Desferal 500 mg pulver til injektions-/infusionsvæske, opløsning

Danmark - dansk - Lægemiddelstyrelsen (Danish Medicines Agency)

Køb det nu

Indlægsseddel PIL
Produktets egenskaber SPC
Aktiv bestanddel:
DEFEROXAMINMESILAT
Tilgængelig fra:
Novartis Healthcare A/S
ATC-kode:
V03AC01
INN (International Name):
DEFEROXAMINMESILAT
Dosering:
500 mg
Lægemiddelform:
pulver til injektions-/infusionsvæske, opløsning
Autorisation status:
Markedsført
Autorisationsnummer:
04373
Autorisation dato:
1963-11-12

Indlægsseddel: Information til brugeren

Desferal

®

, 500 mg pr. hætteglas, pulver til injektions- og infusionsvæske, opløsning

deferoxaminmesilat

Læs denne indlægsseddel grundigt, inden du begynder at tage dette lægemiddel, da den

indeholder vigtige oplysninger.

Gem indlægssedlen. Du kan få brug for at læse den igen.

Spørg lægen eller sundhedspersonalet, hvis der er mere, du vil vide.

Lægen har ordineret Desferal til dig personligt. Lad derfor være med at give medicinen til andre.

Det kan være skadeligt for andre, selvom de har de samme symptomer, som du har.

Tal med lægen eller sundhedspersonalet, hvis du får bivirkninger, herunder bivirkninger, som

ikke er nævnt her. Se afsnit 4.

Se den nyeste indlægsseddel på www.indlaegsseddel.dk

Oversigt over indlægssedlen

Virkning og anvendelse

Det skal du vide om Desferal

Sådan bliver du behandlet med Desferal

Bivirkninger

Opbevaring

Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger

1.

Virkning og anvendelse

Desferal er et middel mod jernforgiftning. Det virker ved at fremme udskillelsen af jern fra kroppen.

Du kan få Desferal til behandling af akut jernforgiftning (for meget jern i kroppen) og til behandling af

kronisk jernforgiftning (hæmokromatose, ophobning af store mængder jern i kroppens organer).

Lægen kan have foreskrevet anden anvendelse eller dosering end angivet i denne information. Følg

altid lægens anvisning og oplysningerne på doseringsetiketten.

2.

Det skal du vide om Desferal

Du må ikke få Desferal

Hvis du er allergisk over for deferoxaminmesilat eller et af de øvrige indholdsstoffer (angivet i afsnit

Lægen eller sundhedspersonalet vil være ekstra forsigtig med at behandle dig med Desferal.

Advarsler og forsigtighedsregler

Før du starter i behandling med Desferal, bør du få foretaget kontrol af syn og hørelse hos

henholdsvis øjenlæge og ørelæge, og herefter gå til kontrol hver 3. måned.

Hvis dit barn er i behandling med Desferal bør barnets kropsvægt og højde kontrolleres hver

3. måned.

Hvis din læge ordinerer tilskud af C-vitamin, skal du sikre dig, at du har brugt Desferal

regelmæssigt i mindst 1 måned.

Du må kun tage tilskud af C-vitamin efter aftale med lægen.

Du må ikke tage mere end 200 mg C-vitamin om dagen, når du er i behandling med Desferal.

Ellers kan det påvirke dit hjerte. Tal med lægen.

Din urin vil måske blive rødbrun (rødvinsfarvet), fordi der er jern i den. Dette er helt ufarligt.

Oplys altid ved undersøgelser, fx scanninger, at du er i behandling med Desferal. Det kan

have betydning for resultatet af undersøgelserne.

Kontakt straks læge eller sundhedspersonale, hvis du får:

Synsforstyrrelser eller høreforstyrrelser.

Feber, ondt i halsen, åndenød, diarré, opkastning, mave-/underlivssmerter eller generelt

ubehag under behandlingen med Desferal. Desferal kan gøre dig mere modtagelig over for

infektioner.

Brug af anden medicin sammen med Desferal

Fortæl altid lægen eller apotekspersonalet, hvis du bruger anden medicin eller har gjort det for nylig.

Dette gælder også medicin, som ikke er købt på recept, fx naturlægemidler og vitaminer og mineraler.

Tal med lægen, hvis du tager:

Medicin mod psykoser, skizofreni, migræne og/eller kvalme (prochlorperazin).

C-vitamin.

Graviditet og amning

Hvis du er gravid eller ammer, har mistanke om, at du er gravid, eller planlægger at blive gravid, skal

du spørge din læge eller apotekspersonalet til råds, før du tager dette lægemiddel.

Graviditet

Du vil normalt ikke blive behandlet med Desferal, hvis du er gravid. Lægen vil vurdere det i hvert

enkelt tilfælde.

Amning

Lægen vil vurdere, om du må amme.

Trafik- og arbejdssikkerhed

Desferal kan give bivirkninger (fx svimmelhed, nedsat syn eller hørelse), der i større eller mindre grad

kan påvirke arbejdssikkerheden og evnen til at færdes sikkert i trafikken.

3.

Sådan bliver du behandlet med Desferal

Lægen kan fortælle dig, hvilken dosis du får og hvor tit, du skal have den. Er du i tvivl, så spørg lægen

eller sundhedspersonalet. Det er kun lægen, der kan ændre dosis.

Den sædvanlige dosis:

Voksne og børn

Din læge bestemmer dosis og hvordan og hvornår, du skal have Desferal. Dosis vil løbende blive

tilpasset på grundlag af blod- og urinprøver.

En læge eller sygeplejerske vil normalt give dig indsprøjtningen.

Du kan få Desferal som en langsom indsprøjtning under huden ved brug af en infusionspumpe, eller i

en blodåre, evt. som indsprøjtning i en muskel. Du kan få Desferal samtidig med blodtransfusioner.

Ældre (over 65 år)

Du bør starte forsigtigt op med behandling med Desferal, som regel med en lavere dosis, for at undgå

problemer med lever, nyre eller hjerte.

Nedsat nyrefunktion

Du skal måske have en anden dosis. Spørg lægen.

Hvis du har fået for meget Desferal

Kontakt lægen eller sundhedspersonalet, hvis du tror, du har fået for meget Desferal.

