Capecitabine "Sandoz" 150 mg filmovertrukne tabletter

Danmark - dansk - Lægemiddelstyrelsen (Danish Medicines Agency)

Køb det nu

Produktets egenskaber SPC
Aktiv bestanddel:
CAPECITABIN
Tilgængelig fra:
Sandoz A/S
ATC-kode:
L01BC06
INN (International Name):
capecitabine
Dosering:
150 mg
Lægemiddelform:
filmovertrukne tabletter
Autorisationsnummer:
49801
Autorisation dato:
2013-04-22

21. august 2019

PRODUKTRESUMÉ

for

Capecitabine ”Sandoz”, filmovertrukne tabletter

0.

D.SP.NR.

28114

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

Capecitabine ”Sandoz”

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Capecitabine ”Sandoz” 150 mg filmovertrukne tabletter:

Hver filmovertrukket tablet indeholder 150 mg capecitabin.

Hjælpestof, som behandleren skal være opmærksom på: 13,1 mg lactose (som

lactosemonohydrat).

Capecitabine ”Sandoz” 500 mg filmovertrukne tabletter:

Hver filmovertrukket tablet indeholder 500 mg capecitabin.

Hjælpestof, som behandleren skal være opmærksom på: 43,7 mg lactose (som

lactosemonohydrat).

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.

LÆGEMIDDELFORM

Filmovertrukne tabletter.

Capecitabine ”Sandoz” 150 mg filmovertrukne tabletter:

Lyserød, filmovertrukket tablet med modificeret oval form (5,5 x 11,0 mm) og med

mærkningen “150” på den ene side.

Capecitabine ”Sandoz” 500 mg filmovertrukne tabletter:

Lyserød, filmovertrukket tablet med modificeret oval form (8,4 x 16,0 mm) og med

mærkningen “500” på den ene side.

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

Capecitabine ”Sandoz” er indiceret som adjuverende behandling af patienter, som er

opereret for kolonkræft på stadium III (Dukes stadium C) (se pkt. 5.1).

dk_hum_49801_spc.doc

Side 1 af 30

Capecitabine ”Sandoz” er indiceret til behandling af metastatisk kolorektalkræft (se

pkt. 5.1).

Capecitabine ”Sandoz” er indiceret til 1. linjebehandling af fremskreden ventrikelkræft i

kombination med et platinbaseret regime (se pkt. 5.1).

Capecitabine ”Sandoz” i kombination med docetaxel (se pkt. 5.1) er indiceret til

behandling af patienter med lokalt fremskreden eller metastatisk brystkræft efter svigt af

cytotoksisk kemoterapi.

Tidligere behandling skal have omfattet et antracyklin. Capecitabine ”Sandoz” er også

indiceret som monoterapi til behandling af patienter med lokalt fremskreden eller

metastatisk brystkræft efter svigt af taxaner og et kemoterapiregime indeholdende et

antracyklin, eller hos hvem antracyklin-behandling ikke er indiceret.

4.2

Dosering og indgivelsesmåde

Capecitabine ”Sandoz” må kun ordineres af en kvalificeret læge med erfaring i brug af

antineoplastiske lægemidler. Det anbefales at monitorere alle patienter omhyggeligt under

den første behandlingscyklus.

Behandlingen skal seponeres, hvis sygdommen progredierer, eller der ses intolerabel

toksicitet. Sædvanlige og reducerede initialdosisberegninger af Capecitabine ”Sandoz” på

1.250 mg/m

og 1.000 mg/m

ud fra legemsoverfladeareal er anført i henholdsvis tabel 1 og

Dosering

Anbefalet dosering (se pkt. 5.1):

Monoterapi

Kolonkræft, kolorektalkræft og brystkræft

Den anbefalede initialdosis ved Capecitabine ”Sandoz”-monoterapi til adjuverende

behandling af kolonkræft, til behandling af metastatisk kolorektalkræft eller af lokalt

fremskreden eller metastatisk brystkræft er 1.250 mg/m

administreret to gange daglig

(morgen og aften, svarende til en daglig dosis på 2.500 mg/m

) i 14 dage, efterfulgt af 7

dages pause. Den anbefalede totale behandlingsvarighed af adjuverende behandling af

patienter med kolonkræft på stadium III er 6 måneder.

Kombinationsbehandling

Kolonkræft, kolorektalkræft og ventrikelkræft

Ved kombinationsbehandling skal den anbefalede initialdosis af Capecitabine ”Sandoz”

reduceres til 800-1.000 mg/m

, når det administreres to gange dagligt i 14 dage efterfulgt af

en pause på 7 dage, eller til 625 mg/m

to gange dagligt, når det gives kontinuerligt (se

pkt. 5.1). Ved kombination med irinotecan er den anbefalede initialdosis 800 mg/m

, når

det administreres to gange dagligt i 14 dage efterfulgt af en pause på 7 dage kombineret

med irinotecan 200 mg/m

på dag 1. Inklusionen af bevacizumab i et kombinationsregime

har ingen effekt på initialdosen af Capecitabine ”Sandoz”. Præmedicinering til

opretholdelse af adækvat hydrering og antiemetisk behandling påbegyndes i henhold til

produktresumeet for cisplatin før administration af cisplatin hos de patienter, som får

kombinationsbehandling med Capecitabine ”Sandoz” og cisplatin. Præmedicinering med

antiemetika i overensstemmelse med produktresumeet for oxaliplatin anbefales til

patienter, som får kombinationen af Capecitabine ”Sandoz” og oxaliplatin. Adjuverende

behandling af patienter med kolonkræft på stadium III anbefales i en periode på 6 måneder.

Brystkræft

dk_hum_49801_spc.doc

Side 2 af 30

I kombination med docetaxel er den anbefalede initialdosis af Capecitabine ”Sandoz” til

behandling af metastatisk brystkræft 1.250 mg/m

to gange daglig i 14 dage efterfulgt af 7

dages pause, kombineret med docetaxel 75 mg/m

givet som 1 times intravenøs infusion

hver 3. uge. Præmedicinering med et oralt kortikosteroid, som f.eks. dexamethason, hos

patienter, som får en kombination af Capecitabine ”Sandoz” og docetaxel, bør ifølge

produktresumeet for docetaxel påbegyndes, før der gives docetaxel.

Capecitabine ”Sandoz”-dosisberegninger

Tabel 1: Sædvanlige og reducerede dosisberegninger ud fra legemsoverfladeareal for en

initial dosis på 1.250 mg/m

Capecitabine ”Sandoz”

Dosisniveau på 1.250 mg/m

(to gange daglig)

Fuld dosis

1.250 mg/m

Antal 150 mg tabletter

og/eller 500 mg tabletter

pr. dosering (hver

dosering skal gives

morgen og aften)

Reduceret

dosis

(75 %)

950 mg/m

Reduceret

dosis

(50 %)

625 mg/m

Legemsoverfladeareal

Dosis pr.

dosering (mg)

150 mg

500 mg

Dosis pr.

dosering

(mg)

Dosis pr.

dosering

(mg)

≤ 1,26

1.500

1.150

1,27 - 1,38

1.650

1.300

1,39 - 1,52

1.800

1.450

1,53 - 1,66

2.000

1.500

1.000

1,67 - 1,78

2.150

1.650

1.000

1,79 - 1,92

2.300

1.800

1.150

1,93 - 2,06

2.500

1.950

1.300

2,07 - 2,18

2.650

2.000

1.300

≥ 2,19

2.800

2.150

1.450

Tabel 2: Sædvanlige og reducerede dosisberegninger ud fra legemsoverfladeareal for en

initial dosis på 1.000 mg/m

Capecitabine ”Sandoz”

Dosisniveau på 1.000 mg/m

(to gange daglig)

Fuld dosis

1.000 mg/

Antal 150 mg tabletter

og/eller 500 mg tabletter pr.

dosering (hver dosering skal

gives morgen og aften)

Reduceret

dosis (75 %)

750 mg/m

Reduceret

dosis

(50 %)

500 mg/m

Legemsoverfladeareal

Dosis pr.

dosering

(mg)

150 mg

500 mg

Dosis pr.

dosering

(mg)

Dosis pr.

dosering

(mg)

≤ 1,26

1.150

1,27 - 1,38

1.300

1.000

1,39 - 1,52

1.450

1.100

1,53 - 1,66

1.600

1.200

1,67 - 1,78

1.750

1.300

1,79 - 1,92

1.800

1.400

1,93 - 2,06

2.000

1.500

1.000

dk_hum_49801_spc.doc

Side 3 af 30

2,07 - 2,18

2.150

1.600

1.050

≥ 2,19

2.300

1.750

1.100

Dosisjusteringer under behandlingen:

Generelt

Toksicitet, som skyldes administration af Capecitabine ”Sandoz”, kan behandles

symptomatisk og/eller med modifikation af Capecitabine ”Sandoz”-dosis (afbrydelse af

behandlingen eller reduktion af dosis). Når dosis først er sat ned, bør den ikke sættes op

igen på et senere tidspunkt. Ved toksiciteter, for hvilke den behandlende læge anser det for

usandsynligt, at disse kan udvikle sig til at blive alvorlige eller livstruende, som f.eks.

alopeci, smagsændringer og negleforandringer, kan behandlingen fortsættes med uændret

dosis uden dosisreduktion eller behandlingsafbrydelse. Patienter, som tager Capecitabine

”Sandoz”, skal informeres om nødvendigheden af straks at stoppe behandlingen, hvis der

opstår moderat eller svær toksicitet. Capecitabine ”Sandoz”-doser, som ikke tages på grund

af toksicitet, erstattes ikke. De anbefalede dosismodifikationer ved toksicitet er følgende:

Tabel 3: Dosisreduktion af Capecitabine ”Sandoz” (3-ugers serier eller kontinuerlig behandling)

Toksicitetsgrader*

Dosisændringer under en

behandlingsserie

Dosisjustering for næste

serie/dosis

(% af begyndelsesdosis)

Grad 1

Fortsæt med samme dosis

Fortsæt med samme dosis

Grad 2

ved 1. forekomst

Afbryd behandlingen, indtil

toksiciteten er reduceret til grad 0-1

100 %

ved 2. forekomst

75 %

ved 3. forekomst

50 %

ved 4. forekomst

Seponer behandlingen permanent

Ikke relevant.

Grad 3

ved 1. forekomst

Afbryd behandlingen, indtil

toksiciteten er reduceret til grad 0-1

75 %

ved 2. forekomst

50 %

ved 3. forekomst

Seponer behandlingen permanent

Ikke relevant.

Grad 4

ved 1. forekomst

Seponer behandlingen permanent

eller

Hvis lægen skønner, at det bedste for

patienten er at fortsætte, så afbryd

behandlingen, indtil toksiciteten er

reduceret til grad 0-1

50 %

ved 2. forekomst

Seponer behandlingen permanent

Ikke relevant.

* Ifølge National Cancer Institute of Canada Clinical Trial Group (NCIC CTG) Common

Toxicity Criteria (version 1) eller Common Terminology Criteria for Adverse Events

(CTCAE) fra Cancer Therapy Evaluation Program, US National Cancer Institute, version

4.0. Vedrørende hand-foot-syndrom og hyperbilirubinæmi se pkt. 4.4

Hæmatologi

dk_hum_49801_spc.doc

Side 4 af 30

Patienter, som ved baseline har et neutrofiltal < 1,5 x 10

/l og/eller et trombocyttal < 100 x

/l, bør ikke behandles med Capecitabine ”Sandoz”. Hvis uplanlagte laboratorieresultater

under en behandlingscyklus viser, at neutrofiltallet falder til under 1,0 x 10

/l, eller antallet

af blodplader falder til under 75 x 10

/l, bør behandling med Capecitabine ”Sandoz”

seponeres.

Dosisændringer på grund af toksicitet når Capecitabine ”Sandoz” anvendes i treugers

serie i kombination med andre lægemidler:

Når Capecitabine ”Sandoz” anvendes i treugers serie i kombination med andre lægemidler,

skal dosisændring foretages i henhold til tabel 3 ovenfor for Capecitabine ”Sandoz” og

efter det pågældende produktresumé for det andet lægemiddel/de andre lægemidler.

Hvis det ved starten af en behandlingsserie er indiceret at udsætte enten behandlingen med

Capecitabine ”Sandoz” eller det andet lægemiddel/de andre lægemidler, skal al behandling

udsættes, indtil betingelserne for genoptagelse af behandling med alle lægemidler er

opfyldt.

