Davarino 400 mg filmovertrukne tabletter

Danmark - dansk - Lægemiddelstyrelsen (Danish Medicines Agency)

Køb det nu

Produktets egenskaber Produktets egenskaber (SPC)

17-09-2019

Aktiv bestanddel:
Darunavir
Tilgængelig fra:
Pharmathen S.A.
ATC-kode:
J05AE10
INN (International Name):
darunavir
Dosering:
400 mg
Lægemiddelform:
filmovertrukne tabletter
Autorisationsnummer:
58552
Autorisation dato:
2017-12-13

16. september 2019

PRODUKTRESUMÉ

for

Davarino, filmovertrukne tabletter 400 mg og 800 mg

0.

D.SP.NR.

30488

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

Davarino

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

400 mg

Hver filmovertrukket tablet indeholder 400 mg darunavir (som propylenglycolat).

Hjælpestoffer, som behandleren skal være opmærksom på

Hver filmovertrukket tablet indeholder 0,2496 mg Sunset Yellow FCF Aluminumlak

(E110).

Hver filmovertrukket tablet indeholder 75,94 mg lactosemonohydrat.

Hver filmovertrukket tablet indeholder 55,55 mg propylenglycol (E1520).

800 mg

Hver filmovertrukket tablet indeholder 800 mg darunavir (som propylenglycolat).

Hjælpestoffer, som behandleren skal være opmærksom på

Hver filmovertrukket tablet indeholder 151,88 mg lactosemonohydrat.

Hver filmovertrukket tablet indeholder 111,1 mg propylenglycol (E1520).

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.

LÆGEMIDDELFORM

Filmovertrukne tabletter

400 mg

Lys orange, oval tablet med "400" præget på den ene side med dimensioner: Længde:

18,2±0,2 mm, Bredde: 9,2 ± 0,2 mm og Tykkelse: 5,7 ± 0,4 mm.

800 mg

Mørkerød, oval tablet med "800" præget på den ene side med dimensioner: Længde:

21,4±0,2 mm, Bredde: 10,8 ± 0,2 mm og Tykkelse: 8,0 ± 0,4 mm.

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

dk_hum_58552_spc.doc

Side 1 af 48

4.1

Terapeutiske indikationer

Davarino, administreret sammen med lavdosis ritonavir, er i kombination med andre

antiretrovirale lægemidler indiceret til behandling af patienter med human

immundefektvirus (hiv-1)-infektion.

Davarino, co-administreret med cobicistat, er i kombination med andre antiretrovirale

lægemidler indiceret til behandling af human immundefektvirus (hiv-1)-infektion hos

voksne patienter (se pkt. 4.2).

Davarino 400 mg tabletter og 800 mg tabletter kan anvendes til at sammensætte passende

behandlingsregimer til behandling af hiv-1-infektion hos voksne og pædiatriske patienter

fra en alder af 3 år og en legemsvægt på mindst 40 kg hos:

ART-naive (som ikke tidligere har fået antiretroviral behandling) (se pkt. 4.2).

ART-erfarne uden mutationer associeret med darunavirresistens (DRV-RAMs), og

som har plasma hiv-1-RNA < 100.000 kopier/ml og CD4+-celletal ≥ 100 x 10

celler/l.

I forbindelse med beslutningen om at påbegynde behandling med Davarino hos

sådanne ART-erfarne patienter bør brugen af Davarino vejledes af

genotypebestemmelse (se pkt. 4.2, 4.3, 4.4 og 5.1).

4.2

Dosering og indgivelsesmåde

Behandlingen skal påbegyndes af en læge, der har erfaring med håndtering af hiv-

infektion. Efter indledning af behandling med Davarino skal patienterne rådgives om ikke

at ændre dosis eller lægemiddelform eller stoppe med behandlingen undtagen efter aftale

med lægen.

Interaktionsprofilen for darunavir er afhængig af, om ritonavir eller cobicistat benyttes som

farmakokinetisk forstærker. Der kan derfor være forskellige kontraindikationer og

anbefalinger for darunavir og samtidige lægemidler afhængigt af, om darunavir er boostet

med ritonavir eller cobicistat (se pkt. 4.3, 4.4 og 4.5).

Dosering

Davarino skal altid gives oralt med cobicistat eller lavdosis ritonavir som en

farmakokinetisk forstærker og i kombination med andre antiretrovirale lægemidler.

Produktresuméet for cobicistat eller ritonavir, som det måtte være relevant, skal derfor

læses, inden behandling med Davarino påbegyndes. Cobicistat er ikke indiceret til brug to

gange daglig eller til brug hos den pædiatriske population.

Darunavir kan være tilgængelig som oral suspension til anvendelse hos patienter, der ikke

kan synke darunavir tabletter.

Der foreligger kun begrænsede oplysninger om denne population, og Davarino skal derfor

anvendes med forsigtighed til denne aldersgruppe (se pkt. 4.4 og 5.2).

ART-naive voksne patienter

Den anbefalede dosis er 800 mg en gang daglig sammen med cobicistat 150 mg en gang

daglig eller ritonavir 100 mg en gang daglig i forbindelse med et måltid. Davarino 400 mg

eller 800 mg tabletter kan anvendes til at sammensætte regimet med 800 mg en gang

daglig.

ART-erfarne voksne patienter

dk_hum_58552_spc.doc

Side 2 af 48

Det anbefalede behandlingsregime er som følger:

Hos ART-erfarne patienter uden mutationer associeret med darunavirresistens (DRV-

RAMs)*, og som har plasma hiv-1-RNA < 100.000 kopier/ml og CD4+-celletal ≥ 100

x 10

celler /l, (se pkt. 4.1), kan der anvendes et regime med 800 mg en gang daglig

sammen med cobicistat 150 mg en gang daglig eller ritonavir 100 mg en gang daglig i

forbindelse med et måltid. Davarino 400 mg eller 800 mg tabletter kan anvendes til at

sammensætte regimet med 800 mg en gang daglig.

Hos alle andre ART-erfarne patienter eller i tilfælde af, at der ikke foreligger en hiv-1-

genotypebestemmelse er det anbefalede behandlingsregime 600 mg to gange daglig

sammen med ritonavir 100 mg to gange daglig i forbindelse med et måltid. Se

produktresuméet for Davarino 75 mg, 150 mg, 300 mg og 600 mg tabletter.

* DRV-RAMs: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V og L89V

ART-naive pædiatriske patienter (3 til 17 år og legemsvægt mindst 40 kg)

Den anbefalede dosis er 800 mg en gang daglig sammen med ritonavir 100 mg en gang

daglig i forbindelse med et måltid. Dosis af cobicistat til administration sammen med

darunavir hos børn under 18 år, er ikke blevet fastlagt

ART-erfarne pædiatriske patienter (3 til 17 år og legemsvægt mindst 40 kg)

Dosis af cobicistat til administration sammen med darunavir hos børn under 18 år, er ikke

blevet fastlagt.

De anbefalede dosisregimer er som følger:

Hos ART-erfarne patienter uden DRV-RAMs*, som har plasma-hiv-1-RNA < 100.000

kopier/ml og CD4+-celletal ≥ 100 x 106 celler/l (se pkt. 4.1) kan der anvendes et

regime på 800 mg en gang daglig sammen med ritonavir 100 mg en gang daglig i

forbindelsemed et måltid. Davarino 400 mg eller 800 mg tabletter kan anvendes til at

sammensætte regimet med 800 mg en gang daglig.

Hos alle andre ART-erfarne patienter, eller i tilfælde af, at der ikke foreligger en hiv-

1-genotypebestemmelse, er det anbefalede behandlingsregime beskrevet i

produktresuméet for Davarino 75 mg, 150 mg, 300 mg og 600 mg tabletter.

* DRV-RAMs: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V og L89V

Rådgivning om glemte doser

Hvis en daglig dosis af darunavir og/eller cobicistat eller ritonavir glemmes i op til 12

timer efter det tidspunkt, hvor den sædvanligvis tages, skal patienterne informeres om

snarest muligt at tage den ordinerede dosis darunavir og cobicistat eller ritonavir sammen

med et måltid. Hvis det blev opdaget senere end 12 timer efter det sædvanlige tidspunkt for

indtagelse af en dosis, skal den glemte dosis springes over, og patienten skal fortsætte efter

den sædvanlige behandlingsplan.

Denne vejledning er baseret på halveringstiden for darunavir i tilstedeværelse af cobicistat

eller ritonavir og på et anbefalet dosisinterval på ca. 24 timer.

dk_hum_58552_spc.doc

Side 3 af 48

Særlige populationer

Ældre

Der foreligger kun begrænsede oplysninger om denne population, og darunavir skal derfor

anvendes med forsigtighed til denne aldersgruppe (se pkt. 4.4 og 5.2).

Nedsat leverfunktion

Darunavir metaboliseres i leveren. Dosisjustering anbefales ikke til patienter med mild

(Child-Pugh klasse A) eller moderat (Child-Pugh klasse B) nedsat leverfunktion. Dog skal

darunavir anvendes med forsigtighed til disse patienter. Der foreligger ingen

farmakokinetiske data for patienter med svært nedsat leverfunktion. En alvorlig

leverfunktionsnedsættelse kan medføre et øget niveau af darunavir og en forværring af

stoffets sikkerhedsprofil. Darunavir må derfor ikke anvendes til patienter med svært nedsat

leverfunktion (Child-Pugh klasse C) (se pkt. 4.3, 4.4 og 5.2).

Nedsat nyrefunktion

Dosisjustering af darunavir/ritonavir er ikke nødvendig hos patienter med nedsat

nyrefunktion (se pkt. 4.4 og 5.2). Cobicistat er ikke blevet undersøgt hos patienter i

dialyse, og der kan derfor ikke gives nogen anbefaling vedrørende brug af

darunavir/cobicistat til disse patienter.

Cobicistat hæmmer den tubulære sekretion af kreatinin og kan forårsage mindre stigninger

i serumkreatinin og mindre fald i kreatinin-clearance. Brugen af kreatinin-clearance til

vurdering af renal elimineringsevne kan således være misvisende. Administration af

cobicistat som farmakokinetisk forstærker af darunavir må derfor ikke indledes hos

patienter med kreatinin-clearance under 70 ml/min., hvis samtidigt administrerede stoffer

kræver dosisjustering baseret på kreatininclearance, f.eks. emtricitabin, lamivudin,

tenofovirdisoproxil (f.eks. som fumarat, phosphat eller succinat) eller adefovirdipovoxil.

For oplysninger om cobicistat, se produktresuméet for cobicistat.

Pædiatrisk population

Davarino bør ikke anvendes til pædiatriske patienter under 3 år eller med en legemsvægt

under 15 kg (se pkt. 4.4 og 5.3).

ART-naive pædiatriske patienter (3 år til 17 år eller legemsvægt mindst 40 kg)

Det anbefalede dosisregime er 800 mg en gang daglig sammen med ritonavir 100 mg en

gang daglig, i forbindelse med et måltid.

ART-erfarne pædiatriske patienter (3 år til 17 år og legemsvægt mindst 40 kg)

Til ART-erfarne patienter uden DRV-RAMs* og som har plasma-hiv-1-RNA < 100.000

kopier/ml og CD4+-celletal ≥ 100 x 106 celler/l kan der anvendes et regime på 800 mg en

gang daglig sammen med ritonavir 100 mg en gang daglig, i forbindelse med et måltid.

* DRV-RAMs: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V og L89V

Vedrørende dosisanbefalinger for børn henvises til produktresuméet for Davarino 75 mg,

150 mg, 300 mg og 600 mg tabletter.

Dosis af cobicistat til administration sammen med darunavir er ikke blevet fastlagt hos

denne patientpopulation.

dk_hum_58552_spc.doc

Side 4 af 48

Graviditet og post partum

Dosisjustering af darunavir/ritonavir er ikke nødvendig under graviditet og post partum.

Darunavir/ritonavir bør kun anvendes under graviditet, hvis den mulige fordel opvejer den

mulige risiko (se pkt. 4.4, 4.6 og 5.2).

Behandling med darunavir/cobicistat 800/150 mg under graviditeten resulterer i lav

darunavir-eksponering (se pkt. 4.4 og 5.2). Behandling med darunavir/cobicistat bør derfor

ikke initieres under graviditet, og kvinder, der bliver gravide under behandling med

darunavir/cobicistat, bør skiftes til et alternativt regime (se pkt. 4.4 og 4.6).

Darunavir/ritonavir kan overvejes som et alternativ.

Administration

Patienterne bør vejledes i at tage Davarino sammen med cobicistat eller lavdosis ritonavir

inden for 30 minutter efter indtagelse af et måltid. Måltidets sammensætning påvirker ikke

eksponeringen for darunavir (se pkt. 4.4, 4.5 og 5.2).

4.3

Kontraindikationer

Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført

i pkt 6.1.

Patienter med svært (Child-Pugh klasse C) nedsat leverfunktion.

Samtidig behandling med et eller flere af følgende lægemidler på grund af den forventede

reduktion af plasmakoncentration af darunavir, ritonavir og cobicistat og potentialet for tab

af terapeutisk effekt (se pkt. 4.4 og 4.5).

Gælder for darunavir boostet med enten ritonavir eller cobicistat:

Kombinationsproduktet lopinavir/ritonavir (se pkt. 4.5).

De potente CYP3A-induktorer rifampicin og naturlægemidler, som indeholder perikon

(Hypericum perforatum). Samtidig administration forventes at reducere

plasmakoncentrationen af darunavir, ritonavir og cobicistat, hvilket kan medføre tab af

terapeutisk effekt og mulig resistensudvikling (se pkt. 4.4 og 4.5).

Gælder for darunavir boostet med cobicistat, men ikke hvis darunavir er boostet med

ritonavir:

Darunavir boostet med cobicistat er mere følsomt for CYP3A-induktion end darunavir

boostet med ritonavir. Samtidig anvendelse med potente CYP3A-induktorer er

kontraindiceret, eftersom disse kan reducere eksponeringen for cobicistat og darunavir

med efterfølgende tab af terapeutisk effekt. Potente CYP3A-induktorer omfatter f.eks.

carbamazepin, phenobarbital og phenytoin (se pkt. 4.4 og 4.5).

Darunavir boostet med enten ritonavir eller cobicistat hæmmer elimination af aktive

stoffer, hvis clearance er stærkt afhængig af CYP3A, hvilket medfører forhøjet

eksponering for det samtidigt administrerede lægemiddel. Derfor er samtidig behandling

med lægemidler, der ved forhøjet plasmakoncentration sættes i forbindelse med alvorlige

og/eller livstruende bivirkninger, kontraindiceret (gælder for darunavir boostet med enten

ritonavir eller cobicistat). Disse aktive stoffer omfatter f.eks.:

alfuzosin

amiodaron, bepridil, dronedaron, ivabradin, kinidin, ranolazin)

astemizol, terfenadin

dk_hum_58552_spc.doc

Side 5 af 48

colchicin ved anvendelse til patienter med nedsat nyre- og/eller leverfunktion (se pkt.

4.5)

sekalealkaloider (f.eks. dihydroergotamin, ergometrin, ergotamin, methylergometrin)

elbasvir/grazoprevir

cisaprid

dapoxetin

domperidon

naloxegol

lurasidon, pimozid, quetiapin, sertindol (se pkt. 4.5)

triazolam, midazolam administreret oralt (om forsigtighed ved parenteral administration

af midazolam, se pkt. 4.5)

sildenafil - ved behandling af pulmonal arteriel hypertension, avanafil

simvastatin, lovastatin og lomitapid (se pkt. 4.5)

dabigatran og ticagrelor (se pkt. 4.5)

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Selvom effektiv viral suppression med antiretroviral behandling har vist sig at nedsætte

risikoen væsentligt for seksuel overførsel, kan en residual risiko ikke udelukkes. Der bør

træffes foranstaltninger med henblik på at forebygge overførsel i overensstemmelse med

nationale retningslinjer.

Regelmæssig kontrol af virologisk respons anbefales. Ved manglende eller tab af

virologisk respons bør patienten testes for resistens.

Davarino 400 mg tabletter og 800 mg tabletter skal altid gives oralt sammen med cobicistat

eller lavdosis ritonavir som farmakokinetisk forstærker og i kombination med andre

antiretrovirale lægemidler (se pkt. 5.2). Produktresuméet for cobicistat eller ritonavir, som

det måtte være relevant, skal derfor læses, inden behandling med Davarino påbegyndes.

Forhøjelse af dosis af ritonavir i forhold til den anbefalede dosis i pkt. 4.2 påvirkede ikke

koncentrationen af darunavir i signifikant grad. Det frarådes at ændre dosis af cobicistat

eller ritonavir.

Darunavir bindes hovedsageligt til surt α

-glykoprotein. Denne proteinbinding er

koncentrationsafhængig, hvilket indicerer, at bindingskapaciteten mættes. Derfor kan

fortrængning af lægemidler, der i udstrakt grad bindes til surt α

-glykoprotein, ikke

udelukkes (se pkt. 4.5).

ART-erfarne patienter – dosering en gang daglig

Darunavir anvendt i kombination med cobicistat eller lavdosis ritonavir en gang daglig til

ARTerfarne patienter bør ikke anvendes til patienter med en eller flere mutationer

associeret med darunavirresistens (DRV-RAMs) eller hiv-1-RNA ≥ 100.000 kopier/ml

eller CD4+-celletal < 100 x 10

celler/l (se pkt. 4.2). Kombinationer med andre optimerede

baggrundsregimer (OBR'er) end ≥ 2 NRTI’er er ikke undersøgt hos denne population. Der

foreligger begrænsede data for patienter med andre hiv-1-subtyper end subtype B (se pkt.

