Doxorubicin "Teva" 2 mg/ml pulver til koncentrat til infusionsvæske, opløsning

Danmark - dansk - Lægemiddelstyrelsen (Danish Medicines Agency)

Køb det nu

Produktets egenskaber SPC
Aktiv bestanddel:
DOXORUBICINHYDROCHLORID
Tilgængelig fra:
Teva B.V.
ATC-kode:
L01DB01
INN (International Name):
doxorubicin hydrochloride
Dosering:
2 mg/ml
Lægemiddelform:
pulver til koncentrat til infusionsvæske, opløsning
Autorisationsnummer:
45490

21. august 2017

PRODUKTRESUMÉ

for

Doxorubicin ”Teva”, pulver til koncentrat til infusionsvæske, opløsning

0.

D.SP.NR.

26042

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

Doxorubicin ”Teva”

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

1 hætteglas indeholder 50 mg doxorubicinhydrochlorid (skal rekonstitueres med 25 ml)

Efter rekonstitution indeholder hver ml 2 mg doxorubicinhydrochlorid.

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.

LÆGEMIDDELFORM

Pulver til koncentrat til infusionsvæske, opløsning

Rødt/orange sterilt pulver

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

Brystcancer

Neoadjuvant og adjuvant behandling af osteosarkom

Fremskredet sarkom i bløddele hos voksne

Småcellet lungecancer (SCLC)

Hodgkins lymfom

Højmalignt non-Hodgkins lymfom

Induktions- og konsolidationsbehandling ved akut lymfatisk leukæmi

Akut myeloblastisk leukæmi

Avancerede multiple myelomer

Avanceret eller recidiverende endometriekarcinom

Avanceret eller recidiverende papillær/follikulær thyreoidea cancer

Anaplastisk thyreoidea cancer

Systemisk behandling af lokalt avanceret eller metastaseret blærekarcinom

Intravesikal profylakse af recidiverende superficielt blærekarcinom efter transuretral

resektion

Recidiverende ovariekarcinom

45490_spc.doc

Side 1 af 18

Wilms tumor (i stadium II i højmaligne varianter, alle avancerede stadier (III-IV))

Avanceret neuroblastom

Ewings sarkom

Doxorubicin indgår ofte i kombinationskemoterapi sammen med andre cytostatika.

4.2

Dosering og indgivelsesmåde

Doxorubicinhydrochlorid bør kun administreres under overvågning af en kvalificeret læge,

der har erfaring i anvendelse af cytostatikabehandling. Ydermere skal patienterne

overvåges nøje og hyppigt under behandlingen.

På grund af risikoen for kardiomyopati (ofte dødelig) skal risici og fordele før hver

behandling vurderes hos den enkelte patient.

Før behandlingen initieres, anbefales det at måle leverfunktionen ved brug af

standardprøver, såsom ASAT, ALAT, ALP og bilirubin, samt måle nyrefunktionen (se pkt.

4.4).

Der bør udføres analyser af LVEF ved brug af ultralyd eller myokardieskintigrafi hos

patienten for at vurdere hjertets tilstand. Denne kontrol bør udføres før behandlingsstart og

efter hver dosisøgning på ca. 100 mg/ m

(se pkt. 4.4).

Doxorubicin “Teva” 2 mg/ml pulver til koncentrat til infusionsvæske, opløsning skal

rekonstitueres med 25 ml af 9 mg/ml (0.9 %) natriumchloridopløsning til infusion eller

vand til injektionsvæsker til en koncentration på 2 mg/ml. Yderligere oplysninger

vedrørende rekonstituering og fortynding findes under pkt. 6.6.

Intravenøs (i.v.) administration af doxorubicin skal gives med stor forsigtighed, og det

anbefales at give lægemidlet via en slange med rigelig i.v. saltvand eller 5 %

glucoseopløsning over 3-5 minutter. Denne fremgangsmåde mindsker risikoen for dannelse

af tromboser samt ekstravasation, som kan føre til alvorlig cellulitis, vesikation og

vævsnekrose. Doxorubicin kan administreres intravenøst som en bolus over minutter, som

en kort infusion over op til en time eller som kontinuerlig infusion over op til 24 timer.

Direkte intravenøs injektion anbefales ikke på grund af risikoen for ekstravasation, som

kan forekomme selvom en passende blodmængde aspireres.

Doxorubicin ”Teva” må ikke administreres intramuskulært, subkutant, oralt eller

intratekalt.

Intravenøs administration:

Dosis beregnes normalt på baggrund af legemets overfladeareal (mg/m

). Doseringsplanen

for administration af doxorubicin kan variere i forhold til indikation (faste tumorer eller

akut leukæmi) og i forhold til anvendelsen i det enkelte behandlingsregime (som enkeltstof

eller i kombination med andre cytostatika eller som en del af tværfaglige procedurer, som

omfatter en kombination af kemoterapi, kirurgi, strålebehandling og hormonbehandling).

Monoterapi:

Den anbefalede dosis er 60-75 mg/ m

legemsoverflade i.v., der gives som intravenøs

enkeltdosis eller i delte doser 2-3 dage i træk og med 21 dages interval. Doseringsplan og

dosering kan justeres i henhold til protokollen. Der henvises til de gældende protokoller for

nøjagtig information om dosering.

45490_spc.doc

Side 2 af 18

Kombinationsbehandling:

Når doxorubicinhydrochlorid indgives i kombination med andre cytostatika, skal dosis

nedsættes til 30-60 mg/m

hver 3. til 4. uge.

Maksimal kumulativ dosis:

Maksimal kumulativ dosis på 450-550 mg/ m

legemsoverfladeareal bør ikke overstiges

(herunder brug af beslægtede stoffer, såsom daunorubicin).

Patienter med ledsagende hjertesygdom, som får stråling af mediastinum og/eller stråling

af hjertet, patienter, som tidligere har fået behandling med alkylerende stoffer, og patienter

i højrisikogruppen (f.eks. patienter med arteriel hypertension i 5 år eller mere; patienter

med tidligere koronar, valvulær eller myokardiel skade eller patienter over 70 år), bør ikke

overskride en maksimal totaldosis på 400 mg/ m

legemsoverfladeareal og

hjertefunktionen hos disse patienter bør overvåges (se pkt. 4.4).