Ved toksiske virkninger, der af den behandlende læge under en behandlingsserie ikke

anses for at være relateret til Capecitabine ”Sandoz”, bør behandlingen med Capecitabine

”Sandoz” fortsætte, og dosis af det andet lægemiddel bør justeres i henhold til det

pågældende produktresumé.

Hvis behandling med det/de andet/andre lægemiddel/lægemidler skal afbrydes permanent,

kan behandlingen med Capecitabine ”Sandoz” genoptages, når betingelserne for

genoptagelse af behandlingen med Capecitabine ”Sandoz” er opfyldt.

Dette gælder for alle indikationer og for alle særlige populationer.

Dosisændringer på grund af toksicitet når Capecitabine ”Sandoz” anvendes kontinuerligt

i kombination med andre lægemidler:

Dosisændring på grund af toksicitet, når Capecitabine ”Sandoz” anvendes kontinuerligt i

kombination med andre lægemidler, skal foretages efter tabel 3 ovenfor for Capecitabine

”Sandoz” og efter det pågældende produktresumé for det andet lægemiddel.

Dosisjusteringer for særlige populationer:

Leverinsufficiens

På grund af utilstrækkelige tilgængelige sikkerheds- og effektdata hos patienter med nedsat

leverfunktion er der ingen anbefalet dosering. Der er ingen tilgængelige data vedrørende

leverinsufficiens på grund af cirrhose eller hepatitis.

Nyreinsufficiens

Capecitabine ”Sandoz” er kontraindiceret til patienter med svær nyreinsufficiens

(kreatininclearance under 30 ml/min ved baseline) [Cockcroft og Gault]. Incidensen af

bivirkninger af sværhedsgrad 3 eller 4 er højere hos patienter med moderat nyreinsufficiens

(kreatininclearance 30 – 50 ml/min ved baseline), sammenlignet med den samlede

population. Til patienter med moderat nyreinsufficiens ved baseline anbefales det, at

reducere dosis til 75 % af en initialdosis på 1.250 mg/m

. Til patienter med moderat

nyreinsufficiens ved baseline er det for en initialdosis på 1.000 mg/m

ikke nødvendigt

med dosisjustering. Til patienter med let nyreinsufficiens (kreatininclearance 51-80 ml/min

ved baseline) er dosisjustering ikke nødvendig. Hvis patienterne under behandlingen får

uønskede hændelser af grad 2, 3 eller 4, tilrådes omhyggelig overvågning og øjeblikkelig

dk_hum_49801_spc.doc

Side 5 af 30

afbrydelse af behandlingen med efterfølgende dosisjustering, som beskrevet i tabel 3

ovenover. Capecitabine ”Sandoz” bør seponeres, hvis den beregnede kreatininclearance

under behandling falder til et niveau under 30 ml/min. Rekommendationer for

dosisjustering ved nyreinsufficiens gælder både for monoterapi og for

kombinationsbehandling (se også afsnittet om ældre nedenfor).

Ældre

Under monoterapi med Capecitabine ”Sandoz” er justering af initialdosis ikke nødvendig.

Behandlingsrelaterede bivirkninger af sværhedsgrad 3 eller 4 var dog hyppigere hos

patienter ≥ 60 år sammenlignet med yngre patienter.

Ældre patienter (≥ 65 år) havde, sammenlignet med yngre patienter, flere bivirkninger af

grad 3 og 4, inklusive dem, som førte til seponering, når Capecitabine ”Sandoz” blev

anvendt i kombination med andre lægemidler. Omhyggelig monitorering af patienter ≥ 60

år tilrådes.

I kombination med docetaxel: Der blev observeret en øget incidens af

behandlingsrelaterede bivirkninger af grad 3 eller 4 og behandlingsrelaterede alvorlige

bivirkninger hos patienter på 60 år og derover (se pkt. 5.1). Til patienter på 60 år og

derover anbefales det at reducere initialdosis af Capecitabine ”Sandoz” til 75 % af

vanlig initialdosis (950 mg/m

to gange daglig). Hvis der ikke ses toksicitet hos

patienter ≥ 60 år, som behandles med en nedsat initial Capecitabine ”Sandoz”-dosis i

kombination med docetaxel, kan Capecitabine ”Sandoz”-dosis med forsigtighed øges

til 1.250 mg/m

to gange daglig.

Pædiatrisk population

Det er ikke relevant at anvende capecitabin til indikationerne kolonkræft, kolorektalkræft,

ventrikelkræft og brystkræft hos den pædiatriske population.

Administration

Capecitabine ”Sandoz”-tabletter skal synkes hele med vand senest 30 minutter efter et

måltid.

4.3

Kontraindikationer

Tidligere alvorlige og uventede reaktioner på behandling med fluorpyrimidin.

Overfølsomhed over for capecitabin eller over for et eller flere af hjælpestofferne

anført i pkt. 6.1 eller over for fluorouracil.

Patienter med kendt fuldstændig mangel på dihydropyrimidindehydrogenase (DPD)-

aktivitet (se pkt. 4.4).

Under graviditet og amning.

Patienter med svær leukopeni, neutropeni eller trombocytopeni.

Patienter med svær leverinsufficiens.

Patienter med svær nyreinsufficiens (kreatininclearance under 30 ml/min).

Nylig eller samtidig behandling med brivudin (se pkt. 4.4 og 4.5 for interaktioner

mellem lægemidler).

Hvis der forekommer kontraindikationer til et af lægemidlerne i kombinationsregimet,

bør det pågældende lægemiddel ikke anvendes.

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Dosisbegrænsende toksicitet omfatter diarré, mavesmerter, kvalme, stomatitis og hand-

foot-syndrom (hand-foot-hudreaktioner, palmo-plantar erythrodysæstesi). De fleste

bivirkninger er reversible og kræver ikke seponering af behandlingen, selvom nogle doser

måske skal springes over eller reduceres.

dk_hum_49801_spc.doc

Side 6 af 30

Diarré: Patienter med svær diarré bør monitoreres omhyggeligt og gives væske og

elektrolyttilskud, hvis de dehydreres. Der kan anvendes standardbehandling imod diarré

(f.eks. loperamid). Ifølge NCIC CTC defineres diarré af grad 2 som en øgning til 4 til 6

afføringer/dag eller natlige afføringer, diarré af grad 3 som en øgning til 7 til 9

afføringer/dag eller inkontinens og malabsorption, og diarré af grad 4 som en øgning til ≥

10 afføringer/dag eller stærkt blodig diarré eller behov for parenteral støttebehandling.

Dosis skal reduceres om nødvendigt (se pkt. 4.2).

Dehydrering: Dehydrering bør forebygges eller korrigeres, så snart den forekommer.

Patienter med anoreksi, asteni, kvalme, opkastning eller diarré kan hurtigt blive

dehydrerede. Dehydrering kan forårsage akut nyreinsufficiens særligt hos patienter med

eksisterende kompromitteret nyrefunktion, eller når capecitabin gives samtidigt med

lægemidler med kendt nefrotoksisk effekt. Akut nyreinsufficiens sekundært til dehydrering

kan potentielt være dødeligt. Ved dehydrering af grad 2 (eller højere) bør behandlingen

med Capecitabine ”Sandoz” straks seponeres, og dehydreringen korrigeres. Behandlingen

bør ikke genoptages, før patienten er rehydreret, og udløsende årsager er blevet korrigeret

eller kontrolleret. Dosis ændres i henhold til de ovenfor anførte retningslinjer for den

udløsende bivirkning (se pkt. 4.2).

Hand-foot-syndrom (også kendt som hand-foot-hudreaktion, palmo-plantar

erythrodysæstesi eller kemoterapiinduceret acralt erytem). Hand-foot-syndrom af grad 1

defineres som følelsesløshed, dysæstesi/paræstesi, prikken, hævelse eller erytem uden

smerter af hænderne og/eller fødderne og/eller ubehag, der ikke påvirker patienternes

daglige aktiviteter.

Hand-foot-syndrom af grad 2 defineres som smertefuld erytem og hævelse af hænderne og/

eller fødderne og/eller ubehag, der påvirker patienternes daglige aktiviteter.

Hand-foot-syndrom af grad 3 defineres som fugtig afskalning, ulceration, blisterdannelse

og svær smerte i hænderne og/eller fødderne og/eller svært ubehag, der forårsager, at

patienten ikke kan passe sit arbejde og er ude af stand til at udføre daglige aktiviteter.

Vedvarende eller svært hand-foot-syndrom (grad 2 og højere) kan i sidste ende forårsage,

at fingeraftrykket forsvinder, som kan påvirke patientens identifikation. Hvis der optræder

hand-foot-syndrom af grad 2 eller 3, skal behandlingen med Capecitabine ”Sandoz”

afbrydes, indtil symptomerne forsvinder eller er aftaget i intensitet til grad 1. Efter hand-

foot-syndrom af grad 3 skal efterfølgende doser af capecitabin sættes ned. Hvis

Capecitabine ”Sandoz” og cisplatin anvendes i kombination, frarådes anvendelse af

vitamin B

(pyridoxin) til symptomatisk eller sekundær profylaktisk behandling af hand-

foot-syndrom, da der er offentliggjort meddelelser om, at det kan nedsætte virkningen af

cisplatin. Der er nogen evidens for, at dexpanthenol er effektivt til profylakse af hånd-og-

fod-syndrom hos patienter i behandling med capecitabin.

Kardiotoksicitet: Fluorpyrimidinterapi har været ledsaget af kardiotoksicitet, inklusive

myokardieinfarkt, angina pectoris, dysrytmier, kardiogent shock, pludselig død og ekg-

ændringer (herunder meget sjældne tilfælde af QT-forlængelse). Disse bivirkninger kan

optræde hyppigere hos patienter med tidligere koronarinsufficiens. Der er rapporteret om

kardiale arytmier (herunder ventrikelflimren, torsades de pointes og bradykardi), angina

pectoris, myokardieinfarkt, hjerteinsufficiens og kardiomyopati hos patienter, som får

Capecitabine ”Sandoz”. Der skal iagttages forsigtighed hos patienter, som har signifikant

hjertesygdom, arytmier og angina pectoris i anamnesen (se pkt. 4.8).

Hypo- eller hyperkalcæmi

Der er rapporteret om hypo- og hyperkalcæmi under behandling med Capecitabine

dk_hum_49801_spc.doc

Side 7 af 30

”Sandoz”. Der skal iagttages forsigtighed hos patienter med tidligere hypo- eller

hyperkalcæmi (se pkt. 4.8).

Centrale eller perifere nervesystem

Der skal iagttages forsigtighed hos patienter med sygdomme i centralnervesystemet eller i

det perifere nervesystem, f.eks. hjernemetastaser eller neuropati (se pkt. 4.8).

Diabetes mellitus eller elektrolytforstyrrelser

Der skal iagttages forsigtighed hos patienter med diabetes mellitus eller

elektrolytforstyrrelser, da disse kan forværres under behandling med Capecitabine

”Sandoz”.

Antikoagulantia af coumarintypen

I et lægemiddel-interaktionsstudie med enkeltdosis-administration af warfarin var der en

signifikant stigning i middel-AUC (+ 57 %) af S-warfarin. Disse resultater tyder på en

interaktion, sandsynligvis på grund af capecitabins hæmning af cytokrom P450 2C9-

isoenzymsystemet. Hos patienter, som samtidig får behandling med Capecitabine

”Sandoz” og orale antikoagulantia af coumarintypen, skal antikoagulansresponset (INR

eller protrombintiden) monitoreres tæt, og antikoagulansdosis justeres om nødvendigt (se

pkt. 4.5).

Brivudin

Brivudin må ikke administreres samtidig med capecitabin. Der er rapporteret dødelige

tilfælde som følge af denne lægemiddelinteraktion. Der skal være en periode på mindst 4

uger mellem endt behandling med brivudin og initiering af behandling med capecitabin.

Behandling med brivudin kan initieres 24 timer efter sidste dosis af capecitabin (se pkt. 4.3

og 4.5). I tilfælde af utilsigtet administration af brivudin til patienter, der behandles med

capecitabin, bør der tages effektive foranstaltninger for at reducere toksiciteten af

capecitabin. Øjeblikkelig hospitalsindlæggelse anbefales. Alle foranstaltninger bør

indledes for at forhindre systemiske infektioner og dehydrering.

Leverinsufficiens

Da der ikke findes sikkerheds- og effektdata hos patienter med leverinsufficiens, skal

anvendelsen af Capecitabine ”Sandoz” kontrolleres omhyggeligt hos patienter med let til

moderat leverdysfunktion, uanset om der er levermetastaser eller ej. Hvis der forekommer

behandlingsrelaterede stigninger af bilirubin > 3,0 x ULN eller af hepatiske

aminotransferaser (ALAT og ASAT) > 2,5 x ULN, skal behandlingen med Capecitabine

”Sandoz” straks afbrydes. Behandlingen med Capecitabine ”Sandoz”-monoterapi kan

genoptages, når bilirubin er faldet til ≤ 3,0 x ULN, eller levertransaminaserne er faldet til ≤

2,5 x ULN.

