Cloriocard 75 mg filmovertrukne tabletter

Indlægsseddel: Information til brugeren

Cloriocard 75 mg filmovertrukne tabletter

clopidogrel

Læs denne indlægsseddel grundigt, inden du begynder at tage dette lægemiddel, da den

indeholder vigtige oplysninger.

Gem indlægssedlen. Du kan få brug for at læse den igen.

Spørg lægen eller apotekspersonalet, hvis der er mere, du vil vide.

Lægen har ordineret dette lægemiddel til dig personligt. Lad derfor være med at give medicinen

til andre. Det kan være skadeligt for andre, selvom de har de samme symptomer, som du har.

Kontakt lægen eller apotekspersonalet, hvis du får bivirkninger, herunder bivirkninger, som ikke

er nævnt her. Se afsnit 4.

Se den nyeste indlægsseddel på www.indlaegsseddel.dk.

Oversigt over indlægssedlen

Virkning og anvendelse

Det skal du vide, før du begynder at tage Cloriocard

Sådan skal du tage Cloriocard

Bivirkninger

Opbevaring

Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger

1.

Virkning og anvendelse

Cloriocard indeholder clopidogrel og tilhører en gruppe af lægemidler, der kaldes blodpladehæmmere.

Blodplader er meget små bestanddele i blodet. De klumper sig sammen, når blodet størkner.

Blodpladehæmmere forhindrer, at blodpladerne klumper sig sammen, og de nedsætter derfor risikoen

for, at der dannes blodpropper (en proces, der kaldes trombose).

Cloriocard tages af voksne for at forhindre, at der dannes blodpropper (tromboser) i forkalkede

blodkar (arterier), en proces, der kaldes aterotrombose, og som kan medføre aterotrombotiske

hændelser (såsom slagtilfælde, hjerteanfald eller død).

Din læge har ordineret Cloriocard for at forebygge dannelsen af blodpropper og mindske de risici, der

er forbundet med disse svære hændelser, fordi:

Du lider af forkalkede blodkar (også kaldet aterosklerose).

Du tidligere har haft et hjerteanfald, et slagtilfælde eller en sygdom, der kaldes perifer arteriel

sygdom.

Du har haft svære brystsmerter, der også kaldes ’ustabil angina pectoris’ eller

‘myokardieinfarkt’ (hjertetilfælde). Lægen har til behandling af disse lidelser muligvis sat en

såkaldt stent i det tilstoppede eller forsnævrede blodkar for at genoprette en effektiv

blodgennemstrømning. Lægen vil samtidig ordinere acetylsalicylsyre (et stof, der findes i

mange lægemidler mod smerter og feber samt mod blodpropper).

Du har uregelmæssig hjerterytme (en sygdom kaldet "atrieflimren") og ikke må tage medicin

kendt som orale antikoagulantia (vitamin K-antagonister), der kan forebygge dannelsen af nye

blodpropper og forhindre eksisterende blodpropper i at vokse. Du bør være blevet informeret

om, at "orale antikoagulantia" er mere effektive mod denne sygdom end acetylsalicylsyre eller

kombinationen af Cloriocard og acetylsalicylsyre. Din læge bør have udskrevet Cloriocard plus

acetylsalicylsyre, hvis du ikke må tage "orale antikoagulantia", og du ikke har risiko for alvorlig

blødning

Lægen kan have foreskrevet anden anvendelse eller dosering end angivet i denne information. Følg

altid lægens anvisning og oplysningerne på doseringsetiketten.

2.

Det skal du vide, før du begynder at tage Cloriocard

Tag ikke Cloriocard

hvis du er allergisk over for clopidogrel eller et af de øvrige indholdsstoffer (angivet i afsnit 6).

hvis du har en sygdom, der forårsager blødning, som mavesår eller hjerneblødning.

hvis du lider af en alvorlig leversygdom.

Tal med lægen, inden du begynder at tage Cloriocard, hvis du mener, at noget af ovennævnte gør sig

gældende for dig, eller hvis du er i tvivl om, hvorvidt det gør sig gældende for dig.

Advarsler og forsigtighedsregler

Kontakt lægen, før du tager Cloriocard, hvis nogen af følgende situationer gør sig gældende for dig:

hvis du har en risiko for blødning f.eks. på grund af:

En sygdom, der øger din risiko for indre blødninger (f.eks. mavesår).

En sygdom i blodet, der disponerer dig for indre blødninger (blødninger i kroppens væv,

organer eller led).

En nylig, alvorlig tilskadekomst.

En nylig operation (også tandindgreb).

En planlagt operation (også tandindgreb) inden for den næste uge.

hvis du har haft en blodprop i et blodkar i hjernen (iskæmisk slagtilfælde) inden for den sidste

uge.

hvis du har en nyre- eller leversygdom.

hvis du har haft allergi over for eller en reaktion på et lægemiddel, der anvendes til at behandle

din sygdom.

Under behandlingen med Cloriocard:

Du skal fortælle det til lægen, hvis du skal have foretaget en operation (også et tandindgreb).

Du skal også straks fortælle det til lægen, hvis du får en sygdom (kaldet trombotisk

trombocytopenisk purpura eller TTP) med feber og blå mærker under huden, der eventuelt kan

vise sig som røde prikker, og eventuelt med uforklarlig og udtalt træthed, forvirring, gulfarvning

af huden eller øjnene (gulsot) (se afsnit 4 ”Bivirkninger”).

Hvis du skærer dig eller kommer til skade, kan det vare længere end normalt, før blødningen

stopper. Dette hænger sammen med medicinens virkemåde, da den hindrer blodet i at størkne.

Dette er som regel ikke noget problem ved mindre snit og tilskadekomster, for eksempel hvis du

skærer dig selv under barberingen. Dog skal du straks kontakte lægen, hvis en blødning giver

anledning til bekymring (se afsnit 4 “Bivirkninger”).

Lægen vil eventuelt tage nogle blodprøver.

Børn og unge

Anvend ikke dette lægemiddel til børn, da det er uden effekt på dem.

Brug af anden medicin sammen med Cloriocard

Fortæl altid lægen eller apotekspersonalet, hvis du bruger anden medicin eller har gjort det for nylig.

Nogle lægemidler kan påvirke virkningen af Cloriocard og omvendt.

Det er især vigtigt, at du fortæller det til lægen, hvis du tager:

medicin, der kan øge risikoen for blødning, såsom:

orale antikoagulantia, der er blodfortyndende medicin.

non-steroide antiinflammatoriske lægemidler, der sædvanligvis anvendes mod smerter

og/eller betændelse i muskler og led.

heparin eller anden blodfortyndende medicin via indsprøjtning.

ticlopidin, der er anden medicin mod blodpropper.

selektive serotoningenoptagelseshæmmere (inklusive, men ikke begrænset til fluoxetin

eller fluvoxamin), medicin der normalt anvendes mod depression.

omeprazol eller esomeprazol, der er medicin mod mavegener.

fluconazol eller voriconazol, der er medicin mod svampeinfektioner.

antiretrovirale lægemidler (hiv-medicin).

carbamazepin, medicin mod visse former for epilepsi.

moclobemid, medicin mod depression.

repaglinid, medicin til behandling af diabetes.

paclitaxel, medicin til behandling af kræft.

Hvis du har haft svære brystsmerter (ustabil angina pectoris eller hjerteanfald), vil din læge eventuelt

ordinere Cloriocard sammen med acetylsalicylsyre, der er et stof, som findes i mange smertestillende

og febersænkende lægemidler. Lejlighedsvis brug af acetylsalicylsyre (højst 1.000 mg i døgnet)

forårsager som regel ingen problemer, men langvarig brug skal drøftes med lægen.

Brug af Cloriocard sammen med mad og drikke

Cloriocard kan tages sammen med eller uden mad.

Graviditet og amning

Det er bedst at undgå dette lægemiddel under graviditet.

Hvis du er gravid, har mistanke om, at du er gravid, eller planlægger at blive gravid, skal du spørge

din læge eller apotekspersonalet til råds, før du tager dette lægemiddel. Hvis du bliver gravid, mens du

tager Cloriocard, skal du straks kontakte lægen, da det frarådes at tage Cloriocard under graviditeten.

Du må ikke amme, mens du tager denne medicin.

Hvis du ammer eller planlægger at amme, skal du spørge din læge til råds, før du tager dette

lægemiddel.

Trafik- og arbejdssikkerhed

Cloriocard påvirker sandsynligvis ikke din evne til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner.

3.

Sådan skal du tage Cloriocard

Tag altid lægemidlet nøjagtigt efter lægens eller apotekspersonalets anvisning. Er du i tvivl, så spørg

lægen eller apotekspersonalet.

Den anbefalede dosis, herunder også til patienter med ”atrieflimmer” (uregelmæssig hjerterytme), er 1

Cloriocard-tablet på 75 mg daglig på samme tidspunkt hver dag. Tabletten indtages gennem munden

med eller uden mad.

Hvis du har haft svære brystsmerter (ustabil angina pectoris eller hjerteanfald), vil lægen eventuelt

give dig 300 mg clopidogrel (4 tabletter på 75 mg) én gang ved behandlingens start.

Derefter er den

anbefalede dosis 1 tablet Cloriocard-tablet på 75 mg daglig

som beskrevet ovenfor.

Du skal blive ved med at tage Cloriocard, så længe din læge ordinerer det.

Hvis du har taget for meget Cloriocard

Kontakt lægen, skadestuen eller apoteket, hvis du har taget mere af Cloriocard, end der står i denne

information, eller mere end lægen har foreskrevet (og du føler dig utilpas). Det øger risikoen for

blødninger.