Du kan få svimmelhed, evt. besvimelse pga. lavt blodtryk, hurtig puls, mave-tarmproblemer,

forbigående tab af synet, forbigående tab af evne til at tale eller opfatte tale, rastløs uro, hovedpine,

kvalme, langsom puls og aftagende urindannelse pga. akut nyresvigt.

Efter overdrevne høje doser af Desferal indgivet i en blodåre hos patienter med akut jernforgiftning

eller en bestemt type arvelig blodmangel (thalassæmi), er der set tilfælde af voldsom åndenød, blå

farve omkring læber og negle, og i værste tilfælde mistet bevidsthed (akut respiratorisk distress

syndrom).

Hvis en dosis er glemt

Spørg lægen eller sundhedspersonalet, hvis du tror, at du mangler at få en dosis.

Hvis behandlingen bliver stoppet

Spørg lægen eller sundhedspersonalet, hvis der er noget, du er i tvivl om.

4.

Bivirkninger

Desferal kan som al anden medicin give bivirkninger, men ikke alle får bivirkninger.

Alvorlige bivirkninger

Sjældne bivirkninger: (Forekommer hos mellem 1 og 10 ud af 10.000 patienter).

Akut synsnedsættelse (evt. blindhed), blinde pletter for et eller begge øjne, uskarpt syn og

vanskelighed med at skelne farver pga. betændelse i synsnerven. Kontakt lægen eller

sundhedspersonalet.

Aftagende syn pga. svækkelse af nethinden. Kontakt lægen eller sundhedspersonalet.

Grå stær (uklart syn). Kontakt lægen.

Alvorlig svampeinfektion (mucormycosis). Tal med lægen.

Hurtig puls. Kan blive alvorligt. Hvis du får en meget hurtig og uregelmæssig puls, bliver

utilpas eller besvimer, skal du kontakte læge eller skadestue. Ring evt. 112.

Meget sjældne bivirkninger: (Forekommer hos færre end 1 ud af 10.000 patienter).

Blodsygdomme, fx blødning fra hud og slimhinder og blå mærker pga. forandringer i blodet

(for få blodplader/hvide blodceller). Tal med lægen.

Forvirring, svær hovedpine, uro, påvirket bevidsthed, evt. bevidstløshed, koma pga.

forstyrrelser i hjernen.

Akut åndenød.

Udslæt og hævelser. Kan være alvorligt. Tal med lægen. Hvis der er hævelse af ansigt, læber

og tunge, kan det være livsfarligt. Kontakt straks læge eller sundhedspersonale. Ring evt. 112.

Pludseligt hududslæt, åndedrætsbesvær og besvimelse (inden for minutter til timer), pga.

overfølsomhed (anafylaktisk shock). Kontakt lægen eller sundhedspersonalet. Ring evt. 112.

Bivirkninger, hvor hyppigheden ikke er kendt:

Kramper (hovedsagelig hos dialysepatienter). Ring evt. 112.

Nedsat nyrefunktion, evt. nyresvigt.

Hvis du får alvorlige bivirkninger, skal du straks kontakte lægen eller sundhedspersonalet.

Hvis du behandler dig selv og får alvorlige bivirkninger, skal du straks kontakte læge eller skadestue.

Ring evt. 112.

Ikke alvorlige bivirkninger

Meget almindelige bivirkninger: (Forekommer hos flere end 1 ud af 10 patienter).

Smerter i led og muskler.

Smerte, hævelse, rødmen af huden, udslæt, kløe og skorpedannelse ved stedet for

indsprøjtning.

Almindelige bivirkninger: (Forekommer hos mellem 1 og 10 ud af 100 patienter).

Hovedpine.

Kvalme.

Nældefeber.

Væksthæmning og knoglelidelser (især ved høj dosis og hos børn under 3 år).

Feber.

Ikke almindelige bivirkninger: (Forekommer hos mellem 1 og 10 ud af 1.000 patienter).

Tab af evne til at høre høje toner og susen for ørene (tinnitus).

Astma.

Opkastning og mavesmerter.

Små blærer, hævelse og brændende fornemmelse ved stedet for indsprøjtning.

Sjældne bivirkninger: (Forekommer hos mellem 1 og 10 ud af 10.000 patienter).

Lægkramper.

Natteblindhed, tab af dele af synsfeltet (kan være alvorligt). Tal med lægen.

Uklar hornhinde.

Lavt blodtryk.

Meget sjældne bivirkninger: (Forekommer hos færre end 1 ud af 10.000 patienter).

Svimmelhed.

Smerter og føleforstyrrelser pga. nervebetændelse.

Prikkende, snurrende fornemmelser eller følelsesløshed i huden.

Diarré.

Kvalme, opkastninger, anfald af mavesmerter/kolik pga. betændelse i mave og tarm

(gastroenteritis Yersinia).

Bivirkninger, hvor hyppigheden ikke er kendt:

Muskelsammentrækninger.

Indberetning af bivirkninger

Hvis du oplever bivirkninger, bør du tale med din læge, sygeplejerske eller apoteket. Dette gælder

også mulige bivirkninger, som ikke er medtaget i denne indlægsseddel. Du eller dine pårørende kan

også indberette bivirkninger direkte til Lægemiddelstyrelsen via de oplysninger, der fremgår herunder.

Lægemiddelstyrelsen

Axel Heides Gade 1

DK-2300 København S

Websted: www.meldenbivirkning.dk

E-mail: dkma@dkma.dk

Ved at indrapportere bivirkninger kan du hjælpe med at fremskaffe mere information om sikkerheden

af dette lægemiddel.

5.

Opbevaring

Opbevar lægemidlet utilgængeligt for børn.

Brug ikke lægemidlet efter den udløbsdato, der står på pakningen (efter Exp). Udløbsdatoen er den

sidste dag i den nævnte måned.

Må ikke opbevares ved temperaturer over 30

°C.

Den færdige opløsning er holdbar i 24 timer.

Spørg på apoteket, hvordan du skal bortskaffe medicinrester. Af hensyn til miljøet må du ikke smide

medicinrester i afløbet, toilettet eller skraldespanden.

6.

Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger

Desferal, 500 mg pr. hætteglas, pulver til injektions- og infusionsvæske, opløsning indeholder:

Aktivt stof: Deferoxaminmesilat.