Nyreinsufficiens

Sammenlignet med hele populationen er hyppigheden af bivirkninger af grad 3 eller 4

forøget hos patienter med moderat nyreinsufficiens (kreatininclearance 30-50 ml/min) (se

pkt. 4.2 og pkt. 4.3).

Dihydropyrimidindehydrogenase- (DPD-) mangel: Sjælden, uventet, svær toksicitet (f.eks.

stomatitis, diarré, neutropeni og neurotoksicitet) i forbindelse med 5-FU er tilskrevet

manglende DPD-aktivitet.

DPD er et enzym, som er involveret i nedbrydning af fluorouracil, og patienter med lav

eller manglende DPD-aktivitet har forhøjet risiko for alvorlige, livstruende eller letale

dk_hum_49801_spc.doc

Side 8 af 30

bivirkninger forårsaget af fluorouracil. DPD-mangel kan ikke defineres nøjagtigt, men det

vides, at patienter med visse homozygote eller visse sammensatte heterozygote mutationer

i DPYD-genlocus, som kan forårsage fuldstændig eller næsten fuldstændig mangel på

DPD-enzymaktivitet (påvist ved laboratorieundersøgelser), har den højeste risiko for

livstruende eller letal toksicitet, og disse patienter bør ikke behandles med

Capecitabine

”Sandoz” (se pkt. 4.3). Ingen dosis er påvist at være sikker for patienter med fuldstændig

mangel på DPD-aktivitet.

Patienter med særlige heterozygote DPYD varianter (inklusiv DPYD*2A, c.1679T>G,

c.2846A>T og c.1236G>A/HapB3 varianter) har vist at have en øget risiko for svær

toksicitet hvis de behandles med capecitabin.

Frekvensen af den heterozygote DPYD*2A genotype i DPYD genet hos kaukasiske

patienter er omkring 1% (1,1% for c.2846A>T, 2,6-6,3% for c.1236G>A/HapB3 varianter

og 0,07 til 0,1% for c.1679T>G). Det anbefales at bestemme genotypen af disse alleler for

at identificere patienter med en øget risiko for svær toksicitet. Der er begrænsede data for

frekvensen af DPYD varianter i andre populationer end den kaukasiske. Det kan ikke

udelukkes at andre sjældne varianter også er forbundet med en øget risiko for toksicitet

Patienter med delvis DPD-mangel (for eksempel patienter med heterozygote mutationer i

DPYD-genet), for hvem fordelene ved

Capecitabine ”Sandoz” anses for at ville opveje

risiciene (under hensyntagen til egnetheden af et alternativt non-fluoropyrimidin –

kemoterapeutisk regime), skal behandles med yderste forsigtighed og hyppig monitorering og

dosisjustering i henhold til toksicitet. Det kan overvejes at reducere startdosis hos disse

patienter, for at undgå alvorlig toksicitet. Der foreligger ikke tilstrækkelige data til at anbefale

en bestemt dosis til patienter med delvis DPD-aktivitet, målt med specifikke test.

Der er rapporteret at DPYD*2A, c.1679T>G varianter førte til en større reduktion i

enzymaktivitet end andre varianter, med en højere forekomst af bivirkninger til følge.

Konsekvenserne af en reduceret dosis i forhold til effekten er midlertidig ukendt. Derfor vil

dosis kunne øges ved udeblivelse af alvorlige toksicitet, under nøje overvågning af

patienten. Patienter som testes negative for de ovenfor nævnte alleler, vil muligvis stadig

have en risiko for alvorlige bivirkninger.

Livstruende toksicitet, der manifesterer sig som akut overdosis, kan forekomme hos

patienter med uopdaget DPD- mangel ved behandling med capecitabin (se pkt. 4.9). I

tilfælde af akut toksicitet af grad 2-4 bør behandlingen straks afbrydes, indtil den

observerede toksicitet er forsvundet. Permanent seponering bør overvejes på baggrund af

en klinisk vurdering af debut, varighed og sværhedsgrad af de observerede toksiciteter.

Oftalmologiske komplikationer: Patienter bør monitoreres omhyggeligt for oftalmologiske

komplikationer såsom keratitis og sygdomme på cornea. Dette gælder særligt, hvis de

tidligere har haft øjensygdomme. Klinisk relevant behandling af øjensygdomme bør

initieres.

Alvorlige hudreaktioner: Capecitabin kan inducere alvorlige hudreaktioner såsom Stevens-

Johnsons syndrom og toksisk epidermal nekrolyse. Capecitabin skal seponeres permanent

hos patienter, der oplever en alvorlig hudreaktion under behandlingen.

Da dette lægemiddel indeholder vandfri lactose som hjælpestof, bør patienter med arvelig

galactoseintolerans, en særlig form for hereditær lactasemangel (Lapp Lactase deficiency)

eller glucose/galactosemalabsorption ikke anvende denne medicin.

Dette lægemiddel indeholder mindre end 1 mmol (23 mg) natrium pr. tablet, dvs. den er i det

væsentlige natriumfri.

dk_hum_49801_spc.doc

Side 9 af 30

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Interaktionsundersøgelser er kun udført hos voksne.

Interaktion med andre lægemidler:

Brivudin: Der er beskrevet en klinisk signifikant interaktion mellem brivudin og

fluorpyrimidiner (f.eks. capecitabin, 5-FU, tegafur), som et resultat af brivudins hæmning

af dihydropyrimidindehydrogenase. Interaktionen, som medfører øget

fluorpyrimidintoksicitet, er potentiel dødelig. Brivudin må derfor ikke administreres

samtidig med capecitabin (se pkt. 4.3 og 4.4). Der skal være en periode på mindst 4 uger

mellem endt behandling med brivudin og initieringen af capecitabinbehandling.

Behandling med brivudin kan initieres 24 timer efter sidste dosis af capecitabin.

CYP2C9-substrater: Der er ikke gennemført formelle lægemiddelinteraktionsstudier med

capecitabin og andre CYP2C9-substrater bortset fra warfarin. Der bør udvises forsigtighed,

når capecitabin administreres samtidig med 2C9-substrater (f.eks. phenytoin). Se også

interaktion med antikoagulerende lægemidler af coumarintypen nedenfor samt under pkt.

4.4.

Antikoagulantia af coumarintypen: Der er rapporteret om ændrede koagulationsparametre

og/eller ændret blødning hos patienter, som tog Capecitabine ”Sandoz” sammen med

antikoagulantia af coumarintypen, såsom warfarin og phenprocoumon. Disse bivirkninger

indtraf fra flere dage og op til flere måneder efter påbegyndelsen af behandlingen med

Capecitabine ”Sandoz” og i nogle få tilfælde i op til en måned efter ophør med

Capecitabine ”Sandoz”. I et klinisk farmakokinetisk interaktionsstudie øgede behandling

med Capecitabine ”Sandoz” efter en enkelt dosis på 20 mg warfarin S-warfarin-AUC med

57 %, og INR-værdien steg med 91 %. Da R-warfarins metabolisme ikke var påvirket,

tyder disse resultater på, at capecitabin nedregulerer isoenzym 2C9, men ikke har effekt på

isoenzymerne 1A2 og 3A4. Patienter, som tager antikoagulantia af coumarintypen sammen

med Capecitabine ”Sandoz”, skal kontrolleres regelmæssigt mht. ændringer i deres

koagulationsparametre (PT eller INR), og antikoagulansdosis skal om nødvendigt justeres.

Phenytoin: I enkelte tilfælde er der under samtidig behandling med Capecitabine ”Sandoz”

og phenytoin rapporteret om stigninger i plasmakoncentrationerne af phenytoin, som har

medført symptomer på phenytoinintoksikation. Patienter, som tager phenytoin og

Capecitabine ”Sandoz” samtidigt, skal kontrolleres regelmæssigt mht. stigninger i

phenytoin-plasmakoncentrationerne.

Folinsyre: Et studie af kombinationen af capecitabin og folinsyre tyder på, at folinsyre ikke

har væsentlig effekt på farmakokinetikken af capecitabin og dets metabolitter. Folinsyre

har imidlertid en effekt på capecitabins farmakodynamik, og dets toksicitet kan blive

forstærket af folinsyre: den maksimale tolererbare dosis (MTD) af capecitabin efter

behandling med capecitabin alene er ved intermitterende behandling 3.000 mg/m

pr. dag,

hvorimod den kun er 2.000 mg/m

pr. dag, når capecitabin kombineres med folinsyre

(30 mg oralt to gange dagligt). Den øgede toksicitet kan være relevant ved behandlingsskift

fra 5-FU/LV til capecitabin. På grund af ligheden mellem folininsyre og folinsyre kan dette

også være relevant ved folinsyretilskud mod folatmangel.

Antacida: Man har undersøgt virkningen af et antacidum indeholdende aluminiumhydroxid

og magnesiumhydroxid på capecitabins farmakokinetik. Der var en mindre stigning i

plasmakoncentrationerne af capecitabin og en af metabolitterne (5’-DFCR), men ingen

dk_hum_49801_spc.doc

Side 10 af 30

virkning på de 3 hovedmetabolitter (5’-DFUR, 5-FU og FBAL).

Allopurinol: Der er set interaktion mellem allopurinol og 5-FU, med mulig nedsat effekt af

5-FU. Samtidig anvendelse af allopurinol og Capecitabine ”Sandoz” bør undgås.

Interferon-alfa: Capecitabins MTD var 2.000 mg/m

/dag, når det kombineredes med

interferon alfa-2a (3 MIE/m

/dag) sammenlignet med 3.000 mg/m

/dag, når capecitabin

blev givet alene.

Stråleterapi: MTD af capecitabin alene ved anvendelse af det intermitterende regime er

3.000 mg/m

pr. dag, hvorimod MTD er 2.000 mg/m

pr. dag, når capecitabin kombineres

med stråleterapi ved kolorektalkræft, enten ved anvendelse af en kontinuerlig behandling

eller anvendt daglig fra mandag til fredag under en seksugers serie med stråleterapi.

Oxaliplatin: Der optrådte ingen klinisk betydende forskelle i eksponeringen for capecitabin

eller dets metabolitter, frit platin eller total platin, når capecitabin blev administreret i

kombination med oxaliplatin eller i kombination med oxaliplatin og bevacizumab.

Bevacizumab: Bevacizumab havde ingen klinisk signifikant virkning på capecitabins

farmakokinetiske parametre eller dets metabolitter under tilstedeværelse af oxaliplatin.

Interaktion med føde

I alle kliniske undersøgelser blev patienterne instrueret i at tage capecitabin senest 30 min

efter et måltid. Da sikkerheds- og effektdata er baseret på administration sammen med

maden, anbefales det at tage capecitabin sammen med et måltid. Administration sammen

med mad nedsætter absorptionshastigheden af capecitabin (se pkt. 5.2).

4.6

Graviditet og amning

Kvinder i den fertile alder/prævention hos mænd og kvinder

Kvinder i den fertile alder skal rådes til ikke at blive gravide, så længe de behandles med

Capecitabine ”Sandoz”. Hvis en patient bliver gravid under behandling med Capecitabine

”Sandoz”, skal hun informeres om den mulige risiko for fostret. En effektiv

præventionsmetode skal bruges under behandling.

Graviditet

Der er ingen data fra anvendelse af capecitabin til gravide kvinder, men det antages

imidlertid, at capecitabin kan forårsage føtale skader, hvis det gives til gravide. I

reproduktionstoksicitetsundersøgelser med dyr forårsagede administration af capecitabin

embryoletalitet og teratogenicitet. Disse fund er forventede virkninger af

fluorpyrimidinderivater. Capecitabin er kontraindiceret under graviditet.

Amning

Det er ukendt, om capecitabin udskilles i human mælk. Der er fundet betragtelige

koncentrationer af capecitabin og dets metabolitter i mælken hos diegivende mus. Amning

skal afbrydes under behandling med capecitabin.

Fertilitet

Der er ingen data om capecitabin og dets virkning på fertiliteten. De pivotale studier

inkluderede kun kvinder i den fertile alder og mænd, hvis de indgik aftale om at anvende

en egnet præventionsmetode for at undgå graviditet under studiet og i en passende periode

efter studiet.

