Docefrez

Den Europæiske Union - dansk - EMA (European Medicines Agency)

Køb det nu

Indlægsseddel PIL
Produktets egenskaber SPC
Offentlige vurderingsrapport PAR
Aktiv bestanddel:
docetaxel
Tilgængelig fra:
Sun Pharmaceutical Industries Europe B.V.
ATC-kode:
L01CD02
INN (International Name):
docetaxel
Terapeutisk gruppe:
Antineoplastiske midler,
Terapeutisk område:
Mave Neoplasmer, Adenom, Bryst Neoplasmer, Carcinoma, Non-Small-Cell Lung, Prostatic Neoplasmer
Terapeutiske indikationer:
Bryst cancerDocetaxel i kombination med doxorubicin og cyclophosphamid er angivet for den adjuverende behandling af patienter med betjenes node-positiv brystkræft. Docetaxel i kombination med doxorubicin er indiceret til behandling af patienter med lokalt fremskreden eller metastatisk brystkræft, der ikke tidligere har modtaget cytotoksisk behandling for denne tilstand. Docetaxel monoterapi er indiceret til behandling af patienter med lokalt fremskreden eller metastatisk brystkræft efter svigt af cytotoksiske terapi. Tidligere kemoterapi skulle have inkluderet et anthracyclin eller et alkyleringsmiddel. Docetaxel i kombination med trastuzumab er indiceret til behandling af patienter med metastatisk brystcancer, hvis tumorer over hurtig HER2, og som ikke tidligere har modtaget kemoterapi for metastatisk sygdom. Docetaxel i kombination med capecitabin, er indiceret til behandling af patienter med lokalt fremskreden eller metastatisk brystkræft efter svigt af cytotoksisk kemoterapi. Tidligere behandling skulle h
Produkt oversigt:
Revision: 1
Autorisation status:
Trukket tilbage
Autorisationsnummer:
EMEA/H/C/001074
Autorisation dato:
2010-05-10
EMEA kode:
EMEA/H/C/001074

Dokumenter

Indlægsseddel Indlægsseddel - bulgarsk
Produktresumé Produktresumé - bulgarsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - spansk
Produktresumé Produktresumé - spansk
Indlægsseddel Indlægsseddel - tjekkisk
Produktresumé Produktresumé - tjekkisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - estisk
Produktresumé Produktresumé - estisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - græsk
Produktresumé Produktresumé - græsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - engelsk
Produktresumé Produktresumé - engelsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - fransk
Produktresumé Produktresumé - fransk
Indlægsseddel Indlægsseddel - italiensk
Produktresumé Produktresumé - italiensk
Indlægsseddel Indlægsseddel - lettisk
Produktresumé Produktresumé - lettisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - litauisk
Produktresumé Produktresumé - litauisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - ungarsk
Produktresumé Produktresumé - ungarsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - maltesisk
Produktresumé Produktresumé - maltesisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - hollandsk
Produktresumé Produktresumé - hollandsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - polsk
Produktresumé Produktresumé - polsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - portugisisk
Produktresumé Produktresumé - portugisisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - rumænsk
Produktresumé Produktresumé - rumænsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - slovakisk
Produktresumé Produktresumé - slovakisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - slovensk
Produktresumé Produktresumé - slovensk
Indlægsseddel Indlægsseddel - finsk
Produktresumé Produktresumé - finsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - svensk
Produktresumé Produktresumé - svensk
Indlægsseddel Indlægsseddel - norsk bokmål
Produktresumé Produktresumé - norsk bokmål
Indlægsseddel Indlægsseddel - islandsk
Produktresumé Produktresumé - islandsk

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

B.

INDLÆGSSEDDEL

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

INDLÆGSSEDDEL: INFORMATION TIL BRUGEREN

Docefrez 20 mg koncentrat og solvens til infusionsvæske, opløsning

Docetaxel

Læs denne indlægsseddel grundigt inden du begynder at bruge medicinen.

Gem indlægssedlen. Du kan få brug for at læse den igen.

Spørg lægen eller på apoteket, hvis der er mere, du vil vide.

Tal med lægen eller apoteket, hvis en bivirkning bliver værre, eller du får bivirkninger, som

ikke er nævnt her.

Oversigt over indlægssedlen:

Virkning og anvendelse

Det skal du vide, før du begynder at bruge Docefrez

Sådan skal du bruge Docefrez

Bivirkninger

Opbevaring

Yderligere oplysninger

1.

VIRKNING OG ANVENDELSE

Docefrez indeholder det aktive stof docetaxel. Docetaxel er et stof, der udvindes af nålene fra

takstræer. Docetaxel hører til gruppen af kræftmedicin, der kaldes taxaner.

Docefrez indgives enten alene eller i kombination med andre lægemidler til behandling af følgende

kræfttyper:

fremskreden brystkræft; Docefrez kan enten indgives alene eller i kombination med doxorubicin,

eller trastuzumab eller capecitabin

tidlig brystkræft med eller uden lymfeknuder, kan Docefrez anvendes i kombination med

doxorubicin eller cyclophosphamid.

ikke-småcellet lungekræft (NSCLC), alene eller i kombination med cisplatin

prostatakræft i kombination med prednison eller prednisolon.

metastatisk gastrisk kræft i kombination med cisplatin og 5-fluorouracil.

hoved- og halskræft i kombination med cisplatin og 5-fluorouracil.

2.

DET SKAL DU VIDE, FØR DU BEGYNDER AT BRUGE DOCEFREZ

Brug ikke Docefrez:

hvis du er allergisk (overfølsom) overfor docetaxel eller nogle af de andre indholdsstoffer i

Docefrez

hvis antallet af hvide blodlegemer er for lavt

hvis du har en alvorlig leverlidelse

Vær ekstra forsigtig med at bruge Docefrez

Fortæl det altid til lægen, hvis du har:

problemer med hjertet

problemer med leveren

problemer med nyrerne

Før hver dosis Docefrez får du taget blodprøver for at kontrollere, at dit blodcelletal og din

leverfunktion er passende.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Du vil blive bedt om at tage medicin bestående af en oral kortikosteroid som dexamethason én dag

inden du får Docefrez, og at fortsætte i én eller to dage derefter for at minimere visse bivirkninger,

der kan forekomme efter infusion af Docefrez og som ytrer sig i særlige allergiske reaktioner og

væskeophobning (opsvulmede hænder, ben eller vægtforøgelse).

Under behandlingen kan du få medicin, der skal opretholde antallet af blodlegemer.

Brug af anden medicin

Fortæl det altid til lægen eller sygeplejersken, hvis du bruger anden medicin eller har brugt det for

nylig. Dette gælder også medicin, som ikke er købt på recept.

Fortæl det især til din læge, hvis du bruger medicin, der indeholder ét af følgende stoffer:

ritonavir og andre proteasehæmmere til behandling af HIV-infektion/AIDS

ketoconazol og itraconazol til behandling af svampeinfektioner

ciclosporin til bekæmpelse af immunsystemet (f.eks. efter transplantationer)

erythromycin, antibiotika mod bakterielle infektioner.

Graviditet

Spørg din læge til råds, før du begynder at få medicin.

Docefrez må ikke anvendes, hvis du er gravid, med mindre din læge klart har anvist dette.

Du må ikke blive gravid under behandlingen med denne medicin, og du skal anvende tilstrækkelig

prævention under behandlingen, da Docefrez kan være skadelig for det ufødte barn. Hvis du bliver

gravid under behandlingen, skal du straks fortælle det til din læge.

Hvis du er en mand, der får behandling med Docefrez, anbefales det, at du ikke bliver far til et barn

under behandlingen og op til 6 måneder efter den. Søg vejledning om konservering af sædceller før

behandlingen, da docetaxel kan ændre den mandlige fertilitet.

Amning

Du må IKKE amme, mens du behandles med Docefrez.

Hvis du tænker på at blive gravid eller amme så tal først med din læge.

Trafik- og arbejdssikkerhed

Der foreligger ingen undersøgelser af Docefrez's indvirkning på evnen til at køre bil og betjene

maskiner. Da det imidlertid kan forårsage svimmelhed, træthed og besvimelse, bør du ikke køre bil

eller betjene maskiner, hvis du får én af disse bivirkninger.

Vigtig information om nogle af de øvrige indholdsstoffer i Docefrez

Solvensen indeholder små mængder ethanol (alkohol), mindre end 100 mg pr. dosis.

3.

SÅDAN SKAL DU BRUGE DOCEFREZ

Din læge vil beregne din dosis i forhold til dit kropsoverfladeareal i m² (afhænger af vægt og højde)

og din almindelige tilstand.

Sundhedspersonalet vil give dig Docefrez på hospitalet. Det indgives gennem et drop i en vene

(intravenøs infusion) i cirka en time. Du bør i reglen have din infusion af Docefrez hver tredje uge.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Din læge kan ændre din dosis og/eller hyppigheden af indgivelsen afhængigt af resultaterne af dine

blodprøver, din almindelige tilstand og forekomsten af visse bivirkninger. Fortæl det til din læge eller

sygeplejerske, hvis du har feber, diarré, sår i munden, en fornemmelse af følelsesløshed eller en

stikkende fornemmelse.

Din læge kan ordinere dig anden medicin før eller under behandlingen med Docefrez:

- for at minimere allergiske reaktioner og væskeophobning (forbehandling med oral kortikoid som

dexamethason),

- for at stimulere din knoglemarv til at producere flere blodlegemer (f.eks. filgrastim).

Spørg din læge eller sygeplejerske, hvis du har flere spørgsmål om brugen af dette lægemiddel.

4.

BIVIRKNINGER

Docefrez kan som al anden medicin give bivirkninger, men ikke alle får bivirkninger.

Bivirkninger kan optræde med bestemte hyppigheder, der er defineret som følger:

meget almindelig berører mere end 1 bruger ud af 10

almindelig: berører 1 til 10 brugere ud af 100

ikke almindelig: berører 1 til 10 brugere ud af 1.000

sjælden: berører 1 til 10 brugere ud af 10.000

meget sjælden berører færre end 1 bruger ud af 10.000

ikke kendt: hyppighed kan ikke estimeres ud fra forhåndenværende data.

De hyppigste bivirkninger ved Docefrez, når det gives alene, er et fald i antallet af røde blodlegemer

eller hvide blodlegemer, hårmangel, kvalme, opkastning, sår i munden, diarré og træthed (alle meget

almindelige).

Fortæl det til din læge eller sygeplejerske straks eller kort tid efter infusionen, hvis du bemærker et af

følgende symptomer eller allergiske reaktioner (meget almindelige):

rødmen, hudreaktioner, kløe

tæthed for brystet, besvær med at trække vejret

feber eller kuldegysninger

rygsmerter

lavt blodtryk.

Andre meget almindelige bivirkninger:

feber*: fortæl det straks til din læge eller sygeplejerske

infektioner, herunder lungebetændelse og blodforgiftning

fald i antallet af røde blodlegemer (anæmi, med symptomer herpå som bleghed, svaghed)

fald i antallet af hvide blodlegemer (kan gøre dig mere disponeret for infektioner)

fald i antal af blodplader (øget risiko for uventede blødninger)

allergiske reaktioner (se ovenstående)

hovedpine*, søvnløshed*

fornemmelse af følelsesløshed eller stikkende fornemmelse, smagsforstyrrelser (på grund af

nervebeskadigelse)

smerte i led eller muskler

betændelse i øjet eller øget tåredannelse i øjnene

opsvulmen fremkaldt af væsker fra lymfeknuder, der breder sig til usædvanlige steder

opsvulmen af hænder, fødder, ben

åndenød, hoste*

dryppende eller løbende næse; betændelse i hals og næse*

blødning fra næsen

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

sår i munden

kvalme, opkastning, fordøjelsesbesvær*, mavepine*

diarré, forstoppelse*

hårtab

rødmen og opsvulmen af håndfladerne eller fodsålerne, som kan få huden til at skalle af

(dette kan også forekomme på armene, ansigtet eller kroppen)*

ændring af farven på fingerneglene*, som kan løsne sig

muskelsmerter; rygsmerter eller knoglesmerte*

ændring i eller fravær af menstruation*

træthed, smerte, influenza-lignende symptomer*

tab af appetit (anoreksi), vægtforøgelse eller vægttab*

Almindelige bivirkninger

svampeinfektion i munden (oral candidiasis)

dehydrering

svimmelhed, nedsat hørelse

fald i blodtryk (hypotension), hjertesvigt; uregelmæssigt hjerteslag (arytmi)

tør mund, vanskelighed ved synkning eller smerter ved synkning, betændelse i spiserøret

(øsofagitis)

blødning

forhøjelse af leverenzymer (i blodprøver)

Ikke almindelige bivirkninger

besvimelse

på injektionsstedet: hudreaktioner, betændelse i venen eller opsvulmen

betændelse i tyktarm, tyndtarm; tarmperforation

blodpropper.

Hvis Docefrez gives sammen med anden medicin mod cancer, kan hyppigheden eller styrken af nogle

bivirkninger øges. Bivirkninger markeret med “*” er bivirkninger, er indberettet når Docefrez blev

givet i kombination med anden medicin.

Tal med din læge eller sygeplejerske, hvis en bivirkning bliver værre, eller hvis du bemærker

bivirkninger, som ikke er nævnt i denne indlægsseddel.

5.

OPBEVARING

Opbevares utilgængeligt for børn.

Brug ikke Docefrez efter den udløbsdato, der står på pakningen og hætteglasset.

Udløbsdatoen (EXP) er den sidste dag i den nævnte måned.

Opbevares i køleskab (2 °C - 8 °C).

Opbevar hætteglasset i den originale pakning for at beskytte mod lys.

Den rekonstituerede opløsning bør bruges straks efter tilberedning.

Den rekonstituerede opløsning har vist kemisk og fysisk stabilitet i 8 timer, både når den blev

opbevaret mellem 2 °C og 8 °C, og når den blev opbevaret under 25 °C, og den færdige opløsning

kan holde sig 4 timer ved stuetemperatur.

Infusionsvæsken bør bruges inden for 4 timer under 25 ºC.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Medicin må ikke hældes ud via spildevandet eller som husholdningsaffald. Spørg på apoteket,

hvordan du bortskaffer medicin der ikke længere er nødvendig. Disse forholdsregler hjælper med til

at beskytte miljøet.

6.

YDERLIGERE OPLYSNINGER

Docefrez indeholder

Docefrez 20 mg pulver og solvens til koncentrat til infusionsvæske, opløsning

Det aktive stof er docetaxel. Hvert hætteglas indeholder 20 mg docetaxel (vandfri). Efter

rekonstitution indeholder 1 ml koncentrat 24 mg/ml docetaxel.

Solvensen indeholder 35,4 % (w/w) ethanol og polysorbat 80.

Udseende og pakningsstørrelser

Docefrez 20 mg pulver og solvens til koncentrat til infusionsvæske

opløsning

Pulverhætteglas

: Docefrez er et hvidt lyofiliseret pulver, der leveres i et farveløst hætteglas med en

grå non-latex gummiprop og en grøn aluminiumforsegling.

Solvenshætteglas:

1 ml klar farveløs opløsning, der leveres i et hætteglas med grå non-latex

gummiprop og blå aluminiumforsegling.

Hver pakning indeholder: 1 pulverhætteglas og 1 solvenshætteglas.

Indehaver af markedsføringstilladelsen og fremstiller

Sun Pharmaceutical Industries Europe B.V.

Polarisavenue 87

2132 JH Hoofddorp

Holland

tlf. +31 (0)23 568 5501

Hvis du vil have yderligere oplysninger om Docefrez, skal du henvende dig til den lokale

repræsentant.

België/Belgique/Belgien

Sun Pharmaceutical Industries Europe B.V.

Polarisavenue 87

2132 JH Hoofddorp

The Netherlands

tel. +31 (0)23 568 5501

Luxembourg/Luxemburg

Sun Pharmaceutical Industries Europe B.V.

Polarisavenue 87

2132 JH Hoofddorp

The Netherlands

tel. +31 (0)23 568 5501

България

Sun Pharmaceutical Industries Europe B.V.

Polarisavenue 87

2132 JH Hoofddorp

The Netherlands

tel. +31 (0)23 568 5501

Magyarország

Sun Pharmaceutical Industries Europe B.V.

Polarisavenue 87

2132 JH Hoofddorp

The Netherlands

tel. +31 (0)23 568 5501

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Česká republika

Sun Pharmaceutical Industries Europe B.V.

Polarisavenue 87

2132 JH Hoofddorp

The Netherlands

tel. +31 (0)23 568 5501

Malta

Sun Pharmaceutical Industries Europe B.V.

Polarisavenue 87

2132 JH Hoofddorp

The Netherlands

tel. +31 (0)23 568 5501

Danmark

Sun Pharmaceutical Industries Europe B.V.

Polarisavenue 87

2132 JH Hoofddorp

The Netherlands

tel. +31 (0)23 568 5501

Nederland

Sun Pharmaceutical Industries Europe B.V.

Polarisavenue 87

2132 JH Hoofddorp

The Netherlands

tel. +31 (0)23 568 5501

Deutschland

SUN Pharmaceuticals Germany GMBH

Kandelstrasse 7

79199 Kirchzarten

Germany

tel. +49 (0) 7661 90 91 58-0

Norge

Sun Pharmaceutical Industries Europe B.V.

Polarisavenue 87

2132 JH Hoofddorp

The Netherlands

tel. +31 (0)23 568 5501

Eesti

Sun Pharmaceutical Industries Europe B.V.

Polarisavenue 87

2132 JH Hoofddorp

The Netherlands

tel. +31 (0)23 568 5501

Österreich

Sun Pharmaceutical Industries Europe B.V.

Polarisavenue 87

2132 JH Hoofddorp

The Netherlands

tel. +31 (0)23 568 5501

Ελλάδα

Sun Pharmaceutical Industries Europe B.V.

Polarisavenue 87

2132 JH Hoofddorp

The Netherlands

tel. +31 (0)23 568 5501

Polska

Sun Pharmaceutical Industries Europe B.V.

Polarisavenue 87

2132 JH Hoofddorp

The Netherlands

tel. +31 (0)23 568 5501

España

SUN Pharmaceuticals Spain S.L.

C/Bobinadora 1-5 Planta 1a Local 13

Mataro, 08302

Barcelona

Spain

tel. +34 93 798 02 85

Portugal

Sun Pharmaceutical Industries Europe B.V.

Polarisavenue 87

2132 JH Hoofddorp

The Netherlands

tel. +31 (0)23 568 5501

France

SUN Pharmaceuticals France

34, Rue Jean Mermoz

78600 Maisons Laffitte

France

tel. +33 6 48 27 05 59

România

Sun Pharmaceutical Industries Europe B.V.

Polarisavenue 87

2132 JH Hoofddorp

The Netherlands

tel. +31 (0)23 568 5501

Ireland

Sun Pharmaceutical Industries Europe B.V.

Polarisavenue 87

2132 JH Hoofddorp

The Netherlands

Slovenija

Sun Pharmaceutical Industries Europe B.V.

Polarisavenue 87

2132 JH Hoofddorp

The Netherlands

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

tel. +31 (0)23 568 5501

tel. +31 (0)23 568 5501

Ísland

Sun Pharmaceutical Industries Europe B.V.

Polarisavenue 87

2132 JH Hoofddorp

The Netherlands

tel. +31 (0)23 568 5501

Slovenská republika

Sun Pharmaceutical Industries Europe B.V.

Polarisavenue 87

2132 JH Hoofddorp

The Netherlands

tel. +31 (0)23 568 5501

Italia

SUN Pharmaceuticals Italia S.R.L.

Via Luigi Rizzo, 8

I-20151 – Milano

Italy

tel. +39 02 33 49 07 93

Suomi/Finland

Sun Pharmaceutical Industries Europe B.V.

Polarisavenue 87

2132 JH Hoofddorp

The Netherlands

tel. +31 (0)23 568 5501

Κύπρος

Sun Pharmaceutical Industries Europe B.V.

Polarisavenue 87

2132 JH Hoofddorp

The Netherlands

tel. +31 (0)23 568 5501

Sverige

Sun Pharmaceutical Industries Europe B.V.

Polarisavenue 87

2132 JH Hoofddorp

The Netherlands

tel. +31 (0)23 568 5501

Latvija

Sun Pharmaceutical Industries Europe B.V.

Polarisavenue 87

2132 JH Hoofddorp

The Netherlands

tel. +31 (0)23 568 5501

United Kingdom

SUN Pharmaceuticals UK Ltd.

1200 Century Way

Thorpe Business Park

Colton, Leeds LS15 8ZA

United Kingdom

tel. +44 113 251 59 27

Lietuva

Sun Pharmaceutical Industries Europe B.V.

Polarisavenue 87

2132 JH Hoofddorp

The Netherlands

tel. +31 (0)23 568 5501

Denne indlægsseddel blev senest godkendt

Du kan finde yderligere information om Docefrez på Det europæiske Lægemiddelagenturs (EMA)

hjemmeside:

http://www.ema.europa.eu

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Følgende oplysninger er tiltænkt læger og sundhedspersonale

FREMSTILLINGSVEJLEDNING TIL BRUG VED DOCEFREZ 20 mg KONCENTRAT TIL

INFUSIONSVÆSKE, OPLØSNING OG OPLØSNINGSVÆSKE TIL DOCEFREZ

Det er vigtigt at læse hele indholdet af denne vejledning inden fremstilling af enten Docefrez-præmix-

opløsningen eller Docefrez-infusionsvæske

1.

SAMMENSÆTNING

Docefrez 20 mg pulver er et hvidt til cremefarvet lyofiliseret pulver indeholdende 20 mg (plus 22 %

overfyldning: 24,4 mg) docetaxel (vandfri)). Solvensen til Docefrez er en 35,4 % w/w opløsning af

ethanol (vandfri) i polysorbat 80. Efter rekonstitution indeholder 1 ml koncentrat 24 mg docetaxel.

2.

PAKNINGEN

Docefrez leveres som enkeltdosis-hætteglas.

Hver pakning med Docefrez 20 mg pulver til koncentrat til infusionsvæske, opløsning, indeholder ét

enkeltdosis-hætteglas docetaxel (vandfri) (20 mg med tilhørende fyldning på 24,4 mg som lyofiliseret

pulver) og et tilsvarende enkeltdosis-hætteglas med 1 ml solvens bestående af 35,4 % (w/w) ethanol

(vandfri) i polysorbat 80.

Overfyldningen sikrer, at der efter fortynding med hele den mængde, der kan udtages af det

medfølgende solvenshætteglas til Docefrez, er en minimal udtagelig rekonstitueret opløsning på 0,84

ml, som indeholder 20 mg docetaxel (vandfri).

Docefrez-hætteglas bør opbevares i køleskab. Docefrez må ikke anvendes efter den udløbsdato, der er

anført på pakningen og hætteglassene.

2.1 Docefrez 20 mg pulverhætteglas

Docefrez 20 mg pulver til koncentrat til infusionsvæske, opløsning

Docefrez 20 mg-hætteglasset indeholder et hvidt til cremefarvet lyofiliseret pulver i et 5 ml

rørformet, farveløst hætteglas med 20 mm grå gummiprop og lukket med en mørkegrøn flip-off-

aluminiumforsegling.

Hvert hætteglas Docefrez 20 mg indeholder 20 mg docetaxel (vandfri) (plus 22 % overfyldning:

24,4 mg docetaxel).

2.2 Docefrez 20 mg solvenshætteglas

Solvensen til Docefrez indeholder 35,4 % (w/w) ethanol i polysorbat 80.

Docefrez 20 mg pulver til koncentrat til infusionsvæske, opløsning

Solvenshætteglasset til Docefrez 20 mg er et 1 ml farveløst, type 1, rørformet hætteglas med 20

mm grå bromobutylgummiprop lukket med en 20 mm mørkeblå flip-off-aluminiumforsegling.

Hvert hætteglas Docefrez 20 mg indeholder 1 ml 35,4 % w/w ethanol i polysorbat 80.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Overfyldningerne er inkluderet for at sikre, at der efter fortynding med hele indholdet af det

medfølgende solvenshætteglas, minimum kan udtages en mængde rekonstitueret koncentrat

indeholdende 20 mg eller 80 mg docetaxel fra hætteglasset.

3.

INSTRUKTIONER VEDRØRENDE SIKKER HÅNDTERING

Docefrez er et antineoplastisk stof (cytostatikum), og som med andre potentielle toksiske lægemidler,

skal man udvise forsigtighed ved brug og fremstilling af Docefrez-opløsninger. Det anbefales at bruge

handsker.

Hvis Docefrez-koncentratet, præmix-opløsningen eller infusionsvæsken skulle komme i berøring med

huden, skal man straks vaske sig grundigt med vand og sæbe. Hvis Docefrez-koncentratet, præmix-

opløsningen eller infusionsvæsken skulle komme i berøring med slimhinderne, skal man straks skylle

grundigt med vand.

4.

FORBEREDELSE TIL DEN INTRAVENØSE ADMINISTRATION

Brug ikke udstyr af PVC. Docefrez er uforligelig med PVC-udstyr .

Docefrez-pulver og solvens til koncentrat til infusionsvæske er kun til engangsbrug

4.1

Fremstilling af Docefrez præmix-opløsning

4.1.1

Hvis hætteglassene opbevares i køleskab, skal det nødvendige antal Docefrez-æsker stå i

stuetemperatur (under 25°C) i 5 minutter før brug.

4.1.2

Med en sprøjte med påsat kanyle udtages hele indholdet aseptisk fra hætteglasset med

opløsningsmiddel til Docefrez ved at holde hætteglasset på skrå.

4.1.3

Injicer

hele

indholdet

sprøjten

tilsvarende

Docefrez-hætteglas.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

4.1.4

Fjern sprøjten og kanylen, og ryst grundigt, så pulveret opløses fuldstændigt.

4.1.5

Lad det rekonstituerede hætteglas stå i 5 minutter ved stuetemperatur (under 25 ºC), og kontroller

så, at opløsningen er homogen og klar.

Den rekonstituerede opløsning indeholder ca. 24 mg/ml docetaxel og skal bruges straks efter

tilberedning. Dog har præmixopløsningen vist fysisk og kemisk stabilitet i en periode på 8

timer, både når den blev opbevaret mellem 2 °C og 8 °C, og når den blev opbevaret ved

stuetemperatur (under 25 °C).

4.2

Fremstilling af infusionsvæsken

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

4.2.1

Det kan være nødvendigt at bruge mere end ét hætteglas med rekonstitueret opløsning for at

opnå den nødvendige dosis til patienten. I henhold til den nødvendige dosis til patienten, udtrykt

i mg, udtages den tilsvarende volumen under aseptiske forhold fra det relevante antal

rekonstituerede opløsninger med en gradueret sprøjte med påsat kanyle. For eksempel skal der 1

pakning med 80 mg og 3 med 20 mg til en dosis på 140 mg docetaxel Den rekonstituerede

opløsning indeholder ca. 24 mg/ml docetaxel, hvilket svarer til en udtagelig volumen på ca.

20 mg/0,84 ml og 80 mg/3,36 ml.

4.2.2

Injicer derefter den beregnede mængde Docefrez-præmix i en 250 ml infusionspose med enten

5 % glucose eller 9 mg/ml 0,9 % NaCl.

Hvis den beregnede dosis er større end 200 mg docetaxel, skal der bruges et større volumen af

infusionsvæsken, så man ikke overstiger en koncentration på 0,74 mg/ml.

4.2.3

Bland infusionsvæsken ved manuel rotation af infusionsposen.

4.2.4

Docefrez-infusionsopløsning skal bruges inden for 4

timer og anvendes under aseptiske forhold som en 1-times

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

infusion ved stuetemperatur (under 25°C) og under normale lysforhold.

4.2.5

Som alle andre parenterale præparater bør Docefrez-præmix-opløsning og infusionsvæske

inspiceres visuelt inden brug, og opløsninger med udfældning skal kasseres.

5.

AFFALDSHÅNDTERING

Alt materiale, som har været brugt i forbindelse med fortynding og infusion, skal bortskaffes i henhold

standardprocedurer.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

INDLÆGSSEDDEL: INFORMATION TIL BRUGEREN

Docefrez 80 mg koncentrat og solvens til infusionsvæske, opløsning

Docetaxel

Læs denne indlægsseddel grundigt inden du begynder at bruge medicinen.

Gem indlægssedlen. Du kan få brug for at læse den igen.

Spørg lægen eller på apoteket, hvis der er mere, du vil vide.

Tal med lægen eller apoteket, hvis en bivirkning bliver værre, eller du får bivirkninger, som

ikke er nævnt her.

Oversigt over indlægssedlen:

Virkning og anvendelse

Det skal du vide, før du begynder at bruge Docefrez

Sådan skal du bruge Docefrez

Bivirkninger

Opbevaring

Yderligere oplysninger

1.

VIRKNING OG ANVENDELSE

Docefrez indeholder det aktive stof docetaxel. Docetaxel er et stof, der udvindes af nålene fra

takstræer. Docetaxel hører til gruppen af kræftmedicin, der kaldes taxaner.

Docefrez indgives enten alene eller i kombination med andre lægemidler til behandling af følgende

kræfttyper:

fremskreden brystkræft: Docefrez kan enten indgives alene eller i kombination med doxorubicin,

eller trastuzumab eller capecitabin

tidlig brystkræft med eller uden lymfeknuder, kan Docefrez anvendes i kombination med

doxorubicin eller cyclophosphamid.

ikke-småcellet lungekræft (NSCLC), alene eller i kombination med cisplatin

prostatakræft i kombination med prednison eller prednisolon.

metastatisk gastrisk kræft i kombination med cisplatin og 5-fluorouracil.

hoved- og halskræft i kombination med cisplatin og 5-fluorouracil.

2.

DET SKAL DU VIDE, FØR DU BEGYNDER AT BRUGE DOCEFREZ

Brug ikke Docefrez:

hvis du er allergisk (overfølsom) overfor docetaxel eller nogle af de andre indholdsstoffer i

Docefrez,

hvis antallet af hvide blodlegemer er for lavt,

hvis du har en alvorlig leverlidelse,

Vær ekstra forsigtig med at bruge Docefrez

Fortæl det altid til lægen, hvis du har:

problemer med hjertet

problemer med leveren

problemer med nyrerne

Før hver dosis Docefrez får du taget blodprøver for at kontrollere, at dit blodcelletal og din

leverfunktion er passende.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Du vil blive bedt om at tage medicin bestående af en oral kortikosteroid som dexamethason én dag

inden du får Docefrez, og at fortsætte i én eller to dage derefter for at minimere visse bivirkninger,

der kan forekomme efter infusion af Docefrez og som ytrer sig i særlige allergiske reaktioner og

væskeophobning (opsvulmede hænder, ben eller vægtforøgelse).

Under behandlingen kan du få medicin, der skal opretholde antallet af blodlegemer.

Brug af anden medicin

Fortæl det altid til lægen eller sygeplejersken, hvis du bruger anden medicin eller har brugt det for

nylig. Dette gælder også medicin, som ikke er købt på recept.

Fortæl det især til din læge, hvis du bruger medicin, der indeholder ét af følgende stoffer:

ritonavir og andre proteasehæmmere til behandling af HIV-infektion/AIDS

ketoconazol og itraconazol til behandling af svampeinfektioner

ciclosporin til bekæmpelse af immunsystemet (f.eks. efter transplantationer)

erythromycin, antibiotika mod bakterielle infektioner.

Graviditet

Spørg din læge til råds, før du begynder at få medicin.

Docefrez må ikke anvendes, hvis du er gravid, med mindre din læge klart har anvist dette.

Du må ikke blive gravid under behandlingen med denne medicin, og du skal anvende tilstrækkelig

prævention under behandlingen, da Docefrez kan være skadelig for det ufødte barn. Hvis du bliver

gravid under behandlingen, skal du straks fortælle det til din læge.

Hvis du er en mand, der får behandling med Docefrez, anbefales det, at du ikke bliver far til et barn

under behandlingen og op til 6 måneder efter den. Søg vejledning om konservering af sædceller før

behandlingen, da docetaxel kan ændre den mandlige fertilitet.

Amning

Du må IKKE amme, mens du behandles med Docefrez.

Hvis du tænker på at blive gravid eller amme så tal først med din læge.

Trafik- og arbejdssikkerhed

Der foreligger ingen undersøgelser af Docefrez's indvirkning på evnen til at køre bil og betjene

maskiner. Da det imidlertid kan forårsage svimmelhed, træthed og besvimelse, bør du ikke køre bil

eller betjene maskiner, hvis du får én af disse bivirkninger.

Vigtig information om nogle af de øvrige indholdsstoffer i Docefrez

Solvensen indeholder små mængder ethanol (alkohol), mindre end 100 mg pr. dosis.

3.

SÅDAN SKAL DU BRUGE DOCEFREZ

Din læge vil beregne din dosis i forhold til dit kropsoverfladeareal i m² (afhænger af vægt og højde)

og din almindelige tilstand.

Sundhedspersonalet vil give dig Docefrez på hospitalet. Det indgives gennem et drop i en vene

(intravenøs infusion) i cirka en time. Du bør i reglen have din infusion af Docefrez hver tredje uge.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Din læge kan ændre din dosis og/eller hyppigheden af indgivelsen afhængigt af resultaterne af dine

blodprøver, din almindelige tilstand og forekomsten af visse bivirkninger. Fortæl det til din læge eller

sygeplejerske, hvis du har feber, diarré, sår i munden, en fornemmelse af følelsesløshed eller en

stikkende fornemmelse.

Din læge kan ordinere dig anden medicin før eller under behandlingen med Docefrez:

- for at minimere allergiske reaktioner og væskeophobning (forbehandling med oral kortikoid som

dexamethason),

- for at stimulere din knoglemarv til at producere flere blodlegemer (f.eks. filgrastim).

Spørg din læge eller sygeplejerske, hvis du har flere spørgsmål om brugen af dette lægemiddel.

4.

BIVIRKNINGER

Docefrez kan som al anden medicin give bivirkninger, men ikke alle får bivirkninger.

Bivirkninger kan optræde med bestemte hyppigheder, der er defineret som følger:

meget almindelig berører mere end 1 bruger ud af 10

almindelig: berører 1 til 10 brugere ud af 100

ikke almindelig: berører 1 til 10 brugere ud af 1.000

sjælden: berører 1 til 10 brugere ud af 10.000

meget sjælden berører færre end 1 bruger ud af 10.000

ikke kendt: hyppighed kan ikke estimeres ud fra forhåndenværende data.

De hyppigste bivirkninger ved Docefrez, når det gives alene, er et fald i antallet af røde blodlegemer

eller hvide blodlegemer, hårmangel, kvalme, opkastning, sår i munden, diarré og træthed (alle meget

almindelige).

Fortæl det til din læge eller sygeplejerske straks eller kort tid efter infusionen, hvis du bemærker et af

følgende symptomer eller allergiske reaktioner (meget almindelige):

rødmen, hudreaktioner, kløe

tæthed for brystet, besvær med at trække vejret

feber eller kuldegysninger

rygsmerter

lavt blodtryk.

Andre meget almindelige bivirkninger:

feber*: fortæl det straks til din læge eller sygeplejerske

infektioner, herunder lungebetændelse og blodforgiftning

fald i antallet af røde blodlegemer (anæmi, med symptomer herpå som bleghed, svaghed)

fald i antallet af hvide blodlegemer (kan gøre dig mere disponeret for infektioner)

fald i antal af blodplader (øget risiko for uventede blødninger)

allergiske reaktioner (se ovenstående)

hovedpine*, søvnløshed*

fornemmelse af følelsesløshed eller stikkende fornemmelse, smagsforstyrrelser (på grund af

nervebeskadigelse)

smerte i led eller muskler

betændelse i øjet eller øget tåredannelse i øjnene

opsvulmen fremkaldt af væsker fra lymfeknuder, der breder sig til usædvanlige steder

opsvulmen af hænder, fødder, ben

åndenød, hoste*

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

dryppende eller løbende næse; betændelse i hals og næse*

blødning fra næsen

sår i munden

kvalme, opkastning, fordøjelsesbesvær*, mavepine*

diarré, forstoppelse*

hårtab

rødmen og opsvulmen af håndfladerne eller fodsålerne, som kan få huden til at skalle af

(dette kan også forekomme på armene, ansigtet eller kroppen)*

ændring af farven på fingerneglene*, som kan løsne sig

muskelsmerter; rygsmerter eller knoglesmerte*

ændring i eller fravær af menstruation*

træthed, smerte, influenza-lignende symptomer*

tab af appetit (anoreksi), vægtforøgelse eller vægttab*

Almindelige bivirkninger

svampeinfektion i munden (oral candidiasis)

dehydrering

svimmelhed, nedsat hørelse

fald i blodtryk (hypotension), hjertesvigt; uregelmæssigt hjerteslag (arytmi)

tør mund, vanskelighed ved synkning eller smerter ved synkning, betændelse i spiserøret

(øsofagitis)

blødning

forhøjelse af leverenzymer (i blodprøver)

Ikke almindelige bivirkninger

besvimelse

på injektionsstedet: hudreaktioner, betændelse i venen eller opsvulmen

betændelse i tyktarm, tyndtarm; tarmperforation

blodpropper.