5.1).

Pædiatrisk population

Darunavir anbefales ikke til brug til pædiatriske patienter under 3 år eller med en

legemsvægt under 15 kg (se pkt. 4.2 og 5.3).

dk_hum_58552_spc.doc

Side 6 af 48

Graviditet

Darunavir/ritonavir bør kun anvendes under graviditet, hvis den mulige fordel opvejer den

mulige risiko. Der skal udvises forsigtighed ved behandling af gravide kvinder med

samtidige lægemidler, der kan medføre en yderligere nedsat eksponering for darunavir (se

pkt. 4.5 og 5.2).

Behandling med darunavir/cobicistat 800/150 mg en gang daglig i anden og tredje

trimester har vist sig at resultere i lav darunavir-eksponering med en reduktion på ca. 90 %

-niveauerne (se pkt. 5.2). Cobicistatniveauet falder og giver eventuelt ikke

tilstrækkeligt boost. Den betydelige reduktion i eksponering af darunavir kan resultere i

virologisk svigt og en øget risiko for mor-til-barn overførsel af hiv-infektion. Behandling

med darunavir/cobicistat bør derfor ikke initieres under graviditet, og kvinder, der bliver

gravide under behandling med darunavir/cobicistat, bør skiftes til et alternativt regime (se

pkt. 4.2 og 4.6).

Darunavir givet med lavdosis ritonavir kan overvejes som et alternativ.

Ældre

Da der kun foreligger begrænsede oplysninger om brug af darunavir til patienter over 65

år, skal der udvises forsigtighed ved administration af darunavir til ældre patienter, for

hvilke der skal tages højde for den højere forekomst af nedsat leverfunktion, samtidige

sygdomme og andre behandlinger (se pkt. 4.2 og 5.2).

Alvorlige hudreaktioner

I løbet af det kliniske udviklingsprogram for darunavir/ritonavir (N=3.063) rapporteredes

alvorlige hudreaktioner, som kunne være ledsaget af feber og/eller forhøjede

aminotransferaser, hos 0,4 % af patienterne. DRESS (hududslæt med eosinofili og

systemiske symptomer) og Stevens-Johnsons syndrom er rapporteret I sjældne tilfælde (<

0,1 %), og efter markedsføringen er toksisk epidermal nekrolyse og akut generaliseret

eksantematøs pustulose blevet rapporteret. Ved symptomer på alvorlige hudreaktioner skal

darunavir straks seponeres. Disse reaktioner kan omfatte, men er ikke begrænset til,

alvorligt udslæt eller udslæt ledsaget af feber, almen utilpashed, træthed, muskel- eller

ledsmerter, blæredannelse, mundsår, konjunktivitis, hepatitis og/eller eosinofili.

Udslæt forekom hyppigere hos behandlingserfarne patienter, der blev behandlet med

darunavir/ ritonavir + raltegravir, end hos patienter, der fik darunavir/ritonavir uden

raltegravir eller raltegravir uden darunavir (se pkt. 4.8).

Darunavir indeholder en sulfonamid-del. Davarino skal anvendes med forsigtighed hos

patienter med kendt sulfonamidallergi.

Hepatotoksicitet

Lægemiddelinduceret hepatitis (f.eks. akut hepatitis, cytolytisk hepatitis) er blevet

rapporteret efter anvendelse af darunavir. Under det kliniske udviklingsprogram (N=3.063)

rapporteredes hepatitis hos 0,5 % af patienterne, der fik antiretroviral kombinations-

behandling med darunavir/ritonavir.

Patienter med eksisterende leverdysfunktion, herunder kronisk aktiv hepatitis B eller C, har

en øget risiko for at få leverfunktionsanomalier, hvilket kan omfatte alvorlige og potentielt

dødelige leverbivirkninger. I tilfælde af samtidig antiviral behandling af hepatitis B eller C

henvises der til den relevante produktinformation for disse lægemidler.

dk_hum_58552_spc.doc

Side 7 af 48

Relevante laboratorieundersøgelser bør udføres før indledning af behandling med

darunavir anvendt i kombination med cobicistat eller lavdosis ritonavir, og patienterne bør

monitoreres under behandlingen. Monitorering for forhøjet ASAT/ALAT bør overvejes

hos patienter med underliggende kronisk hepatitis eller cirrose eller hos patienter, som

havde forhøjede aminotransferaser før behandlingen – specielt i de første mange måneders

behandling med darunavir anvendt I kombination med cobicistat eller lavdosis ritonavir.

Ved nye tilfælde eller forværring af leverdysfunktion (med klinisk signifikant forhøjelse af

leverenzymer og/eller symptomer såsom træthed, anoreksi, kvalme, gulsot, mørkfarvning

af urin, ømhed over leveren, hepatomegali) hos patienter, der anvender darunavir anvendt i

kombination med cobicistat eller lavdosis ritonavir, bør det overvejes omgående at

seponere behandlingen eller indstille den midlertidigt.

Patienter med co-eksisterende tilstande

Nedsat leverfunktion

Sikkerheden og virkningen af darunavir er ikke blevet fastslået hos patienter med alvorlige,

underliggende leversygdomme, og Davarino er derfor kontraindiceret til patienter med

svært nedsat leverfunktion. På grund af en stigning i plasmakoncentrationen af ubundet

darunavir bør darunavir anvendes med forsigtighed hos patienter med let eller moderat

nedsat leverfunktion (se pkt. 4.2, 4.3 og 5.2).

Nedsat nyrefunktion

Der gælder ingen særlige sikkerhedsregler eller dosisjusteringer for darunavir/ritonavir for

patienter med nedsat nyrefunktion.

Da darunavir og ritonavir i høj grad binder sig til plasmaproteiner, er det usandsynligt, at

disse lægemidler vil blive fjernet i signifikant grad ved hæmodialyse eller peritoneal-

dialyse. Derfor er der ingen særlige sikkerhedsregler eller dosisjusteringer for disse

patienter (se pkt. 4.2 og 5.2). Cobicistat er ikke blevet undersøgt hos patienter i dialyse, og

der kan derfor ikke gives nogen anbefaling vedrørende brugen af darunavir/cobicistat til

disse patienter (se pkt. 4.2).

Cobicistat reducerer den estimerede kreatinin-clearance på grund af hæmning af den

tubulære kreatinin-sekretion. Der skal tages højde for dette, hvis darunavir med cobicistat

administreres til patienter, hvor den estimerede kreatinin-clearance benyttes dosisjustering

af samtidigt administrerede lægemidler (se pkt. 4.2 og produktresuméet for cobicistat).

Der foreligger i øjeblikket utilstrækkelige data til at afgøre, om samtidig administration af

tenofovirdisoproxil-fumarat og cobicistat er forbundet med en større risiko for nyre-

relaterede bivirkninger sammenlignet med regimer, som inkluderer tenofovirdisoproxil-

fumarat uden cobicistat.

Patienter med hæmofili

Der har været rapporter om øget blødningstendens, herunder spontane hudhæmatomer og

hæmartrose hos patienter med type A- og B-hæmofili, der behandles med PI

(proteasehæmmere). Hos nogle patienter blev der givet supplerende faktor VIII. I mere end

halvdelen af de rapporterede tilfælde fortsatte behandlingen med PI eller blev genoptaget,

hvis den havde været afbrudt. En kausal sammenhæng har været foreslået, selvom

virkningsmekanismen ikke er blevet belyst. Patienter med hæmofili skal derfor oplyses om

muligheden for øget blødningstendens.

dk_hum_58552_spc.doc

Side 8 af 48

Vægt og metaboliske parametre

Vægtstigning og forhøjede lipider og glucose i blodet kan forekomme under antiretroviral

behandling.

Sådanne forandringer kan til dels være forbundet med sygdomskontrol og livsstil. For

lipider er der i visse tilfælde fundet evidens for en behandlingseffekt, mens der ikke er

tydelig evidens for relation mellem vægtøgning og en specifik behandling. Med hensyn til

monitorering af lipider og glucose i blodet refereres til eksisterende behandlingsguidelines

for hiv. Tilstande med forhøjet lipid skal behandles som klinisk indiceret.

Osteonekrose

Selvom ætiologien anses for at være multifaktoriel (herunder kortikosteroidbehandling,

alkoholforbrug, alvorlig immunsuppression, højt BMI), er der rapporteret tilfælde af

osteonekrose, især hos patienter med fremskreden hiv-sygdom og/eller langvarig

eksponering for antiretroviral kombinationsbehandling (CART). Patienterne skal rådes til

at søge lægelig rådgivning, hvis de oplever ømhed og smerter i led, stivhed i led eller

bevægelsesbesvær.

Immunrekonstitutionsinflammatorisk syndrom

Hos hiv-inficerede patienter med svær immuninsufficiens på tidspunktet for påbegyndelse

af antiretroviral kombinationsbehandling (CART) kan der opstå en inflammatorisk

reaktion på asymptomatiske eller resterende opportunistiske patogener, som kan forårsage

alvorlige kliniske tilstande eller forværring af symptomer. Sådanne reaktioner er typisk

observeret inden for de første uger eller måneder efter påbegyndelse af CART. Relevante

eksempler omfatter cytomegalovirus retinitis, generaliserede og/eller fokale

mykobakterielle infektioner og pneumoni forårsaget af Pneumocystis jirovecii (tidligere

kendt som Pneumocystis carinii). Et hvilket som helst inflammatorisk symptom skal

vurderes, og behandling påbegyndes ved behov. Derudover er der observeret reaktivering

af herpes simplex og herpes zoster i kliniske studie med darunavir co-administreret med

lavdosis ritonavir.

Autoimmune lidelser (såsom Graves

sygdom og autoimmun hepatitis

) er også rapporteret at

forekomme i forbindelse med immunreaktivering. Den rapporterede tid til udbrud er mere

variabel, og disse hændelser kan forekomme mange måneder efter initiering af behandling

(se pkt. 4.8).

Interaktioner med lægemidler

Adskillige af interaktionsstudierne er blevet udført med darunavir ved lavere doser end

anbefalet. Effekten på co-administreret medicin er derfor muligvis undervurderet, og

klinisk sikkerhedsmonitorering kan være indiceret. For fuldstændig information om

interaktioner med anden medicin, se pkt. 4.5.

Farmakokinetisk forstærker og samtidige lægemidler

Darunavir har forskellige interaktionsprofiler afhængigt af, om stoffet boostes med

ritonavir eller cobicistat:

Darunavir boostet med cobicistat er mere følsomt over for CYP3A-induktion: samtidig

brug af darunavir/cobicistat og potente CYP3A-induktorer er derfor kontraindiceret

(se pkt. 4.3), og samtidig brug med svage til moderate CYP3A-induktorer kan ikke

anbefales (se pkt. 4.5).

Samtidig brug af darunavir/ritonavir og darunavir/cobicistat med lopinavir/ritonavir,

rifampicin og naturlægemidler, der indeholder perikon, Hypericum perforatum, er

kontraindiceret (se pkt. 4.5).

dk_hum_58552_spc.doc

Side 9 af 48

Til forskel fra ritonavir har cobicistat ingen inducerende effekt på enzymer eller

transportproteiner (se pkt. 4.5). Hvis den farmakokinetiske forstærker ændres fra

ritonavir til cobicistat, skal der udvises forsigtighed i de første to uger af behandlingen

med darunavir/cobicistat, især hvis doser af samtidigt administrerede lægemidler er

blevet titreret eller justeret under brugen af ritonavir som farmakoforstærker.

Dosisreduktion af det samtidigt administrerede lægemiddel kan være påkrævet i disse

tilfælde.

Efavirenz i kombination med darunavir kan medføre suboptimal darunavir C

. Hvis

efavirenz skal anvendes i kombination med darunavir/ritonavir, bør der anvendes et regime

med Davarino/ritonavir 600/100 mg to gange daglig. Se produktresuméet for Davarino 75

mg, 150 mg, 300 mg og 600 mg tabletter (se pkt. 4.5).

Davarino 400 mg tabletter indeholder Sunset Yellow FCF Aluminumlak (E110), som kan

medføre allergiske reaktioner.

Davarino 400 mg tabletter og 800 mg tabletter indeholder lactosemonohydrat. Bør ikke

anvendes til patienter med hereditær galactoseintolerans, total lactasemangel eller glucose/

galactosemalabsorption.

Davarino 400 mg tabletter og 800 mg tabletter indeholder propylenglycol (E1520).

Davarino 400 mg tabletter indeholder 55,55 mg propylenglycol (E1520). Samtidig

administration med substrater til alkoholdehydrogenase, såsom ethanol, kan fremkalde

alvorlige bivirkninger hos nyfødte.

Davarino 800 mg tabletter indeholder 111,1 mg propylenglycol (E1520). Samtidig

administration med substrater til alkoholdehydrogenase, såsom ethanol, kan fremkalde

alvorlige bivirkninger hos nyfødte.

Der er indberettet livstruende og letale lægemiddelinteraktioner hos patienter, der blev

behandlet med colchicin og stærke CYP3A- og P-glykoprotein (P-gp)-hæmmere (se pkt.

4.3 og 4.5).

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Interaktionsprofilen for darunavir kan være forskellig afhængigt af, om ritonavir eller

cobicistat benyttes som farmakokinetisk forstærker. Anbefalingerne for samtidig brug af

darunavir og andre lægemidler, kan derfor variere afhængigt af, om darunavir boostes med

ritonavir eller cobicistat (se pkt. 4.3 og 4.4), og der skal ligeledes udvises forsigtighed i den

første tid af behandlingen, hvis den farmakokinetiske forstærker ændres fra ritonavir til

cobicistat (se pkt. 4.4).

Lægemidler, som påvirker darunavireksponering (ritonavir som farmakoforstærker)

Darunavir og ritonavir metaboliseres via CYP3A. Lægemidler, som inducerer CYP3A-

aktivitet, må forventes at øge darunavir- og ritonavir-clearance, hvilket ville forårsage

reducerede plasmakoncentrationer af disse stoffer og dermed af darunavir, med

efterfølgende tab af terapeutisk effekt og mulig resistensudvikling (se pkt. 4.3 og 4.4).

CYP3A-induktorer, som er kontraindiceret, omfatter f.eks. rifampicin, perikon og

lopinavir.

Co-administration af darunavir og ritonavir med andre lægemidler, som hæmmer CYP3A,

kan nedsætte darunavir- og ritonavir-clearance, hvilket kan medføre øgede

plasmakoncentrationer af darunavir og ritonavir. Co-administration med potente CYP3A4-

hæmmere kan ikke anbefales, og forsigtighed er påkrævet. Disse interaktioner er beskrevet

dk_hum_58552_spc.doc

Side 10 af 48

i nedenstående interaktionstabel (f.eks. indinavir,

systemiske azolantimykotika som

clotrimazol).

Lægemidler, som påvirker darunavireksponering (cobicistat som

farmakoforstærker)

Darunavir og cobicistat metaboliseres via CYP3A, og co-administration med CYP3A-

induktorer kan derfor medføre subterapeutisk plasmaeksponering for darunavir. Darunavir

boostet med cobicistat er mere følsomt for CYP3A-induktion end darunavir boostet med

ritonavir. Co-administration af darunavir/cobicistat med lægemidler, som er potente

induktorer af CYP3A (f.eks. perikon, rifampicin, carbamazepin, phenobarbital og

phenytoin) er kontraindiceret (se pkt. 4.3). Co-administration af darunavir/cobicistat med

svage til moderate CYP3A-induktorer (f.eks. efavirenz, etravirin, nevirapin, boceprevir,

fluticason og bosentan) frarådes (se interaktionstabel nedenfor).

Ved administration sammen med potente CYP3A4-hæmmere gælder de samme

anbefalinger uafhængigt af, om darunavir er boostet med ritonavir eller med cobicistat (se

afsnittet ovenfor).

Lægemidler, som kan blive påvirket af darunavir boostet med ritonavir

Darunavir og ritonavir er hæmmere af CYP3A, CYP2D6 og P-gp. Co-administration af

darunavir/ritonavir med lægemidler, der især metaboliseres af CYP3A og/eller CYP2D6

eller transporteres af P-gp, kan forårsage øget systemisk eksponering for sådanne

lægemidler, hvilket kan øge eller forlænge både den terapeutiske virkning og bivirkninger.

Darunavir, co-administreret med lavdosis ritonavir, må ikke kombineres med lægemidler,

der er meget afhængige af CYP3A i forbindelse med clearance, og for hvilke øget

systemisk eksponering er forbundet med alvorlige og/eller livstruende hændelser (snævert

terapeutisk indeks) (se pkt. 4.3).

Den samlede farmakokinetiske, forstærkende effekt af ritonavir medførte en ca. 14-fold

stigning i den systemiske eksponering for darunavir ved administration af en oral

enkeltdosis darunavir på 600 mg i kombination med ritonavir 100 mg to gange daglig.

Derfor må darunavir kun anvendes i kombination med en farmakokinetisk forstærker (se

pkt. 4.4 og 5.2).

Et klinisk studie, hvor der anvendtes flere forskellige lægemidler, der metaboliseres af

cytochrom CYP2C9, CYP2C19 og CYP2D6, viste en stigning i CYP2C9- og CYP2C19-

aktiviteten og en hæmning af CYP2D6-aktiviteten ved tilstedeværelse af

darunavir/ritonavir. Dette kan skyldes tilstedeværelsen af lavdosis ritonavir. Co-

administration af darunavir og ritonavir med lægemidler, som primært metaboliseres af

CYP2D6 (såsom flecainid, propafenon, metoprolol), kan resultere i en øget

plasmakoncentration af disse lægemidler, hvilket kan øge eller forlænge deres terapeutiske

effekt og bivirkninger. Co-administration af darunavir og ritonavir og lægemidler, som

primært metaboliseres af CYP2C9 (såsom warfarin) og CYP2C19 (såsom methadon) kan

resultere i nedsat systemisk eksponering af disse lægemidler, hvilket kan nedsætte eller

forkorte deres terapeutiske effekt.

