Dacogen

Den Europæiske Union - dansk - EMA (European Medicines Agency)

Køb det nu

Indlægsseddel PIL
Produktets egenskaber SPC
Offentlige vurderingsrapport PAR
Aktiv bestanddel:
Decitabine
Tilgængelig fra:
Janssen-Cilag International N V  
ATC-kode:
L01BC08
INN (International Name):
decitabine
Terapeutisk gruppe:
Antineoplastiske midler,
Terapeutisk område:
Leukæmi, myeloid
Terapeutiske indikationer:
Behandling af voksne patienter med nyligt diagnosticeret de novo eller sekundær akut myeloid leukæmi (AML) ifølge Verdenssundhedsorganisation (WHO) klassificering, som ikke er kandidater til standard induktionskemoterapi.
Produkt oversigt:
Revision: 13
Autorisation status:
autoriseret
Autorisationsnummer:
EMEA/H/C/002221
Autorisation dato:
2012-09-20
EMEA kode:
EMEA/H/C/002221

Dokumenter

Indlægsseddel Indlægsseddel - bulgarsk
Produktresumé Produktresumé - bulgarsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - spansk
Produktresumé Produktresumé - spansk
Indlægsseddel Indlægsseddel - tjekkisk
Produktresumé Produktresumé - tjekkisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - estisk
Produktresumé Produktresumé - estisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - græsk
Produktresumé Produktresumé - græsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - engelsk
Produktresumé Produktresumé - engelsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - fransk
Produktresumé Produktresumé - fransk
Indlægsseddel Indlægsseddel - italiensk
Produktresumé Produktresumé - italiensk
Indlægsseddel Indlægsseddel - lettisk
Produktresumé Produktresumé - lettisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - litauisk
Produktresumé Produktresumé - litauisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - ungarsk
Produktresumé Produktresumé - ungarsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - maltesisk
Produktresumé Produktresumé - maltesisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - hollandsk
Produktresumé Produktresumé - hollandsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - polsk
Produktresumé Produktresumé - polsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - portugisisk
Produktresumé Produktresumé - portugisisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - rumænsk
Produktresumé Produktresumé - rumænsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - slovakisk
Produktresumé Produktresumé - slovakisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - slovensk
Produktresumé Produktresumé - slovensk
Indlægsseddel Indlægsseddel - finsk
Produktresumé Produktresumé - finsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - svensk
Produktresumé Produktresumé - svensk
Indlægsseddel Indlægsseddel - norsk bokmål
Produktresumé Produktresumé - norsk bokmål
Indlægsseddel Indlægsseddel - islandsk
Produktresumé Produktresumé - islandsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - kroatisk
Produktresumé Produktresumé - kroatisk

B. INDLÆGSSEDDEL

Indlægsseddel: Information til brugeren

Dacogen 50 mg pulver til koncentrat til infusionsvæske, opløsning

decitabin

Læs denne indlægsseddel grundigt, inden du begynder at bruge dette lægemiddel, da den

indeholder vigtige oplysninger.

Gem indlægssedlen. Du kan få brug for at læse den igen.

Spørg lægen, apotekspersonalet eller sundhedspersonalet, hvis der er mere, du vil vide.

Lægen har ordineret dette lægemiddel til dig personligt. Lad derfor være med at give medicinen

til andre. Det kan være skadeligt for andre, selv om de har de samme symptomer, som du har.

Kontakt lægen, apotekspersonalet eller sundhedspersonalet, hvis du får bivirkninger, herunder

bivirkninger, som ikke er nævnt her. Se punkt 4.

Se den nyeste indlægsseddel på www.indlaegsseddel.dk.

Oversigt over indlægssedlen

Virkning og anvendelse

Det skal du vide, før du begynder at bruge Dacogen

Sådan skal du bruge Dacogen

Bivirkninger

Opbevaring

Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger

1.

Virkning og anvendelse

Sådan virker Dacogen

Dacogen er et lægemiddel til behandling af kræft. Det indeholder det aktive stof ”decitabin”.

Hvad Dacogen anvendes til

Dacogen anvendes til behandling af en kræftform, der kaldes akut myeloid leukæmi eller AML. Denne

form for kræft påvirker dine blodlegemer. Du vil få Dacogen, når du har fået stillet diagnosen AML.

Lægemidlet anvendes til voksne.

Sådan virker Dacogen

Dacogen virker ved at hindre kræftceller i at vokse. Desuden dræber det kræftceller.

Kontakt lægen eller sundhedspersonalet, hvis du har spørgsmål om, hvordan Dacogen virker, eller

hvorfor du har fået dette lægemiddel.

2.

Det skal du vide, før du begynder at bruge Dacogen

Brug ikke Dacogen:

hvis du er allergisk over for decitabin eller et af de øvrige indholdsstoffer i Dacogen (angivet i

punkt 6).

hvis du ammer.

Spørg lægen, apotekspersonalet eller sundhedspersonalet, før du får Dacogen, hvis du er usikker på,

om noget af dette passer på dig.

Advarsler og forsigtighedsregler

Kontakt lægen, apotekspersonalet eller sundhedspersonalet, før du får Dacogen, hvis du

har et lavt antal blodplader, røde blodlegemer eller hvide blodlegemer,

har en infektion,

har en leversygdom,

har en alvorlig nyresygdom,

har en hjertesygdom.

Spørg lægen, apotekspersonalet eller sundhedspersonalet, før du får Dacogen, hvis du er usikker på,

om noget af dette passer på dig.

Prøver og kontroller

Før du begynder på behandling med Dacogen og ved starten på hver cyklus, skal du have udført en

række blodprøver. Disse blodprøver er for at kontrollere:

at du har nok blodlegemer, og

at din lever- og nyrefunktion er i orden.

Tal med lægen om, hvad resultaterne af dine blodprøver betyder.

Børn og unge

Dacogen bør ikke anvendes til børn og unge under 18 år.

Brug af anden medicin sammen med Dacogen

Fortæl altid lægen eller apotekspersonalet, hvis du bruger anden medicin eller har gjort det for nylig.

Dette gælder også medicin, som ikke er købt på recept, fx naturlægemidler. Dacogen kan påvirke

behandlingen med anden medicin, og/eller anden medicin kan påvirke behandlingen med Dacogen.

Graviditet og amning

Hvis du er gravid eller ammer, har mistanke om, at du er gravid, eller planlægger at blive

gravid, skal du spørge din læge til råds, før du tager dette lægemiddel.

Du må ikke få Dacogen, hvis du er gravid, da det kan skade dit barn. Fortæl det straks til lægen,

hvis du bliver gravid under behandlingen med Dacogen.

Du må ikke amme, mens du får Dacogen, da det ikke vides, om medicinen går over i

modermælken.

Frugtbarhed og prævention til mænd og kvinder

En mand bør ikke gøre en kvinde gravid, mens han får Dacogen.

Mænd bør bruge sikker prævention under behandlingen og i op til tre måneder efter dens

afslutning.

Tal med din læge, hvis du ønsker at nedfryse din sæd før behandlingens start.

Kvinder skal bruge sikker prævention under behandlingen. Det vides ikke, hvornår det er sikkert

for kvinder at blive gravide efter behandlingens afslutning.

Tal med din læge, hvis du ønsker at nedfryse dine æg før behandlingens start.

Trafik- og arbejdssikkerhed

Du kan blive træt eller svag, når du har fået Dacogen. I så fald må du ikke køre bil eller arbejde med

værktøj eller bruge maskiner.

Dacogen indeholder kalium og natrium

Dette lægemiddel indeholder 0,5 mmol kalium i hvert hætteglas. Efter klargøring af lægemidlet

indeholder det mindre end 1 mmol (39 mg) kalium pr. dosis, dvs. det kan anses som værende

”kaliumfrit”.

Dette lægemiddel indeholder 0,29 mmol (6,67 mg) natrium (hoved komponent af madlavnings-

/bordsalt) i hvert hætteglas. Efter klargøring af lægemidlet indeholder det mellem 13,8 mg og

138 mg natrium pr. dosis. Dette svarer til 0,7-7 % af den anbefalede maksimale daglige

indtagelse af natrium for en voksen. Tal med lægen, hvis du er på en saltfattig diæt.

3.