Påvirkning af fertilitet blev observeret i dyrestudier (se pkt. 5.3).

dk_hum_49801_spc.doc

Side 11 af 30

4.7

Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner

Ikke mærkning.

Capecitabin ”Sandoz” påvirker i mindre eller moderat grad evnen til at føre motorkøretøj

eller betjene maskiner. Capecitabin kan forårsage svimmelhed, træthed og kvalme.

4.8

Bivirkninger

Sammendrag af sikkerhedsprofilen

Den overordnede sikkerhedsprofil for capecitabin er baseret på data fra flere end 3.000

patienter, der fik capecitabin-monoterapi eller capecitabin i kombination med forskellige

kemoterapiregimer inden for flere indikationer. Sikkerhedsprofilen for capecitabin-

monoterapi i populationerne med metastatisk brystkræft, metastatisk kolorektalkræft og

adjuverende kolonkræft er sammenlignelige. Detaljeret beskrivelse af de største forsøg

inklusive forsøgsdesign og overordnede effektresultater findes i pkt. 5.1.

De mest almindeligt rapporterede og/eller klinisk relevante behandlingsrelaterede

bivirkninger var gastrointestinale symptomer (specielt diarré, kvalme, opkastning,

mavesmerter og stomatitis), hand- foot-syndrom (palmo-plantar erytrodysæstesi), træthed,

asteni, anoreksi, kardiotoksicitet, øget renal dysfunktion hos patienter med præeksisterende

kompromitteret nyrefunktion samt trombose/embolisme.

Sammendrag af bivirkninger i tabelform

De bivirkninger, der af den behandlende investigator blev vurderet som muligvis,

sandsynligvis eller tvivlsomt relateret til administrationen af capecitabin er angivet i tabel 4

for capecitabin-monoterapi og i tabel 5 for capecitabin givet i kombination med forskellige

kemoterapiregimer inden for flere indikationer. De efterfølgende overskrifter rangerer

bivirkningerne efter frekvens: meget almindelig (≥ 1/10), almindelig (≥ 1/100, < 1/10),

ikke almindelig (≥ 1/1.000, < 1/100), sjælden (≥1/10.000 til 1/1.000), meget sjælden (<

1/10.000). Inden for hver enkelt frekvensgruppe er bivirkningerne opstillet efter, hvor

alvorlige de er. De alvorligste bivirkninger er anført først.

Capecitabin-monoterapi:

Tabel 4 anfører de bivirkninger, der er forbundet med anvendelsen af capecitabin-

monoterapi baseret på en samlet analyse af sikkerhedsdata fra 3 store studier med flere end

1.900 patienter (studierne M66001, SO14695 og SO14796). Bivirkningerne er anført i

passende frekvensgruppering ud fra den overordnede hyppighed i den samlede analyse.

Tabel 4 Sammenfatning af relaterede bivirkninger, som blev rapporteret hos patienter

behandlet med capecitabin-monoterapi

Systemorganklasse

Meget

almindelige

Alle grader

Almindelige

Alle grader

Ikke almindelige

Alvorlige og/eller

livstruende (grad 3-

4) eller vurderet

som klinisk relevant

Sjældne/

meget sjældne

(erfaringer

efter

markeds-

føringen)

Infektioner og

parasitære

sygdomme

Herpesvirusinfektion

, Nasopharyngitis,

Infektion i de nedre

luftveje

Sepsis,

Urinvejsinfektion,

Cellulitis, Tonsillitis,

Pharyngitis,

Oral candidiasis,

Influenza,

dk_hum_49801_spc.doc

Side 12 af 30

Systemorganklasse

Meget

almindelige

Alle grader

Almindelige

Alle grader

Ikke almindelige

Alvorlige og/eller

livstruende (grad 3-

4) eller vurderet

som klinisk relevant

Sjældne/

meget sjældne

(erfaringer

efter

markeds-

føringen)

Gastroenteritis,

Svampeinfektion,

Infektion, Tandbyld

Benigne, maligne og

uspecificerede

tumorer (inkl. cyster

og polypper)

Lipom

Blod og lymfesystem

Neutropeni, Anæmi

Febril neutropeni,

Pancytopeni,

Granulocytopeni,

Thrombocytopeni,

Leukopeni,

Hæmolytisk anæmi,

Øget international

normaliseret ratio

(INR)/forlænget

protrombintid

Immunsystemet

Hypersensitivitet

Metabolisme og

ernæring

Anoreksi

Dehydrering,

vægttab

Diabetes,

Hypokaliæmi,

Appetitforstyrrelser,

Underernæring,

Hypertriglyceridæmi

Psykiske

forstyrrelser

Søvnløshed,

Depression

Konfusion,

Panikanfald,

Nedtrykthed, Nedsat

libido

Nervesystemet

Hovedpine, Sløvhed,

Svimmelhed,

Paræstesi,

Smagsforstyrrelser.

Afasi,

Hukommelses-

svækkelse

Ataksi, Synkope,

Balanceforstyrrelser,

Føleforstyrrelser,

Perifer neuropati

Toksisk leuko-

encefalopati

(meget

sjælden)

Øjne

Øget tåresekretion

Conjunctivitis,

Øjenirritation

Nedsat visuel

skarphed, Diplopi.

Stenose af

tårekanalen,

(sjælden),

Sygdomme på

cornea

(sjælden),

Keratitis

(sjælden),

Keratitis

punctata

(sjælden)

Øre og labyrint

Vertigo, Øresmerter

Hjerte

Ustabil angina,

Angina pectoris,

Ventrikel-

flimren

dk_hum_49801_spc.doc

Side 13 af 30

Systemorganklasse

Meget

almindelige

Alle grader

Almindelige

Alle grader

Ikke almindelige

Alvorlige og/eller

livstruende (grad 3-

4) eller vurderet

som klinisk relevant

Sjældne/

meget sjældne

(erfaringer

efter

markeds-

føringen)

Myokardiel iskæmi,

Atrieflimmer,

Arytmi, Takykardi,

Sinus-takykardi,

Palpitationer

(sjælden), QT-

forlængelse

(sjælden),

Torsades de

pointe

(sjælden),

Bradykardi

(sjælden),

Vasospasme

(sjælden)

Vaskulære

sygdomme

Thromboflebitis

Dyb venethrombose,

Hypertension,

Petekkier,

Hypotension,

Hedeture, Perifer

kuldefølelse

Luftveje, thorax og

mediastinum

Dyspnø, Epistaxis,

Hoste, Rindende

næse

Pulmonal emboli,

Pneumothorax,

Hæmoptyse,

Asthma,

Funktionsdyspnø

Mave-tarm-kanalen

Diarré,

Opkastning,

Kvalme,

Stomatitis,

Abdominalsmerte

Gastrointestinal

blødning,

Konstipation, Øvre

abdominalsmerter,

Dyspepsi, Flatulens,

Mundtørhed

Intestinal

obstruktion, Ascites,

Enteritis, Gastritis,

Dysfagi, Nedre

abdominalsmerter,

Øsofagitis,

Abdominalt ubehag,

Gastroøsofageal

reflukssygdom,

Colitis, Blod i

afføringen

Lever og galdeveje

Hyperbilirubinæmi,

Unormal

leverfunktionstest

Gulsot

Leversvigt

(sjælden),

Kolestatisk

hepatitis

(sjælden)

Hud og subkutane

væv

Palmar-plantar

erythrodysæstesi-

syndrom**

Udslæt, Alopeci,

Erythem, Tør hud,

Pruritus,

Hyperpigmentering

af huden,

Makuløst udslæt,

Afskalning af huden,

Dermatitis,

Pigmentændringer,

Neglesygdom

Blister, Sår i huden,

Udslæt, Urticaria,

Fotosensitivitets-

reaktioner,

Palmart erythem,

Hævelse i ansigtet,

Purpura, Radiation

recall-syndrom

Kutan lupus

erythematosus

(sjælden),

Alvorlige

hudreaktioner

såsom

Stevens-

Johnsons

syndrom og

toksisk

epidermal

nekrolyse

(meget

sjælden) (se

dk_hum_49801_spc.doc

Side 14 af 30

Systemorganklasse

Meget

almindelige

Alle grader

Almindelige

Alle grader

Ikke almindelige

Alvorlige og/eller

livstruende (grad 3-

4) eller vurderet

som klinisk relevant

Sjældne/

meget sjældne

(erfaringer

efter

markeds-

føringen)

pkt. 4.4)

Knogler, led,

muskler og

bindevæv

Ekstremitetssmerter,

Rygsmerter,

Ledsmerter

Hævelse af led,

Knoglesmerter,

Ansigtssmerter,

Muskuloskeletal

stivhed,

Muskelsvaghed

Nyrer og urinveje

Hydronefrose,

Urininkontinens,

Hæmaturi, Nokturi,

Forøget

blodkreatinin

Det reproduktive

system og mammae

Vaginal blødning

Almene symptomer

og reaktioner på

administrationssted

et

Træthed, Asteni.

Feber,

Perifere ødemer,

Utilpashed,

Brystsmerter

Ødem,

Kuldegysninger,

Influenzalignende

symptomer,

Kulderystelser,

Øget kropstemperatu

** På baggrund af erfaringer efter markedsføring kan persisterende eller alvorlig palmar-plantar

erythrodysæstesi-syndrom på lang sigt føre til tab af fingeraftryk (se pkt. 4.4).

Capecitabine ”Sandoz” i kombinationsbehandling:

Tabel 5 viser de bivirkninger, der er forbundet med anvendelsen af capecitabin

administreret i kombination med forskellige kemoterapiregimer inden for flere

indikationer. De er baseret på sikkerhedsdata fra flere end 3.000 patienter. Bivirkningerne

er anført i en passende frekvensgruppering (Meget almindelig eller Almindelig) i henhold

til den højeste hyppighed, der er set i et af de store kliniske studier. Bivirkningerne er kun

anført, hvis de er set ud over dem, der er set med capecitabin-monoterapi, eller set i en

højere frekvensgruppe sammenlignet med capecitabin-monoterapi (se tabel 4). Ikke

almindelige bivirkninger, der er rapporteret ved behandling med capecitabin i kombination

med andre lægemidler, er i overensstemmelse med de bivirkninger, der er rapporteret for

capecitabin-monoterapi eller for monoterapi med kombinationslægemidlet (i litteratur

og/eller respektive produktresuméer).

Nogle af bivirkningerne er reaktioner, som er almindeligt observeret med

kombinationslægemidlet (f.eks. perifer sensorisk neuropati med docetaxel eller oxaliplatin,

hypertension set med bevacizumab); en forværring ved capecitabin-behandlingen kan dog

ikke udelukkes.

dk_hum_49801_spc.doc

Side 15 af 30

Tabel 5 Sammenfatning af relaterede bivirkninger, som blev rapporteret hos patienter, der blev

behandlet med capecitabin i kombinationsbehandling, og som blev set ud over de bivirkninger, der

blev set efter behandling med capecitabin-monoterapi, eller som blev set i en højere

frekvensgruppe sammenlignet med capecitabin-monoterapi

Systemorganklasse

Meget almindelige

Alle grader

Almindelige

Alle grader

Sjældne/meget

sjældne (erfaringer

efter markeds-

føringen)

Infektioner og parasitære

sygdomme

Herpes zoster,

urinvejsinfektion, oral

candidiasis, øvre

luftvejsinfektion, rhinitis,

influenza, +infektion, oral

herpes

Blod og lymfesystem

Neutropeni,

leukopeni,

anæmi,

neutropenisk

feber, trombocytopeni

Knoglemarvsdepression,

+febril neutropeni

Immunsystemet

Hypersensitivitet

Metabolisme og ernæring

Nedsat appetit

Hypokaliæmi,

hyponatriæmi,

hypomagnesiæmi,

hypokalcæmi,

hyperglycæmi

Psykiske forstyrrelser

Søvnforstyrrelser, angst

Nervesystemet

Paræstesi, dysæstesi,

perifer neuropati,

perifer sensorisk

neuropati, dysgeusi,

hovedpine

Neurotoksicitet, tremor,

neuralgi,

hypersensitivitetsreaktioner,

hypoæstesi

Øjne

Øget tåresekretion

Synsforstyrrelser, tørre

øjne, øjensmerter,

synsnedsættelse, sløret syn

Øre og labyrint

Tinnitus, hypoakusis

Hjerte

Atrieflimren, iskæmisk

hjertesygdom/infarkt

Vaskulære sygdomme

Ødem i

underekstremiteter,

hypertension,

+embolisme og

tromboser

Rødmen, hypotension,

hypertensiv krise, hedetur,

flebitis

Luftveje, thorax og

mediastinum

Ondt i halsen,

pharynxdysæstesi

Hikke, pharyngolaryngeal

smerte, dysfoni

Mave-tarm-kanalen

Obstipation, dyspepsi

Øvre gastrointestinal

blødning, sår i munden,

gastritis, abdominal

distension, gastroøsofageal

reflukssygdom, smerter i

munden, dysfagi, rektal

blødning, nedre

abdominalsmerter, oral

dysæstesi, oral paræstesi,

oral hypoæstesi, abdominalt

ubehag

Lever og galdeveje

Unormal leverfunktion

dk_hum_49801_spc.doc

Side 16 af 30

Systemorganklasse

Meget almindelige

Alle grader

Almindelige

Alle grader

Sjældne/meget

sjældne (erfaringer

efter markeds-

føringen)

