Campto 20 mg/ml koncentrat til infusionsvæske, opløsning

Danmark - dansk - Lægemiddelstyrelsen (Danish Medicines Agency)

Køb det nu

Indlægsseddel Indlægsseddel (PIL)

16-07-2018

Produktets egenskaber Produktets egenskaber (SPC)

07-05-2018

Aktiv bestanddel:
IRINOTECANHYDROCHLORIDTRIHYDRAT
Tilgængelig fra:
Pfizer ApS
ATC-kode:
L01XX19
INN (International Name):
irinotecan hydrochloride
Dosering:
20 mg/ml
Lægemiddelform:
koncentrat til infusionsvæske, opløsning
Autorisation status:
Ikke markedsført
Autorisationsnummer:
18283

Indlægsseddel: Information til brugeren

Campto

20 mg/ml

Koncentrat til infusionsvæske, opløsning

Irinotecan

Læs denne indlægsseddel grundigt, inden De begynder at få medicinen.

Gem indlægssedlen. De kan få brug for at læse den igen.

Spørg lægen eller sundhedspersonalet, hvis der er mere, De vil vide.

Tal med lægen eller sundhedspersonalet, hvis en bivirkning bliver værre, eller De får

bivirkninger, som ikke er nævnt her.

Oversigt over indlægssedlen

Virkning og anvendelse

Det skal De vide om Campto

Sådan bliver De behandlet med Campto

Bivirkninger

Opbevaring

Yderligere oplysninger

1. Virkning og anvendelse

Campto er et middel mod kræft (cytostatikum).

Campto

bruges til behandling af kræft i tyktarmen og i endetarmen hos voksne, enten alene eller i

kombination med andre lægemidler.

Hvis det bruges til kombinationsbehandling, skal De også læse indlægssedlen for det andet lægemiddel.

Lægen kan give Dem Campto for noget andet. Spørg lægen.

2. Det skal De vide om Campto

De må ikke få Campto, hvis

De er overfølsom (allergisk) over for irinotecan eller et af de øvrige indholdsstoffer

De har en kronisk tarmlidelse, herunder forstoppelse (tarmobstruktion)

De er gravid eller ammer

Deres lever eller knoglemarv fungerer dårligt

Deres almentilstand er dårlig

De også bruger produkter, der indeholder prikbladet perikum (

Hypericum perforatum

Hvis De får Campto sammen med cetuximab eller bevacizumab, skal De sørge for også at læse

indlægssedlen for cetuximab og bevacizumab.

Lægen eller sundhedspersonalet vil være ekstra forsigtig med at behandle Dem med Campto

De vil altid blive behandlet med Campto

på en specialafdeling, hvor der er ansat læger med særligt

kendskab til kræftsygdomme. Personalet på afdelingen vil fortælle Dem om, hvad De skal være

særlig opmærksom på under og efter behandlingen. Denne information kan være en hjælp til at

huske det.

Oplys altid ved blodprøvekontrol og urinprøvekontrol, at De er i behandling med Campto. Det kan

have betydning for prøveresultaterne. Mens De er i behandling med Campto, skal De have

undersøgt blodet regelmæssigt.

De skal være særligt opmærksom på følgende:

I de første 24 timer efter behandling med Campto

Lige efter infusionen og i løbet af den tid Campto bliver givet gennem en blodåre (30-90 min.), kan

De få flere af følgende symptomer: Diarré, svedeture, mavesmerter, øjne der løber i vand,

synsforstyrrelse og kraftig spytdannelse.

Disse symptomer kaldes i medicinsk sprog ”akut kolinergt syndrom”. Hvis De får nogle af disse

symptomer, skal De straks fortælle det til lægen eller sundhedspersonalet. Symptomerne kan hurtigt

kontrolleres ved passende behandling.