Hvis Docefrez gives sammen med anden medicin mod cancer, kan hyppigheden eller styrken af nogle

bivirkninger øges. Bivirkninger markeret med “*” er bivirkninger, er indberettet når Docefrez blev

givet i kombination med anden medicin.

Tal med din læge eller sygeplejerske, hvis en bivirkning bliver værre, eller hvis du bemærker

bivirkninger, som ikke er nævnt i denne indlægsseddel.

5.

OPBEVARING

Opbevares utilgængeligt for børn.

Brug ikke Docefrez efter den udløbsdato, der står på pakningen og hætteglasset efter EXP.

Udløbsdatoen (EXP) er den sidste dag i den nævnte måned.

Opbevares i køleskab (2 °C - 8 °C).

Må ikke nedfryses.

Opbevar hætteglasset i den originale pakning for at beskytte mod lys.

Den rekonstituerede opløsning bør bruges straks efter tilberedning.

Den rekonstituerede opløsning har vist kemisk og fysisk stabilitet i 8 timer, både når den blev

opbevaret mellem 2 °C og 8 °C, og når den blev opbevaret under 25 °C, og den færdige opløsning

kan holde sig 4 timer ved stuetemperatur.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Infusionsvæsken bør bruges inden for 4 timer under 25 ºC.

Medicin må ikke hældes ud via spildevandet eller som husholdningsaffald. Spørg på apoteket,

hvordan du bortskaffer medicin der ikke længere er nødvendig. Disse forholdsregler hjælper med til

at beskytte miljøet.

6.

YDERLIGERE OPLYSNINGER

Docefrez indeholder

Docefrez 80 mg pulver og solvens til koncentrat til infusionsvæske, opløsning

Det aktive stof er docetaxel. Hvert hætteglas indeholder 80 mg docetaxel (vandfri) Efter

rekonstitution indeholder 1 ml koncentratet 24 mg/ml docetaxel.

Solvensen indeholder 35,4 % (w/w) ethanol og polysorbat 80.

Udseende og pakningsstørrelser

Docefrez 80 mg pulver og solvens til koncentrat til infusionsvæske

opløsning

Pulverhætteglas

: Docefrez er et hvidt lyofiliseret pulver, der leveres i et farveløst hætteglas med en

grå non-latex gummiprop og en rød aluminiumforsegling.

Solvenshætteglas:

4 ml klar farveløs opløsning, der leveres i et hætteglas med grå non-latex

gummiprop og brun aluminiumforsegling.

Hver pakning indeholder: 1 pulverhætteglas og 1 solvenshætteglas.

Indehaver af markedsføringstilladelsen og fremstiller

Sun Pharmaceutical Industries Europe B.V.

Polarisavenue 87

2132 JH Hoofddorp

Holland

tlf. +31 (0)23 568 5501

Hvis du vil have yderligere oplysninger om Docefrez, skal du henvende dig til den lokale

repræsentant.

België/Belgique/Belgien

Sun Pharmaceutical Industries Europe B.V.

Polarisavenue 87

2132 JH Hoofddorp

The Netherlands

tel. +31 (0)23 568 5501

Luxembourg/Luxemburg

Sun Pharmaceutical Industries Europe B.V.

Polarisavenue 87

2132 JH Hoofddorp

The Netherlands

tel. +31 (0)23 568 5501

България

Sun Pharmaceutical Industries Europe B.V.

Polarisavenue 87

2132 JH Hoofddorp

The Netherlands

tel. +31 (0)23 568 5501

Magyarország

Sun Pharmaceutical Industries Europe B.V.

Polarisavenue 87

2132 JH Hoofddorp

The Netherlands

tel. +31 (0)23 568 5501

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Česká republika

Sun Pharmaceutical Industries Europe B.V.

Polarisavenue 87

2132 JH Hoofddorp

The Netherlands

tel. +31 (0)23 568 5501

Malta

Sun Pharmaceutical Industries Europe B.V.

Polarisavenue 87

2132 JH Hoofddorp

The Netherlands

tel. +31 (0)23 568 5501

Danmark

Sun Pharmaceutical Industries Europe B.V.

Polarisavenue 87

2132 JH Hoofddorp

The Netherlands

tel. +31 (0)23 568 5501

Nederland

Sun Pharmaceutical Industries Europe B.V.

Polarisavenue 87

2132 JH Hoofddorp

The Netherlands

tel. +31 (0)23 568 5501

Deutschland

SUN Pharmaceuticals Germany GMBH

Kandelstrasse 7

79199 Kirchzarten

Germany

tel. +49 (0) 7661 90 91 58-0

Norge

Sun Pharmaceutical Industries Europe B.V.

Polarisavenue 87

2132 JH Hoofddorp

The Netherlands

tel. +31 (0)23 568 5501

Eesti

Sun Pharmaceutical Industries Europe B.V.

Polarisavenue 87

2132 JH Hoofddorp

The Netherlands

tel. +31 (0)23 568 5501

Österreich

Sun Pharmaceutical Industries Europe B.V.

Polarisavenue 87

2132 JH Hoofddorp

The Netherlands

tel. +31 (0)23 568 5501

Ελλάδα

Sun Pharmaceutical Industries Europe B.V.

Polarisavenue 87

2132 JH Hoofddorp

The Netherlands

tel. +31 (0)23 568 5501

Polska

Sun Pharmaceutical Industries Europe B.V.

Polarisavenue 87

2132 JH Hoofddorp

The Netherlands

tel. +31 (0)23 568 5501

España

SUN Pharmaceuticals Spain S.L.

C/Bobinadora 1-5 Planta 1a Local 13

Mataro, 08302

Barcelona

Spain

tel. +34 93 798 02 85

Portugal

Sun Pharmaceutical Industries Europe B.V.

Polarisavenue 87

2132 JH Hoofddorp

The Netherlands

tel. +31 (0)23 568 5501

France

SUN Pharmaceuticals France

34, Rue Jean Mermoz

78600 Maisons Laffitte

France

tel. +33 6 48 27 05 59

România

Sun Pharmaceutical Industries Europe B.V.

Polarisavenue 87

2132 JH Hoofddorp

The Netherlands

tel. +31 (0)23 568 5501

Ireland

Sun Pharmaceutical Industries Europe B.V.

Polarisavenue 87

2132 JH Hoofddorp

The Netherlands

Slovenija

Sun Pharmaceutical Industries Europe B.V.

Polarisavenue 87

2132 JH Hoofddorp

The Netherlands

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

tel. +31 (0)23 568 5501

tel. +31 (0)23 568 5501

Ísland

Sun Pharmaceutical Industries Europe B.V.

Polarisavenue 87

2132 JH Hoofddorp

The Netherlands

tel. +31 (0)23 568 5501

Slovenská republika

Sun Pharmaceutical Industries Europe B.V.

Polarisavenue 87

2132 JH Hoofddorp

The Netherlands

tel. +31 (0)23 568 5501

Italia

SUN Pharmaceuticals Italia S.R.L.

Via Luigi Rizzo, 8

I-20151 – Milano

Italy

tel. +39 02 33 49 07 93

Suomi/Finland

Sun Pharmaceutical Industries Europe B.V.

Polarisavenue 87

2132 JH Hoofddorp

The Netherlands

tel. +31 (0)23 568 5501

Κύπρος

Sun Pharmaceutical Industries Europe B.V.

Polarisavenue 87

2132 JH Hoofddorp

The Netherlands

tel. +31 (0)23 568 5501

Sverige

Sun Pharmaceutical Industries Europe B.V.

Polarisavenue 87

2132 JH Hoofddorp

The Netherlands

tel. +31 (0)23 568 5501

Latvija

Sun Pharmaceutical Industries Europe B.V.

Polarisavenue 87

2132 JH Hoofddorp

The Netherlands

tel. +31 (0)23 568 5501

United Kingdom

SUN Pharmaceuticals UK Ltd.

1200 Century Way

Thorpe Business Park

Colton, Leeds LS15 8ZA

United Kingdom

tel. +44 113 251 59 27

Lietuva

Sun Pharmaceutical Industries Europe B.V.

Polarisavenue 87

2132 JH Hoofddorp

The Netherlands

tel. +31 (0)23 568 5501

Denne indlægsseddel blev senest godkendt

Du kan finde yderligere information om Docefrez på Det europæiske Lægemiddelagenturs (EMA)

hjemmeside:

http://www.ema.europa.eu

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Følgende oplysninger er tiltænkt læger og sundhedspersonale

FREMSTILLINGSVEJLEDNING TIL BRUG VED DOCEFREZ 80 MG

KONCENTRAT TIL INFUSIONSVÆSKE, OPLØSNING OG OPLØSNINGSVÆSKE TIL

DOCEFREZ

Det er vigtigt at læse hele indholdet af denne vejledning inden fremstilling af enten Docefrez-præmix-

opløsningen eller Docefrez-infusionsvæske

1.

SAMMENSÆTNING

Docefrez 80 mg pulver er et hvidt til cremefarvet lyofiliseret pulver indeholdende 20 mg (plus 18 %

overfyldning: 94,4 mg) docetaxel (vandfri)). Solvensen til Docefrez er en 35,4 % w/w opløsning af

ethanol (vandfri) i polysorbat 80. Efter rekonstitution indeholder 1 ml koncentrat 24 mg docetaxel.

2.

PAKNINGEN

Docefrez leveres som enkeltdosis hætteglas.

Hver pakning med Docefrez 80 mg pulver til koncentrat til infusionsvæske, opløsning, indeholder ét

enkeltdosis-hætteglas docetaxel (vandfri) (80 mg med tilhørende fyldning på 94,4 mg som lyofiliseret

pulver) og et tilsvarende enkeltdosis-hætteglas med 4 ml solvens bestående af 35,4 % (w/w) ethanol

(vandfri) i polysorbat 80.

Overfyldningen sikrer, at der efter fortynding med hele den mængde, der kan udtages af det

medfølgende solvenshætteglas til Docefrez, er en minimal udtagelig rekonstitueret opløsning på 3,36

ml, som indeholder 80 mg docetaxel (vandfri).

Docefrez-hætteglas bør opbevares i køleskab. Må ikke nedfryses. Docefrez må ikke anvendes efter den

udløbsdato, der er anført på pakningen og hætteglassene.

2.1 Docefrez 80 mg pulverhætteglas

Docefrez 80 mg pulver til koncentrat til infusionsvæske, opløsning

Docefrez 80 mg hætteglasset indeholder et hvidt til cremefarvet lyofiliseret pulver i et 15 ml

rørformet, farveløst hætteglas med 20 mm grå gummiprop og lukket med en mørkegrøn flip-off-

aluminiumforsegling.

Hvert hætteglas Docefrez 80 mg indeholder 80 mg docetaxel (vandfri) (plus 18 % overfyldning:

94.4 mg docetaxel).

2.2 Docefrez 80 mg solvenshætteglas

Solvensen til Docefrez indeholder 35,4 % (w/w) ethanol i polysorbat 80.

Docefrez 80 mgpulver til koncentrat til infusionsvæske, opløsning

Solvenshætteglasset til Docefrez 80 mg er et 5 ml farveløst, type 1, rørformet hætteglas med 20

mm grå bromobutylgummiprop lukket med en 20 mm mørkeblå flip-off-aluminiumforsegling.

Hvert hætteglas Docefrez 80 mg indeholder 4 ml 35,4 % w/w ethanol i polysorbat 80.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Overfyldningerne er inkluderet for at sikre, at der efter fortynding med hele indholdet af det

medfølgende solvenshætteglas, minimum kan udtages en mængde rekonstitueret koncentrat

indeholdende 20 mg eller 80 mg docetaxel fra hætteglasset.

3.

INSTRUKTIONER VEDRØRENDE SIKKER HÅNDTERING

Docefrez er et antineoplastisk stof (cytostatikum), og som med andre potentielle toksiske lægemidler,

skal man udvise forsigtighed ved brug og fremstilling af Docefrez-opløsninger. Det anbefales at bruge

handsker.

Hvis Docefrez-koncentratet, præmix-opløsningen eller infusionsvæsken skulle komme i berøring med

huden, skal man straks vaske sig grundigt med vand og sæbe. Hvis Docefrez-koncentratet, præmix-

opløsningen eller infusionsvæsken skulle komme i berøring med slimhinderne, skal man straks skylle

grundigt med vand.

4.

FORBEREDELSE TIL DEN INTRAVENØSE ADMINISTRATION

Brug ikke udstyr af PVC. Docefrez er uforligelig med PVC-udstyr .

Docefrez-pulver og solvens til koncentrat til infusionsvæske er kun til engangsbrug

4.1

Fremstilling af Docefrez præmix-opløsning

4.1.1

Hvis hætteglassene opbevares i køleskab, skal det nødvendige antal Docefrez-æsker stå i

stuetemperatur (under 25°C) i 5 minutter før brug.

4.1.2

Med en sprøjte med påsat kanyle udtages hele indholdet aseptisk fra hætteglasset med

opløsningsmiddel til Docefrez ved at holde hætteglasset på skrå.

4.1.3

Injicer hele indholdet fra sprøjten i det tilsvarende Docefrez-hætteglas.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

4.1.4

Fjern sprøjten og kanylen, og ryst grundigt, så pulveret opløses fuldstændigt.

4.1.5

Lad det rekonstituerede hætteglas stå i 5 minutter ved stuetemperatur (under 25 ºC), og kontroller

så, at opløsningen er homogen og klar.

Den rekonstituerede opløsning indeholder ca. 24 mg/ml docetaxel og skal bruges straks efter

tilberedning. Dog har præmixopløsningen vist fysisk og kemisk stabilitet i en periode på 8

timer, både når den blev opbevaret mellem 2 °C og 8 °C, og når den blev opbevaret ved

stuetemperatur (under 25 °C).

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

4.2

Fremstilling af infusionsvæsken

4.2.1

Det kan være nødvendigt at bruge mere end ét hætteglas med rekonstitueret opløsning for at

opnå den nødvendige dosis til patienten. I henhold til den nødvendige dosis til patienten, udtrykt

i mg, udtages den tilsvarende volumen under aseptiske forhold fra det relevante antal

rekonstituerede opløsninger med en gradueret sprøjte med påsat kanyle. For eksempel skal der 1

pakning med 80 mg og 3 med 20 mg til en dosis på 140 mg docetaxel. Den rekonstituerede

opløsning indeholder ca. 24 mg/ml docetaxel, hvilket svarer til en udtagelig volumen på ca.

20 mg/0,84 ml og 80 mg/3,36 ml.

4.2.2

Injicer derefter den beregnede mængde Docefrez-præmix i en 250 ml infusionspose med enten

5 % glucose eller 9 mg/ml 0,9 % NaCl.

Hvis den beregnede dosis er større end 200 mg docetaxel, skal der bruges et større volumen af

infusionsvæsken, så man ikke overstiger en koncentration på 0,74 mg/ml.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

4.2.3

Bland infusionsvæsken ved manuel rotation af infusionsposen.

4.2.4

Docefrez-infusionsopløsning skal bruges inden for 4 timer og anvendes under aseptiske

forhold som en 1-times infusion ved stuetemperatur (under 25°C) og under normale

lysforhold.

4.2.5

Som alle andre parenterale præparater bør Docefrez-præmix-opløsning og infusionsvæske

inspiceres visuelt inden brug, og opløsninger med udfældning skal kasseres.

5.

AFFALDSHÅNDTERING

Alt materiale, som har været brugt i forbindelse med fortynding og infusion, skal bortskaffes i henhold

til standardprocedurer.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

BILAG I

PRODUKTRESUMÉ

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

Docefrez 20 mg pulver og solvens til koncentrat til infusionsvæske, opløsning

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Hvert enkeltdosis-hætteglas med pulver indeholder 20 mg docetaxel (vandfri).

Efter rekonstitution indeholder 1 ml koncentrat 24 mg docetaxel.

Hjælpestoffer: solvensen indeholder 35,4 % (w/w) ethanol.

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.

LÆGEMIDDELFORM

Pulver og solvens til koncentrat til infusionsvæske.

Hvidt lyofiliseret pulver.

Solvensen er en viskøs, klar og farveløs opløsning.

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

Docefrez i kombination med doxorubicin og cyclophosfamid er indiceret til adjuverende behandling

af patienter med:

Brystkræft

operabel, lymfeknude-positiv brystkræft

operabel, lymfeknude-negativ brystkræft

For patienter med operabel lymfeknude-negativ brystkræft bør adjuverende behandling begrænses til

patienter egnet til at få kemoterapi ifølge etablerede nationale kriterier for primær behandling af tidlig

brystkræft (se pkt. 5.1)

Docefrez i kombination med doxorubicin er indiceret til behandling af patienter med lokalt

fremskreden eller metastatisk brystkræft, som ikke tidligere har modtaget kemoterapi mod denne

tilstand.

Docefrez-monoterapi er indiceret til behandling af patienter med lokalt fremskreden eller metastatisk

brystkræft efter behandlingssvigt af kemoterapi. I tidligere kemoterapi skal anthracyclin eller et

alkylerende stof have været anvendt.

Docefrez i kombination med trastuzumab er indiceret til behandling af patienter med metastatisk

brystkræft, som har HER2-positive tumorer, og som ikke tidligere har modtaget kemoterapi mod

metastatisk sygdom.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Docefrez i kombination med capecitabin er indiceret til behandling af patienter med lokal

fremskreden eller metastatisk brystkræft efter svigt af cytotoksisk kemoterapi. Tidligere behandling

skal have omfattet et anthracyclin.

Docefrez er indiceret til behandling af patienter med lokalt fremskreden eller metastatisk ikke-

småcellet lungekræft efter behandlingssvigt af kemoterapi.

Ikke-småcellet lungekræft

Docefrez i kombination med cisplatin er indiceret til behandling af patienter med inoperabel lokalt

fremskreden eller metastatisk ikke-småcellet lungekræft hos patienter, der ikke tidligere har fået

kemoterapi mod denne tilstand.

Docefrez i kombination med prednison eller prednisolon er indiceret til behandling af patienter med

hormonrefraktær metastatisk prostatakræft.

Prostatakræft

Docefrez i kombination med cisplatin og 5-fluorouracil er indiceret til behandling af patienter med

metastatisk gastrisk adenocarcinom, inklusive adenocarcinom i den gastroøsofageale forbindelse, som

ikke tidligere har modtaget kemoterapi mod metastatisk sygdom.

Gastrisk adenocarcinom

Docefrez i kombination med cisplatin og 5-fluorouracil er indiceret til indledende behandling af

patienter med inoperable, lokale, fremskredne skællede celle-carcinoma i hoved og hals.

Hoved- og halskræft

4.2

Dosering og indgivelsesmåde

Anvendelse af docetaxel bør begrænses til afdelinger, der er specialiserede i administration af

cytostatika og docetaxel bør kun gives under supervision af en speciallæge i onkologi (se pkt. 6.6).

Medmindre det er kontraindiceret, kan der til brystkræft, ikke-småcellet lungekræft, gastrisk samt

hoved- og halskræft gives et peroralt kortikosteroid som præmedicinering, eksempelvis dexamethason

16 mg per dag (f.eks. 8 mg 2 gange daglig). Præmedicineringen gives i 3 dage startende 1 dag før

docetaxel-administration (se pkt. 4.4). G-CSF kan anvendes profylaktisk for at formindske risikoen

for hæmatologisk toksicitet.

Anbefalet dosis:

Ved prostatakræft er det anbefalede præmedicineringsregime, på grund af den samtidige behandling

med prednison eller prednisolon, oral dexamethason 8 mg 12 timer, 3 timer og 1 time før docetaxel-

infusion (se pkt. 4.4).

Docetaxel indgives som en 1-times infusion hver 3. uge.

Den anbefalede docetaxel-dosis til adjuverende behandling af operabel lymfeknude-positiv og

lymfeknude-negativ brystkræft, er 75 mg/m

hver 3. uge i 6 perioder, administreret 1 time efter

doxorubicin 50 mg/m

og cyclophosfamid 500 mg/m

(TAC-regime) (se også: Dosisjustering under

behandling).

Brystkræft

Til behandling af patienter med lokalt fremskreden eller metastatisk brystkræft er den anbefalede

dosis docetaxel i monoterapi 100 mg/m

. Som førstebehandling indgives 75 mg/m

docetaxel i

kombinationsbehandling med doxorubicin (50 mg/m

I kombination med trastuzumab er den anbefalede dosis af docetaxel 100 mg/m

hver 3. uge med en

ugentlig administration af trastuzumab. I pivotalforsøget blev den initiale docetaxel-infusion givet

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

dagen efter den første dosis trastuzumab. Den efterfølgende docetaxel-dosis blev givet umiddelbart

efter ophør af trastuzumab-infusionen, hvis trastuzumab-infusionen var veltolereret. Vedrørende

trastuzumab-dosis og -administration, se produktresumé for trastuzumab.

I kombination med capecitabin er den anbefalede Docefrez-dosis 75 mg/m

hver 3. uge kombineret

med capecitabin 1250 mg/m

to gange daglig (indenfor 30 minutter efter et måltid) i 2 uger efterfulgt

af en uges pause. For beregning af capecitabin-dosis i overensstemmelse med legemsoverflade se

capecitabin-produktresuméet.

For patienter der ikke tidligere er behandlet med kemoterapi, der behandles for ikke-småcellet

lungekræft, er den anbefalede dosis af docetaxel 75 mg/m

, straks efterfulgt af cisplatin 75 mg/m

Ikke-småcellet lungekræft

givet over 30-60 minutter. For behandling efter forudgående svigt af platinbaseret kemoterapi, er den

anbefalede dosis 75 mg/m

givet som enkeltstof.

Den anbefalede dosis af docetaxel er 75 mg/m

. Prednison eller prednisolon 5 mg 2 gange daglig

gives kontinuerligt (se pkt. 5.1).

Prostatakræft

Den anbefalede dosis af docetaxel er 75 mg/m

som en 1-times infusion, efterfulgt af cisplatin 75

mg/m

, som en 1-3-timers infusion (begge kun på dag 1), efterfulgt af 5-fluorouracil 750 mg/m

dag, givet som en 24-timers kontinuerlig infusion i 5 dage, med start efter endt cisplatin-infusion.

Behandlingen gentages hver 3. uge. Patienterne præmedicineres med antiemetika og passende

hydrering til administration af cisplatin. Man bør anvende profylaktisk G-CSF for at nedsætte risikoen

for hæmatologisk toksicitet (se også Dosisjustering under behandling).

Gastrisk adenocarcinom

Patienter skal præmedicineres med antiemetika og hydreres passende (før og efter cisplatin

administration). Profylaktisk G-CSF kan anvendes til at nedsættes risikoen for hæmatologiske

toksiciteter. Alle patienter på den docetaxel-indeholdende arm af TAX 323 og TAX 324 studierne

modtog profylaktisk antibiotika.

Hoved- og halskræft

Induktions kemoterapi efterfulgt af strålebehandling (TAX 323)

Til den indledende behandling af inoperabel, lokalt fremskredne pladecellecarcinom i

hoved og hals (SCCHN) er den anbefalede dosis docetaxel 75 mg/m

som en 1-times

infusion, efterfulgt af 1 times infusion med cisplatin 75 mg/m

på dag 1, efterfulgt af 5-

fluorouracil som en kontinuerlig infusion på 750 mg/m

pr. dag i fem dage. Dette regime

blev administreret hver 3. uge i 4 cyklusser. Efter kemoterapi bør patienterne få

strålebehandling. Patienterne skal have præmedicin bestående af antiemetika og passende

hydrering (før og efter administration af cisplatin). Profylaktisk GCSF kan anvendes for at

mindske risikoen for hæmatologiske toksiciteter.

For modifikationer af doser af cisplatin og 5-fluorouracil: se tilsvarende produktresumé.

Induktions kemoterapi efterfulgt af kemo-stråleterapi (TAX 324)

Til den indledende behandling af patienter med lokalt fremskreden pladecellecarcinom i

hoved og hals (SCCHN) (ikke muligt at resektere, lav sandsynlighed for kirurgisk

helbredelse samt med bevarelse af organer som mål), er den anbefalede dosis docetaxel 75

mg/m

som en 1-times intravenøs infusion på dag 1, efterfulgt af cisplatin 100 mg/m

administreret som en 30 minutter til 3 timers infusion, efterfulgt af 5-fluorouracil 1000

mg/m

som en kontinuerlig infusion fra dag 1 til dag 4. Dette regime administreres hver 3.

uge i 3 cyklusser. Patienter bør modtage kemo-stråleterapi efter kemoterapi

Ved dosismodifikasjon af cisplatin og 5-fluorouracil henvises der til de tilsvarende produktresuméer.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Dosisjustering under behandling:

Docetaxel kan gives, når neutrocyttallet er ≥ 1.500 celler/mm

Generelt

I de følgende tilfælde bør dosis af docetaxel reduceres fra 100 mg/m

til 75 mg/m

og/eller fra 75

mg/m

til 60 mg/m

: hos patienter, som under docetaxel-behandling har haft enten febril neutropeni,

neutrofile leukocytter < 500 celler/mm

i mere end en uge, alvorlige eller kumulative reaktioner eller

alvorlig perifer neuropati. Hvis patienten fortsætter med at få disse reaktioner ved 60 mg/m

bør

behandlingen stoppes.

Primær G-CSF-profylakse bør overvejes til patienter, som får docetaxel-, doxorubicin- og

cyclophosphamid- (TAC)-adjuverende behandling for brystkræft. Patienter, som får febril neutropeni

og/eller neutropenisk infektion bør have deres docetaxel-dosis reduceret til 60 mg/m2 i alle

efterfølgende cykler (se pkt. 4.4 og 4.8). Patienter, som får grad 3- eller 4-stomatitis, bør have deres

dosis reduceret til 60 mg/m2.

Adjuverende behandling til brystkræft

I de følgende tilfælde bør docetaxel-dosis reduceres til 65 mg/ m

i de følgende behandlingsrunder: 1)

hos patienter med en initialdosis på 75 mg/m

docetaxel i kombination med cisplatin, med en

minimum blodpladeværdi under den tidligere behandlingsrunde på < 25000 celler/mm

, 2) hos

patienter, der får febril neutropeni, 3) hos patienter, med alvorlig, ikke hæmatologisk toksicitet. For

cisplatin-dosismodifikationer se tilsvarende produktresumé.

I kombination med cisplatin

For capecitabin dosismodifikationer: se capecitabins produktresumé.

I kombination med capecitabin

Hos patienter, der første gang udvikler grad 2-toksicitet, der vedvarer til tidspunktet for den

næste docetaxel/capecitabin-behandling skal behandlingen udsættes, til der er grad 0-1-

toksicitet. Derefter genoptages behandlingen med 100 % af den oprindelige dosis.

Hos patienter, der for anden gang udvikler grad 2-toksicitet eller første gang grad 3-toksicitet,

skal behandlingen udsættes, indtil grad 0-1 nås. Derefter genoptages behandlingen med

docetaxel 55 mg/m

. Denne fremgangsmåde gælder, uanset hvor patienten befinder sig i

behandlingscyklus.

Ved ethvert efterfølgende tegn på toksicitet eller ved grad 4-toksicitet seponeres docetaxel-

behandling.

Vedrørende dosismodifikasjoner for trastuzumab: se produktresuméet for trastuzumab.

Docetaxel-dosis bør reduceres fra 75 til 60 mg/m

, hvis der trods anvendelse af G-CSF opstår: 1)

febril neutropeni, 2) prolongeret neutropeni, 3) eller neutropenisk infektion. I tilfælde af efterfølgende

episoder med kompliceret neutropeni, bør dosis af docetaxel reduceres fra 60 mg/m

til 45 mg/m

tilfælde af grad 4-trombocytopeni bør dosis af docetaxel reduceres fra 75 mg/m

til 60 mg/m

Patienter bør ikke genbehandles med efterfølgende cyklusser af docetaxel indtil neutrofil-antallet

gendannes til et niveau > 1.500 celler/mm

og blodplader gendannes til et niveau > 100.000

celler/mm

. Afbryd behandlingen, hvis disse toksiciteter varer ved (se pkt. 4.4). De anbefalede

dosismodifikasjoner for gastrointestinal toksicitet hos patienter behandlet med docetaxel i

kombination med cisplatin og 5-fluorouracil (5-FU):

I kombination med cisplatin og 5-fluorouracil

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Toksicitet

Dosisjustering

Diarré grad 3

Første episode: reducer 5-FU-dosis med 20 % Anden

episode: reducer så docetaxel-dosis med 20 %

Diarré grad 4

Første episode: reducer docetaxel- og 5-FU-dosis med 20 % Anden

episode: afbryd behandlingen

Stomatitis/mucositis grad 3

Første episode: reducer 5-FU-dosis med 20 %

Anden episode: stop kun 5-FU i alle efterfølgende cyklusser

Tredje episode: reducer docetaxel-dosis med 20 %

Stomatitis/mucositis grad 4

Første episode: stop kun 5-FU i alle efterfølgende cyklusser Anden

episode: reducer docetaxel-dosis med 20 %

For cisplatin- og 5-fluorouracil-dosisjusteringer: se tilsvarende produktresumé.

Til patienter, som i SCCHN pivotalstudiet udviklede kompliceret neutropeni (inklusive prolongeret

neutropeni, febril neutropeni eller infektion), blev G-CSF anbefalet som profylakse (f.eks. dag 6-15) i

alle efterfølgende cyklusser.

Specielle patientgrupper:

Patienter med nedsat leverfunktion:

1 kombinationsbehandling med cisplatin og 5-fluorouracil til behandling af patienter med gastrisk

adenocarcinom ekskluderede pivotalstudiet patienter med ALT og/eller AST > 1,5 gange ULN

associeret med alkalisk fosfatase > 2,5 x ULN, og bilirubin > 1 x ULN. Hos disse patienter kan det

ikke anbefales at reducere dosis. I sådanne tilfælde bør docetaxel kun anvendes på tvingende

indikation. Der foreligger ingen data for patienter med nedsat leverfunktion i kombinationsbehandling

ved andre indikationer.

På basis af farmakokinetiske data med docetaxel givet som

enkeltstof ved en dosis på 100 mg/m

, er den anbefalede dosis docetaxel 75 mg/m

til patienter, som

både har forhøjelse af transaminase (ALAT og/eller ASAT) på mere end 1,5 gange den øvre

normalværdi og af basisk fosfatase på mere end 2,5 gange den øvre normalværdi (se pkt. 4.4 og pkt.

5.2). For de patienter med serum-bilirubin > øvre normalværdi og/eller ALAT og ASAT > 3,5 gange

øvre normalværdi og basiske fosfataser > 6 gange øvre normalværdi, kan det ikke anbefales at

reducere dosis. I sådanne tilfælde bør docetaxel kun anvendes på tvingende indikation.

Pædiatrisk population

Docefrezes sikkerhed og virkning ved nasofaryngealt karcinom hos børn i alderen 1 måned til under

18 år er endnu ikke klarlagt.

Der er ingen relevant anvendelse af Docefrez i den pædiatriske population til indikationerne

brystkræft, ikke-småcellet lungekræft, prostatakræft, gastrisk karcinom samt hoved- og halskræft med

undtagelse af type II og III lavt differentieret nasofaryngealt karcinom..

Ældre:

Baseret på de farmakokinetiske studier findes der ingen særlige retningslinjer for ældre. I

kombination med capecitabin anbefales det at reducere startdosis af capecitabin til 75 % hos patienter

på 60 år eller ældre (Se: Produktresumé for capecitabin)

4.3

Kontraindikationer

Overfølsomhedsreaktioner forårsaget af det aktive stof eller et af hjælpestofferne.

Docetaxel må ikke anvendes hos patienter med en udgangsværdi for neutrofile granulocytter på

< 1.500 celler/mm

Docetaxel må ikke anvendes til patienter med svær leverinsufficiens, da der ikke findes data for denne

patientgruppe (se pkt. 4.2 og 4.4).

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Kontraindikationer for andre lægemidler gælder også, når disse lægemidler kombineres med

docetaxel.

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Medmindre det er kontraindiceret, kan der til brystkræft og ikke-småcellet lungekræft gives et peroralt

kortikosteroid som præmedicinering, eksempelvis dexamethason 16 mg per dag i 3 dage (f.eks. 8 mg

2 gange daglig). Præmedicineringen påbegyndes dagen inden infusion med docetaxel. Dette kan

nedsætte forekomst og sværhedsgrad af væskeretention og sværhedsgraden af

overfølsomhedsreaktioner (se pkt. 4.2). Til prostatakræft er præmedicineringen oral dexamethason 8

mg, 12 timer, 3 timer og 1 time før docetaxel-infusionen (se pkt. 4.2).

Neutropeni er den hyppigst forekommende bivirkning ved docetaxel. Neutrocyt-lavpunkt sås efter

gennemsnitligt 7 dage, men intervallet kan være kortere hos patienter, der tidligere har fået en kraftigt

virkende behandling. Blodbilledet skal følges løbende hos alle patienter, som behandles med

docetaxel. Behandling med docetaxel bør gentages, når neutrocyttallet igen er ≥ 1.500 celler/mm

Hæmatologi

(se pkt. 4.2).

Hvis der opstår alvorlig neutropeni (< 500 celler/mm

) i mere end 7 dage i løbet af en docetaxel-

behandling, anbefales det at reducere dosis i de efterfølgende cyklusser eller at tage passende

symptomatiske forholdsregler (se pkt. 4.2).

Hos de patienter, der blev behandlet med docetaxel i kombination med cisplatin og 5-fluorouracil

(TCF), opstod der febril neutropeni og neutropenisk infektion i mindre grad, når patienterne fik

profylaktisk G-CSF. Patienter i behandling med TCF bør have profylaktisk G-CSF for at nedsætte

risikoen for kompliceret neutropeni (febril neutropeni, prolongeret neutropeni eller neutropenisk

infektion). Patienter, der får TCF, bør monitoreres nøje (se pkt. 4.2 og 4.8).

Hos patienter, der blev behandlet med docetaxel i kombination med doxorubicin og cyclophosphamid

(TAC), opstod febril neutropeni og/eller neutropenisk infektion sjældnere, når patienterne fik primær

G-CSF-profylakse. Primær G-CSF-profylakse bør overvejes til patienter, som får adjuverende

behandling med TAC for brystkræft for at nedsætte risikoen for kompliceret neutropeni (febril

neutropeni, forlænget neutropeni eller neutropenisk infektion). Patienter, som får TAC, bør

monitoreres omhyggeligt (se pkt 4.2 og 4.8).

Patienter bør observeres nøje med henblik på overfølsomhedsreaktioner specielt under første og anden

infusion. Der kan opstå overfølsomhedsreaktioner kan opstå inden for få minutter efter infusion af

docetaxel er påbegyndt. Der bør derfor være adgang til behandling af hypotension og bronkospasmer.

Ved lette symptomer på overfølsomhed såsom lokal rødme eller lokaliserede kutane reaktioner, er det

ikke nødvendigt at afbryde behandlingen. Derimod kræver svære overfølsomhedsreaktioner såsom

svær hypotension, eller bronkospasme eller generaliseret udslæt/erythem, øjeblikkelig afbrydelse af

docetaxel-infusion og passende terapi. Patienter, som har udviklet svære overfølsomhedsreaktioner,

bør ikke genbehandles med docetaxel.