Øvrigt indholdsstof: Nitrogen.

Udseende

Desferal er et hvidt til næsten hvidt pulver i et hætteglas.

Den færdige opløsning er klar, farveløs til svag gullig.

Pakningsstørrelser

Desferal findes i pakninger med 10 hætteglas.

Indehaver af markedsføringstilladelsen og fremstiller

Novartis Healthcare A/S

Edvard Thomsens Vej 14

2300 København S

E-mail:

skriv.til@novartis.com

Denne indlægsseddel blev senest ændret marts/2016

Følgende oplysninger er tiltænkt læger og sundhedspersonale:

Advarsel: Hurtig intravenøs infusion kan foranledige hypotension og shock (fx rødmen, takykardi,

kollaps og urticaria).

Ved parenteral administration, bør stoffet anvendes som 10 % opløsning i sterilt vand til injektion,

undtagen ved intramuskulær injektion, hvor højere koncentrationer kan være nødvendige. 5 ml vand til

injektionsvæsker sprøjtes ind i hætteglasset indeholdende 500 mg Desferal pulver og omrystes godt.

Kun klare og farveløse (svagt gullige) opløsninger bør anvendes. 10 % Desferal-opløsning kan

yderligere fortyndes med rutinemæssigt anvendte infusionsopløsninger (NaCl 0,9 %, glukose 5 %,

Ringer’s opløsning, Ringer-lactat opløsning, peritoneal dialyseopløsninger som Dianeal 137 glukose

2,27 %, Dianeal PD4 glukose 2,27 % og CAPD/DPCA 2 glukose 1,5 %).

Brug af Desferal ved hjælp af bærbar infusionspumpe til patienter med kronisk jernoverskud, er

følgende:

1. Træk vand til injektionsvæsker op i en sprøjte.

2. Gummihætten på hætteglasset desinficeres med alkohol, før indholdet i sprøjten sprøjtes gennem

gummihætten.

3. Ryst hætteglasset godt, indtil stoffet er opløst.

4. Opløsningen trækkes op i sprøjten.

5. Forlængerslangen sættes fast til sprøjten og slangen forbindes til sommerfuglekanylen. Det tomme

rum i slangen fyldes med opløsningen.

6. Sprøjten anbringes i infusionspumpen.

7. Ved infusion sættes sommerfuglekanylen fast under huden på maven, armen, øvre del af benet eller

låret. Det er vigtigt at rense huden grundigt med alkohol. Kanylespidsen skal kunne bevæges frit under

huden. Er dette ikke tilfældet, kan spidsen være for tæt på hudlaget. Gentag da proceduren et andet

sted efter først at have renset huden med alkohol.

8. Nålen fæstnes og tapes fast.

9. Pumpen bæres normalt på kroppen ved brug af bælte eller skulderhylster. Mange patienter

foretrækker, at indsprøjtningen sker om natten.

Opbevaring

Opbevar lægemidlet utilgængeligt for børn.

Brug ikke lægemidlet efter den udløbsdato, der står på pakningen (efter Exp). Udløbsdatoen er

den sidste dag i den nævnte måned.

Må ikke opbevares ved temperaturer over 30

°C.

Efter tilberedning bør opløsningen bruges med det samme. Hvis tilberedning sker under

godkendte sterile forhold, kan opløsningen opbevares ved stuetemperatur i op til 24 timer.

2. oktober 2017

PRODUKTRESUMÉ

for

Desferal, pulver til injektions- og infusionsvæske, opløsning

0.

D.SP.NR.

2607

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

Desferal

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

1 hætteglas deferoxaminmesilat indeholder 500 mg

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.

LÆGEMIDDELFORM

Pulver til injektions- og infusionsvæske, opløsning.

Hvidt til næsten hvidt pulver.

Den færdige opløsning er klar, farveløs til svag gullig.

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

Akut jernforgiftning. Hæmokromatose.

4.2

Dosering og indgivelsesmåde

Behandling af kronisk jernforgiftning (hæmokromatose).

Hovedformålet ved kelationsbehandling mod jernoverskud hos velkontrollerede patienter er at

vedligeholde en jernbalance og forebygge hæmosiderosis, mens hos overbelastede patienter er

en negativ jernbalance ønskelig for at reducere de øgede jerndepoter og for at forebygge de

toksiske virkninger af jern.

Behandling med Desferal skal startes efter de første 10 til 20 blodtransfusioner eller, når det

ved klinisk monitorering er bevist at kronisk jernforgiftning er tilstede (fx serum ferritin

>1000 ng/ml).

Dosis og administrationsmetode bestemmes individuelt og tilpasses gennem behandlingen,

baseret på alvorligheden af patientens jernniveau. Den laveste effektive dosis bør anvendes.

04373_spc.doc

Side 1 af 13

For at vurdere respons af behandlingen og for at fastsætte evt. stigende doser af Desferal, kan

jernudskillelsen i døgnurinen måles dagligt i begyndelsen. Når en passende dosis er bestemt,

kan jernudskillelsen i urinen bestemmes med interval på få uger.

Alternativt kan den gennemsnitlige daglige dosis justeres baseret på ferritinniveauet for at

holde et terapeutisk indeks under 0,025 (dvs. den gennemsnitlige daglige dosis (mg/kg) af

Desferal divideret med serumferritinniveauet (mikrogram/l) skal være under 0,025). Det

terapeutiske indeks er et værdifuldt redskab til at beskytte patienter mod overskudskelation,

men det er ikke en erstatning for omhyggelig klinisk monitorering.

Den gennemsnitlige daglige dosis er normalt mellem 20 og 60 mg/kg.

Generelt behøver patienter med et serumferritinniveau på under 2000 ng/ml en dosis på ca. 25

mg/kg/dag. Patienter med et serumferritinniveau mellem 2000 og 3000 ng/ml behøver ca. 35

mg/kg/dag. Til patienter med et højere serumferritin kan det være nødvendigt med doser op til

55 mg/kg/dag. Det kan ikke anbefales regelmæssigt at overstige en gennemsnitlig daglig dosis

på 50 mg/kg/dag med undtagelse når en meget intensiv kelering er nødvendig. Patienten skal

være fuldt udvokset ved intensiv kelering. Hvis ferritinniveauet falder under 1000 ng/ml, øges

risikoen for toksicitet af Desferal. Det er især vigtigt at monitorere disse patienter nøje, og det

kan overvejes at nedsætte den ugentlige totale dosis.