Mere end 24 timer efter behandling med Campto og indtil næste behandling

Der kan i denne periode opstå flere symptomer, som kan være alvorlige, og som kræver øjeblikkelig

behandling og overvågning:

Diarré

Hvis De får diarré senere end et døgn efter behandling med Campto, oftest ca. 5 dage efter

infusionen (sen diarré), kan det være alvorligt. Diarréen skal behandles omgående og nøje

overvåges. De skal straks efter den første flydende afføring gøre følgende:

Tag med det samme det middel mod diarré, som De har fået med hjem fra hospitalet. De må

ikke uden at tale med lægen ændre på den foreskrevne behandling. Behandlingen er kun

effektiv, hvis dosis og behandlingsvarighed overholdes.

Anbefalet behandling mod diarré er loperamid (4 mg første gang og derefter 2 mg hver

anden time også om natten). Behandlingen skal fortsættes med uændret dosis i mindst 12

timer efter sidste flydende afføring. Den anbefalede dosis af loperamid må aldrig tages i

mere end 48 timer i træk.

Drik meget vand og drikkevarer, der indeholder salt (f.eks. mineralvand, bouillon).

Kontakt den læge, der står for behandlingen med Campto og fortæl om diarréen. Hvis De

ikke kan få fat i lægen, så kontakt en af de andre på afdelingen. Det er vigtigt, at hospitalet

får besked om diarréen.

Kontakt straks lægen eller afdelingen, hvis der sker en af følgende ting:

De har stadig diarré 48 timer efter, De er begyndt på medicinen mod diarré

De har kvalme og kaster op

De har feber samtidig med diarréen

OBS:

De må ikke forebyggende tage medicin mod diarré. Tag det kun, hvis De får diarré, og kun

som lægen har foreskrevet det.

Feber

Kontakt straks lægen eller afdelingen, der står for behandlingen med Campto, hvis De får feber over

38°C. Det kan være tegn på infektion, især hvis De har diarré. Lægen eller afdelingen, der står for

behandlingen, vil tage stilling til, hvilken behandling De skal have.

Kvalme og opkastning

Hvis De får kvalme eller kaster op, skal De straks tale med lægen.

Vejrtrækningsproblemer

Hvis De har problemer med at trække vejret skal De straks kontakte lægen.

Neutropeni

Neutropeni betyder et nedsat antal af de hvide blodlegemer, som spiller en vigtig rolle i kroppens

bekæmpelse af infektioner. Neutropeni viser sig ved almen sløjhed, tendens til betændelse

(infektioner) især halsbetændelse og feber.

Neutropeni er forbigående, men opstår ofte efter behandling med Campto. De skal derfor have taget

blodprøver regelmæssigt efter behandling med Campto. Neutropeni er alvorlig og skal behandles

straks og overvåges nøje.

Nedsat leverfunktion

Der vil blive foretaget undersøgelser af leveren (blodprøver), før behandlingen påbegyndes, og før

hver af de følgende behandlinger.

Hvis De, efter at De er kommet hjem fra hospitalet, får et eller flere af de symptomer, som nævnes

her, skal De straks kontakte den læge, der står for behandlingen med Campto eller afdelingen, hvor

De bliver behandlet.

Brug af anden medicin

Fortæl det altid til lægen eller apoteket, hvis De bruger anden medicin eller har brugt det for nylig.

Dette gælder også medicin, som ikke er købt på recept, medicin købt i udlandet, naturlægemidler,

stærke vitaminer eller mineraler samt kosttilskud.

Fortæl det til lægen, hvis De tager:

visse typer medicin mod epilepsi (f.eks. carbamarzepin, fenobarbital, fenytoin).

medicin mod tuberkulose (rifampicin)

medicin mod svamp (f.eks. ketoconazol). Det kan påvirke virkningen af Campto.

naturmedicin, der indeholder perikon (Hypericum perforatum). De må heller ikke tage det

imellem kurene, da det kan nedsætte virkningen af Campto (se ”Tag ikke Campto hvis …”).