Sådan skal du bruge Dacogen

Du vil få Dacogen af en læge eller sundhedspersonale, som er uddannet i at give denne type medicin.

Hvor meget skal du have

Lægen fastsætter den rette dosis Dacogen til dig. Den vil afhænge af din højde og vægt

(legemsoverflade).

Dosis er 20 mg/m

legemsoverflade.

Du får Dacogen hver dag i 5 dage, hvorefter der er 3 ugers pause uden medicin. Det kaldes en

behandlingscyklus, og den gentages hver 4. uge. Du vil normalt få mindst

4 behandlingscyklusser.

Din læge kan udsætte din dosis og ændre antallet af cyklusser afhængigt af, hvordan du reagerer

på behandlingen.

Sådan gives Dacogen

Opløsningen gives som drop (infusion) i en vene. Det tager 1 time.

Hvis du får mere Dacogen, end du skal

Du får dette lægemiddel af lægen eller sundhedspersonalet. I det usandsynlige tilfælde at du skulle få

for meget (en overdosis), vil lægen holde øje med, om du får bivirkninger, og behandle disse efter

behov.

Hvis du glemmer en aftale, hvor du skal have Dacogen

Hvis du kommer til at springe en aftale over, skal du hurtigst muligt træffe en ny aftale. Dette skyldes,

at det er vigtigt at overholde doseringsplanen, for at lægemidlet skal kunne virke så effektivt som

muligt.

Spørg lægen eller sundhedspersonalet, hvis der er noget, du er i tvivl om.

4.

Bivirkninger

Dette lægemiddel kan som al anden medicin give bivirkninger, men ikke alle får bivirkninger.

Følgende bivirkninger kan forekomme med dette lægemiddel:

Kontakt straks din læge eller sundhedspersonalet, hvis du bemærker en eller flere af følgende

alvorlige bivirkninger:

feber det kan være tegn på en infektion, der skyldes et lavt antal hvide blodlegemer (meget

almindelig).

smerter i brystet eller åndenød (med eller uden feber og hoste): det kan være tegn på

lungebetændelse (pneumoni) (meget almindelig) eller betændelse i lungerne (interstitiel

lungesygdom [hyppighed ikke kendt]) eller sygdom i hjertemusklen (kardiomyopati [ikke

almindelig]), der kan være ledsaget af hævede ankler, hænder, ben og fødder.

blødning - herunder blod i afføringen. Det kan være tegn på blødning i mave eller tarm

(almindelig).

besvær med at bevæge sig, tale, forstå eller se, en pludselig voldsom hovedpine, krampeanfald,

følelsesløshed eller svaghed i en legemsdel. Dette kan være et tegn på blødning i hovedet

(almindelig).

besvær med at trække vejret, hævede læber, kløe eller udslæt: dette kan være en reaktion, der

skyldes allergi eller overfølsomhed (almindelig).

Kontakt straks lægen eller sundhedspersonalet, hvis du bemærker en af disse alvorlige bivirkninger.

Andre bivirkninger ved Dacogen:

Meget almindelige (kan berøre flere end 1 ud af 10 personer):

urinvejsinfektion

andre infektioner i enhver del af kroppen, der skyldes bakterier, virus eller svamp

øget tendens til blødning eller blå mærker. Det kan være tegn på et fald i antallet af blodplader

(trombocytopeni)

træthedsfornemmelse eller bleghed. Det kan være tegn på et fald i antallet af røde blodlegemer

(anæmi)

højt niveau af sukker i blodet

hovedpine

næseblod

diarré

opkastning

kvalme

feber

unormal leverfunktion.

Almindelige (kan berøre op til 1 ud af 10 personer):

blodinfektion, der skyldes bakterier. Det kan være tegn på et lavt antal hvide blodlegemer.

ømhed i næsen eller snue, ømhed i bihulerne

sår i munden eller på tungen

forhøjet indhold af ”bilirubin” i blodet.

Ikke almindelige (kan berøre op til 1 ud af 100 personer)

et fald i antallet af røde og hvide blodlegemer samt blodplader (pancytopeni)

sygdom i hjertemusklen

røde, hævede, smertefulde plamager på huden, feber, et øget antal hvide blodlegemer - det kan

være tegn på ”akut febril neutrofil dermatose” eller ”Sweets syndrom”.

Ikke kendte (kan ikke estimeres ud fra forhåndenværende data)

tarmbetændelse (enterocolitis, colitis og caecitis) med symptomer som mavesmerter,

oppustethed eller diarré. Enterocolitis kan føre til komplikationer med infektion (septiske

komplikationer) og kan være forbundet med dødelig udgang.

Indberetning af bivirkninger

Hvis du oplever bivirkninger, bør du tale med din læge, sygeplejerske eller apoteket. Dette gælder

også mulige bivirkninger, som ikke er medtaget i denne indlægsseddel. Du eller dine pårørende kan

også indberette bivirkninger direkte til Lægemiddelstyrelsen via det nationale rapporteringssystem

anført i Appendiks V. Ved at indrapportere bivirkninger kan du hjælpe med at fremskaffe mere

information om sikkerheden af dette lægemiddel.

5.

Opbevaring

Din læge, sundhedspersonalet eller apotekspersonalet er ansvarlige for at opbevare Dacogen.

Opbevar lægemidlet utilgængeligt for børn.

Brug ikke lægemidlet efter den udløbsdato, der står på pakningen og på hætteglassets etiket

efter EXP. Udløbsdatoen er den sidste dag i den nævnte måned.

Må ikke opbevares ved temperaturer over 25 °C.

Efter opløsning skal koncentratet fortyndes yderligere inden for 15 minutter ved brug af kold

infusionsvæske. Den fremstillede, fortyndede opløsning kan opbevares i køleskab (2 °C – 8 °C)

i op til maksimalt 3 timer efterfulgt af op til 1 time ved stuetemperatur (20 °C – 25 °C) før

anvendelse.

Din læge, sundhedspersonalet eller apotekspersonalet er ansvarlige for at bortskaffe ikke

anvendt Dacogen korrekt.

6.

Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger

Dacogen indeholder:

Aktivt stof: decitabin. Et hætteglas med pulver indeholder 50 mg decitabin. Efter rekonstitution

med 10 ml vand til injektionsvæsker indeholder 1 ml koncentrat 5 mg decitabin.

Øvrige indholdsstoffer: kaliumdihydrogenphosphat (E340), natriumhydroxid (E524) og saltsyre

(til pH-justering). Se punkt 2.

Udseende og pakningsstørrelser

Dacogen er et hvidt til næsten hvidt pulver til koncentrat til infusionsvæske, opløsning. Det udleveres i

et 20 ml hætteglas, der indeholder 50 mg decitabin. Hver pakning indeholder 1 hætteglas.

Indehaver af markedsføringstilladelsen

Janssen-Cilag International NV

Turnhoutseweg 30

B-2340 Beerse

Belgien

Fremstiller

Janssen Pharmaceutica NV

Turnhoutseweg 30

B-2340 Beerse

Belgien

Hvis du ønsker yderligere oplysninger om dette lægemiddel, skal du henvende dig til den lokale

repræsentant for indehaveren af markedsføringstilladelsen:

België/Belgique/Belgien

Janssen-Cilag NV

Tel/Tél: +32 14 64 94 11

Lietuva

UAB "JOHNSON & JOHNSON"

Tel: +370 5 278 68 88

България

„Джонсън & Джонсън България” ЕООД

Тел.: +359 2 489 94 00

Luxembourg/Luxemburg

Janssen-Cilag NV

Tél/Tel: +32 14 64 94 11

Česká republika

Janssen-Cilag s.r.o.

Tel: +420 227 012 227

Magyarország

Janssen-Cilag Kft.

Tel: +36 1 884 2858

Danmark

Janssen-Cilag A/S

Tlf: +45 4594 8282

Malta

AM MANGION LTD.

Tel: +356 2397 6000

Deutschland

Janssen-Cilag GmbH

Tel: +49 2137 955 955

Nederland

Janssen-Cilag B.V.

Tel: +31 76 711 1111

Eesti

UAB "JOHNSON & JOHNSON" Eesti filiaal

Tel: +372 617 7410

Norge

Janssen-Cilag AS

Tlf: +47 24 12 65 00

Ελλάδα

Janssen-Cilag Φαρμακευτική Α.Ε.Β.Ε.