Selvom effekten på CYP2C8 kun er blevet undersøgt in vitro, kan co-administration af

darunavir og ritonavir og lægemidler, som primært metaboliseres af CYP2C8 (såsom

paclitaxel, rosiglitazon, repaglinid), resultere i nedsat systemisk eksponering af disse

lægemidler, hvilken kan nedsætte eller forkorte deres terapeutiske effekt.

dk_hum_58552_spc.doc

Side 11 af 48

Ritonavir hæmmer transportørerne P-glykoprotein, OATP1B1 og OATP1B3, og co-

administration med substrater for disse transportører kan medføre øgede

plasmakoncentrationer af disse stoffer (f.eks. dabigatranetexilat, digoxin, statiner og

bosentan - se interaktionstabellen nedenfor).

Lægemidler, som kan blive påvirket af darunavir boostet med cobicistat

Anbefalingerne for darunavir boostet med ritonavir er også gældende for darunavir boostet

med cobicistat, hvad angår substrater for CYP3A4, CYP2D6, P-glykoprotein, OATP1B1

og OATP1B3 (se kontraindikationer og anbefalinger i ovenstående afsnit). Cobicistat 150

mg givet sammen med darunavir 800 mg en gang daglig forstærker darunavirs

farmakokinetiske parametre på en måde, som er sammenlignelig med ritonavir (se pkt.

5.2).

Til forskel fra ritonavir inducerer cobicistat ikke CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9,

CYP2C19 eller UGT1A1. For yderligere oplysninger om cobicistat, se produktresuméet

for cobicistat.

Interaktionstabel

Interaktionsstudier er kun udført hos voksne.

Adskillige af interaktionsstudierne (markeret med # i tabellen nedenfor) er gennemført

med doser af darunavir, der er lavere end den anbefalede dosis, eller med et andet

doseringsregime (se pkt. 4.2). Effekten på co-administrerede lægemidler er derfor muligvis

undervurderet, og klinisk sikkerhedsmonitorering kan være indiceret.

Interaktionsprofilen for darunavir afhænger af, om ritonavir eller cobicistat benyttes som

farmakokinetisk forstærker. Der kan derfor være forskellige anbefalinger for darunavir og

samtidige lægemidler afhængigt af, om darunavir er boostet med ritonavir eller cobicistat.

Ingen af de interaktionsstudier, som præsenteres i tabellen, er blevet udført med darunavir

boostet med cobicistat.

Der gælder de samme anbefalinger, medmindre andet specifikt er angivet. For yderligere

oplysninger om cobicistat, se produktresuméet for cobicistat.

Interaktioner mellem darunavir/ritonavir og antiretrovirale og non-antiretrovirale

lægemidler er opført i tabellen nedenfor. Retningen af pilen ud for hver farmakokinetisk

parameter er baseret på 90 % konfidensintervallet for den geometriske middelværdi

værende inden for (

), under (

) eller over (

) 80-125 %

intervallet (not determined) som

”ND”)

I nedenstående tabel er den specifikke farmakokinetiske forstærker angivet, når

anbefalingerne er forskellige. Når anbefalingen er den samme for darunavir, uanset om det

co-administreres med en lav dosis ritonavir eller cobicistat, anvendes termen "boostet

darunavir".

Listen nedenfor med eksempler på lægemiddelinteraktioner er ikke fyldestgørende. Derfor

skal mærkningen af hvert lægemiddel, som administreres sammen med Davarino,

gennemgås for information releteret til metabolismevejen, interaktions mekanismerne,

potentielle riscici og konkrete forholdsregler, som skal tages i forbindelse med co-

administration.

dk_hum_58552_spc.doc

Side 12 af 48

INTERAKTIONER OG DOSISANBEFALINGER MED ANDRE LÆGEMIDLER

Lægemidler efter

terapeutisk område

Interaktioner

Geometrisk middelændring (%)

Anbefalinger vedrørende co-

administration

ANTIRETROVIRALE MIDLER MOD HIV

Integrasehæmmere

Dolutegravir

dolutegravir AUC ↓ 32 %

dolutegravir C

38 %

dolutegravir C

↓ 11 %

darunavir ↔*

Ved brug af historiskε farmakokinetiskε data på

tværs af studier.

Boostet darunavir og dolutegravir

kan bruges uden dosisjustering.

Raltegravir

Nogle kliniske studier tyder på, at

raltegravir kan forårsage et beskedent

fald i darunavirs plasmakoncentration.

Aktuelt synes raltegravirs

påvirkning af darunavirs

plasmakoncentration ikke at være

klinisk relevant.

Boostet darunavir og raltegravir

kan administreres uden

dosisjusteringer.

Nukleosid-revers-transkriptase-hæmmere (NRTI’er)

Didanosin

400 mg x 1

didanosin AUC ↓ 9 %

didanosin C

didanosin C

↓ 16 %

darunavir AUC ↔

darunavir C

darunavir C

Boostet darunavir og didanosin

kan administreres uden

dosisjusteringer.

Didanosin skal administreres på

tom mave, således at det bliver

administreret 1 time før eller 2

timer efter boostet darunavir,

taget sammen med føde.

Tenofovirdisoproxil

245 mg x 1

tenofovir AUC ↑ 22 %

tenofovir C

↑ 37 %

tenofovir C

↑ 24 %

#darunavir AUC ↑ 21 %

darunavir

↑ 24 %

#darunavir

↑ 16 %

tenofovir fra effekten på MDR-1

transport i de renale tubuli).

Monitorering af nyrefunktionen

kan være indiceret, når boostet

darunavir gives i kombination

med tenofovirdisoproxil, især hos

patienter med underliggende

systemisk eller renal sygdom eller

hos patienter, der tager

nefrotoksiske midler.

Darunavir co-administreret med

cobicistat reducerer

reatininclearance. Se pkt. 4.4,

hvis kreatininclearance benyttes

ved dosisjustering af

tenofovirdisoproxil.

Emtricitabin/tenofovir

alafenamid

Tenofovir alafenamid ↔

Tenofovir ↑

Den anbefalede dosis

emtricitabin/tenofovir alafenamid

er 200/10 mg en gang daglig, når

det anvendes sammen med boostet

darunavir

Abacavir

Emtricitabin

Lamivudin

Ikke undersøgt. På baggrund af de

forskellige eliminationsveje for de

andre NRTI’er, zidovudin,

Boostet darunavir kan

administreres sammen med disse

NRTI’er uden dosisjusteringer.

dk_hum_58552_spc.doc

Side 13 af 48

Stavudin

Zidovudin

emtricitabin, stavudin, lamivudin, der

primært udskilles via nyrerne, og

abacavir, som ikke metaboliseres via

CYP450, forventes der ikke nogen

lægemiddelinteraktioner for disse

lægemidler og boostet darunavir.

Darunavir co-administreret med

cobicistat reducerer

kreatininclearance. Se pkt. 4.4,

hvis kreatininclearance benyttes

ved dosisjustering af emtricitabin

eller lamivudin.

Non-nukleosid-revers-transkriptase-hæmmere (NNRTI’er)

Efavirenz

600 mg x 1

efavirenz AUC ↑ 21 %

efavirenz C

↑ 17 %

efavirenz C

↑ 15 %

darunavir AUC ↓ 13 %

#darunavir

↓ 31 %

#darunavir

↓ 15 %

(↑ efavirenz fra CYP3A-hæmning)

(↓ darunavir fra CYP3A-induktion).

Klinisk monitorering for

centralnervesystemstoksicitet i

forbindelse med øget eksponering

for efavirenz kan være indiceret,

når darunavir administreret

sammen med lavdosis ritonavir

gives i kombination med

efavirenz.

Efavirenz i kombination med

darunavir/ritonavir 800/100 mg x

1 kan medføre suboptimal

darunavir C

. Hvis efavirenz

skal anvendes i kombination med

darunavir/ritonavir, bør der

anvendes et regime med

darunavir/ritonavir 600/100 mg x

2 (se pkt. 4.4).

Co-administration med darunavir,

der er co-administreret med

cobicistat kan ikke anbefales (se

pkt. 4.4).

Etravirin

100 mg x 2

etravirin AUC ↓ 37 %

etravirin C

↓ 49 %

etravirin C

↓ 32 %

darunavir AUC ↑ 15 %

darunavir C

darunavir C

Darunavir kan administreres

sammen med lavdosis ritonavir

og etravirin 200 mg x 2 kan

anvendes uden dosisjusteringer.

Co-administration med darunavir

co-administreret med cobicistat

kan ikke anbefales (se pkt. 4.4).

Nevirapin

200 mg x 2

nevirapin AUC ↑ 27 %

nevirapin

↑ 47 %

nevirapin C

↑ 18 %

darunavir: koncentrationerne var i

overensstemmelse med historiske data

(↑ nevirapin fra CYP3A hæmning).

Darunavir kan administreres

sammen med lavdosis ritonavir

og nevirapin uden

dosisjusteringer.

Co-administration med darunavir

co-administreret med cobicistat

kan ikke anbefales (se pkt. 4.4).

Rilpivirin

150 mg x 1

rilpivirin AUC ↑ 130 %

rilpivirin C

↑ 178 %

rilpivirin C

↑ 79 %

Boostet darunavir og rilpivirin

kan administreres uden

dosisjusteringer.

dk_hum_58552_spc.doc

Side 14 af 48

darunavir AUC ↔

darunavir C

↓ 11 %

darunavir C

Proteasehæmmere (PI’er) – uden yderligere co-administration af lavdosis ritonavir

Atazanavir

300 mg x 1

atazanavir AUC ↔

atazanavir C

↑ 52 %

atazanavir C

↓ 11 %

darunavir AUC ↔

darunavir

darunavir

Atazanavir: sammenligning af

atazanavir/ritonavir 300/100 mg x 1 vs.

atazanavir 300 mg x 1 i kombination

med darunavir/ritonavir 400/100 mg x 2.

Darunavir: sammenligning af

darunavir/ritonavir 400/100 mg x 2 vs.

darunavir/ritonavir 400/100 mg x 2 i

kombination med atazanavir 300 mg x

Darunavir kan administreres

sammen med lavdosis ritonavir

og atazanavir uden

dosisjusteringer.

Darunavir co-administreret med

cobicistat bør ikke anvendes i

kombination med et andet

antiretroviralt middel, som

kræver farmakoforstærkning med

en CYP3A4-hæmmer (se pkt.

4.5).

Indinavir

800 mg x 2

indinavir AUC ↑ 23 %

indinavir C

↑ 125 %

indinavir C

darunavir AUC ↑ 24 %

darunavir C

↑ 44 %

darunavir

↑ 11 %

Indinavir: sammenligning af

indinavir/ritonavir 800/100 mg x 2 vs.

indinavir/darunavir/ritonavir

800/400/100 mg x 2.

Darunavir: sammenligning af

darunavir/ritonavir 400/100 mg x 2 vs.

darunavir/ritonavir 400/100 mg i

kombination med indinavir 800 mg x

Ved kombination af indinavir og

darunavir administreret sammen

med lavdosis ritonavir kan

dosisjustering af indinavir fra 800

mg x 2 til 600 mg x 2 være

nødvendig pga. intolerans.

Darunavir co-administreret med

cobicistat bør ikke anvendes i

kombination med et andet

antiretroviralt middel, som

kræver farmakoforstærkning med

en CYP3A4-hæmmer (se pkt.

4.5).

Saquinavir

1.000 mg x 2

darunavir AUC ↓ 26 %

darunavir C

↓ 42 %

darunavir

↓ 17 %

saquinavir AUC ↓ 6 %

saquinavir C

↓ 18 %

saquinavir

↓ 6 %

Saquinavir: sammenligning af

saquinavir/ritonavir 1.000/100 mg to

gange daglig vs.

saquinavir/darunavir/ritonavir

1.000/400/100 mg to gange daglig.

Darunavir: sammenligning af

Det anbefales ikke at kombinere

saquinavir med darunavir

administreret sammen med

lavdosis ritonavir.

Darunavir co-administreret med

cobicistat bør ikke anvendes i

kombination med et andet

antiretroviralt middel, som

kræver farmakoforstærkning med

en CYP3A4-hæmmer (se pkt.

4.5).

dk_hum_58552_spc.doc

Side 15 af 48

darunavir/ritonavir 400/100 mg to

gange daglig vs. darunavir/ritonavir

400/100 mg i kombination med

saquinavir 1.000 mg to gange daglig.

Proteasehæmmere (PI’er) - med co-administration af lavdosis ritonavir

Lopinavir/ritonavir

400/100 mg x 2

Lopinavir/ritonavir

533/133,3 mg x 2

lopinavir AUC ↑ 9 %

lopinavir C

↑ 23 %

lopinavir C

↓ 2 %

darunavir

AUC ↓ 38 %

darunavir

↓ 51 %

darunavir

↓ 21 %

lopinavir AUC ↔

lopinavir C

↑ 13 %

lopinavir C

↑ 11 %

darunavir AUC ↓ 41 %

darunavir C

↓ 55 %

darunavir C

↓ 21 %

baseret på ikke-dosisnormaliseret

værdier.

På grund af et fald i eksponering

(AUC) af darunavir med 40 % er

de rette doser af kombinationen

ikke blevet fastlagt. Derfor er

samtidig brug af

kombinationsproduktet lopinavir/

ritonavir og boostet darunavir

kontraindiceret (se pkt. 4.3).

CCR5 HÆMMER

Maraviroc

150 mg to gange daglig

maraviroc AUC ↑ 305 %

maraviroc

maraviroc

↑ 129 %

Darunavir, ritonavir-koncentrationer er i

overensstemmelse med de historiske data.

Maraviroc-dosis skal være 150

mg x 2, når det administreres

sammen med boostet darunavir.

Alfa1-RECEPTOR-ANTAGONISTER

Alfuzosin

Baseret på teoretiske overvejelser

forventes darunavir at øge

plasmakoncentrationerne af alfuzosin

(CYP3A-hæmning)

Samtidig administration af

boostet darunavir og alfuzosin er

kontraindiceret (se pkt. 4.3).

ANÆSTETIKA

Alfentanil

Ikke undersøgt. Alfentanil

metaboliseres via CYP3A og kan

dermed hæmmes af boostet darunavir.

Samtidig brug med boostet

darunavir kan nødvendiggøre

nedsættelse af alfentanildosis og

kræver monitorering for risici i

forbindelse med forlænget eller

forsinket respirationsdepression.

MIDLER MOD ANGINA PECTORIS/ANTIARYTMIKA

Disopyramid

Flecainid

Lidocain (systemisk)

Mexiletin

Propafenon

Amiodaron

Bepridil

Dronedaron

Ikke undersøgt. Boostet darunavir

forventes at øge

plasmakoncentrationen af disse

antiarytmika.

(CYP3A og/eller CYP2D6-hæmning).

Der skal udvises forsigtighed, og

om muligt anbefales monitorering

af terapeutisk koncentration for

disse antiarytmika ved co-

administration med boostet

darunavir.

Co-administration af boostet

darunavir og amiodaron, bepridil,

dronedaron, ivabradin, kinidin

dk_hum_58552_spc.doc

Side 16 af 48

Ivabradin

Kinidin

Ranolazin

eller ranolazin er kontraindiceret

(se pkt. 4.3).

Digoxin

0,4 mg enkeltdosis

digoxin AUC ↑ 61 %

digoxin C

digoxin

↑ 29 %

(↑ digoxin fra en sandsynlig hæmning

af P-gp (P-glykoprotein)))

Da digoxin har et snævert

terapeutisk indeks, anbefales det

at starte med at udskrive den

lavest mulige dosis digoxin, hvis

der skal gives digoxin til patienter

i behandling med boostet

darunavir.

Dosis af digoxin skal titreres

forsigtigt for at opnå den ønskede

kliniske effekt samtidig med, at

patientens generelle kliniske

tilstand vurderes.

ANTIBIOTIKA

Clarithromycin

500 mg x 2

clarithromycin AUC ↑ 57 %

clarithromycin C

↑ 174 %

clarithromycin C

↑ 26 %

darunavir AUC ↓ 13 %

darunavir

↑ 1 %

darunavir

↓ 17 %

14-OH-clarithromycin-

koncentrationerne var ikke målbare

ved kombination med

darunavir/ritonavir.

(↑ clarithromycin fra CYP3A-

hæmning og mulige P-gp-hæmning).

Der skal udvises forsigtighed, når

clarithromycin kombineres med

boostet darunavir.

For patienter med nedsat

nyrefunktion henvises til

produktresuméet for

clarithromycin for oplysninger

om den anbefalede dosis.

ANTIKOAGULANTIA

Apixaban

Edoxaban

Rivaroxaban

Ikke undersøgt. Co-administration af

boostet darunavir med disse

antikoagulantia kan øge

koncentrationerne af antikoagulanset,

hvilket kan medføre en øget

blødningsrisiko.

(CYP3A- og/eller P-gp-hæmning).

Brug af boostet darunavir

sammen med disse

antikoagulantia frarådes.

Dabigatran

Ticagrelor

Ikke undersøgt. Co-administration af

boostet darunavir kan medføre en

markant stigning i eksponeringen for

dabigatran eller ticagrelor.

Samtidig administration af

boostet darunavir og dabigatran

eller ticagrelor er kontraindiceret

(se pkt. 4.3).

