% forskel (95

% CI)

9 % (2 % til 17 %)

8 % (-1 % til 17 %)

Middel

ændring fra

baseline i CD4-

celletal

(celler/mm

+190

+158

+312

+271

p-værdi

0,002

0,089

Forskel (95 %

32 (9 til 55)

41 (4 til 79)

* Patienter, som fik emtricitabin, tenofovirdisoproxil og efavirenz, fik emtricitabin/tenofovir

disoproxil plus efavirenz fra uge 96 til 144.

** p-værdien baseret på Cochran-Mantel-Haenszel-testen stratificeret til CD4-celletal ved baseline

TLOVR = Time to Loss of Virologic Response (tiden til tab af virologisk respons)

a: Van Elteren-test

I et randomiseret, klinisk studie (M02-418) blev 190 antiretroviral-naive voksne behandlet

en gang daglig med emtricitabin og tenofovirdisoproxil i kombination med

lopinavir/ritonavir indgivet en eller to gange daglig. I uge 48 af behandlingen udviste 70 %

og 64 % af patienterne HIV 1-rna < 50 kopier/ml med henholdsvis en og to gange daglig

behandling med lopinavir/ritonavir.

Middelændringerne i CD4-celletallet fra baseline var +185 celler/mm

og +196 celler/mm

Begrænset klinisk erfaring med patienter, som samtidig er inficeret med HIV og HBV,

tyder på, at behandling med emtricitabin eller tenofovirdisoproxil i antiretroviral

kombinationsbehandling for at kontrollere HIV-infektionen giver en reduktion af HBV-

dna (henholdsvis 3 log

reduktion eller 4 til 5 log

reduktion) (se pkt. 4.4).

Profylakse før eksponering

PrEx-studiet (CO−US−104−0288) evaluerede emtricitabin/tenofovirdisoproxil 200

mg/245 mg versus placebo hos 2.499 mænd (eller transkønnede kvinder) uden HIV-

infektion, der har sex med mænd, og som blev anset for at have høj risiko for HIV-

infektion. Forsøgspersonerne blev fulgt i 4.237 personår. Baseline-karakteristika er

opsummeret i Tabel 5.

Tabel 5: Studiepopulation fra studie CO-US-104-0288 (iPrEx)

Placebo (n =

1248)

Emtricitabin/tenofovirdisoproxil

200 mg/245 mg

(n = 1251)

Alder (år), gennemsnit (SD)

27 (8,5)

27 (8,6)

Race, N (%)

Sort/afroamerikaner

97 (8)

117 (9)

Hvid

208 (17)

223 (18)

Blandet/anden

878 (70)

849 (68)

Asiater

65 (5)

62 (5)

Spansk/latinamerikansk etnicitet, N (%)

906 (73)

900 (72)

Seksuelle risikofaktorer ved screening

Antal partnere i de forudgående 12 uger, middel (SD)

18 (43)

18 (35)

URAI forudgående 12 uger, N (%)

753 (60)

732 (59)

URAI med HIV+ (er ukendt status) partner forudg. 6

mdr., N (%)

1009 (81)

992 (79)

Involveret i transaktionssex forudg. 6 mdr., N (%)

510 (41)

517 (41)

57783_spc.docx

Side 28 af 37

Kendt HIV+ partner sidste 6 mdr., N (%)

32 (3)

23 (2)

Syfilis seroreaktivitet, N (%)

162/1239 (13)

164/1240 (13)

Serumpåvist herpes simplex virus type 2 infektion, N

430/1243 (35)

458/1241 (37)

Urin-leukocytesterase-positiv, N (%)

22 (2)

23 (2)

URAI = ubeskyttet receptivt analt samleje

Forekomsten af HIV-serokonversion samlet set og i den delmængde, som rapporterede

ubeskyttet receptivt analt samleje, er vist i Tabel 6. Effekt var stærkt korreleret til

adhærens, vurderet ud fra påvisning af plasma- eller intracellulære lægemiddelniveauer i et

case-kontrol studie (Tabel 7).