Tηλ: +30 210 80 90 000

Österreich

Janssen-Cilag Pharma GmbH

Tel: +43 1 610 300

España

Janssen-Cilag, S.A.

Tel: +34 91 722 81 00

Polska

Janssen-Cilag Polska Sp. z o.o.

Tel: +48 22 237 60 00

France

Janssen-Cilag

Tél: 0 800 25 50 75 / +33 1 55 00 40 03

Portugal

Janssen-Cilag Farmacêutica, Lda.

Tel: +351 214 368 600

Hrvatska

Johnson & Johnson S.E. d.o.o.

Tel: +385 1 6610 700

România

Johnson & Johnson România SRL

Tel: +40 21 207 1800

Ireland

Janssen Sciences Ireland UC

Tel: +353 1 800 709 122

Slovenija

Johnson & Johnson d.o.o.

Tel: +386 1 401 18 00

Ísland

Janssen-Cilag AB

c/o Vistor hf.

Sími: +354 535 7000

Slovenská republika

Johnson & Johnson s.r.o.

Tel: +421 232 408 400

Italia

Janssen-Cilag SpA

Tel: +39 02 2510 1

Suomi/Finland

Janssen-Cilag Oy

Puh/Tel: +358 207 531 300

Κύπρος

Βαρνάβας Χατζηπαναγής Λτδ,

Τηλ: +357 22 207 700

Sverige

Janssen-Cilag AB

Tfn: +46 8 626 50 00

Latvija

UAB "JOHNSON & JOHNSON" filiāle Latvijā

Tel: +371 678 93561

United Kingdom

Janssen-Cilag Ltd.

Tel: +44 1 494 567 444

Denne indlægsseddel blev senest ændret MM/ÅÅÅÅ.

Du kan finde yderligere oplysninger om dette lægemiddel på Det Europæiske Lægemiddelagenturs

hjemmeside http://www.ema.europa.eu/.

-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Nedenstående oplysninger er til læger og sundhedspersonale:

1.

REKONSTITUTION

Undgå, at huden kommer i kontakt med opløsningen - anvend beskyttelseshandsker.

Standardprocedurer for håntering af cytostatika skal følges.

Pulveret bør rekonstitueres under aseptiske betingelser med 10 ml vand til injektionsvæsker. Efter

rekonstitution indeholder 1 ml ca. 5 mg decitabin med pH 6,7 til 7,3. Inden for 15 minutter efter

rekonstitutionen skal opløsningen fortyndes yderligere med kold (2 °C - 8 °C) infusionsvæske

(natriumchlorid 9 mg/ml [0,9 %] injektionsvæske eller 5 % glukoseopløsning til injektion) til en

endelig koncentration på 0,15 til 1,0 mg/ml.

Se opbevaringsbetingelser og opbevaringstid efter rekonstitution i pkt. 5 i indlægssedlen.

2.

ADMINISTRATION

Den rekonstituerede opløsning gives som intravenøs infusion over 1 time.

3.

BORTSKAFFELSE

Hvert hætteglas er kun til engangsbrug, og ikke anvendt opløsning skal bortskaffes.

Ikke anvendt lægemiddel samt affald heraf skal bortskaffes i henhold til lokale retningslinjer.

BILAG I

PRODUKTRESUMÉ

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

Dacogen 50 mg pulver til koncentrat til infusionsvæske, opløsning.

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Et hætteglas med pulver til koncentrat til infusionsvæske, opløsning indeholder 50 mg decitabin.

Efter rekonstitution med 10 ml vand til injektionsvæsker indeholder 1 ml koncentrat 5 mg decitabin.

Hjælpestoffer, som behandleren skal være opmærksom på

Hvert hætteglas indeholder 0,5 mmol kalium (E340) og 0,29 mmol natrium (E524).

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.

LÆGEMIDDELFORM

Pulver til koncentrat til infusionsvæske, opløsning (pulver til infusionsvæske).

Et hvidt til næsten hvidt frysetørret pulver.

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

Dacogen er indiceret til behandling af voksne patienter med nydiagnosticeret de novo eller sekundær

akut myeloid leukæmi (AML) i henhold til klassifikationen fra World Health Organisation (WHO),

som ikke er kandidater til standard-induktionskemoterapi.

4.2

Dosering og administration

Administration af Dacogen skal initieres under opsyn af en læge der har erfaring i anvendelse af

kemoterapeutiske lægemidler.

Dosering

I en behandlingscyklus administreres Dacogen i en dosis på 20 mg/m

legemsoverflade som intravenøs

infusion over 1 time, hvilket gentages dagligt 5 dage i træk (dvs. i alt 5 doser pr. behandlingscyklus).

Den totale døgndosis må ikke overstige 20 mg/m

, og den totale dosis pr. behandlingscyklus må ikke

overstige 100 mg/m

. Hvis en dosis springes over, bør behandlingen genoptages snarest muligt. Denne

cyklus bør gentages hver 4. uge afhængigt af patientens kliniske respons og den observerede toksicitet.

Det anbefales, at patienterne behandles i mindst 4 cyklusser. Imidlertid kan det tage mere end

4 cyklusser at opnå en komplet eller partiel remission. Behandlingen kan fortsættes, så længe patienten

udviser respons eller fortsat har gavn af behandlingen, eller så længe sygdommen er stabiliseret, dvs.

ved fravær af åbenlys progression.

Hvis patientens hæmatologiske værdier (fx trombocyttal eller neutrofile), efter 4 cykler, ikke er faldet

til niveauet før behandlingen, eller hvis sygdommen progredierer (stigning i blaster i perifert blod eller

forværring af blaster i knoglemarv), må patienten anses for at være en ”non-responder”, og andre

behandlingsformer end Dacogen bør overvejes.

Præmedicinering til forebyggelse af kvalme og opkastning anbefales ikke rutinemæssigt, men kan

gives efter behov.

Behandling af myelosuppression og tilstødende komplikationer

Myelosuppression og bivirkninger relateret til myelosuppression (trombocytopeni, anæmi, neutropeni

og febril neutropeni) ses hyppigt hos både behandlede og ubehandlede patienter med AML.

Komplikationer ved myelosuppression omfatter infektioner og blødning. Behandlingen kan udsættes

efter den behandlende læges skøn, hvis patienten oplever komplikationer af myelosuppression som

beskrevet nedenfor:

Febril neutropeni (temperatur ≥ 38,5 °C og absolut neutrofiltal < 1.000/µl)

Aktiv viral eller bakteriel infektion eller mykose (med behov for intravenøs behandling af

infektionen eller omfattende understøttende pleje)

Blødning (gastrointestinal, urogenital eller pulmonal blødning med trombocyttal < 25.000/µl

eller en blødning i centralnervesystemet)

Behandling med Dacogen kan genoptages, når der er opnået bedring af disse tilstande, eller de er

stabiliseret med passende behandling (infektionsbekæmpende midler, transfusioner eller

vækstfaktorer).

I kliniske studier havde ca. en tredjedel af de patienter, der fik Dacogen, behov for udsættelse af en

dosis. Dosisreduktion anbefales ikke.

Pædiatrisk population

Dacogen må ikke anvendes til børn med AML i alderen < 18 år, da virkningen ikke er klarlagt. De

foreliggende data er beskrevet i pkt. 4.8, 5.1 og 5.2.

Nedsat leverfunktion

Der er ikke udført studier af patienter med nedsat leverfunktion. Behovet for dosisjustering hos

patienter med nedsat leverfunktion er ikke evalueret. I tilfælde af en forværring af leverfunktionen bør

patienterne monitoreres nøje (se pkt. 4.4 og 5.2).

Nedsat nyrefunktion

Der er ikke udført studier af patienter med nedsat nyrefunktion. Behovet for dosisjustering hos

patienter med nedsat nyrefunktion er ikke evalueret (se pkt. 4.4 og 5.2).

Administration

Dacogen administreres som intravenøs infusion. Der er ikke behov for et centralt venekateter.

For instruktioner om rekonstitution og fortynding af lægemidlet før administration, se pkt. 6.6.

4.3

Kontraindikationer

Overfølsomhed over for decitabin eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført i pkt. 6.1.

Amning (se pkt. 4.6).