Overfølsomhedsreaktioner

Der er observeret lokaliseret erythem på ekstremiteterne (håndflader og fodsåler) med ødem efterfulgt

af afskalning. Der er rapporteret om alvorlige symptomer såsom udslæt efterfulgt af afskalning, som

har ført til afbrydelse eller ophør med docetaxel-behandlingen (se pkt. 4.2).

Kutane reaktioner

Patienter med svær væskeretention i form af pleuraekssudat og perikardieekssudat samt ascites, skal

observeres nøje.

Væskeretention

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Hos patienter, der behandles med docetaxel som enkeltstof i dosis på 100 mg/m

, som har en serum-

transaminase-værdi (ALAT og/eller ASAT) på mere end 1,5 gange den øvre normalværdi samtidig

med, at de serum-basiske fosfatase-værdier overstiger den øvre normalværdi 2,5 gange, er der en

større risiko for udvikling af alvorlige bivirkninger. Bivirkningerne kan omfatte toksisk dødsfald

inklusive sepsis og maveblødning, som kan blive fatal, febril neutropeni, infektioner, trombocytopeni,

stomatitis og asteni. Derfor er den anbefalede dosis docetaxel 75 mg/m

til de patienter, der har

forhøjet leverfunktionstest (LFT), og LFT skal måles ved start og før hver behandlingscyklus (se pkt.

4.2). Hos patienter med serumbilirubin > øvre normalværdi og/eller forhøjelse af ASAT/ALAT på >

3,5 gange øvre normalværdi og samtidig forhøjelse af basisk fosfatase på > 6 gange øvre normalværdi

kan det ikke anbefales at reducere dosis. I sådanne tilfælde bør docetaxel kun anvendes på tvingende

indikation.

Patienter med nedsat leverfunktion

I kombinationsbehandling med cisplatin og 5-fluorouracil til behandling af patienter med gastrisk

adenocarcinom ekskluderede pivotalstudiet patienter med ALT og/eller AST > 1,5 gange ULN

associeret med alkalisk fosfatase > 2,5 gange ULN, og bilirubin > 1 gange ULN. Hos disse patienter

kan det ikke anbefales at reducere dosis. I sådanne tilfælde bør docetaxel kun anvendes på tvingende

indikation.

Der foreligger ingen data for patienter med nedsat leverfunktion i kombinationsbehandling ved andre

indikationer.

Der er ingen tilgængelige data vedrørende behandling med docetaxel af patienter med alvorligt nedsat

nyrefunktion.

Patienter med nedsat nyrefunktion

Udvikling af alvorlig perifer neurotoksicitet kræver en dosisreduktion (se pkt. 4.2).

Nervesystemet

Hjertesvigt er observeret hos patienter, som fik docetaxel i kombination med trastuzumab, specielt

efter kemoterapi med anthracyclin (doxorubicin eller epirubicin). Hjertesvigtet kan være moderat til

alvorligt og har været associeret med død (se pkt. 4.8).

Hjerte toksicitet

Patienter, der er kandidater til behandling med docetaxel i kombination med trastuzumab, bør få

foretaget rutinemæssige hjerteundersøgelser. Hjertefunktionen bør yderligere monitoreres under

behandlingen (f.eks. hver 3. måned) med henblik på at identificere patienter, som udvikler hjerte-

dysfunktion. For flere detaljer se produktresumé for trastuzumab.

Svangerskabsforebyggende midler skal anvendes under behandlingen og i mindst 3 måneder efter

seponering.

Andet

Yderligere forsigtighedsregler for anvendelse ved adjuverende behandling af brystkræft.

patienter,

får

kompliceret

neutropeni

(forlænget

neutropeni,

febril

neutropeni

eller

infektion), bør G-CSF og dosisreduktion overvejes (se pkt. 4.2).

Kompliceret neutropeni

Symptomer såsom tidlig abdominal smerte og ømhed, feber, diarré, med eller uden neutropeni, kan

være tidlige manifestationer på alvorlig gastrointestinal toksicitet og bør evalueres og behandles med

det samme.

Gastrointestinale reaktioner

Patienter bør monitoreres for symptomer på kongestivt hjertesvigt under behandlingen og under

follow-up-perioden.

Kongestivt hjertesvigt

Leukæmi

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

For patienter, behandlet med docetaxel, doxorubicin og cyclophosfamid (TAC), kræver risikoen for

forsinket myelodysplasi eller myolid leukæmi hæmatologisk opfølgning.

Forholdet mellem fordel/risiko for TAC-patienter med 4+ lymfeknuder blev ikke fuldt defineret i

interimanalysen. (se pkt. 5.1).

Patienter med 4+lymfeknuder

Der er begrænsede tilgængelige data vedrørende anvendelse af docetaxel i kombination med

doxorubicin og cyclophosphamid til patienter over 70 år.

Ældre

Ud af 333 patienter behandlet med docetaxel hver tredje uge i et prostatakræftforsøg, var 209

patienter 65 år eller derover og 68 patienter var ældre end 75 år. Blandt de patienter, der fik docetaxel

hver tredje uge, var hyppigheden af relaterede negleforandringer ≥ 10 % højere i patientgruppen på 65

år og derover, end i gruppen af yngre patienter. Hyppigheden af relateret feber, diarré, anoreksi og

perifere ødemer var ≥ 10 % højere hos patienter som var 75 år eller ældre end hos patienter under 65

år.

Blandt 300 patienter (221 patienter i fase III-delen af undersøgelsen og 79 patienter i fase II-delen af

undersøgelsen), som fik behandling med docetaxel i kombination med cisplatin og 5-fluorouracil i

undersøgelsen af gastrisk kræft, var 74 patienter 65 år eller ældre og 4 patienter var 75 år eller ældre.

Forekomsten af alvorlige bivirkninger var højere i gruppen med de ældre patienter i forhold til

gruppen med de yngre patienter. Forekomsten af de følgende bivirkninger (alle grader): letargi,

stomatitis, neutropenisk infektion opstod ≥ 10 % oftere hos de patienter, som var 65 år eller derover

end hos de yngre patienter. Ældre patienter, som behandles med TCF, bør monitoreres nøje.

Lægemidlet indeholder små mængder af ethanol (alkohol) på mindre end 100 mg pr. dosis.

Ethanol

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

In vitro

-studier har vist, at docetaxels metabolisme kan ændres ved samtidig medicinering med

stoffer, som inducerer, hæmmer eller metaboliseres (og således hæmmer enzymet kompetitivt) af

cytochrom P450 3A, f.eks. ciclosporin, terfenadin, ketokonazol, erythromycin og troleandromycin.

Man bør derfor udvise forsigtighed ved samtidig medicinering med disse lægemidler på grund af

risikoen for en betydelig interaktion.

Docetaxel er i udstrakt grad proteinbundet (> 95 %). Skønt mulige

in

vivo-interaktioner mellem

docetaxel og anden samtidig administreret medicin ikke er undersøgt formelt, har

in vitro

interaktions-studier med kraftigt proteinbundne stoffer såsom erythromycin, difenhydramin,

propranolol, propafenon, fenytoin, salicylat, sulfamethoxazol og natriumvalproat, ikke påvirket

docetaxels proteinbinding. Ydermere påvirkede dexamethason ikke docetaxels proteinbinding.

Docetaxel påvirkede ikke digitoxins proteinbinding.

Co-administrationen af docetaxel, doxorubicin og cyclophosfamid påvirkede ikke deres

farmakokinetik. Begrænsede data fra et enkelt, ukontrolleret forsøg antydede en interaktion mellem

docetaxel og carboplatin. Ved kombination med docetaxel, var carboplatins clearence af carboplatin

ca. 50 % højere end de værdier, der tidligere er rapporteret for carboplatin monoterapi.

Docetaxels farmakokinetik under tilstedeværelse af prednison blev undersøgt hos patienter med

metastatisk prostatakræft. Docetaxel metaboliseres via CYP3A4, og prednison er kendt for at inducere

CYP3A4. Der blev ikke observeret nogen signifikant virkning af prednison på docetaxels

farmakokinetik.

Docetaxel bør administreres med forsigtighed til patienter, som er i samtidig behandling med potente

CYP3A4-hæmmere (f.eks. protease-hæmmere som ritonavir, azol antimykotika som ketokonazol eller

itrakonazol). Et interaktionsstudie udført hos patienter, som var i behandling med ketokonazol og

docetaxel, viste, at clearance af docetaxel blev reduceret til halvdelen på grund af ketokonazol,

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

sandsynligvis fordi metabolismen af docetaxel involverer CYP3A4 som den største (eneste)

metaboliske omsætningsvej. Der kan forekomme nedsat tolerance af docetaxel, selv ved mindre doser.

4.6

Graviditet og amning

Der findes ingen data på administration af docetaxel til gravide. Det er påvist, at docetaxel er både

embryo-og føtotoksisk hos kaniner og rotter, samt at de nedsætter fertiliteten hos rotter. Som andre

cytotoksiske lægemidler kan docetaxel være fosterskadeligt, hvis det gives til gravide. Docetaxel må

derfor ikke anvendes til gravide.

Kvinder i den fertile alder/prævention:

Kvinder i den fertile alder, som behandles med docetaxel, skal rådes til at undgå graviditet og til

straks at informere den behandlende læge, hvis graviditet indtræder.

Der bør anvendes en effektiv metode til prævention under behandlingen.

I non-kliniske forsøg har docetaxel vsit sig at have genotoksiske virkninger og kan ændre den

mandlige fertilitet (se pkt. 5.3).

Derfor anbefales det, at mænd der behandles med docetaxel ikke avler børn under behandlingen og op

til 6 måneder efter behandlingen, samt at de inden behandlingen søger vejledning om konservering af

sædceller

Amning:

Docetaxel er et lipofil stof, men det vides ikke, om det udskilles i modermælk. På grund af risiko for

skadelige påvirkninger af barnet, skal amning derfor ophøre under behandling med docetaxel.

4.7

Virkning på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner

Der er ikke foretaget undersøgelser af virkningen på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene

maskiner.

4.8

Bivirkninger

De bivirkninger, som sandsynligvis er relateret til anvendelsen af docetaxel, er set hos:

1312 og 121 patienter som fik henholdsvis 100 mg/m

og 75 mg/m

af docetaxel som enkeltstof.

258 patienter som fik docetaxel i kombinationsbehandling med doxorubicin.

406 patienter som fik docetaxel i kombination med cisplatin.

92 patienter som fik docetaxel i kombination med trastuzumab.

255 patienter som fik docetaxel i kombination med capecitabin.

332 patienter som fik docetaxel i kombination med prednison eller prednisolon (klinisk

relevante behandlingsrelaterede bivirkninger er medtaget).

1.276 patienter (744 i TAX 316 og 532 i GEICAM 9805), som fik docetaxel i kombination med

doxorubicin og cyclophosphamid (bivirkninger til klinisk vigtig behandling er præsenteret).

300 gastrisk adenocarcinoma-patienter (221 patienter i fase III-delen af undersøgelsen og 79

patienter i fase II-delen af undersøgelsen), som blev behandlet med docetaxel i kombination

med cisplatin og 5-fluorouracil (klinisk vigtige behandlingsrelaterede bivirkninger er nævnt).

174 og 251 hoved- og halskræftpatienter, som blev behandlet med docetaxel i kombination med

cisplatin og 5-fluorouracil (klinisk vigtige behandlingsrelaterede bivirkninger er nævnt).

Disse reaktioner blev beskrevet under brug af NCI Common Toxicity Criteria (grad 3 = G3; grad 3-4

= G3/4; grad 4 = G4) og COSTART-termerne og MEdDRA-temerne. Hyppigheder defineres som:

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

meget almindelig (≥ 1/10); almindelig (≥ 1/100, < 1/10); ikke almindelig (≥ 1/1000, < 1/100); sjælden

(≥ 1/10.000, < 1/1000); meget sjælden (< 1/10.000).

Inden for hver enkelt frekvensgruppe skal bivirkningerne opstilles efter, hvor alvorlige de er. De

alvorligste bivirkninger skal anføres først.

De mest almindeligt rapporterede bivirkninger med docetaxel var: neutropeni (som var reversibel og

ikke kumulativ, median-dagen til nadir var 7 dage og median-varigheden af alvorlig neutropeni (< 500

celler/mm

) var 7 dage), anæmi, alopeci, kvalme, opkastning, stomatitis, diarré og asteni.

Bivirkningerne for docetaxel kan blive mere alvorlige, når docetaxel gives i kombination med andre

kemoterapeutiske midler.

I kombination med trastuzumab, vises de bivirkninger (alle grader), som er rapporteret hos ≥ 10 %.

Der var en forøget forekomst af meget alvorlige bivirkninger (40 % mod 31 %) og grad 4 alvorlige

bivirkninger (34 % mod 23 %) i kombinationsarmen trastuzumab sammenlignet med docetaxel

enkeltbehandling.

I kombination med capecitabin, er de mest almindelige behandlingsrelaterede bivirkninger (≥ 5 %),

som blev rapporteret i et fase III-forsøg med brystkræftpatienter, hvor anthracyclinbehandling ikke

havde haft effekt, medtaget (se: Produktresuméet for capecitabin).

Følgende bivirkninger er jævnligt observeret med docetaxel:

Overfølsomhedsreaktioner er generelt forekommet inden for få minutter at infusionen af dicetaxel er

begyndt og var i reglen milde til moderate. De hyppigst rapporterede symptomer er rødme, udslæt

med eller uden pruritus, stramhed for brystet, rygsmerter, dyspnø og feber eller kuldegysninger.

Immunsystemet

Kraftige reaktioner var karakteriseret ved hypotension og/eller astma eller generelt udslæt/erythem (se

pkt. 4.4)

Udvikling af svær perifer neurotoksicitet kræver reduktion af dosis (se pkt. 4.2 og 4.4).

Nervesystemet:

Milde til moderate neurosensoriske symptomer er karakteriseret ved paræstesi, dysæstesi eller smerter

inklusiv

brændende

fornemmelser.

Neuromotoriske

tilfælde

hovedsagligt

karakteriseret

svaghed.

Reversible kutane reaktioner blev observeret og de var almindeligvis milde til moderate. Reaktionerne

var karakteriseret ved udslæt inklusive lokale udbrud, hovedsagelig på fødder og hænder (inklusive

svært hånd og fod syndrom), men også arme, ansigt og thorax. Reaktionerne var ofte associerede med

kløe. Udbruddene opstår ofte inden for en uge efter docetaxel-infusion.

Hud og subkutane væv:

Der er rapporter om mindre hyppige, alvorlige reaktioner såsom udslæt efterfulgt af afskalning, der

sjældent førte til afbrydelse eller ophør med docetaxel-behandlingen (se pkt. 4.2 og 4.4). Svære negle-

forandringer er karakteriseret ved hypo- eller hyperpigmentering og sommetider smerter og

onykolyse.

Reaktionerne ved infusionsstedet var almindeligvis milde og bestod af hyperpigmentering,

inflammation, rødmen eller tørhed, flebitis eller blodudtrækninger og hævelse af venen.

Almene symptomer og reaktioner på administrationsstedet:

Der er rapporter om tilfælde af væskeretention såsom perifert ødem og sjældnere pleura-og

perikardieekssudat, ascites og vægtøgning. Det perifere ødem starter sædvanligvis i

underekstremiteterne og kan blive generaliseret med vægtstigning på 3 kg eller mere. Væskeretention

er kumulativ i forekomst og sværhedsgrad (se pkt. 4.4).

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Docefrez 100 mg/m

enkeltstof:

Systemorganklasser i

henhold til MedDRA-

databasen

Meget almindelige

bivirkninger

Almindelige

bivirkninger

Ikke almindelige

bivirkninger

Infektioner og parasitære

sygdomme

Infektioner (G3/4:5,7 %;

inklusive sepsis og

pneumoni, fatal hos

1.7%)

Infektion associeret med

G4 neutropeni (G3/4:4,6

Blod og lymfesystem

Neutropeni

(G4: 74,6 %);

Anæmi (G3/4: 8,9 %);

Febril neutropeni

Trombocytopeni

(G4: 0,2 %)

Immunsystemet

Overfølsomhed (G3/4:

5,3 %

Metabolisme og

ernæring

Anoreksi

Nervesystemet

Perifer sensorisk

neuropati (G3: 4,1 %);

Perifer motorisk

neuropati (G3/4: 4 %);

Dysgeusi (alvorlig:

0,07 %)

Hjerte

Arytmi (G3/4: 0,7 %)

Hjertesvigt

Vaskulære sygdomme

Hypotension

Hypertension

Hæmoragi

Luftveje, thorax og

mediastinum

Dyspnø (alvorlig: 2,7 %)

Mave-tarmkanalen

Stomatitis (G3/4:

5,3 %);

Diarré (G3/4: 4 %);

Kvalme (G3/4: 4 %);

Opkastning (G3/4: 3 %)

Konstipation

(alvorlig: 0,2 %);

Mavesmerter

(alvorlig: 1 %);

Gastrointestinal

hæmoragi

(alvorlig: 0,3 %)

Øsofagitis (alvorlig:

0,4%)

Hud og subkutane væv

Alopeci;

Hudlidelser

(G3/4: 5,9 %);

Neglesygdomme

(alvorlig: 2,6 %)

Knogler, led, muskler og

bindevæv

Myalgi (alvorlig: 1,4 %)

Artralgi

Almene symptomer og

reaktioner på

administrationsstedet

Væskeretention

(alvorlig: 6,5 %)

Asteni (alvorlig11,2 %)

Smerter

Reaktion på

infusionssted;

Ikke-kardiale

brystsmerter (alvorlig:

0,4 %)

Undersøgelser

G3/4 Forhøjet bilirubin i

blodet (< 5 %); G3/4

forhøjet alkalisk

fosfatase i blodet (<

4 %);

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

G3/4 ASAT forhøjet (<

3 %);

G3/4 ALAT forhøjet

(< 2 %)

Sjældent: blødningsepisoder associeret med grad 3/4 trombocytopeni.

Blod og lymfesystem:

Reversibilitets-data tilgængelige hos 35,3 % af de patienter, som udviklede neurotoksicitet efter

docetaxel-behandling med 100 mg/m

som enkelt stof. Tilfældene var spontant reversible inden for 3

måneder.

Nervesystemet:

Meget sjælden: et enkelt tilfælde af ikke-reversibel alopeci ved slutningen af studiet. 73 % af de

kutane reaktioner var reversible inden for 21 dage.

Hud og subkutane væv:

Den mediane kumulative dosis til behandlingsophør var mere end 1000 mg/m

og median-tiden til

reversibilitet af væskeretention var 16,4 uger (range 0 til 42 uger). Begyndelsen af moderat og alvorlig

retention var forsinket hos patienter (median kumulativ dosis: 818,9 mg/m

) med præmedicinering set

i forhold til patienter uden præmedicinering (median kumulativ dosis: 489,7 mg/m

). Det har

imidlertid været rapporteret hos nogle patienter under de tidlige kure af behandlingen.

Almene symptomer og reaktioner på administrationsstedet:

Docefrez 75 mg/m

enkeltstof:

Systemorganklasser i henhold

til MedDRA-databasen

Meget almindelige

bivirkninger

Almindelige bivirkninger

Infektioner og parasitære

sygdomme

Infektioner (G3/4: 5 %)

Blod og lymfesystem

Neutropeni (G4: 54,2 %);

Anæmi (G3/4: 10,8 %);

Trombocytopeni (G4: 1,7 %)

Febril neutropeni

Immunsystemet

Overfølsomhed (ikke alvorlig)

Metabolisme og ernæring

Anoreksi

Nervesystemet

Perifer sensorisk neuropati

(G3/4: 0,8 %)

Perifer motorisk neuropati

(G3/4: 2,5 %)

Hjerte

Arytmi (ikke alvorlig)

Vaskulære sygdomme

Hypotension

Mave-tarmkanalen

Kvalme (G3/4: 3,3 %);

Stomatitis (G3/4: 1,7 %);

Opkastning (G3/4: 0,8 %);

Diarré (G3/4: 1,7 %)

Konstipation

Hud og subkutane væv

Alopeci;

Hudreaktioner (G3/4: 0,8 %)

Neglesygdomme

(alvorlig: 0,8 %)

Knogler, led, muskler og

bindevæv

Myalgi

Almene symptomer og

reaktioner på

administrationsstedet

Asteni (alvorlig: 12,4 %);

Væskeretention (alvorlig: 0,8 %);

Smerter

Undersøgelser

G3/4 Forhøjet bilirubin i blodet

(< 2 %)

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Docefrez 75 mg/m2 i kombination med doxorubicin

Systemorganklasser i

henhold til MedDRA-

databasen

Meget almindelige

bivirkninger

≥ 10

% af patienterne

Almindelige

bivirkninger

≥ 1 til <

10 % af patienterne

Ikke almindelige

bivirkninger

≥ 0,1 til <

1 % af patienterne

Infektioner og parasitære

sygdomme

Infektioner

(G3/4: 7,8 %)

Blod og lymfesystem

Neutropeni (G4:

91,7 %); Anæmi (G3/4:

9,4 %);

Febril neutropeni;

Trombocytopeni (G4:

0,8 %)

Immunsystemet

Overfølsomhed

(G3/4: 1,2 %)

Metabolisme og

ernæring

Anoreksi

Nervesystemet

Perifer sensorisk

neuropati (G3: 0,4 %)

Perifer motorisk

neuropati (G3/4: 0,4 %)

Hjerte

Hjertesvigt;

Arytmi (ikke alvorlig)

Vaskulære sygdomme

Hypotension

Mave-tarmkanalen

Kvalme (G3/4: 5 %);

Stomatitis

(G3/4: 7,8 %);

Diarré (G3/4: 6,2 %);

Opkastning

(G3/4: 5 %);

Konstipation

Hud og subkutane væv

Alopeci;

Neglesygdomme

(alvorlig: 0,4 %);

Hudreaktioner (ikke

alvorlig)

Knogler, led, muskler og

bindevæv

Myalgi

Almene symptomer og

reaktioner på

administrationsstedet

Asteni (alvorlig: 8,1 %);

Væskeretention

(alvorlig: 1,2 %);

Smerter

Reaktioner på

infusionsstedet

Undersøgelser

G3/4 Forhøjet bilirubin

i blodet (< 2,5 %);

G3/4 Forhøjet alkalisk

fosfatase i blodet (<

2,5 %)

G3/4 ASAT forhøjet (<

1 %);

G3/4 ALAT forhøjet

(< 1 %)

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Systemorganklasser i

henhold til MedDRA-

databasen

Docefrez 75 mg/m

i kombination med cisplatin:

Meget almindelige

bivirkninger

≥ 10

% af patienterne

Almindelige

bivirkninger

≥ 1 til <

10 % af patienterne

Ikke almindelige

bivirkninger

≥ 0,1 til <

1 % af patienterne

Infektioner og parasitære

sygdomme

Infektion (G3/4: 5,7 %)

Blod og lymfesystem

Neutropeni (G4:

51,5 %); Anæmi (G3/4:

6,9 %);

Trombocytopeni (G4:

0,5 %)

Febril neutropeni

Immunsystemet

Overfølsomhed (G3/4:

2,5 %)

Metabolisme og

ernæring

Anoreksi

Nervesystemet

Perifer sensorisk

neuropati (G3: 3,7 %);

Perifer motorisk

neuropati (G3/4: 2 %)

Hjerte

Arytmi (G3/4: 0,7 %)

Hjertesvigt

Vaskulære sygdomme

Hypotension

(G3/4: 0,7 %)

Vaskulære sygdomme

Mave-tarmkanalen

Kvalme (G3/4: 9,6 %);

Opkastning

(G3/4: 7,6 %);

Diarré (G3/4: 6,4 %);

Stomatitis (G3/4: 2 %)

Konstipation

Hud og subkutane væv

Alopeci;

Neglesygdomme

(alvorlig: 0,7 %);

Hudreaktioner

(G3/4: 0,2 %)

Knogler, led, muskler og

bindevæv

Myalgi (alvorlig 0,5 %)

Almene symptomer og

reaktioner på

administrationsstedet

Asteni (alvorlig 9,9 %);

Væskeretention

(alvorlig: 0,7 %);

Feber (G3/4: 1,2 %)

Reaktioner på

infusionsstedet;

Smerter

Undersøgelser

G3/4 Forhøjet bilirubin i

blodet (2,1 %);

G3/4 ALAT forhøjet

(1,3 %)

G3/4 ASAT forhøjet

(0,5 %);

G3/4 Forhøjet alkalisk

fosfatase i blodet

(0,3 %)

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Docefrez 100 mg/m2 i kombination med trastuzumab:

Symptomatisk hjertesvigt blev rapporteret hos 2,2 % af patienterne, som modtog docetaxel plus

trastuzumab i forhold til 0 % af de patienter, som fik docetaxel alene. I docetaxel - plus trastuzumab-

armen, havde 64 % modtaget en tidligere behandling med antracyclin som adjuverende behandling

sammenlignet med 55 % i docetaxel-armen alene.

Hjerte:

Meget almindelig: hæmatologisk toksicitet var forhøjet hos de patienter, som modtog trastuzumab og

docetaxel, i forhold til de patienter som fik behandling med docetaxel alene (32 % grad 3/4 neutropeni

versus 22 %, under anvendelse af NCI-CTC kriterierne). Bemærk, at dette sandsynligvis er

underestimeret, da docetaxel alene ved en dosis på 100 mg/m

er kendt for at resultere i neutropeni

hos 97 % af patienterne, 76 % grad 4, baseret på laveste blodtælling. Forekomsten af febril

neutropeni/neutropenisk sepsis var også forhøjet hos de patienter, der fik behandling med Herceptin

plus docetaxel (23 % versus 17 % for de patienter, der fik behandling med docetaxel alene).

Blod og lymfesystem:

Systemorganklasser i henhold

til MedDRA-databasen

Meget almindelige bivirkninger Almindelige bivirkninger

Blod og lymfesystem

Neutropeni (G3/4: 32 %);

Febril neutropeni (inklusiv

neutropeni associeret med feber

og brug af antibiotika) eller

neutropenisk sepsis

Metabolisme og ernæring

Anoreksi

Psykiske forstyrrelser

Søvnløshed

Nervesystemet

Paræstesi; hovedpine; dysgeusi;

hypoæstesi

Øjne

Forhøjet lakrimation;

konjunktivitis

Hjerte

Hjertesvigt

Vaskulære sygdomme

Lymfeødem

Luftveje, thorax og mediastinum

Epistaxis; faryngolaryngeal

smerte; nasofaryngitis; dyspnø;

hoste; næseflåd

Mave-tarmkanalen

Kvalme; diarré; opkastning;

konstipation; stomatitis;

dyspepsi; mavesmerter

Hud og subkutane væv

Alopeci; erythema; udslæt;

neglesygdomme

Knogler, led, muskler og

bindevæv

Myalgi; artralgi; smerter i

ekstremiteterne; knoglesmerter;

rygsmerter

Almene symptomer og reaktioner

på administrationsstedet

Asteni; periferalt ødem; pyrexi;

træthed; inflammation i

slimhinderne; smerter; influenza-

lignende symptomer;

brystsmerter; kulderystelser

Letargi

Undersøgelser

Vægtforøgelse

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Systemorganklasser i henhold

til MedDRA-databasen

Docefrez 75 mg/m2 i kombination med capecitabin:

Meget almindelige

bivirkninger

Almindelige bivirkninger

Infektioner og parasitære

sygdomme

Oral candidiasis (G3/4: < 1 %)

Blod og lymfesystem

Neutropeni (G3/4: 63 %);

Anæmi (G3/4: 10 %)

Trombocytopeni (G3/4: 3 %)

Metabolisme og ernæring

Anoreksi (G3/4: 1 %);

Nedsat appetit

Dehydrering (G3/4: 2 %);

Nervesystemet

Dysgeusi (G3/4: < 1 %);

Paræsthesi (G3/4: < 1 %)

Svimmelhed;

Hovedpine (G3/4: < 1 %);

Perifer neuropati

Øjne

Forhøjet lakrimation

Luftveje, thorax og mediastinum

Faryngolaryngeale smerter

(G3/4: 2 %)

Dyspnø (G3/4: 1 %);

Hoste (G3/4: < 1 %);

Epistaxis (G3/4: < 1 %)

Mave-tarmkanalen

Stomatitis (G3/4: 18 %);

Diarré (G3/4: 14 %);

Kvalme (G3/4: 6 %);

Opkastning (G3/4: 4 %);

Konstipation (G3/4: 1 %);

Mavesmerter (G3/4: 2 %);

Dyspepsi

Øvre mavesmerter;

Tør mund

Hud og subkutane væv

Hånd- og fodsyndrom

(G3/4: 24 %)

Alopeci (G3/4: 6 %);

Neglesygdomme (G3/4: 2 %)

Dermatitis;

Erythematøst udslæt (G3/4: <

1 %);

Misfarvning af negle;

Onycholysis (G3/4: 1 %)

Knogler, led, muskler og

bindevæv

Myalgi (G3/4: 2 %);

Artralgi (G3/4: 1 %)

Smerter i ekstremiteterne

(G3/4: < 1 %);

Rygsmerter (G3/4: 1 %);

Almene symptomer og reaktioner

på administrationsstedet

Asteni (G3/4: 3 %);

Pyrexi (G3/4: 1 %);

Træthed/svaghed (G3/4: 5 %);

Perifert ødem (G3/4: 1 %);

Letargi;

Smerter

Undersøgelser

Vægttab;

G3/4 Forhøjet bilirubin i blodet

(9 %)

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Systemorganklasser i henhold

til MedDRA-databasen

Docefrez 75 mg/m2 i kombination med prednison eller prednisolon:

Meget almindelige

bivirkninger

Almindelige bivirkninger

Infektioner og parasitære

sygdomme

Infektioner (G3/4: 3,3 %)

Blod og lymfesystem

Neutropeni (G3/4: 32 %);

Anæmi (G3/4: 4,9 %)

Trombocytopeni; (G3/4: 0,6 %);

Febril neutropeni

Immunsystemet

Overfølsomhed (G3/4: 0,6 %)

Metabolisme og ernæring

Anoreksi (G3/4: 0.6 %)

Nervesystemet

Perifer sensorisk neuropati

(G3/4: 1,2 %);

Dysgeusi (G3/4: 0 %)

Perifer motorisk neuropati

(G3/4: 0 %)

Øjne

Forhøjet lakrimation

(G3/4: 0,6 %)

Hjerte

Nedsat venstre ventrikelfunktion

(G3/4: 0,3 %)

Luftveje, thorax og mediastinum

Epistaxis (G3/4: 0 %);

Dyspnø (G3/4: 0,6 %);

Hoste (G3/4: 0 %)

Mave-tarmkanalen

Kvalme (G3/4: 2,4 %);

Diarré (G3/4: 1,2 %);

Stomatitis/Faryngitis

(G3/4: 0,9 %);

Opkastning (G3/4: 1,2 %)

Hud og subkutane væv

Alopeci;

Neglesygdomme (ikke alvorlig)

Exfoliativt udslæt (G3/4: 0,3 %)

Knogler, led, muskler og

bindevæv

Artralgi (G3/4: 0,3 %);

Myalgi (G3/4: 0,3 %)

Almene symptomer og reaktioner

på administrationsstedet

Træthed (G3/4: 3,9 %);

Væskeretention (alvorlig: 0,6 %)

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Adjuverende behandling med Docefrez 75 mg/m² i kombination med doxorubicin og

cyclophosphamid hos patienter med lymfeknude-positiv (TAX 316) og lymfeknude-negativ

(GEICAM 9805) brystkræft – pooled data:

Systemorganklasser i

henhold til MedDRA-

databasen

Meget almindelige

bivirkninger

Almindelige

bivirkninger

Ikke almindelige

bivirkninger

Infektioner og parasitære

sygdomme

Infektioner

(G3/4: 2,4 %);

Neutropenisk

infektion(G3/4: 2,7%)

Blod og lymfesystem

Anæmi (G3/4: 3 %);

Neutropeni (G3/4:

59,2 %);

Trombocytopeni (G3/4:

1,6 %);

Febril neuropeni

(G3/4: NA)

Immunsystemet

Overfølsomhed (G3/4:

0,6 %)

Metabolisme og

ernæring

Anoreksi (G3/4: 1,5 %)

Nervesystemet

Dysgeusi (G3/4: 0,6 %);

Perifer sensorisk

neuropati (G3/4: <

0,1 %)

Perifer motorisk

neuropati

(G3/4: 0 %);

Synkope (G3/4: 0 %)

Neurotoksicitet (G3/4:

0 %);

Døsighed (G3/4: 0 %)

Øjne

Konjunktivitis (G3/4: <

0,1 %)

Øget tåresekretion

(G3/4: < 0,1 %);

Hjerte

Arytmi (G3/4: 0,2 %)

Vaskulære sygdomme

Hedeture (G3/4: 0,5%)

Hypotension (G3/4:

0 %);

Flebitis (G3/4: 0 %)

Lymfødem (G3/4: 0 %)

Luftveje, thorax og

mediastinum

Hoste (G3/4: 0 %)

Mave-tarmkanalen

Kvalme (G3/4: 5,0 %)

Stomatitis (G3/4:

6,0 %);

Opkastning (G3/4:

4,2 %);

Diarré (G3/4: 3,4 %);

Obstipation (G3/4:

0,5 %)

Mavesmerter

(G3/4: 0,4 %)

Colitis/enteritis/

perforering av tyktarmen

Hud og subkutane væv

Alopeci

(G3/4: < 0,1 %);

Hudsygdomme (G3/4:

0,6%)

Neglesygdomme (G3/4:

0,4 %

Knogler, led, muskler og

bindevæv

Myalgi (G3/4: 0,7 %);

Artralgi (G3/4: 0,2 %)

Det reproduktive system

og mammae

Amenorré (G3/4: NA)

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Almene symptomer og

reaktioner på

administrationsstedet

Asteni (G3/4: 10,0 %);

Feber (G3/4: NA);

Perifert ødem (G3/4:

0,2 %)

Undersøgelser

Vægtforøgelse (G3/4:

0%);

Vægttab (G3/4: 0,2 %)

Nervesystemet:

Perifer sensorisk neuropati fortsatte under opfølgning hos 12 patienter ud af 83 patienter med perifer

sensorisk neuropati ved slutningen af kemoterapien.

Hjerte:

Hjerteinsufficiens er rapporteret hos 18 ud af 1.276 patienter i opfølgningsperioden. I

lymfeknudepositiv-

forsøget (TAX 316) døde 1 patient i hver behandlingsarm af hjertesvigt.

Alopeci fortsatte under opfølgning hos 25 patienter ud af de 736 patienter med alopeci ved slutningen

Hud og subkutane væv:

af kemoterapien.

Amenorré fortsatte under opfølgning hos 140 patienter ud af de 251 patienter med amenorré ved

slutningen af kemoterapien.

Det reproduktive system og mammae:

Almene symptomer og reaktioner på administrationsstedet:

Perifert ødem fortsatte under opfølgning hos 18 patienter ud af de 112 patienter med perifert ødem

ved slutningen af kemoterapien i TAX 316-forsøget, mens lymfødem fortsatte hos 4 ud af 5 patienter

med lymfødem ved slutningen af kemoterapien i GEICAM 9805-forsøget.

Akut leukæmi / myelodysplastisk syndrom

Ved en median opfølgningtid på 77 måneder forekom akut leukæmi hos 1 ud af 532 (0,2%) patienter,

som fik docetaxel, doxorubicin og cyclophosphamid i GEICAM 9805-forsøget. Der blev ikke set

nogen tilfælde hos patienter, der fik fluoruracil, doxorubicin og cyclophosphamid. Myelodysplastisk

syndrom blev ikke diagnosticeret i nogen af behandlingsgrupperne.

Tabellen nedenfor viser, at hyppigheden af grad 4 neutropeni, febril neutropeni og neutropenisk

infektion var lavere hos patienter, der fik G-CSF profylaktisk, efter det blev gjort obligatorisk i

TACarmen i GEICAM-forsøget.