De dosisanvisninger, som er beskrevet her, er den gennemsnitlige daglige dosis. Da de fleste

patienter bruger Desferal i mindre end 7 dage om ugen, er den faktiske dosis pr. infusion

normalt anderledes fra den gennemsnitlige daglige dosis. F.eks. hvis en gennemsnitlig daglig

dosis på 40 mg/kg/dag er nødvendig, og patienten bruger pumpen 5 nætter om ugen, skal hver

infusion være på 56 mg/kg.

Regelmæssig kelation med Desferal har vist at forlænge den forventede levealder hos

patienter med thalassæmi.

Langsom subkutan infusion

Langsom subkutan infusion ved brug af transportable, lette infusionspumper over en periode

på 8-12 timer anses som effektiv, men kan også gives over en 24 timers periode og er specielt

egnede til ambulante patienter. Desferal skal normalt anvendes med pumpe 5 til 7 gange om

ugen.

Desferal er ikke formuleret til at blive givet som en subkutan bolusinjektion.

Intravenøs infusion ved blodtransfusion

Tilgængeligheden af en intravenøs linje ved blodtransfusion, gør det muligt at administrere en

intravenøs infusion, fx for patienter, som har svært ved og/eller ikke kan tåle at få subkutan

infusion. Desferal opløsningen bør ikke tilsættes direkte ind i blodposen, men kan blive tilsat

blodtilførselsslangen ved hjælp af et ”Y” mellemstykke tæt ved injektionsstedet i venen. Som

normalt skal patientpumpen bruges til administration af Desferal. På grund af den begrænsede

mængde lægemiddel, der kan administreres ved IV infusion ved blodtransfusioner, er den

kliniske fordel af denne administrationsvej begrænset. Patienter og sygeplejersker bør advares

mod at fremskynde infusionen, fordi en intravenøs bolusinjektion af Desferal kan føre til

kredsløbskollaps (se pkt. 4.4).

Kontinuerlig intravenøs infusion

04373_spc.doc

Side 2 af 13

Implanterede intravenøse systemer kan anvendes, når intensiv kelation gennemføres.

Gentagen intravenøs infusion er indikeret til patienter, som ikke er i stand til at fuldføre

subkutan infusion, og til dem som har hjerteproblemer sekundært til deres jernoverskud.

Dosis af Desferal afhænger af omfanget af patientens jernoverskud. 24 timers jernudskillelsen

i urinen bør måles regelmæssigt, når intensiv kelation (i.v.) er nødvendig, og dosis skal

justeres herefter. Der tilrådes forsigtighed, når infusionsslangen skylles, for at undgå en

pludselig infusion af det tilbageværende Desferal, som kan være tilbage i døde rum af

infusionsslangen, da det kan føre til kredsløbskollaps (se pkt. 4.4).

Intramuskulær administration

Da subkutan infusion er mere effektiv end intramuskulær administration, bør intramuskulær

administration kun anvendes, når subkutan infusion ikke er mulig.

Ligegyldig hvilken administrationsvej, som vælges, vil vedligeholdelsesdosis afhænge af

patientens rate for jernudskillelse.

Samtidig brug af C-vitamin

Patienter med jernoverskud udvikler normalt C-vitamin mangel, sandsynligvis fordi jern

oxiderer vitaminet. Som en tillægsbehandling til kelationsbehandling, kan der gives C-

vitamin på doser op til 200 mg daglig i delte doser, startende efter en initial måned med

regelmæssig behandling med Desferal (se pkt. 4.4). C-vitamin øger tilgængeligheden af jern

til kelation. Generelt er 50 mg tilstrækkeligt til børn under 10 år og 100 mg for ældre børn.

Større doser af C-vitamin giver ikke øget udskillelse af jernkomplekset.

Børn

Vækstretardation kan være et resultat af jernoverskud eller overdrevne doser af Desferal. Hvis

kelation initieres hos patienter under 3 års alderen, skal væksten monitoreres tæt og

gennemsnitlig daglig dosis bør ikke overstige 40 mg/kg.

Ældre

Kliniske studier med Desferal inkluderede ikke tilstrækkeligt antal personer i alderen 65 år og

derover til at klarlægge om de responderer forskelligt i forhold til yngre personer. Generelt

bør dosisbestemmelse for en ældre person være forsigtig, som regel startende i den lave ende

af dosisintervalet og dermed afspejle den øgede frekvens af nedsat lever, nyre eller

hjertefunktion fra medfølgende sygdomme eller andre medicinske behandlinger (se pkt. 4.4).

Nedsat leverfunktion

Ingen studier er udført med patienter med nedsat leverfunktion.

Behandling af akut jernforgiftning.

Behandling med Desferal er supplerende til den standardbehandling, som generelt anvendes

til behandling af akut jernforgiftning.

Desferal behandling er indiceret ved følgende omstændigheder:

Alle symptomatiske patienter, som udviser mere end forbigående mindre symptomer

(dvs. mere end en episode af opkastning eller tynd afføring).

Patienter med betydelig sløvhed, signifikante mavesmerter, hypovolæumi eller acidose.

Patienter med positive abdominale radiografiske fund, som viser multiple fortætninger

(størstedelen af disse patienter vil udvikle symptomatisk jernforgiftning).

Alle symptomatiske patienter med serumferritinniveau større end 300 til 350

mikrogram/dl uanset den totale jernbindingskapacitet (TIBC). Det er også foreslået, at en

04373_spc.doc

Side 3 af 13

konservativ fremgangsmåde uden Desferal behandling bør overvejes, når

serumferritinniveauet er i området 300 til 500 mikrogram/dl hos asymptomatiske

patienter, såvel som hos patienter med selvbegrænsende, ikke-blødende opkastning eller

diaré uden andre symptomer.

Kontinuerlig intravenøs administration af Desferal er den foretrukne administrationsvej. Den

anbefalede infusionshastighed er 15 mg/kg/time. Dosis bør reduceres så snart

omstændighederne tillader det, normalt efter 4 til 6 timer, så den totale intravenøse dosis ikke

bliver større end den anbefalede dosis på 80 mg/kg over en 24-timers periode.