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Myelosuppression

Myelosuppression og komplikationer af myelosuppression, herunder infektioner og blødninger, der

forekommer hos patienter med AML, kan forværres ved behandling med Dacogen. Derfor har

patienterne en øget risiko for alvorlige infektioner (der skyldes patogener af f.eks. bakteriel, mykotisk

eller viral oprindelse), der potentielt kan være fatale (se pkt. 4.8). Patienterne bør monitoreres for

symptomer på infektion og i givet fald omgående sættes i behandling.

I kliniske studier havde de fleste patienter grad 3/4-myelodepression ved baseline. Ved

grad 2-anomalier forekom der forværring af myelosuppression hos de fleste patienter og hyppigere end

hos patienter med anomalier af grad 1 eller 0 ved baseline. Myelosuppression, der skyldes Dacogen, er

reversibel. Fuld blodstatus og trombocyttal bør bestemmes regelmæssigt i henhold til klinisk behov og

før hver behandlingscyklus. I tilfælde af myelosuppression eller dets komplikationer kan behandling

med Dacogen afbrydes, og/eller der kan iværksættes understøttende behandling (se pkt. 4.2 og 4.8).

Lidelser i luftveje, thorax og mediastinum

Der er blevet indberettet tilfælde af interstitiel lungesygdom (ILS) (herunder lungeinfiltrater,

organiserende pneumoni og lungefibrose) uden tegn på infektiøs ætiologi hos patienter, der får

decitabin. Patienter med akut opståede lungesymptomer eller uforklaret forværring af sådanne skal

evalueres nøje med henblik på at udelukke ILS. Hvis ILS bekræftes, skal passende behandling initieres

(se pkt. 4.8).

Nedsat leverfunktion

Anvendelse til patienter med nedsat leverfunktion er ikke klarlagt. Forsigtighed tilrådes ved

administration af Dacogen til patienter med nedsat leverfunktion og til patienter, som udvikler tegn

eller symptomer på nedsat leverfunktion. Der skal udføres leverfunktionstest inden påbegyndelse af

behandlingen og inden de enkelte behandlingscyklusser samt som klinisk indiceret (se pkt. 4.2 og 5.2).

Nedsat nyrefunktion

Anvendelse til patienter med svært nedsat nyrefunktion er ikke klarlagt. Forsigtighed tilrådes ved

administration af Dacogen til patienter med svært nedsat nyrefunktion (kreatininclearance [CrCl]

< 30 ml/min). Der skal udføres nyrefunktionstest inden påbegyndelse af behandlingen og inden de

enkelte behandlingscyklusser samt som klinisk indiceret (se pkt. 4.2).

Hjertesygdom

Patienter med svært kongestivt hjertesvigt eller klinisk ustabil hjertesygdom i anamnesen blev

ekskluderet fra kliniske studier, og Dacogens sikkerhed og virkning hos disse patienter er derfor ikke

klarlagt. Efter markedsføring er der rapporteret om kardiomyopati med hjertedekompensation, som i

nogle tilfælde var reversibel efter seponering af behandlingen, reduktion af dosis eller korrigerende

behandling. Patienterne, især dem med hjertesygdom i anamnesen, skal overvåges for tegn og

symptomer på hjertesvigt.

Hjælpestoffer

Dette lægemiddel indeholder 0,5 mmol kalium pr. hætteglas. Efter rekonstitution og fortynding af

opløsningen til intravenøs infusion indeholder dette lægemiddel mindre end 1 mmol (39 mg) kalium

pr. dosis, dvs. det kan anses som værende ”kaliumfrit”.

Dette lægemiddel indeholder 0,29 mmol (6,67 mg) natrium pr. hætteglas. Efter rekonstitution og

fortynding af opløsningen til intravenøs infusion indeholder dette lægemiddel mellem 13,8 mg og

138 mg (0,6 - 6 mmol) natrium pr. dosis (afhængigt af infusionsvæsken til fortynding), svarende til

0,7-7 % af den WHO anbefalede maksimale daglige indtagelse af 2 g natruim for en voksen.

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Der er ikke udført formelle kliniske interaktionsstudier med decitabin.

Der kan potentielt opstå lægemiddelinteraktion med andre lægemidler, der også aktiveres af sekventiel

fosforylering (via intracellulære phosphokinase-aktiviteter) og/eller metaboliseres af enzymer, der

indgår i inaktiveringen af decitabin (f.eks. cytidindeaminase). Der bør derfor udvises forsigtighed, hvis

disse aktive stoffer kombineres med decitabin.

Co-administrerede lægemidlers virkning på decitabin

Cytokrom (CYP) 450-medierede metaboliske interaktioner forventes ikke, da decitabins metabolisme

ikke medieres af dette system men af oxidativ deaminering.

Decitabins virkning på co-administrerede lægemidler

På grund af decitabins lave binding til plasmaproteiner in vitro (< 1 %) er det usandsynligt, at

co-administrerede lægemidler displaceres fra deres plasmaproteinbindingssted. Decitabin har vist sig

at være en svag hæmmer af P-gp-medieret transport in vitro og forventes derfor heller ikke at påvirke

P-gp-medieret transport af co administrerede lægemidler (se pkt. 5.2).

4.6

Fertilitet, graviditet og amning

Kvinder i den fertile alder/kontraception hos mænd og kvinder

Kvinder i den fertile alder skal anvende sikker kontraception for at undgå at blive gravide, mens de er i

behandling med Dacogen. Det vides ikke, hvor længe der bør gå efter behandling med Dacogen, før

det er sikkert at blive gravid. Mænd bør anvende sikker kontraception, og de bør rådes til ikke at gøre

en kvinde gravid, mens de får Dacogen og i op til 3 måneder efter afsluttet behandling (se pkt. 5.3).

Anvendelse af decitabin sammen med hormonal kontraception er ikke undersøgt.

Graviditet

Der er utilstrækkelige data fra anvendelse af Dacogen til gravide kvinder. Studier har påvist, at

decitabin er teratogent i rotter og mus (se pkt. 5.3). Den potentielle risiko for mennesker kendes ikke.

Baseret på resultater af dyrestudier og decitabins virkningsmekanisme bør Dacogen ikke anvendes

under graviditet eller til kvinder i den fertile alder, der ikke anvender sikker kontraception. Hvis

Dacogen anvendes under graviditet, eller hvis en patient bliver gravid under behandlingen med dette

lægemiddel, skal patienten oplyses om den mulige risiko for fosteret.

Amning

Det er ukendt, om decitabin eller dets metabolitter udskilles i human mælk. Dacogen er

kontraindiceret under amning, og hvis behandling med dette lægemiddel skønnes nødvendig, bør

amningen ophøre (se pkt. 4.3).

Fertilitet

Der foreligger ingen humane data for decitabins virkninger på fertilitet. I prækliniske dyrestudier

påvirkede decitabin fertiliteten hos handyr og var mutagent. På grund af potentiel infertilitet som følge

af behandling med Dacogen bør mænd søge rådgivning om nedfrysning af sæd, og fertile kvinder bør

søge rådgivning om kryopræservation af oocytter før indledning af behandling.

4.7

Virkning på evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner

Dacogen påvirker i moderat grad evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner. Patienterne bør

oplyses om, at de kan få bivirkninger såsom anæmi under behandlingen. De bør derfor udvise

forsigtighed, når de fører motorkøretøj eller betjener maskiner.

4.8

Bivirkninger

Resumé af sikkerhedsprofilen

De mest almindelige bivirkninger (≥ 35 %), som er rapporteret, er pyreksi, anæmi og trombocytopeni.

De mest almindelige bivirkninger af grad 3/4 (≥ 20 %) omfattede pneumoni, trombocytopeni,

neutropeni, febril neutropeni og anæmi.

I kliniske studier fik 30 % af de patienter, der fik Dacogen, og 25 % af patienterne i komparator-

gruppen bivirkninger med dødeligt udfald i løbet af behandlingen eller inden for 30 dage efter den

sidste dosis studiemedicin.

I gruppen, der blev behandlet med Dacogen, blev behandlingen hyppigere seponeret på grund af

bivirkninger hos kvinder end hos mænd (43 % versus 32 %).

Bivirkninger opstillet i tabelform

Tabel 1 viser de bivirkninger, der forekom hos 293 patienter med AML under behandling med

Dacogen. Tabellen er baseret på data fra kliniske AML-studier og fra erfaring efter markedsføringen.

