Danmark - dansk - Lægemiddelstyrelsen (Danish Medicines Agency)
16-10-2017
10. oktober 2017
PRODUKTRESUMÉ
for
Duomevolen, filmovertruke tabletter
0.
D.SP.NR.
30308
1.
LÆGEMIDLETS NAVN
Duomevolen
2.
KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING
Hver filmovertrukket tablet indeholder 200 mg emtricitabin og 245 mg tenofovirdisoproxil
(svarende til 291 mg tenofovirdisoproxilfosfat eller 136 mg tenofovir).
Hjælpestof(fer), som behandleren skal være opmærksom på
Hver tablet indeholder 13 mg lactosemonohydrat.
Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.
3.
LÆGEMIDDELFORM
Filmovertrukne tabletter
Blå, ovale, bikonvekse, filmovertrukne tabletter, med målene 18,6 mm x 9,5 mm, glatte på
begge sider.
4.
KLINISKE OPLYSNINGER
4.1
Terapeutiske indikationer
Behandling af HIV 1-infektion
Duomevolen er indiceret i antiretroviral kombinationsbehandling af HIV 1-inficerede
voksne (se pkt. 5.1).
Duomevolen er også indiceret til behandling af HIV 1-inficerede unge i alderen 12 til < 18
år med NRTI- resistens eller -toksicitet, der udelukker brug af førstevalgspræparater (se
pkt. 5.1).
Profylakse før eksponering (Pre-exposure prophylaxis, PrEP)
57783_spc.docx
Side 1 af 37
Duomevolen er i kombination med god praksis for sikker sex indiceret som profylakse før
eksponering for at mindske risikoen for seksuelt erhvervet HIV 1-infektion hos meget
udsatte voksne (se pkt. 4.4 og 5.1).
4.2
Dosering og indgivelsesmåde
Duomevolen skal initieres af en læge med erfaring i behandlingen af HIV-infektion.
Dosering
Behandling af HIV hos voksne og unge i alderen 12 år og derover, der vejer mindst 35 kg
En tablet en gang daglig.
Forebyggelse af HIV hos voksne
En tablet en gang daglig.
Der findes separate præparater med emtricitabin og tenofovirdisoproxil til behandling af
HIV 1-infektion, hvis det bliver nødvendigt at seponere eller ændre dosen af ét af
Duomevolens indholdsstoffer. Se produktresuméerne til disse lægemidler.
Hvis en patient glemmer at tage en dosis Duomevolen i 12 timer efter tidspunktet, hvor
dosen normalt skulle tages, skal patienten tage Duomevolen sammen med mad så snart
som muligt og derefter fortsætte i henhold til den normale doseringsplan. Hvis en patient
glemmer at tage en dosis Duomevolen i mere end 12 timer, og det næsten er tid til næste
dosis, skal den glemte dosis ikke tages, men den normale doseringsplan genoptages.
Hvis patienten kaster op inden for 1 time efter at have taget Duomevolen, skal der tages en
ny tablet. Hvis patienten kaster op mere end 1 time efter at have taget Duomevolen, må
patienten ikke tage en ny dosis.
Særlige populationer
Ældre
Dosisjustering er ikke nødvendig (se pkt. 5.2).
Nedsat nyrefunktion
Emtricitabin og tenofovir udskilles via nyrerne, og eksponeringen for emtricitabin og
tenofovir øges hos personer med nedsat nyrefunktion (se pkt. 4.4 og 5.2).
Voksne med nedsat nyrefunktion
Emtricitabin og tenofovirdisoproxil bør kun bruges hos personer med kreatininclearance
(CrCl) <80 ml/min, hvis de potentielle fordele anses for at opveje de potentielle risici. Se
Tabel 1.
Tabel 1: Doseringsanbefalinger hos personer med nedsat nyrefunktion
Behandling af HIV 1-
infektion
Profylakse før eksponering
Let nedsat nyrefunktion
(CrCl 50-80 ml/min)
Begrænsede data fra kliniske
studier understøtter dosering af
emtricitabin og
tenofovirdisoproxil en gang
Begrænsede data fra kliniske
studier understøtter dosering af
emtricitabin og
tenofovirdisoproxil en gang
57783_spc.docx
Side 2 af 37
daglig (se pkt. 4.4).
daglig hos personer uden HIV
1-infektion med CrCl 60-80
ml/min. Emtricitabin og
tenofovirdisoproxil anbefales
ikke til personer uden HIV 1-
infektion med CrCl < 60
ml/min, da det ikke er
undersøgt hos denne
population (se pkt. 4.4 og 5.2).
Moderat nedsat nyrefunktion
(CrCl 30-49 ml/min)
Ud fra modellering af
farmakokinetiske data for
enkeltdosis af emtricitabin og
tenofovirdisoproxil hos ikke-
HIV-inficerede
forsøgspersoner med
varierende grader af nedsat
nyrefunktion anbefales det at
administrere emtricitabin og
tenofovirdisoproxil hver 48.
time (se pkt. 4.4).
Duomevolen anbefales ikke til
denne population.
Svært nedsat nyrefunktion
(CrCl <30 ml/min) og
hæmodialysepatienter
Duomevolen anbefales ikke,
fordi der ikke kan opnås
passende dosisreduktioner med
kombinationstabletten.
Duomevolen anbefales ikke til
denne population.
Nedsat leverfunktion
Dosisjustering er ikke nødvendig hos patienter med nedsat leverfunktion (se pkt. 4.4 og
5.2).
Pædiatrisk population
Duomevolens sikkerhed og virkning hos børn og unge under 12 år er endnu ikke klarlagt
(se pkt. 5.2).
Administration
Oral administration. Duomevolen skal helst tages sammen med mad.
Duomevolen-tabletter kan indgives umiddelbart efter, at tabletten er opløst i cirka 100 ml
vand, appelsinjuice eller druesaft.
4.3
Kontraindikationer
Overfølsomhed over for de aktive stoffer eller over for et eller flere af hjælpestofferne
anført i pkt. 6.1.
Profylaktisk brug før eksponering hos personer med ukendt eller positiv HIV 1-status.
57783_spc.docx
Side 3 af 37
4.4
Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen
Generelt
Overførsel af HIV
Selv om det er vist, at effektiv virussuppression med antiretroviral behandling reducerer
risikoen for seksuel overførsel væsentligt, kan det ikke udelukkes, at der er en resterende
risiko. Træf de nødvendige forholdsregler for at forhindre overførsel af HIV i
overensstemmelse med nationale retningslinjer.
Patienter med HIV 1, som indeholder mutationer
Duomevolen bør undgås hos tidligere antiretroviral-erfarne patienter med HIV 1, som har
K65R-mutationen (se pkt. 5.1).
Generel strategi til forebyggelse af HIV 1-infektion
Duomevolen er ikke altid effektivt med hensyn til at forebygge smitte med HIV 1. Det
vides ikke, hvor lang tid der går efter start af Duomevolen-behandling, før den beskyttende
virkning opnås.
Duomevolen bør kun bruges som profylakse før eksponering i forbindelse med en samlet
strategi for forebyggelse af HIV 1-infektion, herunder brug af andre HIV 1-forebyggende
foranstaltninger (f.eks. konsekvent og korrekt brug af kondom, viden om HIV 1-status,
regelmæssig test for andre seksuelt overførte infektioner).
Risiko for resistens med uopdaget HIV 1-infektion
Duomevolen bør kun anvendes til at mindske risikoen for at få HIV 1 hos personer, der
bekræftes at være HIV-negative (se pkt. 4.3). De skal testes for stadig at være HIV-
negative med hyppige mellemrum (f.eks. mindst hver 3. måned) ved hjælp af en
kombineret antigen/antistof-test, så længe de tager Duomevolen som profylakse før
eksponering.
Duomevolen udgør ikke i sig selv et komplet regime til behandling af HIV 1, og der er
fremkommet HIV 1-resistente mutationer hos personer med uopdaget HIV 1-infektion, der
kun tager Duomevolen.
Hvis der findes kliniske symptomer svarende til akut virusinfektion, og der er mistanke om
nylige (< 1 måned) eksponeringer for HIV 1, bør brugen af Duomevolen udsættes mindst
en måned og HIV 1- status bekræftes før påbegyndelse af Duomevolen som profylakse før
eksponering.
Betydning af adhærens
Personer uden HIV 1-infektion skal tilrådes at overholde den anbefalede Duomevolen-
doseringsplan meget nøje. Der er en stærk korrelation mellem Duomevolen-behandlingens
effektivitet med hensyn til at reducere risikoen for at få HIV 1 og adhærens påvist ved
målbare lægemiddelniveauer i blodet.
Patienter med hepatitis B- eller C-virusinfektion
HIV 1-inficerede patienter med kronisk hepatitis B eller C behandlet med antiretroviral
behandling har øget risiko for alvorlige og potentielt dødelige hepatiske bivirkninger.
Læger skal henholde sig til gældende retningslinjer for HIV-behandling ved håndtering af
57783_spc.docx
Side 4 af 37
HIV-infektion hos patienter med samtidig infektion med hepatitis B-virus (HBV) eller
hepatitis C-virus (HCV).
Sikkerheden og effekten af Duomevolen som PrEP hos patienter med HBV- eller HCV-
infektion er ikke fastlagt.
I tilfælde af samtidig antiviral behandling for hepatitis B eller C henvises også til de
relevante produktresuméer for disse lægemidler. Se også under Brug med ledipasvir og
sofosbuvir eller sofosbuvir og velpatasvir nedenfor.
Tenofovirdisoproxil er indiceret til behandling af HBV, og emtricitabin har udvist aktivitet
over for HBV i farmakodynamiske studier, men Duomevolens sikkerhed og virkning er
ikke blevet specifikt fastslået hos patienter med kronisk HBV-infektion.
Seponering af Duomevolen hos patienter, der er inficeret med HBV, kan være forbundet
med svær, akut forværring af hepatitis. Patienter, som er inficeret med HBV, og som
seponerer Duomevolen, bør monitoreres nøje med både klinisk og laboratoriemæssig
opfølgning i flere måneder, efter at behandlingen er stoppet. Hvis det er relevant, kan
genoptagelse af hepatitis B-behandling være berettiget. Hos patienter med fremskreden
leversygdom eller cirrose, frarådes seponering, da forværring af hepatitis efter
behandlingen kan føre til hepatisk dekompensation.
Leversygdom
Duomevolens sikkerhed og virkning er ikke blevet fastslået hos patienter med signifikante
underliggende leversygdomme. Farmakokinetikken af tenofovir er blevet undersøgt hos
patienter med nedsat leverfunktion, og dosisjustering er ikke nødvendig.
Farmakokinetikken af emtricitabin er ikke undersøgt hos patienter med nedsat
leverfunktion. På grund af minimal hepatisk metabolisme og den renale eliminationsvej for
emtricitabin er det usandsynligt, at dosisjustering af Duomevolen er nødvendig hos
patienter med nedsat leverfunktion (se pkt. 4.2 og 5.2).
HIV 1-inficerede patienter med eksisterende leverdysfunktion, herunder kronisk aktiv
hepatitis, har en øget hyppighed af leverfunktionsabnormiteter under antiretroviral
kombinationsbehandling (CART) og bør monitoreres i henhold til gældende praksis. Hvis
der er tegn på forværret leversygdom hos sådanne patienter, skal det overvejes at afbryde
eller seponere behandlingen.
Indvirkning på nyrer og knogler hos voksne
Indvirkning på nyrerne
Emtricitabin og tenofovir udskilles primært renalt ved en kombination af glomerulær
filtrering og aktiv tubulær sekretion. Nyresvigt, nedsat nyrefunktion, forhøjet kreatinin,
hypofosfatæmi og proksimal tubulopati (herunder Fanconis syndrom) er blevet rapporteret
ved brug af tenofovirdisoproxil (se pkt. 4.8).
Monitorering af nyrefunktionen
Inden påbegyndelse af Duomevolen til behandling af HIV 1-infektion eller til brug som
profylakse før eksponering anbefales det at beregne kreatininclearance hos alle personer.
57783_spc.docx
Side 5 af 37
Hos personer uden risikofaktorer for nyresygdom anbefales det, at nyrefunktionen
(kreatininclearance og serumfosfat) monitoreres efter 2-4 ugers behandling, efter 3
måneder og derefter hver 3-6 måned.
Hos personer med risikofaktorer for nyresygdom skal nyrefunktionen monitoreres
hyppigere.
Se også under Samtidig administration af andre lægemidler nedenfor.
Håndtering af nedsat nyrefunktion hos HIV 1-inficerede patienter
Hvis serumphosphat er < 1,5 mg/dl (0,48 mmol/l), eller kreatininclearance er reduceret til
< 50 ml/min hos patienter, der får Duomevolen, bør nyrefunktionen revurderes inden for
en uge, herunder måling af blodglucose, blodkalium og uringlucose (se pkt. 4.8, proksimal
tubulopati). Det bør overvejes at afbryde behandlingen med Duomevolen hos patienter,
hvor kreatininclearance falder til < 50 ml/min eller serumphosphat til < 1,0 mg/dl (0,32
mmol/l). Det bør også overvejes at afbryde behandlingen med Duomevolen i tilfælde af
progredierende fald i nyrefunktionen, når ingen anden årsag er blevet identificeret.