Følgende kriterier anses for passende krav for ophør af behandling med Desferal.

Kelationsbehandling bør fortsætte indtil alle følgende kriterier er tilfredsstillende:

Patienten skal være fri for tegn og symptomer på systemisk jernforgiftning (f.eks. ingen

acidose, ingen forværring af hepatoksicitet).

Ideelt, bør et korrigeret serumferritinniveau være normalt eller lavt (fx under 100

mikrogram/dl). Laboratoriet kan ikke måle serumferritinkoncentrationen præcist, når der

gives Desferal. Det er derfor acceptabelt, at seponere Desferal, når alle andre kriterier er

opfyldt, hvis det målte serumferritinniveau ikke er forhøjet.

Gentagne radiografiske undersøgelser skal gennemføres hos patienter, som initialt viste

multiple fortætninger for at sikre, at de er forsvundet inden Desferal seponeres, da de

bruges som markør for fortsat jernabsorption.

Hvis patienten initialt udvikler rødvinsfarvet urin under behandling med Desferal, bør

urinens farve vende tilbage til normal farve inden ophør med Desferal (fravær af

rødvinsfarvet urin i sig selv er ikke tilstrækkelig berettigelse til seponering af Desferal).

Effekten af behandlingen er afhængig af en tilstrækkelig urinproduktion for at sikre, at

jernkomplekset ferrioxamin udskilles fra kroppen. Hvis der udvikles oliguri eller anuri kan

peritoneal dialyse, hemodialyse eller hemofiltration blive nødvendig.

4.3

Kontraindikationer

Overfølsomhed overfor det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført i

pkt. 6.1. Undtagen i tilfælde hvor succesfuld desensibilisering gør behandling mulig.

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Hurtig intravenøs infusion

Hurtig intravenøs infusion kan foranledige hypotension og shock (f.eks. rødmen, takykardi,

kredsløbskollaps og urtikaria).

Syns- og høreforstyrrelser

Høje doser af Desferal kan, specielt hos patienter med lavt ferritin-niveau i plasma, med-

føre syns- og høreforstyrrelser (se pkt. 4.8). Patienter med nyresvigt, der er i dialyse-

behandling og har lavt ferritinniveau, er specielt udsat for bivirkninger, idet synsforstyr-

relser er rapporteret efter administration af en enkel dosis Desferal. Risikoen for bivirk-

ninger mindskes ved lavdosisbehandling. Forekommer syns- og høreforstyrrelser, bør be-

handling med Desferal afbrydes øjeblikkeligt. Eventuelle forandringer betinget af Desferal

er normalt reversible ved tidlig identifikation. Ved nøje monitorering af syns - og

hørefunktionerne kan behandling genoptages med anvendelse af reduceret dosis.

Før Desferal behandling startes, anbefales det at få foretaget kontrol hos oftalmolog og

audiolog og herefter med jævne mellemrum (hver 3. måned), specielt hvis ferritin-niveauet

er lavt. Ved at holde forholdet mellem den gennemsnitlige daglige dosis af Desferal

04373_spc.doc

Side 4 af 13

(mg/kg) og serumferritin (mikrogram/l) under 0,025, kan risikoen for audiometriske abnor-

maliteter reduceres hos thalassæmi patienter.

Nedsat nyrefunktion

Ca. halvdelen af metalkomplekserne udskilles via nyrerne hos patienter med jernoverskud

og normal nyrefunktion. Hos patienter med alvorlig nyresvigt er forsigtighed derfor

nødvendig. Jernkomplekserne af desferrioxamin er dialysable. Eliminationen vil øges ved

dialyse hos patienter med nyresvigt.

Der er rapporteret isolerede tilfælde af akut nyresvigt (se pkt. 4.8). Det bør overvejes at

monitorere patienter for forandringer i nyrefunktionen (fx øget serumkreatinin).

Pædiatri: vækstretardering

Der er beskrevet vækstretardering hos patienter med lavt serumferritinniveau, hvor der

gives høje doser Desferal eller hos børn < 3 år ved behandlingsstart (se pkt. 4.2).

Vækstretardering forårsaget af overdreven brug af Desferal, bør skelnes fra vækstretarde-

ring forårsaget af jernoverskud. Vækstretardering forårsaget af Desferal er sjælden, hvis

dosis holdes under 40 mg/kg. Hvis vækstretardering er forbundet med høje doser, kan

dosisreduktion medføre en øgning af væksthastigheden. Den forventede voksenhøjde op-

nås dog ikke.

Kropsvægt og højde bør monitoreres hver 3. måned hos børn, der modtager Desferal.

Akut respiratorisk distress syndrom

Akut respiratorisk distress syndrom er beskrevet efter intravenøs behandling med meget

høje doser af Desferal hos patienter med akut jernforgiftning og hos patienter med thalas-

sæmi. Den anbefalede daglige dosis bør derfor ikke overskrides.

Infektioner

Det er rapporteret, at Desferal forøger modtageligheden overfor infektioner, f.eks. Yersinia

enterocolitica og Yersinia pseudotuberculosis, hos patienter med jernoverskud. Udvikles

feber ledsaget af akut enteritis/enterocolitis, diffuse mavesmerter eller faryngitis, bør

behandling stoppes midlertidigt. Bakteriologiske tests bør foretages og evt. antibiotisk

terapi igangsættes med det samme. Behandling med Desferal genoptages, når infektionen

er behandlet.

Der er rapporteret sjældne tilfælde af mucormycose, nogle med fatalt udfald, hos patienter,

der modtager Desferal for jernoverskud. Hvis der optræder mistænkelige symptomer bør

Desferalbehandling afbrydes, mykologiske tests udføres og passende behandling igang-

sættes øjeblikkeligt. Mucormycose kan også optræde hos patienter, der ikke modtager

Desferal, hvilket tyder på, at også andre faktorer (så som dialyse, diabetes mellitus, forstyr-

relser af syre/base balancen, hæmatologiske neoplasier, immunosupressive stoffer, eller

nedsat immunforsvar) er bestemmende for udviklingen af denne infektion.