Særlige populationsgrupper:

Immunsupprimerede patienter:

Doseringen skal nedsættes ved immunosuppression, alternativ dosering er 15-20 mg/m2

legemsoverflade pr. uge.

Patienter med nedsat leverfunktion:

Ved nedsat leverfunktion skal doseringen nedsættes i henhold til nedenstående tabel:

Serumbilirubin

Anbefalet dosis

20-50 μmol/L

½ normaldosis

> 50-85 μmol/L

¼ normaldosis

Doxorubicin er kontraindiceret til patienter med alvorligt nedsat leverfunktion (se pkt. 4.3).

Patienter med nedsat nyrefunktion:

Hos patienter med nedsat nyrefunktion (GFR mindre end 10 ml/min) bør der kun indgives

75 % af den beregnede dosis.

Patienter med risiko for nedsat hjertefunktion:

Behandling med en 24 timers kontinuerlig infusion som enkeltdosis bør overvejes i stedet

for en injektion ved behandling af patienter med forøget risiko for hjertetoksicitet. Tilfælde

af hjertetoksicitet kan således mindskes uden at den terapeutiske virkning nedsættes. Hos

disse patienter bør uddrivningsfraktionen måles før hver behandling.

Patienter med begrænset knoglemarvsreserve:

Doseringen kan nedsættes hos patienter, som tidligere er blevet behandlet med

myelosuppressive lægemidler. Deres knoglemarvsreserve kan være insufficient.

Overvægtige patienter:

Det kan være nødvendigt at reducere startdosis eller forlænge dosisintervallerne hos

overvægtige patienter (se pkt. 4.4).

45490_spc.doc

Side 3 af 18

Ældre:

Det kan være nødvendigt at nedsætte dosis hos ældre patienter.

Pædiatriske patienter:

I betragtning af den betydelige risiko for doxorubicin-induceret kardiotoksicitet i

barndommen, bør bestemte maksimale kumulative doser afhængig af patienternes alder

anvendes. Hos børn (under 12 år) anses den maksimale kumulative dosis normalt som

værende 300 mg/m

, mens den maksimale kumulative dosis hos unge (over 12 år) er 450

mg/m

. Den maksimale kumulative dosis til spædbørn er fortsat ikke fastlagt, men endnu

lavere tolerabilitet formodes.

Dosis bør nedsættes hos børn, da de har forøget risiko for kardiotoksicitet, særligt

forsinket. Myelotoksicitet bør forventes 10 til 14 dage efter behandlingsstart. Der henvises

til behandlingsprotokoller og speciallitteratur.

Bemærk: Doseringen af liposomal doxorubicin og (konventionel) doxorubicin er

forskellig. De to formuleringer kan ikke ombyttes.

Intravesikal administration:

Doxorubicinhydrochlorid kan gives som intravesikal instillation til behandling af

superficiel blærecancer og til forebyggelse af residiv efter transuretral resektion (TUR).

Den anbefalede dosis ved intravesikal behandling af superficiel blærecancer er 30-50 mg i

25-50 ml fysiologisk saltvand pr. instillation. Den optimale koncentration er ca. 1 mg/ml.

Opløsningen skal blive i blæren i 1-2 timer. I denne periode skal patienten drejes 90° hvert

kvarter. For at undgå uønsket fortynding med urin må patienten ikke drikke noget i op til

12 timer før instillationen (derved skulle urinproduktionen blive reduceret til ca. 50

ml/time). Instillationen kan genoptages efter et interval på 1 uge til 1 måned afhængigt af,

om behandlingen er terapeutisk eller profylaktisk.

4.3

Kontraindikationer

Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført

i pkt. 6.1 eller andre antracykliner eller antracenedioner.

Kontraindikationer ved intravenøs administration:

vedvarende myelosuppression og/eller alvorlig stomatitis, som er opstået under tidligere

cytotoksisk behandling og/eller stråling (herunder patienter med øget blødningsrisiko)

akut systemisk infektion

alvorligt nedsat leverfunktion

alvorlig arytmi, nedsat hjertefunktion, akut myokardieinfarkt, tidligere

myokardieinfarkt, akut inflammatorisk hjertesygdom

tidligere behandling med antracykliner med maksimale kumulative doser

amning.

Kontraindikationer ved intravesikal administration:

invasive tumorer, som har penetreret blærevæggen (senere stadier end T

urinvejsinfektioner

inflammation i urinblæren

kateteriseringsproblemer

hæmaturi

amning.

45490_spc.doc

Side 4 af 18

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Generelle advarsler

Doxorubicin bør kun administreres under overvågning af en kvalificeret læge, der har

erfaring i anvendelse af cytostatikabehandling. Ydermere skal patienterne overvåges nøje

og hyppigt under behandlingen. Patienterne skal være under nøje kontrol for eventuelle

kliniske komplikationer. Dette gælder især ældre patienter, patienter med hjertesygdom

eller knoglemarvssuppression i anamnesen eller patienter, som tidligere er blevet behandlet

med antracykliner eller har fået strålebehandling af mediastinum.

Før og under behandlingen med doxorubicin anbefales følgende undersøgelser (hvor ofte

disse undersøgelser skal foretages afhænger af patientens generelle tilstand, dosis og hvilke

lægemidler, der anvendes samtidig):

røntgen af lungerne og brystkassen samt EKG

regelmæssig monitorering af hjertefunktionen (LVEF ved f.eks. EKG, UKG og MUGA

scanning)

undersøgelse af mundhule og svælg for ændringer i slimhinderne

blodprøver: hæmatokrit, blodplader, blodtælling med differentiering af hvide

blodlegemer, SGPT, SGOT, LDH, bilirubin, urinsyre.

Doxorubicin må ikke administreres intramuskulært, subkutant, oralt eller intratekalt.

Patienten bør informeres om, at urinen kan blive rødlig efter administration.

Kvalme, opkastning og mucositis er ofte meget alvorligt og bør behandles

hensigtsmæssigt.

Kardiotoksicitet:

Når den maksimale kumulative totaldosis overstiges (voksne 550 mg/m

legemsoverfladeareal, i tilfælde af tidligere strålebehandling af thorax eller ved samtidig

behandling med alkylerende stoffer, da 400 mg/m

legemsoverfladeareal) stiger

hyppigheden af antracyklininduceret kardiomyopati hurtigt, selv uden forudeksisterende

risikofaktorer. Efter en kumulativ totaldosis på 550 mg/m

legemsoverfladeareal har

patienterne f.eks. 5 % risiko for at udvikle alvorlig hjerteinsufficiens.