Duomevolens renale sikkerhed er kun blevet undersøgt i meget begrænset omfang hos HIV
1-inficerede patienter med nedsat nyrefunktion (kreatininclearance < 80 ml/min). Det
anbefales at justere doseringsintervallet hos HIV 1-inficerede patienter med
kreatininclearance 30−49 ml/min (se pkt. 4.2). Begrænsede data fra kliniske studier tyder
på, at det forlængede doseringsinterval ikke er optimalt og kunne resultere i øget toksicitet
og muligvis utilstrækkeligt respons. I et lille klinisk studie havde en undergruppe af
patienter med kreatininclearance mellem 50 og 60 ml/min, som fik tenofovirdisoproxil i
kombination med emtricitabin en gang i døgnet, 2−4 gange højere eksponering for
tenofovir og forværring af nyrefunktionen (se pkt. 5.2). Det er derfor nødvendigt nøje at
vurdere fordele og risici, når Duomevolen anvendes til patienter med kreatininclearance <
60 ml/min, og nyrefunktionen bør monitoreres omhyggeligt. Det kliniske respons på
behandlingen bør endvidere monitoreres nøje hos patienter, der får Duomevolen med et
forlænget doseringsinterval. Duomevolen anbefales ikke til patienter med svært nedsat
nyrefunktion (kreatininclearance < 30 ml/min) og hos patienter, som skal have
hæmodialyse, da de nødvendige dosisreduktioner ikke kan opnås med
kombinationstabletten (se pkt. 4.2 og 5.2).
Håndtering af nedsat nyrefunktion ved PrEP
Emtricitabin/tenofovir er ikke blevet undersøgt hos personer uden HIV 1-infektion med
kreatininclearance < 60 ml/min og anbefales derfor ikke til denne population. Hvis
serumphosphat er < 1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) eller kreatininclearance reduceret til < 60
ml/min hos en person, der får Duomevolen som profylakse før eksponering, skal
nyrefunktionen revurderes inden for en uge, herunder måling af blodglucose, blodkalium
og uringlucose (se pkt. 4.8, proksimal tubulopati). Det bør overvejes at afbryde
behandlingen med Duomevolen hos personer, hvor kreatininclearance er faldet til < 60
ml/min eller serumphosphat til < 1,0 mg/dl (0,32 mmol/l), ligesom det bør overvejes at
afbryde behandlingen i tilfælde af progredierende fald i nyrefunktionen, når ingen anden
årsag er blevet identificeret.
Effekt på knogler
Knogleabnormiteter (der i sjældne tilfælde bidrager til frakturer) kan være forbundet med
proksimal renal tubulopati (se pkt. 4.8). Hvis der er mistanke om knogleabnormiteter, bør
der søges råd i relevant omfang.
57783_spc.docx
Side 6 af 37
HIV 1-infektion
I et 144-ugers kontrolleret klinisk studie, hvor tenofovirdisoproxil blev sammenlignet med
stavudin i kombination med lamivudin og efavirenz hos antiretroviral-naive patienter, blev
der observeret små fald i knoglemineraltætheden (bone mineral density, BMD) i hoften og
i rygsøjlen i begge behandlingsgrupper. Fald i BMD i rygsøjlen og ændringer i
knoglebiomarkører i forhold til baseline var signifikant større i gruppen med
tenofovirdisoproxil efter 144 uger. Faldet i BMD i hoften var signifikant større i denne
gruppe indtil 96 uger. Der var imidlertid ingen øget risiko for frakturer eller evidens for
klinisk relevante knogleabnormiteter over 144 uger.
I andre studier (prospektive og tværgående) sås de mest udtalte fald i BMD hos patienter,
som fik tenofovirdisoproxil som del af et regime, der indeholdt en boostet
proteasehæmmer. Andre behandlingsregimer bør overvejes til patienter med osteoporose,
som har en høj risiko for knoglebrud.
Duomevolen som PrEP
I kliniske studier med personer uden HIV 1-infektion blev der observeret små fald i BMD.
I et studie med 498 mænd varierede middelændringerne i BMD fra baseline til uge 24 fra -
0,4 % til - 1,0 % i hoften, rygsøjlen, lårbenshalsen og trochanter hos mænd, der fik daglig
profylakse i form af emtricitabin/tenofovir disoproxil 200 mg/245 mg filmovertrukne
tabletter (n=247), versus placebo (n=251).
Indvirkning på nyrer og knogler hos den pædiatriske population
Der er usikkerhed om langtidsvirkningen af tenofovirdisoproxils toksiske virkninger på
knogler og nyrer. Reversibiliteten af nefrotoksicitet kan desuden ikke fastlægges fuldt ud.
Derfor anbefales en multidisciplinær tilgang for at opnå en passende afvejning af
behandlingens benefit/risk- forhold hos den enkelte patient, for at kunne træffe afgørelse
om relevant monitorering under behandlingen (herunder beslutning om seponering) og for
at overveje behovet for supplerende behandling.
Indvirkning på nyrerne
Renale bivirkninger svarende til proksimal renal tubulopati er blevet rapporteret hos HIV
1-inficerede pædiatriske patienter i alderen 2 til < 12 år i det kliniske studie GS-US-104-
0352 (se pkt. 4.8 og 5.1).
Monitorering af nyrefunktionen
Nyrefunktionen (kreatininclearance og serumphosphat) skal evalueres før behandling og
monitoreres under behandlingen på samme måde som hos HIV 1-inficerede voksne (se
ovenfor).
Håndtering af nyrefunktion
Hvis serumphosphat bekræftes at være < 3,0 mg/dl (0,96 mmol/l) hos en pædiatrisk
patient, der får Duomevolen, skal nyrefunktionen revurderes inden for en uge, herunder
måling af blodglucose, blodkalium og uringlucose (se pkt. 4.8, proksimal tubulopati). Hvis
nyreabnormiteter mistænkes eller påvises, bør der tages kontakt til en nefrolog med
henblik på at overveje, om behandlingen skal afbrydes. Afbrydelse af behandlingen med
Duomevolen bør også overvejes i tilfælde af progredierende nedsat nyrefunktion, når ingen
anden årsag er blevet påvist.
57783_spc.docx
Side 7 af 37
Kombinationsbehandling og risiko for nefrotoksicitet
Der gælder samme anbefalinger som hos voksne (se under samtidig administration af andre
lægemidler nedenfor).
Nedsat nyrefunktion
Duomevolen frarådes hos pædiatriske patienter med nedsat nyrefunktion (se pkt. 4.2).
Duomevolen bør ikke initieres hos pædiatriske patienter med nedsat nyrefunktion, og
Duomevolen bør seponeres hos pædiatriske patienter, der udvikler nedsat nyrefunktion
under behandlingen.
Indvirkning på knogler
Tenofovirdisoproxil kan forårsage et fald i knoglemineraltæthed (BMD). Indvirkningen af
tenofovirdisoproxil-associerede ændringer i BMD på knoglesundheden på langt sigt og på
den fremtidige frakturrisiko er ikke kendt for tiden (se pkt. 5.1).
Hvis knogleabnormiteter mistænkes eller påvises hos pædiatriske patienter, bør der søges
råd hos en endokrinolog og/eller en nefrolog.
Vægt og metaboliske parametre
En stigning i vægt og i niveauet af blodlipider og blodglucose kan forekomme under
antiretroviral behandling. Sådanne ændringer kan delvist være knyttet til sygdomskontrol
og livsstil. For lipider er der i visse tilfælde evidens for en behandlingsrelateret effekt,
mens der for vægtøgning ikke er nogen stærk evidens, som relaterer dette til en bestemt
behandling. Med hensyn til monitorering af blodlipider og blodglucose henvises til
relevante retningslinjer for HIV-behandling. Lipidforstyrrelser bør behandles i henhold til
klinisk praksis.
Mitokondriel dysfunktion efter eksponering
in utero
Nukleosid- og nukleotid-analoger kan påvirke mitokondriefunktionen i variende grad,
hvilket er mest udtalt for stavudin, didanosin og zidovudin. Der er rapporteret om
mitokondriel dysfunktion hos HIV-negative spædbørn, som har været eksponeret for
nukleosidanaloger in utero og/eller postnatalt. Det har hovedsageligt drejet sig om
behandling med regimer indeholdende zidovudin. De hyppigst rapporterede bivirkninger er
hæmatologiske forstyrrelser (anæmi, neutropeni) og metaboliske forstyrrelser
(hyperlaktatæmi, hyperlipasæmi). Bivirkningerne har ofte været forbigående. Sent
forekommende neurologiske forstyrrelser er i sjældne tilfælde blevet rapporteret
(hypertoni, kramper, unormal adfærd). I hvilken udstrækning sådanne neurologiske
forstyrrelser er forbigående eller permanente er p.t. ikke kendt. Disse fund skal tages med i
overvejelserne hos alle børn med svære kliniske symptomer af ukendt ætiologi, især
neurologiske symptomer, der har været eksponeret for nukleosid- og nukleotid-analoger in
utero. Disse fund påvirker ikke de aktuelle nationale anbefalinger vedrørende brug af
antiretroviral behandling hos gravide med henblik på at undgå vertikal HIV-overførsel.
Immunreaktiveringssyndrom
Hos HIV-inficerede patienter med svær immuninsufficiens kan der ved påbegyndelse af
CART opstå en inflammatorisk reaktion på asymptomatiske eller residuale opportunistiske
patogener, som kan forårsage alvorlige kliniske tilstande eller forværring af symptomer.
Typisk er sådanne reaktioner observeret inden for de første få uger eller måneder efter
påbegyndelsen af CART. Relevante eksempler er cytomegalovirus retinitis, generaliserede
og/eller fokale mycobakterielle infektioner og Pneumocystis jirovecii pneumoni. Alle
57783_spc.docx
Side 8 af 37
inflammatoriske symptomer bør vurderes og behandling påbegyndes efter behov.
Autoimmune lidelser (såsom Graves sygdom) er også rapporteret at forekomme i
forbindelse med immunreaktivering. Tiden til udbrud er mere variabel og kan være mange
måneder efter initiering af behandling.
Opportunistiske infektioner
HIV 1-inficerede patienter, som får Duomevolen eller anden antiretroviral behandling, kan
fortsætte med at udvikle opportunistiske infektioner og andre komplikationer som følge af
HIV-infektion og bør derfor forblive under nøje klinisk observation af læger, som har
erfaring med behandling af patienter med HIV-associerede sygdomme.
Osteonekrose
Der er rapporteret om tilfælde af osteonekrose hos patienter, der har fremskreden HIV-
sygdom og/eller hos patienter som befinder sig i langvarig CART. Ætiologien anses dog
for at være multifaktoriel (omfattende anvendelse af kortikosteroider, alkoholforbrug, svær
immunosuppression, højere Body Mass Index (BMI)). Patienter, der oplever ømme og
smertende led, ledstivhed eller bevægelsesbesvær bør rådes til at søge læge.
Samtidig administration af andre lægemidler
Duomevolen bør undgås ved samtidig eller nylig brug af et nefrotoksisk lægemiddel (se
pkt. 4.5). Hvis samtidig brug af Duomevolen og nefrotoksiske lægemidler ikke kan undgås,
bør nyrefunktionen monitoreres ugentligt.
Tilfælde af akut nyresvigt efter påbegyndelse af multiple ikke-steroide anti-
inflammatoriske lægemidler (NSAID) eller NSAID i høj dosis er rapporteret hos HIV 1-
inficerede patienter, som blev behandlet med tenofovirdisoproxil og havde risikofaktorer
for nedsat nyrefunktion. Hvis Duomevolen administreres samtidig med et NSAID, skal
nyrefunktionen monitoreres med passende intervaller.
Der er rapporteret en højere risiko for nedsat nyrefunktion hos HIV 1-inficerede patienter,
der fik tenofovirdisoproxil i kombination med en ritonavir- eller cobicistat-boostet
proteasehæmmer.
Tæt monitorering af nyrefunktionen hos disse patienter (se pkt. 4.5) er nødvendig.
Samtidig behandling med tenofovirdisoproxil og en boosted proteasehæmmer skal
evalueres omhyggeligt hos HIV 1-inficerede patienter med renale risikofaktorer.
Duomevolen bør ikke indgives sammen med andre lægemidler, som indeholder
emtricitabin, tenofovirdisoproxil, tenofoviralafenamid eller andre cytidinanaloger, såsom
lamivudin (se pkt. 4.5). Duomevolen bør ikke indgives sammen med adefovirdipivoxil.
Brug med ledipasvir og sofosbuvir eller sofosbuvir og velpatasvir
Det er vist, at samtidig administration af tenofovirdisoproxil og ledipasvir/sofosbuvir øger
plasmakoncentrationen af tenofovir, især når de anvendes sammen med et HIV-regime, der
indeholder tenofovirdisoproxil og en farmakokinetisk forstærker (ritonavir eller cobicistat).
Sikkerheden af tenofovirdisoproxil ved administration sammen med ledipasvir/sofosbuvir
eller sofosbuvir/velpatasvir og en farmakokinetisk forstærker er ikke klarlagt. De
potentielle risici og fordele forbundet med samtidig administration bør overvejes, specielt
hos patienter med øget risiko for renal dysfunktion. Patienter, der får ledipasvir/sofosbuvir
57783_spc.docx
Side 9 af 37
eller sofosbuvir/velpatasvir sammen med tenofovirdisoproxil og en boostet HIV-
proteasehæmmer, bør overvåges for bivirkninger relateret til tenofovirdisoproxil.