Nedsat hjertefunktion ved høje doser af vitamin C

Hos patienter med alvorlig kronisk jernoverskud, er der rapporteret påvirkning af hjerte-

funktionen ved samtidig behandling med Desferal og høje doser C-vitamin (mere end 500

mg daglig). Hjertedysfunktion var reversibel ved ophør af C-vitamin administration.

Følgende forholdsregler bør tages, når Desferal og C-vitamin administreres samtidigt:

C-vitamin tilskud bør ikke gives til patienter med hjertesvigt.

04373_spc.doc

Side 5 af 13

Start først behandling med C-vitamin efter en måneds behandling med Desferal.

C-vitamin administreres kun, hvis patienten regelmæssigt modtager Desferal og bedst

lige efter opsætning af pumpe.

Overskrid ikke en daglig dosis på 200 mg C-vitamin, i delte doser.

Monitorering af hjertefunktion er tilrådeligt under den kombinerede vitamin C og

Desferal terapi.

Urin misfarvning

Udskilning af jernkomplekser kan farve urinen rødbrun.

Instruktioner vedrørende anvendelse og håndtering

Desferal bør ikke administreres i højere doser end anbefalet og bør ikke administreres i

koncentrationer højere end 95 mg/ml eftersom dette forøger risikoen for lokale reaktioner

ved subkutan administration (se pkt. 6.6). I tilfælde hvor intramuskulær brug er den eneste

mulige administrationsvej, kan det være nødvendigt at anvende højere koncentration med

det formål at lette injektionen.

Ved den anbefalede koncentration på 95 mg/ml,er den rekonstituerede opløsning klar og

farveløs til svagt gullig. Kun klare opløsninger bør anvendes. Uklare opløsninger bør ikke

anvendes. Passende omhu bør udvises ved injektion.

Ved subkutan injektion, bør nålen ikke indsættes for tæt på dermis.

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Prochlorperazin

Samtidig behandling med Desferal og prochlorperazin (fenothiazin derivat) kan udløse

midlertidig bevidsthedssvækkelse.

C-vitamin

Hos patienter med alvorlig kronisk jernaflejring, der undergår samtidig behandling med

Desferal og høje doser C-vitamin (mere end 500 mg daglig), er der observeret en svæk-

kelse af hjertefunktionen (se pkt. 4.4). Denne viser sig reversibel ved ophør af C-vitamin-

behandling.

Gallium-67

Resultater fra gallium-67-imaging kan forstyrres grundet den hurtige urinudskillelse af

Desferal-bundet gallium-67. Ophør af Desferal-behandling, 48 timer før scintigrafi,

anbefales.

4.6

Graviditet og amning

Graviditet

Der er begrænset data om brugen af desferoxamin hos gravide patienter. Dyreforsøg (kaniner)

viser reproduktiv toksisitet/teratogenicitet. Risikoen for foster/mor er ukendt. Desferoxamin

bør kun anvendes under graviditet, hvis de forventede fordele opvejer den potentielle risiko

for fosteret.

Amning

Der er begrænset information om udskillelse af desferoxamin i modermælken hos mennesker

og dyr. Det kan ikke udelukkes, at amning medfører en risiko for barnet. En vurdering af, om

behandlingen skal seponeres, eller amningen skal ophøre, bør afveje fordelene for moderen

med fordelene ved amning for barnet.

04373_spc.doc

Side 6 af 13

4.7

Virkning på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner

Ikke mærkning

Desferal kan på grund af bivirkninger som svimmelhed, andre CNS-forstyrrelser eller

nedsættelse af syn eller hørelse påvirke evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner i

ubetydelig grad.

4.8

Bivirkninger

Bivirkningerne anført nedenfor er opstillet i henhold til MedDRA organsystemklasse.

Inden for hver organsystemklasse er bivirkningerne anført efter frekvens med de

almindeligste først. Bivirkningerne inden for hver frekvensgruppe er angivet i forhold til

hvor alvorlige de er, med de alvorligste først.

Der er benyttet følgende hyppighed i henhold til MedDRA-konventionen: meget

almindelig (≥1/10); almindelig (≥1/100 til <1/10); ikke almindelig (≥1/1000 til < 1/100)

sjælden (≥1/10.000 til <1/1000), meget sjælden (<1/10.000); ikke kendt (kan ikke

estimeres ud fra forhåndenværende data).

De mest almindelige bivirkninger er lokale reaktioner på injektionsstedet, som ledsages af

systemiske reaktioner som fx. artralgi og myalgi og hovedpine, kvalme og urtikaria.

Visse af symptomerne, der er rapporteret som bivirkninger, kan være manifestationer af den

tilgrundliggende sygdom (jernoverskud).

Udskillelse af jernkompleks kan være årsag til en rød-brun misfarvning af urinen.

Infektioner og parasitære sygdomme

Sjælden (≥1/10.000 til <1/1.000)

Meget sjælden (<1/10.000)

Mucormycosis.

Yersinia gastroenteritis.

Blod og lymfesystem

Meget sjælden (<1/10.000)

Hæmatologiske bivirkninger (inkl.

trombocytopeni, leukopeni).

Immunsystemet

Meget sjælden (<1/10.000)

Anafylaktisk shock, anafylaktiske

reaktioner.

Nervesystemet

Almindelig (≥1/100 til <1/10)

Sjælden (≥1/10.000 til <1/1.000)

Meget sjælden (<1/10.000)

Ikke kendt (kan ikke estimeres ud fra

forhåndenværende data)

Hovedpine.

Lægkramper.

Neurologiske forstyrrelser, inklusive

svimmelhed, perifer neuropati, paræstesi.

Krampeanfald

Øjne

04373_spc.doc

Side 7 af 13

Sjælden (≥1/10.000 til <1/1.000)

Synstab, scotoma, degeneration af retina,

optisk neurit, katarakt, mindsket visuel

skarphed, uklart syn, natteblindhed,

synsfeltsdefekter, svækkelse af farvesyn

(dys-kromatopsi), corneal uklarhed. (Se pkt.

4.4 og

Øre og labyrint

Ikke almindelig (≥1/1.000 til <1/100)

Højfrekvent høretab og tinnitus. (Se pkt. 4.4

Vaskulære sygdomme

Sjælden (≥1/10.000 til <1/1.000)

Hypotension, takykardi og shock (se pkt.

4.4).