Det anbefales at bruge andre

trombocythæmmende midler,

som ikke påvirkes af CYP-

hæmning eller -induktion (f.eks.

prasugrel).

Warfarin

Ikke undersøgt.

Warfarinkoncentrationer kan blive

påvirket ved samtidig administration af

boostet darunavir.

Det anbefales at monitorere INR

(International normaliseret ratio),

når warfarin kombineres med

boostet darunavir.

dk_hum_58552_spc.doc

Side 17 af 48

ANTIEPILEPTIKA

Phenobarbital

Phenytoin

Ikke undersøgt. Phenobarbital og

phenytoin forventes at nedsætte

plasmakoncentrationen af darunavir og

dets farmakoforstærker.

(induktion af CYP450-enzymer).

Darunavir administreret sammen

med lavdosis ritonavir bør ikke

anvendes i kombination med

disse lægemidler.

Brug af disse lægemidler sammen

med darunavir/cobicistat er

kontraindiceret (se pkt. 4.3).

Carbamazepin

200 mg x 2

carbamazepin AUC ↑ 45 %

carbamazepin C

↑ 54 %

carbamazepin C

↑ 43 %

darunavir AUC ↔

darunavir C

↓ 15 %

darunavir C

Der er ikke anbefalet

dosisjustering af

darunavir/ritonavir. Hvis der er

behov for at kombinere

darunavir/ritonavir med

carbamazepin, skal patienterne

monitoreres for potentielle

carbamazepinrelaterede

bivirkninger. Carbamazepin-

koncentrationer skal monitoreres

og der dosistitreres til et passende

respons. På baggrund af

observationer kan der være behov

for, at carbamazepindoseringen

skal reduceres med 25-50 % ved

samtidig behandling med

darunavir/ritonavir.

Brug af capamazepin sammen

med darunavir co-administreret

med cobicistat er kontraindiceret

(se pkt. 4.3)

Clonazepam

Ikke undersøgt. Co-administration af

boostet darunavir med clonazepam kan

øge koncentrationen af clonazepam.

(CYP3A-hæmning)

Klinisk monitorering anbefales,

når boostet darunavir

administreres sammen med

clonazepam.

ANTIDEPRESSIVA

Paroxetin

20 mg en gang daglig

Sertralin

50 mg en gang daglig

paroxetin AUC ↓ 39 %

paroxetin C

↓ 37 %

paroxetin C

↓ 36 %

darunavir AUC ↔

darunavir C

darunavir C

sertralin AUC ↓ 49 %

sertralin C

↓ 49 %

sertralin C

↓ 44 %

darunavir AUC ↔

darunavir C

↓ 6 %

darunavir C

I kontrast til disse data med

darunavir/ritonavir kan

Hvis antidepressiva co-

administreres med boostet

darunavir, anbefales dosistitrering

af det antidepressive lægemiddel

ud fra en klinisk vurdering af

antidepressivt respons. Ydermere

skal patienter, der får en stabil

dosis af disse antidepressiva, og

som starter behandling med

boostet darunavir monitoreres for

antidepressivt respons.

Klinisk monitorering anbefales

ved co-administration af boostet

darunavir og disse antidepressiva,

dk_hum_58552_spc.doc

Side 18 af 48

Amitriptylin

Desipramin

Imipramin

Nortriptylin

Trazodon

darunavir/cobicistat øge

plasmakoncentrationen af disse

antidepressiva (CYP2D6-og/eller

CYP3-Ahæmning).

Samtidig brug af boostet darunavir og

disse antidepressiva kan øge

koncentrationerne af

antidepressivummet.

(CYP2D6- og/eller CYP3A-hæmning).

og det kan være nødvendigt at

justere dosis af

antidepressivummet.

ANTIDIABETIKA

Metformin

Ikke undersøgt. Baseret på teoretiske

overvejelser forventes darunavir co-

administreret med cobicistat at øge

plasmakoncentrationen af metformin.

(MATE1-hæmning)

Omhyggelig monitorering af

patienten og justering af

metformindosis anbefales til

patienter, som tager darunavir co-

administreret med cobicistat.

(gælder ikke for darunavir co-

administeret med ritonavir).

ANTIEMETIKA

Domperidon

Ikke undersøgt

Co-administration af domperidon

og boostet darunavir er

kontraindiceret.

ANTIMYKOTIKA

Voriconazol

Ikke undersøgt. Ritonavir kan nedsætte

plasmakoncentrationen af voriconazol.

(induktion af CYP450-enzymer).

Koncentrationen af voriconazol kan

øges eller nedsættes ved co-

administration med darunavir co-

administreret med cobicistat.

(hæmning af CYP450-enzymer).

Voriconazol bør ikke kombineres

med boostet darunavir,

medmindre en

risk/benefitvurdering retfærdiggør

brug af voriconazol.

Fluconazol

Isavuconazol

Itraconazol

Posaconazol

Clotrimazol

Ikke undersøgt. Boostet darunavir kan

øge plasmakoncentrationen af

antimykotika, og

posaconazol,

isavuconazol, itraconazol

og fluconazol

kan øge koncentrationen af darunavir.

(CYP3A og/eller P-gp-hæmning)

Ikke undersøgt. Samtidig systemisk

brug af itraconazol og darunavir

administreret sammen med lavdosis

ritonavir kan øge

plasmakoncentrationen af darunavir

og/eller clotrimazol.

darunavir AUC

↑ 33 % (baseret på

en populationsfarmakokinetisk model)

Der skal udvises forsigtighed, og

klinisk monitorering anbefales.

LÆGEMIDLER MOD ARTHRITIS URICA

Colchicin

Ikke undersøgt. Samtidig anvendelse

af cochicin og boostet darunavir kan

øge eksponeringen for colchicin.

Dosisreduktion eller seponering

af colchicin anbefales hos

patienter med normal nyre- og

dk_hum_58552_spc.doc

Side 19 af 48

(CYP3A- og/eller P-gp-hæmning)

leverfunktion, hvis behandling

med boostet darunavir er

nødvendig. Colchicin sammen

med boostet darunavir er

kontraindiceret til patienter med

nedsat nyre- eller leverfunktion

(se pkt. 4.3 og 4.4).

MALARIAMIDLER

Artemether/lumefantrin

80/480 mg, 6 doser efter

0, 8, 24, 36, 48, og 60

timer

artemether AUC ↓ 16 %

artemether C

artemether C

↓ 18 %

dihydroartemisinin AUC ↓ 18 %

dihydroartemisinin C

dihydroartemisinin C

↓ 18 %

lumefantrin AUC ↑ 175 %

lumefantrin C

↑ 126 %

lumefantrin C

↑ 65 %

darunavir AUC ↔

darunavir C

↓ 13 %

darunavir

Kombinationen af boostet

darunavir og

artemether/lumefantrin kan

anvendes uden dosisjusteringer.

Der skal dog udvises forsigtighed

på grund af den øgede

eksponering for lumefantrin.

ANTIMYKOBAKTERIELLE MIDLER

Rifampicin

Rifapentin

Ikke undersøgt. Rifapentin og

rifampicin er potente CYP3A-

induktorer, som har vist at forårsage et

væsentligt fald i koncentrationen af

andre proteasehæmmere. Dette kan

resultere i virologisk svigt og

resistensudvikling (CYP450-

enzyminduktion). Under forsøg på at

imødegå den nedsatte eksponering, ved

at øge dosis af andre proteasehæmmere

med lavdosis ritonavir, blev der set en

høj frekvens af leverreaktioner med

rifampicin.

Kombinationen af rifapentin og

boostet darunavir frarådes.

Kombinationen af rifampicin og

boostet darunavir kontraindiceret

(se pkt. 4.3).

Rifabutin

150 mg hver anden dag

rifabutin AUC

↑ 55 %

rifabutin

↑ ND

rifabutin

darunavir AUC ↑ 53 %

darunavir C

↑ 68 %

darunavir C

↑ 39 %

totalt aktivt rifabutin (moderstof

25-O-desacetyl metabolit).

Interaktionsstudiet viste en

sammenlignelig daglig systemisk

eksponering af rifabutin imellem

behandling med 300 mg x 1 og 150 mg

For patienter, der får

kombinationsbehandling med

darunavir co-administreret med

ritonavir, er det nødvendigt at

reducere dosis af rifabutin med 75

% af den sædvanlige dosis på 300

mg/dag (f.eks. rifabutin 150 mg

hver anden dag) samt en

skærpelse i overvågningen af

rifabutinrelaterede bivirkninger. I

tilfælde af sikkerhedsmæssige

risici skal det overvejes at

forlænge doseringsintervallet

yderligere og/eller monitorere

rifabutinniveauerne. Der skal

tages højde for de officielle

dk_hum_58552_spc.doc

Side 20 af 48

hver anden dag i kombination med

darunavir/ritonavir (600/100 mg x 2).

Studiet viste samtidig en ca. 10 gange

forøgelse af den daglige eksponering

af den aktive metabolit 25-

Odesacetylrifabutin. Desuden blev

AUC for totalt aktivt rifabutin

(moderstof + 25-Odesacetyl metabolit)

forøget 1,6 gange, mens C

forblev

sammenlignelig. Der mangler data på

sammenligning med en referencedosis

på 150 mg en gang daglig.

(Rifabutin er en induktor af og substrat

for CYP3A.) Der er observeret øget

systemisk eksponering af darunavir

ved samtidig brug af rifabutin (150 mg

hver anden dag) og darunavir

administreret sammen med 100 mg

ritonavir.

retningslinjer for korrekt

behandling af tuberkulose hos

hiv-inficerede patienter. På

baggrund af sikkerhedsprofilen

for darunavir/ritonavir giver

denne øgede eksponering af

darunavir ved samtidig

administration af rifabutin ikke

anledning til en justering af dosis

for darunavir/ritonavir. På

baggrund af en farmakokinetisk

model er det også relevant at

reducere dosis med 75 % hos

patienter, der får rifabutin i andre

doser end 300 mg/dag.

Co-administration af darunavir

med cobicistat og rifabutin er

ikke anbefalet.

ANTINEOPLASTIKA

Dasatinib

Nilotinib

Vinblastin

Vincristin

Everolimus

Irinotecan

Ikke undersøgt. Boostet darunavir

forventes at øge

plasmakoncentrationen af disse

antineoplastika.

(CYP3A-hæmning)

Koncentrationerne af disse

lægemidler kan øges ved co-

administration med boostet

darunavir, hvilket kan øge

risikoen for de bivirkninger, der

normalt ses med disse midler.

Der skal udvises forsigtighed ved

kombination af et af disse

antineoplastiske midler og boostet

darunavir.

Samtidig brug af everolimus eller

irinotecan og boostet darunavir

frarådes.

ANTIPSYKOTIKA/NEUROLEPTIKA

Quetiapin

Ikke undersøgt. Boostet darunavir

forventes at øge

plasmakoncentrationen af dette

antipsykotikum.

(CYP3A-hæmning)

Samtidig administration af

boostet darunavir og quetiapin er

kontraindiceret, da quetiapin-

relateret toksicitet derved kan

øges. En øget koncentration af

quetiapin kan føre til koma (se

pkt. 4.3).

Perphenazin

Risperidon

Thioridazin

Ikke undersøgt. Boostet darunavir

forventes at øge

plasmakoncentrationen af disse

antipsykotika.

(CYP3A- og/eller CYP2D6-hæmning

og/eller P-gp).

Det kan være nødvendigt at

nedsætte dosis af disse

lægemidler ved co-administration

med boostet darunavir.

dk_hum_58552_spc.doc

Side 21 af 48

Lurasidon

Pimozid

Sertindol

Samtidig administration af

boostet darunavir og lurasidon,

pimozid eller sertindol er

kontraindiceret (se pkt. 4.3).

BETABLOKKERE

Carvedilol

Metoprolol

Timolol

Ikke undersøgt. Boostet darunavir

forventes at øge

plasmakoncentrationen af disse

betablokkere.

(CYP2D6-hæmning).

Klinisk monitorering anbefales

ved co-administration af boostet

darunavir med betablokkere. En

lavere dosis af betablokkeren bør

overvejes.

CALCIUMANTAGONISTER

Amlodipin

Diltiazem

Felodipin

Nicardipin

Nifedipin

Verapamil

Ikke undersøgt. Boostet darunavir kan

forventes at øge

plasmakoncentrationen af

calciumantagonisterne.

(CYP3A- og/eller CYP2D6-hæmning).

Klinisk monitorering af

terapeutiske virkninger og

uønskede bivirkninger anbefales,

når disse lægemidler

administreres sammen med

boostet darunavir.

KORTIKOSTEROIDER

Kortikosteroider, der

primært metaboliseres via

CYP3A (bl.a.

betamethason, budesonid,

fluticason, mometason,

prednison, triamcinolon)

Fluticason: I et klinisk studie hvor

ritonavir 100 mg kapsler to gange

daglig blev administreret samtidig med

50 μg intranasalt fluticasonpropionat

(4 gange daglig) i 7 dage hos raske

forsøgspersoner, steg

plasmaniveauerne af

fluticasonpropionat signifikant,

hvorimod de naturlige kortisolniveauer

faldt med ca. 86 % (90 %

konfidensinterval 82-89 %).

Der kan forventes en større effekt, når

fluticason inhaleres. Der er blevet

rapporteret systemiske

kortikosteroidvirkninger, herunder

Cushings syndrom og adrenal

suppression, hos patienter, der får

ritonavir samt inhaleret eller

intranasalt administreret fluticason.

Virkningerne af høj systemisk

eksponering for fluticason på

plasmaniveauerne af ritonavir kendes

endnu ikke.

Andre kortikosteroider: Interaktion er

ikke undersøgt. Plasmakoncentrationen

af disse lægemidler kan øges ved

administration sammen med boostet

darunavir, hvilket medfører nedsat

serumcortisol.

Samtidig brug af boostet

darunavir og kortikosteroider, der

metaboliseres via CYP3A (f.eks.

fluticasonpropionat eller andre

inhalerede eller nasale

kortikosteroider) kan øge risikoen

for systemiske

kortikosteroidbivirkninger,

herunder Cushings syndrom og

binyresuppression.

Samtidig administration af

CYP3Ametaboliserede

Kortikosteroider anbefales ikke,

medmindre den potentielle fordel

for patienten opvejer risikoen.

Patienterne skal i givet fald

overvåges for systemiske

kortikosteroid-bivirkninger.

Kortikosteroider, som er mindre

afhængige af

CYP3Ametabolisering, f.eks.

nasalt eller inhaleret

beclomethason bør overvejes,

navnlig ved langvarig behandling.

Dexamethason

(systemisk)

Ikke undersøgt. Dexamethason kan

nedsætte plasmakoncentrationen af

darunavir.

Systemisk dexamethason skal

bruges med forsigtighed ved

kombination med boostet

dk_hum_58552_spc.doc

Side 22 af 48

(CYP3A-induktion).

darunavir.

ENDOTELINRECEPTOR-ANTAGONISTER

Bosentan

Ikke undersøgt. Samtidig anvendelse

af bosentan og boostet darunavir kan

øge plasmakoncentrationen af

bosentan. Bosentan forventes at

reducere plasmakoncentrationen af

darunavir og/eller dets

farmakoforstærker.

(CYP3A-induktion).

Ved samtidig administration

sammen med darunavir og

lavdosis ritonavir patienten

monitoreres for tolerabilitet af

bosentan.

Co-administration af darunavir

co-administreret med cobicistat

og bosentan frarådes.

DIREKTE VIRKENDE ANTIVIRALE MIDLER MOD HEPATITIS C-VIRUS (HCV)

NS3-4A proteasehæmmere

Elbasvir/grazoprevir

Boostet darunavir kan øge

eksponeringen for grazoprevir

(CYP3A- og OATP1B-hæmning)

Samtidig brug af boostet

darunavir og elbasvir/grazoprevir

er kontraindiceret (se pkt. 4.3).

Boceprevir

800 mg x 3

boceprevir AUC ↓ 32 %

boceprevir C

↓ 35 %

boceprevir C

↓ 25 %

darunavir AUC ↓ 44 %

darunavir C

↓ 59 %

darunavir C

↓ 36 %

Det anbefales ikke at co-

administrere boostet darunavir og

boceprevir.

Glecaprevir/pibrentasvir

Baseret på teoretiske overvejelser kan

boostet darunavir øge eksponeringen

for glecaprevir og pibrentasvir.

(P-gp-, BCRP- og/eller OATP1B1/3-

hæmning)

Det anbefales ikke at co-

administrere boostet darunavir og

glecaprevir/pibrentasvir.

Simeprevir

simeprevir AUC ↑ 159 %

simeprevir C

↑ 358 %

simeprevir C

↑ 79 %

darunavir AUC ↑ 18 %

darunavir C

↑ 31 %

darunavir C

Simeprevirdosis i dette

interaktionsstudie var 50 mg ved co-

administration med

darunavir/ritonavir, sammenlignet

med 150 mg i den gruppe, der blev

behandlet med simeprevir alene.

Det frarådes at co-administrere

boostet darunavir og simeprevir.

NATURLÆGEMIDLER

Perikon

(Hypericum perforatum)

Ikke undersøgt. Perikon forventes at

nedsætte plasmakoncentrationen af

darunavir eller dets

farmakoforstærkere.

(CYP450-induktion).

Boostet darunavir må ikke

anvendes samtidig med

produkter, der indeholder perikon

(Hypericum perforatum) (se pkt.

4.3). Hvis en patient allerede

tager perikon, bør behandlingen

med perikon seponeres, og om

muligt måles det virale niveau.

Eksponering over for darunavir

dk_hum_58552_spc.doc

Side 23 af 48

(og ritonavir) kan øges, når

perikon seponeres. Denne

inducerende effekt kan vare

mindst 2 uger efter seponering af

perikon.