Samtidig administration af tenofovirdisoproxil og didanosin
Samtidig administration anbefales ikke, da det resulterer i en stigning på 40-60 % i den
systemiske eksponering for didanosin, hvilket kan øge risikoen for didanosinrelaterede
bivirkninger (se pkt. 4.5). I sjældne tilfælde er der rapporteret pancreatitis og laktatacidose,
undertiden med dødelig udgang. Samtidig administration af tenofovirdisoproxil og
didanosin ved en dosis på 400 mg daglig er blevet forbundet med et signifikant fald i CD4-
celletallet, muligvis på grund af en intracellulær interaktion, som øgede fosforyleret (dvs.
aktiv) didanosin. En reduceret dosis på 250 mg didanosin administreret samtidig med et
regime indeholdende tenofovirdisoproxil er blevet forbundet med rapporter om høj
forekomst af virologisk svigt i flere testede kombinationer.
Tredobbelt nukleosidbehandling
Der har været rapporteret høj forekomst af virologisk svigt og fremkomst af resistens på et
tidligt tidspunkt hos HIV 1-inficerede patienter, når tenofovirdisoproxil blev kombineret
med lamivudin og abacavir eller med lamivudin og didanosin som regime en gang daglig.
Der er en tæt strukturel lighed mellem lamivudin og emtricitabin og lighed i
farmakokinetikken og farmakodynamikken mellem disse to stoffer. De samme problemer
kan derfor muligvis optræde, hvis Duomevolen administreres sammen med en tredje
nukleosidanalog.
Ældre
Duomevolen er ikke blevet undersøgt hos personer over 65 år. Da det er mere sandsynligt,
at personer over 65 år har nedsat nyrefunktion, skal der udvises forsigtighed ved
administration af Duomevolen til ældre mennesker.
Hjælpestoffer
Duomevolen indeholder lactosemonohydrat. Bør ikke anvendes til patienter med arvelig
galactoseintolerans, en særlig form af hereditær lactasemangel (Lapp Lactase Deficiency)
eller glucose/galactosemalabsorption.
4.5
Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion
Interaktionsstudier er kun udført hos voksne.
Da emtricitabin og tenofovirdisoproxil indeholder emtricitabin og tenofovirdisoproxil, kan
interaktioner, som er identificeret med disse lægemidler individuelt, forekomme med
Duomevolen. Interaktionsstudier er kun udført hos voksne.
Emtricitabins og tenofovirs steady state-farmakokinetik blev ikke påvirket ved samtidig
indgivelse af emtricitabin og tenofovirdisoproxil versus indgivelse af hvert lægemiddel
alene.
In vitro og kliniske farmakokinetiske interaktionsstudier har vist et lavt potentiale for
CYP450- medierede interaktioner, hvor emtricitabin og tenofovirdisoproxil er involveret
sammen med andre lægemidler.
57783_spc.docx
Side 10 af 37
tidig
brug
anbe
Duomevolen bør ikke indgives samtidig med andre lægemidler, som indeholder
emtricitabin, tenofovirdisoproxil, tenofoviralafenamid eller andre cytidinanaloger, såsom
lamivudin (se pkt. 4.4). Duomevolen bør ikke indgives samtidig med adefovirdipivoxil.
Didanosin
Samtidig indgivelse af Duomevolen og didanosin anbefales ikke (se pkt. 4.4 og Tabel 2).
Lægemidler, som udskilles gennem nyrerne
Da emtricitabin og tenofovir primært udskilles gennem nyrerne, kan administration af
Duomevolen sammen med lægemidler, der reducerer nyrefunktionen eller konkurrerer om
aktiv tubulær sekretion (f.eks. cidofovir) øge serumkoncentrationerne af emtricitabin,
tenofovir og/eller de samtidigt administrerede lægemidler.
Brug af Duomevolen bør undgås ved samtidig eller nylig brug af et nefrotoksisk
lægemiddel. Eksempler herpå omfatter, men er ikke begrænsede til, aminoglykosider,
amphotericin B, foscarnet, ganciclovir, pentamidin, vancomycin, cidofovir eller
interleukin-2 (se pkt. 4.4).
ndre
Interaktioner mellem Duomevolen eller dets individuelle komponent(er) og andre
lægemidler ses i Tabel 2 nedenfor (stigning er angivet som "↑", fald som "↓", ingen
ændring som "↔", to gange daglig som "b.i.d.", og en gang daglig som "q.d."). 90 %
konfidensinterval er vist i parenteser, hvis det er muligt.
Tabel 2: Interaktion mellem emtriciatbin/tenofovirdisoproxil eller dets individuelle
komponenter og andre lægemidler
Lægemiddel iht. terapeutisk område
Virkning på
lægemiddelkoncentratione
r Gennemsnitlig ændring
(%) i AUC, C
max
, C
min
med
90 % konfidensintervaller
hvis muligt (mekanisme)
Anbefaling vedr. samtidig
administration af
emtricitabin 200 mg,
tenofovirdisoproxil 245 mg
ANTIINFEKTIVA
Antiretrovirale lægemidler
Proteasehæmmere
Atazanavir/Ritonavir/
Tenofovirdisoproxil
(300 mg q.d./100 mg q.d./245 mg q.d.)
Atazanavir:
AUC: ↓ 25 % (↓ 42 til ↓ 3)
: ↓ 28 % (↓ 50 til ↑ 5)
: ↓ 26 % (↓ 46 til ↑ 10)
Tenofovir:
AUC: ↑ 37 %
: ↑ 34 %
: ↑ 29 %
Der er ingen anbefalet
dosisjustering. Den forøgede
tenofovir-eksponering kan
øge risikoen for bivirkninger
af tenofovir, herunder renale
lidelser. Nyrefunktionen skal
monitoreres tæt (se pkt. 4.4).
Atazanavir/Ritonavir/Emtricitabin
Interaktion er ikke
undersøgt.
Darunavir/ritonavir/tenofovirdisoproxil
(300 mg q.d./100 mg q.d./245 mg q.d.)
Darunavir:
AUC: ↔
: ↔
Der er ingen anbefalet
dosisjustering. Den forøgede
tenofovir-eksponering kan
øge risikoen for bivirkninger
57783_spc.docx
Side 11 af 37
Tenofovir:
AUC: ↑ 22 %
: ↑ 37 %
af tenofovir, herunder renale
lidelser. Nyrefunktionen skal
monitoreres tæt (se pkt. 4.4).
Darunavir/Ritonavir/Emtricitabin
Interaktion er ikke
undersøgt.
Lopinavir/Ritonavir/Tenofovirdisoproxil
(400 mg b.i.d./100 mg b.i.d./245 mg q.d.)
Lopinavir/Ritonavir:
AUC: ↔
: ↔
: ↔
Tenofovir:
AUC: ↑ 32 % (↑ 25 til ↑ 38)
: ↔
: ↑ 51 % (↑ 37 til ↑ 66)
Der er ingen anbefalet
dosisjustering. Den forøgede
tenofovir-eksponering kan
øge risikoen for bivirkninger
af tenofovir, herunder renale
lidelser. Nyrefunktionen skal
monitoreres tæt (se pkt. 4.4).
Lopinavir/Ritonavir/Emtricitabin
Interaktion er ikke
undersøgt.
NRTI'er
Didanosin/Tenofovirdisoproxil
Samtidig indgivelse af
tenofovirdisoproxil og
didanosin resulterer i en 40-
60% stigning i systemisk
eksponering for didanosin,
hvilket kan øge risikoen for
didanosinrelaterede
bivirkninger. Der er
rapporteret sjældne tilfælde
af pancreatitis og
laktatacidose, og nogle af
disse tilfælde var letale.
Samtidig indgivelse af
tenofovirdisoproxil og
didanosin (400 mg daglig)
er blevet sat i forbindelse
med en signifikant
reduktion af CD4-
celletallet, muligvis på
grund af en intracellulær
interaktion, der øger
niveauet af fosforyleret
(dvs. aktiv) didanosin.
I forbindelse med en
reduceret dosis på 250 mg
didanosin administreret
samtidig med
tenofovirdisoproxil er der
blevet rapporteret om en høj
forekomst af manglende
virologisk effekt af flere
testede kombinationer til
behandling af HIV 1-
infektion.
Samtidig indgivelse af
emtricitabin/tenofovirdisopro
xil 200 mg/245 mg
filmovertrukne tabletter og
didanosin kan ikke anbefales
(se pkt. 4.4).
Didanosin/Emtricitabin
Interaktion er ikke
undersøgt.
Lamivudin/Tenofovirdisoproxil
Lamivudin:
AUC: ↓ 3 % (↓ 8% til ↑ 15)
: ↓ 24 % (↓ 44 til ↓ 12)
Lamivudin og
emtricitabin/tenofovirdisopro
xil 200 mg/245 mg
57783_spc.docx
Side 12 af 37
: IB
Tenofovir:
AUC: ↓ 4 % (↓ 15 til ↑ 8)
: ↑ 102 % (↓ 96 til ↑
108)
: IB
filmovertrukne tabletter må
ikke administreres samtidigt
(se pkt. 4.4).
Efavirenz/Tenofovirdisoproxil
Efavirenz:
AUC: ↓ 4 % (↓ 7 til ↓ 1)
: ↓ 4 % (↓ 9 til ↑ 2)
: IB
Tenofovir:
AUC: ↓ 1 % (↓ 8 til ↑ 6)
: ↑ 7 % (↓ 6 til ↑ 22)
: IB
Dosisjustering af efavirenz er
ikke nødvendig.
ANTIINFEKTIVA
Hepatitis B-virus (HBV) antivirale midler
Adefovirdipivoxil/
Tenofovirdisoproxil
Adefovirdipivoxil:
AUC: ↓ 11 % (↓ 14 til ↓ 7)
: ↓ 7 % (↓ 13 til ↓ 0)
: IB
Tenofovir:
AUC: ↓ 2 % (↓ 5 til ↑ 0)
: ↓ 1 % (↓ 7 til ↑ 6)
: IB
Adefovirdipivoxil og
emtricitabin/tenofovirdisopro
xil 200 mg/245 mg
filmovertrukne tabletter må
ikke administreres samtidigt
(se pkt. 4.4).
ANTIINFEKTIVA
Antivirale midler mod hepatitis C-virus (HCV)
Ledipasvir/Sofosbuvir
(90 mg/400 mg q.d.) +
Atazanavir/Ritonavir
(300 mg q.d./100 mg q.d.) + Emtricitabin/
Tenofovirdisoproxil (200 mg/245 mg
q.d.)
Ledipasvir:
AUC: ↑ 96 % (↑ 74 til ↑
121)
: ↑ 68 % (↑ 54 til ↑ 84)
: ↑ 118 % (↑ 91 til ↑
150)
Sofosbuvir:
AUC: ↔
: ↔
GS-331007
AUC: ↔
: ↔
: ↑ 42 % (↑ 34 til ↑ 49)
Atazanavir:
AUC: ↔
: ↔
: ↑ 63 % (↑ 45 til ↑ 84)
Ritonavir:
AUC: ↔
: ↔
: ↑ 45 % (↑ 27 til ↑ 64)
Emtricitabin:
Øget plasmakoncentration af
tenofovir som følge af
samtidig administration af
tenofovirdisoproxil,
ledipasvir/sofosbuvir og
atazanavir/ritonavir kan øge
risikoen for bivirkninger
relaterede til
tenofovirdisoproxil, herunder
nyrerelaterede bivirkninger.
Sikkerheden af
tenofovirdisoproxil sammen
med ledipasvir/sofosbuvir og
en farmakokinetisk booster
(f.eks. ritonavir eller
cobicistat) er ikke klarlagt.
Hvis der ikke er andre
alternativer, skal
kombinationen anvendes med
forsigtighed med hyppig
monitorering af
nyrefunktionen, (se pkt. 4.4).
57783_spc.docx
Side 13 af 37
AUC: ↔
: ↔
: ↔
Tenofovir:
AUC: ↔
: ↑ 47 % (↑ 37 til ↑ 58)
: ↑ 47 % (↑ 38 til ↑ 57)
Ledipasvir/Sofosbuvir
(90 mg/400 mg q.d.) +
Darunavir/Ritonavir
(800 mg q.d./100 mg q.d.) + Emtricitabin/
Tenofovirdisoproxil (200 mg/245 mg
q.d.)
Ledipasvir:
AUC: ↔
: ↔
: ↔
Sofosbuvir:
AUC: ↓ 27 % (↓ 35 til ↓ 18)
: ↓ 37 % (↓ 48 til ↓ 25)
GS-331007
AUC: ↔
: ↔
: ↔
Darunavir:
AUC: ↔
: ↔
: ↔
Ritonavir:
AUC: ↔
: ↔
: ↑ 48 % (↑ 34 til ↑ 63)
Emtricitabin:
AUC: ↔
: ↔
: ↔
Tenofovir:
AUC: ↑ 50 % (↑ 42 til ↑ 59)
: ↑ 64 % (↑ 54 til ↑ 74)
: ↑ 59 % (↑ 49 til ↑ 70)
Øget plasmakoncentration af
tenofovir som følge af
samtidig administration af
tenofovirdisoproxil,
ledipasvir/sofosbuvir og
atazanavir/ritonavir kan øge
risikoen for bivirkninger
relaterede til
tenofovirdisoproxil, herunder
nyrerelaterede bivirkninger.
Sikkerheden af
tenofovirdisoproxil sammen
med ledipasvir/sofosbuvir og
en farmakokinetisk booster
(f.eks. ritonavir eller
cobicistat) er ikke klarlagt.
Hvis der ikke er andre
alternativer, skal
kombinationen anvendes med
forsigtighed og hyppig
monitorering af
nyrefunktionen (se pkt. 4.4).
Ledipasvir/Sofosbuvir
(90 mg/400 mg q.d.) +
Efavirenz/Emtricitabin/tenofovirdisoproxi
l (600 mg/200 mg/245 mg q.d.)