Luftveje, thorax og mediastinum

Ikke almindelig (≥1/1.000 til <1/100)

Meget sjælden (<1/10.000)

Astma.

Akut respiratorisk distress,

lungeinfiltrationer.

Mave-tarm-kanalen

Almindelig (≥1/100 til <1/10)

Ikke almindelig (≥1/1.000 til <1/100)

Meget sjælden (<1/10.000)

Kvalme.

Opkastning og mavesmerter.

Diaré.

Nyrer og urinveje

Ikke kendt (kan ikke estimeres ud fra

forhåndenværende data)

Akut nyresvigt, renal tubulær sygdom, øget

serumkreatinin. (Se pkt. 4.4 og pkt. 4.9).

Hud og subkutane væv

Almindelig (≥1/100 til <1/10)

Meget sjælden (<1/10.000)

Urtikaria.

Universelt eksantem, angioneurotisk ødem.

Knogler, led, muskler og bindevæv

Meget almindelig (≥1/10)

Almindelig (≥1/100 til <1/10)

Ikke kendt (kan ikke estimeres ud fra

forhåndenværende data)

Artralgi/myalgi.

Væksthæmning og knoglelidelser (f.eks.

metafyseal dysplasi) ved højere dosis og

små børn

Muskelspasmer.

Almene symptomer og reaktioner på

administrationsstedet

Meget almindelig (≥1/10)

Smerte, hævelse, infiltration, erytem, kløe og

skorpedannelse omkring injektionsstedet.

04373_spc.doc

Side 8 af 13

Almindelig (≥1/100 til <1/10)

Ikke almindelig (≥1/1.000 til <1/100)

Pyrexia.

Reaktioner ved injektionsstedet inkl.

vesikeldannelse, ødem og brændende

fornemmelser.

1

Hovedsageligt rapporteret hos dialyse-patienter behandlet for aluminiumoverskud.

De forskellige synslidelser er sjældne, medmindre der gives høje doser.

Højfrekvent høretab og tinnitus er ikke almindelig, når dosering holdes indenfor retnings-

linierne og når dosis reduceres ved faldende ferritin-niveau (forholdet mellem gennemsnit-

lige daglige Desferal dosis og serumferritin holdes under 0,025).

Væksthæmning og knoglelidelser (fx. metafyseal dysplasi) er almindelig hos patienter med

jernkelation, der får doser på over 60 mg/kg og specielt hos patienter med påbegyndt

jernkelation indenfor de første tre leveår. Risikoen er betydelig reduceret med dosis på 40

mg/kg eller derunder. (se pkt. 4.4).

Der er rapporteret om sjældne tilfælde af stigning i transaminaser hos patienter, der er

blevet behandlet med Desferal, men der er ikke fastslået en sammenhæng med lægemidlet.

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det

muliggør løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og

sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger til

Lægemiddelstyrelsen:

Lægemiddelstyrelsen

Axel Heides Gade 1

DK-2300 København S

Websted: www.meldenbivirkning.dk

E-mail: dkma@dkma.dk

4.9

Overdosering

Symptomer:

Uagtsom overdosering eller intravenøs bolus administration/hurtig intravenøs infusion kan

udløse hypotension, takykardi og gastrointestinale forstyrrelser; akut, men midlertidigt tab

af syn, afasi, agitation, hovedpine, kvalme, bradykardi, såvel som akut nyresvigt er rappor-

teret (se pkt. 4.8).

Akut respiratorisk distress syndrom er blevet beskrevet efter behandling med overdrevne

høje i.v. doser af Desferal hos patienter med akut jernforgiftning og også hos patienter med

thalassæmi (se pkt. 4.4).

Behandling:

Der eksisterer ingen specifik modgift. Desferalbehandling bør ophøre og passende symp-

tomatisk behandling iværksættes.

Desferal er dialysabel.

04373_spc.doc

Side 9 af 13

4.10

Udlevering

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.0

Terapeutisk klassifikation

ATC: V 03 AC 01. Jern-chelaterende midler.

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Desferrioxamin danner fortrinsvis komplex med ferriioner og trivalente aluminiumioner.

Kompleksdannelseskonstanterne er hhv. 10

og 10

. Desferrioxamins affinitet for diva-

lente ioner, så som Fe

, Cu

, Zn

og Ca

er væsentlig lavere (kompleks-dannelses kon-

stanter på 10

eller lavere). Kelation optræder i forholdet 1:1 molær basis, således at 1 g

desferrioxamin teoretisk kan binde 85 mg ferriion og 41 mg Al

Grundet dets kelaterende egenskaber er desferrioxamin i stand til at optage frit jern, enten i

plasma eller i celler og herved dannes komplekset ferrioxamin. Ferrioxamin-udskillelse via

urin afspejler overvejende jern fra plasma-turnover, hvorimod fækalt udskilt jern primært

afspejler intrahepatisk jernkelation. Jern kan kelateres fra ferritin og hæmosiderin, men

processen er relativ langsom ved kliniske relevante koncentrationer af desferrioxamin.

Desferrioxamin fjerner dog ikke jern fra transferrin eller hæmoglobin eller fra andre

hæminindeholdende stoffer.

Farmakodynamiske virkninger:

Eftersom komplekset ferrioxamin udskilles fuldstændigt, fremmer desferrioxaminudskillel-

sen af jern i urin og fæces og reducerer derved den patologiske oplagring af dette stof i

organerne.

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

Absorption

Desferrioxamin absorberes hurtigt efter intramuskulær bolusinjektion eller langsom subku-

tan infusion, men absorberes kun i ringe grad fra mavetarmsystemet ved tilstedeværelsen

af intakt mucosa. Den absolutte biotilgængelighed er mindre end 2 % efter oral administra-

tion af 1g desferrioxamin. Ved peritoneal dialyse absorberes desferrioxamin, hvis det admi-

nistreres i dialysevæsken.

Distribution

Hos raske forsøgspersoner måles en plasma peak-koncentration på 15,5 mikromol/l

(8,7mikrogram/ml) 30 minutter efter intramuskulær injektion af 10 mg/kg desferrioxamin.