Kontakt straks lægen, hvis De får alvorlig diarré, almen sløjhed, tendens til betændelse

(infektioner) især halsbetændelse og feber på grund af forandringer i blodet (for få hvide

blodlegemer), når De får samtidig behandling med bevacizumab.

Graviditet og amning

Spørg Deres læge eller apotek til råds, før De tager nogen form for medicin.

Graviditet:

De må ikke få Campto, hvis De er gravid. De må ikke blive gravid under behandling med Campto.

De må tidligst blive gravid 3 måneder efter, at De har afsluttet den sidste behandling

Hvis De er i den fødedygtige alder, skal De bruge sikker prævention, mens De behandles med

Campto og indtil 3 måneder efter den sidste behandlingsserie. Hvis De alligevel bliver gravid, skal

De straks fortælle det til lægen eller afdelingen, der står for behandlingen.

Amning:

Hvis De ammer, må De ikke få Campto.

Trafik- og arbejdssikkerhed

Campto kan hos enkelte give bivirkninger, som kan påvirke arbejdssikkerheden og evnen til at

færdes sikkert i trafikken. Kontakt lægen elle apoteket, hvis De i tvivl.

De første 24 timer efter infusion af Campto kan De blive svimmel eller få synsforstyrrelser. Hvis

disse symptomer opstår, bør De ikke køre bil eller betjene maskiner.

Vigtig information om nogle af de øvrige indholdsstoffer i Campto

Dette produkt indeholder sorbitol. Kontakt lægen, før De tager denne medicin, hvis lægen har

fortalt Dem, at De ikke tåler visse sukkerarter.

3. Sådan bliver De behandlet med Campto

Lægen kan fortælle dem, hvilken dosis De får, og hvor tit De skal have den. Er De i tvivl så spørg

lægen eller sundhedspersonalet. Det er kun lægen, der kan ændre dosis.

Campto fås som en koncentreret opløsning, der skal fortyndes inden den bruges. Den færdige

opløsning vil blive givet i en blodåre (det kaldes infusion). Campto vil altid blive blandet og givet

til Dem af en læge eller sygeplejerske (der findes mere information om blanding i slutningen af

denne information under ”Følgende oplysninger er kun til læger og sundhedspersonale”).

Infusionen tager mellem 30 og 90 minutter. Lægen bestemmer, hvor mange behandlinger De skal

have.

Den sædvanlige dosis er:

Hvis De kun får Campto, er den sædvanlige dosis til voksne 350 mg/m

legemsoverflade. De vil

få infusionen hver 3. uge.

Hvis De får Campto sammen med folininsyre og 5-fluorouracil, vil De som regel få Campto

først og derefter de andre præparater. Dette gentages hver 2. uge.

I kombination med cetuximab skal Campto gives mindst 1 time efter afsluttet cetuximab-infusion.

Lægen kan give en anden dosering afhængig af Deres tilstand og de bivirkninger, De eventuelt har

oplevet tidligere i Campto-behandlingen.

Infusionskoncentrat må ikke gives ufortyndet.

Tilsætning eller blanding med andre lægemidler anbefales ikke.

Hvis De har fået for meget Campto

Lægen vil kontrollere, hvordan De reagerer på medicinen, og hvordan De har det for at finde ud af,

hvilken dosis De skal have. Kontakt straks lægen eller sygeplejersken, hvis De tror, at De har fået

for meget af Campto.

Man behandler symptomer, som væskemangel ved diarré og eventuelle komplikationer, som

infektioner. Ved mistanke om overdosering vil De blive indlagt på hospitalet.

Hvis en dosis af Campto bliver glemt

Da De vil få denne medicin under tæt medicinsk overvågning, er det mindre sansynligt, at en dosis

vil blive glemt. Spørg lægen, hvis De mener, at en dosis er blevet glemt.

Spørg lægen eller apoteket, hvis der er noget, De er i tvivl om eller følger Dem usikker på.