Tabel 6: Effekt i studie CO-US-104-0288 (iPrEx)

Placebo

Emtricitabin/

tenofovirdisoproxil

200 mg/245 mg

P-værdi

a, b

mITT-Analyse

Serokonverteringer/N

83 / 1217

48 / 1224

0,002

Relativ risikoreduktion (95 % CI)

42 % (18 %; 60%)

URAI Inden for 12 Uger før Screening, mITT-Analyse

Serokonverteringer/N

72/753

34/732

0,0349

Relativ Risikoreduktion (95 % CI)

52 % (28 %; 68 %)

P-værdier efter logrank test. P-værdien for URAI henviser til den nulhypotese, at effekten var

forskellig mellem undergruppestrata (URAI, ingen URAI).

Relativ risikoreduktion beregnet for mITT baseret på hændelsesbaseret serokonvertering, dvs.

som forekommer efter baseline til og med det første besøg efter behandlingen (ca. 1 måned efter

sidste udlevering af forsøgsmedicin).

Tabel 7: Effekt og adhærens i studie CO−US−104−0288 (iPrEx, matchet case-kontrolanalyse)

Kohorte

Lægemiddel

Detekteret

Lægemiddel Ikke

Detekteret

Relativ Risikoreduktion

(2-sidet 95% CI)

a

HIV-Positive Forsøgspersoner

4 (8 %)

44 (92 %)

94 % (78 %; 99 %)

HIV-Negative Matchede Kontrolpersoner

63 (44 %)

81 (56 %)

Relativ risikoreduktion beregnet for hændelsen (post-baseline) serokonvertering fra den

dobbeltblinde behandlingsperiode og igennem den otte uger lange opfølgningsperiode. Kun

prøver fra forsøgspersoner, der blev randomiseret til emtricitabin/tenofovirdisoproxil 200

mg/245 mg tabletter, blev vurderet for detekterbare plasma- eller intracellulære TDF-DP-

niveauer.

Det kliniske studie Partners PrEP (CO-US-104-0380) evaluerede

emtricitabin/tenofovirdisoproxil 200 mg/245 mg tabletter, tenofovirdisoproxil 245 mg og

placebo hos 4.758 forsøgspersoner fra Kenya eller Uganda, som ikke var inficeret med

HIV, og som var i serodiskordante heterosektuelle parforhold. Forsøgspersoner blev fulgt i

7.830 personår. Baseline-karakteristika er sammenfattet i Tabel 8.

57783_spc.docx

Side 29 af 37

Tabel 8: Studiepopulation fra studie CO−US−104−0380 (Partners PrEP)

Placebo

(n = 1584)

Tenofovirdisoproxil

245 mg

(n = 1584)

Emtricitabin/tenofovirdisoproxil

200 mg/245 mg tabletter

(n = 1579)

Alder (år), Median (1. kvartil, 3.

kvartil)

34 (28; 40)

33 (28; 39)

33 (28; 40)

Køn, N (%)

Mænd

963 (61)

986 (62)

1013 (64)

Kvinder

621 (39)

598 (38)

566 (36)

Vigtigste parkarakteristika, N (%) eller Median (1. kvartil, 3. kvartil)

Gift med studiepartner

1552 (98)

1543 (97)

1540 (98)

Antal år levet sammen med

studiepartner

7,1 (3,0;

14,0)

7,0 (3,0; 13,5)

7,1 (3,0; 14,0)

Antal år klar over diskordant status

0,4 (0,1; 2,0)

0,5 (0,1; 2,0)

0,4 (0,1; 2,0)

Forekomsten af HIV-serokonvertering er vist i Tabel 9. Forekomsten af HIV 1-

serokonvertering hos mænd var 0,24/100 personår med eksponering for

emtricitabin/tenofovirdisoproxil 200 mg/245 mg tabletter, og forekomsten af HIV 1-

serokonvertering hos kvinder var 0,95/100 personår med eksponering for

emtricitabin/tenofovirdisoproxil 200 mg/245 mg tabletter. Effekten var stærkt korreleret

med adhærens vurderet ud fra påvisning af plasma- eller intracellulære

lægemiddelniveauer og var højere blandt deltagere i et substudie, der fik aktiv

adhærensrådgivning som vist i Tabel 10.