Ledipasvir:
AUC: ↓ 34 % (↓ 41 til ↓ 25)
: ↓ 34 % (↓ 41 til ↑ 25)
: ↓ 34% (↓ 43 til ↑ 24)
Sofosbuvir:
AUC: ↔
: ↔
GS-331007
AUC: ↔
: ↔
: ↔
Efavirenz:
Anbefaling for dosisjustering
foreligger ikke. Den forøgede
tenofovir-eksponering kan
medføre forstærkede
bivirkninger af
tenofovirdisoproxil, herunder
nyrerelaterede bivirkninger.
Nyrefunktionen skal
monitoreres tæt (se pkt. 4.4).
57783_spc.docx
Side 14 af 37
AUC: ↔
: ↔
: ↔
Emtricitabin:
AUC: ↔
: ↔
: ↔
Tenofovir:
AUC: ↑ 98 % (↑ 77 til ↑
123)
: ↑ 79 % (↑ 56 til ↑ 104)
: ↑ 163 % (↑ 137 til ↑
197)
Ledipasvir/Sofosbuvir
(90 mg/400 mg q.d.) +
Emtricitabin/Rilpivirin/Tenofovirdisopro
xil (200 mg/25 mg/245 mg q.d.)
Ledipasvir:
AUC: ↔
: ↔
: ↔
Sofosbuvir:
AUC: ↔
: ↔
GS-331007
AUC: ↔
: ↔
: ↔
Emtricitabin:
AUC: ↔
: ↔
: ↔
Rilpivirin:
AUC: ↔
: ↔
: ↔
Tenofovir:
AUC: ↑ 40 % (↑ 31 til ↑ 50)
: ↔
: ↑ 91 % (↑ 74 til ↑ 110)
Der er ingen anbefalet
dosisjustering. Den forøgede
tenofovir-eksponering kan
forstærke effekten af
bivirkninger ved
tenofovirdisoproxil, herunder
nyresygdomme.
Nyrefunktionen skal
monitoreres tæt (se pkt. 4.4).
Ledipasvir/Sofosbuvir
(90 mg/400 mg q.d.) + Dolutegravir
(50 mg q.d.) +
Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil (200
mg/245 mg q.d.)
Sofosbuvir:
AUC: ↔
Cmax: ↔
GS-3310072
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔
Ledipasvir:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔
Dosisjustering af efavirenz
er ikke nødvendig. Den
forøgede tenofovir-
eksponering kan forstærke
bivirkninger relateret til
tenofovirdisoproxil,
herunder nyrerelaterede
bivirkninger.
Nyrefunktionen skal
monitoreres tæt (se pkt. 4.4).
57783_spc.docx
Side 15 af 37
Dolutegravir
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔
Emtricitabin:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔
Tenofovir:
AUC: ↑ 65% (↑ 59 til ↑ 71)
Cmax: ↑ 61% (↑ 51 til ↑ 72)
Cmin: ↑ 115% (↑ 105 til ↑
126)
Sofosbuvir/Velpatasvir
(400 mg/100 mg q.d.) +
Atazanavir/Ritonavir
(300 mg q.d./100 mg q.d.) +
Emtricitabin/
Tenofovirdisoproxil
(200 mg/245 mg q.d.)
Sofosbuvir:
AUC: ↔
Cmax: ↔
GS 3310072:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↑ 42% (↑ 37 til ↑ 49)
Velpatasvir:
AUC: ↑ 142% (↑ 123 til ↑
164)
Cmax: ↑ 55% (↑ 41 til ↑ 71)
Cmin: ↑ 301% (↑ 257 til ↑
350)
Atazanavir:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↑ 39% (↑ 20 til ↑ 61)
Ritonavir:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↑ 29% (↑ 15 til ↑ 44)
Emtricitabin: AUC: ↔
Cmax: ↔ Cmin: ↔
Tenofovir: AUC: ↔
Cmax: ↑ 55% (↑ 43 til ↑ 68)
Cmin: ↑ 39% (↑ 31 til ↑ 48)
Øget plasmakoncentration af
tenofovir som følge af
samtidig administration af
tenofovirdisoproxil,
sofosbuvir/velpatasvir og
atazanavir/ritonavir kan øge
risikoen for bivirkninger
relateret til
tenofovirdisoproxil,
herunder nyrerelaterede
bivirkninger. Sikkerheden af
tenofovirdisoproxil
sammen med
sofosbuvir/velpatasvir og en
farmakokinetisk booster
(f.eks. ritonavir eller
cobicistat) er ikke klarlagt.
Kombinationen skal
anvendes med forsigtighed
og med hyppig monitorering
af nyrefunktionen (se
pkt. 4.4).
Sofosbuvir/Velpatasvir
(400 mg/100 mg q.d.) +
Darunavir/Ritonavir
(800 mg q.d./100 mg q.d.) +
Emtricitabin/
Tenofovirdisoproxil
(200 mg/245 mg q.d.)
Sofosbuvir:
AUC: ↓ 28% (↓ 34 til ↓ 20)
Cmax: ↓ 38% (↓ 46 til ↓ 29)
GS-3310072:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔
Øget plasmakoncentration af
tenofovir som følge af
samtidig administration af
tenofovirdisoproxil,
sofosbuvir/velpatasvir og
darunavir/ritonavir kan øge
risikoen for bivirkninger
relateret til
tenofovirdisoproxil,
57783_spc.docx
Side 16 af 37
Velpatasvir:
AUC: ↔
Cmax: ↓ 24% (↓ 35 til ↓ 11)
Cmin: ↔
Darunavir:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔
Ritonavir: AUC: ↔
Cmax: ↔ Cmin: ↔
Emtricitabin:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔
Tenofovir:
AUC: ↑ 39% (↑ 33 til ↑ 44)
Cmax: ↑ 55% (↑ 45 til ↑ 66)
Cmin: ↑ 52% (↑ 45 til ↑ 59)
herunder nyrerelaterede
bivirkninger. Sikkerheden af
tenofovirdisoproxil
sammen med
sofosbuvir/velpatasvir og en
farmakokinetisk booster
(f.eks. ritonavir eller
cobicistat) er ikke klarlagt.
Kombinationen skal
anvendes med forsigtighed
og med hyppig monitorering
af nyrefunktionen (se
pkt. 4.4).
Sofosbuvir/Velpatasvir
(400 mg/100 mg q.d.) +
Lopinavir/Ritonavir
(800 mg/200 mg q.d.) +
Emtricitabin/
Tenofovirdisoproxil (200 mg/245 mg
q.d.)
Sofosbuvir:
AUC: ↓ 29% (↓ 36 til ↓ 22)
: ↓ 41% (↓ 51 til ↓ 29)
GS-331007
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔
Velpatasvir:
AUC: ↔
Cmax: ↓ 30% (↓ 41 til ↓ 17)
Cmin: ↑ 63% (↑ 43 til ↑ 85)
Lopinavir:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔
Ritonavir: AUC: ↔
Cmax: ↔ Cmin: ↔
Emtricitabin:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔
Tenofovir:
AUC: ↔
Cmax: ↑ 42% (↑ 27 til ↑ 57)
Cmin: ↔
Øget plasmakoncentration af
tenofovir som følge af
samtidig administration af
tenofovirdisoproxil,
sofosbuvir/velpatasvir og
lopinavir/ritonavir kan øge
risikoen for bivirkninger
relateret til
tenofovirdisoproxil,
herunder nyrerelaterede
bivirkninger. Sikkerheden af
tenofovirdisoproxil
sammen med
sofosbuvir/velpatasvir og en
farmakokinetisk booster
(f.eks. ritonavir eller
cobicistat) er ikke klarlagt.
Kombinationen skal
anvendes med forsigtighed og
med hyppig monitorering af
nyrefunktionen (se
pkt. 4.4).
Sofosbuvir/Velpatasvir
(400 mg/100 mg q.d.) +
Sofosbu
vir:
Anbefaling for
dosisjustering foreligger
57783_spc.docx
Side 17 af 37
Raltegravir (400 mg b.i.d) +
Emtricitabin/
Tenofovirdisoproxil
(200
mg/245 mg q.d.)
AUC:
: ↔
GS-331007
AUC: ↔
: ↔
: ↔
Velpatasvir:
AUC: ↔
: ↔
: ↔
Raltegravir:
AUC: ↔
: ↔
: ↓ 21% (↓ 58 til ↑ 48)
Emtricitabin:
AUC: ↔
: ↔
: ↔
Tenofovir:
AUC: ↑ 40% (↑ 34 til ↑ 45)
: ↑ 46% (↑ 39 til ↑ 54)
: ↑ 70% (↑ 61 til ↑ 79)
ikke. Den forøgede
tenofovireksponering kan
forstærke bivirkninger
relateret til
tenofovirdisoproxil,
herunder nyrerelaterede
bivirkninger.
Nyrefunktionen skal
monitoreres tæt (se pkt. 4.4).
Sofosbuvir/Velpatasvir (400
mg/100 mg q.d.) +
Efavirenz/Emtricitabin/
Tenofovirdisoproxil
(600 mg/200 mg/245 mg q.d.)
Sofosbuvir: AUC: ↔
Cmax: ↑ 38% (↑ 14 til ↑ 67)
GS-3310072: AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔
Velpatasvir:
AUC: ↓ 53% (↓ 61 til ↓ 43)
Cmax: ↓ 47% (↓ 57 til ↓ 36)
Cmin: ↓ 57% (↓ 64 til ↓ 48)
Efavirenz:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔
Emtricitabin:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔
Tenofovir:
AUC: ↑ 81% (↑ 68 til ↑ 94)
Cmax: ↑ 77% (↑ 53 til ↑
104)
Cmin: ↑ 121% (↑ 100 til ↑
143)
Samtidig administration af
sofosbuvir/velpatasvir og
efavirenz forventes at
reducere
plasmakoncentrationen af
velpatasvir. Samtidig
administration af
sofosbuvir/velpatasvir og
regimer indeholdende
efavirenz frarådes.
Sofosbuvir/Velpatasvir (400
mg/100 mg q.d.) +
Emtricitabin/Rilpivirin/
Sofosbuvir:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Anbefaling for
dosisjustering foreligger
ikke. Den forøgede
57783_spc.docx
Side 18 af 37
Tenofovirdisoproxil
(200 mg/25 mg/245 mg q.d.)
GS-3310072:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔
Velpatasvir:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔
Emtricitabin:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔
Rilpivirin:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔
Tenofovir:
AUC: ↑ 40% (↑ 34 til ↑ 46)
Cmax: ↑ 44% (↑ 33 til ↑ 55)
Cmin: ↑ 84% (↑ 76 til ↑ 92)
tenofovireksponering kan
forstærke bivirkninger
relateret til
tenofovirdisoproxil,
herunder nyrerelaterede
bivirkninger.
Nyrefunktionen skal
monitoreres tæt (se pkt. 4.4).
Sofosbuvir
(400 mg q.d.) + Efavirenz/Emtricitabin/
Tenofovirdisoproxil (600 mg/200 mg/245
mg q.d.)
Sofosbuvir:
AUC: ↔
: ↓ 19 % (↓ 40 til ↑ 10)
GS-331007
AUC: ↔
: ↓ 23 % (↓ 30 til ↑ 16)
Efavirenz:
AUC: ↔
: ↔
: ↔
Emtricitabin:
AUC: ↔
: ↔
: ↔
Tenofovir:
AUC: ↔
: ↑ 25 % (↑ 8 til ↑ 45)
: ↔
Dosisjustering er ikke
nødvendig.
Ribavirin/Tenofovirdisoproxil
Ribavirin:
AUC: ↑ 26 % (↑ 20 to ↑ 32)
: ↓ 5 % (↓ 11 to ↑ 1)
: IB
Dosisjustering af ribavirin er
ikke nødvendig
Antivirale midler mod herpesvirus
Famciclovir/Emtricitabin
Famciclovir:
AUC: ↓ 9 % (↓ 16 til ↓ 1)
: ↓ 7 % (↓ 22 til ↑ 11)
: IB
Dosisjustering af famciclovir
er ikke nødvendig.
57783_spc.docx
Side 19 af 37
Emtricitabin:
AUC: ↓ 7 % (↓ 13 til ↓ 1)
: ↓ 11 % (↓ 20 til ↑ 1)
: IB
Antimykobakterielle midler
Rifampicin/Tenofovirdisoproxil
Tenofovir:
AUC: ↓ 12 % (↓ 16 til ↓ 8)
: ↓ 16 % (↓ 22 til ↓ 10)
: ↓ 15 % (↓ 12 til ↓ 9)
Dosisjustering er ikke
nødvendig.
ORALE KONTRACEPTIVA
Norgestimat/Ethinylestradiol/
Tenofovirdisoproxilfumerat
Norgestimat:
AUC: ↓ 4 % (↓ 32 til ↑ 34)
: ↓ 5 % (↓ 27 til ↑ 24)
: IB
Ethinylestradiol:
AUC: ↓ 4 % (↓ 9 til ↑ 0)
: ↓ 6 % (↓ 13 til ↑ 0)
: ↓ 2 % (↓ 9 til ↑ 6)
Dosisjustering af
norgestimat/ethinylestradiol er
ikke nødvendig.
IMMUNSUPPRESSIVA
Tacrolimus/Tenofovirdisoproxil/Emtricit
abin
Tacrolimus:
AUC: ↑ 4 % (↓ 3 til ↑ 11)
: ↑ 3 % (↓ 3 til ↑ 9)
: IB
Emtricitabin:
AUC: ↓ 5 % (↓ 9 til ↓ 1)
: ↓ 11 % (↓ 17 til ↓ 5)
: IB
Tenofovir:
AUC: ↑ 6 % (↓ 1 til ↑ 13)
: ↑ 13 % (↑ 1 til ↑ 27)
: IB
Dosisjustering af tacrolimus
er ikke nødvendig.