Neutropeniske komplikationer hos patienter, der får TAC med eller uden G-CSF-profylakse

(GEICAM 9805)

Uden primær G-

CSFprofylakse

(n = 111)

n (%)

Med primær G-

CSFprofylakse

(n = 421)

n (%)

Neutropeni (grad 4)

104 (93.7)

135 (32.1)

Febril neutropeni

28 (25.2)

23 (5.5)

Neutropenisk infektion

14 (12.6)

21 (5.0)

Neutropenisk infektion (grad 3-4)

2 (1.8)

5 (1.2)

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Docefrez 75 mg/m

i kombination med cisplatin og 5-fluorouracil til gastrisk adenocarcinoma-kræft

Systemorganklasser i henhold

til MedDRA-databasen

Meget almindelige

bivirkninger

Almindelige bivirkninger

Infektioner og parasitære

sygdomme

Neutropenisk infektion;

Infektion (G3/4: 11,7 %)

Blod og lymfesystem

Anæmi (G3/4: 20,9 %);

Neutropeni (G3/4: 83,2 %);

Trombocytopeni (G3/4: 8,8 %);

Febril neutropeni

Immunsystemet

Overfølsomhed (G3/4: 1,7 %)

Metabolisme og ernæring

Anoreksi (G3/4: 11,7 %)

Nervesystemet

Perifer sensorisk neuropati

(G3/4: 8,7 %)

Svimmelhed (G3/4: 2,3 %);

Perifer motorisk neuropati

(G3/4: 1,3 %)

Øjne

Forhøjet lakrimation (G3/4: 0 %)

Øre og labyrint

Nedsat hørelse (G3/4: 0 %)

Hjerte

Arytmi (G3/4: 1,0 %)

Mave-tarmkanalen

Diarré (G3/4: 19,7 %);

Kvalme (G3/4: 16 %);

Stomatitis (G3/4: 23,7 %);

Opkastning (G3/4: 14,3 %)

Konstipation (G3/4: 1,0 %);

Gastrointestinale smerter

(G3/4: 1,0 %);

Øsofagitis/dysfagi/odynofagi

(G3/4: 0,7 %)

Hud og subkutane væv

Alopeci (G3/4: 4,0 %)

Kløende udslæt (G3/4: 0,7 %);

Neglesygdomme (G3/4: 0,7 %);

Hudafskalning (G3/4: 0 %)

Almene symptomer og reaktioner

på administrationsstedet

Letargi (G3/4: 19,0 %);

Feber (G3/4: 2,3 %);

Væskeretention

(alvorlig/livstruende: 1 %)

Febril neutropeni og neutropenisk infektion forekom hos respektivt 17,2 % og 13,5 % af patienterne,

uanset anvendelse af G-CSF. G-CSF blev anvendt som sekundær profylakse hos 19,3 % af patienterne

(10,7 % af cyklus). Febril neutropeni og neutropenisk infektion forekom respektivt hos 12,1 % og

3,4 % af patienterne, når patienterne modtog profylaktisk G-CSF, hos 15,6 % og 12,9 % af patienterne

uden profylaktisk G-CSF (se punkt 4.2).

Blod og lymfesystem:

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Induktions kemoterapi efterfulgt af strålebehandling (TAX 323)

Docefrez 75 mg/m2 i kombination med cisplatin og 5-fluorouracil( til hoved- og halskræft):

Systemorganklasser i

henhold til MedDRA-

databasen

Meget almindelige

bivirkninger

Almindelige

bivirkninger

Ikke almindelige

bivirkninger

Infektioner og parasitære

sygdomme

Infektion (G3/4:

6,3 %);

Neutropenisk infektion

Benigne, maligne og

uspecificerede tumorer

(inkl. cyster og polypper)

Kræftsmerter

(G3/4: 0,6 %)

Blod og lymfesystem

Neutropeni

(G3/4: 76,3 %);

Anæmi (G3/4: 9,2 %);

Trombocytopeni

(G3/4: 5,2 %)

Febril neutropeni

Immunsystemet

Overfølsomhed (ikke

alvorlig)

Metabolisme og

ernæring

Anoreksi (G3/4: 0,6 %)

Nervesystemet

Dysgeusi/parosmi;

Perifer sensorisk

neuropati (G3/4: 0,6 %)

Svimmelhed

Øjne

Forhøjet lakrimation;

Konjunktivitis

Øre og labyrint

Nedsat hørelse

Hjerte

Myokardial iskæmi

(G3/4: 1,7 %)

Arytmi (G3/4: 0,6 %)

Vaskulære sygdomme

Venesygdomme

(G3/4: 0,6 %)

Mave-tarmkanalen

Kvalme (G3/4: 0,6 %);

Stomatitis (G3/4:

4,0 %);

Diarré (G3/4: 2,9 %);

Opkastning

(G3/4: 0,6 %)

Konstipation;

Øsofagitis/dysfagi/

odynofagi (G3/4: 0,6 %);

Gastrointestinale

smerter;

Dyspepsi;

Gastrointestinale

blødninger (G3/4: 0,6 %)

Hud og subkutane væv

Alopeci (G3/4: 10,9 %)

Kløende udslæt;

Tør hud;

Hudafskalning

(G3/4: 0,6 %)

Knogler, led, muskler og

bindevæv

Myalgi (G3/4: 0,6 %)

Almene symptomer og

reaktioner på

administrationsstedet

Letargi (G3/4: 3,4 %);

Pyreksi (G3/4: 0,6 %);

Væskeretention;

Ødem

Undersøgelser

Vægtstigning

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Induktions kemoterapi efterfulgt af kemo- og stråleterapi (TAX 324)

Systemorganklasser i

henhold til MedDRA-

databasen

Meget almindelige

bivirkninger

Almindelige

bivirkninger

Ikke almindelige

bivirkninger

Infektioner og parasitære

sygdomme

Infektion (G3/4: 3,6 %)

Neutropenisk infektion

Benigne, maligne og

uspecificerede tumorer

(inkl. cyster og

polypper)

Cancersmerter

(G3/4: 1,2 %)

Blod og lymfesystem

Neutropeni (G3/4:

83,5 %); Anæmi (G3/4:

12,4 %);

Trombocytopeni

(G3/4: 4,0 %);

Febril neutropeni

Immunsystemet

Overfølsomhed

Metabolisme og

ernæring

Anoreksi (G3/4: 12,0 %)

Nervesystemet

Dysgeusi/parosmi

(G3/4: 0,4%);

Perifer sensorisk

neuropati (G3/4: 1,2 %)

Svimmelhed

(G3/4: 2,0 %);

Perifer motorisk

neuropati (G3/4: 0,4 %)

Øjne

Forhøjet lakrimation

Konjunktivitis

Øre og labyrint

Nedsat hørelse

(G3/4: 1,2 %)

Hjerte

Arytmi (G3/4: 2,0 %)

Iskæmisk hjertesygdom

Vaskulære sygdomme

Venøs sygdom

Mave-tarmkanalen

Kvalme (G3/4: 13,9 %);

Stomatitis

(G3/4: 20,7 %);

Opkastning

(G3/4: 8,4 %)

Diarré (G3/4: 6,8 %);

Øsofagitis/dysfagi/

odynofagi

(G3/4: 12,0 %)

Konstipation

(G3/4: 0,4 %)

Dyspepsi (G3/4: 0,8 %)

Gastrointestinal smerte

(G3/4: 1,2 %)

Gastrointestinal

blødning (G3/4: 0,4 %)

Hud og subkutane væv

Alopeci (G3/4: 4,0 %);

Kløende udslæt

Tør hud; Afskalning

Knogler, led, muskler og

bindevæv

Myalgi (G3/4: 0,4 %)

Almene symptomer og

reaktioner på

administrationsstedet

Letargi (G3/4: 4,0 %);

Febril tilstand

(G3/4: 3,6%)

Væskeretention

G3/4: 1,2 %)

Ødemer (G3/4: 1,2%)

Undersøgelser

Vægttab

Vægtøgning

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Erfaringer efter markedsføring:

Der er rapporter om meget sjældne tilfælde af akut myeloid leukemi og myelodyplasisk syndrom, når

docetaxel blev administreret i kombination med andre kemoterapeutiske stoffer og/eller radioterapi.

Benigne, maligne og uspecificerede tumorer (inkl. Cyster og polypper):

Der er rapporter om knoglemarvsdepression og andre hæmatologiske bivirkninger. Der er rapporter

om dissemineret intravaskulær koagulation (DIC), ofte i forbindelse med sepsis eller multiorgan-svigt.

Blod og lymfesystem:

Der er rapporter om tilfælde af anafylaktisk chok, nogle gange fatale.

Immunsystemet:

Der er observeret sjældne tilfælde af kramper eller forbigående tab af bevidstheden under

administration af docetaxel. Disse reaktioner er også set under infusion med lægemidlet.

Nervesystemet:

Der er observeret meget sjældne tilfælde af forbigående synsforstyrrelser (glimt, lysglimt, pletter i

synsfeltet) typisk forekommende under infusion med lægemidlet og i forbindelse med

overfølsomheds-reaktioner. Disse var reversible ved ophør af behandlingen. Tilfælde af lakrimation

med eller uden konjunktivitis, da der er sjældne rapporter om tilfælde af obstruktion af tårekanalerne,

som resulterede i usædvanlig kraftigt tåreflod.

Øjne:

Der er rapporter om sjældne tilfælde af ototoksicitet, nedsat hørelse og/eller tab af hørelse.

Øre og labyrint:

Sjældne tilfælde af myokardieinfarkt er rapporteret.

Hjerte:

Venøse tromboemboliske tilfælde er sjældent rapporteret.

Vaskulære sygdomme:

Der er sjældne rapporter om akut respiratorisk åndedrætsbesvær, interstitial pneumoni og pulmonar

fibrosis. Der er rapporter om sjældne tilfælde af radiation pneumonitis er rapporteret hos patienter,

som modtog samtidig radioterapi.

Luftveje, thorax og mediastinum:

Der er rapporter om sjælden forekomst af dehydrering som en konsekvens af gastrointestinale lidelser,

gastrointestinal perforation, iskæmisk colitis, colitis og neutropenisk enterocolitis. Der er rapporter

om sjældne tilfælde af ileus og intestinal obstruktion.

Mave-tarmkanalen:

Hovedsagelig hos patienter med præ-eksisterende leversygdomme er der rapporter om meget sjældne

tilfælde af hepatitis, nogle gange fatale.

Lever og galdeveje:

Med docetaxel er der rapporter om meget sjældne tilfælde af bulløst udslæt, såsom erythema

multiforme, Stevens-Johnson syndrom og toksisk epidermal nekrolyse. Andre samtidige risikofaktorer

kan muligvis have medvirket til udviklingen af disse virkninger. Ved behandling med docetaxel er der

rapporteret om sclerodermi-lignende forandringer, som ofte går forud for perifer lymfødem.

Hud og subkutane væv:

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Der er sjældne rapporter om radiation recall-fænomen.

Almene symptomer og reaktioner på administrationsstedet:

Væskeretention er ikke ledsaget af akutte episoder af oliguri eller hypotension. Dehydrering og

pulmonar ødem er sjældent rapporteret.

4.9

Overdosering

Der er få rapporter om overdosering. Der er ingen kendt antidot til overdosering med docetaxel. I

tilfælde af en overdosis skal patienten indlægges på en specialafdeling og de vitale funktioner skal

følges nøje. I tilfælde af en overdosis kan der forventes en forværring af bivirkninger. De forventede

komplikationer ved overdosis vil være knoglemarvsuppression, perifer neurotoksicitet og mucositis.

Patienter bør modtage terapeutisk G-CSF så snart som muligt efter overdosering er erkendt. Om

nødvendigt bør man tage andre passende symptomatiske forholdsregler.

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Farmakoterapeutisk klassifikation: Taxaner, ATC kode: L01CD 02

Docetaxel er et antineoplastisk stof, som virker ved at facilitere polymerisering af tubulin til stabile

mikrotubuli og hæmme depolymerisering af mikrotubuli til tubulin, hvilket medfører et udtalt fald i

koncentrationen af frit tubulin. Binding af docetaxel til mikrotubuli medfører ingen ændring i antallet

af protofilamenter.

Prækliniske data

In vitro

-forsøg har vist, at Docetaxel ødelægger det mikrotubulære netværk i celler, som er essentielle

for mitosen og cellulære funktioner i interfasen.

Docetaxel fandtes

in vitro

at være cytotoksisk over for forskellige murine og humane tumorcellelinjer

samt over for humane tumorceller fra frisk udtaget væv i klonogene assays. Docetaxel opnår høje

intracellulære koncentrationer og forbliver længe intracellulært. Docetaxel fandtes ydermere at være

aktivt over for nogle, men ikke alle cellelinjer, der udviste overekspression af p-glycoprotein, hvis

tilstedeværelse er bestemt af "multidrug resistance"-genet (MDR-genet).

In vivo

er docetaxels aktivitet

uafhængig af behandlingsregimet og har eksperimentelt vist et bredt spektrum af antineoplastisk

aktivitet over for murine og transplanterede humane tumorer.

Kliniske data

Docefrez i kombination med doxorubicin og cyclophosfamid: adjuverende behandling

Brystkræft

Patienter med operabel, lymfeknude-positiv brystkræft (TAX 316)

Data fra et multicenter åbent randomiseret forsøg støtter anvendelsen af den adjuverende behandling

til patienter med operabel lymfeknude-positiv brystkræft og KPS ≥ 80 % i alderen mellem 18 og 70

år. Efter stratificering i henhold til antallet af positive lymfeknuder (1-3, 4+), blev 1491 patienter

randomiseret til enten at få enten docetaxel 75 mg/m

administreret en time efter doxorubicin 50

mg/m

og cyclophosfamid 500 mg/m

(TAC arm), eller doxorubicin 50 mg/m

, fulgt af fluorouracil

500 mg/ m

og cyclophosfamid 500 mg/m

(FAC arm). Begge regimer blev administreret en gang

hver 3. uge i 6 perioder. Docetaxel blev administreret som en 1-times infusion. Alle andre lægemidler

blev givet som intravenøs bolus på dag 1. G-CSF blev administreret som sekundær profylakse til

patienter, som fik kompliceret neutropeni (febril neutropeni, forlænget neutropen eller infektion).

Patienter på TAC-armen fik antibiotisk profylakse med ciprofloxacin 500 mg oralt 2 gange daglig i 10

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

dage, startende på dag 5 af hver periode, eller lignende. Efter den sidste cyklus af kemoterapi, fik

patienter i begge arme, der havde positive østrogen- og/eller progesteron receptorer tamoxifen 20 mg

daglig i op til 5 år. Adjuverende stråleterapi blev givet i henhold til eksisterende vejledninger på de

deltagende centre og blev givet til 69 % af patienterne, som fik TAC, og 72 % af patienterne som fik

FAC. En interim-analyse blev udført med et median-opfølgning ved 55 måneder. Der blev vist

signifikant længere sygdomsfri overlevelse i TAC-armen end FAC-armen. Forekomsten af tilbagefald

ved 5 år var reduceret hos de patienter som fik TAC, sammenlignet med dem, som fik FAC

(henholdsvis 25 % versus 32 %). Det betyder en absolut risikoreduktion på 7 % (p = 0,001). Total

overlevelse ved 5 år var også signifikant forøget med TAC i forhold til FAC /henholdsvis 87 % versus

81 %). Det betyder en absolut reduktion i risikoen for død på 6 % (p = 0,008). Fordelingen af TAC-

behandlede patienter ifølge allerede definerede større prognostiske faktorer blev analyseret:

Sygdomsfri overlevelse

Total overlevelse

Patient

fordeling

Antal

patienter

Hazard

ratio*

95 % CI

P =

Hazard

ratio*

95 % CI

p =

Antal positive

lymfeknuder

I alt

0,72

0,59-0,88

0,001

0,70

0,53-0,91

0,008

1-3

0,61

0,46-0,82

0,0009

0,45

0,29-0,70

0,0002

4+

0,83

0,63-1,08

0,17

0,94

0,66-1,33

0,72

* En Hazard ratio på mindre end 1 indikerer, at TAC kan associeres med længere

sygdomsfri overlevelse og længere total overlevelse sammenlignet med FAC.

Den gavnlige effekt af TAC blev ikke bevist hos patienter med 4 eller flere positive lymfeknuder

(37 % af patienterne) ved tidspunktet for interim-analyse. Effekten synes mindre end hos patienter

med 1-3 positive lymfeknuder. Fordelingen af fordele/ulemper blev ikke fuldt ud defineret hos

patienter med 4 eller flere positive lymfeknuder på dette analysestadie.

Patienter med operabel, lymfeknude-negativ brystkræft, egnet til behandling med kemoterapi

(GEICAM 9805)

Data fra et multicenter, åbent, randomiseret forsøg støtter anvendelsen af docetaxel som adjuverende

behandling til patienter med operabel, lymfeknude-negativ brystkræft, der er egnede til

kemoterapibehandling. 1.060 patienter blev randomiseret til at få enten docetaxel 75 mg/m

administreret 1 time efter doxorubicin 50 mg/m

og cyclophosphamid 500 mg/m

(539 patienter i

TAC-armen) eller doxorubicin 50 mg/m2 efterfulgt af fluoruracil 500 mg/m2 og cyclophosphamid

500 mg/m2 (521 patienter i FAC-armen) som adjuverende behandling. Patienterne havde operabel,

lymfeknude-negativ brystkræft med høj risiko for tilbagefald ifølge 1998 St. Gallen-kriterierne

(tumorstørrelse > 2 cm og/eller negative østrogenreceptorer (ER) og progesteronreceptorer (PR)

og/eller høj histologisk/nukleær grad (grad 2 til 3) og/eller alder < 35 år). Begge regimer blev

administreret en gang hver 3. uge i 6 cykler. Docetaxel blev administreret som infusion over 1 time,

alle andre lægemidler blev givet intravenøst på dag 1 hver 3. uge. Primær G-CSF-profylakse blev

gjort obligatorisk i TAC-armen, efter 230 patienter var blevet randomiseret. Hyppigheden af grad 4

neutropeni, febril neutropeni og neutropenisk infektion blev reduceret hos patienter der fik primær

GCSF-profylakse (se pkt. 4.8). I begge arme fik patienter med ER + og/eller PR+ tumorer 20 mg

tamoxifen en gang daglig i op til 5 år efter den sidste kemoterapicyklus. Adjuverende strålebehandling

blev administreret i henhold til guidelines på de deltagende behandlingssteder og blev givet til 57,3 %

af de patienter, der fik TAC, og til 51,2 % af de patienter, der fik FAC.

Den mediane varighed af follow-up perioden var 77 måneder. Der blev vist signifikant længere

sygdomsfri overlevelse i TAC-armen sammenlignet med FAC-armen. TAC-behandlede patienter

havde 32 % lavere risiko for tilbagefald sammenlignet med de patienter, der blev behandlet med FAC

(hazard-ratio = 0,68; 95 % CI (0,49-0,93); p = 0,01). Samlet overlevelse (SO) var også længere i

TAC-armen, hvor TAC-behandlede patienter havde 24 % lavere risiko for død sammenlignet med

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

FACbehandlede patienter (hazard ratio = 0,76; 95 % CI (0,46-1,26; p=0,29). Dog var fordelingen af

SO ikke signifikant forskellig i de to grupper.

Undergrupper af TAC-behandlede patienter efter prospektivt definerede betydningsfulde prognostiske

faktorer blev analyseret (se tabel nedenfor):

Undergruppeanalyser – adjuverende behandling hos patienter med lymfeknude-negativ brystkræft

(intent-to-treat analyse)

Undergruppe

Antal patienter i

TAC-gruppen

Sygdomsfri overlevelse

Hazard ratio*

95% CI

Samlet

0.68

0.49-0.93

Alderskategori 1

<50 år

≥50 år

0.67

0.67

0.43-1.05

0.43-1.05

Alderskategori 2

<35 år

≥35 år

0.31

0.73

0.11-0.89

0.52-1.01

Hormonel

receptorstatus

Negativ

Positiv

0.62

0.45-1.1

0.4-0.97

Tumour størrelse

≤2 cm

>2 cm

0.69

0.68

0.43-1.1

0.45-1.04

Histologisk grad

Grad 1 (inklusiv grader,

der ikke er fastsat)

Grad 2

Grad 3

0.79

0.77

0.59

0.24-2.6

0.46-1.3

0.39-0.9

Menopausal status

Præ-Menopausal

Post-Menopausal

0.64

0.72

0.40-1

0.47-1.12

* Hazard ratio (TAC/FAC) på mindre end 1 indikerer, at der er en sammenhæng mellem TAC og en

længere sygdomsfri overlevelse, sammenlignet med FAC.

Der blev udført eksplorativ undergruppeanalyse af sygdomsfri overlevelse for patienter, der opfylder

kriterierne for kemoterapi ifølge 2009 St. Gallen-kriterierne – (ITT population). Resultaterne er anført

nedenfor.

TAC

FAC

Hazard ratio

(TAC/FAC)

Undergruppe

(n=539)

(n=521)

(95% CI)

p-værdi

Opfylder relativ

indikation

for kemoterapi

18/214

(8.4%)

26/227

(11.5%)

0.796

(0.434 - 1.459)

0.4593

48/325

(14.8%)

69/294

(23.5%)

0.606

(0.42 - 0.877)

0.0072

TAC = docetaxel, doxorubicin og cyclophosphamid

FAC = 5-fluoruracil, doxorubicin and cyclophosphamid

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

CI = Konfidensinterval; ER = østrogenreceptor

PR = progesteronreceptor

ER/PR-negativ eller grad 3 eller tumorstørrelse >5 cm

Den estimerede hazard ratio blev udregnet ved hjælp af Cox proportional hazard-model med

behandlingsgruppen som faktor.

Docefrez som enkeltstof

Der er udført to randomiserede, sammenlignende fase III-studier med docetaxel doseret hver 3. uge i

den anbefalede dosis på 100 mg/m

til patienter med metastatisk brystkræft. Der indgik henholdsvis

326 patienter, som tidligere havde fået behandling med alkylerende stoffer uden effekt , og 392

patienter, som tidligere havde fået behandling med anthracyclin uden effekt.

Hos de patienter, der tidligere havde fået behandling med alkylerende stoffer uden effekt, blev

docetaxel sammenlignet med doxorubicin (75 mg/m

hver 3. uge). Uden at påvirke overlevelsestiden

(docetaxel 15 måneder mod doxorubicin 14 måneder, p = 0,38) eller tiden til progression (docetaxel

27 uger mod doxorubicin 23 uger, p = 0,54), øgede docetaxel responsraten (52 % mod 37 %, p = 0,01)

og gav hurtigere respons (12 uger mod 23 uger, p = 0,007).

3 patienter (2 %), der fik docetaxel, ophørte med behandlingen grundet væskeretention, hvorimod 15

patienter (9 %), der fik doxorubicin, stoppede behandlingen grundet hjertetoksicitet (3 tilfælde af fatal

hjerteinsufficiens).

Hos de patienter, der tidligere havde fået behandling med anthracyclin uden effekt, blev docetaxel

sammenlignet med kombinationsbehandling med mitomycin C og vinblastine (12 mg/m

hver 6. uge

og 6 mg/m

hver 3. uge). Docetaxel øgede responsraten (33 % mod 12 %, p < 0,0001), forlængede

tiden til progression (19 uger mod 11 uger, p = 0,0004), samt forlængede overlevelsen (11 måneder

mod 9 måneder, p = 0,01).

I de 2 her nævnte fase III-studier viste docetaxel den samme sikkerhedsprofil som tidligere blev set i

fase II-studierne (se pkt. 4.8).

Et åbent multicenter randomiseret fase III-studie blev udført for at sammenligne docetaxel monoterapi

med paclitaxel i behandlingen af fremskreden brystkræft hos patienter, hvis tidligere behandling

havde inkluderet et antracyklin. 449 patienter blev randomiseret til enten at modtage docetaxel

monoterapi 100 mg/m

givet som 1 times infusion eller paclitaxel 175 mg/m

givet som en infusion

over 3 timer. Begge behandlingsmåder blev administreret hver 3. uge.

Docetaxel forlængede median-tiden til progression (24,6 uger vs. 15,6 uger; p < 0,01) og median-

overlevelse (15,3 måneder vs 12,7 måneder; p = 0,03) uden at påvirke det primære endepunkt (32 %

vs. 25 %, p = 0,10), samlet respons rate (32 % vs 25 %, p = 0,10).

Flere grad 3/4 bivirkninger blev observeret for Docefrez-monoterapi (55,4 %) sammenlignet med

paclitaxel (23,0 %).

Docefrez i kombination med doxorubicin

Et stort randomiseret fase III-studie, med 429 tidligere ubehandlede patienter med metastatisk

sygdom, er blevet udført med doxorubicin (50 mg/m

) i kombination med docetaxel (75 mg/

) (AT-

arm) versus doxorubicin (60 mg/m

) i kombination med cyclophosfamid (600 mg/m

) (AC-arm).

Begge regimer blev indgivet på dag 1 hver 3. uge.

Tiden til progression (TTP) var signifikant længere i AT-armen i forhold til AC-armen,

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

p = 0,0138. TTP-medianen var 37,3 uger (95 % CI: 33,4 - 42,1) i AT-armen og 31,9 uger (95 %

CI: 27,4 - 36,0) i AC-armen.

Den totale responshyppighed var signifikant højere i AT-armen i forhold til AC-armen, p = 0,009.

Total responshyppighed var 59,3 % (95 % CI: 52,8 - 65,9) I AT armen i forhold til 46,5 % (95 %

CI: 39,8 - 53,2) i AC armen.

I dette forsøg viste AT-armen en hyppigere forekomst af alvorlig neutropeni (90 % versus 68,6 %),

febril neutropeni (33,3 % versus 10 %), infektion (8 % versus 2,4 %), diarré (7,5 % versus 1,4 %),

asteni (8,5 % versus 2,4 %) og smerter ((2,4 % versus 0 %) end AC-armen. På den anden side viste

AC-armen en hyppigere forekomst af alvorlig anæmi (15,8 % versus 8,5 %) end AT-armen og tillige

en hyppigere forekomst af alvorlig hjertetoksicitet: hjerteinsufficiens (3,8 % versus 2,8 %), total

LVEF-nedsættelse ≥20 % (13,1 % versus 6,1 %), total LVEF-nedsættelse ≥ 30 % (6,2 % versus

1,1 %). Toksisk død forekom hos 1 patient i AT-armen (hjerteinsufficiens) og i 4 patienter i AC-

armen (1 på grund af septisk shock og 3 på grund af hjerteinsufficiens). I begge arme var

livskvaliteten målt via et EORTC-spørgeskema sammenlignelig og stabil under behandling og

opfølgning.

Docefrez i kombination med trastuzumab

Docetaxel i kombination med trastuzumab blev undersøgt til behandling af patienter med metastatisk

brystkræft, hvis tumorer var HER2-positive, og som ikke tidligere havde fået kemoterapi for

metastatisk sygdom. 186 patienter blev randomiseret til at få docetaxel (100 mg/m

) med eller uden

trastuzumab. 60 % af patienter fik først anthracyclinbaseret adjuverende kemoterapi. docetaxel +

trastuzumab var effektivt til patienterne, uanset om de havde fået adjuverende anthracyclin eller ikke.

Den primære testmetode, som blev anvendt til at bestemme HER2-positivitet i dette pivotal-studie var

immunohistokemi (IHC). En mindre del af patienterne blev testet ved hjælp af fluoroscence in situ

hybridization (FISH). I dette forsøg havde 87 % af patienterne sygdom, som var IHC 3+, og 95 % af

de inkluderede patienter havde sygdom, som var IHC3+ og/eller patienterne var FISH positive.

Resultaterne af effekten er opsummeret i den følgende tabel:

Parameter

Docetaxel plus trastuzumab

n = 92

Docetaxel

n = 94

Response rate

(95 % CI)

61 %

(50-71)

34 %

(25-45)

Gennemsnitlig varighed af respons

(måneder)

(95 % CI)

11,4

(9,2-15,0)

(4,4-6,2)

Gennemsnitlig TTP (måneder)

(95 % CI)

10,6

(7,6-12,9)

(5,0-6,5)

Gennemsnitlig overlevelse

(måneder)

(95 % CI)

30,5

(26,8-ne)

22,1

(17,6-28,9)

TTP = tid til progression. "ne" indikerer at dette ikke kunne estimeres eller ikke blev nået.

Fuldt analysesæt (intent to treat)

Estimeret median overlevelse.

Docefrez i kombination med capecitabin

Data fra et randomiseret, kontrolleret, klinisk fase 3-multicenterstudie understøtter anvendelsen af

capecitabin i kombination med docetaxel til behandling af patienter med lokal fremskreden eller

metastatisk brystkræft hos hvem cytotoksisk kemoterapi med et anthracyklin, har været uden effekt. I

dette kliniske forsøg randomiseredes 255 patienter til behandling med docetaxel (75 mg/m

som en 1-

times intravenøs infusion hver 3. uge) og capecitabin (1250 mg/m

to gange daglig i 2 uger efterfulgt

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

af en uges pause). 256 patienter blev randomiseret til behandling med docetaxel alene (100 mg/ m

som 1 times intravenøs infusion hver 3. uge). Overlevelsen var bedre i kombinationsarmen med

docetaxel + capecitabin (p = 0,0126). Den mediane overlevelse var 442 dage (docetaxel +

capecitabin) vs. 352 dage (docetaxel alene). De objektive responsrater i den randomiserede population

(investigators vurdering) var 41,6 % (docetaxel+capecitabin) vs. 29,7 % (docetaxel alene); p =

0,0058. Tid indtil progressiv sygdom var længere i kombinationsarmen med Xeloda + docetaxel (p <

0,0001). Den mediane tid indtil progression var 186 dage (docetaxel + capecitabin) vs. 128 dage

(docetaxel alene).

Patienter, der tidligere har fået behandling med kemoterapi med eller uden strålebehandling.

Ikke-småcellet lungekræft

I et fase III-studie med tidligere behandlede patienter var tid til progression (12,3 uger vs. 7 uger) og

den samlede overlevelse signifikant længere for docetaxel ved doseringen 75 mg/m

end for bedste

palliative behandling. Den 1-årige overlevelsesrate var signifikant længere med docetaxel (40 %) end

for bedste palliative behandling (16 %).

Der var mindre brug af smertestillende morfika (p < 0,01), smertestillende ikke-morfika (p < 0,01),

anden ikke-sygdomsrelateret medicin (p = 0,06) og strålebehandling (p < 0,01) hos de patienter, der

fik behandling med docetaxel ved doseringen 75 mg/m

end hos patienterne, der fik bedste palliative

behandling.

Den samlede overlevelsesrate var 6,8 % i de evaluerbare patienter, og median-varigheden for respons

var 26,1 uge.

Docefrez i kombination med platinmidler hos patienter der ikke tidligere er behandlet med kemoterapi

1218 patienter med inoperabel ikke-småcellet lungekræft stadium IIIB eller IV med KPS på 70 %

eller mere og som ikke tidligere havde fået kemoterapi mod denne tilstand, blev i et fase III-studie

randomiseret til enten docetaxel (T) 75 mg/m

administreret som 1-times infusion umiddelbart

efterfulgt af cisplatin (Cis) 75 mg/m

administreret i løbet af 30-60 minutter hver 3. uge, docetaxel 75

mg/m

som en 1-times infusion i kombination med carboplatin (AUC 6 mg/ml per min) administreret

i løbet af 30-60 minutter hver 3. uge, vinorelbin (V) 25 mg/ m

administreret i løbet af 6 til 10

minutter på dag 1, 8, 15, 22 efterfulgt af cisplatin 100 mg/m

administreret på dag 1 af cyklusser

gentaget hver 4. uge.

Overlevelsesdata,

median

progressionstid

responsrater

forsøgets

arme

illustreret

nedenstående tabel:

TCis n = 408 VCis n = 404

Statistisk analyse

Total overlevelse

(Primær endepunkt)

Median overlevelsestid (måneder)

1-års overlevelse (%)

2-års overlevelse (%)

11,3

10,1

Hazard ratio: 1,122

(97,2 % CI: 0.937;1,342)*

Behandlingsforskel 5,4 %

(95 % CI: -1,1;12,0)

Behandlingsforskel 6,2 %

(95 % CI: 0,2;12,3)

Gennemsnitlig tid til progression

(uger)

22,0

23,0

Hazard ratio: 1,032

(95 % CI: 0,876;1,216)

Total response rate (%)

31,6

24,5

Behandlingsforskel

(95 % CI: 0,7;13,5)

*: rettet for multible sammenligninger og justeret for stratification-faktorer (stadie af sygdommen og

behandlingsregion), baseret på beregnelig patientpopulation.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Sekundære endepunkter inkluderede forandring i smerter, global rating af livskvalitet med EuroQoL-

5D, lungekræft-symptomskala, og forandringer i karnosfkys performance status. Resultater på disse

endepunkter understøttede de primære endepunkter-resultater.

For docetaxel/carboplatin-kombinationen kunne der hverken bevises ækvivalent eller non-inferior

effekt sammenlignet med referencebehandlingen kombination VCis.

Sikkerheden og effekten af docetaxel i kombination med prednison eller prednisolon hos patienter

med hormonrefraktær prostatakræft blev undersøgt i et randomiseret multicenter fase III-forsøg. I alt

1006 patienter med KPS ≥ 60 blev randomiseret i følgende behandlingsgrupper:

Prostatakræft

Docetaxel 75 mg/m

hver 3. uge i 10 behandlingsrunder.

Docetaxel 30 mg/m

administreret ugentlig i de første 5 uger i en 6 ugers behandlingsrunde i

5 behandlingsrunder.

Mitoxantrone 12 mg/m

hver 3. uge i 10 behandlingsrunder.

Alle 3 behandlingsregimer blev administreret i kombination med prednison eller prednisolon 5 mg to

gange daglig, kontinuerligt.

De patienter, der fik docetaxel hver 3. uge, viste signifikant længere total overlevelse sammenlignet

med dem, der fik mitoxantrone. Stigningen i overlevelse set i armen med ugentlig docetaxel var ikke

statistisk signifikant sammenlignet med mitoxantron-kontrol-armen. Effekt-endepunkterne for

docetaxel-armene versus kontrol-armen er vist i den følgende tabel:

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Taget i betragtning af, at docetaxel givet hver uge gav en lidt bedre sikkerhedsprofil end docetaxel

administreret hver 3. uge, er det en mulighed, at nogle patienter kan have fordel af docetaxel

administreret hver uge.

Ingen statistiske forskelle blev observeret mellem behandlingsgrupperne i Global-livskvalitet.

En multicenter, åben, randomiseret undersøgelse har evalueret sikkerhed og effekt af docetaxel til

behandling af patienter med metastatisk gastrisk adenocarcinom, inklusive adenocarcinom af den

gastroøsofageale forbindelse. Patienterne havde ikke tidligere modtaget kemoterapi for metastatisk

sygdom. 445 patienter med KPS > 70 blev behandlet med enten docetaxel (T) (75 mg/m

på dag 1) i

kombination med cisplatin (C) (75 mg/m

på dag 1) og 5-fluorouracil (F) (750 mg/m

pr. dag i 5 dage)

eller cisplatin (100 mg/m

på dag 1) og 5-fluorouracil (1000 mg/m

pr. dag i 5 dage). Behandlings-

cyklus var på 3 uger for TCF-armen og 4 uger for CF-armen. Median-antallet af cyklusser

administreret pr. patient var 6 (med en range på 1-16) for TCF-armen sammenlignet med 4 (med en

range på 1-12) for CF-armen. Progressionstid (TTP) var det primære endepunkt. Nedsættelsen af

risikoen for progression var 32,1 % og blev associeret med en signifikant længere TTP (p = 0,0004) til

fordel for TCF-armen. Overlevelse i alt var også signifikant længere (p = 0,0201) til fordel for TCF-

armen med en nedsættelse af risikoen for død på 22,7 %. Effektresultater er vist i den følgende tabel:

Gastrisk adenocarcinom

Endepunkt

Docetaxel hver

3. uge

Docetaxel hver

Mitoxantrone

hver 3 .uge

Antal patienter

Median overlevelsestid (måneder)

95 % CI

Hazard ratio

95 % CI

p-værdi

18,9

(17,0-21,2)

0,761

(0,619-0,936)

0,0094

17,4

(15,7-19,0)

0,912

(0,747-1,113)

0,3624

16,5

(14,4-18,6)

Antal patienter

PSA**- response rate (%)

95 % CI

p-værdi*

45,4

(39,5-51,3)

0,0005

47,9

(41,9-53,9)

< 0,0001

31,7

(26,4-37,3)

Antal patienter Smerte-response

rate (%)

95 % CI

p-værdi*

34,6

(27,1-42,7)

0,0107

31,2

(24,0-39,1)

0,0798

21,7

(15,5-28,9)

Antal patienter

Tumor-response rate (%)

95 % CI

p-værdi*

12,1

(7,2-18,6)

0,1112

(4,2-14,2)

0,5853

(3,0-12,1)

Stratificeret log rank test

*Tærskel for statistisk signifikans =0,0175

**PSA: Prostata-Specific Antigen

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Undergruppe-analyser på tværs af alder, køn og race favoriserede samstemmende TCF-armen

sammenlignet med CF-armen.