HMG-CO-A-REDUKTASEHÆMMERE

Lovastatin

Simvastatin

Ikke undersøgt.

Plasmakoncentrationen af lovastatin og

simvastatin forventes at stige markant,

når de gives sammen med boostet

darunavir.

(CYP3A-hæmning).

Øgede plasmakoncentrationer af

lovastatin eller simvastatin kan

forårsage myopati, herunder

rhabdomyolyse. Samtidig brug af

lovastatin eller simvastatin og

boostet darunavir er derfor

kontraindiceret (se pkt. 4.3).

Atorvastatin

10 mg x 1

atorvastatin AUC ↑ 3-4 gange

atorvastatin C

↑ ≈5.5-10 gange

atorvastatin C

↑ ≈2 gange

#darunavir/ritonavir

atorvastatin AUC ↑ 290 %

atorvastatin C

↑ 319 %

atorvastatin C

med darunavir/cobicistat 800/150 mg

Hvis der er behov for

administration af atorvastatin og

boostet darunavir, anbefales det at

starte med en atorvastatindosis på

10 mg x 1. Derefter kan dosis af

atorvastatin øges gradvist på

grundlag af det kliniske respons.

Pravastatin

40 mg som enkeltdosis

pravastatin AUC ↑ 81 %

pravastatin C

pravastatin C

↑ 63 %

en op til femdobling blev set hos en

begrænset undergruppe af

forsøgspersoner

Hvis der er behov for

administration af pravastatin og

boostet darunavir, anbefales det at

starte med den lavest mulige

dosis af pravastatin og optitrere til

den ønskede kliniske effekt

samtidig med overvågning af

sikkerhed/bivirkninger.

Rosuvastatin

10 mg x 1

rosuvastatin AUC ↑ 48 %

rosuvastatin C

↑ 144 %

baseret på offentliggjorte data med

darunavir/ritonavir

rosuvastatin AUC ↑ 93 % §

rosuvastatin Cmax ↑ 277 % §

rosuvastatin Cmin ND §

§ med darunavir/cobicistat 800/150

Hvis der er behov for

administration af rosuvastatin og

boostet darunavir, anbefales det at

starte med den lavest mulige

dosis af rosuvastatin og optitrere

til den ønskede kliniske effekt

samtidig med overvågning af

sikkerhed/bivirkninger.

ANDRE LIPIDMODIFICERENDE MIDLER

Lomitapid

Baseret på teoretiske overvejelser

forventes co-administreret boostet

darunavir at øge eksponeringen for

lomitapid.

(CYP3A-hæmning)

Co-administration er

kontraindiceret (se pkt. 4.3)

H

2

-RECEPTORANTAGONISTER

Ranitidin

150 mg x 2

darunavir AUC ↔

darunavir

Boostet darunavir kan

administreres sammen med H2-

dk_hum_58552_spc.doc

Side 24 af 48

darunavir

receptorantagonister uden

dosisjusteringer.

IMMUNOSUPPRIMERENDE MIDLER

Ciclosporin

Sirolimus

Tacrolimus

Everolimus

Ikke undersøgt. Eksponeringen for

disse immunsuppressiva vil øges ved

samtidig administration af boostet

darunavir.

(CYP3A-hæmning).

Der skal i forbindelse med co-

administration foretages

terapeutisk

lægemiddelmonitorering af det

immunsupprimerende middel.

Samtidig brug af everolimus og

boostet darunavir frarådes.

INHALEREDE BETA-AGONISTER

Salmeterol

Ikke undersøgt. Samtidig anvendelse

af salmeterol og boostet darunavir kan

øge plasmakoncentrationen af

salmeterol.

Samtidig anvendelse af

salmeterol og boostet darunavir

anbefales ikke. Kombinationen

kan medføre en øget risiko for

kardiovaskulære bivirkninger af

salmeterol inklusive QT-

forlængelse, palpitationer og

sinustakykardi.

NARKOTISKE ANALGETIKA/BEHANDLING AF OPIOIDAFHÆNGIGHED

Methadon

Individuel dosering fra 55

mg to 150 mg x 1

R(-) methadon AUC ↓ 16 %

R(-) methadone C

↓ 15 %

R(-) methadon C

↓ 24 %

Darunavir/cobicistat kan i modsætning

hertil øge plasmakoncentrationen af

methadon (se produktresuméet for

cobicistat).

Det er ikke nødvendigt at justere

methadondosis, når der

påbegyndes behandling med

boostet darunavir. Dog kan det

være nødvendigt at justere

methadondosis ved samtidig

administration over en længere

periode. Derfor anbefales klinisk

monitorering, da justering af

vedligeholdelsesbehandling kan

være nødvendig hos nogle

patienter.

Buprenorphin/naloxon

8/2 mg-16/4 mg x 1

buprenorphin AUC ↓ 11 %

buprenorphin C

buprenorphin C

↓ 8 %

norbuprenorphin AUC ↑ 46 %

norbuprenorphin C

↑ 71 %

norbuprenorphin C

↑ 36 %

naloxon AUC ↔

naloxon C

naloxon

Den kliniske relevans af

stigningen i norbuprenorphins

farmakokinetiske parametre er

ikke fastlagt. Dosisjustering af

buprenorphin er måske ikke

nødvendig ved administration

sammen med boostet darunavir,

men en omhyggelig klinisk

monitorering for tegn på

opioidtoksicitet anbefales.

Fentanyl

Oxycodon

Tramadol

Baseret på teoretiske overvejelser kan

boostet darunavir øge

plasmakoncentrationen af disse

analgetika.

(CYP2D6- og/eller CYP3A-hæmning)

Klinisk monitoring anbefales ved

co-administration af darunavir

med lav-dosis ritonavir sammen

med disse analgetika.

ØSTROGENBASERET PRÆVENTION

Drospirenon

drospirenon AUC ↑ 58 %

Når darunavir gives sammen med

dk_hum_58552_spc.doc

Side 25 af 48

Ethinylestradiol

(3 mg/0,02 mg x 1)

Ethinylestradiol

Norethindron

35 p.g/1 mg x 1

drospirenon C

drospirenon C

↑ 15 %

ethinylestradiol AUC

30 %

ethinylestradiol C

ethinylestradiol C

14 %

med darunavir/cobicistat

ethinylestradiol AUC ↓ 44 %

ethinylestradiol C

↓ 62 %

ethinylestradiol C

↓ 32 %

norethindron AUC ↓ 14 %

norethindron C

↓ 30 %

norethindron C

med darunavir/ritonavir

et præparat, der indeholder

drospirenon, anbefales klinisk

monitorering på grund af risikoen

for hyperkaliæmi.

Det anbefales at bruge andre eller

supplerende svangerskabs-

forebyggende metoder, når

østrogenbaserede kontraceptiva

gives sammen med boostet

darunavir. Patienter, der får

hormonbehandling med østrogen,

skal monitoreres klinisk for tegn

på østrogenmangel.

OPIOID ANTAGONISTER

Naloxegol

Ikke undersøgt.

Co-administration af boostet

darunavir og naloxegol er

kontraindiceret.

PHOSPHODIESTERASE-TYPE 5 (PDE-5)-HÆMMERE

Til behandling af erektil

dysfunktion

Avanafil

Sildenafil

Tadalafil

Vardenafil

I et interaktionsstudie

blev der

observeret samme systemiske

eksponering for sildenafil ved en

enkeltdosis sildenafil på 100 mg alene

og en enkeltdosis sildenafil på 25 mg

administreret sammen med darunavir

og lavdosis ritonavir.

Kombination af avanafil og

boostet darunavir er

kontraindiceret (se pkt. 4.3). Der

skal udvises forsigtighed ved

samtidig brug af andre PDE-5-

hæmmere til behandling af erektil

dysfunktion og boostet darunavir.

Hvis samtidig brug af sildenafil,

vardenafil eller tadalafil og

boostet darunavir er indiceret,

anbefales det at give en

enkeltdosis sildenafil på højst 25

mg i løbet af 48 timer, en

enkeltdosis vardenafil på højst 2,5

mg i løbet af 72 timer eller en

enkeltdosis tadalafil på 10 mg.

Til behandling af

pulmonal arteriel

hypertension

Sildenafil

Tadalafil

Ikke undersøgt. Samtidig anvendelse

af sildenafil eller tadalafil til

behandling af pulmonal arteriel

hypertension og boostet darunavir kan

øge plasmakoncentrationen af

sildenafil og tadalafil.

(CYP3A-hæmning)

En sikker og effektiv dosis af

sildenafil til behandling af

pulmonal arteriel hypertension

administreret sammen med

boostet darunavir er ikke fastlagt.

Der er øget risiko for sildenafil-

relaterede bivirkninger (inklusive

synsforstyrrelser, hypotension,

forlænget erektion og synkope).

Co-administration af boostet

darunavir og sildenafil til

behandling af pulmonal arteriel

hypertension er derfor

kontraindiceret (se pkt. 4.3).

dk_hum_58552_spc.doc

Side 26 af 48

Co-administration af tadalafil til

behandling af pulmonal arteriel

hypertension og boostet darunavir

anbefales ikke.

PROTONPUMPEHÆMMERE

Omeprazol

20 mg x 1

darunavir AUC ↔

darunavir C

darunavir

Boostet darunavir kan

administreres sammen med

protonpumpehæmmere uden

dosisjusteringer.

SEDATIVA/HYPNOTIKA

Buspiron

Clorazepat

Diazepam

Estazolam

Flurazepam

Midazolam (parenteral)

Zoldipem

Midazolam (oral)

Triazolam

Ikke undersøgt. Sedativa/hypnotika

metaboliseres i vid udstrækning af

CYP3A. Co-administration med

boostet darunavir kan give anledning

til en kraftig forøgelse af

koncentrationen af disse lægemidler.

Co-administration af parenteral

midazolam med boostet darunavir kan

give en kraftig forøgelse af

koncentrationen af dette

benzodiazepin. Data for samtidig brug

af parenteral midazolam med andre

proteasehæmmere peger på en mulig

3-4 gange forøgelse af midazolams

plasmaniveau.

Klinisk monitorering anbefales

ved co-administration af boostet

darunavir med disse

sedativa/hypnotika, og en lavere

dosis af sedativa/hypnotika bør

overvejes.

Hvis parenteral midazolam co-

administreres med boostet

darunavir, skal det foregå på en

intensivafdeling (ITA) eller i

lignende rammer, der sikrer tæt

klinisk monitorering og passende

medicinsk håndtering i tilfælde af

respirationsdepression og/eller

forlænget sedation. Det bør

overvejes at justere

midazolamdosis, især hvis der

administreres mere end en enkelt

dosis midazolam.

Boostet darunavir med triazolam

eller oral midazolam er

kontraindiceret (se pkt. 4.3).

BEHANDLING AF PRÆMATUR EJAKULATION

Dapoxetin

Ikke undersøgt.

Co-administration af boostet

darunavir og dapoxetin er

kontraindiceret.

UROLOGISKE LÆGEMIDLER

Fesoterodin

Solifenacin

Ikke undersøgt.

Brug med forsigtighed. Monitorer

for bivirkninger af fesoteridin

eller solifenacin. Dosisreduktion

af fesoteridin eller solifenacin kan

være nødvendig.

Der er gennemført studier med doser af darunavir, der var lavere end den anbefalede dosis, eller med et andet doseringsregime (se

pkt. 4.2).

Darunavirs sikkerhed og virkning sammen med 100 mg ritonavir og andre HIV-PI (f.eks. (fos)amprenavir, nelfinavir og

tipranavir) er ikke klarlagt hos hiv-patienter. Ifølge gældende retningslinjer for behandlingen kan samtidig behandling

med flere proteasehæmmere generelt ikke anbefales.

Der blev udført et studie med tenofovirdisoproxilfumarat 300 mg x 1.

dk_hum_58552_spc.doc

Side 27 af 48

4.6

Graviditet og amning

Graviditet

Som hovedregel skal såvel dyredata som kliniske erfaringer hos gravide kvinder tages i

betragtning, når det besluttes at anvende antiretrovirale lægemidler til behandling af hiv-

infektion hos gravide kvinder og dermed til at reducere risikoen for vertikal transmission af

hiv til den nyfødte.

Der er ikke udført tilstrækkelige og velkontrollerede studier af graviditetsudfald efter

behandling af gravide kvinder med darunavir. Dyrestudier har ikke vist nogen direkte

skadelige virkninger med hensyn til graviditet, embryo-/fosterudvikling, fødsel eller

postnatal udvikling (se pkt. 5.3).

Davarino, co-administreret med cobicistat med lavdosis ritonavir, bør kun anvendes under

graviditet, hvis den mulige fordel opvejer den mulige risiko.

Behandling med darunavir/cobicistat 800/150 mg under graviditeten resulterer i lav

darunavir-eksponering (se pkt. 5.2), hvilket kan være forbundet med en øget risiko for

behandlingssvigt og en forøget risiko for hiv-overførsel til barnet. Behandling med

darunavir/cobicistat bør derfor ikke initieres under graviditet, og kvinder, der bliver

gravide under behandling med darunavir/cobicistat, bør skiftes til et alternativt regime (se

pkt. 4.2 og 4.4).

Amning

Det vides ikke, om darunavir udskilles i human mælk. Studier med rotter har vist, at

darunavir udskilles i mælk og medførte toksicitet ved høje niveauer (1.000 mg/kg/dag).

Både på grund af risiko for overførsel af hiv og risiko for bivirkninger hos de ammede

spædbørn, skal mødre instrueres i, at de under ingen omstændigheder må amme, hvis de

behandles med darunavir.

Fertilitet

Der foreligger ingen data om virkningen af darunavir på fertilitet hos mennesker. Der sås

ingen virkning på parring eller fertilitet hos rotter i forbindelse med behandling med

darunavir (se pkt. 5.3).

4.7

Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner

Ikke mærkning.

Darunavir i kombination med cobicistat eller ritonavir påvirker ikke eller kun i ubetydelig

grad evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner. Der er dog rapporteret om

svimmelhed hos nogle patienter under behandlingen med regimer, der indeholder

darunavir, co-administreret med cobicistat eller lavdosis ritonavir. Dette skal der tages

højde for ved vurdering af en patients evne til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner

(se pkt. 4.8).

4.8

Bivirkninger

Oversigt over sikkerhedsprofilen

I løbet af det kliniske udviklingsprogram (N=2.613 behandlingserfarne forsøgspersoner,

som indledte behandling med darunavir/ritonavir 600/100 mg to gange daglig), fik 51,3 %

af deltagerne mindst en bivirkning. Den samlede gennemsnitlige behandlingsvarighed for

dk_hum_58552_spc.doc

Side 28 af 48

deltagerne var 95,3 uger. De hyppigste bivirkninger indberettet under kliniske studier og

som spontane indberetninger er diarré, kvalme, udslæt, hovedpine og opkastning. De

hyppigste alvorlige bivirkninger er akut nyresvigt, myokardieinfarkt, immun-

rekonstitutionsinflammatorisk syndrom (IRIS), trombocytopeni, osteonekrose, diarré,

hepatitis og pyreksi.

I 96-ugers-analysen svarede sikkerhedsprofilen for darunavir/ritonavir 800/100 mg en gang

daglig hos behandlingsnaive patienter til profilen for darunavir/ritonavir 600/100 mg to

gange daglig hos behandllingserfarne patienter med undtagelse af kvalme, der sås

hyppigere hos behandlingsnaive patienter. Det drejede sig især om lettere kvalme. Ingen

nye sikkerhedsfund blev identifieret i 192- ugers-analysen af behandlingsnaive

forsøgspersoner, hvor den gennemsnitlige behandlingstid med darunavir/ritonavir 800/100

mg en gang daglig var 162,5 uger.

Under det kliniske fase III-studie GS-US-216-130 med darunavir/cobicistat (N=313

behandlingsnaive og behandlingserfarne forsøgspersoner) oplevede 66,5 % af

forsøgspersonerne mindst én bivirkning.

Behandlingens middelvarighed var 58,4 uger. De hyppigst rapporterede bivirkninger var

diarré (28 %), kvalme (23 %) og udslæt (16 %). Alvorlige bivirkninger er diabetes

mellitus, (lægemiddel)overfølsomhed, immunrekonstitutionsinflammatorisk syndrom

(IRIS), udslæt og opkastning.

For oplysninger om cobicistat, se i produktresuméet for cobicistat.

Oversigt over bivirkninger i tabelform

Bivirkningerne er opstillet efter systemorganklasse (SOC) og hyppighedskategori. Inden

for hver hyppighedskategori er bivirkningerne anført efter aftagende alvorlighed.

Hyppighedskategorierne defineres som meget almindelig (≥ 1/10), almindelig (≥ 1/100 til

< 1/10), ikke almindelig (≥ 1/1.000 til < 1/100), sjælden (≥ 1/10.000 til < 1/1.000) og ikke

kendt (kan ikke estimeres ud fra forhåndenværende data).