Hvis du har glemt at tage Cloriocard

Hvis glemmer at tage en dosis Cloriocard, men husker det, inden der er gået 12 timer fra det

sædvanlige tidspunkt, skal du straks tage tabletten og derefter tage den næste tablet på det sædvanlige

tidspunkt.

Hvis der er gået mere end 12 timer, skal du blot tage den næste enkeltdosis til sædvanlig tid. Du må

ikke tage en dobbeltdosis som erstatning for den glemte tablet.

Hvis du holder op med at tage Cloriocard

Du må kun holde pause eller stoppe behandlingen efter aftale med lægen.

Kontakt lægen eller

apoteket, hvis du ønsker at stoppe behandlingen.

Spørg lægen eller apotekspersonalet, hvis der er noget, du er i tvivl om.

4.

Bivirkninger

Dette lægemiddel kan som al anden medicin give bivirkninger, men ikke alle får bivirkninger.

Kontakt straks lægen, hvis du får:

feber, tegn på en infektion eller udtalt træthed. Det kan skyldes en sjælden form for fald i

antallet af blodlegemer.

tegn på leverproblemer, såsom gulfarvning af huden og/eller øjnene (gulsot) med eller uden

blødninger, der ses som røde pletter under huden, og/eller forvirring (se afsnit 2 'Advarsler og

forsigtighedsregler').

hævelser i munden eller hudlidelser som hududslæt og kløende blisterdannelse. Det kan være

tegn på en overfølsomhedsreaktion.

Den mest almindelige bivirkning

ved Cloriocard er blødning

Blødning kan forekomme som blødning i maven eller tarmene, tendens til blå mærker, blodansamling

(usædvanlig blødning eller blå mærker under huden), næseblod, blodholdig urin. Der er også set få

tilfælde af blødning i øjet, inde i hovedet, i lungerne eller leddene.

Hvis du får langvarig blødning, mens du tager Cloriocard

Hvis du skærer dig eller kommer til skade, kan det vare længere end normalt, før blødningen stopper.

Dette hænger sammen med medicinens virkemåde, da den hindrer blodet i at størkne. Dette er som

regel ikke noget problem ved mindre snit og tilskadekomster, for eksempel hvis du skærer dig selv

under barberingen. Dog skal du straks kontakte lægen, hvis en blødning giver anledning til bekymring

(se afsnit 2 'Advarsler og forsigtighedsregler').

Andre bivirkninger omfatter:

Almindelige:

Kan forekomme hos op til 1 ud af 10 behandlede

diarré, mavesmerter, fordøjelsesbesvær eller halsbrand

Ikke almindelige:

Kan forekomme hos op til 1 ud af 100 behandlede

hovedpine, svimmelhed, prikken eller følelsesløshed

mavesår, betændelse i mavesækken (gastritis; mulige tegn omfatter mavesmerter), opkastning,

kvalme, forstoppelse, luft i maven eller tarmene

hududslæt, kløe

Sjældne:

Kan forekomme hos op til 1 ud af 1.000 behandlede

vertigo (svimmelhed)

forstørrede bryster hos mænd

Meget sjældne:

Kan forekomme hos færre end 1 ud af 10.000 behandlede

gulsot

alvorlige mavesmerter med eller uden rygsmerter (betændelse i bugspytkirtlen, tarmbetændelse)

feber

åndenød - undertiden med hoste

generelle allergiske reaktioner (f.eks. varmefølelse over hele kroppen med pludselig almen

utilpashed og eventuel besvimelse), hævelser i munden, blisterdannelse, hudallergi

ømhed i munden (stomatitis)

blodtryksfald

betændelse i blodkarrene, ofte med hududslæt

forvirring, hallucinationer

ledsmerter, muskelsmerter

smagsforstyrrelser eller mangel på smagssans.

Ikke kendt

(frekvens kan ikke fastslås ud fra tilgængelige data)

overfølsomhedsreaktioner med bryst- eller mavesmerter

vedvarende symptomer på lavt blodsukker.

Derudover kan der eventuelt ses ændringer i dine blod- og urinprøveresultater.

Indberetning af bivirkninger

Hvis du oplever bivirkninger, bør du tale med din læge eller apoteket. Dette gælder også mulige

bivirkninger, som ikke er medtaget i denne indlægsseddel. Du eller dine

pårørende kan også indberette

bivirkninger direkte til Lægemiddelstyrelsen via de oplysninger der fremgår herunder.

Lægemiddelstyrelsen

Axel Heides Gade 1

DK-2300 København S

Websted: www.meldenbivirkning.dk

Ved at indrapportere bivirkninger kan du hjælpe med at fremskaffe mere information om sikkerheden

af dette lægemiddel.

5.

Opbevaring

Opbevar lægemidlet utilgængeligt for børn.

Brug ikke lægemidlet efter den udløbsdato, der står på æsken og blisterpakningen efter udløbsdato

eller EXP. Udløbsdatoen er den sidste dag i den nævnte måned.

Må ikke opbevares ved temperaturer over 25° C.

Opbevares i original emballage, for at beskytte mod lys og fugt.

Brug ikke lægemidlet, hvis du bemærker synlige tegn på nedbrydning.

Spørg på apoteket, hvordan du skal bortskaffe medicinrester. Af hensyn til miljøet må du ikke smide

medicinrester i afløbet, toilettet eller skraldespanden.

6.

Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger

Cloriocard indeholder

Aktivt stof: clopidogrel.

Hver filmovertrukket tablet indeholder 75 mg clopidogrel (som hydrochlorid).

Øvrige indholdsstoffer i tabletkernen er mikrokrystallinsk cellulose, lavsubstitueret

hydroxypropylcellulose, hydrogeneret ricinusolie og i tabletovertrækket hypromellose (E 464),

titandioxid (E 171), macrogol 400 og rød jernoxid (E 172).

Udseende og pakningsstørrelser

Lyserøde, filmovertrukne, runde tabletter, glatte på begge sider.

De filmovertrukne tabletter er pakket i OPA/Alu/PVC/Alu blister og placeret i en æske.

Pakningsstørrelser:

14, 28, 30, 50, 84, 90, 100 eller 120 filmovertrukne tabletter i blisterkort.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

Indehaver af markedsføringstilladelsen og fremstiller

Indehaver af markedsføringstilladelsen

Sandoz A/S, Edvard Thomsens Vej 14, 2300 København S, Danmark

Fremstiller

Salutas Pharma GmbH, Otto-von-Guericke-Allee, 39179 Barleben, Tyskland

eller

Lek Pharmaceuticals d.d, Verovskova 57, 1526 Ljubljana, Slovenien

eller

S.C. Sandoz, S.R.L., Str. Livezeni nr. 7A, RO-540472 Targu-Mures, Romanien

eller

LEK S.A., ul. Podlipie 16, 95-010 Stryków, Polen

eller

LEK S.A., ul. Domaniewska 50 C, 02-672 Warszawa, Polen

eller

Lek Pharmaceuticals d.d., Trimlini 2D, 9220 Lendava, Slovenien

Dette lægemiddel er godkendt i EEAs medlemslande under følgende navne:

DK, EL, NO, SE: CLORIOCARD

DE, FR: CLOPIDOGREL SANDOZ

IT: Clopidogrel Sandoz GmbH

PT: Clopidogrel Mesiproc

Denne indlægsseddel blev senest revideret 8. november 2019

8. november 2019

PRODUKTRESUMÉ

for

Cloriocard, filmovertrukne tabletter

0.

D.SP.NR.

26129

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

Cloriocard 75 mg filmovertrukne tabletter.

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Hver filmovertrukket tablet indeholder 75 mg clopidogrel (som hydrochlorid).

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.

LÆGEMIDDELFORM

Filmovertrukne tabletter.

Lyserøde, filmovertrukne, runde tabletter, der er glatte på begge sider.

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

Sekundær forebyggelse af aterotrombotiske hændelser

Clopidogrel er indiceret hos:

Voksne patienter med myokardieinfarkt (fra få dage, men ikke over 35 dage),

iskæmisk slagtilfælde (fra 7 dage, men ikke over 6 måneder) eller påviste perifere

kredsløbsforstyrrelser.

Voksne patienter med akut koronarsyndrom:

akut koronarsyndrom uden elevation af ST-segmentet (ustabil angina eller

myokardieinfarkt uden forekomst af Q-takker) inklusive patienter, som får indsat

stent efter perkutant koronarindgreb, i kombination med acetylsalicylsyre (ASA).

akut myokardieinfarkt med elevation af ST-segmentet i kombination med ASA

hos medicinsk behandlede patienter, der er egnede til trombolytisk behandling.

Forebyggelse af aterotrombotiske og tromboemboliske hændelser ved atrieflimren

Hos voksne patienter med atrieflimren, der har mindst én risikofaktor for vaskulære

hændelser, og som ikke kan tage vitamin K-antagonist (VKA)-behandling, og som har en

dk_hum_43756_spc.doc

Side 1 af 19

lav blødningsrisiko, er clopidogrel i kombination med ASA indiceret til forebyggelse af

aterotrombotiske og tromboemboliske hændelser inklusive apopleksi.

For yderligere oplysninger henvises til pkt. 5.1.

4.2

Dosering og indgivelsesmåde

Dosering

Voksne og ældre

Clopidogrel bør gives som en enkelt daglig dosis på 75 mg.

Hos patienter med akut koronarsyndrom:

akut koronarsyndrom uden elevation af ST-segmentet (ustabil angina

pectoris eller myokardieinfarkt uden forekomst af Q-takker): Behandling med

clopidogrel bør indledes med en enkelt initial mætningsdosis på 300 mg, hvorefter

behandlingen består af 75 mg en gang daglig (sammen med acetylsalicylsyre (ASA)

75-325 mg/dag). Da større doser af ASA har været forbundet med en øget

blødningsrisiko, bør dosering af ASA ikke overstige 100 mg. Den optimale varighed

af behandlingen er ikke endeligt fastslået. Kliniske forsøgsdata understøtter

anvendelse i op til 12 måneder, og det største udbytte blev set efter 3 måneder (se pkt.