NARKOTISKE ANALGETIKA
Methadon/Tenofovirdisoproxil
Methadon:
AUC: ↑ 5 % (↓ 2 til ↑ 13)
: ↑ 5 % (↓ 3 til ↑ 14)
: IB
Dosisjustering af methadon er
ikke nødvendig.
IB = ikke beregnet.
Data genereret fra samtidig dosering af ledipasvir/sofosbuvir. Forskudt administration (12
timers mellemrum) gav tilsvarende resultater.
Den primære cirkulerende sofosbuvirmetabolit.
4.6
Graviditet og amning
Der foreligger ingen humane data vedrørende virkningen af
emtricitabin/tenofovirdisoproxil. Dyreforsøg indikerer ingen skadelige virkninger af
emtricitabin eller tenofovirdisoproxil på fertiliteten.
Data fra anvendelse af emtricitabin og tenofovirdisoproxil hos et begrænset antal gravide
kvinder (mellem 300-1.000) indikerer ingen misdannelser eller føtal/neonatal toksicitet i
57783_spc.docx
Side 20 af 37
forbindelse med emtricitabin og tenofovirdisoproxil. Dyreforsøg med emtricitabin og
tenofovirdisoproxil indikerer ikke reproduktionstoksicitet (se pkt. 5.3). Hvis det er
indiceret, kan anvendelse af Duomevolen derfor overvejes under graviditet.
ning
Emtricitabin og tenofovir udskilles i human mælk. Der foreligger utilstrækkelige data for
virkningen af emtricitabin og tenofovir på det ammede barn. Duomevolen bør derfor ikke
anvendes under amning.
For at undgå overførsel af HIV til spædbørn anbefales det generelt, at HIV-inficerede
kvinder under ingen omstændigheder ammer deres børn.
4.7
Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner
Ikke mærkning.
Der er ikke foretaget studier af virkningen på evnen til at føre motorkøretøj og betjene
maskiner. Personer i behandling bør dog underrettes om, at svimmelhed er blevet
indberettet som en bivirkning både under behandling med emtricitabin og med
tenofovirdisoproxil.
4.8
Bivirkninger
é af s
HIV 1-infektion
I en åben, randomiseret klinisk studie (GS-01-934, se pkt. 5.1) var de hyppigst
indberettede bivirkninger, som blev anset for at have en mulig eller sandsynlig forbindelse
til emtricitabin og/eller tenofovirdisoproxil, kvalme (12 %) og diarré (7 %). Emtricitabins
og tenofovirdisoproxils sikkerhedsprofiler i denne studie svarede til de tidligere erfaringer
med disse komponenter, når disse var blevet administreret sammen med andre
antiretrovirale stoffer.
Profylakse før eksponering
Der blev ikke identificeret nogen nye bivirkninger fra Duomevolen i to randomiserede
placebokontrollerede studier (iPrEx, Partners PrEP), hvor 2.830 voksne uden HIV 1-
infektion fik Duomevolen en gang daglig som profylakse før eksponering. Patienterne blev
gennemsnitligt fulgt i henholdsvis 71 uger og 87 uger. Den hyppigste bivirkning i
Duomevolen-gruppen i iPrEx-studiet var hovedpine (1 %).
é af
De bivirkninger, som blev anset for i det mindste at have en mulig forbindelse til
behandlingen med indholdsstofferne i Duomevolen fra kliniske studier og erfaringer hos
HIV 1-inficerede patienter efter markedsføring er opført i Tabel 3, nedenfor, efter
systemorganklasse og frekvens. Inden for hver enkelt frekvensgruppe er bivirkningerne
opstillet efter, hvor alvorlige de er. De alvorligste bivirkninger er anført først. Frekvens er
defineret som meget almindelig (≥ 1/10), almindelig (≥ 1/100 til < 1/10), ikke almindelig
(≥ 1/1.000 til < 1/100) eller sjælden (≥ 1/10.000 til < 1/1.000).
Tabel 3: Resumé af bivirkninger forbundet med de individuelle komponenter af
emtricitabin/tenofovirdisoproxil 200 mg/245 mg filmovertrukne tabletter baseret på
erfaringer fra kliniske studier og efter markedsføring
57783_spc.docx
Side 21 af 37
Frekvens
Emtricitabin
Tenofovirdisoproxil
Blod og lymfesystem:
Almindelig:
Neutropeni
Ikke almindelig:
Anæmi
Immunsystemet:
Almindelig:
Allergiske reaktioner
Metabolisme og ernæring
Meget almindelig:
Hypofosfatæmi
Almindelig:
Hyperglykæmi,
hypertriglyceridæmi
Ikke almindelig:
Hypokaliæmi
Sjælden:
Laktatacidose
Psykiske forstyrrelser:
Almindelig:
Insomnia, unormale drømme
Nervesystemet:
Meget almindelig:
Hovedpine
Svimmelhed
Almindelig:
Svimmelhed
Hovedpine
Mave-tarm-kanalen:
Meget almindelig:
Diarré, kvalme
Diarré, opkastning, kvalme
Almindelig:
Forhøjet amylase herunder
forhøjet pancreasamylase,
forhøjet serum-lipase, opkastning,
abdominalsmerter, dyspepsi
Abdominalsmerter, abdominal
distension, flatulens
Ikke almindelig:
Pancreatitis
Lever og galdeveje:
Almindelig:
Forhøjet serum-aspartat-
aminotransferase (ASAT) og/eller
forhøjet serum-alanin-
aminotransferase (ALAT),
hyperbilirubinæmi
Forhøjede aminotransferaser
Sjælden:
Steatosis hepatis, hepatitis
Hud og subkutane væv:
Meget almindelig:
Udslæt
Almindelig:
Vesikulobulløst udslæt, pustuløst
udslæt, makulopapuløst udslæt,
udslæt, pruritus, urticaria,
misfarvning af huden (øget
pigmentering)
Ikke almindelig:
Angioødem
Sjælden:
Angioødem
Knogler, led, muskler og bindevæv:
Meget almindelig:
Forhøjet kreatinkinase
Ikke almindelig:
Rhabdomyolyse
muskelsvækkelse
Sjælden:
Osteomalaci (manifesterer sig som
knoglesmerter og i sjældne tilfælde
medvirkende årsag til frakturer)
1, 3
myopati
Nyrer og urinveje:
Ikke almindelig:
Øget kreatinin, proteinuri,
proksimal renal tubulopati,
herunder Fanconis syndrom
Sjælden:
Nyresvigt (akut og kronisk), akut
tubulær nekrose, nefritis (herunder
akut interstitiel nefritis)
, nefrogen
57783_spc.docx
Side 22 af 37
diabetes insipidus
Frekvens
Emtricitabin
Tenofovirdisoproxil
Almene symptomer og reaktioner på administrationsstedet:
Meget almindelig:
Asteni
Almindelig:
Smerter, asteni
Denne bivirkning kan forekomme som resultat af proksimal renal tubulopati. Den anses ikke
som årsagsmæssigt forbundet med tenofovirdisoproxil, hvis denne tilstand ikke er til stede.
Anæmi var almindelig og misfarvning af huden (øget pigmentering) var meget almindelig, når
emtricitabin blev indgivet til pædiatriske patienter.
Denne bivirkning, som blev identificeret under sikkerhedsovervågningen efter markedsføring,
blev ikke observeret i randomiserede, kontrollerede, kliniske studier af emtricitabin hos voksne,
eller i kliniske studier af emtricitabin hos pædiatriske HIV-patienter, eller i randomiserede,
kontrollerede kliniske studier eller i programmet for forlænget adgang til tenofovirdisoproxil.
Frekvenskategorien blev estimeret ud fra en statistisk beregning baseret på det totale antal
patienter eksponeret for emtricitabin i randomiserede, kontrollerede kliniske studier (n = 1.563)
eller tenofovirdisoproxil i randomiserede, kontrollerede, kliniske studier og i programmet for
forlænget adgang (n = 7.319).
te b
Nedsat nyrefunktion
Da Duomevolen kan forårsage nyreskader, anbefales monitorering af nyrefunktionen (se
pkt. 4.4 og 4.8). Proksimal renal tubulopati gik generelt væk eller blev bedre efter
seponering af tenofovirdisoproxil. Hos nogle HIV 1-inficerede patienter returnerede
kreatininclearance imidlertid ikke helt til baseline-niveauet, trods seponering af
tenofovirdisoproxil. Patienter med risiko for nedsat nyrefunktion (såsom patienter med
renale risikofaktorer ved baseline eller fremskreden HIV-sygdom eller patienter, der
samtidig fik nefrotoksiske lægemidler) har en øget risiko for at opleve en ufuldstændig
bedring af nyrefunktionen, trods seponering af tenofovirdisoproxil (se pkt. 4.4).
Interaktion med didanosin
Samtidig indgivelse af tenofovirdisoproxil og didanosin anbefales ikke, da det resulterer i
en stigning i systemisk eksponering for didanosin på 40-60 %, hvilket kan øge risikoen for
didanosinrelaterede bivirkninger (se pkt. 4.5). Der er rapporteret sjældne tilfælde af
pancreatitis og laktatacidose, og nogle af disse tilfælde var letale.
Metaboliske parametre
Kropsvægt og niveauerne af lipid og glucose i blodet kan stige under antiretroviral
behandling (se pkt. 4.4).
Immunreaktiveringssyndrom
Hos HIV-inficerede patienter med svær immuninsufficiens kan der ved påbegyndelse af
CART opstå en inflammatorisk reaktion på asymptomatiske eller residuale opportunistiske
infektioner. Autoimmune lidelser (såsom Graves sygdom) er også set; tiden til udbrud er
mere variabel og kan være mange måneder efter initiering af behandling (se pkt. 4.4).
57783_spc.docx
Side 23 af 37
Osteonekrose
Tilfælde af osteonekrose er rapporteret, specielt hos patienter med generelt anerkendte
risikofaktorer, fremskreden HIV-sygdom eller langvarig CART. Hyppigheden er ukendt
(se pkt. 4.4).
popul
Vurderingen af bivirkninger i forbindelse med emtricitabin er baseret på erfaringer fra tre
pædiatriske studier (n = 169), hvor behandlingsnaive (n = 123) og behandlingserfarne (n
= 46) pædiatriske HIV- inficerede patienter i alderen 4 måneder til 18 år blev behandlet
med emtricitabin i kombination med andre antiretrovirale stoffer. Udover de
bivirkninger, der blev rapporteret hos voksne, forekom anæmi (9,5 %) og misfarvning af
huden (31,8 %) hyppigere hos pædiatriske patienter end hos voksne i de kliniske studier
(se pkt. 4.8, Tabel over bivirkninger).
Vurderingen af bivirkninger i forbindelse med tenofovirdisoproxil er baseret på to
randomiserede studier (studierne GS-US-104-0321 og GS-US-104-0352) hos 184 HIV
1-inficerede pædiatriske patienter (2 år til < 18 år), som fik behandling med
tenofovirdisoproxil (n = 93) eller placebo/aktiv komparator (n = 91) i kombination med
andre antiretrovirale stoffer i 48 uger (se pkt. 5.1). De bivirkninger, der blev observeret
hos pædiatriske patienter, som fik tenofovirdisoproxil, svarede til dem, der blev
observeret i kliniske studier af tenofovirdisoproxil hos voksne (se pkt. 4.8 Tabel over
bivirkninger og 5.1).
Nedsat BMD er blevet rapporteret hos pædiatriske patienter. Hos HIV 1-inficerede unge
(12 til < 18 år) var de observerede BMD Z-scorer hos de forsøgspersoner, som fik
tenofovirdisoproxil, lavere end hos de forsøgspersoner, der fik placebo. Hos HIV 1-
inficerede børn (2-15 år) var de observerede BMD Z-scorer hos de forsøgspersoner, der
skiftede til tenofovirdisoproxil, lavere end hos de forsøgspersoner, der fortsatte med et
regime indeholdende stavudin eller zidovudin (se pkt. 4.4 og 5.1).
I studiet GS-US-104-0352 blev 89 pædiatriske patienter med en medianalder på 7
år (2-15 år) eksponeret for tenofovirdisoproxil i en median periode på 313 uger. 4
af de 89 patienter seponerede behandlingen på grund af bivirkninger konsistent
med proksimal renal tubulopati. 7 patienter havde en estimeret glomerulær
filtrationshastighed (GFR) mellem 70 og 90 ml/min/1,73 m2. Under behandlingen
oplevede to af disse patienter et klinisk betydningsfuldt fald i estimeret GFR, som
blev forbedret efter seponering af tenofovirdisoproxil.
ndre s
e popu
Personer med nedsat nyrefunktion
Da tenofovirdisoproxil kan forårsage nyretoksicitet, anbefales tæt monitorering af
nyrefunktionen hos alle personer med nedsat nyrefunktion, som får Duomevolen (se pkt.
4.2, 4.4 og 5.2).
Patienter, som både er inficerede med HIV/HBV eller HCV
I studie GS-01-934 lignede bivirkningsprofilen for emtricitabin og tenofovirdisoproxil hos
et begrænset antal HIV- inficerede patienter, der samtidig var inficeret med HBV (n=13)
eller HCV (n=26), bivirkningsprofilen hos patienter, som kun er inficerede med HIV. Som
det kunne forventes, forekom stigninger i ASAT og ALAT dog hyppigere hos denne
57783_spc.docx
Side 24 af 37
patientpopulation end i den generelle HIV-inficerede population.