Bivirkninger, som er observeret med darunavir/ritonavir i kliniske studier og efter markedsføring

MedDRA-systemorganklasse

Hyppighedskategori

Bivirkninger

Infektioner og parasitære sygdomme

Ikke almindelig

Herpes simplex

Blod og lymfesystem

Ikke almindelig

Sjælden

Trombocytopeni, neutropeni, anæmi, leukopeni

Forøget eosinofiltal

Immunsystemet

Ikke almindelig

Immunrekonstitutionsinflammatorisk syndrom (IRIS),

(lægemiddel)overfølsomhed

Det endokrine system

Ikke almindelig

Hypotyroidisme, forhøjet thyroideastimulerende

hormon i blodet

Metabolisme og ernæring

Almindelig

Diabetes mellitus, hypertriglyceridæmi,

hyperkolesterolæmi, hyperlipidæmi

dk_hum_58552_spc.doc

Side 29 af 48

Ikke almindelig

Artritis urica, anoreksi, nedsat appetit, vægttab,

vægtstigning, hyperglykæmi, insulinresistens, nedsat

HDL, øget appetit, polydipsi, øget lactatdehydrogenase

i blodet

Psykiske forstyrrelser

Almindelig

Ikke almindelig

Sjælden

Søvnløshed

Depression, desorientering, angst, søvnforstyrrelser,

unormale drømme, mareridt, nedsat libido

Konfusion, humørændring, rastløshed

Nervesystemet

Almindelig

Ikke almindelig

Sjælden

Hovedpine, perifer neuropati, svimmelhed

Letargi, paræstesi, hypæstesi, dysgeusi,

opmærksomhedsforstyrrelser, hukommelsestab,

somnolens

Synkope, krampe, ageusi, forstyrrelser i

søvnfaserytmen

Øjne

Ikke almindelig

Sjælden

Konjunktival hyperæmi, tørre øjne

Synsforstyrrelser

Øre og labyrint

Ikke almindelig

Vertigo

Hjerte

Ikke almindelig

Sjælden

Myokardieinfarkt, angina pectoris, elektrokardiogram,

der viser QT-forlængelse, takykardi

Akut myokardieinfarkt, sinus bradykardi, hjertebanken

Vaskulære sygdomme

Ikke almindelig

Hypertension, rødmen

Luftveje, thorax og mediastinum

Ikke almindelig

Sjælden

Dyspnø, hoste, næseblødning, halsirritation

Næseflåd

Mave-tarm-kanalen

Meget almindelig

Almindelig

Ikke almindelig

Sjælden

Diarré

Opkastning, kvalme, abdominale smerter, forhøjet

blodamylase, dyspepsi, abdominal distention, flatulens

Pankreatitis, gastritis, gastroøsofageal reflukssygdom,

aftøs stomatitis, opkastningsfornemmelser,

mundtørhed, mavebesvær, forstoppelse, forhøjet lipase,

ræben, oral dysæstesi,

Stomatitis, hæmatemese, keilit, tørre læber,

dk_hum_58552_spc.doc

Side 30 af 48

belægninger på tungen

Lever og galdeveje

Almindelig

Ikke almindelig

Forhøjet alanin-aminotranferase

Hepatitis, cytolytisk hepatitis, hepatisk steatose,

hepatomegali, forhøjet aminotransferase, forhøjet

aspartat-aminotranferase, forhøjet bilirubin i blodet,

forhøjet alkalisk fosfatase i blodet, forhøjet gamma-

glutamyltransferase

Hud og subkutane væv

Almindelig

Ikke almindelig

Sjælden

Ikke kendt

Udslæt (herunder makuløst, makulopapuløst, papuløst,

erytematøst og kløende udslæt), kløe

Angioødem, generaliseret udslæt, allergisk dermatitis,

nældefeber, eksem, erytem, hyperhidrose, nattesved,

alopeci, akne, tør hud, neglepigmentering

DRESS, Stevens-Johnson's syndrom, erythema

multiforme, dermatitis, seboroisk dermatitis,

hudlæsioner, xeroderma,

Toksisk epidermal nekrolyse, akut generaliseret

eksantematøs pustulose

Knogler, led, muskler og bindevæv

Ikke almindelig

Sjælden

Myalgi, osteonekrose, muskelspasmer, muskelsvaghed,

artralgi, smerter i ekstremiteter, osteoporose, forhøjet

kreatinkinase i blodet

Stivhed i skeletmuskulaturen, artritis, ledstivhed

Nyrer og urinveje

Ikke almindelig

Sjælden

Akut nyresvigt, nyresvigt, nephrolitiasis, forhøjet

kreatinin i blodet, proteinuri, bilirubinuri, dysuri,

nocturi, pollakisuri

Nedsat kreatininclearance i nyrerne

Det reproduktive system og mammae

Ikke almindelig

Erektil dysfunktion, gynækomasti

Almene symptomer og reaktioner på administrationsstedet

Almindelig

Ikke almindelig

Sjælden

Asteni, træthed

Pyrexi, brystsmerter, perifert ødem, utilpashed,

varmefølelse, irritabilitet, smerte

Kulderystelse, unormal følelse, tørhed

dk_hum_58552_spc.doc

Side 31 af 48

Bivirkninger som er observeret med darunavir/cobicistat hos voksne patienter

MedDRA-systemorganklasse

Hyppighedskategori

Bivirkning

Immunsystemet

Almindelig

Ikke almindelig

(Lægemiddel)overfølsomhed

Inflammatorisk immunreaktiveringssyndrom

Metabolisme og ernæring

Almindelig

Anoreksi, diabetes mellitus, hyperkolesterolæmi,

hypertriglyceridæmi, hyperlipidæmi

Psykiske forstyrrelser

Almindelig

Unormale drømme

Nervesystemet

Meget almindelig

Hovedpine

Mave-tarm-kanalen

Meget almindelig

Almindelig

Ikke almindelig

Diarré, kvalme

Opkastning, mavesmerter, abdominal distension,

dyspepsi, flatulens, forhøjede pancreas-enzymer

Akut pancreatitis

Lever og galdeveje

Almindelig

Ikke almindelig

Forhøjede leverenzymer

Hepatitis*, cytolytisk hepatitis*

Hud og subkutane væv

Meget almindelig

Almindelig

Sjælden

Ikke kendt

Udslæt (herunder makulært, makulopapulært,

papulært, erytematøst, pruritisk udslæt, generaliseret

udslæt og allergisk dermatitis)

Angiødem, pruritus, urticaria

Lægemiddelreaktion med eosinofili og systemiske

symptomer*, Stevens-Johnson's syndrom*

Toksisk epidermal nekrolyse*, akut generaliseret

eksantematøs pustulose*

Knogler, led, muskler og bindevæv

Almindelig

Ikke almindelig

Myalgi

Osteonekrose*

Det reproduktive system og mammae

Ikke almindelig

Gynækomasti*

dk_hum_58552_spc.doc

Side 32 af 48

Almene symptomer og reaktioner på administrationsstedet

Almindelig

Ikke almindelig

Træthed

Asteni

Undersøgelser

Almindelig

Forhøjet kreatinin i blodet

* disse bivirkninger har ikke været indberettet i forbindelse med de kliniske forsøg med

darunavir/cobicistat, men har været bemærket under behandling med darunavir/ritonavir, og kan

også forventes med darunavir/cobicistat.

Beskrivelse af udvalgte bivirkninger

Udslæt

I kliniske studier var udslættet for det meste mildt til moderat og debuterede ofte i løbet af

de første fire ugers behandling, hvorefter det fortog sig under den fortsatte behandling. I

tilfælde af alvorlige hudreaktioner, se advarslen i pkt. 4.4. I et enkeltarmet studie, som

undersøgte darunavir 800 mg en gang daglig i kombination med cobicistat 150 mg en gang

daglig og andre antiretrovirale midler, afbrød 2,2 % af patienterne behandlingen på grund

af udslæt.

I det kliniske udviklingsprogram med raltegravir hos behandlingserfarne patienter forekom

udslæt uanset årsagssammenhæng hyppigere, når regimet indeholdt darunavir/ritonavir +

raltegravir, end når det indeholdt darunavir/ritonavir uden raltegravir eller raltegravir uden

darunavir/ritonavir. Udslæt, der af investigator ansås for at være lægemiddelrelateret,

forekom med samme hyppighed. Hyppigheden af udslæt (uanset årsagssammenhæng)

justeret for eksponering var henholdsvis 10,9, 4,2 og 3,8 pr. 100 patientår, og for

lægemiddelrelateret udslæt var hyppigheden henholdsvis 2,4, 1,1 og 2,3 pr. 100 patientår.

De udslæt, der sås i kliniske studier, var lette til moderate og medførte ikke seponering (se

pkt. 4.4).

Metaboliske parametre

Kropsvægt og niveauerne af lipid og glucose i blodet kan stige under antiretroviral

behandling (se pkt. 4.4).

Muskuloskeletale anomalier

Der har været rapporter om forhøjet CK (kreatinkinase), myalgi, myositis og, i sjældne

tilfælde, rabdomyolyse i forbindelse med brug af proteasehæmmere, især i kombination

med NRTI’er.

Der er rapporteret tilfælde af osteonekrose, især hos patienter med generelt erkendte

risikofaktorer, fremskreden hiv-sygdom eller langtidseksponering for antiretroviral

kombinationsbehandling (CART).

Hyppigheden af dette kendes ikke (se pkt. 4.4).

Immunrekonstitutionsinflammatorisk syndrom (IRIS)

Hos hiv-inficerede patienter med alvorlig immundefekt på tidspunktet for påbegyndelse af

antiretroviral kombinationsbehandling (CART) kan der opstå en inflammatorisk reaktion

på asymptomatiske eller resterende opportunistiske infektioner. Autoimmune lidelser

(såsom Graves sygdom og autoimmun hepatitis) er også set; den rapporterede tid til udbrud

dk_hum_58552_spc.doc

Side 33 af 48

er mere variabel, og disse hændelser kan forekomme mange måneder efter initiering af

behandling (se pkt. 4.4).

Blødninger hos hæmofilipatienter

Der har været rapporter om øget spontan blødningstendens hos patienter med hæmofili, der

fik antiretrovirale proteasehæmmere (se pkt. 4.4).

Pædiatrisk population

Sikkerhedsvurderingen for pædiatriske patienter er baseret på analysen af sikkerhedsdata

efter 48 uger fra tre fase II–studier. Følgende patientpopulationer blev evalueret (se pkt.

5.1):

80 ART-erfarne hiv-1-smittede pædiatriske patienter i alderen 6 til 17 år med en

legemsvægt på mindst 20 kg som blev behandlet med darunavir tabletter sammen med

lavdosis ritonavir to gange daglig i kombination med andre antiretrovirale lægemidler.

21 ART-erfarne hiv-1-smittede pædiatriske patienter i alderen 3 til < 6 år med en

legemsvægt på 10 kg til < 20 kg (16 deltagere fra 15 kg til < 20 kg) som fik darunavir

oral suspension med lavdosis ritonavir to gange daglig i kombination med andre

antiretrovirale lægemidler.

12 ART-naive hiv-1-smittede pædiatriske patienter i alderen 12 til 17 år med en

legemsvægt på mindst 40 kg, som fik darunavir tabletter sammen med lavdosis ritonavir

en gang daglig i kombination med andre antiretrovirale lægemidler (se pkt. 5.1).

Sikkerhedsprofilen hos disse pædiatriske patienter var generelt sammenlignelig med den,

der er observeret hos den voksne population.

Andre særlige populationer

Patienter co-inficeret med hepatitis B- og/eller hepatitis C-virus

Blandt 1.968 behandlingserfarne patienter, der fik darunavir, co-administreret med

ritonavir 600/100 mg to gange daglig, havde 236 patienter også hepatitis B eller C. Disse

patienter havde en større risiko for forhøjelse af hepatisk aminotransferase ved baseline og

efter behandlingsstart end patienter uden kronisk viral hepatitis (se pkt. 4.4).

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det

muliggør løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og

sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger via:

Lægemiddelstyrelsen

Axel Heides Gade 1

DK-2300 København S

Websted: www.meldenbivirkning.dk

4.9

Overdosering

Der er kun begrænset erfaring med akut overdosering af darunavir, co-administreret med

cobicistat eller lavdosis ritonavir, hos mennesker. Enkeltdoser op til 3.200 mg darunavir

som oral opløsning alene og op til 1.600 mg som tabletformulering af darunavir i

kombination med ritonavir er blevet givet til raske, frivillige forsøgspersoner uden nogen

utilsigtede, symptomatiske virkninger.

dk_hum_58552_spc.doc

Side 34 af 48

Der findes ingen specifik antidot mod darunavir. Behandling ved overdosering af darunavir

består i generelle supportive foranstaltninger, herunder monitorering af vitaltegn og

observation af patientens kliniske tilstand.

Da darunavir i høj grad er proteinbundet, vil dialyse højst sandsynligt ikke være effektivt

til fjernelse af større mængder af det aktive stof.

4.10

Udlevering

BEGR - kun til sygehuse

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.0

Terapeutisk klassifikation

ATC-kode: J 05 AE 10. Antivirale stoffer til systemisk brug, proteasehæmmere.

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Virkningsmekanisme

Darunavir er en hæmmer af dimer-dannelsen og den katalytiske aktivitet af hiv-1 proteasen

på 4,5 x 10

M). Det er en selektiv hæmmer af spaltningen af hiv-kodede Gag-Pol

polyproteiner i virusinficerede celler, hvorved dannelsen af modne, infektiøse

viruspartikler forhindres.

Antiviral aktivitet

in vitro

Darunavir udviser aktivitet mod laboratoriestammer og kliniske isolater af hiv-1 og

laboratoriestammer af hiv-2 i akut inficerede T-cellelinjer, mononukleare celler fra perifert

humant blod og humane monocytter/makrofager med mediane EC

værdier fra 1,2 til 8,5

nM (0,7 til 5,0 ng/ml). Darunavir udviser antiviral aktivitet in vitro mod en bred række af

hiv-1 gruppe M (A, B, C, D, E, F, G) og gruppe O primære isolater med EC

-værdier fra <

0,1 til 4,3 nM.

Disse EC

-værdier ligger et godt stykke under 50 % af koncentrationsområdet for cellulær

toksicitet på 87 μM til > 100 μM.

Resistens

In vitro-selektion af darunavirresistent virus fra vildtype hiv-1 tog lang tid (> 3 år). De

selekterede vira kunne ikke vokse ved tilstedeværelse af darunavir-koncentrationer over

400 nM. Vira, der blev selekteret under disse betingelser, og som viste reduceret

følsomhed over for darunavir (område: 23-50-fold), indeholdt 2 til 4 aminosyre-

substitutioner i proteasegenet. Den reducerede følsomhed for darunavir, som vira

fremkommet under studiet udviste, kunne ikke forklares med forekomsten af disse

proteasemutationer.

De kliniske studiedata fra ART-erfarne patienter (TITAN-studiet og den samlede analyse af

studierne POWER 1, 2 og 3 samt DUET 1 og 2) viste, at det virologiske respons på

darunavir, når det gives sammen med lavdosis ritonavir, blev nedsat ved tilstedeværelse af

3 eller flere darunavir-RAMs (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L eller M, T74P, L76V,

I84V og L89V) ved baseline eller ved udvikling af disse mutationer i løbet af

behandlingen.

dk_hum_58552_spc.doc

Side 35 af 48

Stigende EC

-værdi over for darunavir (målt som FC - fold change) ved baseline var

associeret med faldende virologisk respons. Der blev identificeret en nedre og øvre klinisk

grænse (cut-off) på 10 og 40. Isolater med baseline FC ≤ 10 (mindre end 10-fold øgning i

) er følsomme; isolater med FC > 10 til 40 har nedsat følsomhed; isolater med FC > 40

er resistente (se "Kliniske resultater").

Virusisolater fra patienter i behandling med darunavir/ritonavir 600/100 mg to gange

daglig, som fik virologisk svigt ved rebound, og som var følsomme for tipranavir ved

baseline, forblev følsomme for tipranavir efter behandling i langt de fleste tilfælde.

Den laveste forekomst af udvikling af resistent hiv-virus ses hos ART-naive patienter, som

behandles for første gang med darunavir i kombination med et andet antiretroviralt middel.

Tabellen nedenfor viser udvikling af hiv-1 protease-mutationer og tab af følsomhed for

PI’er i forbindelse med virologiske svigt ved endepunktet i studierne ARTEMIS, ODIN og

TITAN.

ARTEMIS

ODIN

TITAN

Darunavir/

ritonavir

800/100 mg

en gang daglig

N=343

Darunavir/

ritonavir

800/100 mg

en gang daglig

N=294

Darunavir/

ritonavir

600/100 mg

to gange daglig

N=296

Darunavir/

ritonavir

600/100 mg

to gange daglig

N=298

Samlet antal virologiske

svigt

, n (%)

Rebounders

Individer, der aldrig

har været

supprimerede

55 (16.0%)

39 (11.4%)

16 (4.7%)

65 (22.1%)

11 (3.7%)

54 (18.4%)

54 (18.2%)

11 (3.7%)

43 (14.5%)

31 (10.4%)

16 (5.4%)

15 (5.0%)

Antal deltagere med virologisk svigt og parrede genotyper ved baseline og endepunkt, der

udviklede mutationer

ved endepunktet, n/N

Primære (major)

PImutationer

PI RAMs

0/43

4/43

1/60

7/60

0/42

4/42

6/28

10/28

Antal deltagere med virologisk svigt og parrede fænotyper ved baseline/endepunkt, der udviste

tab af følsomhed over for PI’er ved endepunktet sammenlignet med baseline, n/N

darunavir

amprenavir

atazanavir

indinavir

lopinavir

saquinavir

tipranavir

0/39

0/39

0/39

0/39

0/39

0/39

0/39

1/58

1/58

2/56

2/57

1/58

0/56

0/58

0/41

0/40

0/40

0/40

0/40

0/40

0/41

3/26

0/22

0/22

1/24

0/23

0/22

1/25

TLOVR non-VF censureret algoritme baseret på hiv-1-RNA < 50 kopier/ml med undtagelse af

TITAN (hiv-1 RNA < 400 kopier/ml)

IAS-USA-lister

Lave forekomster af udvikling af resistent hiv-1-virus blev observeret hos ART-naive

patienter, som blev behandlet første gang med darunavir/cobicistat en gang daglig i

kombination med andre ART, og hos ART-erfarne patienter uden darunavir-RAMs, som

dk_hum_58552_spc.doc

Side 36 af 48

fik darunavir/cobicistat i kombination med andre ART. Tabellen nedenfor viser

udviklingen af hiv-1 protease-mutationer og resistens over for PI’er ved virologiske svigt

ved endepunktet i GS-US-216-130-studiet.