Hud og subkutane væv

Alopeci,

neglesygdomme

Hyperhidrosis, erytematøst

udslæt, urticaria, nattesved

Knogler, led, muskler og

bindevæv

Myalgi, artralgi,

smerter i

ekstremiteterne

Kæbesmerter,

muskelspasmer, trismus,

muskelsvaghed

Nyrer og urinveje

Hæmaturi, proteinuri,

nedsat renal

kreatininclearance, dysuri

Akut nyresvigt

sekundært til

dehydrering

(sjælden)

Almene symptomer og

reaktioner på

administrationsstedet

Pyreksi, svaghed,

letargi,

temperaturintolerance

Mukosal inflammation,

smerter i ekstremiteterne,

smerter, kuldegysninger,

brystsmerter,

influenzalignende

symptomer,

feber,

infusionsrelateret reaktion,

reaktion på injektionsstedet,

smerter på infusionsstedet,

smerter på injektionsstedet

Traumer, forgiftninger og

behandlingskomplikatione

r

Kontusion

For hver term er hyppigheden baseret på bivirkninger af alle grader. For termer markeret

med ”+” er hyppigheden baseret på bivirkninger af grad 3-4. Bivirkningerne er anført i

frekvensgruppering ud fra den højeste hyppighed set i et af de store kliniske studier.

Beskrivelse af udvalgte bivirkninger

Hand-foot-syndrom (se pkt. 4.4):

Med capecitabindosen på 1.250 mg/m

to gange daglig på dagene 1 til 14 hver 3. uge blev

der observeret hand-foot-syndrom i alle grader med en hyppighed på 53 % til 60 % i

cabecitabin-monoterapistudierne (bestående af studier i adjuverende behandling af

kolonkræft, behandling af metastatisk kolorektalkræft og behandling af brystkræft). Den

observerede hyppighed var på 63 % i capecitabin/docetaxel-armen i behandlingen af

metastatisk brystkræft. Med en capecitabindosis på 1.000 mg/m

to gange daglig på dagene

1 til 14 hver 3. uge blev der observeret hand-foot-syndrom i alle grader med en hyppighed

på 22 % til 30 % i capecitabin-kombinationsbehandling.

En metaanalyse af 14 kliniske studier med data fra mere end 4.700 patienter, som er blevet

behandlet med capecitabin-monoterapi eller capecitabin i kombination med forskellige

kemoterapiregimer inden for flere indikationer (kolonkræft, kolorektalkræft, ventrikelkræft

og brystkræft), viste, at hand-foot-syndrom (alle grader) forekom hos 2.066 (43 %)

patienter gennemsnitligt 239 [95 % konfidensinterval 201, 288] dage efter behandlingsstart

med capecitabin. I alle studierne kombineret var følgende kovariater statistisk signifikant

associeret med en øget risiko for udvikling af hand-foot-syndrom: stigende capecitabin-

startdosis (gram), faldende kumulativ capecitabin-dosis (0,1 *kg), stigende relativ

dosisintensitet i de første seks uger, længere behandlingsvarighed (uger), stigende alder

(ved 10-års-intervaller), kvindeligt køn og en god ECOG-performancestatus ved baseline

(0 versus ≥ 1).

dk_hum_49801_spc.doc

Side 17 af 30

Diarré (se pkt. 4.4):

Capecitabin kan inducere forekomsten af diarré, hvilket er observeret i op til 50 % af

patienterne.

En metaanalyse af 14 kliniske studier med data fra mere end 4.700 patienter, som er blevet

behandlet med capecitabin, viste i alle studier kombineret, at følgende kovariater var

statistisk signifikant associeret med en øget risiko for udvikling af diarré: stigende

capecitabin-startdosis (gram), længere behandlingsvarighed (uger), stigende alder (ved 10-

års-intervaller) samt kvindeligt køn. Følgende kovariater var statistisk signifikant

associeret med en faldende risiko for udvikling af diarré: øget kumulativ capecitabin-dosis

(0,1 *kg) og stigende relativ dosisintensitet i de første seks uger.

Kardiotoksicitet (se pkt. 4.4):

Ud over de bivirkninger, der er anført i tabel 4 og 5, blev der i forbindelse med

capecitabin-monoterapi observeret bivirkninger med en hyppighed på mindre end 0,1 %.

Bivirkningerne er baseret på en samlet analyse af kliniske sikkerhedsdata fra 7 kliniske

studier med 949 patienter (2 fase III- og 5 fase II-studier i metastatisk kolorektalkræft og

metastatisk brystkræft) og omfatter: kardiomyopati, hjerteinsufficiens, dødsfald og

ventrikulære ekstrasystoler.

Encephalopati:

Baseret på ovennævnte samlede analyse af kliniske sikkerhedsdata fra 7 kliniske studier

blev der ud over de bivirkninger, som er anført i tabel 4 og 5, observeret encephalopati som

værende forbundet med anvendelsen af capecitabin-monoterapi med en hyppighed på

mindre end 0,1 %.

Særlige populationer

Ældre patienter (se pkt. 4.2)

En analyse af sikkerhedsdata fra patienter ≥ 60 år, som behandledes med capecitabin-

monoterapi, og en analyse af patienter, som behandledes med capecitabin plus docetaxel,

viste en stigning i incidensen af behandlingsrelaterede bivirkninger af grad 3 og 4 og af

behandlingsrelaterede alvorlige bivirkninger, sammenlignet med patienter < 60 år. Der var

flere patienter ≥ 60 år, som behandledes med capecitabin plus docetaxel, som måtte stoppe

behandlingen tidligt på grund af bivirkninger, sammenlignet med patienter < 60 år.

Resultaterne fra en metaanalyse af 14 kliniske studier med data fra mere end 4.700

patienter, som er blevet behandlet med capecitabin, viste, at i alle studier kombineret var

stigende alder (ved 10-års intervaller) statistisk signifikant associeret med en øget risiko for

udvikling af hand-foot-syndrom og diarré og med en faldende risiko for at udvikle

neutropeni.

Køn

Resultaterne fra en metaanalyse af 14 kliniske studier med data fra mere end 4.700

patienter, som er blevet behandlet med capecitabin, viste, at i alle studier kombineret var

kvindeligt køn statistisk signifikant associeret med en øget risiko for udvikling af hand-

foot-syndrom og diarré og med en faldende risiko for at udvikle neutropeni.

Patienter med nedsat nyrefunktion (se pkt. 4.2, 4.4 og 5.2)

En analyse af sikkerhedsdata fra patienter, som fik capecitabin-monoterapi

(kolorektalkræft), og som havde nyreinsufficiens ved baseline, viste, at der var en stigning

dk_hum_49801_spc.doc

Side 18 af 30

i hyppigheden af behandlingsrelaterede bivirkninger af grad 3 og 4, sammenlignet med

patienter med normal nyrefunktion (36 % hos patienter uden nyreinsufficiens n = 268 vs.

henholdsvis 41 % hos patienter med let nyreinsufficiens n = 257 og 54 % hos patienter

med moderat nyreinsufficiens n = 59) (se pkt. 5.2). Patienter med moderat nyreinsufficiens

fik hyppigere dosis reduceret (44 %) vs. 33 % og 32 % hos patienter med ingen eller let

nyreinsufficiens og havde flere tidlige behandlingsophør (21 % behandlingsophør i de

første to serier) vs. 5 % og 8 % hos patienter med ingen eller let nyreinsufficiens.

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det

muliggør løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og

sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger via:

Lægemiddelstyrelsen

Axel Heides Gade 1

DK-2300 København S

Websted: www.meldenbivirkning.dk

4.9

Overdosering

Symptomerne på akut overdosering omfatter kvalme, opkastning, diarré, mucositis,

gastrointestinal irritation og blødning samt knoglemarvssuppression. Den medicinske

behandling af overdosering omfatter de sædvanlige terapeutiske og støttende medicinske

interventioner, som sigter på at afhjælpe de kliniske symptomer og forebygge evt.

komplikationer.

4.10

Udlevering

NBS – kun til sygehuse og speciallæger i onkologi.

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.0

Terapeutisk klassifikation

ATC kode: L01BC06. Cytostatikum (antimetabolit).

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Capecitabin er et non-cytotoksisk fluorpyrimidincarbamat, som virker som en oralt

administreret prækursor for det cytotoksiske 5-fluorouracil (5-FU). Capecitabin aktiveres

via flere enzymatiske trin (se pkt. 5.2). Enzymet thymidinfosforylase (ThyPase), som er

involveret i den endelige omdannelse til 5-FU, findes i tumorvæv, men også i normalt væv,

om end det oftest er i lavere koncentrationer. I humane cancerxenotransplantations-

modeller har capecitabin vist en synergistisk effekt i kombination med docetaxel, som kan

være relateret til docetaxels opregulering af thymidinfosforylase.

Der er holdepunkter for, at metabolismen af 5-FU i den anabolske pathway blokerer

metyleringen af deoxyuridylsyre til thymidylssyre og derved interfererer med syntesen af

deoxyribonukleinsyre (DNA). Inkorporeringen af 5-FU medfører også hæmning af RNA

og proteinsyntesen. Da DNA og RNA er nødvendige for celledelingen og cellevæksten,

virker 5-FU muligvis ved at skabe et thymidindeficit, som provokerer ubalanceret vækst og

død af en celle. Virkningen af DNA- og RNA-deprivation er tydeligst på de celler, som

prolifererer hurtigst, og som metaboliserer 5-FU hurtigere.

Kolon- og kolorektalkræft:

dk_hum_49801_spc.doc

Side 19 af 30

Adjuverende monoterapi med capecitabin ved kolonkræft

Data fra et randomiseret, kontrolleret, klinisk fase III-multicenterstudie hos patienter med

kolonkræft i stadium III (Dukes’ stadium C) støtter anvendelsen af capecitabin som

adjuverende behandling af patienter med kolonkræft (XACT-studie; M66001). I dette

studie blev 1.987 patienter randomiseret til behandling med capecitabin (1.250 mg/m

gange daglig i 2 uger, efterfulgt af en uges pause, givet som 3-ugers serier i 24 uger) eller

til behandling med 5-FU og leucovorin (Mayo Clinic-regime: 20 mg/m

leucovorin i.v.,

efterfulgt af 425 mg/m

5-FU i.v. som bolus på dag 1 til 5, hver 28. dag i 24 uger).

Capecitabin var mindst ækvivalent med 5-FU/LV i.v. mht. sygdomsfri overlevelse i

protokolpopulationen (risikoforhold 0,92; 95 % konfidensinterval 0,80-1,06). I testene hos

den samlede randomiseringspopulation for forskel mellem capecitabin og 5-FU/LV mht.

sygdomsfri og samlet overlevelse var risikoforholdene hhv. 0,88 (95 % konfidensinterval

0,77-1,01; p = 0,068) og 0,86 (95 % konfidensinterval 0,74-1,01; p = 0,060). Den mediane

opfølgningstid på analysetidspunktet var 6,9 år. I en forudplanlagt multivariat-Cox-analyse

blev det vist, at capecitabin er bedre sammenlignet med 5-FU/LV-bolus. Følgende faktorer

var præspecificerede i den statistiske analyseplan for inklusion i modellen: Alder, tid fra

operation til randomisering, køn, CEA-værdier ved baseline, lymfeknuder ved baseline

samt land. I den samlede randomiseringspopulation blev capecitabin vist at være bedre end

5-FU/LV mht. sygdomsfri overlevelse (risikoforhold 0,849; 95 % konfidensinterval 0,739-

0,976; p = 0,0212) og mht. samlet overlevelse (risikoforhold 0,828; 95 % konfidensinterval

0,705-0,971; p = 0,0203).