Hepatitis-eksacerbationer efter seponering af behandling
Hos HBV-inficerede patienter er der forekommet klinisk og laboratoriemæssig evidens for
hepatitis efter seponering af behandlingen (se pkt. 4.4).
Indberetning af formodede bivirkninger
Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det
muliggør løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og
sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger via:
Lægemiddelstyrelsen
Axel Heides Gade 1
DK-2300 København S
Websted: www.meldenbivirkning.dk
E-mail: dkma@dkma.dk
4.9
Overdosering
I tilfælde af overdosering skal personen monitoreres for tegn på toksicitet (se pkt. 4.8), og
der skal gives understøttende standardbehandling efter behov.
Op til 30 % af emtricitabindosen og cirka 10 % af tenofovirdosen kan fjernes ved
hæmodialyse. Det vides ikke, om emtricitabin eller tenofovir kan fjernes ved
peritonealdialyse.
4.10
Udlevering
BEGR (kun til sygehuse)
5.
FARMAKOLOGISKE EGENSKABER
5.0
Terapeutisk klassifikation
ATC-kode: J 05 AR 03. Antivirale midler til systemisk brug; antivirale midler til
behandling af HIV-infektioner, kombinationer.
5.1
Farmakodynamiske egenskaber
Emtricitabin er en nukleosidanalog af cytidin. Tenofovirdisoproxil omdannes in vivo til
tenofovir, som er en nukleosidmonophosphat-(nukleotid)-analog af
adenosinmonophosphat. Både emtricitabin og tenofovir har aktivitet, som er specifik mod
human immundefekt virus (HIV 1 og HIV 2) og hepatitis B-virus.
Emtricitabin og tenofovir fosforyleres af celleenzymer til at danne henholdsvis
emtricitabintriphosphat og tenofovirdiphosphat. Studier in vitro har vist, at både
emtricitabin og tenofovir kan fosforyleres fuldstændigt, når de kombineres i celler.
Emtricitabintriphosphat og tenofovirdiphosphat hæmmer kompetitivt HIV 1-revers
transkriptase, hvilket resulterer i dna-kædeblokering.
Både emtricitabintriphosphat og tenofovirdiphosphat er svage hæmmere af mammalian
dna- polymeraser, og der var intet tegn på toksicitet over for mitokondrier in vitro eller in
57783_spc.docx
Side 25 af 37
vivo.
in
v
i
tro
Synergistisk antiviral aktivitet sås med kombinationen af emtricitabin og tenofovir in vitro.
Additive til synergistiske virkninger observeredes i kombinationsstudier med
proteasehæmmere og med nukleosid- og non-nukleosid-analoghæmmere af HIV-revers
transkriptase.
In vitro
Der er observeret resistens in vitro og hos nogle HIV 1-inficerede patienter på grund af
udvikling af M184V/I-mutationen med emtricitabin eller K65R-mutationen med tenofovir.
Emtricitabin-resistente virus med M184V/I-mutationen var krydsresistente over for
lamivudin, men beholdt følsomhed over for didanosin, stavudin, tenofovir og zidovudin.
K65R-mutationen kan desuden udsøges ved hjælp af abacavir eller didanosin og forårsager
nedsat følsomhed over for disse stoffer samt lamivudin, emtricitabin og tenofovir.
Tenofovirdisoproxil bør undgås hos tidligere antiretroviral-behandlede patienter med HIV
1 med stammer, som har K65R-mutationer. Desuden er en K70E-substitution i HIV 1-
revers transkriptase blevet selekteret af tenofovir, hvilket fører til en nedsat følsomhed for
abacavir, emtricitabin, lamivudin og tenofovir på lavt niveau. HIV 1, der eksprimerede 3
eller flere thymidin-analog-forbundne mutationer (TAMs), som omfattede enten M41L-
eller L210W-revers transkriptasemutation, udviste reduceret følsomhed over for
tenofovirdisoproxil.
In vivo-behandling af HIV
I et åbent, randomiseret, klinisk studie (GS-01-934) med antiretroviral-naive patienter blev
der foretaget genotypebestemmelser på plasma-HIV 1-isolater fra alle patienter med
bekræftet HIV-rna > 400 kopier/ml ved uge 48, 96 eller 144 eller på tidspunktet for tidlig
seponering af forsøgsmedicinen. Fra uge 144:
M184V/I-mutationen udviklede sig hos 2/19 (10,5 %) af de isolater, der blev analyseret
fra patienter i emtricitabin/tenofovirdisoproxil/efavirenz-gruppen og hos 10/29 (34,5 %)
af de isolater, der blev analyseret fra lamivudin/zidovudin/efavirenz-gruppen (p-værdi <
0,05 Fisher’s Exact test, her sammenligning af alle patienterne fra henholdsvis
emtricitabin+tenofovirdisoproxil-gruppen med lamivudin/zidovudin-gruppen).
Ingen analyseret virus indeholdt K65R- eller K70E-mutationen.
Genotyperesistens over for efavirenz, især K103N-mutationen, udviklede sig i virus fra
13/19 (68 %) af patienterne i emtricitabin/tenofovirdisoproxil/efavirenz-gruppen og i
virus fra 21/29 (72 %) af patienterne i sammenligningsgruppen.
In vivo – PrEP
Plasmaprøver fra 2 kliniske studier med forsøgspersoner uden HIV-infektion, iPrEx og
Partners PrEP, blev analyseret for 4 HIV 1-varianter, der eksprimerer
aminosyresubstitutioner (K65R, K70E, M184V og M184I), som potentielt kan udvise
resistens over for tenofovir eller emtricitabin. I det kliniske iPrEx-studie blev der ikke
registreret HIV 1-varianter, som eksprimerede K65R, K70E, M184V eller M184I på
tidspunktet for serokonvertering, blandt forsøgspersoner, som blev inficeret med HIV 1
efter optagelse i studiet. Hos 3 ud af 10 patienter, som havde akut HIV-infektion ved
optagelse i studiet, blev M184I- og M184V-mutationer påvist i HIV hos 2 ud af 2
forsøgspersoner i gruppen, der fik emtricitabin/tenofovirdisoproxil 200 mg/245 mg
tabletter, og hos 1 ud af 8 forsøgspersoner i placebogruppen.
57783_spc.docx
Side 26 af 37
I det kliniske Partners PrEP-studie blev der ikke registreret HIV 1-varianter, som
eksprimerede K65R, K70E, M184V eller M184I på tidspunktet for serokonvertering,
blandt forsøgspersoner, der blev inficeret med HIV 1 i løbet af studiet. Hos 2 ud af 14
patienter, som havde akut HIV-infektion ved optagelse i studiet, blev K65R-mutationen
påvist i HIV 1 hos 5 forsøgspersoner i tenofovirdisoproxil 245 mg-gruppen, og M184V-
mutationen (forbundet med resistens over for emtricitabin) blev påvist i HIV hos 1 ud af 3
forsøgspersoner i gruppen, der fik emtricitabin/tenofovirdisoproxil 200 mg/245 mg
tabletter.
e da
Behandling af HIV 1-infektion
I en åben, randomiseret, klinisk studier (GS-01-934) fik antiretroviral- naive patienter
inficeret med HIV 1 et regime med enten emtricitabin, tenofovirdisoproxil og efavirenz en
gang daglig (n=255) eller en kombinationsformulering med lamivudin og zidovudin
administreret to gange daglig og efavirenz en gang daglig (n=254). Patienterne i
emtricitabin- og tenofovirdisoproxil-gruppen fik emtricitabin/tenofovirdisoproxil 200
mg/245 mg tabletter og efavirenz fra uge 96 til uge 144. Ved baseline havde de
randomiserede grupper nogenlunde samme mediane plasma HIV 1-rna (5,02 og 5,00 log
kopier/ml) og CD4-tal (233 og 241 celler/mm
). De primære virkningsendepunkter i dette
studiet var at opnå og vedligeholde bekræftede HIV 1-rna-koncentrationer < 400 kopier/ml
i 48 uger.
Sekundære virkningsanalyser i løbet af de 144 uger omfattede andelen af patienter med
HIV 1-rna-koncentrationer < 400 eller < 50 kopier/ml og en ændring i CD4-celletallet fra
baseline.
En sammenligning af de primære endepunkter-data fra uge 48 viste, at kombinationen af
emtricitabin, tenofovirdisoproxil og efavirenz gav bedre antiviral virkning end
kombinationsformuleringen med lamivudin og zidovudin og efavirenz. Dette vises i Tabel
4. De sekundære endepunkter-data fra uge 144 vises også i Tabel 4.
Tabel 4: 48- og 144-ugers data vedrørende virkning fra studie GS-01-934, hvor emtricitabin,
tenofovirdisoproxil og efavirenz blev administreret til antiretroviral-naive patienter med HIV
1.
GS-01-934
Behandling i 48 uger
GS-01-934
Behandling i 144 uger
Emtricitabin+
tenofovirdisoproxil
- +efavirenz
Lamivudin+
zidovudin+efaviren
Emtricitabin+
tenofovirdisoproxil
- +efavirenz*
Lamivudin+
zidovudin+efaviren
HIV 1-rna
< 400
kopier/ml
(TLOVR)
84 % (206/244)
73 % (177/243)
71 % (161/227)
58 % (133/229)
p-værdi
0,002**
0,004**
% forskel
(95%CI)
11 % (4% til 19%)
13 % (4 % til 22 %)
HIV 1-rna
< 50 kopier/ml
(TLOVR)
80 % (194/244)
70 % (171/243)
64 % (146/227)
56 % (130/231)
p-værdi
0,021**
0,082**
57783_spc.docx
Side 27 af 37
% forskel (95
% CI)
9 % (2 % til 17 %)
8 % (-1 % til 17 %)
Middel
ændring fra
baseline i CD4-
celletal
(celler/mm
+190
+158
+312
+271
p-værdi
0,002
0,089
Forskel (95 %
32 (9 til 55)
41 (4 til 79)
* Patienter, som fik emtricitabin, tenofovirdisoproxil og efavirenz, fik emtricitabin/tenofovir
disoproxil plus efavirenz fra uge 96 til 144.
** p-værdien baseret på Cochran-Mantel-Haenszel-testen stratificeret til CD4-celletal ved baseline
TLOVR = Time to Loss of Virologic Response (tiden til tab af virologisk respons)
a: Van Elteren-test
I et randomiseret, klinisk studie (M02-418) blev 190 antiretroviral-naive voksne behandlet
en gang daglig med emtricitabin og tenofovirdisoproxil i kombination med
lopinavir/ritonavir indgivet en eller to gange daglig. I uge 48 af behandlingen udviste 70 %
og 64 % af patienterne HIV 1-rna < 50 kopier/ml med henholdsvis en og to gange daglig
behandling med lopinavir/ritonavir.
Middelændringerne i CD4-celletallet fra baseline var +185 celler/mm
og +196 celler/mm
Begrænset klinisk erfaring med patienter, som samtidig er inficeret med HIV og HBV,
tyder på, at behandling med emtricitabin eller tenofovirdisoproxil i antiretroviral
kombinationsbehandling for at kontrollere HIV-infektionen giver en reduktion af HBV-
dna (henholdsvis 3 log
reduktion eller 4 til 5 log
reduktion) (se pkt. 4.4).
Profylakse før eksponering
PrEx-studiet (CO−US−104−0288) evaluerede emtricitabin/tenofovirdisoproxil 200
mg/245 mg versus placebo hos 2.499 mænd (eller transkønnede kvinder) uden HIV-
infektion, der har sex med mænd, og som blev anset for at have høj risiko for HIV-
infektion. Forsøgspersonerne blev fulgt i 4.237 personår. Baseline-karakteristika er
opsummeret i Tabel 5.
Tabel 5: Studiepopulation fra studie CO-US-104-0288 (iPrEx)
Placebo (n =
1248)
Emtricitabin/tenofovirdisoproxil
200 mg/245 mg
(n = 1251)
Alder (år), gennemsnit (SD)
27 (8,5)
27 (8,6)
Race, N (%)
Sort/afroamerikaner
97 (8)
117 (9)
Hvid
208 (17)
223 (18)
Blandet/anden
878 (70)
849 (68)
Asiater
65 (5)
62 (5)
Spansk/latinamerikansk etnicitet, N (%)
906 (73)
900 (72)
Seksuelle risikofaktorer ved screening
Antal partnere i de forudgående 12 uger, middel (SD)
18 (43)
18 (35)
URAI forudgående 12 uger, N (%)
753 (60)
732 (59)
URAI med HIV+ (er ukendt status) partner forudg. 6
mdr., N (%)
1009 (81)
992 (79)
Involveret i transaktionssex forudg. 6 mdr., N (%)
510 (41)
517 (41)
57783_spc.docx
Side 28 af 37
Kendt HIV+ partner sidste 6 mdr., N (%)
32 (3)
23 (2)
Syfilis seroreaktivitet, N (%)
162/1239 (13)
164/1240 (13)
Serumpåvist herpes simplex virus type 2 infektion, N
430/1243 (35)
458/1241 (37)
Urin-leukocytesterase-positiv, N (%)
22 (2)
23 (2)
URAI = ubeskyttet receptivt analt samleje
Forekomsten af HIV-serokonversion samlet set og i den delmængde, som rapporterede
ubeskyttet receptivt analt samleje, er vist i Tabel 6. Effekt var stærkt korreleret til
adhærens, vurderet ud fra påvisning af plasma- eller intracellulære lægemiddelniveauer i et
case-kontrol studie (Tabel 7).