GS-US-216-130

Uge 48

Behandlingsnaive

darunavir/cobicistat 800/150 mg

en gang daglig

N=295

Behandlingserfarne

darunavir/cobicistat 800/150 mg

en gang daglig

N=18

Antal forsøgspersoner med virologisk svigt

og genotypedata, som udvikler mutationer

ved endepunktet,

Primære (major) PImutationer

PI RAMs

Antal forsøgspersoner med virologisk svigt

og fænotypedata, som udviser resistens over for PI’er ved

endepunktet

, n/N

HIV PI

darunavir

amprenavir

atazanavir

indinavir

lopinavir

saquinavir

tipranavir

Virogiske svigt var defineret som: aldrig supprimeret: bekræftet HIV-1-RNA < 1 log10-reduktion

fra baseline og ≥ 50 kopier/ml ved uge 8; rebound: HIV-1-RNA < 50 kopier/ml fulgt af bekræftet

HIV-1-RNA til ≥ 400 kopier/ml eller bekræftet > 1 log10 HIV-1-RNA-stigning fra nadir;

seponeringer med HIV-1-RNA ≥ 400 kopier/ml ved sidste besøg

IAS-USA-lister

I GS-US216-130 forelå baseline-fænotype ikke

Krydsresistens

Darunavir FC var mindre end 10 for 90 % af 3.309 kliniske isolater, der var resistente over

for amprenavir, atazanavir, indinavir, lopinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir og/eller

tipranavir. Dette viser, at vira, der er resistente over for de fleste PI, forbliver følsomme for

darunavir.

Der blev ikke observeret nogen krydsresistens med andre PI i de virologiske svigt fra

ARTEMIS-studiet. Der blev ikke observeret krydsresistens med andre HIV-PI’er i de

virologiske svigt fra GS-US-216-130-studiet.

Kliniske resultater

Den farmakokinetiske forstærkningseffekt af cobicistat på darunavir blev evalueret i et fase

I-studie med raske forsøgspersoner, som fik administreret darunavir 800 mg med enten

cobicistat 150 mg eller ritonavir 100 mg en gang daglig. De farmakokinetiske steady-state-

parametre for darunavir var sammenlignelige, når der blev boostet med cobicistat versus

ritonavir. For oplysninger om cobicistat, se produktresuméet for cobicistat.

Voksne patienter

Effekt af darunavir 800 mg en gang daglig co-administreret med 150 mg cobicistat en

gang daglig hos ART-naive og ART-erfarne patienter

dk_hum_58552_spc.doc

Side 37 af 48

GS-US-216-130 er et enkeltarmet, åbent, fase III-studie, som evaluerer farmakokinetik,

sikkerhed, tolerabilitet og effekt af darunavir med cobicistat hos 313 hiv-1-inficerede

voksne patienter (295 behandlingsnaive og 18 behandlingserfarne). Disse patienter fik

darunavir 800 mg en gang daglig i kombination med cobicistat 150 mg en gang daglig med

et investigatorvalgt baggrundsregime bestående af 2 aktive NRTI’er.

Hiv-1-inficerede patienter, som var egnede til deltagelse i dette forsøg, havde en screening-

genotype, som ikke udviste nogen darunavir-RAMs og plasma-hiv-1-RNA ≥ 1.000 kopier/

ml. Tabellen nedenfor viser effektdata for analyserne ved uge 48 fra GS-US-216-130-

studiet:

GS-US-216-130

Resultater ved uge 48

Behandlingsnaive

darunavir/cobicistat

800/150 mg en gang

daglig

+ OBRN=295

Behandlingserfarne

darunavir/cobicistat

800/150 mg en gang

daglig

+ OBR

N=18

Alle forsøgspersoner

darunavir/cobicistat

800/150 mg en gang

daglig

+ OBR

N=313

HIV-1 RNA

< 50 kopier/ml

245 (83.1%)

8 (44.4%)

253 (80.8%)

gennemsnitlig hiv-1-

RNAlogændring

fra baseline

(log

kopier/ml)

-3.01

-2.39

-2.97

gennemsnitlig ændring fra

baseline

i CD4+-celletal

+174

+102

+170

I henhold til TLOVR-algoritmen (time to loss of viral response)

I henhold til LOCF (last obervation carried forward)

Virkning af

darunavir

800 mg en gang daglig co-administreret med 100 mg ritonavir en

gang daglig hos ART-naive patienter

Dokumentationen for virkning af darunavir/ritonavir 800/100 mg en gang daglig hos

behandlingsnaive hiv-1-smittede patienter er baseret på 192 ugers-analysen af det

randomiserede, kontrollerede, åbne fase III-studie ARTEMIS. Studiet sammenligner

behandling med darunavir/ritonavir 800/100 mg en gang daglig med lopinavir/ritonavir

800/200 mg pr. dag (givet enten to gange daglig eller én gang daglig). Begge

behandlingsarme brugte et fast baggrundsregime bestående af tenoforvirdisoproxilfumarat

300 mg en gang daglig og emtricitabin 200 mg en gang daglig.

Tabellen nedenfor viser effektdata fra 48 ugers og 96 ugers analyserne af ARTEMIS-studiet:

ARTEMIS

Uge 48

Uge 96

Resultater

Darunavir/

ritonavir

800/100

en gang

daglig

N=343

Lopinavir/

ritonavir

800/200

pr. dag

N=346

Behandlingsforskel

(95% CI of

difference)

Darunavir/

ritonavir

800/100

en gang

daglig

N=343

Lopinavir/

ritonavir

800/200

pr. dag

N=346

Behandlingsforskel

(95% CI)

Hiv-1-

< 50

kopier/ml

83,7%

(287)

78,3%

(271)

5,3%

(-0,5; 11,2)

79,0%

(271)

70,8%

(245)

8,2%

(1,7; 14,7)

dk_hum_58552_spc.doc

Side 38 af 48

Alle

patienter

Med hiv-

< 100,000

baseline

Med hiv-

≥ 100,000

baseline

CD4+-

celletal t

< 200 ved

baseline

CD4+-

celletal ≥

200 ved

baseline

85,8%

(194/226)

79,5%

(93/117)

79,4%

(112/141)

86,6%

(175/202)

84,5%

(191/226)

66,7%

(80/120)

70,3%

(104/148)

84,3%

(167/198)

1,3%

(-5,2; 7,9)

12,8%

(1,6; 24,1)

9,2%

(-0,8; 19,2)

2,3%

(-4,6; 9,2)

80,5%

(182/226)

76,1%

(89/117)

78,7%

(111/141)

79,2%

(160/202)

75,2%

(170/226)

62,5%

(75/120)

64,9%

(96/148)

75,3%

(149/198)

5,3%

(-2,3; 13,0)

13,6%

(1,9; 25,3)

13,9%

(3,5; 24,2)

4,0%

(-4,3; 12,2)

Median

CD4+-

celletals

ændring

baseline

(x 10

Data baseret på analyser ved uge 48

Data baseret på analyser ved uge 96

I henhold til TLOVR-algoritmen (time to loss of viral response)

Baseret på en normal approksimation af forskellen i % respons

Patienter, der ikke fuldførte behandlingen, betragtes som havende behandlingssvigt, dvs. patienter

der afbrød behandlingen i utide medregnes med en ændring, der tillægges størrelsen 0.

Ved 48-ugers-analysen blev non-inferioritet i virologisk respons over for

darunavir/ritonavir behandlingen, defineret som procentdelen af patienter med plasma hiv-

1-RNA niveau < 50 kopier/ml, blev påvist (ved den forud definerede 12 % non-

inferioritetsgrænse) hos begge populationer ("Intent-To-Treat" og "On Protocol"). Disse

resultater blev bekræftet ved analyserne af data efter 96 ugers behandling i ARTEMIS-

studiet og blev opretholdt i op til 192 ugers behandling i ARTEMISstudiet.

Virkning af darunavir 800 mg en gang daglig co-administreret med 100 mg ritonavir en

gang daglig hos ART-erfarne patienter

ODIN er et randomiseret, åbent fase III-studie, der sammenligner darunavir/ritonavir

800/100 mg en gang daglig med darunavir/ritonavir 600/100 mg to gange daglig hos ART-

erfarne hiv-1-inficerede patienter, hos hvem screening for genotype-resistens har vist, at

der ikke fandtes darunavir-RAMs (dvs. V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P,

L76V, I84V, L89V), og screening for hiv-1-RNA viste > 1.000 kopier/ml. Effektanalysen

er baseret på 48 ugers behandling (se tabellen nedenfor). I begge arme anvendes et

optimeret baggrundsregime (OBR) med ≥ 2 NRTI’er.

dk_hum_58552_spc.doc

Side 39 af 48

ODIN

Resultat

Darunavir

/ritonavir

Darunavir

/ritonavir

Behandlingsforskel

800/100 mg x 1+ OBR 600/100 mg x 2 + OBR

(95 % CI for forskel)

N=294

N=296

Hiv-1 RNA

<50 kopier/ml

72,1 % (212)

70,9% (210)

1,2% (-6,1; 8,5)

Med hiv-1-RNA

(kopier/ml) ved

baseline

< 100.000

77,6 % (198/255)

73,2 % (194/265)

4,4% (-3,0; 11,9)

> 100.000

35,9 % (14/39)

51,6% (16/31)

-15,7 % (-39,2; 7,7)

Med CD4+-celletal (x

/l) ved baseline

> 100

75,1 % (184/245)

72,5 % (187/258)

2,6% (-5,1; 10,3)

< 100

57,1 % (28/49)

60,5 % (23/38)

-3,4 % (-24,5; 17,8)

Med hiv-1-subtype

Type B

70,4 % (126/179)

64,3 % (128/199)

6,1 % (-3,4; 15,6)

Type AE

90,5 % (38/42)

91,2% (31/34)

-0,7 % (-14,0; 12,6)

Type C

72,7 % (32/44)

78,8 % (26/33)

-6,1 % (-2,6; 13,7)

Andet

55,2 % (16/29)

83,3 % (25/30)

-28,2% (-51,0; -5,3)

Gennemsnitlig ændring

(-25; 16)

fra baseline i CD4+-

celletal

(x 10

I henhold til TLOVR-algoritmen (time to loss of viral response)

Baseret på en normal approksimation af forskellen i % respons

Subtype A1, D, F1, G, K, CRF02_AG, CRF12_BF og CRF06_CPX

Forskelle i gennemsnit

Tilregning af LOCF (sidste overførte observation)

Efter 48 uger blev der påvist non-inferioritet (ved den forud definerede 12% grænse for

non-inferioritet) af det virologiske respons, defineret som procentdelen af patienter med

plasmahiv-1-RNA < 50 kopier/ml, på behandling med darunavir/ritonavir 800/100 mg en

gang daglig sammenlignet med darunavir/ritonavir 600/100 mg to gange daglig hos både

ITT- og OP-populationer.

Darunavir/ritonavir 800/100 mg en gang daglig hos ART-erfarne patienter bør ikke

anvendes til patienter med en eller flere mutationer associeret med darunavirresistens

(DRV-RAMs) eller hiv-1-RNA ≥ 100.000 kopier/ml eller CD4+-celletal < 100 x 10

celler/

l (se pkt. 4.2 og 4.4). Der foreligger begrænsede data for patienter med andre hiv-1-

subtyper end subtype B.

Pædiatriske patienter

ART-naive pædiatriske patienter i alderen 12 år til < 18 år og legemsvægt mindst 40 kg

DIONE er et åbent fase II-studie til evaluering af farmakokinetik, sikkerhed, tolerabilitet

og effekt af darunavir sammen med lavdosis ritonavir hos 12 ART-naive hiv-1-smittede

pædiatriske patienter i alderen 12 år til < 18 år med en legemsvægt på mindst 40 kg. Disse

patienter fik darunavir/ritonavir 800/100 mg en gang daglig i kombination med andre

antiretrovirale lægemidler. Virologisk respons er defineret som et fald i hiv-1-RNA-niveau

i plasma på mindst 1,0 log10 i forhold til baseline.

dk_hum_58552_spc.doc

Side 40 af 48

DIONE

Resultater ved uge 48

Darunavir/ritonavir

N=12

HIV-1 RNA < 50 kopier/ml

83.3% (10)

CD4+ procent ændring fra baseline

CD4+ celletal gennemsnitlig ændring fra baseline

≥ 1.0 log

fald fra baseline i viral load i plasma

100%

I henhold til TLOVR-algoritmen (time to loss of viral response).

Patienter, der ikke fuldførte behandlingen, betragtes som havende behandlingssvigt, dvs. patienter

der afbrød behandlingen i utide medregnes med en ændring, der tillægges størrelsen 0.

Vedrørende yderligere kliniske studieresultater hos ART-erfarne voksne og pædiatriske

patienter henvises til produktresuméet for Davarino 75 mg, 150 mg, 300 mg og 600 mg

tabletter.

Graviditet og post partum

Darunavir/ritonavir (600/100 mg to gange daglig eller 800/100 mg en gang daglig) i

kombination med et baggrundsregime blev evalueret i et klinisk forsøg med 36 gravide

kvinder (18 i hver arm) i andet og tredje trimester samt post partum. Virologisk respons

blev bibeholdt i hele studieperioden i begge arme. Der forekom ingen overførsel fra moder

til barn for de spædbørn, der blev født af de 31 forsøgspersoner, som opretholdt den

antiretrovirale behandling indtil fødslen. Der var ingen nye klinisk relevante

sikkerhedsfund i forhold til den kendte sikkerhedsprofil for darunavir/ritonavir hos hiv 1-

inficerede voksne (se pkt. 4.2, 4.4 og 5.2).

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

De farmakokinetiske egenskaber af darunavir co-administreret med cobicistat eller

ritonavir er blevet vurderet hos raske, voksne, frivillige forsøgspersoner og hos hiv-1-

inficerede patienter. Eksponeringen for darunavir var højere hos hiv-1-inficerede patienter

end hos raske forsøgspersoner. Den øgede eksponering for darunavir hos hiv-1-inficerede

patienter sammenlignet med raske forsøgspersoner kan muligvis forklares ved de højere

koncentrationer af surt α

-glykoprotein (AAG) hos hiv-1-inficerede patienter, hvilket

resulterer i højere binding af darunavir til plasma-AAG og derfor i højere

plasmakoncentrationer.

Darunavir metaboliseres især via CYP3A. Cobicistat og ritonavir hæmmer CYP3A, hvilket

øger plasmakoncentrationen af darunavir betragteligt.

For oplysninger om cobicistats farmakokinetiske egenskaber, se produktresuméet for

cobicistat.

Absorption

Darunavir blev hurtigt optaget efter oral administration. Den maksimale plasma-

koncentration for darunavir ved tilstedeværelse af lavdosis ritonavir opnås generelt inden

for 2,5-4,0 timer.

Den absolutte, orale biotilgængelighed af en enkeltdosis darunavir på 600 mg var ca. 37 %,

og den steg til ca. 82 % ved tilstedeværelse af 100 mg ritonavir to gange daglig. Den

samlede farmakokinetiske, forstærkende effekt af ritonavir var en ca. 14-fold stigning i den

dk_hum_58552_spc.doc

Side 41 af 48

systemiske eksponering for darunavir ved administration af en oral enkeltdosis darunavir

på 600 mg i kombination med ritonavir 100 mg to gange daglig (se pkt. 4.4).

Ved administration uden indtagelse af mad er den relative biotilgængelighed af darunavir

ved tilstedeværelse af cobicistat eller lavdosis ritonavir lavere sammenlignet med

administration med mad. Darunavir skal derfor tages med cobicistat eller ritonavir og med

mad. Typen af mad påvirker ikke eksponeringen for darunavir.

Fordeling

Darunavir binder sig til plasmaprotein med ca. 95 %. Darunavir binder sig især til surt

plasma-α

-glykoprotein.

Efter intravenøs administration var distributionsvolumen for darunavir administreret alene

88,1 ± 59,0 l (gennemsnit ± SD) og steg til 131 ± 49,9 l (gennemsnit ± SD) ved

tilstedeværelse af 100 mg ritonavir to gange daglig.

Biotransformation

In vitro-studier med humane levermikrosomer (HLM’er) tyder på, at darunavir primært

gennemgår oxidativ metabolisme. Darunavir metaboliseres i udstrakt grad via det

hepatiske CYP-system og næsten udelukkende via isozym-CYP3A4. Et

C-darunavir-

studie med raske, frivillige forsøgspersoner viste, at størstedelen af radioaktiviteten i

plasma efter en enkeltdosis darunavir med ritonavir på 400/100 mg skyldtes det aktive

moderstof. Der er identificeret mindst 3 oxidative metabolitter af darunavir hos mennesker.

De viste alle aktivitet, der var mindst 10 gange mindre end aktiviteten af darunavir over for

vildtype hiv.

Elimination

Efter en

C-darunavir med ritonavir-dosis på 400/100 mg kunne 79,5 % og 13,9 % af den

administrerede dosis af

C-darunavir genfindes i henholdsvis fæces og urin. Det

uomdannede darunavir udgjorde ca. 41,2 % og 7,7 % af den administrerede dosis i

henholdsvis fæces og urin. Den terminale halveringstid for darunavir var ca. 15 timer, når

det blev givet med ritonavir.