Den kumulative dosis bør overvejes, når lægemidlet anvendes hos børn, som generelt tåler

lavere kumulativ total livstidsdosis og hos hvem supplerende strålebehandling, ung alder

ved starten af behandlingen og samtidig aggressiv behandling resulterer i en særlig høj

risiko for, at de udvikler sen, livstruende kardiotoksicitet med ventrikulær dysfunktion,

hjerteinsufficiens og/eller arytmi. Piger synes ydermere at være særligt disponerede for

udvikling af kardiotoksicitet efter behandling med doxorubicin sammenlignet med drenge.

Der bør udvises ekstra forsigtighed hos børn under 2 år og hos patienter, som har

hjerteproblemer (koronar hjertesygdom, hjerteinsufficiens) før behandlingen samt i

forbindelse med kronologisk hypertermisk behandling.

Hjertefunktionen bør monitoreres ved hjælp af EKG, ekkokardiografi (ECHO) og MUGA

scanning før, under og efter kemoterapi med doxorubicin.

Myelosuppression:

Doxorubicin bør ikke anvendes ved alvorlig myelosuppression. Dosisreduktion eller

forsinket administration er her nødvendig.

Det bør sikres, at alvorlig infektion og/eller tilfælde af blødning kan behandles hurtigt og

effektivt. Eksisterende infektioner skal behandles før behandling med doxorubicin

initieres.

45490_spc.doc

Side 5 af 18

Lidelser i mave-tarm-kanalen:

Antiemetisk profylakse anbefales.

Bemærk: Doxorubicin bør ikke anvendes ved tilstedeværelse af inflammation, ulceration

eller diarré.

Kontrol af blodværdier:

Der skal udføres total og differentiel leukocyttælling, erytrocyttælling og trombocyttælling

før hver behandlingscyklus. Knoglemarvssuppression induceret af

doxorubicinhydrochlorid, som primært påvirker leukocytterne, kræver omhyggelig

hæmatologisk monitorering, da alvorlig myelosuppression kan give anledning til

superinfektioner og blødninger. Der kan opstå alvorlig leukopeni ved doser, som anbefales

til behandling af solide tumorer (leukocytantal på 1000/mm

eller mindre forventes under

behandling med fuld dosis af doxorubicinhydrochlorid). Leukopenien er mest udtalt 10-14

dage efter behandlingen og leukocytantallet er i de fleste tilfælde normaliseret på dag 21.

Behandling må ikke startes eller fortsættes, når antallet af polynukleære granulocytter er

mindre end 2000/mm

. Afhængig af omstændighederne kan denne værdi sættes lavere ved

behandling af akutte leukæmier. Regelmæssig hæmatologisk undersøgelse er påkrævet på

grund af risikoen for sekundær leukæmi efter behandling med onkolytiske midler.

Remission af akut leukæmi kan ses, hvis det diagnosticeres i et tidligt stadie og behandles

efter en hensigtsmæssig kemoterapeutisk plan.

Kontrol af hjertefunktion:

Der foreligger en kendt risiko for udvikling af antracyklininduceret kardiomyopati

afhængig af kumulative doser. Derfor må en kumulativ dosis på 450-550 mg/m

ikke

overskrides. Over dette dosisniveau øges risikoen kraftigt for at udvikle hjerteinsufficiens.

Doxorubicininduceret kardiotoksicitet opstår normalt under behandlingen, eller inden for

to måneder efter behandlingen er seponeret, men forekomst af sene komplikationer (fra

måneder til år efter behandlingen) er rapporteret. Derfor bør hjertefunktionen udredes før

behandlingen og følges nøje under hele behandlingsforløbet. Ekg-undersøgelse anbefales

før og efter hver behandlingscyklus. Ekg-forandringer såsom depression af eller negativ T-

tak, depression af ST-segmentet eller forekomst af arytmier vil normalt være tegn på akut,

men forbigående (reversibel) toksisk påvirkning og giver ikke anledning til at afbryde

behandlingen med doxorubicin. Imidlertid vil en reduktion i amplituden af QRS-

komplekset og en forlængelse af det systoliske interval anses som værende indikation på

antracyklininduceret kardiotoksicitet.

En reduktion af venstre ventrikels uddrivningsfraktion (LVEF) bestemt ved ultralyd eller

myokardieskintigrafi er det fund, som bedst kan påvise kardiomyopati. LVEF-

undersøgelse bør udføres før behandlingen og gentages efter hver dosisøgning med ca. 100

mg/m

samt ved kliniske tegn på hjerteinsufficiens. Som regel er en absolut formindskelse

med ≥10 % eller en sænkning til under 50 % hos patienter med normale LVEF-

udgangsværdier et tegn på nedsættelse af hjertefunktionen. Fortsat behandling skal i disse

tilfælde overvejes nøje. Risikoen for kardiotoksicitet kan stige hos patienter, som tidligere

har fået strålebehandling rettet mod det mediastinale perikardium, patienter, som tidligere

er blevet behandlet med andre antracykliner og/eller antracenedioner, patienter over 70 år

eller under 15 år, eller patienter med hjertesygdom i anamnesen. Ved fastlæggelse af den

totale dosis, der administreres til den individuelle patient, skal der også tages højde for

eventuel tidligere eller samtidig behandling med andre potentielt kardiotoksiske midler,

såsom høje intravenøse doser af cyclophosphamid, mediastinal bestråling eller beslægtede

antracykliner som daunorubicin.

45490_spc.doc

Side 6 af 18

Der er rapporteret om akutte arytmier under eller få timer efter administration af

doxorubicin.

Hjertesymptomer kan også komme til udtryk under graviditet hos kvinder, som tidligere

(op til 20 år) er blevet behandlet med doxorubicin, også selvom de ikke tidligere har haft

tegn på bivirkninger relateret til hjertet. Tilfælde af kongestiv hjerteinsufficiens og

lungeødem er rapporteret. Kvinder, som tidligere er blevet behandlet med doxorubicin og

som bliver gravide, bør monitoreres for bivirkninger relateret til hjertet. Se også pkt. 4.8.