En opfølgende analyse af overlevelse efter en median-tid på 41,6 måneder viste ikke længere

signifikant forskel, selv om TCF-regimet altid gav bedre resultater. Fordelen ved TCF-regimet kontra

CF-regimet var helt tydelig mellem 18 og 30 måneders follow-up.

Som helhed viste livskvalitet (LK) og kliniske fordele resultater i overensstemmelse med fremgang til

fordel for TCF-armen. De patienter, der blev behandlet i TCF-armen, havde længere tid til 5 %

definitiv forværring af den globale sundhedsstatus på QLQ-C30-spørgeskemaet (p = 0,0121) og en

længere tid til definitiv forværring af Karnofsky performance status (p = 0,0088) sammenlignet med

patienterne, som fik behandling med CF.

Induktions kemoterapi efterfulgt af strålebehandling (TAX 323)

Hoved- og halskræft

Sikkerheden og effekten af docetaxel i den indledende behandling af patienter med

pladecellecarcinom i hovedet og halsen (SCCHN) blev evalueret i en fase III, multicenter, åben,

randomiseret undersøgelse (TAX323). I denne undersøgelse blev 358 patienter med inoperabelt,

lokalt fremskreden SCCHN og WHO funktionsstatus 0 eller 1, randomiseret i en af to

behandlingsarme. Patienter i docetaxel-armen modtog docetaxel 75 mg/m

efterfulgt af cisplatin (P)

75 mg/m

efterfulgt af 5- fluorouracil (F) 750 mg/m

daglig som en kontinuerlig infusion i 5 dage.

Dette regime blev administreret hver 3. uge i 4 cyklusser i tilfælde hvor der som mindstemål blev

observeret mindre respons (> 25% reduktion i den bidimensionalt målte tumorstørrelse) efter 2

cyklusser. Ved slutningen af kemoterapi fik patienter, hvis sygdomstilstand ikke var forværret,

strålebehandling i 7 uger med et interval på mindst 4 uger og maksimalt 7 uger, udført efter fastlagte

retningslinier (TPF/RT). I komparator-armen af studiet fik patienterne cisplatin (P) 100 mg/m

efterfulgt af 5-fluorouracil (F) 1000 mg/m

(PF) daglig i 5 dage. Dette regime blev administreret hver

3. uge i 4 cyklusser hos patienter, hvor der som mindstemål efter 2 cyklusser blev observeret en

mindre respons (≥ 25 % reduktion i den bidimensionalt målte tumor størrelse). Efter endt kemoterapi,

med et minimum interval på 4 uger og et maksimum interval på 7 uger, blev de patienter, hvis

sygdom ikke forværredes, strålebehandlet (RT) i 7 uger i henhold til de fastlagte retningslinier

(PF/RT). Lokoregional behandling med stråling blev givet enten med en konventionel fraktion (1,8

Endepunkt

TCF

n = 221

CF

n = 224

Median TTP (måneder)

(95 % CI)

Hazard ratio

(95 % CI)

*p-værdi

(4,86-5,91)

(3,45-4,47)

1,473

(1,189-1,825)

0,0004

Median overlevelse (måneder)

(95 % CI)

2-års estimat (%)

Hazard ratio

(95 % CI)

*p-værdi

(8,38-10,58)

18,4

(7,16-9,46)

1,293

(1,041-1,606)

0,0201

Respons rate ialt (CR+PR) (%)

p-værdi

36,7

25,4

0,0106

Progressiv sygdom som bedste

overlevelse respons (%)

16,7

25,9

*Ustratificerede logrank-test

Effekten af docetaxel ved behandling af patienter med gastrisk adenocarcinom

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Gy-2,0 Gy en gang daglig, 5 dage om ugen til en total dosis på 66 til 70 Gy), eller

accelererede/hyperfraktionerede regimer af strålebehandling (to gange daglig, med et minimum

interfraktion-interval på 6 timer, 5 dage pr. uge). I alt 70 Gy blev anbefalet til accelererede regimer og

74 Gy for hyperfraktionerede systemer. Kirurgisk resektion blev tilladt efter kemoterapi, før eller efter

strålebehandling. Patienter fra TPF-armen blev behandlet med profylaktisk antibiotika med

ciprofloxacin 500 mg oralt 2 gange daglig i 10 dage. Behandlingen begyndte på dag 5 i hver cyklus,

eller tilsvarende. Det primære endepunkt i denne undersøgelse, progression-fri overlevelse (PFS), var

signifikant længere i TPF-armen sammenlignet med PF-armen, p = 0,0042 (median PFS: 11,4 vs. 8,3

måneder respektivt) med en samlet median-opfølgningstid på 33,7 måneder. Median overlevelse i alt

var også signifikant længere til fordel for TPF-armen sammenlignet med PF-armen (median OS: 18,6

vs. 14,5 måneder respektivt) med en 28 % reduktion af risikoen for død, p = 0,0128.

Effektresultaterne er vist i tabellen nedenfor:

Effekt af docetaxel i indledende behandling til patienter med inoperable, lokale fremskredne SCCHN

(Hensigt at behandle-analyse)

ENDEPUNKT

Docetaxel+

Cis+5-FU n = 177

Cis+5-FU

n = 181

Median progression fri overlevelse (måneder)

(95 % CI)

Tilpasset hazard ratio

(95 % CI)

*p-værdi

11,4

(10,1-14,0)

(7,4-9,1)

0,70

(0,55-0,89)

0,0042

Median overlevelse (måneder)

(95 % CI)

Hazard ratio

(95 % CI)

**p-værdi

18,6

(15,7-24,0)

14,5

(11,6-18,7)

0,72

(0,56-0,93)

0,0128

Bedste respons ialt til kemoterapi (%)

(95 % CI)

***p-værdi

67,8

(60,4-74,6)

53,6

(46,0-61,0)

0,006

Bedste respons ialt til undersøgelsesbehandling

[kemoterapi +/- strålebehandling] (%)

(95 % CI)

***p-værdi

72,3

(65,1-78,8)

58,6

(51,0-65,8)

0,006

Median varighed af respons til kemoterapi ±

strålebehandling (måneder)

(95 % CI)

Hazard ratio

(95 % CI)

**p-værdi

n = 128

15,7

(13,4-24,6)

n = 106

11,7

(10,2-17,4)

0,72

(0,52-0,99)

0,0457

Med en hazard ratio < 1 kan docetaxel

*Cox model (tilpasning til primær tumor, T og N kliniske stadier og PSWHO)

+ cisplatin+5-FU anvendes med fordel

**Logrank test

*** Chi-square-test

Livskvalitetsparametre

De patienter, der fik behandling med TPF udviklede signifikant mindre tilbagegang af deres globale

sundhedsscore i forhold til patienter i behandling med PF (p = 0,01, under anvendelse af EORTC

QLQ-C30-skalaen).

Kliniske fordelsparametre

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Statusskalaen for hoved- og halsunderskalaer (PSS-HN) var designet til at måle sprogforståelse, evnen

til at indtage føde offentligt samt en normal kost. Skalaen var signifikant til fordel for TPF i forhold til

Median tid til første tilbagegang af WHO performance status var signifikant længere i TPF-armen end

med PF. Smerteintensitet-scoren forbedredes under behandlingen i begge grupper, hvilket indikerer en

god smertekontrol.

Induktions kemoterapi efterfulgt af kemostråleterapi (TAX 324)

Sikkerheden og effekten af docetaxel i den indledende behandling af patienter med lokalt

fremskredent pladecellecarcinom i hoved og hals (SCCHN) blev evalueret i et randomiseret,

multicenter, open-label fase III studie (TAX 324). I dette studie blev 501 patienter med lokalt

fremskredent SCCHN og en WHO funktionsstatus på 0 eller 1, randomiseret i en af to arme.

Studiepopulationen bestod af patienter med teknisk uresekterbar sygdom, patienter med lav chance for

kirurgisk helbredelse og patienter med bevarelse af organer som mål. Evaluering af effekt og

sikkerhed blev foretaget udelukkende ud fra kriterier om overlevelse. Succesrig organbevarelse indgik

ikke formelt som succeskriterium. Patienter i docetaxel-armen modtog docetaxel (T) 75 mg/m

intravenøs infusion på dag 1, efterfulgt af cisplatin (P) 100 mg/m

administreret som en 30 minutter til

3 timers intravenøs infusion, efterfulgt af kontinuerlig intravenøs infusion af 5-fluorouracil(F) 1000

mg/m

/dag fra dag 1 til dag 4. Disse cyklusser blev gentaget hver 3. uge i 3 cyklusser. Patienter uden

forværret sygdom skulle ifølge protokollen modtage CRT (PF/CRT). Patienter i komparator-armen

modtog cisplatin (P) 100 mg/m

administreret som en 30 minutter til 3 timers intravenøs infusion på

dag 1, efterfulgt af kontinuerlig intravenøs infusion af 5-fluorouracil(F) 1000 mg/m

/dag fra dag 1 til

dag 5. Disse cyklusser blev gentaget hver 3. uge i 3 cyklusser. Alle patienter uden forværret sygdom

skulle ifølge protokollen modtage CRT (PF/CRT).

Efter induktions-kemoterapi skulle patienter i begge behandlingsarme modtage 7 ugers CRT med et

minimumsinterval på 3 uger, og ikke senere end 8 uger efter påbegyndelse af sidste cyklus (dag 22 til

dag 56 af sidste cyklus). Under strålebehandlingsforløbet blev der givet carboplatin (AUC 1,5)

ugentligt som en 1-times intravenøs infusion med et maksimum på 7 doser. Stråling blev udført med

megavolt udstyr, med en daglig fraktionering (2 Gy pr. dag, 5 dage om ugen i 7 uger, dosis i alt 70-72

Gy). Kirurgisk indgreb på det primære sygdomssted og/eller hals kunne overvejes når som helst efter

endt CRT. Alle patienter i studiets docetaxel-arm modtog profylaktisk antibiotika. Det primære

endepunkt for effektivitet i dette studie, overlevelse i alt (OS), var signifikant længere (logrank-test,

p=0,0058) i det regime, der indeholdt docetaxel sammenlignet med PF (median OS: 70,6 mod 30,1

måneder, respektivt), med en 30 % nedsat risiko i mortalitet sammenlignet med PF (hazard ratio (HR)

= 0,70; 95 % konfidensinterval (CI) = 0,54-0,90) med en samlet median opfølgningstid på 41,9

måneder. Det sekundære endepunkt, progressionsfri overlevelse, (PFS) viste 29 % nedsat risiko for

forværring eller død og en 22 måneder forbedring i median PFS (35,5 måned for TPF og 13,1 måned

for PF). Dette var også statistisk signifikant med en HR på 0,71; 95 % CI 0,56-0,90; logrank-test p =

0,004. Effekten baseret på data fra studiet kan ses i nedenstående tabel.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Effekt af docetaxel i indledende behandling til patienter med lokale fremskredne SCCHN

(Hensigt at behandle-analyse)

ENDEPUNKT

Docetaxel + Cis + 5-FU

n = 255

Cis + 5-FU

n = 246

Median overlevelse i alt (måneder)

(95% CI)

Hazard ratio:

(95 % CI)

*p-værdi

70,6

(49,0-NA)

30,1

(20,9-51,5)

0,70

(0,54-0,90)

0,0058

Median progressionsfri overlevelse (måneder)

(95 % CI)

Hazard ratio

(95% CI)

**p-værdi

35,5

(19,3-NA)

13,1

(10,6-20,2)

0,71

(0,56-0,90)

0,004

Bedste respons ialt på kemoterapi (%)

(95 % CI)

***p-værdi

71,8

(65,8-77,2)

64,2

(57,9-70,2)

0,070

Bedste respons ialt på undersøgelsesbehandling

[kemoterapi +/- strålebehandling] (%)

(95 % CI)

***p-værdi

76,5

(70,8-81,5)

71,5

(65,5-77,1)

0,209

Med en hazard ratio < 1 kan

docetaxel

* Ujusteret logrank test

+ cisplatin+5-FU anvendes med fordel

** Ujusteret logrank test, ikke justeret efter multipel sammenligning

*** Chi-square-test, ikke justeret for multipel sammenligning

NA: Not Applicable

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

Fase I-studier har undersøgt docetaxels farmakokinetiske egenskaber hos kræftpatienter efter indgift af

20- 115 mg/m

. Docetaxels kinetiske profil er dosis-uafhængig og i overensstemmelse med en 3-

compartment farmakokinetisk model, med halveringstider for α, β og γ faserne på henholdsvis 4 min.,

36 min. og 11,1 time. Den sene fase skyldes til dels den relativt langsomme redistribution af docetaxel

fra perifere compartments. Efter administration af docetaxel 100 mg/m

givet som infusion over 1

time, fandtes den gennemsnitlige maksimale plasmakoncentration at være 3,7 μg/ml med et AUC på

4,6 h. μg/ml. Gennemsnitsværdierne for den totale clearence og steady-state distributionsvolumen var

henholdsvis 21 l/h/m

og 113 l. Den interindividuelle variation i totalclearance var ca. 50 %.

Docetaxels plasmaproteinbinding er > 95 %.

Der er gennemført en undersøgelse med

C-mærket docetaxel på 3 kræftpatienter. Docetaxel blev

elimineret både i urin og fæces efter cytocrom P-450 medieret oxidativ metabolisering af tert-butyl

estergruppen. Inden for 7 dage udgjorde ekskretion i urin og fæces henholdsvis 6 % og 75 % af

radioaktivtiteten. Ca 80 % af radioaktiviteten i fæces er udskilt efter 48 timer i form af en større

inaktiv og tre mindre inaktive metabolitter samt meget lave koncentrationer af uomdannet lægemiddel.

En farmakokinetisk populationsanalyse af docetaxel er blevet gennemført hos 577 patienter. De

farmakokinetiske parametre i modellen lå tæt på det, der blev observeret i fase I-studier. Docetaxels

farmakokinetik varierede ikke med patientens alder eller køn. Hos et beskedent antal patienter (n = 23)

med en klinisk kemi, der tydede på en let til moderat nedsat leverfunktion (ASAT og ALAT ≥ 1,5

gange øvre normalværdi og basisk fosfatase ≥ 2,5 gange øvre normalværdi), var clearance nedsat med

gennemsnitlig 27 %. (se pkt. 4.2). Docetaxels clearance var ikke påvirket hos patienter med let til

moderat væskeretention, og der findes ingen data for clearance hos patienter med svær væskeretention.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Docetaxel influerer ikke på clearence af doxorubicin eller plasmaniveauet af doxorubicinol (en

doxorubicinmetabolit), når det anvendes i kombination. Den samtidige administration af docetaxel,

doxorubicin og cyclophosfamid påvirkede ikke deres farmakokinetik.

Fase I-studier, som evaluerede capecitabins effekt på docetaxels farmakokinetik og vice versa, viste

ingen effekt af capecitabin på docetaxels farmakokinetik (Cmax og AUC) og ingen effekt af docetaxel

på capecitabins hovedmetabolit 5'-DFUR's farmakokinetik.

Docetaxels clearence i kombinationsterapi med cisplatin var sammenlignelig med det observerede ved

monoterapi. Cisplatins farmakokinetiske profil, når det administreres kort efter infusion med

docetaxel, er sammenlignelig med profilen for cisplatin, når det administreres alene.

Den kombinerede administration af docetaxel, cisplatin og 5-fluorouracil hos 12 patienter med

massive tumorer havde ingen indflydelse på farmakokinetikken for hvert af de individuelle

lægemidler.

Prednisons virkning på farmakokinetikken for docetaxel administreret med standard prednison

præmedicinering er undersøgt hos 42 patienter. Der blev ikke observeret effekt af prednison på

docetaxels farmakokinetik.

5.3

Prækliniske sikkerhedsdata

Carcinogeniciteten af docetaxel er ikke undersøgt.

Docetaxel har vist sig at være mutagent

in vitro

i mikronucleus- og kromosom-aberrationstesten i

CHO-K

celler, samt

in vivo

i mikronucleustesten i mus. Derimod induceredes ingen mutationer i

Ames test eller i en CHO/HGPRT gen mutation assay. Disse resultater er i overensstemmelse med

docetaxels farmakologiske aktivitet.

Toksikologiske forsøg på gnavere har vist uønskede påvirkninger af testisfunktionen. Det må derfor

formodes, at også den mandlige fertilitet påvirkes af docetaxel.

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

Solvens:

Ethanol, vandfri

Polysorbat 80

6.2

Uforligeligheder

Dette lægemiddel må ikke blandes med andre lægemidler end dem, der er anført under pkt. 6.6.

Brug ikke udstyr af PVC. Docefrez er uforligelig med PVC-udstyr.

6.3

Opbevaringstid

Hætteglas

24 måneder

Rekonstitueret opløsning

Den rekonstituerede opløsning indeholder 24 mg/ml docetaxel og skal bruges straks efter tilberedning.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Det er påvist, at den rekonstituerede opløsning er kemisk og fysisk stabilitet i 8 timer, både når den

blev opbevaret mellem 2°C og 8°C, og når den blev opbevaret under 25°C, og den færdige

infusionsvæske kan holde sig 4 timer under 25°C .

Af mikrobiologiske årsager skal den rekonstituerede opløsning bruges straks. Hvis den ikke bruges

med det samme, er opbevaringstider og opbevaringsforhold inden anvendelse brugerens ansvar, og det

vil normalt være højst 24 timer ved mellem 2°C og 8°C, medmindre rekonstitution og yderligere

fortynding er foregået under kontrollerede og godkendte aseptiske forhold.

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Opbevares i køleskab (2°C - 8°C).

Må ikke nedfryses.

Opbevar hætteglasset i den originale pakning for at beskytte mod lys.

For opbevaringsforhold for det rekonstituerede og fortyndede lægemiddel, se pkt. 6.3.

6.5

Emballagetype og pakningsstørrelser

Docefrez 20 mg pulver og solvens til koncentrat til infusionsvæske, opløsning

Pulverhætteglas:

5 ml farveløst type 1-hætteglas med grå bromobutylgummiprop og mørkegrøn flip-off-

aluminiumforsegling.

Solvenshætteglas:

1 ml farveløst type 1-hætteglas med grå bromobutylgummiprop og mørkeblå flip-off-

aluminiumforsegling.

Hver karton indeholder:

et enkeltdosis-pulverhætteglas med 20 mg docetaxel (plus 22 % overfyldning: 24,4 mg) og

et enkeltdosis-solvenshætteglas med 1 ml solvens til Docefrez

Overfyldningerne er inkluderet for at sikre, at der efter fortynding med hele indholdet af det

medfølgende solvenshætteglas, minimum kan udtages en mængde rekonstitueret koncentrat

indeholdende 20 mg eller 80 mg docetaxel fra hætteglasset.

6.6

Regler for destruktion og anden håndtering

Docetaxel er et antineoplastisk stof, og som med andre potentielt cytotoksiske forbindelser skal der

udvises forsigtighed ved tilberedning af docetaxelopløsninger. Der skal anvendes en passende aseptisk

teknik til alle trin.

Hvis docetaxel-pulver, rekonstitueret koncentrat eller infusionsvæske, opløsning, kommer i kontakt

med huden, skal det straks vaskes af med sæbe og vand. Hvis docetaxel-pulver, rekonstitueret

koncentrat eller infusionsvæske kommer i kontakt med slimhinderne, skal det straks vaskes af med

vand.

Både det rekonstituerede koncentrat og infusionsvæsken skal inspiceres visuelt inden brug.

Opløsninger, der indeholder bundfald, skal bortskaffes.

Brug ikke udstyr af PVC. Docefrez er uforligelig med PVC-udstyr.

Docefrez-pulver og solvens til koncentrat til infusionsvæske, opløsning, er kun til engangsbrug.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Instruktioner vedrørende rekonstitution

Det kan være nødvendigt at bruge mere end ét hætteglas for at opnå den nødvendige dosis til

patienten. En dosis på 140 mg docetaxel kræver f.eks. én 80 mg-pakke og tre 20 mg-pakker. Det

nødvendige antal Docefrez-pulverhætteglas skal opnå stuetemperatur (mellem 15

C - 25

C) i 5

minutter.

Hele indholdet af det korrekte hætteglas med solvens til Docefrez skal udtages og injiceres i de

respektive Docefrez-pulverhætteglas med en sprøjte med en påsat kanyle.

Ryst grundigt, så pulveret opløses fuldstændigt (pulveret vil blive opløst på under 90 sekunder). Den

rekonstituerede opløsning indeholder ca. 24 mg/ml docetaxel og skal bruges straks efter tilberedning.

Fremstilling af infusionsvæsken Efter rekonstitution indeholder hvert hætteglas et volumen på ca. 0,84

ml koncentrat, hvilket svarer til ca. 20 mg docetaxel.

Med graduerede sprøjter med påsatte kanyler udtages et indhold af koncentrat (24,4 mg/ml docetaxel)

svarende til den nødvendige dosis (mg) til patienten (fra det nødvendige antal hætteglas).

Dette volumen koncentrat injiceres i en 250 ml infusionspose eller -flaske med enten 50 mg/ml

glucoseopløsning (5 %) eller 9 mg/ml natriumchloridopløsning (0,9 %).

Hvis der kræves en større dosis end 200 mg docetaxel, skal der bruges en større mængde af

infusionsvæsken

,

så en koncentration på 0,74 mg/ml docetaxel ikke overstiges i den færdige

infusionsopløsning.

Bland opløsningen i infusionsposen eller -flasken manuelt med en vuggende bevægelse.

Administrationsmetode

Docetaxel-infusionsvæsken skal bruges inden for 4 timer og anvendes under aseptiske forhold som en

infusion over 1 time ved stuetemperatur og under normale lysforhold.

Bortskaffelse

Ikke anvendt lægemiddel bør destrueres i henhold til lokale retningslinjer.

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Sun Pharmaceutical Industries Europe B.V.

Polarisavenue 87

2132 JH Hoofddorp

Holland

tel:

+31-23-5685501

faks:

+31-23-5685505

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER

EU/1/10/630/001

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF

TILLADELSEN

Dato for første tilladelse: 10, maj, 2010

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

Du kan finde yderligere information om Docefrez på Det europæiske Lægemiddelagenturs (EMA)

hjemmeside: ://www.ema.europa.eu

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

Docefrez 80 mg pulver og solvens til koncentrat til infusionsvæske, opløsning

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Hvert enkeltdosis-hætteglas med pulver indeholder 80 mg docetaxel (vandfri).

Efter rekonstitution indeholder 1 ml koncentratet 24 mg docetaxel.

Hjælpestoffer: solvensen indeholder 35,4 % (w/w) ethanol.

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.

LÆGEMIDDELFORM

Pulver og solvens til koncentrat til infusionsvæske.

Hvidt lyofiliseret pulver.

Solvensen er en viskøs, klar og farveløs opløsning.

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

Brystkræft

Docefrez i kombination med doxorubicin og cyclophosfamid er indiceret til adjuverende behandling

af patienter med:

operabel, lymfeknude-positiv brystkræft

operabel, lymfeknude-negativ brystkræft

For patienter med operabel lymfeknude-negativ brystkræft bør adjuverende behandling begrænses til

patienter egnet til at få kemoterapi ifølge etablerede nationale kriterier for primær behandling af tidlig

brystkræft (se pkt. 5.1)

Docefrez i kombination med doxorubicin er indiceret til behandling af patienter med lokalt

fremskreden eller metastatisk brystkræft, som ikke tidligere har modtaget kemoterapi mod denne

tilstand.

Docefrez-monoterapi er indiceret til behandling af patienter med lokalt fremskreden eller metastatisk

brystkræft efter behandlingssvigt af kemoterapi. I tidligere kemoterapi skal anthracyclin eller et

alkylerende stof have været anvendt.

Docefrez i kombination med trastuzumab er indiceret til behandling af patienter med metastatisk

brystkræft, som har HER2-positive tumorer, og som ikke tidligere har modtaget kemoterapi mod

metastatisk sygdom.

Docefrez i kombination med capecitabin er indiceret til behandling af patienter med lokal

fremskreden eller metastatisk brystkræft efter svigt af cytotoksisk kemoterapi. Tidligere behandling

skal have omfattet et anthracyclin.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Docefrez er indiceret til behandling af patienter med lokalt fremskreden eller metastatisk ikke-

småcellet lungekræft efter behandlingssvigt af kemoterapi.

Ikke-småcellet lungekræft

Docefrez i kombination med cisplatin er indiceret til behandling af patienter med inoperabel lokalt

fremskreden eller metastatisk ikke-småcellet lungekræft hos patienter, der ikke tidligere har fået

kemoterapi mod denne tilstand.

Docefrez i kombination med prednison eller prednisolon er indiceret til behandling af patienter med

hormonrefraktær metastatisk prostatakræft.

Prostatakræft

Docefrez i kombination med cisplatin og 5-fluorouracil er indiceret til behandling af patienter med

metastatisk gastrisk adenocarcinom, inklusive adenocarcinom i den gastroøsofageale forbindelse, som

ikke tidligere har modtaget kemoterapi mod metastatisk sygdom.

Gastrisk adenocarcinom

Docefrez i kombination med cisplatin og 5-fluorouracil er indiceret til indledende behandling af

patienter med inoperable, lokale, fremskredne skællede celle-carcinoma i hoved og hals.

Hoved- og halskræft

4.2

Dosering og indgivelsesmåde

Anvendelse af docetaxel bør begrænses til afdelinger, der er specialiserede i administration af

cytostatika og docetaxel bør kun gives under supervision af en speciallæge i onkologi (se pkt. 6.6).

Medmindre det er kontraindiceret, kan der til brystkræft, ikke-småcellet lungekræft, gastrisk samt

hoved- og halskræft gives et peroralt kortikosteroid som præmedicinering, eksempelvis dexamethason

16 mg per dag (f.eks. 8 mg 2 gange daglig). Præmedicineringen gives i 3 dage startende 1 dag før

docetaxel-administration (se pkt. 4.4). G-CSF kan anvendes profylaktisk for at formindske risikoen

for hæmatologisk toksicitet.

Anbefalet dosis:

Ved prostatakræft er det anbefalede præmedicineringsregime, på grund af den samtidige behandling

med prednison eller prednisolon, oral dexamethason 8 mg 12 timer, 3 timer og 1 time før docetaxel-

infusion (se pkt. 4.4).

Docetaxel indgives som en 1-times infusion hver 3. uge.

Den anbefalede docetaxel-dosis til adjuverende behandling af operabel lymfeknude-positiv og

lymfeknude-negativ brystkræft, er 75 mg/m

hver 3. uge i 6 perioder, administreret 1 time efter

doxorubicin 50 mg/m

og cyclophosfamid 500 mg/m

(TAC-regime) (se også: Dosisjustering under

behandling).

Brystkræft

Til behandling af patienter med lokalt fremskreden eller metastatisk brystkræft er den anbefalede

dosis docetaxel i monoterapi 100 mg/m

. Som førstebehandling indgives 75 mg/m

docetaxel i

kombinationsbehandling med doxorubicin (50 mg/m

I kombination med trastuzumab er den anbefalede dosis af docetaxel 100 mg/m

hver 3. uge med en

ugentlig administration af trastuzumab. I pivotalforsøget blev den initiale docetaxel-infusion givet

dagen efter den første dosis trastuzumab. Den efterfølgende docetaxel-dosis blev givet umiddelbart

efter ophør af trastuzumab-infusionen, hvis trastuzumab-infusionen var veltolereret. Vedrørende

trastuzumab-dosis og -administration, se produktresumé for trastuzumab.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

I kombination med capecitabin er den anbefalede Docefrez-dosis 75 mg/m

hver 3. uge kombineret

med capecitabin 1250 mg/m

to gange daglig (indenfor 30 minutter efter et måltid) i 2 uger efterfulgt

af en uges pause. For beregning af capecitabin-dosis i overensstemmelse med legemsoverflade se

capecitabin-produktresuméet.

For patienter der ikke tidligere er behandlet med kemoterapi, der behandles for ikke-småcellet

lungekræft, er den anbefalede dosis af docetaxel 75 mg/m

, straks efterfulgt af cisplatin 75 mg/m

Ikke-småcellet lungekræft

givet over 30-60 minutter. For behandling efter forudgående svigt af platinbaseret kemoterapi, er den

anbefalede dosis 75 mg/m

givet som enkeltstof.

Den anbefalede dosis af docetaxel er 75 mg/m

. Prednison eller prednisolon 5 mg 2 gange daglig

gives kontinuerligt (se pkt. 5.1).

Prostatakræft

Den anbefalede dosis af docetaxel er 75 mg/m

som en 1-times infusion, efterfulgt af cisplatin 75

mg/m

, som en 1-3-timers infusion (begge kun på dag 1), efterfulgt af 5-fluorouracil 750 mg/m

dag, givet som en 24-timers kontinuerlig infusion i 5 dage, med start efter endt cisplatin-infusion.

Behandlingen gentages hver 3. uge. Patienterne præmedicineres med antiemetika og passende

hydrering til administration af cisplatin. Man bør anvende profylaktisk G-CSF for at nedsætte risikoen

for hæmatologisk toksicitet (se også Dosisjustering under behandling).

Gastrisk adenocarcinom

Patienter skal præmedicineres med antiemetika og hydreres passende (før og efter cisplatin

administration). Profylaktisk G-CSF kan anvendes til at nedsættes risikoen for hæmatologiske

toksiciteter. Alle patienter på den docetaxel-indeholdende arm af TAX 323 og TAX 324 studierne

modtog profylaktisk antibiotika.

Hoved- og halskræft

Induktions kemoterapi efterfulgt af strålebehandling (TAX 323)

Til den indledende behandling af inoperabel, lokalt fremskredne pladecellecarcinom i

hoved og hals (SCCHN) er den anbefalede dosis docetaxel 75 mg/m

som en 1-times

infusion, efterfulgt af 1 times infusion med cisplatin 75 mg/m

på dag 1, efterfulgt af 5-

fluorouracil som en kontinuerlig infusion på 750 mg/m

pr. dag i fem dage. Dette regime

blev administreret hver 3. uge i 4 cyklusser. Efter kemoterapi bør patienterne få

strålebehandling. Patienterne skal have præmedicin bestående af antiemetika og passende

hydrering (før og efter administration af cisplatin). Profylaktisk GCSF kan anvendes for at

mindske risikoen for hæmatologiske toksiciteter.

For modifikationer af doser af cisplatin og 5-fluorouracil: se tilsvarende produktresumé.

Induktions kemoterapi efterfulgt af kemo-stråleterapi (TAX 324)

Til den indledende behandling af patienter med lokalt fremskreden pladecellecarcinom i

hoved og hals (SCCHN) (ikke muligt at resektere, lav sandsynlighed for kirurgisk

helbredelse samt med bevarelse af organer som mål), er den anbefalede dosis docetaxel 75

mg/m

som en 1-times intravenøs infusion på dag 1, efterfulgt af cisplatin 100 mg/m

administreret som en 30 minutter til 3 timers infusion, efterfulgt af 5-fluorouracil 1000

mg/m

som en kontinuerlig infusion fra dag 1 til dag 4. Dette regime administreres hver 3.

uge i 3 cyklusser. Patienter bør modtage kemo-stråleterapi efter kemoterapi

Ved dosismodifikasjon af cisplatin og 5-fluorouracil henvises der til de tilsvarende produktresuméer.

Dosisjustering under behandling:

Generelt

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Docetaxel kan gives, når neutrocyttallet er ≥ 1.500 celler/mm

I de følgende tilfælde bør dosis af docetaxel reduceres fra 100 mg/m

til 75 mg/m

og/eller fra 75

mg/m

til 60 mg/m

: hos patienter, som under docetaxel-behandling har haft enten febril neutropeni,

neutrofile leukocytter < 500 celler/mm

i mere end en uge, alvorlige eller kumulative reaktioner eller

alvorlig perifer neuropati. Hvis patienten fortsætter med at få disse reaktioner ved 60 mg/m

bør

behandlingen stoppes.

Primær G-CSF-profylakse bør overvejes til patienter, som får docetaxel-, doxorubicin- og

cyclophosphamid- (TAC)-adjuverende behandling for brystkræft. Patienter, som får febril neutropeni

og/eller neutropenisk infektion bør have deres docetaxel-dosis reduceret til 60 mg/m

i alle

efterfølgende cykler (se pkt. 4.4 og 4.8). Patienter, som får grad 3- eller 4-stomatitis, bør have deres

dosis reduceret til 60 mg/m

Adjuverende behandling til brystkræft

I de følgende tilfælde bør docetaxel-dosis reduceres til 65 mg/ m

i de følgende behandlingsrunder: 1)

hos patienter med en initialdosis på 75 mg/m

docetaxel i kombination med cisplatin, med en

minimum blodpladeværdi under den tidligere behandlingsrunde på < 25000 celler/mm

, 2) hos

patienter, der får febril neutropeni, 3) hos patienter, med alvorlig, ikke hæmatologisk toksicitet. For

cisplatin-dosismodifikationer se tilsvarende produktresumé.

I kombination med cisplatin

For capecitabin dosismodifikationer: se capecitabins produktresumé.

I kombination med capecitabin

Hos patienter, der første gang udvikler grad 2-toksicitet, der vedvarer til tidspunktet for den

næste docetaxel/capecitabin-behandling skal behandlingen udsættes, til der er grad 0-1-

toksicitet. Derefter genoptages behandlingen med 100 % af den oprindelige dosis.

Hos patienter, der for anden gang udvikler grad 2-toksicitet eller første gang grad 3-toksicitet,

skal behandlingen udsættes, indtil grad 0-1 nås. Derefter genoptages behandlingen med

docetaxel 55 mg/m

. Denne fremgangsmåde gælder, uanset hvor patienten befinder sig i

behandlingscyklus.

Ved ethvert efterfølgende tegn på toksicitet eller ved grad 4-toksicitet seponeres docetaxel-

behandling.

Vedrørende dosismodifikasjoner for trastuzumab: se produktresuméet for trastuzumab.

Docetaxel-dosis bør reduceres fra 75 til 60 mg/m

, hvis der trods anvendelse af G-CSF opstår: 1)

febril neutropeni, 2) prolongeret neutropeni, 3) eller neutropenisk infektion. I tilfælde af efterfølgende

episoder med kompliceret neutropeni, bør dosis af docetaxel reduceres fra 60 mg/m

til 45 mg/m

tilfælde af grad 4-trombocytopeni bør dosis af docetaxel reduceres fra 75 mg/m

til 60 mg/m

Patienter bør ikke genbehandles med efterfølgende cyklusser af docetaxel indtil neutrofil-antallet

gendannes til et niveau > 1.500 celler/mm

og blodplader gendannes til et niveau > 100.000

celler/mm

. Afbryd behandlingen, hvis disse toksiciteter varer ved (se pkt. 4.4). De anbefalede

dosismodifikasjoner for gastrointestinal toksicitet hos patienter behandlet med docetaxel i

kombination med cisplatin og 5-fluorouracil (5-FU):

I kombination med cisplatin og 5-fluorouracil

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Toksicitet

Dosisjustering

Diarré grad 3

Første episode: reducer 5-FU-dosis med 20 % Anden

episode: reducer så docetaxel-dosis med 20 %

Diarré grad 4

Første episode: reducer docetaxel- og 5-FU-dosis med 20 % Anden

episode: afbryd behandlingen

Stomatitis/mucositis grad 3

Første episode: reducer 5-FU-dosis med 20 %

Anden episode: stop kun 5-FU i alle efterfølgende cyklusser

Tredje episode: reducer docetaxel-dosis med 20 %

Stomatitis/mucositis grad 4

Første episode: stop kun 5-FU i alle efterfølgende cyklusser Anden

episode: reducer docetaxel-dosis med 20 %

For cisplatin- og 5-fluorouracil-dosisjusteringer: se tilsvarende produktresumé.