En time efter injek-tion er peak-koncentrationen af ferrioxamin 3,7 mikromol/l (2,3 mikro-

gram /ml). Efter intravenøs infu-sion af 2 g desferrioxamin (ca. 29 mg/kg) over en periode

på 2 timer til raske forsøgspersoner, opnås en gennemsnitlig steady state- koncentration af

desferrioxamin på 30,5 mikromol/l. Distributionen af desferrioxamin er meget hurtig med

gennemsnitlig distributions halveringstid på 0,4 timer. Mindre end 10 % af desferrioxamin

er bundet til serumprotein in vitro.

Biotransformation

04373_spc.doc

Side 10 af 13

Fire desferrioxamin-metabolitter er isoleret og identificeret fra urin hos patienter med jern-

overskud. Følgende biotransformationsreaktioner er set med desferrioxamin:

Transaminering og oxidation, der resulterer i en sur metabolit;

-oxidation, der ligeledes

resulterer i en sur metabolit; decarboxylering og N-hydroxylering med dannelse af neutrale

metabolitter til følge.

Elimination

Både desferrioxamin og ferrioxamin udviser tofaset elimination efter intramuskulær injek-

tion hos raske forsøgspersoner. For desferrioxamin er den tilsyneladende distributions

halveringstid 1 time og for ferrioxamin er den 2,4 timer. Den tilsyneladende terminale

halveringstid er 6 timer for begge. Indenfor 6 timer efter injektion optræder 22 % af den

administrerede dosis i urinen som desferrioxamin og 1 % som ferrioxamin.

Patient karakteristika

Hos patienter med hæmokromatose blev der målt et peak-plasma niveau på 7,0 mikromol/l

(3,9 mikrogram/ml) for desferrioxamin og 15,7 mikromol/l (9,6 mikrogram/ml) for ferri-

oxamin, 1 time efter intra-muskulær injektion af 10 mg/kg desferrioxamin. Disse patienter

eliminerer desferrioxamin og ferrioxamin med en halveringstid på hhv. 5,6 og 4,6 timer. 6

timer efter injektionen blev der udskilt 17 % som desferrioxamin og 12 % som ferrioxamin

i urinen.

5.3

Prækliniske sikkerhedsdata

Subkutan administration af høje doser af desferrioxamin til rotter, hunde og katte i en peri-

ode på flere uger, forårsager uklarhed af øjenlinsen og katarakt.

Desferrioxamin viser ingen tegn på genotoksiske/mutagene virkninger i in vitro assays

(Ames test) og in vivo assay (mikronucleus test i rotter). Langvarige karcinogenicitets

studier er ikke udført.

DFO viser intet teratogent potentiale i rotter og mus. Rottefostre, der udsættes for

maternelt-toksiske doser i uterus, viser ingen misdannelser på det aksiale skelet. Selvom

resultaterne af disse studier er af præliminær karakter, kan desferrioxamin-induceret

teratogenicitet i rotter ikke udelukkes under de anvendte eksperimentelle omstændigheder.

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

Nitrogen

6.2

Uforligeligheder

Heparin.

Fysiologisk saltvand bør ikke anvendes som primært opløsningsmiddel, men kan bruges ved

fortynding.

6.3

Opbevaringstid

3 år.

Kemisk og fysisk stabilitet efter åbning er dokumenteret i 24 timer ved 25°C. Ud fra et

mikrobiologisk synspunkt skal præparatet bruges med det samme med mindre

04373_spc.doc

Side 11 af 13

rekonstitutionen er udført under kontrollerede og validerede aseptiske betingelser.

Anvendelse af andre opbevaringstider og -betingelser er på brugerens eget ansvar.

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Må ikke opbevares over 30 °C.

6.5

Emballagetyper og pakningsstørrelser

10 hætteglas.

6.6

Instruktioner vedrørende håndtering og destruktion.

Ved parenteral administration, bør stoffet anvendes som 10 % opløsning i sterilt vand til

injektion, undtagen ved intramuskulær injektion, hvor højere koncentrationer kan være

nødvendige.

5 ml vand til injektionsvæsker injiceres ind i hætteglasset indeholdende 500 mg Desferal

pulver og omrystes godt. Kun klare og farveløse (svagt gullige) opløsninger bør anvendes.

10 % Desferal opløsning kan yderligere fortyndes med rutinemæssigt anvendte infusions-

opløsninger (NaCl 0,9 %, glukose 5 %, Ringer’s opløsning, Ringer-lactat opløsning, peri-

toneal dialyseopløsninger som Dianeal 137 glukose 2,27 %, Dianeal PD4 glukose 2,27 %

og CAPD/DPCA 2 glukose 1,5 %).

Anvendelsen af Desferal ved kronisk jernoverskud ved hjælp af bærbar infusionspumpe, er

som følger (se medfølgende illustrationer):

1. Sug vand til injektionsvæsker ind i kanyle.

2. Efter at have renset gummihætten på Desferal hætteglasset med alkohol, injiceres ka-

nylens indhold gennem gummihætten.

3. Omryst godt indtil stoffet er opløst.

4. Opsug opløsningen i kanylen.

5. Forlængerslange og kanyle forbindes og den sommerfuglagtige nål påsættes forlænger-

slangen i den modsatte ende. Det tomme rum i slangen fyldes med opløsningen.

6. Kanylen anbringes i infusionspumpen.

7. “Sommerfugl”-nålen indsættes under huden i abdomen, arm, øvre ben eller lår. Det er

vigtigt at rense huden grundigt før nålen indføres op til vingerne i en hudlap.

Nålespidsen skal kunne bevæges frit i huden. Er dette ikke tilfældet kan det tænkes, at

spidsen er for tæt på hudlaget. Gentag da proceduren andetsteds efter først at have ren-

set huden med alkohol.

8. Fixer nålen og tape den fast.

9. Pumpen bæres normalt på kroppen ved brug af bælte eller skulderhylster. Natlig brug

anses af mange patienter for at være mest bekvemt.

Ikke anvendt lægemiddel samt affald heraf bør destrueres i henhold til lokale retnings-

linjer.

04373_spc.doc

Side 12 af 13

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSE

Novartis Healthcare A/S

Edvard Thomsens Vej 14

2300 København S

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE)

04373

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE

12. november 1963

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

2. oktober 2017

04373_spc.doc

Side 13 af 13

Andre produkter

search_alerts

share_this_information