Kontrol af leverfunktion:

Doxorubicin udskilles hovedsageligt via det hepatobiliære system. Eliminationen af

lægemidlet kan derfor blive forlænget ved nedsat leverfunktion eller ved obstruktion af

galdeudløbet med deraf følgende almentoksicitet. Før og under behandlingen anbefales

kontrol af leverfunktionen ved hjælp af standardprøver, såsom ASAT, ALAT, ALP og

bilirubin, da justering af dosis kan være nødvendig (se pkt. 4.2). Hos patienter med

alvorligt nedsat leverfunktion bør fordele og ulemper ved behandling med doxorubicin

overvejes før administrering. Hos patienter, som tidligere har fået strålebehandling i det

mediastinale område, er der rapporteret om alvorlig hepatotoksicitet, nogle gange med

fatalt udfald.

Sekundær leukæmi:

Sekundær leukæmi med eller uden en præleukæmisk fase er (nogen gange) rapporteret hos

patienter behandlet med antracykliner (herunder doxorubicin). Sekundær leukæmi er mere

almindelig, når antracykliner gives i kombination med midler med dna-skadelig virkning

(f.eks. alkylerende midler, platinderivater) eller strålebehandling, når patienterne er blevet

kraftigt præmedicineret med cytostatika, eller ved dosiseskalering af antracyklin. Disse

typer leukæmi kan have en latenstid på 1-3 år.

Kontrol af serumurinsyre:

Serumurinsyre kan stige under behandlingen. I tilfælde af hyperurikæmi skal behandling

initieres.

Urinsyreindholdet i blodet bør monitoreres; der skal sikres tilstrækkeligt væskeindtag

(minimum 3 l/m

dagligt). Xanthinoxidase-hæmmer (allopurinol) kan om nødvendigt

administreres.

Hos patienter med alvorligt nedsat nyrefunktion kan det være nødvendigt at nedsætte dosis

(se pkt. 4.2).

Intravesikal administration:

Intravesikal administration af doxorubicin kan give symptomer på kemisk cystit (f.eks.

dysuri, øget miktionsfrekvens, nykturi, stranguri, hæmaturi, nekrose i urinblærevæggen).

Det er nødvendigt med særlig opmærksomhed ved kateteriseringsproblemer (f.eks. urethral

obstruktion forårsaget af invasion af intravesikal tumor). Intravesikal administration er

kontraindiceret ved tumorer, der har penetreret blæren (senere stadier end T1).

Den intravesikale administrationsvej bør ikke anvendes til patienter med invasive tumorer,

der har penetreret urinblærevæggen, urinvejsinfektioner og inflammatoriske tilstande i

blæren.

45490_spc.doc

Side 7 af 18

Strålebehandling:

Der skal udvises særlig forsigtighed hos patienter, som tidligere har fået strålebehandling,

får strålebehandling, eller som står over for at skulle have strålebehandling. Disse patienter

har særlig risiko for lokale reaktioner i strålingsområdet (recall-fænomen), hvis der

anvendes Doxorubicin ”Teva”. Der er i denne forbindelse rapporteret om alvorlig, nogle

gange fatal, hepatotoksicitet (leverskade). Tidligere strålebehandling af mediastinum

forøger doxorubicins kardiotoksicitet. Den kumulative dosis på 400 mg/m² må ikke

overskrides, især ikke i dette tilfælde.

Kombination med andre kemoterapeutika til behandling af cancer:

Doxorubicinhydrochlorid kan forstærke toksiciteten ved andre kemoterapeutika til

behandling af cancer (se pkt. 4.5). Doxorubicin forstærker strålingstoksiciteten af

hjertemuskel, slimhinder, hud og lever.

Kardiogenicitet, mutagenecitet og nedsat fertilitet:

Doxorubicin var genotoksisk og mutagent i in vitro og in vivo undersøgelser.

Doxorubicin kan forårsage infertilitet hos kvinder under behandlingen. Doxorubicin kan

forårsage amenorré. Selvom ovulation og menstruation vender tilbage efter endt

behandling, kan tidlig menopause forekomme.

Doxorubicin er mutagent og kan inducere kromosomal ødelæggelse i humane

spermatozoer. Oligospermi og azoospermi kan være permanent. Imidlertid er der i nogle

tilfælde rapporteret tilbagevenden til normospermi. Dette kan forekomme adskillige år

efter endt behandling. Mænd i doxorubicin-behandling bør anvende sikker

prævention. Mænd, som bliver behandlet med doxorubicin, anbefales at undgå at undfange

børn under behandlingen og indtil 6 måneder efter behandlingen samt til at søge

rådgivning vedrørende kryokonservering (eller kryopræservering) af sperm forud for

behandling på grund af muligheden for irreversibel infertilitet ved behandling med

doxorubicin. Kvinder bør ikke blive gravide under behandlingen og indtil 6 måneder efter

behandlingen.

Ekstravasation:

En stikkende eller brændende fornemmelse ved administrationsstedet kan være tegn på en

mindre ekstravasation. Ekstravasation medfører alvorlig og progressiv vævsnekrose. I

tilfælde af ekstravasation eller mistanke derom skal injektionen indstilles og genoptages i

et andet blodkar. Nedkøling af området i 24 timer kan mindske ubehaget. Patienten skal

monitoreres nøje i flere uger. Der kan opstå behov for kirurgiske indgreb.

Vaccine:

Vaccine anbefales ikke (se pkt. 4.5). Patienterne skal under behandling med

doxorubicinhydrochlorid undgå kontakt med personer, som for nylig er blevet vaccineret

med polio-vaccine.

Andet:

Doxorubicins systemiske clearance er nedsat hos stærkt overvægtige patienter (dvs. >130

% af den ideelle legemsvægt) (se pkt. 4.2).

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Kardiotoksiciteten af doxorubicin forstærkes af tidligere eller samtidig anvendelse af andre

antracykliner eller andre potentielt kardiotoksiske midler (f.eks. 5-fluoruracil,

cyclophosphamid eller paclitaxel) eller produkter, der påvirker hjertefunktionen (såsom

45490_spc.doc

Side 8 af 18

calciumantagonister). Hjertefunktionen skal følges nøje, når doxorubicin anvendes

sammen med ovennævnte midler.