Tabel 9: Effekt i studie CO-US-104-0380 (Partners PrEP)

Placebo

Tenofovirdisoproxil

245 mg

Emtricitabin/tenofovirdisoproxil

200 mg/245 mg

Serokonverteringer/N

a

52 / 1578

17 / 1579

13 / 1576

Forekomst pr. 100 personår (95 % CI)

1,99 (1,49;

2,62)

0,65 (0,38; 1,05)

0,50 (0,27; 0,85)

Relativ Risikoreduktion (95 % CI)

67 % (44 %; 81 %)

75 % (55 %; 87 %)

Relativ risikoreduktion beregnet for mITT-kohorte baseret på hændelsen (post-baseline)

serokonvertering. Grupper med aktiv studiemedicin er sammenlignet med placebo.

Tabel 10: Effekt og adhærens i studie CO-US-104-0380 (Partners PrEP)

Studiemedicin

Kvantificering

Antal med detekteret tenofovir/ samlet

prøveantal (%)

Risikoestimat for HIV 1-

beskyttelse:

Detektering af vs. ingen

detektering af tenofovir

Case

Kohorte

Relativ

Risikoreduktion

(95% CI)

P-værdi

57783_spc.docx

Side 30 af 37

FTC/TDF-gruppe

3 / 12

(25 %)

375/465 (81 %)

90 % (56 %; 98%)

0,002

TDF-gruppe

6 / 17

(35 %)

363/437 (83 %)

86 % (67 %; 95

< 0,001

Adhærens-delstudie

Deltagere i adhærensdelstudiet

b

Relativ

risikoreduktion

(95 % CI)

P-værdi

Placebo

Tenofovirdisoproxil

245 mg+

emtricitabin/tenofovirdisoproxil

200 mg/245 mg

Serokonverteringer / N

14 / 404

(3,5 %)

0 / 745 (0 %)

100 %

(87 %; 100 %)

< 0,001

‘Case’ = personer med HIV-serokonversion; ‘Kohorte’ = 100 tilfældigt udvalgte

forsøgspersoner fra hver af tenofovirdisoproxil 245 mg- og emtricitabin/tenofovirdisoproxil 200

mg/245 mg tablet-grupperne. Kun case- eller kohorte-prøver fra forsøgspersoner randomiseret

til enten tenofovirdisoproxil 245 mg eller emtricitabin/tenofovirdisoproxil 200 mg/245 mg

tabletter blev vurderet for deterbart plasmaniveau af tenofovir.

Deltagerne i delstudiet modtog aktiv adhærensmonitorering, f.eks. uanmeldt hjemmebesøg og

pilletælling, samt rådgivning i at forbedre komplians med studiemedicinen.

popul

Der er ikke udført kliniske studier med Duomevolen hos den pædiatriske population.

Duomevolens kliniske virkning og sikkerhed blev fastlagt ud fra studier, der er

udført med emtricitabin og tenofovirdisoproxil givet som enkeltstoffer.

Studier med emtricitabin

Hos spædbørn og børn over 4 måneder opnåede eller bevarede størstedelen af de

patienter, der fik emtricitabin, fuldstændig suppression af HIV 1-rna i plasma

igennem 48 uger (89 % opnåede ≤ 400 kopier/ml, og 77 % opnåede ≤ 50

kopier/ml).