Til patienter, som i SCCHN pivotalstudiet udviklede kompliceret neutropeni (inklusive prolongeret

neutropeni, febril neutropeni eller infektion), blev G-CSF anbefalet som profylakse (f.eks. dag 6-15) i

alle efterfølgende cyklusser.

Specielle patientgrupper:

Patienter med nedsat leverfunktion:

1 kombinationsbehandling med cisplatin og 5-fluorouracil til behandling af patienter med gastrisk

adenocarcinom ekskluderede pivotalstudiet patienter med ALT og/eller AST > 1,5 gange ULN

associeret med alkalisk fosfatase > 2,5 x ULN, og bilirubin > 1 x ULN. Hos disse patienter kan det

ikke anbefales at reducere dosis. I sådanne tilfælde bør docetaxel kun anvendes på tvingende

indikation. Der foreligger ingen data for patienter med nedsat leverfunktion i kombinationsbehandling

ved andre indikationer.

På basis af farmakokinetiske data med docetaxel givet som

enkeltstof ved en dosis på 100 mg/m

, er den anbefalede dosis docetaxel 75 mg/m

til patienter, som

både har forhøjelse af transaminase (ALAT og/eller ASAT) på mere end 1,5 gange den øvre

normalværdi og af basisk fosfatase på mere end 2,5 gange den øvre normalværdi (se pkt. 4.4 og pkt.

5.2). For de patienter med serum-bilirubin > øvre normalværdi og/eller ALAT og ASAT > 3,5 gange

øvre normalværdi og basiske fosfataser > 6 gange øvre normalværdi, kan det ikke anbefales at

reducere dosis. I sådanne tilfælde bør docetaxel kun anvendes på tvingende indikation.

Paediatric population

The safety and efficacy of docetaxel in nasopharyngeal carcinoma in children aged 1 month to less

than 18 years have not yet been established.

There is no relevant use of docetaxel in the paediatric population in the indications breast cancer, non-

small cell lung cancer, prostate cancer, gastric carcinoma and head and neck cancer, not including

type II and III less differentiated nasopharyngeal carcinoma.

Ældre:

Baseret på de farmakokinetiske studier findes der ingen særlige retningslinjer for ældre. I

kombination med capecitabin anbefales det at reducere startdosis af capecitabin til 75 % hos patienter

på 60 år eller ældre (Se: Produktresumé for capecitabin)

4.3

Kontraindikationer

Overfølsomhedsreaktioner forårsaget af det aktive stof eller et af hjælpestofferne.

Docetaxel må ikke anvendes hos patienter med en udgangsværdi for neutrofile granulocytter på

< 1.500 celler/mm

Docetaxel må ikke anvendes til patienter med svær leverinsufficiens, da der ikke findes data for denne

patientgruppe (se pkt. 4.2 og 4.4).

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Kontraindikationer for andre lægemidler gælder også, når disse lægemidler kombineres med

docetaxel.

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Medmindre det er kontraindiceret, kan der til brystkræft og ikke-småcellet lungekræft gives et peroralt

kortikosteroid som præmedicinering, eksempelvis dexamethason 16 mg per dag i 3 dage (f.eks. 8 mg

2 gange daglig). Præmedicineringen påbegyndes dagen inden infusion med docetaxel. Dette kan

nedsætte forekomst og sværhedsgrad af væskeretention og sværhedsgraden af

overfølsomhedsreaktioner (se pkt. 4.2). Til prostatakræft er præmedicineringen oral dexamethason 8

mg, 12 timer, 3 timer og 1 time før docetaxel-infusionen (se pkt. 4.2).

Hæmatologi

(se pkt. 4.2).

Neutropeni er den hyppigst forekommende bivirkning ved docetaxel. Neutrocyt-lavpunkt sås efter

gennemsnitligt 7 dage, men intervallet kan være kortere hos patienter, der tidligere har fået en kraftigt

virkende behandling. Blodbilledet skal følges løbende hos alle patienter, som behandles med

docetaxel. Behandling med docetaxel bør gentages, når neutrocyttallet igen er ≥ 1.500 celler/mm

Hvis der opstår alvorlig neutropeni (< 500 celler/mm

) i mere end 7 dage i løbet af en docetaxel-

behandling, anbefales det at reducere dosis i de efterfølgende cyklusser eller at tage passende

symptomatiske forholdsregler (se pkt. 4.2).

Hos de patienter, der blev behandlet med docetaxel i kombination med cisplatin og 5-fluorouracil

(TCF), opstod der febril neutropeni og neutropenisk infektion i mindre grad, når patienterne fik

profylaktisk G-CSF. Patienter i behandling med TCF bør have profylaktisk G-CSF for at nedsætte

risikoen for kompliceret neutropeni (febril neutropeni, prolongeret neutropeni eller neutropenisk

infektion). Patienter, der får TCF, bør monitoreres nøje (se pkt. 4.2 og 4.8).

Hos patienter, der blev behandlet med docetaxel i kombination med doxorubicin og cyclophosphamid

(TAC), opstod febril neutropeni og/eller neutropenisk infektion sjældnere, når patienterne fik primær

G-CSF-profylakse. Primær G-CSF-profylakse bør overvejes til patienter, som får adjuverende

behandling med TAC for brystkræft for at nedsætte risikoen for kompliceret neutropeni (febril

neutropeni, forlænget neutropeni eller neutropenisk infektion). Patienter, som får TAC, bør

monitoreres omhyggeligt (se pkt 4.2 og 4.8).

Patienter bør observeres nøje med henblik på overfølsomhedsreaktioner specielt under første og anden

infusion. Der kan opstå overfølsomhedsreaktioner kan opstå inden for få minutter efter infusion af

docetaxel er påbegyndt. Der bør derfor være adgang til behandling af hypotension og bronkospasmer.

Ved lette symptomer på overfølsomhed såsom lokal rødme eller lokaliserede kutane reaktioner, er det

ikke nødvendigt at afbryde behandlingen. Derimod kræver svære overfølsomhedsreaktioner såsom

svær hypotension, eller bronkospasme eller generaliseret udslæt/erythem, øjeblikkelig afbrydelse af

docetaxel-infusion og passende terapi. Patienter, som har udviklet svære overfølsomhedsreaktioner,

bør ikke genbehandles med docetaxel.

Overfølsomhedsreaktioner

Der er observeret lokaliseret erythem på ekstremiteterne (håndflader og fodsåler) med ødem efterfulgt

af afskalning. Der er rapporteret om alvorlige symptomer såsom udslæt efterfulgt af afskalning, som

har ført til afbrydelse eller ophør med docetaxel-behandlingen (se pkt. 4.2).

Kutane reaktioner

Patienter med svær væskeretention i form af pleuraekssudat og perikardieekssudat samt ascites, skal

observeres nøje.

Væskeretention

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Hos patienter, der behandles med docetaxel som enkeltstof i dosis på 100 mg/m

, som har en serum-

transaminase-værdi (ALAT og/eller ASAT) på mere end 1,5 gange den øvre normalværdi samtidig

med, at de serum-basiske fosfatase-værdier overstiger den øvre normalværdi 2,5 gange, er der en

større risiko for udvikling af alvorlige bivirkninger. Bivirkningerne kan omfatte toksisk dødsfald

inklusive sepsis og maveblødning, som kan blive fatal, febril neutropeni, infektioner, trombocytopeni,

stomatitis og asteni. Derfor er den anbefalede dosis docetaxel 75 mg/m

til de patienter, der har

forhøjet leverfunktionstest (LFT), og LFT skal måles ved start og før hver behandlingscyklus (se pkt.

4.2). Hos patienter med serumbilirubin > øvre normalværdi og/eller forhøjelse af ASAT/ALAT på >

3,5 gange øvre normalværdi og samtidig forhøjelse af basisk fosfatase på > 6 gange øvre normalværdi

kan det ikke anbefales at reducere dosis. I sådanne tilfælde bør docetaxel kun anvendes på tvingende

indikation.

Patienter med nedsat leverfunktion

I kombinationsbehandling med cisplatin og 5-fluorouracil til behandling af patienter med gastrisk

adenocarcinom ekskluderede pivotalstudiet patienter med ALT og/eller AST > 1,5 gange ULN

associeret med alkalisk fosfatase > 2,5 gange ULN, og bilirubin > 1 gange ULN. Hos disse patienter

kan det ikke anbefales at reducere dosis. I sådanne tilfælde bør docetaxel kun anvendes på tvingende

indikation.

Der foreligger ingen data for patienter med nedsat leverfunktion i kombinationsbehandling ved andre

indikationer.

Der er ingen tilgængelige data vedrørende behandling med docetaxel af patienter med alvorligt nedsat

nyrefunktion.

Patienter med nedsat nyrefunktion

Udvikling af alvorlig perifer neurotoksicitet kræver en dosisreduktion (se pkt. 4.2).

Nervesystemet

Hjertesvigt er observeret hos patienter, som fik docetaxel i kombination med trastuzumab, specielt

efter kemoterapi med anthracyclin (doxorubicin eller epirubicin). Hjertesvigtet kan være moderat til

alvorligt og har været associeret med død (se pkt. 4.8).

Hjerte toksicitet

Patienter, der er kandidater til behandling med docetaxel i kombination med trastuzumab, bør få

foretaget rutinemæssige hjerteundersøgelser. Hjertefunktionen bør yderligere monitoreres under

behandlingen (f.eks. hver 3. måned) med henblik på at identificere patienter, som udvikler hjerte-

dysfunktion. For flere detaljer se produktresumé for trastuzumab.

Svangerskabsforebyggende midler skal anvendes under behandlingen og i mindst 3 måneder efter

seponering.

Andet

Yderligere forsigtighedsregler for anvendelse ved adjuverende behandling af brystkræft.

patienter,

får

kompliceret

neutropeni

(forlænget

neutropeni,

febril

neutropeni

eller

infektion), bør G-CSF og dosisreduktion overvejes (se pkt. 4.2).

Kompliceret neutropeni

Symptomer såsom tidlig abdominal smerte og ømhed, feber, diarré, med eller uden neutropeni, kan

være tidlige manifestationer på alvorlig gastrointestinal toksicitet og bør evalueres og behandles med

det samme.

Gastrointestinale reaktioner

Patienter bør monitoreres for symptomer på kongestivt hjertesvigt under behandlingen og under

follow-up-perioden.

Kongestivt hjertesvigt

Leukæmi

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

For patienter, behandlet med docetaxel, doxorubicin og cyclophosfamid (TAC), kræver risikoen for

forsinket myelodysplasi eller myolid leukæmi hæmatologisk opfølgning.

Forholdet mellem fordel/risiko for TAC-patienter med 4+ lymfeknuder blev ikke fuldt defineret i

interimanalysen. (se pkt. 5.1).

Patienter med 4+lymfeknuder

Der er begrænsede tilgængelige data vedrørende anvendelse af docetaxel i kombination med

doxorubicin og cyclophosphamid til patienter over 70 år.

Ældre

Ud af 333 patienter behandlet med docetaxel hver tredje uge i et prostatakræftforsøg, var 209

patienter 65 år eller derover og 68 patienter var ældre end 75 år. Blandt de patienter, der fik docetaxel

hver tredje uge, var hyppigheden af relaterede negleforandringer ≥ 10 % højere i patientgruppen på 65

år og derover, end i gruppen af yngre patienter. Hyppigheden af relateret feber, diarré, anoreksi og

perifere ødemer var ≥ 10 % højere hos patienter som var 75 år eller ældre end hos patienter under 65

år.

Blandt 300 patienter (221 patienter i fase III-delen af undersøgelsen og 79 patienter i fase II-delen af

undersøgelsen), som fik behandling med docetaxel i kombination med cisplatin og 5-fluorouracil i

undersøgelsen af gastrisk kræft, var 74 patienter 65 år eller ældre og 4 patienter var 75 år eller ældre.

Forekomsten af alvorlige bivirkninger var højere i gruppen med de ældre patienter i forhold til

gruppen med de yngre patienter. Forekomsten af de følgende bivirkninger (alle grader): letargi,

stomatitis, neutropenisk infektion opstod ≥ 10 % oftere hos de patienter, som var 65 år eller derover

end hos de yngre patienter. Ældre patienter, som behandles med TCF, bør monitoreres nøje.

Lægemidlet indeholder små mængder af ethanol (alkohol) på mindre end 100 mg pr. dosis.

Ethanol

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

In vitro

-studier har vist, at docetaxels metabolisme kan ændres ved samtidig medicinering med

stoffer, som inducerer, hæmmer eller metaboliseres (og således hæmmer enzymet kompetitivt) af

cytochrom P450 3A, f.eks. ciclosporin, terfenadin, ketokonazol, erythromycin og troleandromycin.

Man bør derfor udvise forsigtighed ved samtidig medicinering med disse lægemidler på grund af

risikoen for en betydelig interaktion.

Docetaxel er i udstrakt grad proteinbundet (> 95 %). Skønt mulige

in

vivo-interaktioner mellem

docetaxel og anden samtidig administreret medicin ikke er undersøgt formelt, har

in vitro

interaktions-studier med kraftigt proteinbundne stoffer såsom erythromycin, difenhydramin,

propranolol, propafenon, fenytoin, salicylat, sulfamethoxazol og natriumvalproat, ikke påvirket

docetaxels proteinbinding. Ydermere påvirkede dexamethason ikke docetaxels proteinbinding.

Docetaxel påvirkede ikke digitoxins proteinbinding.

Co-administrationen af docetaxel, doxorubicin og cyclophosfamid påvirkede ikke deres

farmakokinetik. Begrænsede data fra et enkelt, ukontrolleret forsøg antydede en interaktion mellem

docetaxel og carboplatin. Ved kombination med docetaxel, var carboplatins clearence af carboplatin

ca. 50 % højere end de værdier, der tidligere er rapporteret for carboplatin monoterapi.

Docetaxels farmakokinetik under tilstedeværelse af prednison blev undersøgt hos patienter med

metastatisk prostatakræft. Docetaxel metaboliseres via CYP3A4, og prednison er kendt for at inducere

CYP3A4. Der blev ikke observeret nogen signifikant virkning af prednison på docetaxels

farmakokinetik.

Docetaxel bør administreres med forsigtighed til patienter, som er i samtidig behandling med potente

CYP3A4-hæmmere (f.eks. protease-hæmmere som ritonavir, azol antimykotika som ketokonazol eller

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

itrakonazol). Et interaktionsstudie udført hos patienter, som var i behandling med ketokonazol og

docetaxel, viste, at clearance af docetaxel blev reduceret til halvdelen på grund af ketokonazol,

sandsynligvis fordi metabolismen af docetaxel involverer CYP3A4 som den største (eneste)

metaboliske omsætningsvej. Der kan forekomme nedsat tolerance af docetaxel, selv ved mindre doser.

4.6

Graviditet og amning

Der findes ingen data på administration af docetaxel til gravide. Det er påvist, at docetaxel er både

embryo-og føtotoksisk hos kaniner og rotter, samt at de nedsætter fertiliteten hos rotter. Som andre

cytotoksiske lægemidler kan docetaxel være fosterskadeligt, hvis det gives til gravide. Docetaxel må

derfor ikke anvendes til gravide.

Kvinder i den fertile alder/prævention:

Kvinder i den fertile alder, som behandles med docetaxel, skal rådes til at undgå graviditet og til

straks at informere den behandlende læge, hvis graviditet indtræder.

Der bør anvendes en effektiv metode til prævention under behandlingen.

I non-kliniske forsøg har docetaxel vsit sig at have genotoksiske virkninger og kan ændre den

mandlige fertilitet (se pkt. 5.3).

Derfor anbefales det, at mænd der behandles med docetaxel ikke avler børn under behandlingen og op

til 6 måneder efter behandlingen, samt at de inden behandlingen søger vejledning om konservering af

sædceller.

Amning:

Docetaxel er et lipofil stof, men det vides ikke, om det udskilles i modermælk. På grund af risiko for

skadelige påvirkninger af barnet, skal amning derfor ophøre under behandling med docetaxel.

4.7

Virkning på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner

Der er ikke foretaget undersøgelser af virkningen på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene

maskiner.

4.8

Bivirkninger

De bivirkninger, som sandsynligvis er relateret til anvendelsen af docetaxel, er set hos:

1312 og 121 patienter som fik henholdsvis 100 mg/m

og 75 mg/m

af docetaxel som enkeltstof.

258 patienter som fik docetaxel i kombinationsbehandling med doxorubicin.

406 patienter som fik docetaxel i kombination med cisplatin.

92 patienter som fik docetaxel i kombination med trastuzumab.

255 patienter som fik docetaxel i kombination med capecitabin.

332 patienter som fik docetaxel i kombination med prednison eller prednisolon (klinisk

relevante behandlingsrelaterede bivirkninger er medtaget).

1.276 patienter (744 i TAX 316 og 532 i GEICAM 9805), som fik docetaxel i kombination med

doxorubicin og cyclophosphamid (bivirkninger til klinisk vigtig behandling er præsenteret).

300 gastrisk adenocarcinoma-patienter (221 patienter i fase III-delen af undersøgelsen og 79

patienter i fase II-delen af undersøgelsen), som blev behandlet med docetaxel i kombination

med cisplatin og 5-fluorouracil (klinisk vigtige behandlingsrelaterede bivirkninger er nævnt).

174 og 251 hoved- og halskræftpatienter, som blev behandlet med docetaxel i kombination med

cisplatin og 5-fluorouracil (klinisk vigtige behandlingsrelaterede bivirkninger er nævnt).

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Disse reaktioner blev beskrevet under brug af NCI Common Toxicity Criteria (grad 3 = G3; grad 3-4

= G3/4; grad 4 = G4) og COSTART-termerne og MEdDRA-termerne. Hyppigheder defineres som:

meget almindelig (≥ 1/10); almindelig (≥ 1/100, < 1/10); ikke almindelig (≥ 1/1000, < 1/100); sjælden

(≥ 1/10.000, < 1/1000); meget sjælden (< 1/10.000).

Inden for hver enkelt frekvensgruppe skal bivirkningerne opstilles efter, hvor alvorlige de er. De

alvorligste bivirkninger skal anføres først.

De mest almindeligt rapporterede bivirkninger med docetaxel var: neutropeni (som var reversibel og

ikke kumulativ, median-dagen til nadir var 7 dage og median-varigheden af alvorlig neutropeni (< 500

celler/mm

) var 7 dage), anæmi, alopeci, kvalme, opkastning, stomatitis, diarré og asteni.

Bivirkningerne for docetaxel kan blive mere alvorlige, når docetaxel gives i kombination med andre

kemoterapeutiske midler.

I kombination med trastuzumab, vises de bivirkninger (alle grader), som er rapporteret hos ≥ 10 %.

Der var en forøget forekomst af meget alvorlige bivirkninger (40 % mod 31 %) og grad 4 alvorlige

bivirkninger (34 % mod 23 %) i kombinationsarmen trastuzumab sammenlignet med docetaxel

enkeltbehandling.

I kombination med capecitabin, er de mest almindelige behandlingsrelaterede bivirkninger (≥ 5 %),

som blev rapporteret i et fase III-forsøg med brystkræftpatienter, hvor anthracyclinbehandling ikke

havde haft effekt, medtaget (se: Produktresuméet for capecitabin).

Følgende bivirkninger er jævnligt observeret med docetaxel:

Overfølsomhedsreaktioner er generelt forekommet inden for få minutter at infusionen af dicetaxel er

begyndt og var i reglen milde til moderate. De hyppigst rapporterede symptomer er rødme, udslæt

med eller uden pruritus, stramhed for brystet, rygsmerter, dyspnø og feber eller kuldegysninger.

Immunsystemet

Kraftige reaktioner var karakteriseret ved hypotension og/eller astma eller generelt udslæt/erythem (se

pkt. 4.4)

Udvikling af svær perifer neurotoksicitet kræver reduktion af dosis (se pkt. 4.2 og 4.4).

Nervesystemet:

Milde til moderate neurosensoriske symptomer er karakteriseret ved paræstesi, dysæstesi eller smerter

inklusiv

brændende

fornemmelser.

Neuromotoriske

tilfælde

hovedsagligt

karakteriseret

svaghed.

Reversible kutane reaktioner blev observeret og de var almindeligvis milde til moderate. Reaktionerne

var karakteriseret ved udslæt inklusive lokale udbrud, hovedsagelig på fødder og hænder (inklusive

svært hånd og fod syndrom), men også arme, ansigt og thorax. Reaktionerne var ofte associerede med

kløe. Udbruddene opstår ofte inden for en uge efter docetaxel-infusion.

Hud og subkutane væv:

Der er rapporter om mindre hyppige, alvorlige reaktioner såsom udslæt efterfulgt af afskalning, der

sjældent førte til afbrydelse eller ophør med docetaxel-behandlingen (se pkt. 4.2 og 4.4). Svære negle-

forandringer er karakteriseret ved hypo- eller hyperpigmentering og sommetider smerter og

onykolyse.

Reaktionerne ved infusionsstedet var almindeligvis milde og bestod af hyperpigmentering,

inflammation, rødmen eller tørhed, flebitis eller blodudtrækninger og hævelse af venen.

Almene symptomer og reaktioner på administrationsstedet:

Der er rapporter om tilfælde af væskeretention såsom perifert ødem og sjældnere pleura-og

perikardieekssudat, ascites og vægtøgning. Det perifere ødem starter sædvanligvis i

underekstremiteterne og kan blive generaliseret med vægtstigning på 3 kg eller mere. Væskeretention

er kumulativ i forekomst og sværhedsgrad (se pkt. 4.4).

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Docefrez 100 mg/m

enkeltstof:

Systemorganklasser i

henhold til MedDRA-

databasen

Meget almindelige

bivirkninger

Almindelige

bivirkninger

Ikke almindelige

bivirkninger

Infektioner og parasitære

sygdomme

Infektioner (G3/4:5,7 %;

inklusive sepsis og

pneumoni, fatal hos

1,7%)

Infektion associeret med

G4 neutropeni (G3/4:

4,6 %)

Blod og lymfesystem

Neutropeni

(G4: 74,6 %);

Anæmi (G3/4: 8,9 %);

Febril neutropeni

Trombocytopeni

(G4: 0,2 %)

Immunsystemet

Overfølsomhed (G3/4:

5,3 %

Metabolisme og

ernæring

Anoreksi

Nervesystemet

Perifer sensorisk

neuropati (G3: 4,1 %);

Perifer motorisk

neuropati (G3/4: 4 %);

Dysgeusi (alvorlig:

0,07 %)

Hjerte

Arytmi (G3/4: 0,7 %)

Hjertesvigt

Vaskulære sygdomme

Hypotension

Hypertension

Hæmoragi

Luftveje, thorax og

mediastinum

Dyspnø (alvorlig: 2,7 %)

Mave-tarmkanalen

Stomatitis (G3/4:

5,3 %);

Diarré (G3/4: 4 %);

Kvalme (G3/4: 4 %);

Opkastning (G3/4: 3 %)

Konstipation

(alvorlig: 0,2 %);

Mavesmerter

(alvorlig: 1 %);

Gastrointestinal

hæmoragi

(alvorlig: 0,3 %)

Øsofagitis (alvorlig:

0,4%)

Hud og subkutane væv

Alopeci;

Hudlidelser

(G3/4: 5,9 %);

Neglesygdomme

(alvorlig: 2,6 %)

Knogler, led, muskler og

bindevæv

Myalgi (alvorlig: 1,4 %)

Artralgi

Almene symptomer og

reaktioner på

administrationsstedet

Væskeretention

(alvorlig: 6,5 %)

Asteni (alvorlig 11,2 %);

Smerter

Reaktion på

infusionssted;

Ikke-kardiale

brystsmerter (alvorlig:

0,4 %)

Undersøgelser

G3/4 Forhøjet bilirubin i

blodet (< 5 %); G3/4

forhøjet alkalisk

fosfatase i blodet (<

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

4 %);

G3/4 ASAT forhøjet (<

3 %);

G3/4 ALAT forhøjet

(< 2 %)

Sjældent: blødningsepisoder associeret med grad 3/4 trombocytopeni.

Blod og lymfesystem:

Reversibilitets-data tilgængelige hos 35,3 % af de patienter, som udviklede neurotoksicitet efter

docetaxel-behandling med 100 mg/m

som enkelt stof. Tilfældene var spontant reversible inden for 3

måneder.

Nervesystemet:

Meget sjælden: et enkelt tilfælde af ikke-reversibel alopeci ved slutningen af studiet. 73 % af de

kutane reaktioner var reversible inden for 21 dage.

Hud og subkutane væv:

Den mediane kumulative dosis til behandlingsophør var mere end 1000 mg/m

og median-tiden til

reversibilitet af væskeretention var 16,4 uger (range 0 til 42 uger). Begyndelsen af moderat og alvorlig

retention var forsinket hos patienter (median kumulativ dosis: 818,9 mg/m

) med præmedicinering set

i forhold til patienter uden præmedicinering (median kumulativ dosis: 489,7 mg/m

). Det har

imidlertid været rapporteret hos nogle patienter under de tidlige kure af behandlingen.

Almene symptomer og reaktioner på administrationsstedet:

Docefrezl 75 mg/m

enkeltstof:

Systemorganklasser i henhold

til MedDRA-databasen

Meget almindelige

bivirkninger

Almindelige bivirkninger

Infektioner og parasitære

sygdomme

Infektioner (G3/4: 5 %)

Blod og lymfesystem

Neutropeni (G4: 54,2 %);

Anæmi (G3/4: 10,8 %);

Trombocytopeni (G4: 1,7 %)

Febril neutropeni

Immunsystemet

Overfølsomhed(ikke alvorlig)

Metabolisme og ernæring

Anoreksi

Nervesystemet

Perifer sensorisk neuropati

(G3/4: 0,8 %)

Perifer motorisk neuropati

(G3/4: 2,5 %)

Hjerte

Arytmi (ikke alvorlig)

Vaskulære sygdomme

Hypotension

Mave-tarmkanalen

Kvalme (G3/4: 3,3 %);

Stomatitis (G3/4: 1,7 %);

Opkastning (G3/4: 0,8 %);

Diarré (G3/4: 1,7 %)

Konstipation

Hud og subkutane væv

Alopeci;

Hudreaktioner (G3/4: 0,8 %)

Neglesygdomme

(alvorlig: 0,8 %)

Knogler, led, muskler og

bindevæv

Myalgi

Almene symptomer og

reaktioner på

administrationsstedet

Asteni (alvorlig: 12,4 %);

Væskeretention (alvorlig: 0,8 %);

Smerter

Undersøgelser

G3/4 Forhøjet bilirubin i blodet

(< 2 %)

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Docefrez

Systemorganklasser i

henhold til MedDRA-

databasen

75 mg/m2 i kombination med doxorubicin

Meget almindelige

bivirkninger

≥ 10

% af patienterne

Almindelige

bivirkninger

≥ 1 til <

10 % af patienterne

Ikke almindelige

bivirkninger

≥ 0,1 til <

1 % af patienterne

Infektioner og parasitære

sygdomme

Infektioner

(G3/4: 7,8 %)

Blod og lymfesystem

Neutropeni (G4:

91,7 %); Anæmi (G3/4:

9,4 %);

Febril neutropeni;

Trombocytopeni (G4:

0,8 %)

Immunsystemet

Overfølsomhed

(G3/4: 1,2 %)

Metabolisme og

ernæring

Anoreksi

Nervesystemet

Perifer sensorisk

neuropati (G3: 0,4 %)

Perifer motorisk

neuropati (G3/4: 0,4 %)

Hjerte

Hjertesvigt;

Arytmi (ikke alvorlig)

Vaskulære sygdomme

Hypotension

Mave-tarmkanalen

Kvalme (G3/4: 5 %);

Stomatitis

(G3/4: 7,8 %);

Diarré (G3/4: 6,2 %);

Opkastning

(G3/4: 5 %);

Konstipation

Hud og subkutane væv

Alopeci;

Neglesygdomme

(alvorlig: 0,4 %);

Hudreaktioner (ikke

alvorlig)

Knogler, led, muskler og

bindevæv

Myalgi

Almene symptomer og

reaktioner på

administrationsstedet

Asteni (alvorlig: 8,1 %);

Væskeretention

(alvorlig: 1,2 %);

Smerter

Reaktioner på

infusionsstedet

Undersøgelser

G3/4 Forhøjet bilirubin

i blodet (< 2,5 %);

G3/4 Forhøjet alkalisk

fosfatase i blodet (<

2,5 %)

G3/4 ASAT forhøjet (<

1 %);

G3/4 ALAT forhøjet

(< 1 %)

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Docefrez 75 mg/m

i kombination med cisplatin:

Systemorganklasser i

henhold til MedDRA-

databasen

Meget almindelige

bivirkninger

≥ 10

% af patienterne

Almindelige

bivirkninger

≥ 1 til <

10 % af patienterne

Ikke almindelige

bivirkninger

≥ 0,1 til <

1 % af patienterne

Infektioner og parasitære

sygdomme

Infektion (G3/4: 5,7 %)

Blod og lymfesystem

Neutropeni (G4:

51,5 %); Anæmi (G3/4:

6,9 %);

Trombocytopeni (G4:

0,5 %)

Febril neutropeni

Immunsystemet

Overfølsomhed (G3/4:

2,5 %)

Metabolisme og

ernæring

Anoreksi

Nervesystemet

Perifer sensorisk

neuropati (G3: 3,7 %);

Perifer motorisk

neuropati (G3/4: 2 %)

Hjerte

Arytmi (G3/4: 0,7 %)

Hjertesvigt

Vaskulære sygdomme

Hypotension

(G3/4: 0,7 %)

Vaskulære sygdomme

Mave-tarmkanalen

Kvalme (G3/4: 9,6 %);

Opkastning

(G3/4: 7,6 %);

Diarré (G3/4: 6,4 %);

Stomatitis (G3/4: 2 %)

Konstipation

Hud og subkutane væv

Alopeci;

Neglesygdomme

(alvorlig: 0,7 %);

Hudreaktioner

(G3/4: 0,2 %)

Knogler, led, muskler og

bindevæv

Myalgi (alvorlig 0,5 %)

Infektioner og parasitære

sygdomme

Infektioner

(G3/4: 5,7 %)

Almene symptomer og

reaktioner på

administrationsstedet

Asteni (alvorlig 9,9 %);

Væskeretention

(alvorlig: 0,7 %);

Feber (G3/4: 1,2 %)

Reaktioner på

infusionsstedet;

Smerter

Undersøgelser

G3/4 Forhøjet bilirubin i

blodet (2,1 %);

G3/4 ALAT forhøjet

(1,3 %)

G3/4 ASAT forhøjet

(0,5 %);

G3/4 Forhøjet alkalisk

fosfatase i blodet

(0,3 %)

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Docefrez 100 mg/m2 i kombination med trastuzumab:

Hjerte:

Symptomatisk hjertesvigt blev rapporteret hos 2,2 % af patienterne, som modtog docetaxel plus

trastuzumab i forhold til 0 % af de patienter, som fik docetaxel alene. I docetaxel - plus trastuzumab-

armen, havde 64 % modtaget en tidligere behandling med antracyclin som adjuverende behandling

sammenlignet med 55 % i docetaxel-armen alene.

Blod og lymfesystem:

Meget almindelig: hæmatologisk toksicitet var forhøjet hos de patienter, som modtog trastuzumab og

docetaxel, i forhold til de patienter som fik behandling med docetaxel alene (32 % grad 3/4 neutropeni

versus 22 %, under anvendelse af NCI-CTC kriterierne). Bemærk, at dette sandsynligvis er

underestimeret, da docetaxel alene ved en dosis på 100 mg/m

er kendt for at resultere i neutropeni

hos 97 % af patienterne, 76 % grad 4, baseret på laveste blodtælling. Forekomsten af febril

neutropeni/neutropenisk sepsis var også forhøjet hos de patienter, der fik behandling med Herceptin

plus docetaxel (23 % versus 17 % for de patienter, der fik behandling med docetaxel alene).