Adjuverende kombinationsterapi ved kolonkræft

Data fra et randomiseret, kontrolleret, klinisk fase III-multicenterstudie hos patienter med

kolonkræft i stadium III (Dukes’ stadium C) støtter anvendelsen af capecitabin i

kombination med oxaliplatin (XELOX) til adjuverende behandling af patienter med

kolonkræft (studie NO16968). I dette studie blev 944 patienter randomiseret til 3-ugers

cykler i 24 uger med capecitabin (1.000 mg/m

to gange daglig i 2 uger, efterfulgt af én

uges pause) i kombination med oxaliplatin (130 mg/m

intravenøs infusion over 2 timer på

dag 1 hver 3. uge). 942 patienter blev randomiseret til bolus af 5-FU og leucovorin. I den

primære analyse af sygdomsfri overlevelse hos ITT-populationen viste XELOX sig at være

signifikant overlegen i forhold til 5-FU/LV (risikoforhold = 0,80, 95 % konfidensinterval =

[0,69; 0,93], p = 0,0045). Raten for 3 års sygdomsfri overlevelse var 71 % for XELOX

versus 67 % for 5-FU/LV. Analysen af det sekundære endepunkt, relapsfri overlevelse,

støtter disse resultater med et risikoforhold på 0,78 (95 % konfidensinterval = [0,67; 0,92],

p = 0,0024) for XELOX versus 5-FU/LV. XELOX viste en tendens til en bedre samlet

overlevelse med et risikoforhold på 0,87 (95 % konfidensinterval = [0,72; 1,05], p =

0,1486), hvilket svarer til en reduktion i risikoen for dødsfald på 13 %. Raten for 5 års

samlet overlevelse var 78 % for XELOX versus 74 % for 5-FU/LV. Effektdata er baseret

på en gennemsnitlig observationstid på 59 måneder for samlet overlevelse og 57 måneder

for sygdomsfri overlevelse. Hos ITT-populationen var raten for behandlingsophør på grund

af bivirkninger højere i XELOX-kombinationsterapi-armen (21 %) sammenlignet med den

i 5-FU/LV-monoterapi-armen (9 %).

Monoterapi med capecitabin ved metastatisk kolorektalkræft

Data fra to identisk designede, randomiserede, kontrollerede, kliniske multicenterstudier i

fase III (SO14695; SO14796) støtter anvendelsen af capecitabin til 1. linjebehandling af

metastatisk kolorektalkræft. I studierne blev 603 patienter randomiseret til behandling med

capecitabin (1.250 mg/m

to gange daglig i 2 uger, efterfulgt af en uges pause, og givet

som 3-ugers serier). 604 patienter randomiseredes til behandling med 5-FU og leucovirin

(Mayo-regime: 20 mg/m

leucovorin i.v., efterfulgt af 425 mg/m

5-FU i.v. som bolus på

dk_hum_49801_spc.doc

Side 20 af 30

dag 1 til 5, hver 28. dag). De totale objektive responsrater i den totale randomiserede

population var (investigators vurdering) 25,7 % (capecitabin) vs. 16,7 % (Mayo-regime), p

< 0,0002. Den mediane tid til progression var 140 dage (capecitabin vs. 144 dage (Mayo-

regime). Den mediane overlevelse var 392 dage (capecitabin) vs. 391 dage (Mayo-regime).

Der er for tiden ingen data om capecitabin-monoterapi af kolorektalkræft sammenlignet

med 1. linjekombinationsbehandlinger.

Kombinationsterapi i 1. linjebehandling af metastatisk kolorektalkræft

Data fra et randomiseret, kontrolleret klinisk fase III-multicenterstudie (NO16966)

understøtter anvendelsen af capecitabin i kombination med oxaliplatin eller i kombination

med oxaliplatin og bevacizumab til 1. linjebehandling af metastatisk kolorektalkræft.

Studiet indeholdte to dele: En initial 2-arms del, i hvilken 634 patienter blev randomiseret

til to forskellige behandlingsgrupper, inkluderende XELOX eller FOLFOX-4, og et

efterfølgende 2*2-design, i hvilken 1.401 patienter blev randomiseret til 4 forskellige

behandlingsgrupper, inkluderende XELOX plus placebo, FOLFOX-4 plus placebo,

XELOX plus bevacizumab og FOLFOX-4 plus bevacizumab. Se tabel 6 vedrørende

behandlingsregimer.

Tabel 6 Behandlingsregimer i studie NO16966 (mCRC)

Behandling

Startdosis

Plan

FOLFOX-4

eller

FOLFOX-4 +

bevacizumab

Oxaliplatin

85 mg/m

i.v. 2 timer

Oxaliplatin på dag 1, hver 2. uge

Leucovorin

200 mg/m

i.v. 2 timer

Leucovorin på dag 1 og 2, hver 2.

5-Fluorouracil

400 mg/m

i.v. bolus,

efterfulgt af 600 mg/m

i.v.

22 timer

5-fluorouracil i.v. bolus/infusion,

hver på dag 1 og 2, hver 2. uge

Placebo eller

bevacizumab

5 mg/kg i.v. 30-90 min

Dag 1, før FOLFOX-4, hver 2. uge

XELOX

eller

XELOX+

bevacizumab

Oxaliplatin

130 mg/m

i.v. 2 timer

Oxaliplatin på dag 1, hver 3. uge

Capecitabin

1.000 mg/m

oralt to gange

daglig

Capecitabin oralt to gange daglig i

2 uger (efterfulgt af 1 uge uden

behandling)

Placebo eller

bevacizumab

7,5 mg/kg i.v. 30-90 min

Dag 1, før XELOX, hver 3. uge

5-Fluorouracil: i.v. bolusinjektion umiddelbart efter leucovorin

I den egnede patientpopulation og intent-to-treat-populationen blev der demonstreret non-

inferioritet af XELOX-armen, sammenlignet med FOLFOX-4-armen, med hensyn til

progressionsfri overlevelse (se tabel 7). Resultaterne indikerer, at XELOX er ækvivalent

med FOLFOX-4 med hensyn til den samlede overlevelse (se tabel 7). En sammenligning af

XELOX plus bevacizumab versus FOLFOX-4 plus bevacizumab var en præspecificeret

eksplorativ analyse. Sammenligningen viste, at XELOX plus bevacizumab svarede til

FOLFOX-4 plus bevacizumab med hensyn til progressionsfri overlevelse (risikoforhold

1,01; 97,5 % konfidensinterval 0,84-1,22). Den mediane opfølgningstid på tidspunktet for

de primære analyser i intent-to-treat-populationen var 1,5 år; data fra analyser efter

yderligere et års opfølgning fremgår også af tabel 7. Analysen af progressionsfri

overlevelse under behandling bekræftede dog ikke resultaterne af analysen af den generelle

progressionsfri overlevelse og samlede overlevelse: Risikoforholdet for XELOX versus

FOLFOX-4 var 1,24 med 97,5 % konfidensinterval 1,07-1,44. Selvom sensitivitetsanalyser

viser, at forskelle i behandlingsskemaer og tidspunkt for tumorvurdering påvirker analysen

dk_hum_49801_spc.doc

Side 21 af 30

af progressionsfri overlevelse under behandling, er der ikke fundet en fyldestgørende

forklaring på dette fund.

Tabel 7 Nøgleresultaterne for effekt af non-inferioritetsanalysen af studie NO16966

PRIMÆR ANALYSE

XELOX/XELOX+P/

XELOX+BV

(EPP*: N = 967; ITT**: N =

1.017)

FOLFOX-4/FOLFOX-

4+P/ FOLFOX-4+BV

(EPP*: N = 937; ITT**:

N= 1.017)

Population

Median tid til event (dage)

HR

(97,5 % KI)

Parameter: Progressionsfri overlevelse

1.05 (0,94; 1.18)

1.04 (0,93; 1.16)

Parameter: Samlet overlevelse

0,97 (0,84; 1.14)

0,96 (0,83; 1.12)

ET ÅRS YDERLIGERE OPFØLGNING

Population

Median tid til event (dage)

HR

(97.5 % KI)

Parameter: Progressionsfri overlevelse

1,02 (0,92; 1,14)

1,01 (0,91; 1,12)

Parameter: Samlet overlevelse

1,00 (0,88; 1,13)

0,99 (0,88; 1,12)

*EPP = egnet patientpopulation; **ITT = intent-to-treat-population

I et randomiseret, kontrolleret fase III-studie (CAIRO) blev effekten af capecitabin ved

anvendelse af en initialdosis på 1.000 mg/m2 i 2 uger hver 3. uge i kombination med

irinotecan som 1. linjebehandling af patienter med metastatisk kolorektalkræft undersøgt.

820 patienter blev randomiseret til at få enten sekventiel behandling (n = 410) eller

kombinationsbehandling (n = 410). Den sekventielle behandling bestod af 1.

linjebehandling med capecitabin (1.250 mg/m2 to gange daglig i 14 dage), 2.

linjebehandling med irinotecan (350 mg/m2 på dag 1) og 3. linjebehandling en

kombination af capecitabin (1.000 mg/m2 2 gange dagligt i 14 dage) med oxaliplatin (130

mg/m2 på dag 1). Kombinationsbehandlingen bestod af 1. linjebehandling med

capecitabin (1.000 mg/m2 to gange daglig i 14 dage) kombineret med irinotecan (250 mg/

m2 på dag 1) (XELIRI) og 2. linjebehandling med capecitabin (1.000 mg/m2 to gange

dagligt i 14 dage) plus oxaliplatin (130 mg/m2 på dag 1). Alle behandlingsserier blev

administreret med 3 ugers interval. I 1. linjebehandlingen var den mediane progressionsfri

overlevelse i intent-to-treat-populationen 5,8 måneder (95 % konfidensinterval 5,1-6,2

måneder) for capecitabin-monoterapi og 7,8 måneder (95 % konfidensinterval 7,0 -8,3

måneder; p = 0,0002) for XELIRI. 1. linjebehandling med XELIRI var dog forbundet med

en øget incidens af gastrointestinal toksicitet og neutropeni (26 % og 11 % for henholdsvis

XELIRI og 1. linjebehandling med capecitabin).

XELIRI er blevet sammenlignet med 5-fluoruracil + irinotecan (FOLFIRI) hos patienter

med metastatisk kolorektalkræft i tre randomiserede studier. XELIRI-regimerne

inkluderede capecitabin 1.000 mg/m2 2 gange dagligt på dag 1-14 i en serie på 3 uger

kombineret med irinotecan 250 mg/m2 på dag 1. I det største studie (studie BICC-C)

dk_hum_49801_spc.doc

Side 22 af 30

blev patienterne randomiseret til ublindet enten at få FOLFIRI (n=144), bolus-5-

fluoruracil (mIFL) (n=145) eller XELIRI (n=141). Patienterne blev yderligere

randomiseret til dobbeltblindet enten at få behandling med celecoxib eller placebo. Den

mediane progressionsfri overlevelse var 7,6 måneder for FOLFIRI, 5,9 måneder for

mIFL (p = 0,004 ved sammenligning med FOLFIRI) og 5,8 måneder for XELIRI (p =

0,015). Den mediane samlede overlevelse var 23,1 måneder for FOLFIRI, 17,6

måneder for mIFL (p = 0,09) og 18,9 måneder for XELIRI (p = 0,27). Patienter

behandlet med XELIRI oplevede i langt højere grad gastrointestinal toksicitet

sammenlignet med FOLFIRI (48 % og 14 % fik diarré ved henholdsvis XELIRI og

FOLFIRI).

I EORTC-studiet blev patienterne randomiseret til ublindet at få enten FOLFIRI (n=41)

eller XELIRI (n=44). Patienterne blev yderligere randomiseret til dobbeltblindet at få

behandling med enten celecoxib eller placebo. Den mediane progressionsfri overlevelse

og samlede overlevelse var kortere for XELIRI versus FOLFIRI (progressionsfri

overlevelse 5,9 måneder versus 9,6 måneder og samlet overlevelse 14,8 versus 19,9

måneder). Herudover blev der hos patienter, der fik XELIRI-regimet, rapporteret en

langt højere frekvens af diarré (41 % ved XELIRI og 5,1 % ved FOLFIRI).

I studiet publiceret af Skof et al blev patienterne randomiseret til enten at få FOLFIRI

eller XELIRI. Samlet responsrate var 49 % i XELIRI-armen og 48 % i FOLFIRI-armen

(p = 0,76). Ved afslutningen af behandlingen havde 37 % af patienterne i XELIRI-armen

og 26 % af patienterne i FOLFIRI-armen ingen tegn på sygdommen (p = 0,56).

Toksiciteten ved behandlingerne var sammenlignelig på nær neutropeni, som blev

rapporteret oftere hos patienter i FOLFIRI-armen.