Studier med tenofovirdisoproxil

I studie GS-US-104-0321 blev 87 HIV 1-inficerede behandlingserfarne patienter i alderen

12 til

< 18 år behandlet med tenofovirdisoproxil (n = 45) eller placebo (n = 42) samtidigt

med et optimeret baggrundsregime (OBR) i 48 uger. På grund af begrænsninger i

studiet blev der ikke påvist en fordel ved tenofovirdisoproxil i forhold til placebo på

grundlag af plasmaniveauerne af HIV 1-rna i uge 24. På grundlag af ekstrapolering

af data for voksne og sammenlignelige farmakokinetiske data forventes der

imidlertid at være en fordel for den unge population (se pkt. 5.2).

Hos patienter, der fik tenofovirdisoproxil eller placebo, var den gennemsnitlige

BMD Z-score i lænderygsøjlen -1,004 og -0,809, og den gennemsnitlige BMD Z-

score i hele kroppen var henholdsvis

-0,866 og -0,584 ved baseline. De gennemsnitlige ændringer i BMD Z-score i uge

48 (afslutningen på den dobbeltblinde fase) var -0,215 og -0,165 i lænderygsøjlen

og -0,254 og -0,179 i hele kroppen for henholdsvis tenofovirdisoproxil og placebo.

Gennemsnitligt var stigningen i BMD mindre i gruppen, der fik tenofovirdisoproxil,

sammenlignet med placebogruppen. I uge 48 havde seks unge i gruppen, der fik

tenofovirdisoproxil, og en ung i placebogruppen signifikante fald i BMD i

lænderygsøjlen (defineret som fald på > 4 %). Hos de 28 patienter, der fik

tenofovirdisoproxil i 96 uger, faldt BMD Z-scorerne med -0,341 i lænderygsøjlen

og -0,458 i hele kroppen.

57783_spc.docx

Side 31 af 37

I studie GS-US-104-0352 deltog 97 behandlingserfarne patienter i alderen 2 til < 12

år, der havde stabil virologisk suppression med regimer indeholdende stavudin eller

zidovudin. Disse patienter blev randomiseret til enten at erstatte stavudin eller

zidovudin med tenofovirdisoproxil (n = 48) eller fortsætte med deres oprindelige

regime (n = 49) i 48 uger. I uge 48 havde 83 % af patienterne i gruppen, der fik

tenofovirdisoproxil, og 92 % af patienterne i gruppen, der fik stavudin eller

zidovudin, koncentrationer af HIV 1-rna på < 400 kopier/ml. Forskellen i andelen af

patienter, der fortsat havde < 400 kopier/ml i uge 48, skyldtes hovedsageligt, at

flere seponerede behandlingen i gruppen, der fik tenofovirdisoproxil. Når

manglende data fraregnes, havde 91 % af patienterne i gruppen, der fik

tenofovirdisoproxil, og 94 % af patienterne i gruppen, der fik stavudin eller

zidovudin, koncentrationer af HIV 1-rna på < 400 kopier/ml i uge 48.

Nedsat BMD er rapporteret hos pædiatriske patienter. Hos patienter, der fik behandling

med tenofovirdisoproxil, eller stavudin eller zidovudin, var den gennemsnitlige BMD Z-

score i lænderygsøjlen -1,034 og -0,498, og den gennemsnitlige BMD Z-score i hele

kroppen var henholdsvis -0,471 og -0,386 ved baseline. De gennemsnitlige ændringer i

BMD Z-score i uge 48 (afslutningen på den randomiserede fase) var 0,032 og 0,087 i

lænderygsøjlen og -0,184 og -0,027 i hele kroppen for henholdsvis tenofovirdisoproxil og

stavudin eller zidovudin. Gennemsnitligt var BMD-stigningen i lænderygsøjlen i uge 48

ens i gruppen, der fik tenofovirdisoproxil, og gruppen, der fik stavudin eller zidovudin.