5.1).

akut myokardieinfarkt med elevation af ST-segmentet: Behandling med

clopidogrel bør bestå af en daglig dosering på 75 mg, indledt med en mætningsdosis

på 300 mg i kombination med ASA og med eller uden trombolytika. Patienter, der er

ældre end 75 år, bør ikke indlede behandlingen med clopidogrel med en

mætningsdosis. Kombinationsterapi bør startes så tidligt som muligt og fortsættes i

mindst 4 uger, efter symptomerne viser sig. Fordelene ved kombinationsbehandlingen

med clopidogrel og ASA ud over 4 uger er ikke blevet undersøgt i denne

sammensætning (se pkt. 5.1).

Hos patienter med atrieflimren bør clopidogrel gives som en enkelt daglig dosis på 75 mg.

ASA-behandling (75-100 mg daglig) bør initieres og fortsættes i kombination med

clopidogrel (se pkt. 5.1).

Hvis patienten har glemt en dosis:

Hvis der er gået mindre end 12 timer fra det sædvanlige doseringstidspunkt: Patienten

skal tage dosen straks og derefter fortsætte med den næste dosis på det sædvanlige

tidspunkt.

Hvis der er gået mere end 12 timer: Patienten skal tage den næste dosis på det

sædvanlige tidspunkt. Der må ikke tages en dobbeltdosis.

Pædiatrisk population

Clopidogrel bør ikke bruges til børn på grund af usikkerhed om virkningen (se pkt.

5.1).

Nedsat nyrefunktion

Der er kun begrænset erfaring med behandling af patienter med nedsat nyrefunktion (se

pkt. 4.4).

Nedsat leverfunktion

Erfaringen med behandling af patienter med moderate leversygdomme, der kan have

blødningstendens, er begrænset. (se pkt. 4.4)

dk_hum_43756_spc.doc

Side 2 af 19

Administration

Til oral anvendelse.

Kan indtages sammen med eller uden mad.

4.3

Kontraindikationer

Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne

anført i pkt. 2 eller pkt. 6.1.

Stærkt nedsat leverfunktion.

Aktiv patologisk blødning såsom peptisk ulcus eller intrakraniel blødning.

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Blødning og hæmatologiske sygdomme

På grund af risikoen for blødninger og hæmatologiske bivirkninger bør det med det samme

overvejes at kontrollere blodstatus og/eller foretage andre passende prøver, hvis der opstår

kliniske symptomer, der tyder på blødninger i løbet af behandlingen (se pkt. 4.8). Ligesom

andre antitrombotiske midler skal clopidogrel anvendes med forsigtighed til patienter med

risiko for tiltagende blødninger pga. traumer, kirurgi eller andre patologiske tilstande samt

til patienter, der samtidigt behandles med ASA, heparin, glykoprotein IIb/IIIa-hæmmere

eller nonsteroide antiinflammatoriske lægemidler (NSAID'er) inklusive cox-2 hæmmere

eller selektive serotoningenoptagelseshæmmere (SSRI’er) , eller andre lægemidler

forbundet med risiko for blødning, såsom pentoxifyllin (se pkt. 4.5). Patienterne skal

kontrolleres omhyggeligt for tegn på blødninger, herunder okkulte blødninger, især i

behandlingens første uger og/eller efter invasive hjerteindgreb eller -kirurgi. Samtidig

administration af clopidogrel og orale antikoagulantia kan ikke anbefales, da det kan øge

blødningstendensen (se pkt. 4.5).

For patienter, der skal have foretaget elektiv kirurgi, og hvor en midlertidig antitrombotisk

effekt ikke er ønskelig, bør clopidogrel seponeres 7 dage før indgrebet. Før planlagt kirurgi

og før ordination af nye lægemidler bør patienten informere sin læge og tandlæge om, at de

tager clopidogrel.

Clopidogrel øger kapillærblødningstiden og bør anvendes med forsigtighed hos patienter

med læsioner, der indebærer øget blødningstendens (specielt gastrointestinalt og

intraokulært).

Patienter i behandling med clopidogrel (alene eller i kombination med ASA) bør

informeres om, at det kan tage længere tid end normalt at standse blødninger, samt at de

bør kontakte deres læge ved enhver usædvanlig blødning (sted eller varighed).

Trombotisk trombocytopenisk purpura (TTP)

Trombotisk trombocytopenisk purpura (TTP) er indberettet i meget sjældne tilfælde hos

patienter i behandling med clopidogrel, enkelte gange efter kort tids brug. Det er

karakteriseret ved trombocytopeni og mikroangiopatisk hæmolytisk anæmi i forbindelse

med enten neurologiske fund, renal dysfunktion eller feber. TTP er en potentielt fatal

tilstand, der kræver øjeblikkelig behandling, der omfatter plasmaferese.

Erhvervet hæmofili

Der er rapporteret om erhvervet hæmofili efter brug af clopidogrel. I tilfælde af bekræftet,

isoleret, aktiveret, forlænget partiel tromboplastintid (aPTT) med eller uden blødning bør

erhvervet hæmofili overvejes. Patienter med en bekræftet diagnose på erhvervet hæmofili

bør behandles af specialister, og clopidogrel bør seponeres.

dk_hum_43756_spc.doc

Side 3 af 19

Nyligt iskæmisk slagtilfælde

På grund af manglende data kan clopidogrel ikke anbefales i de første 7 dage efter akut

iskæmisk slagtilfælde.

Cytochrom P450 2C19 (CYP2C19)

Farmakogenetik: Hos patienter med ringe CYP2C19-metabolisme danner clopidogrel i de

anbefalede doser mindre af den aktive clopidogrel-metabolit og har mindre effekt på

trombocytfunktionen. Der findes tests til bestemmelse af patientens CYP2C19-genotype.

Da clopidogrel delvist metaboliseres til sin aktive metabolit af CYP2C19, forventes brug af

lægemidler, der hæmmer dette enzyms aktivitet, at resultere i et nedsat niveau af

clopidogrels aktive metabolit og en reduceret klinisk effekt. Den kliniske relevans af denne

interaktion er ikke klarlagt. Af forsigtighedshensyn må samtidig brug af stærke eller

moderate CYP2C19-hæmmere frarådes (se pkt. 4.5 for en liste over CYP2C19-hæmmere,

se også pkt. 5.2).

CYP2C8-substrater

Der skal udvises forsigtighed, når patienter på samme tid behandles med clopidogrel og

lægemidler, der er CYP2C8-substrater (se pkt. 4.5).

Krydsreaktioner mellem thienopyridiner

Patienter bør evalueres for tidligere overfølsomhed over for thienopyridiner (såsom

clopidogrel, ticlopidin, prasugrel), da der er rapporteret om krydsreaktioner mellem

thienopyridiner (se pkt. 4.8). Thienopyridiner kan forårsage lette til alvorlige allergiske

reaktioner såsom udslæt og angioødem eller hæmatologiske krydsreaktioner såsom

trombocytopeni og neutropeni. Patienter, der tidligere har udviklet en allergisk og/eller

hæmatologisk reaktion over for en thienopyridin, kan have en øget risiko for at udvikle den

samme eller en anden reaktion over for en anden thienopyridin. Monitorering for tegn på

overfølsomhed tilrådes hos patienter med allergi over for thienopyridiner.

Nedsat nyrefunktion

Der er begrænset erfaring med behandling af patienter med nyresygdom. Derfor skal

clopidogrel anvendes med forsigtighed til disse patienter (se pkt. 4.2).

Nedsat leverfunktion

Der er begrænset erfaring med clopidogrel til patienter med moderat leversygdom, som

kan have blødningstendens. Derfor skal clopidogrel anvendes med forsigtighed til disse

patienter (se pkt. 4.2).

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Lægemidler, der er forbundet med risiko for blødning: Der er en øget risiko for blødning

på grund af mulig additiv effekt. Der skal udvises forsigtighed ved samtidig administration

af lægemidler, der er forbundet med risiko for blødning (se pkt. 4.4).

Orale antikoagulantia: Samtidig administration af clopidogrel og orale antikoagulantia kan

ikke anbefales, da det kan øge blødningstendensen (se pkt. 4.4). Selvom administration af

75 mg clopidogrel dagligt ikke påvirkede farmakokinetikken af S-warfarin eller INR

(International Normaliseret Ratio) hos patienter, der var i langvarig behandling med

warfarin, medfører samtidig administration af clopidogrel og warfarin en øget risiko for

blødning på grund af uafhængige effekter på hæmostasen.

dk_hum_43756_spc.doc

Side 4 af 19

Glykoprotein IIb/IIIa-hæmmere: Clopidogrel skal anvendes med forsigtighed til patienter,

der samtidigt behandles med glykoprotein IIb/IIIa-hæmmere (se pkt. 4.4).

Acetylsalicylsyre (ASA): ASA ændrede ikke på, at clopidogrel hæmmer den

trombocytaggregation, som ADP inducerer, men clopidogrel forstærkede virkningen af

ASA på den trombocytaggregation, som kollagen inducerer. Samtidig indgift af 500 mg

ASA to gange daglig på en enkelt dag øgede imidlertid ikke signifikant den forlængede

kapillærblødningstid, som indgift af clopidogrel bevirkede. Der er mulighed for en

farmakodynamisk interaktion mellem clopidogrel og acetylsalicylsyre, som kan medføre

øget blødningsrisiko. Der rådes derfor til forsigtighed ved samtidig brug (se pkt. 4.4).