4. Bivirkninger

Campto kan som al anden medicin give bivirkninger, men ikke alle får bivirkninger.

Alvorlig diaré, der begynder mere end 24 timer efter behandlingen.

Mavesmerter og betændelse, der forårsager diarré (en tilstand kendt som pseudomembranøs

colitis).

Kvalme og opkastning.

Væskemangel ofte i forbindelse med diarré og/eller opkastning.

Nyreinsufficiens, for lavt blodtryk eller hjertekredsløbssvigt er set hos patienter med

væskemangel samtidig med at de havde diarré og/eller opkastning.

Forstoppelse, voldsomme anfald af smerter i maven, stop for luftafgang og afføring pga.

stop for tarmpassagen og få tilfælde af tarmslyng, eller blødninger i mave/-tarmkanalen og

sjældne tilfælde af diaré, slim og blødning fra endetarmen pga. tyktarmsbetændelse (colitis).

Kontakt læge eller skadestue.

Sjældne tilfælde af voldsomme smerter i maven og meget medtaget almen tilstand pga. hul i

mave eller tarm. Kontakt straks læge eller skadestue. Ring evt. 112.

Appetitløshed, mavesmerter og mundbetændelse med hvide belægninger.

Sjældne tilfælde af voldsomme mavesmerter og feber pga. betændelse i bugspytkirtlen.

Almen sløjhed, tendens til betændelse (infektioner) især halsbetændelse og feber pga.

forandringer i blodet (for få hvide blodlegemer). Kan blive alvorlig. Hvis De får feber, skal

De kontakte læge eller skadestue.

Bleghed og træthed pga. blodmangel.

Blødning fra hud og slimhinder og blå mærker pga. forandringer i blodet (for få

blodplader).Kontakt læge eller skadestue.

Akut kolinergt syndrom: de vigtigste symptomer er tidligt indsættende diarré og forskellige

andre symptomer som mavesmerter, øjenbetændelse med røde øjne og tåreflåd, snue, lavt

blodtryk, udvidelse af blodkarrene, svedudbrud, kulderystelser, en følelse af generel ubehag,

svimmelhed, synsforstyrrelser, sammentrækning af pupillen, løbende øjne og øget spytflåd,

som opstår under eller inden for de første 24 timer efter infusionen af Campto. Kontakt

straks læge eller skadestue. Ring evt. 112.

Kraftesløshed og svaghed.

Feber.

For højt blodtryk. Tal med lægen. For højt blodtryk skal behandles. Meget forhøjet blodtryk

er alvorligt.

Lungesygdom (interstitiel lungesygdom).

Vejtrækningsbesvær.

Hårtab (håret gror ud igen efter behandlingens afslutning).

Milde hud- og overfølsomhedsreaktioner.

Pludseligt hududslæt, åndedrætsbesvær og besvimelse (inden for minutter til timer), pga.

overfølsomhed (anafylaktisk reaktion). Kan være livsfarligt. Ring 112.

Muskelsammentrækninger eller kramper og prikkende, snurrende fornemmelser eller

følelsesløshed i huden.

Taleforstyrrelser.

Hvis De samtidig bliver behandlet med capecitabin er der endvidere set bivirkninger som blodprop,

overfølsomhedsreaktion og svigtende blodtilførsel til hjertets pulsårer (iskæmisk hjertesygdom).

Ved samtidig behandling med cetuximab er der set bumse-lignende udslæt.

Campto kan herudover give bivirkninger, som De normalt ikke mærker noget til. Det drejer sig om

ændringer i visse laboratorieprøver, f.eks. blodprøver.

Tal med lægen eller apoteket, hvis en bivirkning er generende eller bliver værre, eller hvis De får

bivirkninger, som ikke er nævnt her.