Tabel 6: Effekt i studie CO-US-104-0288 (iPrEx)
Placebo
Emtricitabin/
tenofovirdisoproxil
200 mg/245 mg
P-værdi
a, b
mITT-Analyse
Serokonverteringer/N
83 / 1217
48 / 1224
0,002
Relativ risikoreduktion (95 % CI)
42 % (18 %; 60%)
URAI Inden for 12 Uger før Screening, mITT-Analyse
Serokonverteringer/N
72/753
34/732
0,0349
Relativ Risikoreduktion (95 % CI)
52 % (28 %; 68 %)
P-værdier efter logrank test. P-værdien for URAI henviser til den nulhypotese, at effekten var
forskellig mellem undergruppestrata (URAI, ingen URAI).
Relativ risikoreduktion beregnet for mITT baseret på hændelsesbaseret serokonvertering, dvs.
som forekommer efter baseline til og med det første besøg efter behandlingen (ca. 1 måned efter
sidste udlevering af forsøgsmedicin).
Tabel 7: Effekt og adhærens i studie CO−US−104−0288 (iPrEx, matchet case-kontrolanalyse)
Kohorte
Lægemiddel
Detekteret
Lægemiddel Ikke
Detekteret
Relativ Risikoreduktion
(2-sidet 95% CI)
a
HIV-Positive Forsøgspersoner
4 (8 %)
44 (92 %)
94 % (78 %; 99 %)
HIV-Negative Matchede Kontrolpersoner
63 (44 %)
81 (56 %)
Relativ risikoreduktion beregnet for hændelsen (post-baseline) serokonvertering fra den
dobbeltblinde behandlingsperiode og igennem den otte uger lange opfølgningsperiode. Kun
prøver fra forsøgspersoner, der blev randomiseret til emtricitabin/tenofovirdisoproxil 200
mg/245 mg tabletter, blev vurderet for detekterbare plasma- eller intracellulære TDF-DP-
niveauer.
Det kliniske studie Partners PrEP (CO-US-104-0380) evaluerede
emtricitabin/tenofovirdisoproxil 200 mg/245 mg tabletter, tenofovirdisoproxil 245 mg og
placebo hos 4.758 forsøgspersoner fra Kenya eller Uganda, som ikke var inficeret med
HIV, og som var i serodiskordante heterosektuelle parforhold. Forsøgspersoner blev fulgt i
7.830 personår. Baseline-karakteristika er sammenfattet i Tabel 8.
57783_spc.docx
Side 29 af 37
Tabel 8: Studiepopulation fra studie CO−US−104−0380 (Partners PrEP)
Placebo
(n = 1584)
Tenofovirdisoproxil
245 mg
(n = 1584)
Emtricitabin/tenofovirdisoproxil
200 mg/245 mg tabletter
(n = 1579)
Alder (år), Median (1. kvartil, 3.
kvartil)
34 (28; 40)
33 (28; 39)
33 (28; 40)
Køn, N (%)
Mænd
963 (61)
986 (62)
1013 (64)
Kvinder
621 (39)
598 (38)
566 (36)
Vigtigste parkarakteristika, N (%) eller Median (1. kvartil, 3. kvartil)
Gift med studiepartner
1552 (98)
1543 (97)
1540 (98)
Antal år levet sammen med
studiepartner
7,1 (3,0;
14,0)
7,0 (3,0; 13,5)
7,1 (3,0; 14,0)
Antal år klar over diskordant status
0,4 (0,1; 2,0)
0,5 (0,1; 2,0)
0,4 (0,1; 2,0)
Forekomsten af HIV-serokonvertering er vist i Tabel 9. Forekomsten af HIV 1-
serokonvertering hos mænd var 0,24/100 personår med eksponering for
emtricitabin/tenofovirdisoproxil 200 mg/245 mg tabletter, og forekomsten af HIV 1-
serokonvertering hos kvinder var 0,95/100 personår med eksponering for
emtricitabin/tenofovirdisoproxil 200 mg/245 mg tabletter. Effekten var stærkt korreleret
med adhærens vurderet ud fra påvisning af plasma- eller intracellulære
lægemiddelniveauer og var højere blandt deltagere i et substudie, der fik aktiv
adhærensrådgivning som vist i Tabel 10.
Tabel 9: Effekt i studie CO-US-104-0380 (Partners PrEP)
Placebo
Tenofovirdisoproxil
245 mg
Emtricitabin/tenofovirdisoproxil
200 mg/245 mg
Serokonverteringer/N
a
52 / 1578
17 / 1579
13 / 1576
Forekomst pr. 100 personår (95 % CI)
1,99 (1,49;
2,62)
0,65 (0,38; 1,05)
0,50 (0,27; 0,85)
Relativ Risikoreduktion (95 % CI)
67 % (44 %; 81 %)
75 % (55 %; 87 %)
Relativ risikoreduktion beregnet for mITT-kohorte baseret på hændelsen (post-baseline)
serokonvertering. Grupper med aktiv studiemedicin er sammenlignet med placebo.
Tabel 10: Effekt og adhærens i studie CO-US-104-0380 (Partners PrEP)
Studiemedicin
Kvantificering
Antal med detekteret tenofovir/ samlet
prøveantal (%)
Risikoestimat for HIV 1-
beskyttelse:
Detektering af vs. ingen
detektering af tenofovir
Case
Kohorte
Relativ
Risikoreduktion
(95% CI)
P-værdi
57783_spc.docx
Side 30 af 37
FTC/TDF-gruppe
3 / 12
(25 %)
375/465 (81 %)
90 % (56 %; 98%)
0,002
TDF-gruppe
6 / 17
(35 %)
363/437 (83 %)
86 % (67 %; 95
< 0,001
Adhærens-delstudie
Deltagere i adhærensdelstudiet
b
Relativ
risikoreduktion
(95 % CI)
P-værdi
Placebo
Tenofovirdisoproxil
245 mg+
emtricitabin/tenofovirdisoproxil
200 mg/245 mg
Serokonverteringer / N
14 / 404
(3,5 %)
0 / 745 (0 %)
100 %
(87 %; 100 %)
< 0,001
‘Case’ = personer med HIV-serokonversion; ‘Kohorte’ = 100 tilfældigt udvalgte
forsøgspersoner fra hver af tenofovirdisoproxil 245 mg- og emtricitabin/tenofovirdisoproxil 200
mg/245 mg tablet-grupperne. Kun case- eller kohorte-prøver fra forsøgspersoner randomiseret
til enten tenofovirdisoproxil 245 mg eller emtricitabin/tenofovirdisoproxil 200 mg/245 mg
tabletter blev vurderet for deterbart plasmaniveau af tenofovir.
Deltagerne i delstudiet modtog aktiv adhærensmonitorering, f.eks. uanmeldt hjemmebesøg og
pilletælling, samt rådgivning i at forbedre komplians med studiemedicinen.
popul
Der er ikke udført kliniske studier med Duomevolen hos den pædiatriske population.
Duomevolens kliniske virkning og sikkerhed blev fastlagt ud fra studier, der er
udført med emtricitabin og tenofovirdisoproxil givet som enkeltstoffer.
Studier med emtricitabin
Hos spædbørn og børn over 4 måneder opnåede eller bevarede størstedelen af de
patienter, der fik emtricitabin, fuldstændig suppression af HIV 1-rna i plasma
igennem 48 uger (89 % opnåede ≤ 400 kopier/ml, og 77 % opnåede ≤ 50
kopier/ml).
Studier med tenofovirdisoproxil
I studie GS-US-104-0321 blev 87 HIV 1-inficerede behandlingserfarne patienter i alderen
12 til
< 18 år behandlet med tenofovirdisoproxil (n = 45) eller placebo (n = 42) samtidigt
med et optimeret baggrundsregime (OBR) i 48 uger. På grund af begrænsninger i
studiet blev der ikke påvist en fordel ved tenofovirdisoproxil i forhold til placebo på
grundlag af plasmaniveauerne af HIV 1-rna i uge 24. På grundlag af ekstrapolering
af data for voksne og sammenlignelige farmakokinetiske data forventes der
imidlertid at være en fordel for den unge population (se pkt. 5.2).
Hos patienter, der fik tenofovirdisoproxil eller placebo, var den gennemsnitlige
BMD Z-score i lænderygsøjlen -1,004 og -0,809, og den gennemsnitlige BMD Z-
score i hele kroppen var henholdsvis
-0,866 og -0,584 ved baseline. De gennemsnitlige ændringer i BMD Z-score i uge
48 (afslutningen på den dobbeltblinde fase) var -0,215 og -0,165 i lænderygsøjlen
og -0,254 og -0,179 i hele kroppen for henholdsvis tenofovirdisoproxil og placebo.
Gennemsnitligt var stigningen i BMD mindre i gruppen, der fik tenofovirdisoproxil,
sammenlignet med placebogruppen. I uge 48 havde seks unge i gruppen, der fik
tenofovirdisoproxil, og en ung i placebogruppen signifikante fald i BMD i
lænderygsøjlen (defineret som fald på > 4 %). Hos de 28 patienter, der fik
tenofovirdisoproxil i 96 uger, faldt BMD Z-scorerne med -0,341 i lænderygsøjlen
og -0,458 i hele kroppen.
57783_spc.docx
Side 31 af 37
I studie GS-US-104-0352 deltog 97 behandlingserfarne patienter i alderen 2 til < 12
år, der havde stabil virologisk suppression med regimer indeholdende stavudin eller
zidovudin. Disse patienter blev randomiseret til enten at erstatte stavudin eller
zidovudin med tenofovirdisoproxil (n = 48) eller fortsætte med deres oprindelige
regime (n = 49) i 48 uger. I uge 48 havde 83 % af patienterne i gruppen, der fik
tenofovirdisoproxil, og 92 % af patienterne i gruppen, der fik stavudin eller
zidovudin, koncentrationer af HIV 1-rna på < 400 kopier/ml. Forskellen i andelen af
patienter, der fortsat havde < 400 kopier/ml i uge 48, skyldtes hovedsageligt, at
flere seponerede behandlingen i gruppen, der fik tenofovirdisoproxil. Når
manglende data fraregnes, havde 91 % af patienterne i gruppen, der fik
tenofovirdisoproxil, og 94 % af patienterne i gruppen, der fik stavudin eller
zidovudin, koncentrationer af HIV 1-rna på < 400 kopier/ml i uge 48.
Nedsat BMD er rapporteret hos pædiatriske patienter. Hos patienter, der fik behandling
med tenofovirdisoproxil, eller stavudin eller zidovudin, var den gennemsnitlige BMD Z-
score i lænderygsøjlen -1,034 og -0,498, og den gennemsnitlige BMD Z-score i hele
kroppen var henholdsvis -0,471 og -0,386 ved baseline. De gennemsnitlige ændringer i
BMD Z-score i uge 48 (afslutningen på den randomiserede fase) var 0,032 og 0,087 i
lænderygsøjlen og -0,184 og -0,027 i hele kroppen for henholdsvis tenofovirdisoproxil og
stavudin eller zidovudin. Gennemsnitligt var BMD-stigningen i lænderygsøjlen i uge 48
ens i gruppen, der fik tenofovirdisoproxil, og gruppen, der fik stavudin eller zidovudin.
BMD-stigningen i hele kroppen var mindre i gruppen, der fik tenofovirdisoproxil,
sammenlignet med gruppen, der fik stavudin eller zidovudin. En forsøgsperson, der fik
tenofovirdisoproxil, og ingen forsøgspersoner, der fik stavudin eller zidovudin, havde
signifikant fald (> 4 %) i BMD i lænderygsøjlen i uge 48. BMD Z-scorerne faldt med
-0,012 i lænderygsøjlen og med -0,338 i hele kroppen hos de 64 forsøgspersoner, der fik
tenofovirdisoproxil i 96 uger. BMD Z-scorerne blev ikke blevet justeret for højde og
vægt.
I studie GS-US-104-0352 udgik 4 ud af 89 pædiatriske patienter, der blev
eksponeret for tenofovirdisoproxil, på grund af bivirkninger konsistente med
proksimal renal tubulopati (median eksponering for tenofovirdisoproxil var 104
uger).
Duomevolens sikkerhed og virkning hos børn og unge under 12 år ved behandling af HIV
1-infektion er ikke klarlagt. Det Europæiske Lægemiddelagentur har udsat forpligtelsen til
at fremlægge resultaterne af studier med Duomevolen i en eller flere undergrupper af den
pædiatriske population til profylakse før eksponering (se pkt. 4.2 for oplysninger om
pædiatrisk anvendelse).
5.2
Farmakokinetiske egenskaber
Absorption
Bioækvivalensen mellem en emtricitabin/tenofovirdisoproxil 200 mg/245 mg
filmovertrukken tablet og en emtricitabin 200 mg hård kapsel og en tenofovirdisoproxil
245 mg filmovertrukken tablet blev fastlagt efter indgivelse af en enkelt dosis hos fastende,
sunde personer. Efter oral indgivelse af emtricitabin/tenofovirdisoproxil 200 mg/245 mg
filmovertrukne tabletter hos sunde personer absorberes emtricitabin og tenofovirdisoproxil
hurtigt, og tenofovirdisoproxil omdannes til tenofovir. Maksimale koncentrationer af
emtricitabin og tenofovir ses i serum inden for 0,5 til 3,0 timer efter indgivelse i fastende
57783_spc.docx
Side 32 af 37
tilstand. Indgivelse af emtricitabin/tenofovirdisoproxil 200 mg/245 mg filmovertrukne
tabletter sammen med mad gav en forsinkelse på cirka tre kvarter i forhold til opnåelse af
maksimale tenofovirkoncentration og en forøgelse i tenofovirs AUC og C
henholdsvis ca. 35 % og 15 %, når det blev indgivet sammen med et let måltid eller et
måltid med højt fedtindhold, sammenlignet med indgivelse i fastende tilstand. For at
optimere tenofovirs absorption anbefales det, at Duomevolen helst tages sammen med
mad.