Clopidogrel og ASA er dog givet samtidig i op til et år (se pkt. 5.1).

Heparin: I et klinisk forsøg med raske forsøgspersoner gav clopidogrel ikke anledning til

ændring af heparindosis, og det forandrede ikke heparins virkning på koagulationen.

Samtidig indgift af heparin havde ingen virkning på den hæmning af

trombocytaggregationen, som clopidogrel inducerer. Der er mulighed for en

farmakodynamisk interaktion mellem clopidogrel og heparin, som kan medføre øget

blødningsrisiko. Der rådes derfor til forsigtighed ved samtidig brug (se pkt. 4.4).

Trombolytika: Sikkerheden ved samtidig administration af clopidogrel, fibrin eller non-

fibrinspecifikke trombolytiske midler og hepariner blev bedømt hos patienter med akut

myokardieinfarkt. Hyppigheden af klinisk signifikant blødning var den samme som den,

der ses, når trombolytiske midler og heparin indgives samtidig med ASA (se pkt. 4.8).

NSAID’er: I et klinisk forsøg foretaget på raske forsøgspersoner øgede den samtidige

administration af clopidogrel og naproxen okkult gastrointestinalt blodtab. Imidlertid er det

på grund af manglen på interaktionsforsøg med andre NSAID’er ikke umiddelbart klart,

om der er øget risiko for gastrointestinal blødning med alle NSAID-præparater. Derfor bør

samtidig administration af NSAID’er inklusive cox-2 hæmmere og clopidogrel foregå med

forsigtighed (se pkt. 4.4).

SSRI’er: Da SSRI’er påvirker trombocytaktiveringen og øger risikoen for blødning, skal

samtidig administration af SSRI’er og clopidogrel ske med forsigtighed.

Anden samtidig behandling:

En signifikant lavere eksponering for clopidogrels aktive metabolit og reduceret

trombocythæmning er påvist hos hiv-smittede patienter i behandling med ritonavir- eller

cobicistat-boostet antiretroviral terapi (ART). Den kliniske relevans af disse fund er

usikker, men der har været spontane indberetninger fra hiv-smittede patienter i behandling

med boostet antiretroviral terapi, som har oplevet re-okklusive hændelser efter de-

obstruktion eller oplevet trombotiske hændelser under støddosisbehandling med

clopidogrel. Eksponeringen for clopidogrel og den gennemsnitlige trombocythæmning kan

blive nedsat ved samtidig anvendelse af ritonavir. Samtidig anvendelse af clopidogrel og

boostet antiretroviral terapi bør derfor frarådes.

Da clopidogrel delvist metaboliseres til sin aktive metabolit af CYP2C19, forventes brug af

lægemidler, der hæmmer dette enzyms aktivitet, at resultere i et nedsat niveau af

clopidogrels aktive metabolit. Den kliniske relevans af denne interaktion er ikke fastlagt.

Af forsigtighedshensyn må samtidig brug af stærke eller moderate CYP2C19-hæmmere

frarådes (se pkt. 4.5 og pkt. 5.2).

dk_hum_43756_spc.doc

Side 5 af 19

Potente og moderate CYP2C19-hæmmere inkluderer for eksempel omeprazol og

esomeprazol, fluvoxamin, fluoxetin, moclobemid, voriconazol, fluconazol, ticlopidin,

carbamazepin og efavirenz.

Protonpumpehæmmere (PPI):

Administration af 80 mg omeprazol én gang dagligt, enten på samme tidspunkt som

clopidogrel eller med tolv timers mellemrum derfra, nedsatte eksponeringen for den aktive

metabolit med 45 % (initialdosis) og med 40 % (vedligeholdelsesdosis). Denne nedsættelse

var forbundet med en reduktion i trombocytaggregationshæmningen på 39 % (initialdosis)

og på 21 % (vedligeholdelsesdosis). Der må forventes en lignende interaktion mellem

esomeprazol og clopidogrel.

De data, der er indberettet i forbindelse med observerende undersøgelser og kliniske

forsøg, er inkonsekvente, hvad angår de kliniske implikationer af denne farmakokinetiske

(PK)/farmakodynamiske (PD) interaktion med hensyn til større kardiovaskulære

hændelser. Af forsigtighedshensyn må samtidig brug af omeprazol eller esomeprazol

frarådes (se pkt. 4.4).

Der er set mindre udtalte fald i eksponeringen for metabolitten i forbindelse med

pantoprazol og lansoprazol.

Plasmakoncentrationen af den aktive metabolit var nedsat med 20 % (initialdosis) og med

14 % (vedligeholdelsesdosis) ved samtidig administration af 80 mg pantoprazol én gang

dagligt. Dette var forbundet med en reduktion i den gennemsnitlige hæmning af

trombocytaggregationen på hhv. 15 % og 11 %. Disse resultater viser, at clopidogrel kan

administreres sammen med pantoprazol.

Der er ikke set tegn på, at andre lægemidler, der reducerer mavesyren, såsom H2-blokkere

(med undtagelse af cimetidin, der er en CYP2C19-hæmmer) eller antacida, påvirker

clopidogrels trombocytfunktionshæmmende aktivitet.

Andre lægemidler: Der er gennemført en række andre kliniske forsøg med clopidogrel og

anden samtidig medicinering for at undersøge muligheden for farmakodynamisk og

farmakokinetisk interaktion. Der blev ikke observeret nogen klinisk signifikante

farmakodynamiske interaktioner, når clopidogrel blev indgivet samtidig med atenolol,

nifedipin eller både atenolol og nifedipin. Herudover blev clopidogrels farmakodynamiske

aktivitet ikke påvirket signifikant af samtidig administration af phenobarbital eller

østrogen.

Hverken digoxins eller theofyllins farmakokinetik blev ændret ved samtidig administration

af clopidogrel. Antacida påvirkede ikke omfanget af absorptionen af clopidogrel.

Data fra CAPRIE-studiet indikerer, at phenytoin og tolbotamid, der metaboliseres af

CYP2C9, uden risiko kan administreres samtidig med clopidogrel.

Lægemidler, der er CYP2C8-substrater: Det er vist, at clopidogrel kan øge eksponeringen

for repaglinid hos raske frivillige. In vitro studier har vist, at den øgede eksponering for

repaglinid skyldes hæmning af CYP2C8 ved glukuronidmetabolitten af clopidogrel. På

grund af risiko for øget plasmakoncentration skal der udvises forsigtighed ved samtidig

administration af clopidogrel og lægemidler, der primært elimineres ved CYP2C8-

metabolisme (f.eks. repaglinid, paclitaxel) (se pkt. 4.4).

dk_hum_43756_spc.doc

Side 6 af 19

Ud over ovenstående oplysninger om specifik lægemiddelinteraktion er der ikke udført

interaktions-forsøg med clopidogrel og visse lægemidler, som almindeligvis gives til

patienter med aterotrombotiske sygdomme. Imidlertid fik de patienter, som indgik i

kliniske forsøg med clopidogrel, en lang række ledsagende lægemidler såsom diuretika,

beta-blokkere, ACE-hæmmere, calcium-antagonister, kolesterolsænkende midler,

dilatatorer med effekt på koronarkarrene, antidiabetika (inklusive insulin), antiepileptika

samt GPIIb/IIIa-hæmmere, uden at der blev påvist klinisk signifikante uønskede

interaktioner.

4.6

Graviditet og amning

Graviditet

Da der ikke foreligger kliniske data om eksponering for clopidogrel under graviditet,

foretrækkes det, at clopidogrel ikke anvendes under graviditet af sikkerhedsmæssige

årsager.

Dyreforsøg viser ikke direkte eller indirekte skadelige virkninger for graviditet, embryoets/

fostrets udvikling, fødslen eller den postnatale udvikling (se pkt. 5.3).

Amning

Det vides ikke, om clopidogrel udskilles i modermælk hos mennesker. Dyreforsøg har vist,

at clopidogrel udskilles i modermælken. Som forholdsregel bør amning ophøre under

behandling med Cloriocard.

Fertilitet

Clopidogrel påvirkede ikke fertiliteten under dyreforsøg.

4.7

Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner

Ikke mærkning.

Clopidogrel påvirker ikke eller kun i ubetydelig grad evnen til at føre bil og betjene

maskiner.

4.8

Bivirkninger

Resumé af bivirkningsprofilen

Clopidogrel er blevet evalueret sikkerhedsmæssigt hos mere end 44.000 patienter, der har

deltaget i kliniske studier, inklusive over 12.000 patienter, der blev behandlet i mindst 1 år.

Samlet set var clopidogrel 75 mg/dag sammenligneligt med ASA 325 mg/dag i CAPRIE-

studiet uafhængigt af alder, køn og race. De klinisk relevante bivirkninger observeret i

CAPRIE-, CURE-, CLARITY-, COMMIT- og ACTIVE-A-studierne beskrives nedenfor.

Ud over erfaringerne fra de kliniske studier er der spontant blevet rapporteret bivirkninger.

Blødning er den mest almindeligt indrapporterede bivirkning fra både kliniske studier,

såvel som fra post-marketing erfaring, hvor den mestendels blev indrapporteret i løbet af

behandlingens første måned.

I CAPRIE var den generelle forekomst af blødninger 9,3 % hos patienter behandlet med

enten clopidogrel eller ASA. Forekomsten af svære tilfælde var ens for clopidogrel og

ASA.

I CURE var der ikke overrepræsentation af større blødninger med clopidogrel plus ASA

inden for 7 dage efter koronar bypass-graft-kirurgi hos patienter, der indstillede

dk_hum_43756_spc.doc

Side 7 af 19

behandlingen mere end 5 dage før indgrebet. Hos patienter, som fortsatte med

behandlingen indtil 5 dage før bypassoperationen, var forekomsten 9,6 % for clopidogrel

plus ASA og 6,3 % for placebo plus ASA.