Anvendelse af trastuzumab i kombination med antracykliner (såsom doxorubicin) er

forbundet med en høj kardiotoksisk risiko.

Hvis det er muligt, skal lægerne undgå antracyklinbaseret behandling i op til 24 uger efter

endt behandling med trastuzumab. Patientens hjertefunktion skal overvåges nøje, hvis der

anvendes antracykliner. Samtidig anvendelse af antracykliner og trastuzumab bør

begrænses til velkontrollerede kliniske forsøg med monitorering af hjertefunktionen.

Patienter, som tidligere har fået behandling med antracykliner, har også risiko for

kardiotoksicitet ved behandling med trastuzumab, selvom risikoen er mindre end ved

samtidig behandling med trastuzumab og antracykliner.

(Tidligere) behandling med lægemidler, som påvirker knoglemarvsfunktionen (f.eks.

cytostatika, sulfoamider, chloramphenicol, phenytoin, amidopyrin-derivater, antiretrovirale

lægemidler), kan forårsage alvorlige hæmopoietiske forstyrrelser. Doseringen af

doxorubicin skal om nødvendigt ændres. Den toksiske virkning ved behandling med

doxorubicin kan øges ved samtidig behandling med andre cytostatika (f.eks. cytarabin,

cisplatin, cyclophosphamid).

Hepatotoksiciteten af doxorubicin kan forstærkes af andre hepatotoksiske

behandlingsmodaliteter (f.eks. 6-mercaptopurin).

Doxorubicinhydrochlorid i kombination med ciclosporin kan nødvendiggøre

dosisjustering. Ved samtidig administrering af ciclosporin mindskes clearance af

doxorubicin med ca. 50 %. AUC af doxorubicin øges med 55 % og AUC af doxorubicinol

med 350 %. Det er foreslået at reducere dosis af doxorubicin med ca. 40 %. Ligesom

verapamil hæmmer ciclosporin både CYP3A4 og P-glycoprotein, hvilket kan forklare

interaktionen og medføre en øget forekomst af bivirkninger.

Inhibitorer af cytochrom P-450 (f.eks. cimitidin) mindsker også plasmaclearancen og øger

AUC af doxorubicin, muligvis på grund af samme mekanismer som beskrevet for

ciclosporin, og kan derfor medføre en øget forekomst af bivirkninger. Omvendt kan

inducere af cytochrom P-450 (f.eks. phenobarbital og rifampicin) mindske

plasmakoncentrationen af doxorubicin og kan således reducere virkningen.

Doxorubicin er et potent, radiosensibiliserende stof (”Radiosensitizer”), og recall-fænomen

induceret af det kan være livstruende. Forudgående, samtidig eller efterfølgende

strålebehandling kan øge kardiotoksiciteten eller hepatotoksiciteten af doxorubicin. Dette

gælder også ved samtidig behandling med kardiotoksiske eller hepatotoksiske lægemidler.

Hvis behandling med doxorubicin efterfølger en behandling med cyclophosphamid, øges

sandsynligheden ikke kun for kardiotoksicitet, men det giver også anledning til forværring

af hæmoragisk cystit.

Paclitaxel kan medføre øget plasmakoncentration af doxorubicin og/eller dets metabolitter,

når paclitaxel administreres før doxorubicin. Der findes data, der tyder på, at denne effekt

er mindre, hvis antracyklin administreres før paclitaxel.

Behandling med doxorubicin kan medføre forhøjet urinsyreværdi i blodet, og det kan

derfor være nødvendigt at justere dosis af urinsyresænkende midler.

45490_spc.doc

Side 9 af 18

Doxorubicin kan mindske den orale biotilgængelighed af digoxin.

Absorptionen af antiepileptiske lægemidler (f.eks. carbamazepin, phenytoin, valproat) er

nedsat efter samtidig anvendelse af doxorubicinhydrochlorid.

Under behandlingen med doxorubicinhydrochlorid må patienterne ikke blive aktivt

vaccineret, og de skal også undgå kontakt med personer, der for nylig er vaccineret mod

polio.

Doxorubicin bindes til heparin og 5-fluorouracil. Nedsat virkning eller tab af virkningen af

begge stoffer er derfor mulig. Se pkt. 6.2 for yderligere oplysninger.

4.6

Graviditet og amning

Fertilitet:

Doxorubicin kan forårsage infertilitet hos kvinder i den periode, hvor lægemidlet

administreres.

Mænd bør

søge rådgivning vedrørende kryo-konservering (eller kryo-

præservering) af sperm forud for behandling på grund af risikoen for reversibel infertilitet

ved behandling med doxorubicin.

Se pkt. 4.4.

Graviditet:

Doxorubicin må ikke anvendes under graviditet. Generelt må cytostatika kun administreres

på tvingende indikation under graviditet, og efter at moderens behov er afvejet i forhold til

risikoen for fostret. Doxorubicin har vist embryotoksicitet, føtotoksicitet og teratogen

virkning i dyreforsøg (se pkt. 5.3).

Mænd og kvinder bør anvende sikker antikonception under behandlingen og indtil 6

måneder efter behandlingen (se pkt. 4.4).

Amning:

Det er påvist, at doxorubicin udskilles i modermælk hos mennesker. Det kan derfor ikke

udelukkes, at der foreligger en risiko for det ammede barn. Da anvendelse af doxorubicin

er kontraindiceret under amning, skal amning indstilles under behandling med doxorubicin

(se pkt. 4.3).

4.7

Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner

Ikke mærkning.

Der er ikke foretaget undersøgelser af virkningen på evnen til at føre motorkøretøj eller

betjene maskiner. Kvalme og opkastning forekommer imidlertid hyppigt og patienter, som

oplever disse bivirkninger, skal advares mod at føre motorkøretøj eller betjene maskiner.

4.8

Bivirkninger

Behandling med doxorubicin medfører ofte bivirkninger, og nogle af disse er af så alvorlig

karakter, at patienten bør monitoreres nøje. Frekvensen og typen af bivirkninger påvirkes

af administrationshastighed og dosis. Knoglemarvssuppression er en akut

dosisbegrænsende bivirkning men er for det meste forbigående. De kliniske konsekvenser

af doxorubicins knoglemarvstoksicitet og hæmatologiske toksicitet kan være feber,

infektioner, sepsis/septikæmi, septisk shock, hæmoragi, vævshypoksi eller dødsfald.