BMD-stigningen i hele kroppen var mindre i gruppen, der fik tenofovirdisoproxil,

sammenlignet med gruppen, der fik stavudin eller zidovudin. En forsøgsperson, der fik

tenofovirdisoproxil, og ingen forsøgspersoner, der fik stavudin eller zidovudin, havde

signifikant fald (> 4 %) i BMD i lænderygsøjlen i uge 48. BMD Z-scorerne faldt med

-0,012 i lænderygsøjlen og med -0,338 i hele kroppen hos de 64 forsøgspersoner, der fik

tenofovirdisoproxil i 96 uger. BMD Z-scorerne blev ikke blevet justeret for højde og

vægt.

I studie GS-US-104-0352 udgik 4 ud af 89 pædiatriske patienter, der blev

eksponeret for tenofovirdisoproxil, på grund af bivirkninger konsistente med

proksimal renal tubulopati (median eksponering for tenofovirdisoproxil var 104

uger).

Duomevolens sikkerhed og virkning hos børn og unge under 12 år ved behandling af HIV

1-infektion er ikke klarlagt. Det Europæiske Lægemiddelagentur har udsat forpligtelsen til

at fremlægge resultaterne af studier med Duomevolen i en eller flere undergrupper af den

pædiatriske population til profylakse før eksponering (se pkt. 4.2 for oplysninger om

pædiatrisk anvendelse).

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

Absorption

Bioækvivalensen mellem en emtricitabin/tenofovirdisoproxil 200 mg/245 mg

filmovertrukken tablet og en emtricitabin 200 mg hård kapsel og en tenofovirdisoproxil

245 mg filmovertrukken tablet blev fastlagt efter indgivelse af en enkelt dosis hos fastende,

sunde personer. Efter oral indgivelse af emtricitabin/tenofovirdisoproxil 200 mg/245 mg

filmovertrukne tabletter hos sunde personer absorberes emtricitabin og tenofovirdisoproxil

hurtigt, og tenofovirdisoproxil omdannes til tenofovir. Maksimale koncentrationer af

emtricitabin og tenofovir ses i serum inden for 0,5 til 3,0 timer efter indgivelse i fastende

57783_spc.docx

Side 32 af 37

tilstand. Indgivelse af emtricitabin/tenofovirdisoproxil 200 mg/245 mg filmovertrukne

tabletter sammen med mad gav en forsinkelse på cirka tre kvarter i forhold til opnåelse af

maksimale tenofovirkoncentration og en forøgelse i tenofovirs AUC og C

henholdsvis ca. 35 % og 15 %, når det blev indgivet sammen med et let måltid eller et

måltid med højt fedtindhold, sammenlignet med indgivelse i fastende tilstand. For at

optimere tenofovirs absorption anbefales det, at Duomevolen helst tages sammen med

mad.

Fordeling

Efter intravenøs indgivelse blev emtricitabins og tenofovirs fordelingsvolumen vurderet til

at være henholdsvis 1,4 l/kg og 800 ml/kg. Efter oral indgivelse af emtricitabin eller

tenofovirdisoproxil fordeles emtricitabin og tenofovir i stort omfang i hele legemet.

Emtricitabins binding in vitro til humane plasmaproteiner var < 4% og uafhængig af

koncentrationsområdet på 0,02-200 µg/ml. Tenofovirs proteinbinding in vitro til plasma-

eller serumproteiner var mindre end henholdsvis 0,7 og 7,2 % i

tenofovirkoncentrationsområdet på 0,01 til 25 µg/ml.

Biotransformation

Emtricitabins metabolisme er begrænset. Emtricitabins biotransformation omfatter

oxidation af thiolandelen til at danne 3'-sulfoxid-diastereomere (ca. 9 % af dosen) og

forbindelse med glucuronsyre til at danne 2'-O-glucuronid (ca. 4 % af dosen). In vitro-

studier har afgjort, at hverken tenofovirdisoproxil eller tenofovir er substrater for CYP450-

enzymerne. Hverken emtricitabin eller tenofovir hæmmede in vitro

lægemiddelmetaboliseringen medieret af en hvilken som helst af de CYP450-isoformer,

der er involveret i lægemiddelbiotransformationen. Endvidere hæmmede emtricitabin ikke

uridin-5'-diphosphoglucuronyl-transferase, det enzym, som er ansvarlig for

glukuronidering.