I CLARITY var der en generel stigning i antallet af blødninger i clopidrogrel plus ASA-

gruppen versus placebo plus ASA-gruppen. Forekomsten af større blødninger var ensartet i

de to grupper. Dette var ensartet blandt undergrupperne af patienter, defineret ved baseline-

karakteristika og typen af fibrinolytika eller heparinbehandling.

I COMMIT var den generelle forekomst af non-cerebrale større blødninger eller cerebrale

blødninger lav og ensartet i begge grupper.

I ACTIVE-A-studiet var antallet af større blødninger større i clopidogrel + ASA-gruppen

end i placebo + ASA-gruppen (6,7 % versus 4,3 %). Større blødning var i begge grupper

primært af ekstrakraniel oprindelse (5,3 % i clopidogrel + ASA-gruppen, 3,5 % i placebo +

ASA-gruppen), hovedsageligt fra mave-tarm-kanalen (3,5 % versus 1,8 %). Der var flere

intrakranielle blødninger i clopidogrel + ASA-gruppen sammenlignet med placebo + ASA-

gruppen (henholdsvis 1,4 % versus 0,8 %). Der var ingen statistisk signifikant forskel i

antallet af letale blødninger (1,1 % i clopidogrel + ASA-gruppen og 0,7 % i placebo +

ASA-gruppen) og hæmoragisk apopleksi (henholdsvis 0,8 % og 0,6 %) mellem grupperne.

Oversigt over bivirkninger i tabelform

Bivirkninger, der opstod enten under de kliniske studier eller der spontant blev indberettet,

er beskrevet i tabellen nedenfor. Hyppighed defineres i henhold til følgende konvention:

almindelig (≥1/100 til <1/10), ikke almindelig (≥1/1.000 til <1/100), sjælden (≥1/10.000 til

<1/1.000), meget sjælden <1/10.000), ikke kendt (kan ikke estimeres ud fra

forhåndenværende data). Inden for hver gruppe af bivirkninger med samme frekvens er

bivirkningerne opstillet efter, hvor alvorlige de er. De alvorligste bivirkninger er anført

først.

System-

organklasse

Almindelig

Ikke

almindelig

Sjælden

Meget sjælden,

ikke kendt*

Blod og

lymfesystem

Trombocytopeni,

leukopeni,

eosinofili

Neutropeni,

inklusiv svær

neutropeni

Trombotisk

trombocytopenisk

purpura (TTP) (se

pkt. 4.4), aplastisk

anæmi, pancytopeni,

agranulocytose,

alvorlig

trombocytopeni,

erhvervet hæmofili

A, granulocytopeni,

anæmi

Immunsystemet

Serumsygdom,

anafylaktoide

reaktioner,

krydsallergiske

reaktioner mellem

thienopyridiner (såsom

ticlopidin, prasugrel) (se

pkt. 4.4)*, insulin

autoimmun syndrom,

dk_hum_43756_spc.doc

Side 8 af 19

som kan føre til alvorlig

hypoglykæmi, især hos

patienter med HLA

DRA4 subtype

(hyppigere i den japanske

befolkning)*

Psykiske

forstyrrelser

Hallucinationer,

Konfusion

Nervesystemet

Intrakraniel

blødning (nogle

med fatal

udgang),

hovedpine,

paræstesi,

svimmelhed

Smagsforstyrrelser,

ageusi

Øjne

Øjenblødning

(konjunktival,

okulær, retinal)

Øre og labyrint

Vertigo

Hjerte

Kounis syndrom

(vasospastisk

allergisk angina /

allergisk

myokardieinfarkt) i

forbindelse med en

allergisk reaktion på

grund af

clopidogrel*

Vaskulære

sygdomme

Hæmatom

Alvorlig blødning,

Blødning fra

operationssår,

vaskulitis,

hypotension

Luftveje, thorax

og mediastinum

Næseblod

Blødning i luftvejene

(hæmoptyse,

pulmonal blødning),

bronkospasme,

interstitiel pneumoni,

eosinofil pneumoni

Mave-tarm-

kanalen

Gastrointestinal

blødning, diarré,

mavesmerter,

dyspepsi

Gastrisk ulcus og

duodenalt ulcus,

gastritis,

opkastning,

kvalme,

forstoppelse,

flatulens

Retroperitoneal

blødning

Gastrointestinal og

retroperitoneal

blødning med fatalt

udfald,

bugspytkirtelbetænd

else, colitis

(inklusive ulcerøs

eller lymfocytisk

colitis), stomatitis

Lever og

galdeveje:

Akut leversvigt,

hepatitis, unormal

leverfunktionstest

Hud og

Blå mærker

Udslæt, kløe,

Bulløs dermatitis

dk_hum_43756_spc.doc

Side 9 af 19

subkutane væv

blødning i huden

(purpura)

(toksisk epidermal

nekrolyse, Stevens-

Johnsons syndrom,

erythema

multiforme),

akut

generaliseret

eksantematøs pustulose

(AGEP),

angioødem,

lægemiddelinduceret

overfølsomhedssyndrom,

medikamentelt udslæt

med eosinofili og

systemiske symptomer

(DRESS),

erytematøst

eller eksfoliativt

udslæt, urticaria,

eksem, lichen planus

Knogler, led,

muskler og

bindevæv

Muskuloskeletal

blødning

(hæmartrose) artrit,

artralgi,

muskelsmerter

Det reproduktive

system og

mammae

Gynækomasti

Nyrer og

urinveje

Hæmaturi

Glomerulonefrit,

forhøjet

blodkreatinin

Almene

symptomer og

reaktioner på

administrationsst

edet

Blødning ved

injektionssteder

Feber

Undersøgelser

Forlænget

blødningstid, fald

i neutrofiltal, fald

i trombocyttal

* Information relateret til clopidogrel med hyppighed "ikke kendt".

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det

muliggør løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og

sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger via:

Lægemiddelstyrelsen

Axel Heides Gade 1

DK-2300 København S

Websted: www.meldenbivirkning.dk

dk_hum_43756_spc.doc

Side 10 af 19

4.9

Overdosering

Overdosering efter administration af clopidogrel kan føre til forlænget blødningstid og

efterfølgende blødningskomplikationer. Hvis der observeres blødning, bør passende

behandling overvejes.

Der er ikke fundet en aktiv farmakologisk antidot til clopidogrel. Ved behov for hurtig

behandling af forlænget kapillærblødningstid kan en trombocytinfusion muligvis modvirke

effekten af clopidogrel.

4.10

Udlevering

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.0

Terapeutisk klassifikation

ATC-kode: B 01 AC 04. Trombocytfunktionshæmmende midler eksklusive heparin.

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Virkningsmekanisme

Clopidogrel er et prodrug. En af stoffets metabolitter er en trombocytaggregationshæmmer.

Clopidogrel skal metaboliseres af CYP450-enzymer for at danne den aktive metabolit, der

hæmmer trombocytaggregationen. Clopidogrels aktive metabolit hæmmer selektivt

bindingen af adenosindiphosphat (ADP) til dets trombocyt-P2Y

-receptor og den deraf

følgende ADP-medierede aktivering af glykoprotein GPIIb/IIIa-komplekset, hvorved

trombocytaggregationen hæmmes. På grund af den irreversible binding er de eksponerede

trombocytter påvirket for resten af deres levetid (ca. 7-10 dage), og normal

trombocytfunktion generhverves med den hastighed, hvorved trombocytterne omsættes.

Trombocytaggregation, der er induceret af andre agonister end ADP, hæmmes også, idet

frigivet ADP blokerer forstærkningen af trombocytaktiveringen.

Da den aktive metabolit dannes af CYP450-enzymer, hvoraf nogle er polymorfe eller

hæmmet af andre lægemidler, kan der ikke opnås tilstrækkelig

trombocytfunktionshæmning hos alle patienter.

Farmakodynamisk virkning

Gentagne doser på 75 mg/dag hæmmede i væsentlig grad den trombocytaggregation, som

ADP inducerer fra den første dag. Denne øgedes progressivt og nåede steady state mellem

dag 3 og dag 7. Ved steady state var den hæmningsgrad, der blev iagttaget med en dosis på

75 mg/dag, mellem 40 % og 60 %. Trombocytaggregation og kapillærblødningstid vendte

gradvist tilbage til baselineværdierne, almindeligvis inden for 5 dage efter behandlingens

ophør.

Klinisk virkning og sikkerhed

Sikkerheden og effekten af clopidrogrel er blevet evalueret i 5 dobbeltblindede forsøg, der

omfattede mere end 88.000 patienter i CAPRIE-studiet, hvor clopidogrel sammenlignes

med ASA, og CURE-, CLARITY-, COMMIT- og ACTIVE-A-studierne, hvor clopidogrel

sammenlignes med placebo, og hvor begge lægemidler gives i kombination med ASA eller

anden standardterapi.

dk_hum_43756_spc.doc

Side 11 af 19

Nyligt myokardieinfarkt (MI), nyligt slagtilfælde eller påvist perifer arteriel lidelse

CAPRIE-studiet omfattede 19.185 patienter med aterotrombose manifesteret ved nyligt

myokardieinfarkt (<35 dage), nyligt iskæmisk slagtilfælde (mellem 7 dage og 6 måneder)

eller påviste perifere kredsløbsforstyrrelser (PAD). Patienterne blev randomiseret til

clopidogrel 75 mg/dag eller ASA 325 mg/dag og blev kontrolleret i 1-3 år. I delgruppen

med myokardieinfarkt fik de fleste patienter ASA i de førstfølgende dage efter det akutte

myokardieinfarkt.