Bivirkningerne er opstillet efter hyppighed. Hyppighed klassificeres som følger: Meget almindelig

(≥ 1/10), almindelig (≥ 1/100 til < 1/10), ikke almindelig (≥ 1/1.000 til < 1/100), sjælden (≥ 1/10.000

til < 1/1.000) og meget sjælden (< 1/10.000), ikke kendt (kan ikke estimeres ud fra forhåndenværende

data).

Inden for hver enkelt hyppighedsgruppe er bivirkningerne opstillet efter, hvor alvorlige de er. De

alvorligste bivirkninger anføres først.

Tabel 1:

Bivirkninger påvist med Dacogen

Systemorganklasse

Hyppighed

(uanset grad)

Bivirkning

Hyppighed

Alle

grader

a

(%)

Grad 3-4

a

(%)

Infektioner og parasitære

sygdomme

Meget

almindelig

pneumoni

urinvejsinfektion

alle andre infektioner (virale,

bakterielle, mykotiske)

*, b, c, d

Almindelig

septisk chok

sepsis

sinusitis

Blod og lymfesystem

Meget

almindelig

febril neutropeni

neutropeni

trombocytopeni

*, e

anæmi

leukopeni

Ikke almindelig

pancytopeni

< 1

< 1

Immunsystemet

Almindelig

overfølsomhed inklusive

anafylaktisk reaktion

< 1

Metabolisme og ernæring

Meget

almindelig

hyperglykæmi

Nervesystemet

Meget

almindelig

hovedpine

Hjerte

Ikke almindelig

kardiomyopati

< 1

< 1

Luftveje, thorax og

mediastinum

Meget

almindelig

epistaxis

Ikke kendt

interstitiel lungesygdom

Ikke kendt

Ikke kendt

Mave-tarm-kanalen

Meget

almindelig

diarré

opkastning

kvalme

< 1

Almindelig

stomatit

Ikke kendt

enterocolitis, herunder

neutropen colitis, caecitis*

Ikke kendt

Ikke kendt

Lever og galdeveje

Meget

almindelig

unormal leverfunktion

Almindelig

hyperbilirubinæmi

< 1

Hud og subkutane væv

Ikke almindelig

akut febril neutrofil

dermatose (Sweets syndrom)

< 1

Almene symptomer og

reaktioner på

administrationsstedet

Meget

almindelig

pyreksi

Bivirkningsgrad (Worst National Institute Common Terminology Criteria for Adverse Grade).

Undtagen lungebetændelse, urinvejsinfektion, sepsis, septisk chok og sinusitis.

De hyppigst indberettede ”andre infektioner” i studiet DACO-016 var: oral herpes, oral candidiasis, faryngitis, øvre

luftvejsinfektion, cellulitis, bronkitis, nasofaryngitis.

Inklusive infektiøs enterocolitis.

Inklusive blødning i forbindelse med trombocytopeni, herunder fatale tilfælde.

Inklusive foretrukne termer for overfølsomhed, lægemiddeloverfølsomhed, anafylaktisk reaktion, anafylaktisk chok,

anafylaktoid reaktion, anafylaktoidt chok.

I kliniske studier i AML og myelodysplastisk syndrom (MDS) var rapporteringshyppigheden for hyperbilirubinæmi

11 % for alle grader og 2 % for grad 3-4.

Inkluderer hændelser der førte til dødsfald.

NA = ikke relevant

Beskrivelse af udvalgte bivirkninger

Hæmatologiske bivirkninger

De hyppigst indberettede hæmatologiske bivirkninger forbundet med Dacogen-behandling omfattede

febril neutropeni, trombocytopeni, neutropeni, anæmi og leukopeni.

Der blev rapporteret alvorlige blødningsrelaterede bivirkninger, hvoraf nogle havde dødeligt udfald,

såsom blødning i centralnervesystemet (CNS) (2 %) og mave-tarm-blødning (GI) (2 %), i forbindelse

med svær trombocytopeni hos patienter, der fik decitabin.

Hæmatologiske bivirkninger bør behandles ved hjælp af rutinemæssig monitorering af fuld blodstatus

og tidlig administration af understøttende behandling efter behov. Understøttende behandling omfatter

administration af profylaktiske antibiotika og/eller vækstfaktorer (fx G-CSF) ved neutropeni og

transfusioner i tilfælde af anæmi eller trombocytopeni i henhold til institutionens retningslinjer.

Vedrørende situationer, hvor administration af decitabin bør udskydes, se pkt. 4.2.

Bivirkninger i form af infektioner og parasitære sygdomme

Hos patienter, der fik decitabin, er der rapporteret om alvorlige bivirkninger forbundet med

infektioner, der potentielt kan være fatale, så som septisk chok, sepsis, pneumoni og andre infektioner

(af viral, bakteriel eller mykotisk oprindelse).

Mave-tarmsygdomme

Forekomster af enterocolitis, herunder neutropen colitis, caecitis, er blevet rapporteret under

behandling med decitabin. Enterocolitis kan føre til septiske komplikationer og kan være forbundet

med dødelig udgang.

Lidelser i luftveje, thorax og mediastinum

Der er blevet indberettet tilfælde af interstitiel lungesygdom (ILS) (herunder lungeinfiltrater,

organiserende pneumoni og lungefibrose) uden tegn på infektiøs ætiologi hos patienter, der får

decitabin.

Pædiatrisk population

Sikkerhedsvurderingen hos pædiatriske patienter er baseret på de begrænsede sikkerhedsdata fra et

fase I/II-studie til evaluering af Dacogens farmakokinetik, sikkerhed og virkning hos pædiatriske

patienter (i alderen 1 til 14 år) med recidiverende eller refraktær AML (n = 17) (se pkt. 5.1). Der blev

ikke observeret nogen nye sikkerhedssignaler i dette pædiatriske studie.

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det muliggør løbende

overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og sundhedspersonale anmodes om at

indberette alle formodede bivirkninger via det nationale rapporteringssystem anført i Appendiks V.

4.9

Overdosering

Der foreligger ingen direkte erfaringer med overdosering hos mennesker, og der findes intet specifikt

antidot. Tidlige kliniske studiedata offentliggjort i litteraturen med doser, der var over 20 gange højere

end den aktuelle terapeutiske dosis, medførte dog en stigning i myelosuppression inklusive langvarig

neutropeni og trombocytopeni. Toksicitet vil sandsynligvis manifestere sig som forværring af

bivirkninger, primært myelosuppression. I tilfælde af overdosering bør der gives understøttende

behandling.

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Farmakoterapeutisk klassifikation: Antineoplastiske stoffer, antimetabolitter, pyrimidinanaloger.

ATC-kode: L01BC08

Virkningsmekanisme

Decitabin (5-aza-2

-deoxycytidin) er et cytidindeoxynukleosid-analog, som i lave doser selektivt

hæmmer DNA-methyltransferaser, hvilket resulterer i genaktiverende hypometylering, der kan føre til

genaktivering af tumorundertrykkende gener, induktion af celledifferentiering eller fremadskridende

aldring af celler efterfulgt af programmeret celledød.

Klinisk erfaring

Anvendelse af Dacogen blev studeret i et åbent, randomiseret fase III-multicenterstudie (DACO-016)

hos forsøgspersoner med nydiagnosticeret de novo eller sekundær AML i henhold til

WHO-klassifikationen. Dacogen (n = 242) blev sammenlignet med den valgte behandling (TC,

n = 243), der bestod af patientens valg i henhold til lægens råd om enten understøttende pleje alene

(n = 28, 11,5 %) eller 20 mg/m

cytarabin subkutant en gang dagligt 10 dage i træk, hvilket blev

gentaget hver 4. uge (n = 215, 88,5 %). Dacogen blev administreret over 1 time som intravenøs

infusion af 20 mg/m

en gang dagligt 5 dage i træk hver 4. uge.