Elimination

Emtricitabin udskilles primært gennem nyrerne med komplet genfinding af dosis opnået i

urinen (ca. 86 %) og fæces (ca. 14 %). 13 % af emtricitabindosen blev genfundet i urinen

som tre metabolitter. Emtricitabins systemiske clearance var i gennemsnit 307 ml/min.

Efter oral indgivelse er emtricitabins eliminationshalveringstid ca. 10 timer.

Tenofovir udskilles primært af nyrerne både ved filtration og et aktivt tubulært

transportsystem, hvor ca. 70-80 % af dosen udskilles uomdannet i urinen efter intravenøs

indgivelse. Tenofovirs tilsyneladende clearance var i gennemsnit ca. 307 ml/min. Renal

clearance er beregnet til at være ca. 210 ml/min, hvilket er over den glomerulære

filtrationshastighed. Dette angiver, at aktiv tubulær sekretion udgør en vigtig del af

tenofovirs elimination. Efter peroral indgivelse er tenofovirs eliminationshalveringstid ca.

12 til 18 timer.

Ældre

Der er ikke foretaget farmakokinetiske studier med emtricitabin eller tenofovir hos ældre

(over 65 år).

Køn

Emtricitabins og tenofovirs farmakokinetik er ens hos mænd og kvinder.

57783_spc.docx

Side 33 af 37

Etnisk oprindelse

Der er ikke blevet identificeret klinisk vigtige farmakokinetiske forskelle på grund af

etnicitet for emtricitabin. Tenofovirs farmakokinetik er ikke blevet specifikt undersøgt hos

forskellige etniske grupper.

Pædiatrisk population

Der er ikke udført farmakokinetiske studier med emtricitabin/tenofovirdisoproxil 200

mg/245 mg filmovertrukne tabletter hos børn og unge (under 18 år). Steady-state

farmakokinetik af tenofovir blev evalueret hos 8 HIV 1-inficerede unge patienter (i alderen

12 til < 18 år) med kropsvægt ≥ 35 kg og hos 23 HIV 1-inficerede børn i alderen 2 til < 12

år. Den tenofovireksponering, som blev opnået hos disse pædiatriske patienter, som fik

tenofovirdisoproxil 245 mg eller 6,5 mg/kg kropsvægt tenofovirdisoproxil op til en

maksimal dosis på 245 mg oralt daglig, svarede til eksponeringen hos voksne, der fik 245

mg tenofovirdisoproxil en gang daglig. Der er ikke udført farmakokinetiske studier med

tenofovirdisoproxil hos børn under 2 år. Generelt er emtricitabins farmakokinetik hos

spædbørn, børn og unge (fra 4 måneder til 18 år) som hos voksne.

Nedsat nyrefunktion

Der foreligger begrænsede farmakokinetiske data for emtricitabin og tenofovir efter

samtidig indgivelse i form af separate præparater eller i form af

emtricitabin/tenofovirdisoproxil 200 mg/245 mg filmovertrukne tabletter hos patienter med

nedsat nyrefunktion. Farmakokinetiske parametre blev hovedsageligt bestemt efter

indgivelse af enkelte doser 200 mg emtricitabin eller 245 mg tenofovirdisoproxil til ikke-

HIV-inficerede forsøgspersoner med forskellige grader af nedsat nyrefunktion. Graden af

nedsat nyrefunktion blev defineret i henhold til kreatininclearance (CrCl) ved baselinie

(normal nyrefunktion med CrCl > 80 mL/min; let nedsat nyrefunktion med CrCl = 50−79

ml/min; moderat nedsat nyrefunktion med CrCl = 30−49 ml/min og svært nedsat

nyrefunktion med CrCl = 10−29 ml/min).