Montagnani et al brugte resultaterne fra de tre ovenstående studier til at fremlægge en

samlet analyse af randomiserede studier, der sammenligner FOLFIRI- og XELIRI-

behandlingsregimer ved behandling af metastatisk kolorektalkræft. FOLFIRI blev

associeret med en signifikant reduktion i risikoen for progression (hazard ratio = 0,76;

95 % konfidensinterval 0,62-0,95; p < 0,01). Dette resultat skyldes til dels den dårlige

tolerance af de anvendte XELIRI-regimer.

Data fra et randomiseret klinisk studie (Souglakos et al, 2012), som sammenlignede

FOLFIRI + bevacizumab med XELIRI + bevacizumab, viste ingen signifikant forskel i

progressionsfri overlevelse og samlet overlevelse mellem de to behandlinger. Patienterne

blev randomiseret til enten at få FOLFIRI plus bevacizumab (arm-A, n=167) eller

XELIRI plus bevacizumab (arm-B, n=166). I arm-B bestod det anvendte XELIRI-regime

af 1.000 mg/m2 capecitabin 2 gange dagligt i 14 dage plus 250 mg/m2 irinotecan på dag

1. For henholdsvis FOLFIRI plus bevacizumab og XELIRI plus bevacizumab var den

mediane progressionfri overlevelse 10,0 og 8,9 måneder; p = 0,64, samlet overlevelse var

25,7 og 27,5 måneder; p = 0,55, og responsrater 45,5 % og 39,8 %; p = 0,32. Patienter

behandlet med XELIRI plus bevacizumab rapporterede signifikant højere incidenser af

diarré, febril neutropeni og hånd-fod-hudreaktioner end patienter behandlet med

FOLFIRI plus bevacizumab med signifikant højere frekevens af forsinkelse i behandling,

dosisreduktioner og seponering af behandling.

Data fra et randomiseret, kontrolleret fase II-multicenterstudie (AIO KRK 0604) støtter

anvendelsen af en initial capecitabin-dosis på 800 mg/m2 i 2 uger hver 3. uge i

kombination med irinotecan og bevacizumab som 1. linjebehandling af patienter med

metastatisk kolorektalkræft. 120 patienter blev randomiseret til at få et modficeret

XELIRI-regime med capecitabin (800 mg/m2 2 gange dagligt i to uger efterfulgt af 7

dages pause), irinotecan (200 mg/m2 som infusion over 30 minutter på dag 1 hver tredje

uge) og bevacizumab (7,5 mg/kg som infusion over 30 til 90 minutter på dag 1 hver

dk_hum_49801_spc.doc

Side 23 af 30

tredje uge).

127 patienter blev randomiseret til behandling med capecitabin (1.000 mg/m2 2 gange

dagligt i to uger efterfulgt af 7 dages pause), oxaliplatin (130 mg/m2 som infusion over 2

timer på dag 1 hver tredje uge) og bevacizumab (7,5 mg/kg som infusion over 30 til 90

minutter på dag 1 hver tredje uge). Behandlingsresponset efter en gennemsnitlig

opfølgningsperiode for studie-populationen på 26,2 måneder er som vist nedenfor:

Tabel 8: Nøgleresultater for effekt fra AIO KRK-studiet

XELOX + bevacizumab

(ITT: N = 127)

Modificeret XELIRI +

bevacizumab

(ITT: N = 120)

Hazard ratio

95% konfidensinterval

p-værdi

Progressionsfri overlevelse efter 6 måneder

ITT

95 %

konfidensinterval

76 %

69 – 84 %

84%

77 - 90%

-

Median progressionsfri overlevelse

ITT

95 %

konfidensinterval

10,4 måneder

9,0 – 12,0

12.1 months

10.8 - 13.2

0.93

0.82 - 1.07

P=0.30

Median samlet overlevelse

ITT

95 %

konfidensinterval

24,4 måneder

19,3 – 30,7

25,5 måneder

21,0 – 31,0

0,90

0,68 – 1,19

p = 0,45

Kombinationsterapi i 2. linjebehandling af metastatisk kolorektalkræft

Data fra et randomiseret, kontrolleret klinisk fase III-multicenterstudie (NO16967)

understøtter anvendelsen af capecitabin i kombination med oxaliplatin til 2.

linjebehandling af metastatisk kolorektalkræft. I denne undersøgelse blev 627 patienter

med metastatisk kolorektalkræft, som tidligere havde modtaget behandling med irinotecan

i kombination med fluorpyrimidin som 1. linje- behandling, randomiseret til behandling

med XELOX eller FOLFOX-4. For doseringen af XELOX og FOLFOX-4 (uden tillæg af

placebo eller bevacizumab): se tabel 6. Det blev vist, at XELOX var non-inferiør i forhold

til FOLFOX-4 med hensyn til progressionsfri overlevelse i per-protokolpopulationen og

intent-to-treat-populationen (se tabel 9). Resultaterne indikerer, at XELOX er ækvivalent

med FOLFOX-4 med hensyn til samlet overlevelse (se tabel 9). Den mediane

opfølgningstid på tidspunktet for den primære analyse i intent-to-treat-populationen var 2,1

år. Data fra analyser efter yderligere 6 måneders opfølgning fremgår også af tabel 9.

Tabel 9 Nøgleresultaterne for effekt af non-inferioritetsanalysen af studie NO16966

PRIMÆR ANALYSE

XELOX

(PPP*: N = 251; ITT**: N =

313)

FOLFOX-4

(PPP*: N = 252; ITT**:

N = 314)

Population

Median tid til event (dage)

HR

(95 % KI)

Parameter: Progressionsfri overlevelse

1,03 (0,87; 1,24)

0,97 (0,83; 1,14)

Parameter: Samlet overlevelse

1,07 (0,88; 1,31)

1,03 (0,87; 1,23)

dk_hum_49801_spc.doc

Side 24 af 30

6 MÅNEDERS YDERLIGERE OPFØLGNING

Population

Median tid til event (dage)

HR

(95 % KI)

Parameter: Progressionsfri overlevelse

1,04 (0,87; 1,24)

0,97 (0,83; 1,14)

Parameter: Samlet overlevelse

1,05 (0,88; 1,27)

1,02 (0,86; 1,21)

*PPP = per-protokol-population; **ITT = intent-to-treat-population

Fremskreden ventrikelkræft:

Data fra et randomiseret, kontrolleret, klinisk fase III-multicenterstudie hos patienter med

fremskreden ventrikelkræft støtter anvendelsen af capecitabin som 1. linjebehandling af

fremskreden ventrikelkræft (ML17032). I dette studie blev 160 patienter randomiseret til

behandling med capecitabin (1.000 mg/m

to gange daglig i 2 uger efterfulgt af 7 dages

pause) og cisplatin (80 mg/m

som en 2-timers infusion hver 3. uge). I alt blev 156

patienter randomiseret til behandling med 5-FU (800 mg/m

daglig som kontinuerlig

infusion på dag 1 til 5 hver 3. uge) og cisplatin (80 mg/m

som en 2-timers infusion på dag

1 hver 3. uge). Capecitabin var i kombination med cisplatin non-inferiørt i forhold til 5-FU

i kombination med cisplatin med hensyn til progressionsfri overlevelse i per-protokol-

analysen (risikoforhold 0,81; 95 % konfidensinterval 0,63-1,04). Den mediane

progressionsfrie overlevelse var 5,6 måneder (capecitabin + cisplatin) versus 5,0 måneder

(5-FU + cisplatin). Resultatet for risikoforholdet for varighed af overlevelse (samlet

overlevelse) svarede til resultatet for risikoforholdet for progressionsfri overlevelse

(risikoforhold 0,85; 95 % konfidensinterval 0,64-1,13). Den mediane varighed for

overlevelse var 10,5 måneder (capecitabin + cisplatin) versus 9,3 måneder (5-FU +

cisplatin).

Data fra et randomiseret fase III-multicenterstudie, der sammenlignede capecitabin med 5-

FU og oxaliplatin med cisplatin til patienter med fremskreden ventrikelkræft, støtter

anvendelse af capecitabin til 1. linjebehandling af fremskreden ventrikelkræft (REAL-2). I

dette studie blev 1.002 patienter randomiseret i et 2x2-faktordesign til en af følgende fire

arme:

ECF: epirubicin (50 mg/m

som bolus på dag 1 hver 3. uge), cisplatin (60 mg/m

en to- timers infusion på dag 1 hver 3. uge) og 5-FU (200 mg/m

daglig givet som

kontinuerlig infusion via et centralt venekateter).

ECX: epirubicin (50 mg/m

som bolus på dag 1 hver 3. uge), cisplatin (60 mg/m

en to- timers infusion på dag 1 hver 3. uge) og capecitabin (625 mg/m

to gange daglig

givet kontinuerligt).

EOF: epirubicin (50 mg/m

som bolus på dag 1 hver 3. uge), oxaliplatin (130 mg/ m

som en to- timers infusion på dag 1 hver 3. uge) og 5-FU (200 mg/m

daglig givet som

kontinuerlig infusion via en central linje).

EOX: epirubicin (50 mg/m

som bolus på dag 1 hver 3. uge), oxaliplatin (130 mg/ m

som en to-timers infusion på dag 1 hver 3. uge) og capecitabin (625 mg/ m

to gange

daglig givet kontinuerligt).

Den primære effektanalyse i per-protokol-populationen demonstrerede non-inferioritet i

samlet overlevelse for capecitabin versus 5-FU-regimerne (risikoforhold 0,86; 95 %

konfidensinterval 0,8-0,99) og for oxaliplatin mod cisplatinbaserede regimer (risikoforhold

0,92; 95 % konfidensinterval 0,8-1,1). Den mediane samlede overlevelse var 10,9 måneder

dk_hum_49801_spc.doc

Side 25 af 30

for de capecitabinbaserede regimer og 9,6 måneder for de 5-FU-baserede regimer. Den

mediane samlede overlevelse var 10,0 måneder for de cisplatinbaserede regimer og 10,4

måneder for de oxaliplatin-baserede regimer.

Capecitabin har også været anvendt i kombination med oxaliplatin til behandling af

fremskreden ventrikelkræft. Studier med capecitabin-monoterapi indikerer, at capecitabin

har effekt på fremskreden ventrikelkræft.

Kolonkræft, kolorektalkræft og fremskreden ventrikelkræft: metaanalyse

En metaanalyse af seks kliniske forsøg (studie SO14695, SO14796, M66001, NO16966,

NO16967 og M17032) støtter, at capecitabin kan erstatte 5-FU i mono- og

kombinationsbehandling af gastrointestinal kræft. Den samlede analyse omfatter 3.097

patienter, som blev behandlet med regimer, som indeholdt capecitabin, og 3074 patienter,

som blev behandlet med regimer, som indeholdt 5-FU. Den mediane samlede overlevelse

var 703 dage (95 % konfidensinterval: 671; 745) hos patienter, som blev behandlet med

regimer, der indeholdt capecitabin og 683 dage (95 % konfidensinterval: 646; 715) hos

patienter, som blev behandlet med regimer, der indeholdt 5-FU. Risikoforholdet for samlet

overlevelse var 0,94 (95 % konfidensinterval: 0,89; 1,00: p = 0,0489). Det indikerer, at

regimer, som indeholder capecitabin, er overlegne i forhold til regimer, som indeholder 5-

Brystkræft:

Kombinationsbehandling med capecitabin og docetaxel ved lokalt fremskreden eller

metastatisk brystkræft

Data fra et randomiseret, kontrolleret, klinisk fase III-multicenterstudie støtter anvendelsen

af capecitabin i kombination med docetaxel til behandling af patienter med lokalt

fremskreden eller metastatisk brystkræft, hos hvem cytotoksisk kemoterapi, inklusive et

antracyklin, har svigtet. I dette studie randomiseredes 255 patienter til behandling med

capecitabin (1.250 mg/m

to gange daglig i 2 uger efterfulgt af en uges pause og

behandling med docetaxel 75 mg/m

som 1 times intravenøs infusion hver 3. uge). 256

patienter blev randomiseret til behandling med docetaxel alene (100 mg/m

som 1 times

intravenøs infusion hver 3. uge). Overlevelsen var bedre i kombinationsarmen med

capecitabin + docetaxel (p = 0,0126). Den mediane overlevelse var 442 dage (capecitabin

+ docetaxel) vs. 352 dage (docetaxel alene). De totale objektive responsrater i den totale

randomiserede population (investigators vurdering) var 41,6 % (capecitabin + docetaxel)

vs. 29,7 % (docetaxel alene); p = 0,0058. Tid indtil progressiv sygdom var længere i

kombinationsarmen med capecitabin + docetaxel (p < 0,0001). Den mediane tid indtil

progression var 186 dage (capecitabin + docetaxel) vs. 128 dage (docetaxel alene).