Clopidogrel reducerede signifikant forekomsten af nye iskæmiske tilfælde (kombineret

endpoint, der omfattede myokardieinfarkt, iskæmisk slagtilfælde og vaskulær død) ved

sammenligning med ASA. I intention-to-treat-analysen blev der observeret 939 tilfælde i

clopidogrelgruppen og 1.020 tilfælde i ASA-gruppen (relativ risikoreduktion (RRR) 8,7 %

[95 % CI: 0,2-16,4], p=0,045), hvilket for hver 1.000 patienter, der blev behandlet i 2 år,

svarer til, at yderligere 10 [CI: 0-20] patienter beskyttes mod et nyt iskæmisk tilfælde. En

analyse med total mortalitet som sekundært endpoint viste ingen signifikant forskel mellem

clopidogrel (5,8 %) og ASA (6,0 %).

I en delgruppeanalyse af inklusionsgrupperne (myokardieinfarkt, iskæmisk slagtilfælde og

PAD) syntes udbyttet at være størst (dvs. den opnåede statisk signifikans ved p=0,003) hos

patienter, som indgik på grund af PAD (især de patienter, som tidligere også havde haft et

myokardieinfarkt) (RRR = 23,7 %, CI: 8,9 til 36,2) og mindst (= afveg ikke signifikant fra

ASA) hos patienter med slagtilfælde (RRR = 7,3 %, CI: -5,7 til 18,7 [p=0,258]). Hos de

patienter, som alene indgik i undersøgelsen på grund af et nyligt myokardieinfarkt, lå

clopidogrel numerisk lavere, men ikke statistisk forskelligt fra ASA (RRR = 4,0 %, CI: -

22,5 til 11,7 [p=0,639]). Endvidere tydede en analyse af aldersbaserede delgrupper på, at

fordelen ved clopidogrel hos patienter over 75 år var mindre end hos patienter ≤ 75 år.

Da CAPRIE-studiet imidlertid ikke havde statistisk styrke til at evaluere virkningen i de

enkelte delgrupper, kan det ikke udledes, hvorvidt forskellene i relativ risikoreduktion på

tværs af inklusionskriterierne er reelle eller tilfældige.

Akut koronart syndrom

CURE-studiet omfattede 12.562 patienter med akut koronarsyndrom uden elevation af ST-

segmentet (ustabil angina pectoris eller myokardieinfarkt uden forekomst af Q-takker),

som indfandt sig inden for 24 timer efter starten på den seneste periode med brystsmerter

eller symptomer, der svarede til iskæmi. Patienterne skulle have enten EKG-forandringer,

som var kompatible med ny iskæmi, eller forhøjede

værdier af hjerteenzymer eller troponin

I eller T på mindst 2 x øvre grænse for normalområdet. Patienterne blev randomiseret til

clopidogrel (300 mg initial mætningsdosis efterfulgt af 75 mg/dag, N=6.259) eller placebo

(N=6.303), begge i kombination med ASA (75-325 mg en gang daglig) samt anden

standardbehandling. Patienterne var i behandling i op til 1 år. I CURE blev 823 (6,6 %)

patienter samtidig behandlet med GPIIb/IIIa-hæmmere. Heparin blev givet til over 90 % af

patienterne, og den relative blødningsforekomst i clopidogrel- og placebogruppen blev

ikke signifikant påvirket af den ledsagende heparinbehandling.

Antallet af patienter, som oplevede det primære endepunkt [kardiovaskulært dødsfald,

myokardieinfarkt eller apopleksi] var 582 (9,3 %) i clopidogrel-gruppen og 719 (11,4 %) i

placebogruppen, hvilket giver en relativ risikoreduktion på 20 % (95 % CI: 10 %-28 %;

p=0,00009) for clopidogrelgruppen (en relativ risikoreduktion på 17 %, når patienterne fik

konservativ behandling, 29 %, når de fik perkutan transluminal koronar angioplastik

dk_hum_43756_spc.doc

Side 12 af 19

(PTCA) med eller uden stent, og 10 %, når de fik koronar bypassoperation (CABG)). Nye

kardiovaskulære hændelser (primært endepunkt) blev forebygget med relative

risikoreduktioner på 22 % (CI: 8,6, 33,4) 32 % (CI: 12,8, 46,4), 4 % (CI: -26,9, 26,7), 6 %

(CI: -33,5, 34,3) og 14 % (CI: -31,6, 44,2), i løbet af studiets intervaller på henholdsvis 0-

1, 1-3, 3-6, 6-9 og 9-12 måneder. Efter 3 måneders behandling blev den observerede fordel

således ikke yderligere forbedret i clopidogrel+ASA-gruppen, hvorimod der stadig forelå

en blødningsrisiko (se pkt. 4.4).

I CURE var anvendelse af clopidogrel forbundet med et aftagende behov for behandling

med trombolytika (RRR = 43,3 %, CI: 24,3 %, 57,5 %) og GPIIb/IIIa-hæmmere (RRR =

18,2 %, CI: 6,5 %,

28,3 %).

Antallet af patienter, som oplevede det primære endepunkt [kardiovaskulært dødsfald,

myokardieinfarkt, apopleksi eller refraktær iskæmi], var 1035 (16,5 %) i

clopidogrelgruppen og 1187 (18,8 %) i placebogruppen, hvilket giver en relativ

risikoreduktion på 14 % (95 % CI: 6 %-21 %; p=0,00005) for clopidogrelgruppen.

Fordelen må hovedsageligt tilskrives den statistisk signifikante reduktion i forekomsten af

myokardieinfarkt [287 (4,6 %) i clopidogrelgruppen og 363 (5,8 %) i placebogruppen].

Der sås ingen effekt på forekomsten af genindlæggelse som følge af ustabil angina

pectoris.

De resultater, som blev opnået i populationer med forskellige karakteristika (fx ustabil

angina pectoris eller myokardieinfarkt uden forekomst af Q-takker, høj- eller

lavrisikogruppe, diabetes, behov for revaskularisering, alder, køn, osv.), svarede til den

primære analyses resultater. Specielt i en post-hoc analyse af 2172 patienter, som fik indsat

stent (17 % af den totale population i CURE-studiet, Stent-CURE), viste data, at

clopidogrel sammenlignet med placebo medførte en signifikant RRR på 26,2 %, med

hensyn til primære endepunkter (CV død, MI, apopleksi) og desuden en signifikant RRR

på 23,9 % med hensyn til andet primært endepunkt (CV død, MI, apopleksi eller refraktær

iskæmi). Derudover gav sikkerhedsprofilen for denne patientundergruppe ikke anledning

til særlig bekymring. Dermed er resultaterne af denne delkonklusion i overensstemmelse

med de overordnede studieresultater.

De fordele, der blev observeret for clopidogrel, var uafhængige af anden akut og langvarig

behandling af kardiovaskulære sygdomme (med fx heparin/LMWH, GPIIb/IIIa-hæmmere,

lipidsænkende lægemidler, beta-blokkere og ACE-hæmmere). Clopidogrels virkning blev

observeret uden relation til doseringen af ASA (75-325 mg en gang daglig).

Hos patienter med akut myokardieinfarkt (MI) med ST-segment-elevation blev

sikkerheden ved og effekten af clopidrogrel vurderet i 2 randomiserede, placebo-

kontrollerede, dobbeltblindede studier kaldet CLARITY og COMMIT.

CLARITY-studiet inkluderede 3491 patienter, der var til rådighed inden for 12 timer efter,

at et MI med elevation af ST-segmentet var indtrådt, og som det var planlagt at give en

trombolytisk behandling. Patienterne fik clopidogrel (300 mg mætningsdosis efterfulgt af

75 mg daglig, n=1752) eller placebo (n=1739) begge i kombination med ASA (150-325

mg som mætningsdosis, herefter 75-162 mg daglig), et fibrinolytisk middel samt heparin,

når det var hensigtsmæssigt. Patienterne blev fulgt i 30

dage. Det primære endepunkt var

forekomsten af en kombination af okkluderede arterier, der var relateret til infarkt på

angiogrammet, før patienten blev udskrevet, eller dødsfald, eller gentaget MI før

koronarangiografi. For de patienter, der ikke gennemgik angiografi, var det primære

endepunkt død eller gentaget myokardieinfarkt ved dag 8 eller ved udskrivelse fra

dk_hum_43756_spc.doc

Side 13 af 19

hospitalet. Patientpopulationen bestod af 19,7 % kvinder, og 29,2 % af patienterne var over

65 år. En total på 99,7 % af patienterne fik fibrinolytika (fibrinspecifik: 68,7 %, non-

fibrinspecifik: 31,1 %), 89,5 % fik heparin, 78,7 % betablokkere, 54,7 % ACE-hæmmere

og 63 % statiner.

Femten procent (15,0 %) af patienterne i clopidogrel-gruppen og 21,7 % i placebogruppen

opnåede det primære endepunkt, hvilket viste en absolut reduktion på 6,7 % og en odds-

reduktion på 36 % til fordel for clopidogrel (95 % CI: 24, 47 %; p < 0,001), der

hovedsagligt var relateret til en reduktion af infarkt-relaterede okkluderede arterier. Denne

fordel var konsekvent blandt alle præspecificerede undergrupper, hvor der både blev taget

hensyn til patientens alder og køn, hvor infarktet er lokaliseret og den type fibrinolytika

eller hepariner, der blev anvendt til behandlingen.