Kvalme og opkastning samt alopeci ses hos næsten alle patienter.

Intravesikal administration kan medføre følgende bivirkninger: hæmaturi, vesikal og

urethral irritation, stranguri og pollakisuri. Disse reaktioner er normalt moderate og af kort

varighed.

Intravesikal administration af doxorubicin kan nogle gange medføre hæmoratisk cystitis;

dette kan medføre nedsat blærekapacitet.

45490_spc.doc

Side 10 af 18

Ekstravasation kan føre til alvorlig cellulitis, vesikation, tromboflebitis, lymphangitis og

lokal vævsnekrose, hvilket kan kræve operative tiltag (herunder hudtransplantationer).

Bivirkninger er anført nedenfor efter organklasser og absolut frekvens (alle rapporterede

bivirkninger). Frekvenserne er defineret som: meget almindelig (≥1/10), almindelig

(≥1/100 til <1/10), ikke almindelig (≥1/1.000 til <1/100), sjælden (≥1/10.000 til <1/1.000),

meget sjælden (<1/10.000), ikke kendt (kan ikke estimeres ud fra forhåndenværende data).

Meget

almindelig

Almindelig

Ikke

almindelig

Sjælden

Meget sjælden

Ikke kendt

Infektioner

parasitære

sygdomme

Sepsis.

Septikæmi

Benigne,

maligne og

uspecifice-

rede tumorer

(inklusive

cyster og

polypper)

Akut

lymfatisk

leukæmi.

Akut

myeloid

leukæmi

Blod og

lymfesystem

Myelosup-

pression

herunder

leukopeni,

neutropeni,

trombocy-

topeni,

anæmi*

Immunsys-

temet

Anafylak-

endokrine

system

Amenorré.

Hedeture.

Oligospermi.

Azoospermi.

Metabolis-

me og

ernæring

Hyperurikæmi

Øjne

Konjunkti

vitis/kerati

tis, øget

tåreflåd

Hjerte

Kardiotoksi

citet**

Livstruende

kongestiv

kardiomyo-

pati (efter

kumulative

doser på 550

mg/m2).

Sinustaky-

kardi.

Ventrikulær

takykardi.

Uspecificere-

de EKG-

forandringer

(ST-ændring-

er, lav

spænding,

lange QT-

intervaller).

Enkeltstående

tilfælde af

livstruende

45490_spc.doc

Side 11 af 18

Meget

almindelig

Almindelig

Ikke

almindelig

Sjælden

Meget sjælden

Ikke kendt

Takyarytmi.

Supraventri-

kulære eller

ventrikulære

ekstrasysto-

ler.

Bradykardi.

Arytmi.

Asymptoma-

tisk

reduktion i

uddrivnings-

fraktionen

fra venstre

ventrikel

arytmier.

Akut venstre

ventrikelsvigt.

Perikarditis.

Fatalt

perikarditis-

myokarditis

syndrom.

Atrioventriku

-lær blok.

Grenblok.

Vaskulære

sygdomme

Hæmoragi

Tromboemboli

Luftveje,

thorax og

mediasti-

Bronko-

spasme

Mave-tarm-

kanalen

Forstyrrel-

ser i mave-

tarm-

kanalen***

Diarré.

Kvalme og

opkastning.

Mucositis,

stomatitis,

esophagitis

Anoreksi

Blødning i

mave-tarm-

kanalen.

Abdominal-

smerter.

Nekrose af

colon med

massiv

blødning og

alvorlige

infektioner

Erosion/ulce-

ration i

mavesækken.

Sår i

slimhinderne

(mund, svælg,

spiserør og

mave-tarm-

kanalen).

Hyperpigment

ering af

mundslimhin-

Lever og

galdeveje

Levertok-

sicitet

(kan i

nogle

tilfælde

udvikle

sig til

cirrose).

Forbigå-

ende

stigning af

leveren-

zymer

Hud og

subkutane

væv

Alopeci

(dosisaf-

hængig og

oftest

reversibel).

Rødme.

Fotosensibil

Lokale

overfølsom-

hedsreak-

tioner i

strålingsom-

rådet

(”radiation

Urticaria.

Eksan-

tem.

Hyperpig

mente-

ring af

hud og

Akral erytem.

Brændende

fornemmelse.

Palmar-plantar

erytrodysæste-

Aktinisk

keratose

45490_spc.doc

Side 12 af 18

Meget

almindelig

Almindelig

Ikke

almindelig

Sjælden

Meget sjælden

Ikke kendt

itet

recall

reaktion”).

Kløe

negle.

Onykoly-

Ekstrava-

sation

(kan føre

til alvor-

lig cellu-

litis,

vesika-

tion,

trombo-

flebitis,

lymphan-

gitis og

lokal

vævsne-

krose)

Knogler,

led, muskler

og bindevæv

Atralgi

Nyrer og

urinveje

Rødfarv-

ning af

urinen

Dysuri.

Kemisk

cystitis efter

intravesikal

administra-

tion (med

symptomer

på dysuri

såsom

vesikal og

urethral

irritation,

dysuri,

stranguri,

pollakisuri,

hæmaturi,

vesikulære

spasmer,

hæmoratisk

cystitis)

Akut nyresvigt

(enkeltstående

tilfælde).

Hyperurikæmi

og udvikling

af urinsyre

nefropati som

følge af

voldsom

tumorlyse

Almene

symptomer

reaktioner

administra-

tionsstedet

Feber

Dehydrering

Skælven.

Svimmel-

hed.

Reaktio-

ner på

injekti-

onsstedet

(lokale

erytema-

tøse

reaktioner

45490_spc.doc

Side 13 af 18

Meget

almindelig

Almindelig

Ikke

almindelig

Sjælden

Meget sjælden

Ikke kendt

i venen,

smerter,

flebitis,

fleboskle-

rose)

Kirurgiske

medicinske

procedurer

Strålings-

skade

(hud,

lunger,

svælg,

slimhinder

i mave-

tarm-

kanalen,

hjerte)

som er

helet, kan

returnere

efter

admini-

stration af

doxorubi-

Myelosuppression er en af de bivirkninger, som har relation til dosis, og som kan være

alvorlig. Det viser sig hovedsageligt som fald i leukocyttallet. Der blev observeret

leukopeni hos næsten 75 % af patienterne med en tilstrækkelig knoglemarvsreserve, som

blev behandlet med 60 mg/m2 legemsoverfladeareal hver 21. dag. Selvom det var mindre

hyppigt, blev der også rapporteret om tilfælde af trombocytopeni, neutropeni og anæmi.