Den gennemsnitlige (% variationskoefficient) emtricitabineksponering steg fra 12 (25 %)

µgt/ml hos forsøgspersoner med normal nyrefunktion til 20 (6 %) µgt/ml, 25 (23 %)

µgt/ml og 34 (6 %) µgt/ml hos forsøgspersoner med henholdsvis let, moderat og svært

nedsat nyrefunktion. Den gennemsnitlige (% variationskoefficient) tenofovireksponering

steg fra 2.185 (12 %) ngt/ml hos forsøgspersoner med normal nyrefunktion til 3.064 (30

%) ngt/ml, 6.009 (42 %) ngt/ml og 15.985 (45 %) ngt/ml hos forsøgspersoner med

henholdsvis let, moderat og svært nedsat nyrefunktion.

Det øgede dosisinterval for emtricitabin/tenofovirdisoproxil hos HIV 1-inficerede patienter

med moderat nedsat nyrefunktion forventes at resultere i højere peak-

plasmakoncentrationer og lavere C

-niveauer sammenlignet med patienter med normal

nyrefunktion. Hos forsøgspersoner med nyresygdom i slutstadiet (End Stage Renal

Disease, ESRD), som havde behov for hæmodialyse, steg lægemiddelkoncentrationen

betragteligt imellem dialyserne over et tidsrum på 72 timer til 53 (19 %) µgt/ml og

tenofovirs koncentration steg over et tidsrum på 48 timer til 42.857 (29 %) ngt/ml.

En lille klinisk studie blev udført for at vurdere sikkerhed, antiviral aktivitet og

farmakokinetik for tenofovirdisoproxil i kombination med emtricitabin hos HIV-inficerede

patienter med nedsat nyrefunktion. En undergruppe af patienterne med baseline-

kreatininclearance mellem 50 og 60 ml/min, som fik en daglig dosis, havde en 2-4 gange

højere eksponering for tenofovir og desuden forværring af nyrefunktionen.

57783_spc.docx

Side 34 af 37

Emtricitabins og tenofovirs farmakokinetik er ikke undersøgt hos pædiatriske patienter

med nedsat nyrefunktion. Der foreligger ingen data, og der kan ikke gives nogen

anbefalinger vedrørende dosering (se pkt. 4.2 og 4.4).

Nedsat leverfunktion

Emtricitabin/tenofovirdisoproxils farmakokinetik er ikke undersøgt hos forsøgspersoner

med nedsat leverfunktion.

Emtricitabins farmakokinetik er ikke blevet undersøgt hos ikke-HBV-inficerede patienter

med forskellige grader af leverinsufficiens. Generelt lignede emtricitabins farmakokinetik

hos HBV-inficerede patienter den hos raske forsøgspersoner og hos HIV-inficerede

patienter.

En enkelt dosis af 245 mg tenofovirdisoproxil blev indgivet til ikke-HIV-inficerede

forsøgspersoner med forskellige grader af nedsat leverfunktion defineret i henhold til

Child-Pugh-Turcotte (CPT) klassifikationen. Der skete ingen betydelig ændring i

tenofovirs farmakokinetik hos forsøgspersoner med nedsat leverfunktion, hvilket tyder på,

at det ikke er nødvendigt at justere dosis hos disse personer. Tenofovirs gennemsnitlige (%

variationskoefficient) C

- og AUC

0-∞

-værdier var henholdsvis 223 (34,8 %) ng/ml og

2.050 (50,8 %) ngt/ml hos forsøgspersoner med normal leverfunktion sammenlignet med

289 (46,0 %) ng/ml og 2.310 (43,5 %) ngt/ml hos forsøgspersoner med moderat nedsat

leverfunktion og 305 (24,8 %) ng/ml og 2.740 (44,0 %) ngt/ml hos forsøgspersoner med

svært nedsat leverfunktion.

5.3

Prækliniske sikkerhedsdata

Emtricitabin: Prækliniske data for emtricitabin viser ingen speciel risiko for mennesker

vurderet ud fra konventionelle studier af sikkerhedsfarmakologi, toksicitet efter gentagne

doser, genotoksicitet, karcinogenicitet samt reproduktions- og udviklingstoksicitet.