Bivirkninger som ikke er nævnt her, bør indberettes til Lægemiddelstyrelsen, så viden om

bivirkninger kan blive bedre. De eller Deres pårørende kan selv indberette bivirkninger direkte til

Lægemiddelstyrelsen. De finder skema og vejledning på Lægemiddelstyrelsens netsted:

www.meldenbivirkning.dk.

5. Opbevaring

Opbevares utilgængeligt for børn.

Opbevares i den originale yderpakning, for at beskytte mod lys.

Må ikke opbevares over 25

Efter anbrud: Anvendes straks. Holdbar i 24 timer ved 2-8

Brug ikke uåbnede hætteglas efter den udløbsdato, der står på pakningen. Udløbsdatoen er den

sidste dag i den nævnte måned.

Aflever altid eventuelle medicinrester på apoteket. Af hensyn til miljøet må De ikke smide

medicinrester i afløbet, toilettet eller skraldespanden.

6. Yderligere oplysninger

Campto 20 mg/ml koncentrat til infusionsvæske, opløsning, enkeltdosisbeholder indeholder

Aktivt stof: irinotecanhydrochloridtrihydrat.

Øvrige indholdsstoffer: Sorbitol (E420); mælkesyre; natriumhydroxid og vand til

injektionsvæsker.

Udseende og pakningsstørrelser:

Campto er et hvidt til råhvidt pulver og væske til opløsning (solvens) er en klar og farveløs

opløsning.

Campto leveres i plasthætteglas (Cytosafe), forsynet med halobutylprop, som er belagt med teflon

på indersiden. Hætteglassene indeholder efter opløsning med den medfølgende væske henholdsvis 2

ml, 5 ml og 15 ml. Dette svarer til 20 mg/ml.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

Indehaver af markedsføringstilladelsen og fremstiller

Markedsføring i Danmark:

Pfizer ApS, Lautrupvang 8, 2750 Ballerup.

Fremstiller:

Pfizer Service Company BVBA, Hoge Wei 10, B-1930, Zaventem, Belgien

Denne indlægsseddel blev senest revideret i december 2010.

Se den nyeste indlægsseddel på: www.indlaegsseddel.dk

Følgende oplysninger er kun til læger og sundhedspersonale:

Instruktioner til personalet vedrørende sikker håndtering

Campto

er et cytostatikum, og skal håndteres efter Arbejdstilsynets regler for håndtering af

cytostatika. Der er krav om anvendelse af masker, handsker og beskyttelsesbriller.

Hvis Campto koncentrat eller færdig infusionsopløsning kommer i berøring med huden, skal man

straks vaske huden grundigt med sæbe og skylle med rigelige mængder vand.

Hvis Campto koncentrat eller færdig infusionsopløsning kommer i kontakt med øjne eller

slimhinder, skal man straks skylle med rigelige mængder vand.

Hvis der observeres bundfald i hætteglasset eller i infusionsbeholderen efter rekonstitution,

bør præparatet kasseres i henhold til Arbejdstilsynets regler for håndtering af cytostatika.

Fremstilling og brug af færdig infusionsvæske

Campto infusionsvæske skal fremstilles aseptisk (f.eks. i en LAF-bænk).

Udtræk aseptisk den nødvendige mængde Campto infusionskoncentrat fra hætteglasset med en

kalibreret sprøjte.

Indholdet i sprøjten tilsættes en 250 ml infusionsbeholder, der indeholder enten 0,9%

natriumchloridopløsning eller 5% glucoseopløsning.

Færdig infusionsvæske skal blandes grundigt ved rotation af beholderen i hånden.

Færdig tilberedt infusionsvæske skal infunderes i en perifer eller central vene. Campto

infusionsvæske må ikke gives som intravenøs bolus. En intravenøs infusion skal vare mindst 30

minutter og højst 90 minutter.