Systemorganklasser i henhold

til MedDRA-databasen

Meget almindelige bivirkninger Almindelige bivirkninger

Blod og lymfesystem

Neutropeni (G3/4: 32 %);

Febril neutropeni (inklusiv

neutropeni associeret med feber

og brug af antibiotika) eller

neutropenisk sepsis

Metabolisme og ernæring

Anoreksi

Psykiske forstyrrelser

Søvnløshed

Nervesystemet

Paræstesi; hovedpine; dysgeusi;

hypoæstesi

Øjne

Forhøjet lakrimation;

konjunktivitis

Hjerte

Hjertesvigt

Vaskulære sygdomme

Lymfeødem

Luftveje, thorax og mediastinum

Epistaxis; faryngolaryngeal

smerte; nasofaryngitis; dyspnø;

hoste; næseflåd

Mave-tarmkanalen

Kvalme; diarré; opkastning;

konstipation; stomatitis;

dyspepsi; mavesmerter

Hud og subkutane væv

Alopeci; erythema; udslæt;

neglesygdomme

Knogler, led, muskler og

bindevæv

Myalgi; artralgi; smerter i

ekstremiteterne; knoglesmerter;

rygsmerter

Almene symptomer og reaktioner

på administrationsstedet

Asteni; periferalt ødem; pyrexi;

træthed; inflammation i

slimhinderne; smerter; influenza-

lignende symptomer;

brystsmerter; kulderystelser

Letargi

Undersøgelser

Vægtforøgelse

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Docefrez 75 mg/m2 i kombination med capecitabin:

Systemorganklasser i henhold

til MedDRA-databasen

Meget almindelige

bivirkninger

Almindelige bivirkninger

Infektioner og parasitære

sygdomme

Oral candidiasis (G3/4: < 1 %)

Blod og lymfesystem

Neutropeni (G3/4: 63 %);

Anæmi (G3/4: 10 %)

Trombocytopeni (G3/4: 3 %)

Metabolisme og ernæring

Anoreksi (G3/4: 1 %);

Nedsat appetit

Dehydrering (G3/4: 2 %);

Nervesystemet

Dysgeusi (G3/4: < 1 %);

Paræsthesi (G3/4: < 1 %)

Svimmelhed;

Hovedpine (G3/4: < 1 %);

Perifer neuropati

Øjne

Forhøjet lakrimation

Luftveje, thorax og mediastinum

Faryngolaryngeale smerter

(G3/4: 2 %)

Dyspnø (G3/4: 1 %);

Hoste (G3/4: < 1 %);

Epistaxis (G3/4: < 1 %)

Mave-tarmkanalen

Stomatitis (G3/4: 18 %);

Diarré (G3/4: 14 %);

Kvalme (G3/4: 6 %);

Opkastning (G3/4: 4 %);

Konstipation (G3/4: 1 %);

Mavesmerter (G3/4: 2 %);

Dyspepsi

Øvre mavesmerter;

Tør mund

Hud og subkutane væv

Hånd- og fodsyndrom

(G3/4: 24 %)

Alopeci (G3/4: 6 %);

Neglesygdomme (G3/4: 2 %)

Dermatitis;

Erythematøst udslæt (G3/4: <

1 %);

Misfarvning af negle;

Onycholysis (G3/4: 1 %)

Knogler, led, muskler og

bindevæv

Myalgi (G3/4: 2 %);

Artralgi (G3/4: 1 %)

Smerter i ekstremiteterne

(G3/4: < 1 %);

Rygsmerter (G3/4: 1 %);

Almene symptomer og reaktioner

på administrationsstedet

Asteni (G3/4: 3 %);

Pyrexi (G3/4: 1 %);

Træthed/svaghed (G3/4: 5 %);

Perifert ødem (G3/4: 1 %);

Letargi;

Smerter

Undersøgelser

Vægttab;

G3/4 Forhøjet bilirubin i blodet

(9 %)

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Docefrez 75 mg/m2 i kombination med prednison eller prednisolon:

Systemorganklasser i henhold

til MedDRA-databasen

Meget almindelige

bivirkninger

Almindelige bivirkninger

Infektioner og parasitære

sygdomme

Infektioner (G3/4: 3,3 %)

Blod og lymfesystem

Neutropeni (G3/4: 32 %);

Anæmi (G3/4: 4,9 %)

Trombocytopeni; (G3/4: 0,6 %);

Febril neutropeni

Immunsystemet

Overfølsomhed (G3/4: 0,6 %)

Metabolisme og ernæring

Anoreksi (G3/4: 0.6 %)

Nervesystemet

Perifer sensorisk neuropati

(G3/4: 1,2 %);

Dysgeusi (G3/4: 0 %)

Perifer motorisk neuropati

(G3/4: 0 %)

Øjne

Forhøjet lakrimation

(G3/4: 0,6 %)

Hjerte

Nedsat venstre ventrikelfunktion

(G3/4: 0,3 %)

Luftveje, thorax og mediastinum

Epistaxis (G3/4: 0 %);

Dyspnø (G3/4: 0,6 %);

Hoste (G3/4: 0 %)

Mave-tarmkanalen

Kvalme (G3/4: 2,4 %);

Diarré (G3/4: 1,2 %);

Stomatitis/Faryngitis

(G3/4: 0,9 %);

Opkastning (G3/4: 1,2 %)

Hud og subkutane væv

Alopeci;

Neglesygdomme (ikke alvorlig)

Exfoliativt udslæt (G3/4: 0,3 %)

Knogler, led, muskler og

bindevæv

Artralgi (G3/4: 0,3 %);

Myalgi (G3/4: 0,3 %)

Almene symptomer og reaktioner

på administrationsstedet

Træthed (G3/4: 3,9 %);

Væskeretention (alvorlig: 0,6 %)

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Adjuverende behandling med Docefrez 75 mg/m² i kombination med doxorubicin og

cyclophosphamid hos patienter med lymfeknude-positiv (TAX 316) og lymfeknude-negativ

(GEICAM 9805) brystkræft – pooled data:

Systemorganklasser i

henhold til MedDRA-

databasen

Meget almindelige

bivirkninger

Almindelige

bivirkninger

Ikke almindelige

bivirkninger

Infektioner og parasitære

sygdomme

Infektioner

(G3/4: 2,4 %);

Neutropenisk infektion

(G3/4: 2,7%)

Blod og lymfesystem

Anæmi (G3/4: 3 %);

Neutropeni (G3/4:

59,2 %);

Trombocytopeni (G3/4:

1,6 %);

Febril neuropeni

(G3/4: NA)

Immunsystemet

Overfølsomhed (G3/4:

0,6 %)

Metabolisme og

ernæring

Anoreksi (G3/4: 1,5 %)

Nervesystemet

Dysgeusi (G3/4: 0,6 %);

Perifer sensorisk

neuropati (G3/4: <

0,1 %)

Perifer motorisk

neuropati

(G3/4: 0 %);

Synkope (G3/4: 0 %)

Neurotoksicitet (G3/4:

0 %);

Døsighed (G3/4: 0 %)

Øjne

Konjunktivitis (G3/4: <

0,1 %)

Øget tåresekretion

(G3/4: < 0,1 %);

Hjerte

Arytmi (G3/4: 0,2 %)

Vaskulære sygdomme

Hedeture (G3/4: 0,5%)

Hypotension (G3/4:

0 %);

Flebitis (G3/4: 0 %)

Lymfødem (G3/4: 0 %)

Luftveje, thorax og

mediastinum

Hoste (G3/4: 0 %)

Mave-tarmkanalen

Kvalme (G3/4: 5,0 %)

Stomatitis (G3/4:

6,0 %);

Opkastning (G3/4:

4,2 %);

Diarré (G3/4: 3,4 %);

Obstipation (G3/4:

0,5 %)

Mavesmerter

(G3/4: 0,4 %)

Hud og subkutane væv

Alopeci

(G3/4: < 0,1 %);

Hudsygdomme (G3/4:

0,6%)

Neglesygdomme (G3/4:

0,4 %)

Knogler, led, muskler og

bindevæv

Myalgi (G3/4: 0,7 %);

Artralgi (G3/4: 0,2 %)

Det reproduktive system

og mammae

Amenorré (G3/4: NA)

Almene symptomer og

reaktioner på

administrationsstedet

Asteni (G3/4: 10,0 %);

Feber (G3/4:

NA);Perifert ødem

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

(G3/4: 0,2 %)

Undersøgelser

Vægtforøgelse (G3/4:

0%);

Vægttab (G3/4: 0,2 %)

Nervesystemet:

Perifer sensorisk neuropati fortsatte under opfølgning hos 12 patienter ud af 83 patienter med perifer

sensorisk neuropati ved slutningen af kemoterapien.

Hjerte:

Hjerteinsufficiens er rapporteret hos 18 ud af 1.276 patienter i opfølgningsperioden. I

lymfeknudepositiv-forsøget (TAX 316) døde 1 patient i hver behandlingsarm af hjertesvigt.

Hud og subkutane væv:

Alopeci fortsatte under opfølgning hos 25 patienter ud af de 736 patienter med alopeci ved slutningen

af kemoterapien.

Det reproduktive system og mammae:

Amenorré fortsatte under opfølgning hos 140 patienter ud af de 251 patienter med amenorré ved

slutningen af kemoterapien.

Almene symptomer og reaktioner på administrationsstedet:

Perifert ødem fortsatte under opfølgning hos 18 patienter ud af de 112 patienter med perifert ødem

ved slutningen af kemoterapien i TAX 316-forsøget, mens lymfødem fortsatte hos 4 ud af 5 patienter

med lymfødem ved slutningen af kemoterapien i GEICAM 9805-forsøget.

Akut leukæmi / myelodysplastisk syndrom

Ved en median opfølgningtid på 77 måneder forekom akut leukæmi hos 1 ud af 532 (0,2%) patienter,

som fik docetaxel, doxorubicin og cyclophosphamid i GEICAM 9805-forsøget. Der blev ikke set

nogen tilfælde hos patienter, der fik fluoruracil, doxorubicin og cyclophosphamid. Myelodysplastisk

syndrom blev ikke diagnosticeret i nogen af behandlingsgrupperne.

Tabellen nedenfor viser, at hyppigheden af grad 4 neutropeni, febril neutropeni og neutropenisk

infektion var lavere hos patienter, der fik G-CSF profylaktisk, efter det blev gjort obligatorisk i TAC-

armen i GEICAM-forsøget.

Neutropeniske komplikationer hos patienter, der får TAC med eller uden G-CSF-profylakse

(GEICAM 9805)

Uden primær G-

CSFprofylakse

(n = 111)

n (%)

Med primær G-

CSFprofylakse

(n = 421)

n (%)

Neutropeni (grad 4)

104 (93.7)

135 (32.1)

Febril neutropeni

28 (25.2)

23 (5.5)

Neutropenisk infektion

14 (12.6)

21 (5.0)

Neutropenisk infektion (grad 3-4)

2 (1.8)

5 (1.2)

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Docefrez 75 mg/m2 i kombination med cisplatin og 5-fluorouracil til gastrisk adenocarcinoma-kræft:

Systemorganklasser i henhold

til MedDRA-databasen

Meget almindelige

bivirkninger

Almindelige bivirkninger

Infektioner og parasitære

sygdomme

Neutropenisk infektion;

Infektion (G3/4: 11,7 %)

Blod og lymfesystem

Anæmi (G3/4: 20,9 %);

Neutropeni (G3/4: 83,2 %);

Trombocytopeni (G3/4: 8,8 %);

Febril neutropeni

Immunsystemet

Overfølsomhed (G3/4: 1,7 %)

Metabolisme og ernæring

Anoreksi (G3/4: 11,7 %)

Nervesystemet

Perifer sensorisk neuropati

(G3/4: 8,7 %)

Svimmelhed (G3/4: 2,3 %);

Perifer motorisk neuropati

(G3/4: 1,3 %)

Øjne

Forhøjet lakrimation (G3/4: 0 %)

Øre og labyrint

Nedsat hørelse (G3/4: 0 %)

Hjerte

Arytmi (G3/4: 1,0 %)

Mave-tarmkanalen

Diarré (G3/4: 19,7 %);

Kvalme (G3/4: 16 %);

Stomatitis (G3/4: 23,7 %);

Opkastning (G3/4: 14,3 %)

Konstipation (G3/4: 1,0 %);

Gastrointestinale smerter

(G3/4: 1,0 %);

Øsofagitis/dysfagi/odynofagi

(G3/4: 0,7 %)

Hud og subkutane væv

Alopeci (G3/4: 4,0 %)

Kløende udslæt (G3/4: 0,7 %);

Neglesygdomme (G3/4: 0,7 %);

Hudafskalning (G3/4: 0 %)

Almene symptomer og reaktioner

på administrationsstedet

Letargi (G3/4: 19,0 %);

Feber (G3/4: 2,3 %);

Væskeretention

(alvorlig/livstruende: 1 %)

Blod og lymfesystem:

Febril neutropeni og neutropenisk infektion forekom hos respektivt 17,2 % og 13,5 % af patienterne,

uanset anvendelse af G-CSF. G-CSF blev anvendt som sekundær profylakse hos 19,3 % af patienterne

(10,7 % af cyklus). Febril neutropeni og neutropenisk infektion forekom respektivt hos 12,1 % og

3,4 % af patienterne, når patienterne modtog profylaktisk G-CSF, hos 15,6 % og 12,9 % af patienterne

uden profylaktisk G-CSF (se punkt 4.2).

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Docefrez 75 mg/m2 i kombination med cisplatin og 5-fluorouracil( til hoved- og halskræft):

Induktions kemoterapi efterfulgt af strålebehandling (TAX 323)

Systemorganklasser i

henhold til MedDRA-

databasen

Meget almindelige

bivirkninger

Almindelige

bivirkninger

Ikke almindelige

bivirkninger

Infektioner og parasitære

sygdomme

Infektion (G3/4:

6,3 %);

Neutropenisk infektion

Benigne, maligne og

uspecificerede tumorer

(inkl. cyster og polypper)

Kræftsmerter

(G3/4: 0,6 %)

Blod og lymfesystem

Neutropeni

(G3/4: 76,3 %);

Anæmi (G3/4: 9,2 %);

Trombocytopeni

(G3/4: 5,2 %)

Febril neutropeni

Immunsystemet

Overfølsomhed (ikke

alvorlig)

Metabolisme og

ernæring

Anoreksi (G3/4: 0,6 %)

Nervesystemet

Dysgeusi/parosmi;

Perifer sensorisk

neuropati (G3/4: 0,6 %)

Svimmelhed

Øjne

Forhøjet lakrimation;

Konjunktivitis

Øre og labyrint

Nedsat hørelse

Hjerte

Myokardial iskæmi

(G3/4: 1,7 %)

Arytmi (G3/4: 0,6 %)

Vaskulære sygdomme

Venesygdomme

(G3/4: 0,6 %)

Mave-tarmkanalen

Kvalme (G3/4: 0,6 %);

Stomatitis (G3/4:

4,0 %);

Diarré (G3/4: 2,9 %);

Opkastning

(G3/4: 0,6 %)

Konstipation;

Øsofagitis/dysfagi/

odynofagi (G3/4: 0,6 %);

Gastrointestinale

smerter;

Dyspepsi;

Gastrointestinale

blødninger (G3/4: 0,6 %)

Hud og subkutane væv

Alopeci (G3/4: 10,9 %)

Kløende udslæt;

Tør hud;

Hudafskalning

(G3/4: 0,6 %)

Knogler, led, muskler og

bindevæv

Myalgi (G3/4: 0,6 %)

Almene symptomer og

reaktioner på

administrationsstedet

Letargi (G3/4: 3,4 %);

Pyreksi (G3/4: 0,6 %);

Væskeretention;

Ødem

Undersøgelser

Vægtstigning

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Induktions kemoterapi efterfulgt af kemo- og stråleterapi (TAX 324)

Systemorganklasser i

henhold til MedDRA-

databasen

Meget almindelige

bivirkninger

Almindelige

bivirkninger

Ikke almindelige

bivirkninger

Infektioner og parasitære

sygdomme

Infektion (G3/4: 3,6 %)

Neutropenisk infektion

Benigne, maligne og

uspecificerede tumorer

(inkl. cyster og

polypper)

Cancersmerter

(G3/4: 1,2 %)

Blod og lymfesystem

Neutropeni (G3/4:

83,5 %); Anæmi (G3/4:

12,4 %);

Trombocytopeni

(G3/4: 4,0 %);

Febril neutropeni

Immunsystemet

Overfølsomhed

Metabolisme og

ernæring

Anoreksi (G3/4: 12,0 %)

Nervesystemet

Dysgeusi/parosmi

(G3/4: 0,4%);

Perifer sensorisk

neuropati (G3/4: 1,2 %)

Svimmelhed

(G3/4: 2,0 %);

Perifer motorisk

neuropati (G3/4: 0,4 %)

Øjne

Forhøjet lakrimation

Konjunktivitis

Øre og labyrint

Nedsat hørelse

(G3/4: 1,2 %)

Hjerte

Arytmi (G3/4: 2,0 %)

Iskæmisk hjertesygdom

Vaskulære sygdomme

Venøs sygdom

Mave-tarmkanalen

Kvalme (G3/4: 13,9 %);

Stomatitis

(G3/4: 20,7 %);

Opkastning

(G3/4: 8,4 %)

Diarré (G3/4: 6,8 %);

Øsofagitis/dysfagi/

odynofagi

(G3/4: 12,0 %)

Konstipation

(G3/4: 0,4 %)

Dyspepsi (G3/4: 0,8 %)

Gastrointestinal smerte

(G3/4: 1,2 %)

Gastrointestinal

blødning (G3/4: 0,4 %)

Hud og subkutane væv

Alopeci (G3/4: 4,0 %);

Kløende udslæt

Tør hud; Afskalning

Knogler, led, muskler og

bindevæv

Myalgi (G3/4: 0,4 %)

Almene symptomer og

reaktioner på

administrationsstedet

Letargi (G3/4: 4,0 %);

Febril tilstand

(G3/4: 3,6%)

Væskeretention

G3/4: 1,2 %)

Ødemer (G3/4: 1,2%)

Undersøgelser

Vægttab

Vægtøgning

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Erfaringer efter markedsføring:

Benigne, maligne og uspecificerede tumorer (inkl. Cyster og polypper):

Der er rapporter om meget sjældne tilfælde af akut myeloid leukemi og myelodyplasisk syndrom, når

docetaxel blev administreret i kombination med andre kemoterapeutiske stoffer og/eller radioterapi.

Blod og lymfesystem:

Der er rapporter om knoglemarvsdepression og andre hæmatologiske bivirkninger. Der er rapporter

om dissemineret intravaskulær koagulation (DIC), ofte i forbindelse med sepsis eller multiorgan-svigt.

Immunsystemet:

Der er rapporter om tilfælde af anafylaktisk chok, nogle gange fatale.

Nervesystemet:

Der er observeret sjældne tilfælde af kramper eller forbigående tab af bevidstheden under

administration af docetaxel. Disse reaktioner er også set under infusion med lægemidlet.

Øjne:

Der er observeret meget sjældne tilfælde af forbigående synsforstyrrelser (glimt, lysglimt, pletter i

synsfeltet) typisk forekommende under infusion med lægemidlet og i forbindelse med

overfølsomheds-reaktioner. Disse var reversible ved ophør af behandlingen. Tilfælde af lakrimation

med eller uden konjunktivitis, da der er sjældne rapporter om tilfælde af obstruktion af tårekanalerne,

som resulterede i usædvanlig kraftigt tåreflod.

Øre og labyrint:

Der er rapporter om sjældne tilfælde af ototoksicitet, nedsat hørelse og/eller tab af hørelse.

Hjerte:

Sjældne tilfælde af myokardieinfarkt er rapporteret.

Vaskulære sygdomme:

Venøse tromboemboliske tilfælde er sjældent rapporteret.

Luftveje, thorax og mediastinum:

Der er sjældne rapporter om akut respiratorisk åndedrætsbesvær, interstitial pneumoni og pulmonar

fibrosis. Der er rapporter om sjældne tilfælde af radiation pneumonitis er rapporteret hos patienter,

som modtog samtidig radioterapi.

Mave-tarmkanalen:

Der er rapporter om sjælden forekomst af dehydrering som en konsekvens af gastrointestinale lidelser,

gastrointestinal perforation, iskæmisk colitis, colitis og neutropenisk enterocolitis. Der er rapporter

om sjældne tilfælde af ileus og intestinal obstruktion.

Lever og galdeveje:

Hovedsagelig hos patienter med præ-eksisterende leversygdomme er der rapporter om meget sjældne

tilfælde af hepatitis, nogle gange fatale.

Hud og subkutane væv:

Med docetaxel er der rapporter om meget sjældne tilfælde af bulløst udslæt, såsom erythema

multiforme, Stevens-Johnson syndrom og toksisk epidermal nekrolyse. Andre samtidige risikofaktorer

kan muligvis have medvirket til udviklingen af disse virkninger. Ved behandling med docetaxel er der

rapporteret om sclerodermi-lignende forandringer, som ofte går forud for perifer lymfødem.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Almene symptomer og reaktioner på administrationsstedet:

Der er sjældne rapporter om radiation

recall-fænomen.

Væskeretention er ikke ledsaget af akutte episoder af oliguri eller hypotension. Dehydrering og

pulmonar ødem er sjældent rapporteret.

4.9

Overdosering

Der er få rapporter om overdosering. Der er ingen kendt antidot til overdosering med docetaxel. I

tilfælde af en overdosis skal patienten indlægges på en specialafdeling og de vitale funktioner skal

følges nøje. I tilfælde af en overdosis kan der forventes en forværring af bivirkninger. De forventede

komplikationer ved overdosis vil være knoglemarvsuppression, perifer neurotoksicitet og mucositis.

Patienter bør modtage terapeutisk G-CSF så snart som muligt efter overdosering er erkendt. Om

nødvendigt bør man tage andre passende symptomatiske forholdsregler.

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Farmakoterapeutisk klassifikation: Taxaner, ATC kode: L01CD 02

Prækliniske data

Docetaxel er et antineoplastisk stof, som virker ved at facilitere polymerisering af tubulin til stabile

mikrotubuli og hæmme depolymerisering af mikrotubuli til tubulin, hvilket medfører et udtalt fald i

koncentrationen af frit tubulin. Binding af docetaxel til mikrotubuli medfører ingen ændring i antallet

af protofilamenter.

In vitro

-forsøg har vist, at Docetaxel ødelægger det mikrotubulære netværk i celler, som er essentielle

for mitosen og cellulære funktioner i interfasen.

Docetaxel fandtes

in vitro

at være cytotoksisk over for forskellige murine og humane tumorcellelinjer

samt over for humane tumorceller fra frisk udtaget væv i klonogene assays. Docetaxel opnår høje

intracellulære koncentrationer og forbliver længe intracellulært. Docetaxel fandtes ydermere at være

aktivt over for nogle, men ikke alle cellelinjer, der udviste overekspression af p-glycoprotein, hvis

tilstedeværelse er bestemt af "multidrug resistance"-genet (MDR-genet).

In vivo

er docetaxels aktivitet

uafhængig af behandlingsregimet og har eksperimentelt vist et bredt spektrum af antineoplastisk

aktivitet over for murine og transplanterede humane tumorer.

Kliniske data

Brystkræft

Docefrez i kombination med doxorubicin og cyclophosfamid: adjuverende behandling

Patienter med operabel, lymfeknude-positiv brystkræft (TAX 316)

Data fra et multicenter åbent randomiseret forsøg støtter anvendelsen af den adjuverende behandling

til patienter med operabel lymfeknude-positiv brystkræft og KPS ≥ 80 % i alderen mellem 18 og 70

år. Efter stratificering i henhold til antallet af positive lymfeknuder (1-3, 4+), blev 1491 patienter

randomiseret til enten at få enten docetaxel 75 mg/m

administreret en time efter doxorubicin 50

mg/m

og cyclophosfamid 500 mg/m

(TAC arm), eller doxorubicin 50 mg/m

, fulgt af fluorouracil

500 mg/ m

og cyclophosfamid 500 mg/m

(FAC arm). Begge regimer blev administreret en gang

hver 3. uge i 6 perioder. Docetaxel blev administreret som en 1-times infusion. Alle andre lægemidler

blev givet som intravenøs bolus på dag 1. G-CSF blev administreret som sekundær profylakse til

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

patienter, som fik kompliceret neutropeni (febril neutropeni, forlænget neutropen eller infektion).

Patienter på TAC-armen fik antibiotisk profylakse med ciprofloxacin 500 mg oralt 2 gange daglig i 10

dage, startende på dag 5 af hver periode, eller lignende. Efter den sidste cyklus af kemoterapi, fik

patienter i begge arme, der havde positive østrogen- og/eller progesteron receptorer tamoxifen 20 mg

daglig i op til 5 år. Adjuverende stråleterapi blev givet i henhold til eksisterende vejledninger på de

deltagende centre og blev givet til 69 % af patienterne, som fik TAC, og 72 % af patienterne som fik

FAC. En interim-analyse blev udført med et median-opfølgning ved 55 måneder. Der blev vist

signifikant længere sygdomsfri overlevelse i TAC-armen end FAC-armen. Forekomsten af tilbagefald

ved 5 år var reduceret hos de patienter som fik TAC, sammenlignet med dem, som fik FAC

(henholdsvis 25 % versus 32 %). Det betyder en absolut risikoreduktion på 7 % (p = 0,001). Total

overlevelse ved 5 år var også signifikant forøget med TAC i forhold til FAC /henholdsvis 87 % versus

81 %). Det betyder en absolut reduktion i risikoen for død på 6 % (p = 0,008). Fordelingen af TAC-

behandlede patienter ifølge allerede definerede større prognostiske faktorer blev analyseret:

Sygdomsfri overlevelse

Total overlevelse

Patient

fordeling

Antal

patienter

Hazard

ratio*

95 % CI

P =

Hazard

ratio*

95 % CI

p =

Antal positive

lymfeknuder

I alt

0,72

0,59-0,88

0,001

0,70

0,53-0,91

0,008

1-3

0,61

0,46-0,82

0,0009

0,45

0,29-0,70

0,0002

4+

0,83

0,63-1,08

0,17

0,94

0,66-1,33

0,72

* En Hazard ratio på mindre end 1 indikerer, at TAC kan associeres med længere

sygdomsfri overlevelse og længere total overlevelse sammenlignet med FAC.

Den gavnlige effekt af TAC blev ikke bevist hos patienter med 4 eller flere positive lymfeknuder

(37 % af patienterne) ved tidspunktet for interim-analyse. Effekten synes mindre end hos patienter

med 1-3 positive lymfeknuder. Fordelingen af fordele/ulemper blev ikke fuldt ud defineret hos

patienter med 4 eller flere positive lymfeknuder på dette analysestadie.

Patienter med operabel, lymfeknude-negativ brystkræft, egnet til behandling med kemoterapi

(GEICAM 9805)

Data fra et multicenter, åbent, randomiseret forsøg støtter anvendelsen af docetaxel som adjuverende

behandling til patienter med operabel, lymfeknude-negativ brystkræft, der er egnede til

kemoterapibehandling. 1.060 patienter blev randomiseret til at få enten docetaxel 75 mg/m

administreret 1 time efter doxorubicin 50 mg/m

og cyclophosphamid 500 mg/m2 (539 patienter I

TAC-armen) eller doxorubicin 50 mg/m2 efterfulgt af fluoruracil 500 mg/m2 og cyclophosphamid

500 mg/m2 (521 patienter i FAC-armen) som adjuverende behandling. Patienterne havde operabel,

lymfeknude-negativ brystkræft med høj risiko for tilbagefald ifølge 1998 St. Gallen-kriterierne

(tumorstørrelse > 2 cm og/eller negative østrogenreceptorer (ER) og progesteronreceptorer (PR)

og/eller høj histologisk/nukleær grad (grad 2 til 3) og/eller alder < 35 år). Begge regimer blev

administreret en gang hver 3. uge i 6 cykler. docetaxel blev administreret som infusion over 1 time,

alle andre lægemidler blev givet intravenøst på dag 1 hver 3. uge. Primær G-CSF-profylakse blev

gjort obligatorisk i TAC-armen, efter 230 patienter var blevet randomiseret. Hyppigheden af grad 4

neutropeni, febril neutropeni og neutropenisk infektion blev reduceret hos patienter der fik primær

GCSF-profylakse (se pkt. 4.8). I begge arme fik patienter med ER + og/eller PR+ tumorer 20 mg

tamoxifen en gang daglig i op til 5 år efter den sidste kemoterapicyklus. Adjuverende strålebehandling

blev administreret i henhold til guidelines på de deltagende behandlingssteder og blev givet til 57,3 %

af de patienter, der fik TAC, og til 51,2 % af de patienter, der fik FAC.

Den mediane varighed af follow-up perioden var 77 måneder. Der blev vist signifikant længere

sygdomsfri overlevelse i TAC-armen sammenlignet med FAC-armen. TAC-behandlede patienter

havde 32 % lavere risiko for tilbagefald sammenlignet med de patienter, der blev behandlet med FAC

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

(hazard-ratio = 0,68; 95 % CI (0,49-0,93); p = 0,01). Samlet overlevelse (SO) var også længere i

TAC-armen, hvor TAC-behandlede patienter havde 24 % lavere risiko for død sammenlignet med

FACbehandlede patienter (hazard ratio = 0,76; 95 % CI (0,46-1,26; p=0,29). Dog var fordelingen af

SO ikke signifikant forskellig i de to grupper.

Undergrupper af TAC-behandlede patienter efter prospektivt definerede betydningsfulde prognostiske

faktorer blev analyseret (se tabel nedenfor):

Undergruppeanalyser – adjuverende behandling hos patienter med lymfeknude-negativ brystkræft

(intent-to-treat analyse)

Undergruppe

Antal patienter i

TAC-gruppen

Sygdomsfri overlevelse

Hazard ratio*

95% CI

Samlet

0.68

0.49-0.93

Alderskategori 1

<50 år

≥50 år

0.67

0.67

0.43-1.05

0.43-1.05

Alderskategori 2

<35 år

≥35 år

0.31

0.73

0.11-0.89

0.52-1.01

Hormonel

receptorstatus

Negativ

Positiv

0.62

0.45-1.1

0.4-0.97

Tumour størrelse

≤2 cm

>2 cm

0.69

0.68

0.43-1.1

0.45-1.04

Histologisk grad

Grad 1 (inklusiv grader,

der ikke er fastsat)

Grad 2

Grad 3

0.79

0.77

0.59

0.24-2.6

0.46-1.3

0.39-0.9

Menopausal status

Præ-Menopausal

Post-Menopausal

0.64

0.72

0.40-1

0.47-1.12

* Hazard ratio (TAC/FAC) på mindre end 1 indikerer, at der er en sammenhæng mellem TAC og en

længere sygdomsfri overlevelse, sammenlignet med FAC.

Der blev udført eksplorativ undergruppeanalyse af sygdomsfri overlevelse for patienter, der opfylder

kriterierne for kemoterapi ifølge 2009 St. Gallen-kriterierne – (ITT population). Resultaterne er anført

nedenfor.

TAC

FAC

Hazard ratio

(TAC/FAC)

Undergruppe

(n=539)

(n=521)

(95% CI)

p-værdi

Opfylder relativ

indikation

for kemoterapi

18/214

(8.4%)

26/227

(11.5%)

0.796

(0.434 - 1.459)

0.4593

48/325

(14.8%)

69/294

(23.5%)

0.606

(0.42 - 0.877)

0.0072

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

TAC = docetaxel, doxorubicin og cyclophosphamid

FAC = 5-fluoruracil, doxorubicin and cyclophosphamid

CI = Konfidensinterval; ER = østrogenreceptor

PR = progesteronreceptor

a ER/PR-negativ eller grad 3 eller tumorstørrelse >5 cm

Den estimerede hazard ratio blev udregnet ved hjælp af Cox proportional hazard-model med

behandlingsgruppen som faktor.

Docefrez som enkeltstof

Der er udført to randomiserede, sammenlignende fase III-studier med docetaxel doseret hver 3. uge i

den anbefalede dosis på 100 mg/m

til patienter med metastatisk brystkræft. Der indgik henholdsvis

326 patienter, som tidligere havde fået behandling med alkylerende stoffer uden effekt , og 392

patienter, som tidligere havde fået behandling med anthracyclin uden effekt.

Hos de patienter, der tidligere havde fået behandling med alkylerende stoffer uden effekt, blev

docetaxel sammenlignet med doxorubicin (75 mg/m

hver 3. uge). Uden at påvirke overlevelsestiden

(docetaxel 15 måneder mod doxorubicin 14 måneder, p = 0,38) eller tiden til progression (docetaxel

27 uger mod doxorubicin 23 uger, p = 0,54), øgede docetaxel responsraten (52 % mod 37 %, p = 0,01)

og gav hurtigere respons (12 uger mod 23 uger, p = 0,007).

3 patienter (2 %), der fik docetaxel, ophørte med behandlingen grundet væskeretention, hvorimod 15

patienter (9 %), der fik doxorubicin, stoppede behandlingen grundet hjertetoksicitet (3 tilfælde af fatal

hjerteinsufficiens).

Hos de patienter, der tidligere havde fået behandling med anthracyclin uden effekt, blev docetaxel

sammenlignet med kombinationsbehandling med mitomycin C og vinblastine (12 mg/m

hver 6. uge

og 6 mg/m

hver 3. uge). Docetaxel øgede responsraten (33 % mod 12 %, p < 0,0001), forlængede

tiden til progression (19 uger mod 11 uger, p = 0,0004), samt forlængede overlevelsen (11 måneder

mod 9 måneder, p = 0,01).

I de 2 her nævnte fase III-studier viste docetaxel den samme sikkerhedsprofil som tidligere blev set i

fase II-studierne (se pkt. 4.8).

Et åbent multicenter randomiseret fase III-studie blev udført for at sammenligne docetaxel monoterapi

med paclitaxel i behandlingen af fremskreden brystkræft hos patienter, hvis tidligere behandling

havde inkluderet et antracyklin. 449 patienter blev randomiseret til enten at modtage docetaxel

monoterapi 100 mg/m

givet som 1 times infusion eller paclitaxel 175 mg/m

givet som en infusion

over 3 timer. Begge behandlingsmåder blev administreret hver 3. uge.

Docetaxel forlængede median-tiden til progression (24,6 uger vs. 15,6 uger; p < 0,01) og median-

overlevelse (15,3 måneder vs 12,7 måneder; p = 0,03) uden at påvirke det primære endepunkt (32 %

vs. 25 %, p = 0,10), samlet respons rate (32 % vs 25 %, p = 0,10).

Flere grad 3/4 bivirkninger blev observeret for Docefrez-monoterapi (55,4 %) sammenlignet med

paclitaxel (23,0 %).

Docefrez i kombination med doxorubicin

Et stort randomiseret fase III-studie, med 429 tidligere ubehandlede patienter med metastatisk

sygdom, er blevet udført med doxorubicin (50 mg/m

) i kombination med docetaxel (75 mg/

) (AT-

arm) versus doxorubicin (60 mg/m

) i kombination med cyclophosfamid (600 mg/m

) (AC-arm).

Begge regimer blev indgivet på dag 1 hver 3. uge.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Tiden til progression (TTP) var signifikant længere i AT-armen i forhold til AC-armen,

p = 0,0138. TTP-medianen var 37,3 uger (95 % CI: 33,4 - 42,1) i AT-armen og 31,9 uger (95 %

CI: 27,4 - 36,0) i AC-armen.

Den totale responshyppighed var signifikant højere i AT-armen i forhold til AC-armen, p = 0,009.

Total responshyppighed var 59,3 % (95 % CI: 52,8 - 65,9) I AT armen i forhold til 46,5 % (95 %

CI: 39,8 - 53,2) i AC armen.

I dette forsøg viste AT-armen en hyppigere forekomst af alvorlig neutropeni (90 % versus 68,6 %),

febril neutropeni (33,3 % versus 10 %), infektion (8 % versus 2,4 %), diarré (7,5 % versus 1,4 %),

asteni (8,5 % versus 2,4 %) og smerter ((2,4 % versus 0 %) end AC-armen. På den anden side viste

AC-armen en hyppigere forekomst af alvorlig anæmi (15,8 % versus 8,5 %) end AT-armen og tillige

en hyppigere forekomst af alvorlig hjertetoksicitet: hjerteinsufficiens (3,8 % versus 2,8 %), total

LVEF-nedsættelse ≥20 % (13,1 % versus 6,1 %), total LVEF-nedsættelse ≥ 30 % (6,2 % versus

1,1 %). Toksisk død forekom hos 1 patient i AT-armen (hjerteinsufficiens) og i 4 patienter i AC-

armen (1 på grund af septisk shock og 3 på grund af hjerteinsufficiens). I begge arme var

livskvaliteten målt via et EORTC-spørgeskema sammenlignelig og stabil under behandling og

opfølgning.

Docefrez i kombination med trastuzumab

Docetaxel i kombination med trastuzumab blev undersøgt til behandling af patienter med metastatisk

brystkræft, hvis tumorer var HER2-positive, og som ikke tidligere havde fået kemoterapi for

metastatisk sygdom. 186 patienter blev randomiseret til at få docetaxel (100 mg/m

) med eller uden

trastuzumab. 60 % af patienter fik først anthracyclinbaseret adjuverende kemoterapi. docetaxel +

trastuzumab var effektivt til patienterne, uanset om de havde fået adjuverende anthracyclin eller ikke.

Den primære testmetode, som blev anvendt til at bestemme HER2-positivitet i dette pivotal-studie var

immunohistokemi (IHC). En mindre del af patienterne blev testet ved hjælp af fluoroscence in situ

hybridization (FISH). I dette forsøg havde 87 % af patienterne sygdom, som var IHC 3+, og 95 % af

de inkluderede patienter havde sygdom, som var IHC3+ og/eller patienterne var FISH positive.

Resultaterne af effekten er opsummeret i den følgende tabel:

Parameter

Docetaxel plus trastuzumab

n = 92

Docetaxel

n = 94

Response rate

(95 % CI)

61 %

(50-71)

34 %

(25-45)

Gennemsnitlig varighed af respons

(måneder)

(95 % CI)

11,4

(9,2-15,0)

(4,4-6,2)

Gennemsnitlig TTP (måneder)

(95 % CI)

10,6

(7,6-12,9)

(5,0-6,5)

Gennemsnitlig overlevelse

(måneder)

(95 % CI)

30,5

(26,8-ne)

22,1

(17,6-28,9)

TTP = tid til progression. "ne" indikerer at dette ikke kunne estimeres eller ikke blev nået.

Fuldt

analysesæt (intent to treat)

Estimeret median overlevelse.

Docefrez i kombination med capecitabin

Data fra et randomiseret, kontrolleret, klinisk fase 3-multicenterstudie understøtter anvendelsen af

capecitabin i kombination med docetaxel til behandling af patienter med lokal fremskreden eller

metastatisk brystkræft hos hvem cytotoksisk kemoterapi med et anthracyklin, har været uden effekt. I

dette kliniske forsøg randomiseredes 255 patienter til behandling med docetaxel (75 mg/m

som en 1-

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

times intravenøs infusion hver 3. uge) og capecitabin (1250 mg/m

to gange daglig i 2 uger efterfulgt

af en uges pause). 256 patienter blev randomiseret til behandling med docetaxel alene (100 mg/ m

som 1 times intravenøs infusion hver 3. uge). Overlevelsen var bedre i kombinationsarmen med

docetaxel + capecitabin (p = 0,0126). Den mediane overlevelse var 442 dage (docetaxel +

capecitabin) vs. 352 dage (docetaxel alene). De objektive responsrater i den randomiserede population

(investigators vurdering) var 41,6 % (docetaxel+capecitabin) vs. 29,7 % (docetaxel alene); p =

0,0058. Tid indtil progressiv sygdom var længere i kombinationsarmen med Xeloda + docetaxel (p <

0,0001). Den mediane tid indtil progression var 186 dage (docetaxel + capecitabin) vs. 128 dage

(docetaxel alene).