Tenofovirdisoproxil: Prækliniske studier af sikkerhedsfarmakologi for tenofovirdisoproxil

viser ingen speciel risiko for mennesker. Resultater fra studier af toksicitet efter gentagne

doser hos rotter, hunde og aber ved eksponeringsniveauer højere end eller lig med kliniske

eksponeringsniveauer og med mulig relevans for klinisk anvendelse omfatter nyre- og

knogletoksicitet og et fald i serum-phosphat-koncentrationen. Knogletoksicitet blev

diagnosticeret som osteomalaci (aber) og nedsat knoglemineraltæthed (BMD) (rotter og

hunde). Knogletoksicitet hos unge voksne rotter og hunde forekom ved eksponeringer ≥ 5

gange eksponeringen hos pædiatriske eller voksne patienter; knogletoksicitet forekom hos

unge inficerede aber ved meget høje eksponeringer efter subkutan dosering (≥ 40 gange

eksponeringen hos patienter). Fund ved studier med rotter og aber viste, at der var en

stofrelateret reduktion i den intestinale absorption af fosfat med potentiel, sekundær

reduktion af BMD.

Studier af genotoksicitet viste positive resultater i in vitro-muselymfomanalysen, uklare

resultater for en af de stammer, der blev anvendt i Ames-testen, og svagt positive resultater

i UDS-testen i primære rottehepatocytter. Resultaterne var imidlertid negative i en in vivo-

mikronukleusanalyse med museknoglemarv.

Orale karcinogenicitetsstudier hos rotter og mus viste kun en lav forekomst af

duodenaltumorer ved en ekstremt høj dosis givet til mus. Disse tumorer har sandsynligvis

ingen relevans for mennesker.

57783_spc.docx

Side 35 af 37

Studier af reproduktionstoksicitet udført hos rotter og kaniner viste ingen virkninger

hverken på parrings-, fertilitets-, graviditets- eller fosterparametre. Tenofovirdisoproxil

reducerede imidlertid afkommets levedygtighed og vægt i et peri- og postnatalt

toksicitetsstudie ved doser, der var toksiske for moderen.

Kombination af emtricitabin og tenofovirdisoproxil: I studier af en måneds varighed eller

derunder af genotoksicitet og af toksicitet efter gentagne doser med en kombination af

disse to indholdsstoffer blev der ikke fundet nogen forværring af toksikologiske virkninger,

sammenlignet med studier med de separate indholdsstoffer.

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

Tabl

Mikrokrystallinsk cellulose (E460)

Mannitol (E421)

Croscarmellosenatrium

Kolloidal, vandfri silica

Stearinsyre (E570)

ræk

Lactosemonohydrat

Hypromellose (E464)

Titandioxid (E171)

Triacetin (E1518)

Indigocarmin aluminiumlak (E132)

6.2

Uforligeligheder

Ikke relevant.

6.3

Opbevaringstid

2 år.

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Opbevares ved temperaturer under 25 °C.

6.5

Emballagetyper og pakningsstørrelser

Højdensitets-polyethylen (HDPE)-beholder med børnesikret polypropylenlukning

Pakningsstørrelser

30, 90 (3×30) og 90 stk. med en eller flere dosisposer med silica, afhængigt af

pakningsstørrelse.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

6.6

Regler for destruktion og anden håndtering

Ikke anvendt lægemiddel samt affald heraf skal bortskaffes i henhold til lokale

retningslinjer.

57783_spc.docx

Side 36 af 37

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Amneal Pharma Europe Limited

70 Sir John Rogerson’s Quay

Dublin 2

Irland

Repræsentant

Amneal Nordic ApS

Kanalholmen 14C

2650 Hvidovre

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE)

57783

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE

10. oktober 2017

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

57783_spc.docx

Side 37 af 37