Monoterapi med capecitabin efter svigt af taxaner og kemoterapi, som indeholder

antracykliner, og hos patienter til hvem behandling med antracykliner ikke er indiceret

Data fra to kliniske multicenterstudier i fase II støtter anvendelsen af capecitabin-

monoterapi hos patienter, hos hvem taxaner og et antracyklinindeholdende

kemoterapiregime har svigtet, eller hos hvem yderligere antracyklinbehandling ikke er

indiceret. I disse studier blev 236 patienter behandlet med capecitabin (1.250 mg/m

gange daglig i 2 uger efterfulgt af en uges pause). De totale objektive responsrater

(investigators vurdering) var 20 % (første studie) og 25 % (andet studie). Den mediane tid

indtil progression var 93 og 98 dage. Den mediane overlevelse var 384 og 373 dage.

Alle indikationer:

dk_hum_49801_spc.doc

Side 26 af 30

En metaanalyse af 14 kliniske studier med data fra mere end 4.700 patienter, som er blevet

behandlet med capecitabin-monoterapi eller capecitabin i kombination med forskellige

kemoterapiregimer inden for flere indikationer (kolonkræft, kolorektalkræft, ventrikelkræft

og brystkræft) viste, at patienter behandlet med capecitabin, som udviklede hand-foot-

syndrom, havde en længere samlet overlevelse sammenlignet med patienter, som ikke

udviklede hand-foot-syndrom: gennemsnitlig samlet overlevelse var 1.100 dage (95 %

konfidensinterval 1.007; 1.200) versus 691 dage (95 % konfidensinterval 638; 754).

Risikoforholdet var 0,61 (95 % konfidensinterval 0,56; 0,66).

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

Capecitabins farmakokinetik er undersøgt i dosisintervallet 502-3.514 mg/m

/dag.

Parametrene for capecitabin, 5’-deoxy-5-fluorocytidin (5’-DFCR) og 5’-deoxy-5-

fluorouridin (5’-DFUR) var ens på dag 1 og 14. AUC for 5-FU var 30-35 % højere på dag

14. Dosisreduktion af capecitabin nedsætter den systemiske eksponering for 5-FU mere

end svarende til dosisproportionaliteten på grund af den aktive metabolits non-lineære

farmakokinetik.

Absorption

Efter oral administration absorberes capecitabin hurtigt og i stort omfang efterfulgt af en

omfattende omdannelse til metabolitterne 5‘-DFCR og 5‘-DFUR. Administration sammen

med føde nedsætter hastigheden af capecitabinabsorptionen, men medfører kun mindre

virkning på 5′-DFUR's AUC og på AUC af den efterfølgende metabolit 5-FU. Efter en

dosis på 1.250 mg/m

efter indtagelse af føde var de maksimale plasmakoncentrationer på

dag 14 (C

, μg/ml) for capecitabin, 5’-DFCR, 5’- DFUR, 5-FU og FBAL hhv. 4,67; 3,05;

12,1; 0,95 og 5,46. Tiden indtil maksimal plasmakoncentration (T

, timer) var 1,50; 2,00;

2,00; 2,00 og 3,34. AUC

0-∞

-værdierne (μgtime/ml) var 7,75; 7,24; 24,6; 2,03 og 36,3.

Distribution

Humane plasmaundersøgelser in vitro har vist, at capecitabin, 5′-DFCR, 5′-DFUR og 5-FU

er hhv. 54 %, 10 %, 62 % og 10 % bundet til protein, hovedsageligt til albumin.

Biotransformation

Capecitabin metaboliseres først af hepatisk carboxylesterase til 5’-DFCR, som derefter

omdannes til 5’-DFUR af cytidindeaminase, som fortrinsvis findes i leveren og i

tumorvæv. Den videre katalytiske aktivering af 5’-DFUR sker derefter ved hjælp af

thymidinfosforylase (ThyPase). Enzymerne, som er involverede i den katalytiske

aktivering, findes i tumorvæv, men også i normalt væv, om end det normalt er i lavere

koncentrationer. Den sekventielle enzymatiske biotransformation af capecitabin til 5-FU

fører til højere koncentrationer inde i tumorcellerne. For så vidt angår kolorektale tumorer,

synes dannelsen af 5-FU hovedsageligt at være lokaliseret i stromale tumorceller. Efter

oral administration af capecitabin til patienter med kolorektalkræft var forholdet mellem

koncentrationen af 5-FU i de kolorektale tumorer og i de tilstødende væv 3,2 (spændvidde:

0,9-8,0). Forholdet mellem koncentrationen af 5-FU i tumor og plasma var 21,4

(spændvidde: 3,9-59,9, n = 8), mens forholdet mellem normalt væv og plasma var 8,9

(spændvidde: 3,0-25,8, n = 8). Thymidinfosforylaseaktiviteten var 4 gange større i primært

kolorektalt tumorvæv end i det tilstødende normale væv. I henhold til

immunohistokemiske studier synes thymidinfosforylase hovedsageligt at være lokaliseret i

stromale tumorceller.

5-FU nedbrydes yderligere af enzymet dihydropyrimidindehydrogenase (DPD) til det

meget mindre toksiske dihydro-5-fluoruracil (FUH

). Dihydropyrimidinase spalter

pyrimidinringen til 5-fluoro-ureidopropionsyre (FUPA). Endeligt spalter β-ureido-

dk_hum_49801_spc.doc

Side 27 af 30

propionase FUPA til α-fluoro-β-alanin (FBAL), som udskilles i urinen.

Dihydropyrimidindehydrogenase (DPD)-aktiviteten er det hastighedsbestemmende trin.

DPD-deficit kan medføre øget toksicitet af capecitabin (se pkt. 4.3 og 4.4).

Elimination

Eliminationshalveringstiden (t

, timer) for capecitabin, 5’-DFCR, 5’-DFUR, 5-FU og

FBAL var hhv. 0,85, 1,11, 0,66, 0,76 og 3,23. Capecitabin og dets metabolitter udskilles

primært i urinen. 95,5 % af den indgivne capecitabindosis genfandtes i urinen. Udskillelse i

fæces er minimal (2,6 %). Hovedmetabolitten, som udskilles i urinen, er FBAL, der

repræsenterer 57 % af den indgivne dosis. Ca. 3 % af den indgivne dosis udskilles uændret

i urinen.

Kombinationsbehandling

Fase I-studier, som evaluerede capecitabins effekt på enten docetaxels eller paclitaxels

farmakokinetik og vice versa, viste ingen effekt af capecitabin på hverken docetaxels eller

paclitaxels farmakokinetik (C

og AUC) og ingen effekt af docetaxel eller paclitaxel på

5’-DFUR’s farmakokinetik.

Farmakokinetik i specielle populationer

Efter capecitabin-behandling af 505 patienter med kolorektalkræft, som fik 1.250 mg/m

gange daglig, blev der foretaget en populationsfarmakokinetisk analyse. Køn,

tilstedeværelse eller fravær af levermetastaser ved baseline, Karnofsky Performance Status,

total bilirubin, serum-albumin, ASAT og ALAT havde ingen statistisk signifikant effekt på

farmakokinetikken af 5’-DFUR, 5-FU og FBAL.

Patienter med leverinsufficiens pga. levermetastaser: I henhold til et farmakokinetisk

studie af kræftpatienter med let til moderat leverinsufficiens pga. levermetastaser kan

capecitabins biotilgængelighed og eksponeringen for 5-FU øges sammenlignet med

patienter uden leverinsufficiens. Der findes ingen farmakokinetiske data om patienter med

svær leverinsufficiens.

Patienter med nyreinsufficiens: Baseret på et farmakokinetisk studie hos kræftpatienter

med let til svær nyreinsufficiens er der ingen tegn på effekt af kreatininclearance på

farmakokinetikken af det intakte lægemiddel og 5-FU. Kreatininclearance påvirkede den

systemiske eksponering for 5’-DFUR (35 % stigning i AUC, når kreatininclearance aftog

med 50 %) og FBAL (114 % stigning i AUC, når kreatininclearance aftog med 50 %).

FBAL er en metabolit uden antiproliferativ aktivitet.

Ældre patienter: Baseret på populationsfarmakokinetiske analyser, som omfattede

patienter i mange aldre (27-86 år), og som omfattede 234 (46 %) patienter, som var mindst

65 år, spillede alderen ingen rolle for farmakokinetikken af 5’-DFUR og 5-FU. FBALs

AUC steg med alderen (20 % stigning i alder medførte 15 % stigning i FBALs AUC).

Denne stigning skyldes formentlig en ændring i nyrefunktionen.

Etniske faktorer: Efter oral administration af 825 mg/m

capecitabin to gange daglig i 14

dage havde patienter af japansk oprindelse (n = 18) omkring 36 % lavere C

og 24 %

lavere AUC for capecitabin end patienter af kaukasisk oprindelse (n = 22). Patienter af

japansk oprindelse havde også omkring 25 % lavere C

og 34 % lavere AUC for FBAL

end patienter af kaukasisk oprindelse. Den kliniske betydning af disse forskelle er ukendt.

Der forekom ingen signifikant forskel i eksponeringen for andre metabolitter (5´-DFCR, 5

´-DFUR og 5-FU).

dk_hum_49801_spc.doc

Side 28 af 30

5.3

Prækliniske sikkerhedsdata

I toksicitetsforsøg med gentagne doser førte daglig oral administration af capecitabin til

cynomolgusaber og mus til toksiske virkninger, typiske for fluorpyrimidiner, på det

gastrointestinale, det lymfoide og det hæmatopoietiske system. De toksiske virkninger var

reversible. Efter behandling med capecitabin er der set hudtoksicitet, karakteriseret ved

degenerative/regressive forandringer. Capecitabin var fri for lever- og CNS-toksicitet. Der

blev set kardiovaskulær toksicitet (f.eks. forlængelse af PR- og QT-intervallet) hos

cynomolgusaber efter intravenøs administration (100 mg/kg), men ikke efter gentagen oral

dosering (1.379 mg/m

/dag).

Et toårs carcinogenicitetsstudie af mus gav ikke holdepunkter for, at capecitabin var

carcinogent.

I standardfertilitetsundersøgelser blev der observeret nedsat fertilitet hos hunmus, som fik

capecitabin, men effekten var dog reversibel efter en stoffri periode. Desuden indtraf der i

en 13-ugers undersøgelse atrofiske og degenerative forandringer i reproduktionsorganerne

hos hanmus; forandringerne var dog reversible efter en stoffri periode (se pkt. 4.6).

I embryotoksiske forsøg og i teratogenicitetsforsøg hos mus blev der set dosisrelaterede

stigninger i føtal resorption og teratogenicitet. Hos aber blev der set abort og

embryoletalitet efter høje doser, men der var ikke tegn på teratogenicitet.

Capecitabin var ikke mutagent in vitro over for bakterier (Ames test) eller over for celler

fra pattedyr (kinesisk hamster V79/HPRT genmutationsanalyse). Capecitabin var dog

ligesom andre nukleosidanaloger (dvs. 5-FU) klastogent på humane lymfocytter (in vitro),

og der var en positiv trend i mikronukleustest i knoglemarven på mus (in vivo).

dk_hum_49801_spc.doc

Side 29 af 30

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

Tabletkerne:

Lactosemonohydrat

Cellulose, mikrokrystallinsk

Croscarmellosenatrium

Hypromellose

Magnesiumstearat

Tablettens filmovertræk:

Hypromellose

Talcum

Titandioxid (E 171)

Rød jernoxid (E172)

6.2

Uforligeligheder

Ikke relevant.

6.3

Opbevaringstid

2 år.

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Må ikke opbevares over 30 °C.

6.5

Emballagetyper og pakningsstørrelser

Capecitabine ”Sandoz” er pakket i blisterkort af folie (PVC/PVDC Al eller Al-Al) indlagt i

kartonæsker med 28, 30, 50, 56, 60, 80, 84, 90, 100, 110, 112, 120 og 180 filmovertrukne

tabletter.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

6.6

Regler for destruktion og anden håndtering

Ikke anvendte lægemidler samt affald heraf skal bortskaffes i henhold til lokale

retningslinjer.

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Sandoz A/S

Edvard Thomsens Vej 14

2300 København S

Danmark

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE)

150 mg: 49801

500 mg: 49802

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE

22. april 2013

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

21. august 2018

dk_hum_49801_spc.doc

Side 30 af 30

Andre produkter

search_alerts

share_this_information