Det COMMIT-studie, som var designet med 2x2 faktor, inkluderede 45.852 patienter, der

var til rådighed inden for 24 timer efter indtrådte symptomer, som var mistænkt for at være

MI, og hvor EKG-anomalier (dvs. ST-elevation, ST-depression eller venstresidig grenblok)

understøttede dette. Patienterne fik clopidogrel (75mg/dag, n=22.961) eller placebo

(n=22.891), i kombination med ASA (162 mg/dag) i 28 dage eller indtil udskrivelse fra

hospitalet. Det primære endepunkt var død uanset årsag og den første forekomst af re-

infarkt, apopleksi eller død. Populationen inkluderede 27,8 % kvinder, 58,4 % patienter >

60 år (26 % > 70 år) og 54,5 % patienter, der fik fibrinolytika.

Clopidogrel reducerede signifikant den relative dødsrisiko uanset årsag med 7 % (p =

0,029) og den relative risiko for kombinationen af re-infarkt, slagtilfælde eller død med 9

% (p=0,002), hvilket repræsenterer en absolut reduktion på henholdsvis 0,5 % og 0,9 %.

Denne fordel var konsekvent på tværs af alder, køn og med eller uden fibrinolytika og blev

observeret allerede omkring 24 timer.

Atrieflimren

ACTIVE-W- og ACTIVE-A-studierne, der er separate studier i ACTIVE-programmet,

inkluderede patienter med atrieflimren (AF), der havde mindst én risikofaktor for

vaskulære hændelser. Baseret på indrulleringskriterier indrullerede læger patienter i

ACTIVE-W, hvis de var kandidater til behandling med vitamin K-antagonist (VKA)

(såsom warfarin). ACTIVE-A-studiet inkluderede patienter, som ikke kunne behandles

med VKA, fordi de ikke var i stand til eller uvillige til at få behandlingen.

ACTIVE-W-studiet viste, at antikoagulansbehandling med vitamin K-antagonister var

mere effektiv end med clopidogrel og ASA.

ACTIVE-A-studiet (N = 7.554) var et randomiseret, dobbeltblindet, placebokontrolleret

multicenterstudie, som sammenlignede clopidogrel 75 mg/dag + ASA (N = 3.772) med

placebo + ASA (N = 3.782). Den anbefalede ASA-dosis var 75 til 100 mg/dag. Patienterne

blev behandlet i op til 5 år.

Patienter randomiseret i ACTIVE-programmet var dem, der blev præsenteret med

dokumenteret AF, dvs. enten permanent AF eller mindst 2 episoder med intermitterende

AF inden for de seneste 6 måneder, og som havde mindst én af følgende risikofaktorer:

alder > 75 år eller alder 55 til 74 år og enten behandlingskrævende diabetes mellitus eller

dokumenteret tidligere MI eller dokumenteret koronararteriesygdom;

behandlingskrævende systemisk hypertension; apopleksi, transitorisk cerebral iskæmi

(TCI), eller non-CNS systemisk emboli i anamnesen; venstre ventrikel dysfunktion med

dk_hum_43756_spc.doc

Side 14 af 19

venstre ventrikel uddrivningsfraktion < 45 % eller dokumenteret perifer vaskulær sygdom.

Den gennemsnitlige CHADS

-score var 2,0 (interval 0-6).

Udelukkelseskriterierne var hovedsageligt patienter med følgende sygdomme;

dokumenteret peptisk ulcus inden for de sidste 6 måneder, intracerebral blødning i

anamnesen, signifikant trombocytopeni (trombocyttal <50 x 10

/ l), behov for clopidogrel

eller orale antikoagulantia (OAK), eller intolerance over for clopidogrel eller

acetylsalicylsyre.

73 % af de inkluderede patienter i ACTIVE-A-studiet kunne ikke tage VKA på grund af en

lægelig vurdering, manglende evne til at overholde INR (international normaliseret ratio)-

monitorering, disposition for fald eller hovedtraume eller en specifik risiko for blødning.

For 26 % af patienterne var lægens beslutning baseret på patientens modvilje mod at tage

VKA.

Patientpopulationen inkluderede 41,8 % kvinder. Gennemsnitsalderen var 71 år, 41,6 % af

patienterne var > 75 år. I alt fik 23,0 % af patienterne antiarytmika, 52,1 % betablokkere,

54,6 % ACE-hæmmere og 25,4 % statiner.

Antallet af patienter, der nåede det primære endepunkt (tid til første forekomst af

apopleksi, MI, non-CNS systemisk emboli eller vaskulær død), var 832 (22,1 %) i gruppen

behandlet med clopidogrel + ASA og 924 (24,4 %) i placebo + ASA-gruppen (relativ

risikoreduktion 11,1 %; 95 % CI 2,4 % til 19,1 %, p = 0,013). Dette var primært på grund

af en stor reduktion i forekomsten af apopleksi. Apopleksi optrådte hos 296 (7,8 %) af de

patienter, der fik clopidogrel + ASA, og hos 408 (10,8 %) af de patienter, der fik placebo +

ASA (relativ risikoreduktion 28,4 %; 95 % CI, 16,8 % til 38,3 %, p = 0,00001).

Pædiatrisk population

I et dosiseskaleringsstudie med 86 nyfødte eller spædbørn op til 24 måneder med risiko for

trombose (PICOLO) blev clopidogrel evalueret ved konsekutive doser på 0,01, 0,1 og 0,2

mg/kg til nyfødte og spædbørn og ved 0,15 mg/kg alene til nyfødte. En dosis på 0,2 mg/kg

opnåede en gennemsnitlig procentvis hæmning på 49,3 % (5 µm ADP-induceret

trombocytaggregation), hvilket er sammenligneligt med voksne, der tager clopidogrel 75

mg/dag.

I et randomiseret, dobbelblindt, parallelgruppestudie (CLARINET) blev 906 pædiatriske

patienter (nyfødte og spædbørn) med cyanotisk kongenit hjertesygdom palliativt opereret

med en systemisk-til-pulmonalarterie shunt randomiseret til at få clopidogrel 0,2 mg/kg

(n=467) eller placebo (=439) med samtidig standardbehandling indtil tidspunktet for 2.

stadie-kirurgi. Den gennemsnitlige tid fra anlæggelse af palliativ shunt til første

administration af studielægemidlet var 20 dage. Ca. 88 % af patienterne fik samtidig ASA

(interval 1 til 23 mg/kg/dag). Der var ingen signifikant forskel mellem grupperne i det

primære sammensatte endepunkt død, shunttrombose eller hjerterelateret intervention før

120-dages-alderen efter en hændelse betragtet som værende af trombotisk art (89 [19,1 %]

i clopidogrelgruppen og 90 [20,5 %] i placebogruppen) (se pkt. 4.2). Blødning var den

hyppigst rapporterede bivirkning både i clopidogrel- og placebogruppen; der var imidlertid

ingen signifikant forskel i blødningsfrekvensen mellem de to grupper. I den forlængede

sikkerhedsopfølgning af studiet fik 26 patienter, der stadig havde shunten indopereret, da

de fyldte 1 år, clopidogrel til de var op til 18 måneder gamle. Ingen nye sikkerhedsricisi

blev konstateret under denne langtidsopfølgning.

dk_hum_43756_spc.doc

Side 15 af 19

CLARINET- og PICOLO-studierne blev udført ved brug af en opløsning af clopidogrel. I

et studie af den relative biotilgængelighed hos voksne absorberedes opløsningen af

clopidogrel i et lignende omfang og med en lidt højere absorptionsrate af den cirkulerende

(inaktive) hovedmetabolit sammenlignet med den godkendte tablet.

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

Absorption

Efter enkle og gentagne orale doser på 75 mg/dag bliver clopidogrel hurtigt absorberet. De

gennemsnitlige maksimale plasmaniveauer af uomdannet clopidogrel (ca. 2,2-2,5 ng/ml

efter en enkelt oral dosis på 75 mg) blev opnået ca. 45 minutter efter administration.

Absorptionen er mindst 50 % baseret på urindudskillelse af clopidogrels metabolitter.

Fordeling

Clopidogrel og den cirkulerende (inaktive) hovedmetabolit bindes reversibelt til humane

plasmaproteiner in vitro (hhv. 98 % og 94 %). Bindingen er umættet in vitro over et bredt

koncentrationsområde.

Biotransformation

Clopidogrel metaboliseres i høj grad i leveren. Clopidogrel metaboliseres in vitro og in

vivo via to primære ruter: Den ene er medieret af esteraser og medfører hydrolysering til

det inaktive carboxylsyrederivat (85 % af de cirkulerende metabolitter), og den anden er

medieret af adskillige cytochrom P450-enzymer. Først metaboliseres clopidogrel til en

intermediær metabolit, 2-oxo-clopidogrel. Efterfølgende metabolisme af den intermediære

metabolit, 2-oxo-clopidogrel, resulterer i dannelsen af den aktive metabolit, der er et

thiolderivat af clopidogrel. Den aktive metabolit dannes hovedsageligt af CYP2C19 med

bidrag fra flere andre CYP-enzymer, inklusive CYP1A2, CYP2B6 og CYP3A4. Den

aktive thiol-metabolit, som er blevet isoleret in vitro, binder hurtigt og irreversibelt til

blodpladereceptorerne, hvorved trombocytaggregationen hæmmes.

af den aktive metabolit er to gange højere efter en enkelt initialdosis på 300 mg

clopidogrel end efter fire dage med en vedligeholdelsesdosis på 75 mg. C

opnås ca. 30

til 60 minutter efter dosering.

Elimination

Efter en oral dosis af C

-mærket clopidogrel hos mennesker blev ca. 50 % udskilt i urinen

og ca. 46 % i fæces i løbet af et interval på 120 timer efter dosering. Efter en enkelt oral

dosis på 75 mg har clopidogrel en halveringstid på ca. 6 timer. Halveringstiden for

elimination af den cirkulerende (inaktive) hovedmetabolit var 8 timer efter en enkelt og

efter gentagen administration.