Der blev ligeledes observeret superinfektioner (meget hyppigt) og blødning i forbindelse

med knoglemarvssuppression. Myelosuppression indtræffer normalt 10 til 14 dage efter

administration af doxorubicin og normaliseres i de fleste tilfælde mellem 21 og 28 dage

efter administrationen. Hvis der opstår trombocytopeni eller anæmi, sker dette i samme

periode, men det er normalt mindre alvorligt (se pkt. 4.4).

Doxorubicin er kardiotoksisk. Risikoen for, at de kardiotoksiske bivirkninger optræder,

stiger under og efter strålebehandling af mediastinale område, efter forudgående

behandling med kardiotoksiske lægemidler (f.eks. antracykliner, cyclophosphamid), hos

ældre patienter (over 60 år) og hos patienter med arteriel hypertension (se pkt. 4.4).

Doxorubicins kardiotoksiske virkning kan komme til udtryk som to typer:

Akut type

Bivirkningerne, der tilhører den akutte type, forekommer normalt inden for de første 24 til

48 timer efter initiering af behandlingen, er ikke dosisafhængige og karakteriseres ved

følgende symptomer: midlertidig arytmi (hyppig), især sinustakykardi (hyppig) og

supraventrikulære og ventrikulære ekstrasystoler. De karakteriseres (meget sjældent) af

uspecifikke EKG-forandringer (ST-ændringer, lav spænding og lange QT-intervaller).

Disse forandringer er generelt reversible, og forekomsten er ikke en kontraindikation for

gentaget brug af doxorubicin. Der kan dog forekomme livstruende arytmier under og i

45490_spc.doc

Side 14 af 18

timerne efter behandling med doxorubicin. I enkeltstående tilfælde er der rapporteret om

akut venstre ventrikelsvigt, perikarditis eller fatalt perikarditis-myokarditis syndrom.

Forsinket type

Bivirkningerne, der tilhører den forsinkede type, er følger af dosisafhængig kumulativ

organtoksicitet, som generelt er irreversibel og ofte livstruende. Bivirkningerne viser sig

ofte som kongestiv kardiomyopati med tegn på venstre ventrikelsvigt få måneder efter,

behandlingen er afsluttet. Dog kan kardiotoksicitet vise sig for første gang så sent som

flere år efter, behandlingen er afsluttet. Incidensen stiger med den totale kumulative dosis

(se pkt. 4.4).

***

Doxorubicins emetogene potentiale er højt. Hos 80 % af patienterne forekommer der

forholdsvis alvorlig kvalme og opkastning på behandlingens første dag, men dette

forekommer også senere (se pkt. 4.4).

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det

muliggør løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og

sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger direkte til

Lægemiddelstyrelsen på www.meldenbivirkning.dk, eller ved at kontakte Lægemiddel-

styrelsen via mail på dkma@dkma.dk eller med almindeligt brev til Lægemiddelstyrelsen,

Axel Heides Gade 1, 2300 København S.

4.9

Overdosering

Der er ingen specifik antidot til doxorubicin.

Akut forgiftning kan vise sig inden for 24 timer som f.eks. hjerteinsufficiens med

brystsmerter, angina pectoris og myokardieinfarkt. En kardiolog skal i sådanne tilfælde

konsulteres. Andre tegn på overdosering er alvorlig myelosuppression, som normalt

indtræffer 10 til 14 dage efter, behandlingen er påbegyndt samt alvorlig inflammation i

slimhinderne. Udtalt myelosuppression skal behandles på hospitalet. Behandlingen kan alt

efter omstændighederne omfatte substitution af den manglende komponent og

antibiotikabehandling. Det kan være nødvendigt at flytte patienten til et sterilt rum. Hvis

der opstår tegn på forgiftning, skal behandlingen med doxorubicin omgående seponeres.

Tegnene på kronisk forgiftning er især de ovennævnte tegn på kardiotoksicitet. En

kardiolog skal konsulteres, hvis der opstår hjerteinsufficiens.

Da doxorubicin har et meget stor fordelingsvolumen, og kun 5 % af dosis udskilles via

nyrerne, er hæmodialyse sandsynligvis ubrugelig ved tilfælde af forgiftning med

doxorubicin.

Ekstravasation

Fejlagtig injektion uden for venen resulterer i lokal nekrose og tromboflebitis. En

brændende fornemmelse i området omkring infusionskanylen tyder på administration uden

for venen.

Hvis der forekommer ekstravasation, skal infusionen eller injektionen omgående stoppes,

kanylen skal blive siddende et øjeblik og derefter fjernes efter kort aspiration.

I tilfælde af ekstravasation start da intravenøs infusion af dexrazoxan senest 6 timer efter

ekstravasation (se produktresumeet for dexrazoxan for oplysninger om dosering og

yderligere information). Hvis dexrazoxan er kontraindiceret, anbefales det at applicere 99

% dimethylsulfoxid (DMSO) lokalt på et dobbelt så stort område, som det implicerede (4

dråber til 10 cm

overfladeareal) og til at gentage dette tre gange dagligt i mindst 14 dage.

45490_spc.doc

Side 15 af 18

Débridement bør om nødvendigt overvejes. Grundet den antagonistiske effekt skal området

nedkøles efter applikation af DMSO (vasokonstriktion versus vasodilation), f.eks. for at

mindske smerte.

Anvend ikke DMSO til patienter, som får dexrazoxan til behandling af ekstravasation

induceret af antracyklin.

Andre tiltag er beskrevet i kontroversiel litteratur og har ingen klar værdi.

4.10

Udlevering

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.0

Terapeutisk klassifikation

ATC-kode: L 01 DB 01. Antracykliner og beslægtede stoffer.

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Doxorubicin tilhører gruppen af antracykliner og er et cytostatisk antibiotikum, som er

isoleret fra kulturer af Streptomyces peucetius var. Caesius. Det fremstilles nu

semisyntetisk ud fra daunorubucin. Doxorubicin er stærkt vævsirriterende.