Den intravenøse clearance af darunavir alene (150 mg) og ved tilstedeværelse af lavdosis

ritonavir var henholdsvis 32,8 l/t og 5,9 l/t.

Særlige populationer

Pædiatrisk population

De farmakokinetiske egenskaber af darunavir i kombination med ritonavir to gange daglig

hos 74 behandlingserfarne pædiatriske patienter i alderen 6 til 17 år med en legemsvægt på

mindst 20 kg viste, at vægtbaserede doser af darunavir/ritonavir resulterede i en

darunavireksponering, der var sammenlignelig med eksponeringen hos voksne, der fik

darunavir/ritonavir 600/100 mg to gange daglig (se pkt. 4.2).

De farmakokinetiske egenskaber af darunavir i kombination med ritonavir to gange daglig

hos 14 behandlingserfarne pædiatriske patienter i alderen 3 til < 6 år med en legemsvægt

på ≥ 15 kg til < 20 kg viste, at vægtbaseret dosis resulterede i en darunavireksponering, der

var sammenlignelig med eksponeringen hos voksne, der fik darunavir/ritonavir 600/100

mg to gange daglig (se pkt. 4.2).

dk_hum_58552_spc.doc

Side 42 af 48

De farmakokinetiske egenskaber af darunavir i kombination med ritonavir en gang daglig

hos 12 ART-naive pædiatriske patienter i alderen 12 til < 18 år med en legemsvægt på

mindst 40 kg viste, at darunavir/ritonavir 800/100 mg en gang daglig resulterede i en

darunavireksponering, der var sammenlignelig med eksponeringen hos voksne, der fik

darunavir/ritonavir 800/100 mg en gang daglig. Derfor kan den samme daglige dosis

anvendes til behandlingserfarne unge i alderen 12 til < 18 år med en legemsvægt på mindst

40 kg uden mutationer associeret med darunavirresistens (DRV-RAMs)*, og som har

plasma-hiv-1-RNA < 100.000 kopier/ml og CD4+-celletal ≥ 100 x 10

celler/l (se pkt. 4.2).

* DRV-RAMs: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V og L89V

Farmakokinetikken for darunavir i kombination med ritonavir taget en gang daglig hos 10

behandlingserfarne pædiatriske patienter i alderen 3 til < 6 år med en legemsvægt på

mindst 14 kg til < 20 kg viste, at vægtbaserede doser resulterede i en

darunavireksponering, der var sammenlignelig med eksponeringen hos voksne, der fik

darunavir/ritonavir 800/100 mg en gang daglig (se pkt. 4.2).

Yderligere bekræftede en farmakokinetisk model og simulering af darunavireksponeringer

hos pædiatriske patienter i alderen 3 til < 18 år de darunavireksponeringer, som blev

observeret i de kliniske studier, og gav mulighed for at fastlægge vægtbaserede doser af

darunavir/ritonavir en gang daglig hos pædiatriske patienter med en legemsvægt på mindst

15 kg, som er enten ART-naive eller behandlingserfarne uden DRV-RAMs* og med

plasma-hiv-1-RNA < 100.000 kopier/ml og CD4+- celletal ≥ 100 x 10

celler/l (se pkt.

4.2).

* DRV-RAMs: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V og L89V

Ældre

En populationsfarmakokinetisk analyse af hiv-inficerede patienter viste, at

farmakokinetikken for darunavir ikke er meget anderledes i aldersgruppen 18-75 år

vurderet hos hiv-inficerede patienter (n=12, alder ≥ 65 år) (se pkt. 4.4). Der foreligger dog

kun begrænsede data om patienter over 65 år.

Køn

En populationsfarmakokinetisk analyse viste en lidt højere eksponering for darunavir (16,8

%) hos hiv-inficerede kvinder i forhold til mænd. Forskellen er ikke klinisk relevant.

Nedsat nyrefunktion

Resultater af et massebalancestudie med

C-darunavir med ritonavir viste, at ca. 7,7 % af

den administrerede dosis darunavir udskilles uomdannet i urinen.

Selvom darunavir ikke er blevet undersøgt hos patienter med nedsat nyrefunktion, viste en

populationsfarmakokinetisk analyse, at farmakokinetikken for darunavir ikke var

signifikant påvirket hos hiv-inficerede patienter med moderat nedsat nyrefunktion (CrCl

mellem 30 og 60 ml/min, n=20) (se pkt. 4.2 og 4.4)

Nedsat leverfunktion

Darunavir metaboliseres og elimineres især i leveren. I et flerdosisstudie med darunavir,

co-administreret med ritonavir, 600/100 mg to gange daglig, blev det vist, at de totale

plasmakoncentrationer af darunavir hos forsøgspersoner med mild (Child-Pugh klasse A,

n=8) og moderat (Child-Pugh klasse B, n=8) nedsat leverfunktion var sammenlignelige

med dem, der sås hos raske forsøgspersoner. Dog var koncentrationer af ubundet darunavir

henholdsvis ca. 55 % (Child- Pugh klasse A) og 100 % (Child-Pugh klasse B) højere. Den

dk_hum_58552_spc.doc

Side 43 af 48

kliniske relevans af denne stigning kendes ikke, og darunavir bør derfor anvendes med

forsigtighed. Effekten af svært nedsat leverfunktion på farmakokinetikken for darunavir er

ikke blevet undersøgt (se pkt. 4.2, 4.3 og 4.4).

Graviditet og post partum

Eksponeringen for total-darunavir og ritonavir efter indtagelse af 600/100 mg

darunavir/ritonavir to gange daglig og 800/100 mg darunavir/ritonavir en gang daglig som

del af et antiretroviralt regime var generelt lavere under graviditet i forhold til post partum.

For ubunden (dvs. aktiv) darunavir var de farmakokinetiske parametre dog i mindre grad

reduceret på grund af en stigning i den ubundne fraktion af darunavir under graviditet i

forhold til post partum.

Farmakokinetiske resultater for total-darunavir efter administration af 600/100 mg

darunavir/ritonavir to gange daglig som del af et antiretroviralt regime i andet og tredje

trimester af graviditeten og post partum

Farmakokinetik for

total darunavir

(middel ± SD)

Andet trimester af

graviditeten

(n=12)

a

Tredje trimester af

graviditeten

(n=12)

Post partum

(6-12 uger)

(n=12)

, ng/ml

4.668 ± 1.097

5.328 ± 1.631

6.659 ± 2.364

, ng.h/ml

39.370 ± 9.597

45.880 ± 17.360

56.890 ± 26.340

, ng/ml

1.922 ± 825

2.661 ± 1.269

2.851 ± 2.216

n=11 for AUC

Farmakokinetiske resultater for total-darunavir efter administration af 800/100 mg

darunavir/ritonavir en gang daglig som del af et antiretroviralt regime i andet og tredje

trimester af graviditeten og post partum

Farmakokinetik for

total darunavir

(middel ± SD)

Andet trimester af

graviditeten

(n=17)

Tredje trimester af

graviditeten

(n=15)

Post partum

(6-12 uger) (n=16)

, ng/ml

4.964 ± 1.505

5.132 ± 1.198

7.310 ± 1.704

, ng.h/ml

62.289 ± 16.234

61.112 ± 13.790

92.116 ± 29.241

, ng/ml

1.248 ± 542

1.075 ± 594

1.473 ± 1.141

n=12 for post partum, n=15 for andet trimester og n=14 for tredje trimester

Hos kvinder, der fik 600/100 mg darunavir/ritonavir to gange daglig i andet trimester af

graviditeten, var de gennemsnitlige intraindividuelle værdier for C

, AUC

og C

total-darunavir hhv. 28 %, 24 % og 17 % lavere i forhold til post partum. I tredje trimester

af graviditeten var værdierne for C

, AUC

og C

for total-darunavir hhv. 19 % og 17

% lavere og 2 % højere i forhold til post partum.

Hos kvinder, der fik 800/100 mg darunavir/ritonavir en gang daglig i andet trimester af

graviditeten, var de gennemsnitlige intraindividuelle værdier for C

, AUC

og C

total-darunavir hhv. 34 %, 34 % og 32 % lavere i forhold til post partum. I tredje trimester

af graviditeten var værdierne for C

, AUC

og C

for total-darunavir hhv. 31 %, 35 %

og 50 % lavere i forhold til post partum.

Behandling med darunavir/cobicistat 800/150 mg en gang daglig under graviditeten

resulterer i lav darunavireksponering. Hos kvinder, der fik darunavir/cobicistat i

graviditetens andet trimester, var de gennemsnitlige intra-individuelle værdier for det totale

darunavir C

, AUC

og C

henholdsvis 49 %, 56 % og 92 % lavere sammenlignet med

dk_hum_58552_spc.doc

Side 44 af 48

postpartum. I løbet af tredje trimester af graviditeten var de samlede darunavir C

og C

-værdier henholdsvis 37 %, 50 % og 89 % lavere sammenlignet med

postpartum. Den ubundne fraktion blev også væsentligt reduceret, herunder ca. 90 %

reduktion af C

-niveauerne. Hovedårsagen til disse lave eksponeringer er en markant

reduktion i cobicistateksponering som følge af graviditetsassocieret enzyminduktion (se

nedenstående).

Farmakokinetiske resultater for total-darunavir efter administration af 800/150 mg

darunavir/cobicistat en gang daglig som del af et antiretroviralt regime i andet og tredje

trimester af graviditeten og post partum

Farmakokinetik for

total darunavir

(middel ± SD)

Andet trimester af

graviditeten

(n=7)

Tredje trimester af

graviditeten

(n=6)

Post partum

(6-12 uger) (n=6)

, ng/ml

4.340 ± 1.616

4.910 ± 970

7.918 ± 2.199

, ng.h/ml

47.293 ± 19.058

47.991 ± 9.879

99.613 ± 34.862

, ng/ml

168 ± 149

184 ± 99

1.538 ± 1.344

Eksponeringen for cobicistat var lavere under graviditet, hvilket potentielt kunne føre til

suboptimalt boost af darunavir. Under graviditetens anden trimester var cobicistat C

og C

henholdsvis 50 %, 63 % og 83 % lavere sammenlignet med postpartum.

Under graviditetens tredje trimester var cobicistat C

, AUC

og C

henholdsvis 27 %,

49 % og 83 % lavere sammenlignet med postpartum.

5.3

Prækliniske sikkerhedsdata

Der er blevet udført toksikologiske dyrestudier ved eksponeringer op til kliniske

eksponeringsniveauer med darunavir administreret alene til mus, rotter og hunde og i

kombination med ritonavir til rotter og hunde.

I toksikologistudier med gentagne doser til mus, rotter og hunde var der kun begrænset

virkning af behandling med darunavir. Hos gnavere var de identificerede målorganer det

hæmatopoietiske system, blodkoagulationssystemet, lever og skjoldbruskkirtlen Der blev

observeret et variabelt men begrænset fald i parametre for røde blodlegemer samt

stigninger i aktiveret, partiel tromboplastintid.

Der blev observeret ændringer i leveren (hepatocellulær hypertrofi, vakuolisering,

forhøjede leverenzymer) og skjoldbruskkirtlen (follikulær hypertrofi). Hos rotter medførte

kombinationen af darunavir og ritonavir en lille stigning i virkning på parametre for røde

blodlegemer, lever og skjoldbruskkirtlen og øget incidens af pankreasfibrose (kun hos

hanrotter) sammenlignet med behandling med darunavir alene. Hos hunde blev der ikke

identificeret nogen større toksicitetsfund eller målorganer op til eksponeringer svarende til

klinisk eksponering ved den anbefalede dosis.

I studiet med rotter faldt antallet af corpora lutea og implantationssteder ved

tilstedeværelse af maternel toksicitet. Ellers var der ingen virkninger på parring eller

fertilitet ved darunavirbehandling med op til 1.000 mg/kg/dag og eksponeringsniveauer

under det humane niveau ved den klinisk anbefalede dosis (½ AUC). Op til det samme

dosisniveau var der ingen teratogenicitet med darunavir administreret alene hos rotter og

kaniner og heller ikke hos mus, når de blev behandlet i kombination med ritonavir.

Eksponeringsniveauerne var lavere end ved den anbefalede kliniske dosis til mennesker. I

en vurdering af præ- og postnatal udvikling hos rotter medførte darunavir med og uden

dk_hum_58552_spc.doc

Side 45 af 48

ritonavir en forbigående reduktion i vægtstigning hos afkommet inden fravænning, og

åbning af øjne og ører skete lidt senere end normalt. Darunavir i kombination med

ritonavir medførte et fald i antallet af unger, der udviste forskrækkelsesrespons på dag 15

af diegivningen og en reduceret overlevelse for ungerne idieperioden. Disse virkninger kan

være sekundære til ungernes eksponering for det active stof via mælken og/eller maternel

toksicitet. Ingen funktioner efter fravænning blev påvirket af darunavir alene eller i

kombination med ritonavir. Hos unge rotter, der fik darunavir indtil dag 23-26, blev der

observeret øget mortalitet med krampeanfald hos nogle dyr. Eksponeringen i plasma, lever

og hjerne var betydeligt højere end hos voksne rotter efter sammenlignelige doser i mg/kg

ved en alder på mellem 5 og 11 dage. I en alder på over 23 dage var eksponeringen

sammenlignelig med eksponeringen hos voksne rotter. Det er sandsynligt, at den øgede

eksponering i hvert fald til dels skyldtes, at de lægemiddelmetaboliserende enzymer ikke er

fuldt udviklede hos unge rotter. Der blev ikke konstateret behandlingsrelateret mortalitet

hos unge rotter, der fik en dosis på 1.000 mg/kg darunavir (enkeltdosis) i en alder på 26

dage eller en dosis på 500 mg/kg (gentagen dosis) i alderen fra 23 til 50 dage, og

eksponeringen og toksicitetsprofilen var sammenlignelige med dem, der blev observeret

hos voksne rotter.

På grund af usikkerheden omkring udviklingshastigheden af den humane blod-hjerne-

barriere og leverenzymer bør darunavir plus lavdosis ritonavir ikke bruges til pædiatriske

patienter under 3 år.

Darunavir er blevet vurderet for karcinogent potentiale ved oral tvangsfodring af mus og

rotter i op til 104 uger. Daglige doser på 150, 450 og 1.000 mg/kg blev administreret til

mus, og doser på 50, 150 og 500 mg/kg blev administreret til rotter. Dosisrelaterede

stigninger i incidensen af hepatocellulære adenomer og karcinomer blev observeret hos

både hanner og hunner af begge arter.

Follikelcelleadenomer i skjoldbruskkirtlen blev observeret hos hanrotter. Administration af

darunavir forårsagede ikke en statistisk signifikant stigning i incidensen af andre benigne

eller maligne neoplasmer hos mus eller rotter. De observerede hepatocellulære tumorer og

tumorer i skjoldbruskkirtlen hos gnavere anses for at være af begrænset relevans for

mennesker. Gentagen administration af darunavir til rotter forårsagede induktion af

mikrosomale enzymer i leveren og øgede eliminationen af skjoldbruskkirtelhormoner, som

prædisponerer rotter, men ikke mennesker, for neoplasmer i skjoldbruskkirtlen. Ved de

højeste af de testede doser var den systemiske eksponering (baseret på AUC) for darunavir

mellem 0,4- og 0,7-fold (mus) og 0,7- og 1-fold (rotter), sammenlignet med den, der blev

observeret hos mennesker ved de anbefalede terapeutiske doser.

Efter 2 års administration af darunavir ved en eksponering på niveau med eller under den

humane eksponering blev der observeret nyreændringer hos mus (nefrose) og rotter

(kronisk progressive nefropati).

Darunavir var ikke mutagent eller genotoksisk i et sæt in vitro- og in vivo-analyser,

herunder bakteriel revers mutation (Ames), kromosomafvigelse i humane lymfocytter og

in vivo mikronukleustest hos mus.

dk_hum_58552_spc.doc

Side 46 af 48

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

Intern fase

Lactosemonohydrat

Mikrokrystallinsk cellulose

Povidone K30

Crospovidon

Kolloid vandfrit silica

Ekstern fase

Magnesiumstearat

Filmovertræk

400 mg

Coatingmiddel (orange-2) bestående af:

Polyvinylalkohol

Titandioxid (E171)

Magrogol

Talcum

Sunset Yellow FCF Aluminumlak (E110)

800 mg

Coatingmiddel (rød) bestående af:

Polyvinylalkohol

Magrogol

Rød jernoxid (E172)

Talcum

Titandioxid (E171)

6.2

Uforligeligheder

Ikke relevant.

6.3

Opbevaringstid

30 måneder.

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Dette lægemiddel kræver ingen særlige forholdsregler vedrørende opbevaringen.

6.5

Emballagetyper og pakningsstørrelser

Æske indeholdende hvid, uigennemsigtig, plasttabletbeholder af polyethylen med høj

densitet med børnesikret lukkeanordning af polypropylen (PP) og induktion forsegling og

indlægsseddel.

Pakningsstørrelser

400 mg: 1 tabletbeholder á 60 stk.

800 mg: 1 eller 3 tabletbeholdere á 30 stk.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

dk_hum_58552_spc.doc

Side 47 af 48

6.6

Regler for destruktion og anden håndtering

Ingen særlige forholdsregler.

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Pharmathen S.A.

6 Dervenakion str.

15351 Pallini, Attiki

Grækenland

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE)

400 mg: 58552

800 mg: 58554

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE

13. december 2017

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

16. september 2019

dk_hum_58552_spc.doc

Side 48 af 48

Lignende produkter

Søg underretninger relateret til dette produkt

Se dokumenthistorik

Del denne information