Farmakogenetik

CYP2C19 er involveret i dannelsen af både den aktive metabolit og den intermediære

metabolit, 2-oxo-clopidogrel. Farmakokinetikken af clopidogrels aktive metabolit og de

trombocytfunktionshæmmende effekter varierer i henhold til CYP2C19-genotypen, hvilket

er målt ved trombocytaggregationsanalyser ex vivo.

CYP2C19*1-allelen svarer til fuldt funktionel metabolisme, hvorimod CYP2C19*2- og

CYP2C19*3-allelerne svarer til ikke-funktionel metabolisme. CYP2C19*2- og

CYP2C19*3-allelerne er årsagen til de fleste tilfælde af nedsat allelfunktion hos kaukasere

(85 %) og asiater (99 %) med ringe metabolisme. Andre alleler, der er forbundet med

manglende eller nedsat metabolisme, er mindre hyppige og omfatter CYP2C19*4, *5, *6,

dk_hum_43756_spc.doc

Side 16 af 19

*7 og *8. En patient med ringe metabolismestatus vil have to alleler med nedsat funktion,

som defineret ovenfor. De offentliggjorte forekomster af ringe CYP2C19-metabolisme-

genotyper er ca. 2 % hos hvide, 4 % hos sorte og 14 % hos kinesere. Der findes tests til

bestemmelse af en patients CYP2C19-genotype.

I et overkrydsningsstudie med 40 raske frivillige, 10 i hver af de fire CYP2C19-

metabolismegrupper (ultrahurtig, omfattende, middel og ringe) blev der foretaget en

vurdering af farmakokinetisk og trombocytfunktionshæmmende respons. Der blev anvendt

300 mg efterfulgt af 75 mg/dag og 600 mg efterfulgt af 150 mg/dag, begge i 5 dage i alt

(steady state). Der blev ikke set nogen betydelige forskelle i eksponeringen for den aktive

metabolit eller i den gennemsnitlige hæmning af trombocytaggregationen (IPA) hos

personer med hhv. ultrahurtig, omfattende og middel metabolisme. Hos de patienter, der

havde ringe metabolisme, var eksponeringen for den aktive metabolit 63-71 % lavere end

hos de patienter, der havde omfattende metabolisme. Efter doseringsregimet med 300

mg/75 mg var den trombocytfunktionshæmmende respons nedsat hos personer med ringe

metabolisme med en gennemsnitlig IPA (5µm ADP) på 24 % (24 timer) og 37 % (dag 5),

sammenlignet med en IPA på 39 % (24 timer) og 58 % (dag 5) hos personer med

omfattende metabolisme og 37 % (24 timer) og 60 % (dag 5) hos personer med middel

metabolisme. Når personer med ringe metabolisme fik regimet med 600 mg/15 mg, var

eksponeringen for den aktive metabolit højere end med regimet med 300 mg/75 mg.

Derudover var IPA 32 % (24 timer) og 61 % (dag 5), hvilket var højere end hos de

personer med ringe metabolisme, der fik regimet med 300 mg/75 mg, og sammenligneligt

med, hvad der blev set hos personer i de andre CYP2C19-metabolismegrupper, der fik

regimet med 300 mg/75 mg. Der er ikke blevet fastlagt passende doseringsregimener til

denne patientpopulation under de kliniske forsøg.

I overensstemmelse med ovennævnte resultater er det blevet påvist i en meta-analyse af 6

studier med 335 clopidogrelbehandlede forsøgspersoner ved steady state, at eksponeringen

for den aktive metabolit var nedsat med 28 % hos personer med middel metabolisme og

med 72 % hos personer med ringe metabolisme, hvorimod

trombocytaggregationshæmningen (5 µm ADP) var nedsat med forskelle i IPA på hhv. 5,9

% og 24,4 % i forhold til, hvad der blev set hos personer med omfattende metabolisme.

Der er ikke foretaget prospektive, randomiserede, kontrollerede studier vedrørende

CYP2C19-genotypens indflydelse på det kliniske udfald hos patienter, som får behandling

med clopidogrel. Der er dog udført en række retrospektive analyser for at vurdere denne

effekt hos patienter i clopidogrelbehandling, hvor der er fremkommet genotyperesultater

for disse patienter: CURE (n = 2.721), CHARISMA (n = 2.428), CLARITY-TIMI 28 (n =

227), TRITON-TIMI 38 (n = 1.477) og ACTIVE-A (n = 601) samt en række

offentliggjorte kohortestudier.

I TRIRON-TIMI 38 og 3 af kohortestudierne (Collet, Sibbing, Giusti) var der en højere

forekomst af kardiovaskulære hændelser (død, myokardieinfarkt og slagtilfælde) og

stenttromboser i den kombinerede gruppe af patienter med enten middel eller ringe

metabolismestatus i forhold til gruppen med omfattende metabolisme.

I CHARISMA og et af kohortestudierne (Simon) blev der alene set en øget forekomst hos

personer med ringe metabolisme i forhold til personer med omfattende metabolisme.

I CURE, CLARITY, ACTIVE-A og et af kohortestudierne (Trenk) blev der ikke set nogen

øget hændelsesforekomst på baggrund af metabolismestatus.

dk_hum_43756_spc.doc

Side 17 af 19

Ingen af disse analyser var tilstrækkeligt omfattende til at identificere forskelle i udfaldet

hos personer med ringe metabolisme.

Særlige patientpopulationer

Farmakokinetikken af den aktive clopidogrelmetabolit er ukendt i disse særlige

populationer.

Nedsat nyrefunktion

Efter gentagne doser på 75 mg clopidogrel dagligt hos forsøgspersoner med svær

nyresygdom (kreatinin-clearance fra 5 til 15 ml/min.) var hæmningen af ADP-induceret

trombocytaggregation lavere (25 %) end hos raske frivillige. Dog var forlængelsen af

blødningstiden sammenlignelig med den forlængelse, der blev set hos raske frivillige, som

fik 75 mg clopidogrel dagligt. Derudover var den kliniske tolerance god hos alle patienter.

Nedsat leverfunktion

Efter gentagne doser på 75 mg clopidogrel dagligt i 10 dage hos patienter med svært nedsat

leverfunktion var hæmningen af ADP-induceret trombocytaggregation sammenlignelig

med, hvad der blev set hos raske frivillige. Den gennemsnitlige forlængelse af

blødningstiden var også sammenlignelig de to grupper imellem.

Etniske forskelle

Forekomsten af CYP2C19-alleler, der resulterer i middel og ringe CYP2C19-metabolisme,

varierer i forhold til race/etnicitet (se afsnittet ”Farmakogenetik”). I litteraturen findes der

begrænsede mængder data fra asiatiske populationer til vurdering af den kliniske betydning

af dette CYPs genotype på det kliniske udfald.

5.3

Prækliniske sikkerhedsdata

I prækliniske forsøg på rotter og bavianer var den hyppigst forekommende effekt

leverforandringer. De optrådte ved doser, der var mindst 25 gange højere end de kliniske

doser på 75 mg/dag til mennesker, og var en konsekvens af effekten på

levermetaboliseringsenzymerne. Der blev ikke observeret nogen effekt på

levermetaboliseringsenzymerne hos mennesker, der havde fået clopidogrel i terapeutiske

doser.

Ved meget høje doser clopidogrel blev der hos rotter og bavianer observeret dårlig gastrisk

tolerans (gastritis, gastriske erosioner og/eller opkastning).

Der var ikke tegn på karcinogen virkning, når clopidogrel blev administreret i 78 uger til

mus og 104 uger til rotter og givet i doser op til 77 mg/kg/dag (hvilket udgør mindst 25

gange eksponeringen hos mennesker, der får den kliniske dosis på 75 mg/dag).

Clopidogrel er testet in vitro og in vivo i en række genotoksicitetsforsøg og udviste ingen

genotoksisk aktivitet.

Der blev ikke fundet fertilitetspåvirkning hos rotter af begge køn, og clopidogrel udviste

ingen teratogen effekt hos rotter eller kaniner. Når diegivende rotter fik clopidogrel, opstod

der en mindre forsinkelse i ungernes udvikling. Specifikke farmakokinetiske forsøg med

radioaktivt mærket clopidogrel har vist, at udgangsstoffet eller dets metabolitter udskilles i

mælk. Følgelig kan en direkte effekt (let toksicitet) eller en indirekte effekt (mindre

velsmagende) ikke udelukkes.

dk_hum_43756_spc.doc

Side 18 af 19

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

Tabletkerne

Mikrokrystallinsk cellulose

Hydroxypropylcellulose, lavsubstitueret

Ricinusolie, hydrogeneret

Tabletovertræk

Hypromellose (E 464)

Titandioxid (E 171)

Macrogol 400

Rød jernoxid (E 172)

6.2

Uforligeligheder

Ikke relevant.

6.3

Opbevaringstid

21 måneder.

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Må ikke opbevares ved temperaturer over 25° C.

Opbevares i original emballage, for at beskytte mod lys og fugt.

6.5

Emballagetyper og pakningsstørrelser

De filmovertrukne tabletter er pakket i OPA/Alu/PVC/Alu blister og placeret i en æske.

Pakningsstørrelser: 14, 28, 30, 50, 84, 90, 100 eller 120 filmovertrukne tabletter.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

6.6

Regler for destruktion og anden håndtering

Ikke anvendt lægemiddel samt affald heraf skal bortskaffes i henhold til lokale

retningslinjer.

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Sandoz A/S

Edvard Thomsens Vej 14

2300 København S

Danmark

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE)

43756

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE

7. oktober 2009

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

8. november 2019

dk_hum_43756_spc.doc

Side 19 af 19