Personer, der ansås for egnede kandidater til standard-induktionskemoterapi, blev ikke inkluderet i

studiet, hvilket fremgår af baselineværdierne nedenfor. Median alder for ”intent-to-treat-populationen”

(ITT) var 73 år (interval 64 til 91 år). 36 % af forsøgspersonerne havde ugunstig cytogenetik ved

baseline. Resten af forsøgspersonerne havde intermediær cytogenetik. Patienter med gunstig

cytogenetik blev ikke inkluderet i studiet. 25 % af forsøgspersonerne havde ECOG performance status

≥ 2. 88 % af forsøgspersonerne havde signifikant komorbiditet (fx infektion, nedsat hjertefunktion,

nedsat lungefunktion). Inddelt efter race fik 209 (86,4 %) hvide patienter og 33 (13,6 %) asiatiske

patienter Dacogen.

Studiets primære endepunkt var samlet overlevelse. Det sekundære endepunkt var komplet remission,

hvilket blev vurderet ved gennemgang af uafhængige eksperter. Progressionsfri overlevelse og

hændelsesfri overlevelse udgjorde de tertiære endepunkter.

Median samlet overlevelse i ITT-populationen var 7,7 måneder hos forsøgspersoner, der fik Dacogen,

sammenlignet med 5,0 måneder hos forsøgspersoner i TC-gruppen (hazard ratio 0,85; 95 % CI: 0,69,

1,04, p = 0,1079). Forskellen var ikke statistisk signifikant, men der var en tendens til forbedring af

overlevelse med 15 % reduktion i risikoen for død hos forsøgspersoner i Dacogen-gruppen (figur 1).

Efter censurering af potentielt sygdomsmodificerende behandling (dvs. induktionskemoterapi eller

hypometylerende middel) viste analysen for samlet overlevelse 20 % reduktion af risikoen for død hos

forsøgspersoner i Dacogen-gruppen [HR = 0,80, (95 % CI: 0,64, 0,99, p-værdi = 0,0437)].

Figur 1

Samlet overlevelse (ITT-populationen)

I en analyse med yderligere 1 års modne overlevelsesdata viste Dacogens påvirkning af den samlede

overlevelse en klinisk forbedring sammenlignet med TC-gruppen (henholdsvis 7,7 måneder vs.

5,0 måneder, hazard ratio = 0,82, 95 % CI: 0,68, 0,99, nominel p-værdi = 0,0373, figur 2).

Tid (måneder)

DACOGEN

Total TC

Dødsfald (%)

197 (81)

199 (82)

Median

95 % CI

(6,2, 9,2)

(4,3, 6,3)

HR (95 % CI):

0,85 (0,69, 1,04)

Logrank p-værdi:

0,1079

Antal forsøgspersoner i risikogruppen

DACOGEN

Total TC

Procentdel forsøgspersoner i live

Figur 2

Analyse af modne samlede overlevelsesdata (ITT-populationen)

Ud fra den indledende analyse af ITT-populationen blev der opnået en statistisk signifikant forskel i

komplet remission (CR + CRp) til fordel for forsøgspersonerne i Dacogen-gruppen, 17,8 % (43/242)

sammenlignet med TC-gruppen, 7,8 % (19/243). Behandlingsforskel 9,9 % (95 % CI: 4,07, 15,83),

p = 0,0011. Den mediane tid til bedste respons og median varighed af bedste respons hos patienter, der

opnåede CR eller CRp, var henholdsvis 4,3 måneder og 8,3 måneder. Progressionsfri overlevelse var

signifikant længere hos forsøgspersoner i Dacogen-gruppen: 3,7 måneder (95 % CI: 2,7; 4.6)

sammenlignet med forsøgspersoner i TC-gruppen: 2,1 måneder (95 % CI: 1,9; 3,1); hazard ratio 0,75

(95 % CI: 0,62, 0,91), p = 0,0031. Disse resultater samt andre endepunkter fremgår af tabel 2.

Tabel 2:

Andre endepunkter til effektvurdering i studiet DACO-016 (ITT-populationen)

Udfald

Dacogen

n = 242

TC (samlet gruppe)

n = 243

p-værdi

CR + CRp

43 (17,8 %)

19 (7,8 %)

0,0011

ELLER = 2,5

(1,40; 4,78)

38 (15,7 %)

18 (7,4 %)

(2,5; 4,1)

(1,9; 2,8)

0,0025

HR = 0,75

(0,62; 0,90)

(2,7; 4,6)

(1,9; 3,1)

0,0031

HR = 0,75

(0,62/0,91)

CR = komplet remission; CRp = komplet remission med inkomplet normalisering af trombocyttal, EFS = overlevelse uden

hændelser, PFS = progressionsfri overlevelse, OR = odds ratio, HR = hazard ratio

- = Ikke evaluerbar

Rapporteret som median måneder

95 % konfidensintervaller

Tid (måneder)

DACOGEN

Total TC

Dødsfald (%)

219 (90)

227 (93)

Median

95 % CI

(6,2, 9,2)

(4,3, 6,3)

HR (95 % CI):

0,82 (0,68, 0,99)

Logrank p-værdi:

0,0373

Antal forsøgspersoner i risikogruppen

DACOGEN

Total TC

Procentdel forsøgspersoner i live

Samlet overlevelse og komplet remission i præspecificerede sygdomsrelaterede undergrupper (dvs.

cytogenetisk risiko, ECOG-score [Eastern Cooperative Oncology Group], alder, AML-type og

baselineværdier for blaster i knoglemarv) stemte overens med resultaterne i den samlede

studiepopulation.

Anvendelse af Dacogen til initial behandling blev også evalueret i et åbent fase 2-studie med en enkelt

gruppe (DACO-017) hos 55 forsøgspersoner > 60 år med AML i henhold til WHO-klassifikationen.

Det primære endepunkt var komplet remission (CR), og det blev vurderet af uafhængige eksperter.

Studiets sekundære endepunkt var samlet overlevelse. Dacogen blev administreret over 1 time som

intravenøs infusion af 20 mg/m

en gang dagligt 5 dage i træk hver 4. uge. I ITT-analysen var

forekomsten af komplet remission på 23,6 % (95 % CI: 13,2, 37) hos 13/55 forsøgspersoner, der fik

Dacogen. Median tid til CR var 4,1 måneder, og median varighed af CR var 18,2 måneder. Median

samlet overlevelse i ITT-populationen var 7,6 måneder (95 % CI: 5,7, 11,5).

Dacogens sikkerhed og virkning er ikke blevet evalueret hos patienter med akut promyelocytisk

leukæmi eller CNS-leukæmi.

Pædiatrisk population

Et fase I/II åbent multicenterstudie evaluerede Dacogens sikkerhed og virkning ved sekventiel

administration med cytarabin hos børn i alderen 1 måned til < 18 år med recidiverende eller refraktær

AML. I dette studie blev der sammenlagt inkluderet 17 forsøgspersoner, som fik Dacogen 20 mg/m

hvoraf 9 forsøgspersoner fik cytarabin 1 g/m

og 8 forsøgspersoner fik den maksimalt tolererede dosis

på 2 g/m

cytarabin. Forsøgsbehandlingen blev seponeret hos alle forsøgspersoner. Årsagerne til

seponering af behandlingen omfattede sygdomsprogression (12 [70,6 %] forsøgspersoner), at

forsøgspersonerne overgik til transplantation (3 [17,6 %]), investigators beslutning (1 [5,9 %]) og

"andet" (1 [5,9 %]). De rapporterede bivirkninger var i overensstemmelse med Dacogens kendte

sikkerhedsprofil hos voksne (se pkt. 4.8). På baggrund af disse negative resultater må Dacogen ikke

anvendes til børn med AML i alderen < 18 år, da virkningen ikke er klarlagt (se pkt. 4.2).

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

Decitabins populationsfarmakokinetiske (PK) parametre for populationen stammer fra 3 kliniske

studier med 45 patienter med AML eller myelodysplastisk syndrom (MDS), der anvendte et 5-døgns

regime. I hvert studie blev decitabins PK evalueret på femtedagen i den første behandlingscyklus.

Fordeling

Decitabins farmakokinetik efter intravenøs administration over 1 time blev beskrevet ved hjælp af en

lineær 3-kompartmentmodel kendetegnet ved hurtig elimination fra det centrale kompartment og ved

relativt langsom distribution fra det perifere kompartment. Decitabins PK parametre for en typisk

patient (vægt 70 kg/legemsoverflade 1,73 m

) fremgår af tabel 3 nedenfor.