Fordeling
Efter intravenøs indgivelse blev emtricitabins og tenofovirs fordelingsvolumen vurderet til
at være henholdsvis 1,4 l/kg og 800 ml/kg. Efter oral indgivelse af emtricitabin eller
tenofovirdisoproxil fordeles emtricitabin og tenofovir i stort omfang i hele legemet.
Emtricitabins binding in vitro til humane plasmaproteiner var < 4% og uafhængig af
koncentrationsområdet på 0,02-200 µg/ml. Tenofovirs proteinbinding in vitro til plasma-
eller serumproteiner var mindre end henholdsvis 0,7 og 7,2 % i
tenofovirkoncentrationsområdet på 0,01 til 25 µg/ml.
Biotransformation
Emtricitabins metabolisme er begrænset. Emtricitabins biotransformation omfatter
oxidation af thiolandelen til at danne 3'-sulfoxid-diastereomere (ca. 9 % af dosen) og
forbindelse med glucuronsyre til at danne 2'-O-glucuronid (ca. 4 % af dosen). In vitro-
studier har afgjort, at hverken tenofovirdisoproxil eller tenofovir er substrater for CYP450-
enzymerne. Hverken emtricitabin eller tenofovir hæmmede in vitro
lægemiddelmetaboliseringen medieret af en hvilken som helst af de CYP450-isoformer,
der er involveret i lægemiddelbiotransformationen. Endvidere hæmmede emtricitabin ikke
uridin-5'-diphosphoglucuronyl-transferase, det enzym, som er ansvarlig for
glukuronidering.
Elimination
Emtricitabin udskilles primært gennem nyrerne med komplet genfinding af dosis opnået i
urinen (ca. 86 %) og fæces (ca. 14 %). 13 % af emtricitabindosen blev genfundet i urinen
som tre metabolitter. Emtricitabins systemiske clearance var i gennemsnit 307 ml/min.
Efter oral indgivelse er emtricitabins eliminationshalveringstid ca. 10 timer.
Tenofovir udskilles primært af nyrerne både ved filtration og et aktivt tubulært
transportsystem, hvor ca. 70-80 % af dosen udskilles uomdannet i urinen efter intravenøs
indgivelse. Tenofovirs tilsyneladende clearance var i gennemsnit ca. 307 ml/min. Renal
clearance er beregnet til at være ca. 210 ml/min, hvilket er over den glomerulære
filtrationshastighed. Dette angiver, at aktiv tubulær sekretion udgør en vigtig del af
tenofovirs elimination. Efter peroral indgivelse er tenofovirs eliminationshalveringstid ca.
12 til 18 timer.
Ældre
Der er ikke foretaget farmakokinetiske studier med emtricitabin eller tenofovir hos ældre
(over 65 år).
Køn
Emtricitabins og tenofovirs farmakokinetik er ens hos mænd og kvinder.
57783_spc.docx
Side 33 af 37
Etnisk oprindelse
Der er ikke blevet identificeret klinisk vigtige farmakokinetiske forskelle på grund af
etnicitet for emtricitabin. Tenofovirs farmakokinetik er ikke blevet specifikt undersøgt hos
forskellige etniske grupper.
Pædiatrisk population
Der er ikke udført farmakokinetiske studier med emtricitabin/tenofovirdisoproxil 200
mg/245 mg filmovertrukne tabletter hos børn og unge (under 18 år). Steady-state
farmakokinetik af tenofovir blev evalueret hos 8 HIV 1-inficerede unge patienter (i alderen
12 til < 18 år) med kropsvægt ≥ 35 kg og hos 23 HIV 1-inficerede børn i alderen 2 til < 12
år. Den tenofovireksponering, som blev opnået hos disse pædiatriske patienter, som fik
tenofovirdisoproxil 245 mg eller 6,5 mg/kg kropsvægt tenofovirdisoproxil op til en
maksimal dosis på 245 mg oralt daglig, svarede til eksponeringen hos voksne, der fik 245
mg tenofovirdisoproxil en gang daglig. Der er ikke udført farmakokinetiske studier med
tenofovirdisoproxil hos børn under 2 år. Generelt er emtricitabins farmakokinetik hos
spædbørn, børn og unge (fra 4 måneder til 18 år) som hos voksne.
Nedsat nyrefunktion
Der foreligger begrænsede farmakokinetiske data for emtricitabin og tenofovir efter
samtidig indgivelse i form af separate præparater eller i form af
emtricitabin/tenofovirdisoproxil 200 mg/245 mg filmovertrukne tabletter hos patienter med
nedsat nyrefunktion. Farmakokinetiske parametre blev hovedsageligt bestemt efter
indgivelse af enkelte doser 200 mg emtricitabin eller 245 mg tenofovirdisoproxil til ikke-
HIV-inficerede forsøgspersoner med forskellige grader af nedsat nyrefunktion. Graden af
nedsat nyrefunktion blev defineret i henhold til kreatininclearance (CrCl) ved baselinie
(normal nyrefunktion med CrCl > 80 mL/min; let nedsat nyrefunktion med CrCl = 50−79
ml/min; moderat nedsat nyrefunktion med CrCl = 30−49 ml/min og svært nedsat
nyrefunktion med CrCl = 10−29 ml/min).
Den gennemsnitlige (% variationskoefficient) emtricitabineksponering steg fra 12 (25 %)
µgt/ml hos forsøgspersoner med normal nyrefunktion til 20 (6 %) µgt/ml, 25 (23 %)
µgt/ml og 34 (6 %) µgt/ml hos forsøgspersoner med henholdsvis let, moderat og svært
nedsat nyrefunktion. Den gennemsnitlige (% variationskoefficient) tenofovireksponering
steg fra 2.185 (12 %) ngt/ml hos forsøgspersoner med normal nyrefunktion til 3.064 (30
%) ngt/ml, 6.009 (42 %) ngt/ml og 15.985 (45 %) ngt/ml hos forsøgspersoner med
henholdsvis let, moderat og svært nedsat nyrefunktion.
Det øgede dosisinterval for emtricitabin/tenofovirdisoproxil hos HIV 1-inficerede patienter
med moderat nedsat nyrefunktion forventes at resultere i højere peak-
plasmakoncentrationer og lavere C
-niveauer sammenlignet med patienter med normal
nyrefunktion. Hos forsøgspersoner med nyresygdom i slutstadiet (End Stage Renal
Disease, ESRD), som havde behov for hæmodialyse, steg lægemiddelkoncentrationen
betragteligt imellem dialyserne over et tidsrum på 72 timer til 53 (19 %) µgt/ml og
tenofovirs koncentration steg over et tidsrum på 48 timer til 42.857 (29 %) ngt/ml.
En lille klinisk studie blev udført for at vurdere sikkerhed, antiviral aktivitet og
farmakokinetik for tenofovirdisoproxil i kombination med emtricitabin hos HIV-inficerede
patienter med nedsat nyrefunktion. En undergruppe af patienterne med baseline-
kreatininclearance mellem 50 og 60 ml/min, som fik en daglig dosis, havde en 2-4 gange
højere eksponering for tenofovir og desuden forværring af nyrefunktionen.
57783_spc.docx
Side 34 af 37
Emtricitabins og tenofovirs farmakokinetik er ikke undersøgt hos pædiatriske patienter
med nedsat nyrefunktion. Der foreligger ingen data, og der kan ikke gives nogen
anbefalinger vedrørende dosering (se pkt. 4.2 og 4.4).
Nedsat leverfunktion
Emtricitabin/tenofovirdisoproxils farmakokinetik er ikke undersøgt hos forsøgspersoner
med nedsat leverfunktion.
Emtricitabins farmakokinetik er ikke blevet undersøgt hos ikke-HBV-inficerede patienter
med forskellige grader af leverinsufficiens. Generelt lignede emtricitabins farmakokinetik
hos HBV-inficerede patienter den hos raske forsøgspersoner og hos HIV-inficerede
patienter.
En enkelt dosis af 245 mg tenofovirdisoproxil blev indgivet til ikke-HIV-inficerede
forsøgspersoner med forskellige grader af nedsat leverfunktion defineret i henhold til
Child-Pugh-Turcotte (CPT) klassifikationen. Der skete ingen betydelig ændring i
tenofovirs farmakokinetik hos forsøgspersoner med nedsat leverfunktion, hvilket tyder på,
at det ikke er nødvendigt at justere dosis hos disse personer. Tenofovirs gennemsnitlige (%
variationskoefficient) C
- og AUC
0-∞
-værdier var henholdsvis 223 (34,8 %) ng/ml og
2.050 (50,8 %) ngt/ml hos forsøgspersoner med normal leverfunktion sammenlignet med
289 (46,0 %) ng/ml og 2.310 (43,5 %) ngt/ml hos forsøgspersoner med moderat nedsat
leverfunktion og 305 (24,8 %) ng/ml og 2.740 (44,0 %) ngt/ml hos forsøgspersoner med
svært nedsat leverfunktion.
5.3
Prækliniske sikkerhedsdata
Emtricitabin: Prækliniske data for emtricitabin viser ingen speciel risiko for mennesker
vurderet ud fra konventionelle studier af sikkerhedsfarmakologi, toksicitet efter gentagne
doser, genotoksicitet, karcinogenicitet samt reproduktions- og udviklingstoksicitet.
Tenofovirdisoproxil: Prækliniske studier af sikkerhedsfarmakologi for tenofovirdisoproxil
viser ingen speciel risiko for mennesker. Resultater fra studier af toksicitet efter gentagne
doser hos rotter, hunde og aber ved eksponeringsniveauer højere end eller lig med kliniske
eksponeringsniveauer og med mulig relevans for klinisk anvendelse omfatter nyre- og
knogletoksicitet og et fald i serum-phosphat-koncentrationen. Knogletoksicitet blev
diagnosticeret som osteomalaci (aber) og nedsat knoglemineraltæthed (BMD) (rotter og
hunde). Knogletoksicitet hos unge voksne rotter og hunde forekom ved eksponeringer ≥ 5
gange eksponeringen hos pædiatriske eller voksne patienter; knogletoksicitet forekom hos
unge inficerede aber ved meget høje eksponeringer efter subkutan dosering (≥ 40 gange
eksponeringen hos patienter). Fund ved studier med rotter og aber viste, at der var en
stofrelateret reduktion i den intestinale absorption af fosfat med potentiel, sekundær
reduktion af BMD.
Studier af genotoksicitet viste positive resultater i in vitro-muselymfomanalysen, uklare
resultater for en af de stammer, der blev anvendt i Ames-testen, og svagt positive resultater
i UDS-testen i primære rottehepatocytter. Resultaterne var imidlertid negative i en in vivo-
mikronukleusanalyse med museknoglemarv.
Orale karcinogenicitetsstudier hos rotter og mus viste kun en lav forekomst af
duodenaltumorer ved en ekstremt høj dosis givet til mus. Disse tumorer har sandsynligvis
ingen relevans for mennesker.
57783_spc.docx
Side 35 af 37
Studier af reproduktionstoksicitet udført hos rotter og kaniner viste ingen virkninger
hverken på parrings-, fertilitets-, graviditets- eller fosterparametre. Tenofovirdisoproxil
reducerede imidlertid afkommets levedygtighed og vægt i et peri- og postnatalt
toksicitetsstudie ved doser, der var toksiske for moderen.
Kombination af emtricitabin og tenofovirdisoproxil: I studier af en måneds varighed eller
derunder af genotoksicitet og af toksicitet efter gentagne doser med en kombination af
disse to indholdsstoffer blev der ikke fundet nogen forværring af toksikologiske virkninger,
sammenlignet med studier med de separate indholdsstoffer.
6.
FARMACEUTISKE OPLYSNINGER
6.1
Hjælpestoffer
Tabl
Mikrokrystallinsk cellulose (E460)
Mannitol (E421)
Croscarmellosenatrium
Kolloidal, vandfri silica
Stearinsyre (E570)
ræk
Lactosemonohydrat
Hypromellose (E464)
Titandioxid (E171)
Triacetin (E1518)
Indigocarmin aluminiumlak (E132)
6.2
Uforligeligheder
Ikke relevant.
6.3
Opbevaringstid
2 år.
6.4
Særlige opbevaringsforhold
Opbevares ved temperaturer under 25 °C.
6.5
Emballagetyper og pakningsstørrelser
Højdensitets-polyethylen (HDPE)-beholder med børnesikret polypropylenlukning
Pakningsstørrelser
30, 90 (3×30) og 90 stk. med en eller flere dosisposer med silica, afhængigt af
pakningsstørrelse.
Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.
6.6
Regler for destruktion og anden håndtering
Ikke anvendt lægemiddel samt affald heraf skal bortskaffes i henhold til lokale
retningslinjer.
57783_spc.docx
Side 36 af 37
7.
INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN
Amneal Pharma Europe Limited
70 Sir John Rogerson’s Quay
Dublin 2
Irland
Repræsentant
Amneal Nordic ApS
Kanalholmen 14C
2650 Hvidovre
8.
MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE)
57783
9.
DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE
10. oktober 2017
10.
DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN
57783_spc.docx
Side 37 af 37