Den biologiske aktivitet af doxorubicin er forbundet med stoffets evne til

kompleksdannelse med dna, hvilket resulterer i hæmning af det enzymsystem, som er

nødvendigt for dna-replikation og dna-transkription. Blokeringen af cellecyklus synes at

være maksimal under S-fasen og mitose, men der er også observeret hæmning i andre faser

af cellecyklus.

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

Efter intravenøs administration er doxorubicins elimination fra plasma trifasisk med en

terminal halveringstid på ca. 30 timer. Fordelingsvolumet er ca. 25 l/kg.

Plasmaproteinbindingen er ca. 70 %.

De største koncentrationer af lægemidlet opnås i lunger, lever, milt, nyrer, hjerte, tyndtarm

og knoglemarv. Doxorubicin passerer ikke blod-hjernebarrieren.

Doxorubicin metaboliseres hurtigt, og hovedmetabolitten er det mindre aktive 13-

dihydroderivat doxorubicinol. Efter 5 dage genfindes ca. 5 % i urinen, mens 40-50 %

udskilles via galden inden for 7 dage. Nedsat leverfunktion medfører langsommere

elimination af substansen.

5.3

Prækliniske sikkerhedsdata

Publicerede data fra dyreforsøg viser, at doxorubicin påvirker fertiliteten og udviser

embryo- og føtotoksicitet samt teratogenicitet. Andre data viser, at doxorubicin er

mutagent.

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

Lactosemonohydrat

45490_spc.doc

Side 16 af 18

6.2

Uforligeligheder

Doxorubicin må ikke blandes med heparin, da dette kan medføre udfældning. Dette

lægemiddel må ikke blandes med andre lægemidler end dem, der er anført under pkt. 6.6.

Der er rapporteret om uforligeligheder med følgende produkter:

Aminophyllin, cephalotin, dexamethason, fluoruracil, hydrocortison.

6.3

Opbevaringstid

Hætteglas før åbning:

3 år.

Rekonstitueret produkt

Det rekonstituerede produkt skal fortyndes umiddelbart efter rekonstitueringen.

Produkt fortyndet i 0,9 % natriumchloridopløsning

Den kemiske og fysiske holdbarhed efter fortynding til en koncentration i området mellem

0,05 mg/ml og 0,5 mg/ml er påvist i 24 timer, når det opbevares ved stuetemperatur og ved

15-25 °C. Infusionen tilberedt i 0,9 % natriumchloridopløsning bør ikke opbevares ved

2-8 °C.

Ud fra et mikrobiologisk synspunkt bør den tilberedte infusion anvendes straks.

Produkt fortyndet i 5 % glucoseopløsning

Den kemiske og fysiske holdbarhed efter fortynding til en koncentration i området mellem

0,05 mg/ml og 0,5 mg/ml er påvist i 72 timer, når det opbevares ved stuetemperatur

(15-25 °C).

Ud fra et mikrobiologisk synspunkt bør den tilberedte infusion anvendes straks. Hvis det

ikke anvendes straks, er opbevaringstider og -forhold før anvendelsen brugerens ansvar og

vil normalt ikke være mere end 24 timer ved 2-8 °C, medmindre fortyndingen er sket under

kontrollerede og validerede aseptiske forhold.

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Ingen særlige opbevaringsbetingelser.

Opbevaringsforhold for det rekonstituerede/fortyndede lægemiddel, se pkt. 6.3.

6.5

Emballagetyper og pakningsstørrelser

Doxorubicin ”Teva” pulver til koncentrat til infusionsvæske, opløsning leveres som et

rødt/orange, sterilt, frysetørret pulver i hætteglas til injektion.

Hætteglassene er klare type I-hætteglas med bromobutylgummiprop og aluminiumshætte

dækket af en farvet polypropylenplade.

Pakningsstørrelser

Æsker med 1 hætteglas med 50 mg doxorubicinhydrochlorid.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

45490_spc.doc

Side 17 af 18

6.6

Regler for destruktion og anden håndtering

Doxorubicin “Teva” 2 mg/ml pulver til koncentrat til infusionsvæske, opløsning skal

rekonstitueres med 25 ml af 9 mg/ml (0.9 %) natriumchloridopløsning til infusion eller

vand til injektionsvæsker til en koncentration på 2 mg/ml.

Efter rekonstituering kan doxorubicin administreres som intravenøs infusion efter

fortynding i en koncentration i området mellem 0,05 mg/ml og 0,5 mg/ml i 9 mg/ml (0.9

%) natriumchloridopløsning til infusion eller i 50 mg/ml (5 %) glucoseopløsning til

infusion via ikke-PVC-infusionsposer.

Personalet bør oplæres i god teknik for håndtering af cytostatika. Gravide medarbejdere

skal undgå at arbejde med dette lægemiddel. Personale, der håndterer dette og alle andre

cytostatika, skal bære beskyttelsestøj: beskyttelsesbriller, kitler og engangshandsker og

-masker.

Hvis doxorubicin kommer i kontakt med hud eller slimhinder, skal det udsatte område

vaskes grundigt med sæbe og vand. Hvis stoffet kommer i øjnene skylles med vand eller

sterilt fysiologisk saltvand, hvorefter øjenlæge kontaktes.

Hætteglas og injektionsmateriale, herunder handsker, bør efter anvendelsen destrueres i

henhold til gældende regler for cytostatika.

Hætteglasset er til engangsbrug, og ubrugt produkt skal kasseres.

Ikke anvendte lægemidler samt affald heraf bør destrueres i henhold til lokale

retningslinjer.

Inaktivering af spildt eller lækket lægemiddel kan opnås med 1 % natriumhypochlorit

opløsning eller simpelthen med fosfatbuffer (pH>8), indtil opløsningen er ufarvet. Alle

rengøringsartikler bør kasseres som nævnt ovenfor.

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Teva B.V.

Swensweg 5

2031 GA Haarlem

Holland

Repræsentant

Teva Denmark A/S

Vandtårnsvej 83a

2860 Søborg

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE)

45490

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE

3. november 2009 (koncentrat til infusionsvæske, opløsning 2 mg/ml)

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

21. august 2017

45490_spc.doc

Side 18 af 18

Andre produkter

search_alerts

share_this_information