Tabel 3:

Oversigt over populationsfarmakokinetisk analyse af en typisk patient, der fik en

daglig infusion over 1 time af Dacogen 20 mg/m

2

i 5 dage hver 4. uge

Parameter

Forventet værdi

95 % CI

(ng/ml)

88,5 – 129

(ng.h/ml)

480 – 695

68,2

54,2 – 79,6

84,1 – 153

CL (l/h)

249 – 359

Den samlede dosis pr. cyklus var 100 mg/m

Decitabin udviser lineær PK og når steady state-koncentrationer i løbet af ½ time efter den intravenøse

infusion. Baseret på modelsimulering var PK parametrene uafhængige af tid (dvs. de ændrede sig ikke

fra den ene cyklus til den næste), og der forekom ingen akkumulation med dette behandlingsregime.

Decitabins binding til plasmaprotein er ubetydelig (< 1 %). Decitabins Vd

hos cancerpatienter er høj,

hvilket indikerer fordeling til perifere væv. Der er ikke påvist afhængighed af alder,

kreatininclearance, total bilirubin eller sygdom.

Biotransformation

Intracellulært aktiveres decitabin gennem sekventiel phosphorylering via phosphokinase til det

tilsvarende triphosphat, som så inkorporeres af DNA-polymerase. In vitro-data vedrørende

metabolisme og resultaterne af et studie af den totale omsætning hos mennesker indikerer, at cytokrom

P450-systemet ikke er involveret i decitabins metabolisme. Decitabin omdannes formentlig primært

gennem deaminering ved cytidindeaminase i lever, nyrer, tarmepitel og blod. Resultaterne af studiet af

total omsætning hos mennesker viste, at uomdannet decitabin udgjorde ca. 2,4 % af den totale

radioaktivitet i plasma. De væsentligste metabolitter i blodcirkulationen formodes ikke at være

farmakologisk aktive. Forekomst af disse metabolitter i urinen sammen med en høj total clearance fra

organismen og lav udskillelse med urinen af uomdannet decitabin (~4 % af dosis) indikerer, at

decitabin i væsentlig grad omdannes in vivo. In vitro-studier viser, at decitabin ikke hæmmer eller

inducerer CYP450-enzymer i et omfang, der overstiger 20 gange den maksimale observerede

plasmakoncentration (C

). CYP-medierede lægemiddelinteraktioner forventes derfor ikke, og det er

usandsynligt, at der vil forekomme interaktion mellem decitabin og lægemidler, der omdannes via

dette system. Desuden viser in vitro-data, at decitabin er et dårligt substrat for P-gp.

Elimination

Middeltallet for plasmaclearance efter intravenøs administration hos forsøgspersoner med cancer var

> 200 l/time med moderate interindividuelle variationer (variationskoefficient [CV] ca. 50 %).

Udskillelse af uomdannet lægemiddelstof synes kun at spille en mindre rolle i eliminationen af

decitabin.

Resultaterne af et studie af den totale omsætning af radioaktivt

C-decitabin hos cancerpatienter viste,

at 90 % af den administrerede dosis decitabin (4 % uomdannet stof) udskilles i urinen.

Yderligere oplysninger om særlige populationer

Virkningerne af nedsat nyre- eller leverfunktion, køn, alder eller race på decitabins farmakokinetik er

ikke undersøgt formelt. Oplysninger om særlige populationer stammede fra farmakokinetiske data fra

de 3 studier angivet ovenfor og fra et fase 1-studie med forsøgspersoner med MDS (N = 14;

15 mg/m

over 3 timer hver 8. time i 3 dage).

Ældre

Populationsfarmakokinetiske analyser har vist, at decitabins farmakokinetik ikke er afhængig af alder

(det undersøgte interval er 40 til 87 år; median 70 år).

Pædiatrisk population

Populationsfarmakokinetisk analyse af decitabin påviste, at der ikke er nogen forskelle i decitabins

farmakokinetiske parametre for pædiatriske patienter med AML kontra voksne med AML eller MDS,

når der er taget højde for legemsstørrelse.

Køn

Populationsfarmakokinetisk analyse af decitabin har ikke påvist kliniske relevante forskelle mellem

mænd og kvinder.

Race

De fleste patienter i analyserne var kaukasere. De populationsfarmakokinetiske analyser af decitabin

indikerede, at race tilsyneladende ikke påvirker eksponeringen for decitabin.

Nedsat leverfunktion

Decitabins PK er ikke formelt undersøgt hos patienter med nedsat leverfunktion. Resultaterne af et

studie af total omsætning hos mennesker og de ovennævnte in vitro-forsøg indikerede, at

CYP-enzymer sandsynligvis ikke indgår i metabolismen af decitabin. Desuden indikerede de

begrænsede data fra de populationsfarmakokinetiske analyser, at de PK parametre ikke i væsentlig

grad afhang af den totale bilirubinkoncentration, til trods for de meget varierede værdier for total

bilirubin. Eksponeringen for decitabin vil således næppe være påvirket hos patienter med nedsat

leverfunktion.

Nedsat nyrefunktion

Decitabins PK er ikke formelt undersøgt hos patienter med nedsat nyrefunktion. Den populations PK

analyse af de begrænsede decitabindata indikerede, at ingen PK parametre var signifikant afhængige af

normaliseret kreatininclearance, som er en indikator for nyrefunktionen. Eksponeringen for decitabin

vil således næppe være påvirket hos patienter med nedsat nyrefunktion.

5.3

Prækliniske sikkerhedsdata

Der er ikke udført formelle karcinogenicitetsstudier med decitabin. Det er påvist i litteraturen, at

decitabin potentielt kan være karcinogent. De foreliggende data fra in vitro- og in vivo-studier udgør

tilstrækkelig dokumentation for, at decitabin har genotoksisk potentiale. Data fra litteraturen indikerer

desuden, at decitabin har bivirkninger på alle aspekter af reproduktionscyklen, herunder fertilitet,

embryoføtal udvikling og postnatal udvikling. Toksicitetsstudier med gentagne doser over flere

cyklusser til rotter og kaniner har indikeret, at den primære toksicitet var myelosuppression, hvilket

omfatter påvirkning af knoglemarven, som var reversibel efter indstilling af behandlingen.

Gastrointestinal toksicitet forekom også, og hos handyr sås testikulær atrofi, som ikke blev

normaliseret i løbet af den tid, der var fastsat til bedring. Generel toksicitet efter administration af

decitabin var sammenlignelig hos neonatale/juvenile rotter og ældre rotter. Neuroadfærdsmæssig

udvikling og reproduktionsevne blev ikke påvirket, når neonatale/juvenile rotter blev behandlet ved

dosisniveauer, der inducerede myelosuppression. Se pkt. 4.2 for oplysninger om pædiatrisk

anvendelse.

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

Kaliumdihydrogenphosphat (E340)

Natriumhydroxid (E524)

Saltsyre (til justering af pH)

6.2

Uforligeligheder

Dette lægemiddel må ikke blandes med andre lægemidler end dem, der er anført under pkt. 6.6.

6.3

Opbevaringstid

Uåbnet hætteglas:

3 år.

Rekonstitueret og fortyndet opløsning

Inden for 15 minutter efter rekonstitution (i 10 ml steril vand til injektionsvæsker) skal koncentratet

fortyndes yderligere med kold (2 °C - 8 °C) infusionsvæske. Den tilberedte og fortyndede opløsning til

intravenøs infusion kan maksimalt opbevares i 3 timer ved 2 °C - 8 °C efterfulgt af op til 1 time ved

stuetemperatur (20 °C - 25 °C) før administration.

Ud fra et mikrobiologisk synspunkt skal lægemidlet anvendes inden for det ovenfor anbefalede

tidsrum. Brugeren er ansvarlig for at overholde de anbefalede opbevaringstider og -betingelser og for

at sikre, at rekonstitutionen blev udført under aseptiske betingelser.

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Må ikke opbevares ved temperaturer over 25 °C.

Opbevaringsforhold efter rekonstitution og fortynding af lægemidlet, se pkt. 6.3.

6.5

Emballagetype og pakningsstørrelser

Klart, farveløst, 20 ml hætteglas af type I-glas, forseglet med en butylgummiprop og en

aluminiumsforsegling med flip-off plasthætte, der indeholder 50 mg decitabin.

Pakningsstørrelse: 1 hætteglas.