Ikke-småcellet lungekræft.

Patienter, der tidligere har fået behandling med kemoterapi med eller uden strålebehandling.

I et fase III-studie med tidligere behandlede patienter var tid til progression (12,3 uger vs. 7 uger) og

den samlede overlevelse signifikant længere for docetaxel ved doseringen 75 mg/m

end for bedste

palliative behandling. Den 1-årige overlevelsesrate var signifikant længere med docetaxel (40 %) end

for bedste palliative behandling (16 %).

Der var mindre brug af smertestillende morfika (p < 0,01), smertestillende ikke-morfika (p < 0,01),

anden ikke-sygdomsrelateret medicin (p = 0,06) og strålebehandling (p < 0,01) hos de patienter, der

fik behandling med docetaxel ved doseringen 75 mg/m

end hos patienterne, der fik bedste palliative

behandling.

Den samlede overlevelsesrate var 6,8 % i de evaluerbare patienter, og median-varigheden for respons

var 26,1 uge.

Docefrez i kombination med platinmidler hos patienter der ikke tidligere er behandlet med kemoterapi

1218 patienter med inoperabel ikke-småcellet lungekræft stadium IIIB eller IV med KPS på 70 %

eller mere og som ikke tidligere havde fået kemoterapi mod denne tilstand, blev i et fase III-studie

randomiseret til enten docetaxel (T) 75 mg/m

administreret som 1-times infusion umiddelbart

efterfulgt af cisplatin (Cis) 75 mg/m

administreret i løbet af 30-60 minutter hver 3. uge, docetaxel 75

mg/m

som en 1-times infusion i kombination med carboplatin (AUC 6 mg/ml per min) administreret

i løbet af 30-60 minutter hver 3. uge, vinorelbin (V) 25 mg/ m

administreret i løbet af 6 til 10

minutter på dag 1, 8, 15, 22 efterfulgt af cisplatin 100 mg/m

administreret på dag 1 af cyklusser

gentaget hver 4. uge.

Overlevelsesdata,

median

progressionstid

responsrater

forsøgets

arme

illustreret

nedenstående tabel:

TCis n = 408 VCis n = 404

Statistisk analyse

Total overlevelse

(Primær endepunkt)

Median overlevelsestid (måneder)

1-års overlevelse (%)

2-års overlevelse (%)

11,3

10,1

Hazard ratio: 1,122

(97,2 % CI: 0.937;1,342)*

Behandlingsforskel 5,4 %

(95 % CI: -1,1;12,0)

Behandlingsforskel 6,2 %

(95 % CI: 0,2;12,3)

Gennemsnitlig tid til progression

(uger)

22,0

23,0

Hazard ratio: 1,032

(95 % CI: 0,876;1,216)

Total response rate (%)

31,6

24,5

Behandlingsforskel

(95 % CI: 0,7;13,5)

*: rettet for multible sammenligninger og justeret for stratification-faktorer (stadie af sygdommen og

behandlingsregion), baseret på beregnelig patientpopulation.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Sekundære endepunkter inkluderede forandring i smerter, global rating af livskvalitet med EuroQoL-

5D, lungekræft-symptomskala, og forandringer i karnosfkys performance status. Resultater på disse

endepunkter understøttede de primære endepunkter-resultater.

For docetaxel/carboplatin-kombinationen kunne der hverken bevises ækvivalent eller non-inferior

effekt sammenlignet med referencebehandlingen kombination VCis.

Prostatakræft

Sikkerheden og effekten af docetaxel i kombination med prednison eller prednisolon hos patienter

med hormonrefraktær prostatakræft blev undersøgt i et randomiseret multicenter fase III-forsøg. I alt

1006 patienter med KPS ≥ 60 blev randomiseret i følgende behandlingsgrupper:

Docetaxel 75 mg/m

hver 3. uge i 10 behandlingsrunder.

Docetaxel 30 mg/m

administreret ugentlig i de første 5 uger i en 6 ugers behandlingsrunde i

5 behandlingsrunder.

Mitoxantrone 12 mg/m

hver 3. uge i 10 behandlingsrunder.

Alle 3 behandlingsregimer blev administreret i kombination med prednison eller prednisolon 5 mg to

gange daglig, kontinuerligt.

De patienter, der fik docetaxel hver 3. uge, viste signifikant længere total overlevelse sammenlignet

med dem, der fik mitoxantrone. Stigningen i overlevelse set i armen med ugentlig docetaxel var ikke

statistisk signifikant sammenlignet med mitoxantron-kontrol-armen. Effekt-endepunkterne for

docetaxel-armene versus kontrol-armen er vist i den følgende tabel:

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Taget i betragtning af, at docetaxel givet hver uge gav en lidt bedre sikkerhedsprofil end docetaxel

administreret hver 3. uge, er det en mulighed, at nogle patienter kan have fordel af docetaxel

administreret hver uge.

Ingen statistiske forskelle blev observeret mellem behandlingsgrupperne i Global-livskvalitet.

Gastrisk adenocarcinom

En multicenter, åben, randomiseret undersøgelse har evalueret sikkerhed og effekt af docetaxel til

behandling af patienter med metastatisk gastrisk adenocarcinom, inklusive adenocarcinom af den

gastroøsofageale forbindelse. Patienterne havde ikke tidligere modtaget kemoterapi for metastatisk

sygdom. 445 patienter med KPS > 70 blev behandlet med enten docetaxel (T) (75 mg/m

på dag 1) i

kombination med cisplatin (C) (75 mg/m

på dag 1) og 5-fluorouracil (F) (750 mg/m

pr. dag i 5 dage)

eller cisplatin (100 mg/m

på dag 1) og 5-fluorouracil (1000 mg/m

pr. dag i 5 dage). Behandlings-

cyklus var på 3 uger for TCF-armen og 4 uger for CF-armen. Median-antallet af cyklusser

administreret pr. patient var 6 (med en range på 1-16) for TCF-armen sammenlignet med 4 (med en

range på 1-12) for CF-armen. Progressionstid (TTP) var det primære endepunkt. Nedsættelsen af

risikoen for progression var 32,1 % og blev associeret med en signifikant længere TTP (p = 0,0004) til

fordel for TCF-armen. Overlevelse i alt var også signifikant længere (p = 0,0201) til fordel for TCF-

armen med en nedsættelse af risikoen for død på 22,7 %. Effektresultater er vist i den følgende tabel:

Endepunkt

Docetaxel hver

3. uge

Docetaxel hver

Mitoxantrone

hver 3 .uge

Antal patienter

Median overlevelsestid

(måneder)

95 % CI

Hazard ratio

95 % CI

p-værdi

18,9

(17,0-21,2)

0,761

(0,619-0,936)

0,0094

17,4

(15,7-19,0)

0,912

(0,747-1,113)

0,3624

16,5

(14,4-18,6)

Antal patienter

PSA**- response rate (%)

95 % CI

p-værdi*

45,4

(39,5-51,3)

0,0005

47,9

(41,9-53,9)

< 0,0001

31,7

(26,4-37,3)

Antal patienter

Smerte-response rate (%)

95 % CI

p-værdi*

34,6

(27,1-42,7)

0,0107

31,2

(24,0-39,1)

0,0798

21,7

(15,5-28,9)

Antal patienter

Tumor-response rate (%)

95 % CI

p-værdi*

12,1

(7,2-18,6)

0,1112

(4,2-14,2)

0,5853

(3,0-12,1)

Stratificeret log rank test

*Tærskel for statistisk signifikans =0,0175

**PSA: Prostata-Specific Antigen

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Undergruppe-analyser på tværs af alder, køn og race favoriserede samstemmende TCF-armen

sammenlignet med CF-armen.

En opfølgende analyse af overlevelse efter en median-tid på 41,6 måneder viste ikke længere

signifikant forskel, selv om TCF-regimet altid gav bedre resultater. Fordelen ved TCF-regimet kontra

CF-regimet var helt tydelig mellem 18 og 30 måneders follow-up.

Som helhed viste livskvalitet (LK) og kliniske fordele resultater i overensstemmelse med fremgang til

fordel for TCF-armen. De patienter, der blev behandlet i TCF-armen, havde længere tid til 5 %

definitiv forværring af den globale sundhedsstatus på QLQ-C30-spørgeskemaet (p = 0,0121) og en

længere tid til definitiv forværring af Karnofsky performance status (p = 0,0088) sammenlignet med

patienterne, som fik behandling med CF.

Hoved- og halskræft

Induktions kemoterapi efterfulgt af strålebehandling (TAX 323)

Sikkerheden og effekten af docetaxel i den indledende behandling af patienter med

pladecellecarcinom i hovedet og halsen (SCCHN) blev evalueret i en fase III, multicenter, åben,

randomiseret undersøgelse (TAX323). I denne undersøgelse blev 358 patienter med inoperabelt,

lokalt fremskreden SCCHN og WHO funktionsstatus 0 eller 1, randomiseret i en af to

behandlingsarme. Patienter i docetaxel-armen modtog docetaxel 75 mg/m

efterfulgt af cisplatin (P)

75 mg/m

efterfulgt af 5- fluorouracil (F) 750 mg/m

daglig som en kontinuerlig infusion i 5 dage.

Dette regime blev administreret hver 3. uge i 4 cyklusser i tilfælde hvor der som mindstemål blev

observeret mindre respons (> 25% reduktion i den bidimensionalt målte tumorstørrelse) efter 2

cyklusser. Ved slutningen af kemoterapi fik patienter, hvis sygdomstilstand ikke var forværret,

strålebehandling i 7 uger med et interval på mindst 4 uger og maksimalt 7 uger, udført efter fastlagte

retningslinier (TPF/RT). I komparator-armen af studiet fik patienterne cisplatin (P) 100 mg/m

efterfulgt af 5-fluorouracil (F) 1000 mg/m

(PF) daglig i 5 dage. Dette regime blev administreret hver

3. uge i 4 cyklusser hos patienter, hvor der som mindstemål efter 2 cyklusser blev observeret en

mindre respons (≥ 25 % reduktion i den bidimensionalt målte tumor størrelse). Efter endt kemoterapi,

med et minimum interval på 4 uger og et maksimum interval på 7 uger, blev de patienter, hvis

sygdom ikke forværredes, strålebehandlet (RT) i 7 uger i henhold til de fastlagte retningslinier

Endepunkt

TCF

n = 221

CF

n = 224

Median TTP (måneder)

(95 % CI)

Hazard ratio

(95 % CI)

*p-værdi

(4,86-5,91)

(3,45-4,47)

1,473

(1,189-1,825)

0,0004

Median overlevelse (måneder)

(95 % CI)

2-års estimat (%)

Hazard ratio

(95 % CI)

*p-værdi

(8,38-10,58)

18,4

(7,16-9,46)

1,293

(1,041-1,606)

0,0201

Respons rate ialt (CR+PR) (%)

p-værdi

36,7

25,4

0,0106

Progressiv sygdom som bedste

overlevelse respons (%)

16,7

25,9

Effekten af docetaxel ved behandling af patienter med gastrisk adenocarcinom

*Ustratificerede logrank-test

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

(PF/RT). Lokoregional behandling med stråling blev givet enten med en konventionel fraktion (1,8

Gy-2,0 Gy en gang daglig, 5 dage om ugen til en total dosis på 66 til 70 Gy), eller

accelererede/hyperfraktionerede regimer af strålebehandling (to gange daglig, med et minimum

interfraktion-interval på 6 timer, 5 dage pr. uge). I alt 70 Gy blev anbefalet til accelererede regimer og

74 Gy for hyperfraktionerede systemer. Kirurgisk resektion blev tilladt efter kemoterapi, før eller efter

strålebehandling. Patienter fra TPF-armen blev behandlet med profylaktisk antibiotika med

ciprofloxacin 500 mg oralt 2 gange daglig i 10 dage. Behandlingen begyndte på dag 5 i hver cyklus,

eller tilsvarende. Det primære endepunkt i denne undersøgelse, progression-fri overlevelse (PFS), var

signifikant længere i TPF-armen sammenlignet med PF-armen, p = 0,0042 (median PFS: 11,4 vs. 8,3

måneder respektivt) med en samlet median-opfølgningstid på 33,7 måneder. Median overlevelse ialt

var også signifikant længere til fordel for TPF-armen sammenlignet med PF-armen (median OS: 18,6

vs. 14,5 måneder respektivt) med en 28 % reduktion af risikoen for død, p = 0,0128.

Effektresultaterne er vist i tabellen nedenfor:

Effekt af docetaxel i indledende behandling til patienter med inoperable, lokale fremskredne SCCHN

(Hensigt at behandle-analyse)

ENDEPUNKT

Docetaxel+

Cis+5-FU n = 177

Cis+5-FU

n = 181

Median progression fri overlevelse (måneder)

(95 % CI)

Tilpasset hazard ratio

(95 % CI)

*p-værdi

11,4

(10,1-14,0)

(7,4-9,1)

0,70

(0,55-0,89)

0,0042

Median overlevelse (måneder)

(95 % CI)

Hazard ratio

(95 % CI)

**p-værdi

18,6

(15,7-24,0)

14,5

(11,6-18,7)

0,72

(0,56-0,93)

0,0128

Bedste respons ialt til kemoterapi (%)

(95 % CI)

***p-værdi

67,8

(60,4-74,6)

53,6

(46,0-61,0)

0,006

Bedste respons ialt til undersøgelsesbehandling

[kemoterapi +/- strålebehandling] (%)

(95 % CI)

***p-værdi

72,3

(65,1-78,8)

58,6

(51,0-65,8)

0,006

Median varighed af respons til kemoterapi ±

strålebehandling (måneder)

(95 % CI)

Hazard ratio

(95 % CI)

**p-værdi

n = 128

15,7

(13,4-24,6)

n = 106

11,7

(10,2-17,4)

0,72

(0,52-0,99)

0,0457

Med en hazard ratio < 1 kan docetaxel + cisplatin+5-FU anvendes med fordel

*Cox model (tilpasning til primær tumor, T og N kliniske stadier og PSWHO)

**Logrank test

*** Chi-square-test

Livskvalitetsparametre

De patienter, der fik behandling med TPF udviklede signifikant mindre tilbagegang af deres globale

sundhedsscore i forhold til patienter i behandling med PF (p = 0,01, under anvendelse af EORTC

QLQ-C30-skalaen).

Kliniske fordelsparametre

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Statusskalaen for hoved- og halsunderskalaer (PSS-HN) var designet til at måle sprogforståelse, evnen

til at indtage føde offentligt samt en normal kost. Skalaen var signifikant til fordel for TPF i forhold til

Median tid til første tilbagegang af WHO performance status var signifikant længere i TPF-armen end

med PF. Smerteintensitet-scoren forbedredes under behandlingen i begge grupper, hvilket indikerer en

god smertekontrol.

Induktions kemoterapi efterfulgt af kemostråleterapi (TAX 324)

Sikkerheden og effekten af docetaxel i den indledende behandling af patienter med lokalt

fremskredent pladecellecarcinom i hoved og hals (SCCHN) blev evalueret i et randomiseret,

multicenter, open-label fase III studie (TAX 324). I dette studie blev 501 patienter med lokalt

fremskredent SCCHN og en WHO funktionsstatus på 0 eller 1, randomiseret i en af to arme.

Studiepopulationen bestod af patienter med teknisk uresekterbar sygdom, patienter med lav chance for

kirurgisk helbredelse og patienter med bevarelse af organer som mål. Evaluering af effekt og

sikkerhed blev foretaget udelukkende ud fra kriterier om overlevelse. Succesrig organbevarelse indgik

ikke formelt som succeskriterium. Patienter i docetaxel-armen modtog docetaxel (T) 75 mg/m

intravenøs infusion på dag 1, efterfulgt af cisplatin (P) 100 mg/m

administreret som en 30 minutter til

3 timers intravenøs infusion, efterfulgt af kontinuerlig intravenøs infusion af 5-fluorouracil(F) 1000

mg/m

/dag fra dag 1 til dag 4. Disse cyklusser blev gentaget hver 3. uge i 3 cyklusser. Patienter uden

forværret sygdom skulle ifølge protokollen modtage CRT (PF/CRT). Patienter i komparator-armen

modtog cisplatin (P) 100 mg/m

administreret som en 30 minutter til 3 timers intravenøs infusion på

dag 1, efterfulgt af kontinuerlig intravenøs infusion af 5-fluorouracil(F) 1000 mg/m

/dag fra dag 1 til

dag 5. Disse cyklusser blev gentaget hver 3. uge i 3 cyklusser. Alle patienter uden forværret sygdom

skulle ifølge protokollen modtage CRT (PF/CRT).

Efter induktions-kemoterapi skulle patienter i begge behandlingsarme modtage 7 ugers CRT med et

minimumsinterval på 3 uger, og ikke senere end 8 uger efter påbegyndelse af sidste cyklus (dag 22 til

dag 56 af sidste cyklus). Under strålebehandlingsforløbet blev der givet carboplatin (AUC 1,5)

ugentligt som en 1-times intravenøs infusion med et maksimum på 7 doser. Stråling blev udført med

megavolt udstyr, med en daglig fraktionering (2 Gy pr. dag, 5 dage om ugen i 7 uger, dosis i alt 70-72

Gy). Kirurgisk indgreb på det primære sygdomssted og/eller hals kunne overvejes når som helst efter

endt CRT. Alle patienter i studiets docetaxel-arm modtog profylaktisk antibiotika. Det primære

endepunkt for effektivitet i dette studie, overlevelse i alt (OS), var signifikant længere (logrank-test,

p=0,0058) i det regime, der indeholdt docetaxel sammenlignet med PF (median OS: 70,6 mod 30,1

måneder, respektivt), med en 30 % nedsat risiko i mortalitet sammenlignet med PF (hazard ratio (HR)

= 0,70; 95 % konfidensinterval (CI) = 0,54-0,90) med en samlet median opfølgningstid på 41,9

måneder. Det sekundære endepunkt, progressionsfri overlevelse, (PFS) viste 29 % nedsat risiko for

forværring eller død og en 22 måneder forbedring i median PFS (35,5 måned for TPF og 13,1 måned

for PF). Dette var også statistisk signifikant med en HR på 0,71; 95 % CI 0,56-0,90; logrank-test p =

0,004. Effekten baseret på data fra studiet kan ses i nedenstående tabel.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Effekt af docetaxel i indledende behandling til patienter med lokale fremskredne SCCHN

(Hensigt at behandle-analyse)

ENDEPUNKT

Docetaxel + Cis + 5-FU

n = 255

Cis + 5-FU

n = 246

Median overlevelse i alt (måneder)

(95% CI)

Hazard ratio:

(95 % CI)

*p-værdi

70,6

(49,0-NA)

30,1

(20,9-51,5)

0,70

(0,54-0,90)

0,0058

Median progressionsfri overlevelse (måneder)

(95 % CI)

Hazard ratio

(95% CI)

**p-værdi

35,5

(19,3-NA)

13,1

(10,6-20,2)

0,71

(0,56-0,90)

0,004

Bedste respons ialt på kemoterapi (%)

(95 % CI)

***p-værdi

71,8

(65,8-77,2)

64,2

(57,9-70,2)

0,070

Bedste respons ialt på undersøgelsesbehandling

[kemoterapi +/- strålebehandling] (%)

(95 % CI)

***p-værdi

76,5

(70,8-81,5)

71,5

(65,5-77,1)

0,209

Med en hazard ratio < 1 kan docetaxel + cisplatin+5-FU anvendes med fordel

* Ujusteret logrank test

** Ujusteret logrank test, ikke justeret efter multipel sammenligning

*** Chi-square-test, ikke justeret for multipel sammenligning

NA: Not Applicable

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

Fase I-studier har undersøgt docetaxels farmakokinetiske egenskaber hos kræftpatienter efter indgift af

20- 115 mg/m

. Docetaxels kinetiske profil er dosis-uafhængig og i overensstemmelse med en 3-

compartment farmakokinetisk model, med halveringstider for α, β og γ faserne på henholdsvis 4 min.,

36 min. og 11,1 time. Den sene fase skyldes til dels den relativt langsomme redistribution af docetaxel

fra perifere compartments. Efter administration af docetaxel 100 mg/m

givet som infusion over 1

time, fandtes den gennemsnitlige maksimale plasmakoncentration at være 3,7 μg/ml med et AUC på

4,6 h. μg/ml. Gennemsnitsværdierne for den totale clearence og steady-state distributionsvolumen var

henholdsvis 21 l/h/m

og 113 l. Den interindividuelle variation i totalclearance var ca. 50 %.

Docetaxels plasmaproteinbinding er > 95 %.

Der er gennemført en undersøgelse med

C-mærket docetaxel på 3 kræftpatienter. Docetaxel blev

elimineret både i urin og fæces efter cytocrom P-450 medieret oxidativ metabolisering af tert-butyl

estergruppen. Inden for 7 dage udgjorde ekskretion i urin og fæces henholdsvis 6 % og 75 % af

radioaktivtiteten. Ca 80 % af radioaktiviteten i fæces er udskilt efter 48 timer i form af en større

inaktiv og tre mindre inaktive metabolitter samt meget lave koncentrationer af uomdannet lægemiddel.

En farmakokinetisk populationsanalyse af docetaxel er blevet gennemført hos 577 patienter. De

farmakokinetiske parametre i modellen lå tæt på det, der blev observeret i fase I-studier. Docetaxels

farmakokinetik varierede ikke med patientens alder eller køn. Hos et beskedent antal patienter (n = 23)

med en klinisk kemi, der tydede på en let til moderat nedsat leverfunktion (ASAT og ALAT ≥ 1,5

gange øvre normalværdi og basisk fosfatase ≥ 2,5 gange øvre normalværdi), var clearance nedsat med

gennemsnitlig 27 %. (se pkt. 4.2). Docetaxels clearance var ikke påvirket hos patienter med let til

moderat væskeretention, og der findes ingen data for clearance hos patienter med svær væskeretention.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Docetaxel influerer ikke på clearence af doxorubicin eller plasmaniveauet af doxorubicinol (en

doxorubicinmetabolit), når det anvendes i kombination. Den samtidige administration af docetaxel,

doxorubicin og cyclophosfamid påvirkede ikke deres farmakokinetik.

Fase I-studier, som evaluerede capecitabins effekt på docetaxels farmakokinetik og vice versa, viste

ingen effekt af capecitabin på docetaxels farmakokinetik (Cmax og AUC) og ingen effekt af docetaxel

på capecitabins hovedmetabolit 5'-DFUR's farmakokinetik.

Docetaxels clearence i kombinationsterapi med cisplatin var sammenlignelig med det observerede ved

monoterapi. Cisplatins farmakokinetiske profil, når det administreres kort efter infusion med

docetaxel, er sammenlignelig med profilen for cisplatin, når det administreres alene.

Den kombinerede administration af docetaxel, cisplatin og 5-fluorouracil hos 12 patienter med

massive tumorer havde ingen indflydelse på farmakokinetikken for hvert af de individuelle

lægemidler.

Prednisons virkning på farmakokinetikken for docetaxel administreret med standard prednison

præmedicinering er undersøgt hos 42 patienter. Der blev ikke observeret effekt af prednison på

docetaxels farmakokinetik.

5.3

Prækliniske sikkerhedsdata

Carcinogeniciteten af docetaxel er ikke undersøgt.

Docetaxel har vist sig at være mutagent

in vitro

i mikronucleus- og kromosom-aberrationstesten i

CHO-K

celler, samt

in vivo

i mikronucleustesten i mus. Derimod induceredes ingen mutationer i

Ames test eller i en CHO/HGPRT gen mutation assay. Disse resultater er i overensstemmelse med

docetaxels farmakologiske aktivitet.

Toksikologiske forsøg på gnavere har vist uønskede påvirkninger af testisfunktionen. Det må derfor

formodes, at også den mandlige fertilitet påvirkes af docetaxel.

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

Solvens:

Ethanol, vandfri

Polysorbat 80

6.2

Uforligeligheder

Dette lægemiddel må ikke blandes med andre lægemidler end dem, der er anført under pkt. 6.6.

Brug ikke udstyr af PVC. Docefrez er uforligelig med PVC-udstyr.

6.3

Opbevaringstid

Hætteglas

24 måneder

Rekonstitueret opløsning

Den rekonstituerede opløsning indeholder 24 mg/ml docetaxel og skal bruges straks efter tilberedning.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Det er påvist, at den rekonstituerede opløsning er kemisk og fysisk stabilitet i 8 timer, både når den

blev opbevaret mellem 2°C og 8°C, og når den blev opbevaret under 25°C, og den færdige

infusionsvæske kan holde sig 4 timer under 25°C .

Af mikrobiologiske årsager skal den rekonstituerede opløsning bruges straks. Hvis den ikke bruges

med det samme, er opbevaringstider og opbevaringsforhold inden anvendelse brugerens ansvar, og det

vil normalt være højst 24 timer ved mellem 2°C og 8°C, medmindre rekonstitution og yderligere

fortynding er foregået under kontrollerede og godkendte aseptiske forhold.

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Opbevares i køleskab (2°C - 8°C).

Må ikke nedfryses.

Opbevar hætteglasset i den originale pakning for at beskytte mod lys.

For opbevaringsforhold for det rekonstituerede og fortyndede lægemiddel, se pkt. 6.3.

6.5

Emballagetype og pakningsstørrelser

Docefrez 80 mg pulver og solvens til koncentrat til infusionsvæske, opløsning

Pulverhætteglas:

15 ml farveløst type 1-hætteglas med grå bromobutylgummiprop og mørkegrøn flip-off-

aluminiumforsegling.

Solvenshætteglas:

5 ml farveløst type 1-hætteglas med grå bromobutylgummiprop og mørkeblå flip-off-

aluminiumforsegling.

Hver karton indeholder:

et enkeltdosis-pulverhætteglas med 20 mg docetaxel (plus 18 % overfyldning: 94,4 mg) og

et enkeltdosis-solvenshætteglas med 1 ml solvens til Docefrez

Overfyldningerne er inkluderet for at sikre, at der efter fortynding med hele indholdet af det

medfølgende solvenshætteglas, minimum kan udtages en mængde rekonstitueret koncentrat

indeholdende 20 mg eller 80 mg docetaxel fra hætteglasset.

6.6

Regler for destruktion og anden håndtering

Docetaxel er et antineoplastisk stof, og som med andre potentielt cytotoksiske forbindelser skal der

udvises forsigtighed ved tilberedning af docetaxelopløsninger. Der skal anvendes en passende aseptisk

teknik til alle trin.

Hvis docetaxel-pulver, rekonstitueret koncentrat eller infusionsvæske, opløsning, kommer i kontakt

med huden, skal det straks vaskes af med sæbe og vand. Hvis docetaxel-pulver, rekonstitueret

koncentrat eller infusionsvæske kommer i kontakt med slimhinderne, skal det straks vaskes af med

vand.

Både det rekonstituerede koncentrat og infusionsvæsken skal inspiceres visuelt inden brug.

Opløsninger, der indeholder bundfald, skal bortskaffes.

Brug ikke udstyr af PVC. Docefrez er uforligelig med PVC-udstyr.

Docefrez-pulver og solvens til koncentrat til infusionsvæske, opløsning er kun til engangsbrug.

Instruktioner vedrørende rekonstitution

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Det kan være nødvendigt at bruge mere end ét hætteglas for at opnå den nødvendige dosis til

patienten. En dosis på 140 mg docetaxel kræver f.eks. én 80 mg pakke og tre 20 mg pakker. Det

nødvendige antal Docefrez-pulverhætteglas skal opnå stuetemperatur (mellem 15

C - 25

C) i 5

minutter.

Hele indholdet af det korrekte hætteglas med solvens til Docefrez skal udtages og injiceres i de

respektive Docefrez-pulverhætteglas med en sprøjte med en påsat kanyle.

Ryst grundigt, så pulveret opløses fuldstændigt (pulveret vil blive opløst på under 90 sekunder).

Den rekonstituerede opløsning indeholder ca. 24 mg/ml docetaxel og skal bruges straks efter

tilberedning.

Fremstilling af infusionsvæsken Efter rekonstitution indeholder hvert hætteglas et volumen på ca. 0,84

ml koncentrat, hvilket svarer til ca. 20 mg docetaxel. Med graduerede sprøjter med påsatte kanyler

udtages et indhold af koncentrat (24,4 mg/ml docetaxel) svarende til den nødvendige dosis (mg) til

patienten (fra det nødvendige antal hætteglas).

Dette volumen koncentrat injiceres i en 250 ml infusionspose eller -flaske med enten 50 mg/ml

glucoseopløsning (5 %) eller 9 mg/ml natriumchloridopløsning (0,9 %) til infusion.

Hvis der kræves en større dosis end 200 mg docetaxel, skal der bruges en større mængde af

infusionsvæsken

,

så en koncentration på 0,74 mg/ml docetaxel ikke overstiges i den færdige

infusionsopløsning.

Bland opløsningen i infusionsposen eller -flasken manuelt med en vuggende bevægelse.

Administrationsmetode

Docetaxel-infusionsvæsken skal bruges inden for 4 timer og anvendes under aseptiske forhold som en

infusion over 1 time ved stuetemperatur og under normale lysforhold.

Bortskaffelse

Ikke anvendt lægemiddel bør destrueres i henhold til lokale retningslinjer.

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Sun Pharmaceutical Industries Europe B.V.

Polarisavenue 87

2132 JH Hoofddorp

Nederlandene

tel:

+31-23-5685501

faks:

+31-23-5685505

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER

EU/1/10/630/002

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF

TILLADELSEN

Dato for første tilladelse: 10, maj, 2010

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Du kan finde yderligere information om Docefrez på Det europæiske Lægemiddelagenturs (EMA)

hjemmeside:

http://www.ema.europa.eu

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

7 Westferry Circus

Canary Wharf

London E14 4HB

United Kingdom

Telephone

+44 (0)20 7418 8400

Facsimile

+44 (0)20 7418 8416

E-mail

info@ema.europa.eu

Website

www.ema.europa.eu

An agency of the European Union

© European Medicines Agency, 2011. Reproduction is authorised provided the source is acknowledged.

EMA/121416/2011

EMEA/H/C/001074

EPAR - sammendrag for offentligheden

Docefrez

docetaxel

Dette dokument er et sammendrag af den europæiske offentlige vurderingsrapport (EPAR) for

Docefrez. Det forklarer, hvordan Udvalget for Humanmedicinske Lægemidler (CHMP) vurderede

lægemidlet og nåede frem til sin udtalelse til fordel for udstedelse af en markedsføringstilladelse og til

sine anbefalinger om anvendelsesbetingelserne for Docefrez.

Hvad er Docefrez?

Docefrez er et pulver og en solvens, der anvendes til at fremstille en infusionsvæske, opløsning

(intravenøst drop). Det indeholder det aktive stof docetaxel.

Docefrez er et generisk lægemiddel. Det betyder, at Docefrez ligner et referencelægemiddel ved navn

Taxotere, som allerede er godkendt i EU. Der kan indhentes yderligere oplysninger om generiske

lægemidler i dokumentet med spørgsmål og svar her

Hvad anvendes Docefrez til?

Docefrez anvendes til behandling af følgende kræftformer:

Brystkræft. Docefrez kan anvendes alene, når andre behandlinger har været virkningsløse. Det

kan også anvendes i kombination med andre lægemidler til behandling af kræft (doxorubicin,

cyclophosphamid, trastuzumab eller capecitabin) hos patienter, som ikke tidligere er blevet

behandlet for deres kræftsygdom, eller når andre behandlingsformer har været virkningsløse,

afhængigt af hvilken type og fase brystkræft der behandles.

Ikke-småcellet lungekræft. Docefrez kan anvendes alene, når andre behandlinger har været

virkningsløse. Det kan også anvendes i kombination med cisplatin (et andet lægemiddel til

behandling af kræft) hos patienter, som ikke tidligere er blevet behandlet for deres kræftsygdom.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Prostatakræft, når kræften ikke reagerer på hormonbehandling. Docefrez anvendes i kombination

med prednison eller prednisolon (antiinflammatoriske lægemidler).

Gastrisk adenocarcinom (en form form mavekræft) hos patienter, som ikke tidligere er blevet

behandlet for deres kræftsygdom. Docefrez anvendes i kombination med cisplatin og 5-

fluorouracil (andre lægemidler mod kræft).

Hoved- og halskræft hos patienter med fremskreden kræft (dvs. som er begyndt at metastasere).

Docefrez anvendes i kombination med cisplatin og 5-fluorouracil.

De nærmere oplysninger fremgår af produktresuméet (der ligeledes er en del af denne EPAR).

Lægemidlet udleveres kun efter recept.

Hvordan anvendes Docefrez?

Docefrez bør kun anvendes på afdelinger, der er specialiseret i kemoterapi (med lægemidler mod

kræft), og under overvågning af en læge, der er specialiseret i brug af kemoterapi.

Docefrez gives hver tredje uge ved en infusion, der varer en time. Dosis, behandlingsvarighed og

anvendelse sammen med andre lægemidler afhænger af den pågældende kræfttype. Docefrez må kun

bruges, når neutrofiltallet (en type hvide blodlegemer) er mindst 1 500 celler/mm3. Dagen før

infusionen af Docefrez gives desuden dexamethason (et antiinflammatorisk lægemiddel) til patienten.

De nærmere oplysninger fremgår af produktresuméet.

Hvordan virker Docefrez?

Det aktive stof i Docefrez, docetaxel, tilhører gruppen af lægemidler mod kræft kendt som taxaner.

Docetaxel blokerer cellernes evne til at ødelægge det interne "skelet", der gør det muligt for dem at

dele og sprede sig. Når skelettet stadig er der, kan cellerne ikke dele sig, og de dør med tiden.

Docetaxel påvirker også andre celler end kræftceller, f.eks. blodceller, hvilket kan medføre

bivirkninger.

Hvordan blev Docefrez undersøgt?

Da Docefrez er et generisk lægemiddel, har virksomheden fremlagt data om docetaxel fra den

publicerede litteratur. Der var ikke behov for yderligere undersøgelser af patienter, da Docefrez gives

som infusion og indeholder det samme aktive stof som referencelægemidlet Taxotere.

Hvilken fordel/risiko er der forbundet med Docefrez?

Eftersom Docefrez er et generisk lægemiddel, anses dets fordele og risici for at være de samme som

referencelægemidlets.

Hvorfor blev Docefrez godkendt?

CHMP konkluderede, at det i overensstemmelse med EU-kravene er påvist, at Docefrez' kvalitet,

sikkerhed og virkning svarer til Taxoteres

CHMP var derfor af den opfattelse, at fordelene er større end

de identificerede risici, ligesom det er tilfældet med Taxotere. Udvalget anbefalede udstedelse af

markedsføringstilladelse for Docefrez.

Docefrez

EMA/121416/2011

Side 2/3

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Docefrez

EMA/121416/2011

Side 3/3

Andre oplysninger om Docefrez:

Europa-Kommissionen udstedte en markedsføringstilladelse med gyldighed i hele Den Europæiske

Union for Docefrez til Sun Pharmaceutical Industries Europe B.V, den 15. maj 2010.

Markedsføringstilladelsen er gyldig i fem år, hvorefter den kan fornyes.

Den fuldstændige EPAR for Docefrez findes her

De nærmere oplysninger om behandling med Docefrez

fremgår af indlægssedlen (også en del af EPAR).

Den fuldstændige EPAR for referencelægemidlet kan ligeledes findes på EMA's hjemmeside.

Dette sammendrag blev sidst ajourført i 02-2011.

Andre produkter

search_alerts

share_this_information