6.6

Regler for bortskaffelse og anden håndtering

Anbefalet fremgangsmåde for sikker håndtering

Undgå, at huden kommer i kontakt med opløsningen - anvend beskyttelseshandsker.

Standardprocedurer for håndtering af cytostatika skal følges.

Rekonstitutionsmetode

Pulveret bør rekonstitueres under aseptiske betingelser med 10 ml vand til injektionsvæsker. Efter

rekonstitution indeholder 1 ml ca. 5 mg decitabin med pH 6,7 til 7,3. Inden for 15 minutter efter

rekonstitution skal opløsningen fortyndes yderligere med kold infusionsvæske (9 mg/ml [0,9 %]

natriumchlorid injektionsvæske eller 5 % glukoseopløsning til injektion) til en endelig koncentration

på 0,15 til 1,0 mg/ml. Opbevaringsforhold efter rekonstitution, se pkt. 6.3.

Dacogen må ikke gives som infusion gennem samme intravenøse drop som andre lægemidler.

Bortskaffelse

Dette lægemiddel er kun til engangsbrug. Ikke anvendt lægemiddel samt affald heraf skal bortskaffes i

henhold til lokale retningslinjer.

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Janssen-Cilag International NV

Turnhoutseweg 30

B-2340 Beerse

Belgien

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (-NUMRE)

EU/1/12/792/001

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF

TILLADELSEN

Dato for første markedsføringstilladelse: 20 september 2012

Dato for seneste fornyelse: 22 maj 2017

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

Yderligere oplysninger om dette lægemiddel findes på Det Europæiske Lægemiddelagenturs

hjemmeside http://www.ema.europa.eu/.

30 Churchill Place

Canary Wharf

London E14 5EU

United Kingdom

An agency of the European Union

Telephone

+44 (0)20 3660 6000

Facsimile

+44 (0)20 3660 5555

Send a question via our website

www.ema.europa.eu/contact

© European Medicines Agency, 2016. Reproduction is authorised provided the source is acknowledged.

EMA/344257/2016

EMEA/H/C/002221

EPAR – sammendrag for offentligheden

Dacogen

decitabin

Dette er et sammendrag af den europæiske offentlige vurderingsrapport (EPAR) for Dacogen. Det

forklarer, hvordan Udvalget for Lægemidler til Mennesker (CHMP) vurderede lægemidlet og nåede frem

til sin udtalelse til fordel for udstedelse af en markedsføringstilladelse og til sine anbefalinger om

anvendelsesbetingelserne for Dacogen.

Hvad er Dacogen?

Dacogen er et pulver, der blandes til en infusionsvæske, opløsning, der gives som drop i en vene.

Dacogen indeholder det aktive stof decitabin.

Hvad anvendes Dacogen til?

Dacogen anvendes til at behandle patienter, der netop har fået stillet diagnosen akut melodi leukæmi

(AML), en kræfttype, der påvirker de hvide blodlegemer. Det anvendes hos patienter, som ikke kan få

en traditionel indledende kemoterapi (indledende behandling med kræftlægemidler).

Da antallet af patienter med AML er lavt, betragtes sygdommen som "sjælden", og Dacogen blev

udpeget som "lægemiddel til sjældne sygdomme" den 8. juni 2006.

Hvordan anvendes Dacogen?

Lægemidlet udleveres kun efter recept. Behandling med Dacogen bør indledes under opsyn af en læge

med erfaring i at anvende kemoterapi.

Dacogen gives i en vene ved en infusion, der varer en time. Dosis afhænger af patientens højde og

vægt. Over et fire ugers behandlingsforløb gives Dacogen dagligt de første fem dage. Der anbefales

mindst fire behandlingsforløb, men de kan fortsættes, så længe som AML stadig holdes under kontrol.

Hvis patienten får svære bivirkninger, kan lægen beslutte at udsætte eller standse behandlingen med

Dacogen.

Dacogen

EMA/344257/2016

Side 2/3

Hvordan virker Dacogen?

Det aktive stof i Dacogen, decitabin, er en "cytidindeoxynukleosid-analog". Det vil sige, at det ligner

cytidindeoxynukleosid, der er en grundlæggende byggesten i cellernes genetiske materiale. I kroppen

omdannes decitabin til decitabintrifosfat, som derefter indbygges i dna, hvor det blokerer enzymerne

dna-metyltransferaser (DNMT). Disse enzymer er ansvarlige for kræftens opståen og udvikling. Ved at

blokere DNMT forhindrer decitabin kræftcellerne i at dele sig, og dermed dør de.

Hvordan blev Dacogen undersøgt?

Dacogen blev undersøgt i en hovedundersøgelse, der omfattede 485 voksne, som netop havde fået

stillet diagnosen AML, men som ikke kan få en traditionel indledende kemoterapi. Dacogen blev

sammenlignet med enten støttebehandling (enhver medicin eller teknik, der anvendes til at hjælpe

patienterne, bortset fra kræftmedicin og operation) eller lavdosis cytarabin (et andet lægemiddel mod

kræft). Behandlingen fortsatte, så længe det var til fordel for patienterne. Behandlingens virkning blev

hovedsagelig bedømt på, hvor længe patienterne overlevede.

Hvilken fordel viser undersøgelserne, at der er ved Dacogen?

De patienter, der fik Dacogen, levede i gennemsnit 7,7 måneder, sammenholdt med 5,0 måneder for

patienter, der fik støttende behandling eller behandling med cytarabin.

Hvilken risiko er der forbundet med Dacogen?

De hyppigste bivirkninger ved Dacogen (som optrådte hos flere end 35 % af patienterne) er feber,

anæmi (for lavt antal røde blodlegemer) og trombocytopeni (for lavt antal blodplader). De hyppigste

alvorlige bivirkninger (som optrådte hos flere end 20 % af patienterne) er lungebetændelse,

trombocytopeni, neutropeni (for lavt antal neutrofiler, der er en type hvide blodlegemer), febril

neutropeni (for lavt antal hvide blodlegemer med feber) og anæmi.

Dacogen må ikke gives til ammende kvinder. Da det ikke vides, om det aktive stof udskilles i

modermælk, skal patienter, der ammer, ophøre dermed, hvis de skal behandles med Dacogen.

Den fuldstændige liste over begrænsninger og bivirkninger ved Dacogen fremgår af indlægssedlen.

Hvorfor blev Dacogen godkendt?

CHMP fandt, at forbedringen i overlevelse med Dacogen hos patienter med AML var beskeden, men

relevant, idet fordelene ved de nuværende behandlingsmuligheder er begrænsede hos patienter, som

ikke kan få en traditionel indledende kemoterapi. Der var ingen større sikkerhedsmæssige

betænkeligheder forbundet med Dacogen, og den overordnede sikkerhedsprofil svarede til

sikkerhedsprofilen af lavdosis cytarabin bortset fra visse bivirkninger såsom infektioner og neutropeni,

som var mere almindelige med Dacogen. CHMP besluttede, at fordelene ved Dacogen opvejer risiciene,

og anbefalede udstedelse af en markedsføringstilladelse for Dacogen.

Hvilke foranstaltninger træffes der for at sikre risikofri og effektiv

anvendelse af Dacogen?

Der er desuden anført anbefalinger og forholdsregler i produktresuméet og indlægssedlen, som

patienter og sundhedspersonale skal følge for at sikre risikofri og effektiv anvendelse af Dacogen.

Dacogen

EMA/344257/2016

Side 3/3

Andre oplysninger om Dacogen

Europa-Kommissionen udstedte en markedsføringstilladelse med gyldighed i hele Den Europæiske

Union for Dacogen den 20. september 2012.

Den fuldstændige EPAR for Dacogen findes på agenturets websted under:

ema.europa.eu/Find

medicine/Human medicines/European public assessment reports. Hvis du ønsker yderligere

oplysninger om behandling med Dacogen, kan du læse indlægssedlen (også en del af denne EPAR)

eller kontakte din læge eller dit apotek.

Sammendraget af udtalelsen fra Udvalget for Lægemidler til Sjældne Sygdomme om Dacogen findes

på agenturets websted under:

ema.europa.eu/Find medicine/Human medicines/Rare disease

designation.

Dette sammendrag blev sidst ajourført i 06-2016.

Andre produkter

search_alerts

share_this_information