Campto infusionsvæske skal anvendes straks efter fortynding, da den ikke indeholder

konserveringsmiddel. Hvis fortyndingen finder sted under korrekte aseptiske forhold (f.eks. i LAF-

bænk), og opbevaringen sker ved stuetemperatur, skal infusionsvæsken anvendes inden for 12 timer

efter første anbrud. Hvis opbevaringen sker i køleskab (ved 2-8ºC), skal infusionsvæsken anvendes

inden for 24 timer efter første anbrud.

Campto må ikke blandes med andre lægemidler.

Campto infusionskoncentrat må ikke gives ufortyndet.

Bortskaffelse

Alt materiale som har været brugt i forbindelse med fortynding og infusion skal bortskaffes i

henhold til Arbejdstilsynets regler for håndtering af cytostatika.

1. maj 2018

PRODUKTRESUMÉ

for

Campto, koncentrat til infusionsvæske, opløsning

0.

D.SP.NR.

9534

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

Campto

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Koncentratet indeholder 20 mg/ml irinotecanhydrochloridtrihydrat (svarende til 17,33 mg/ml

irinotecan).

Et hætteglas med 2

ml indeholder 34,66

mg irinotecan svarende til

irinotecanhydrochloridtrihydrat (40

mg/2

ml).

Et hætteglas med 5

ml indeholder 86,65

mg irinotecan svarende til

irinotecanhydrochloridtrihydrat (100

mg/5

ml).

Et hætteglas med 15

ml indeholder 259,95

mg irinotecan svarende til

irinotecanhydrochloridtrihydrat (300

mg/15

ml).

Hjælpestof, som behandleren skal være opmærksom på:

Sorbitol

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.

LÆGEMIDDELFORM

Koncentrat til infusionsvæske, opløsning

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

Campto er indiceret til behandling af patienter med avanceret colorektal cancer:

i kombination med 5-fluorouracil og folininsyre uden tidligere kemoterapi hos patienter

med avanceret sygdom

som enkeltstofbehandling hos patienter, der tidligere har fået et regime med etableret 5-

fluorouracil uden resultat

Campto er i kombination med cetuximab indiceret til behandling af patienter med

metastatisk colorektal cancer af RAS-vildtypen, som udviser epidermale vækstfaktor-

18283_spc.doc

Side 1 af 24

receptorer (EGFR), og som ikke tidligere har fået behandling for metastatisk sygdom eller

som har gennemgået en virkningsløs cytotoksisk behandling med irinotecan (se pkt. 5.1).

Campto er i kombination med 5-fluorouacil, folininsyre og bevacizumab indiceret til

førstevalgsbehandling af patienter med metastatisk carcinoma i colon eller rektum.

Campto er i kombination med capecitabin med eller uden bevacizumab indiceret til

førstevalgsbehandling af patienter med metastatisk carcinoma.

4.2

Dosering og indgivelsesmåde

Dosering

Kun til voksne. Campto, koncentrat til infusionsvæske, opløsning, skal infunderes i en

perifer eller central vene.

Anbefalet dosis:

Som monoterapi

(tidligere behandlede patienter):

Den anbefalede dosis af Campto er 350 mg/m

givet som intravenøs infusion over 30-90

minutter hver 3. uge (se pkt. 6.6 og pkt. 4.4).

I kombinationsterapi

(tidligere ubehandlede patienter

):

Sikkerhed og effekt af Campto er vurderet i kombination med 5-fluorouracil (5FU) og

folininsyre (FA) i følgende regime (se pkt. 5.1):

Campto + 5FU/FA hver 2. uge

Den anbefalede dosis af Campto er 180 mg/m

givet 1 gang hver anden uge som en

intravenøs infusion over 30-90 minutter, efterfulgt af infusion med folininsyre og 5-

fluorouracil.

Med hensyn til dosering og indgivelsesmåde ved samtidig behandling med cetuximab

henvises til produktinformationen for dette lægemiddel.

Sædvanligvis anvendes samme dosis af irinotecan, som blev givet ved sidste cyklus af den

tidligere irinotecanbehandling. Irinotecan må tidligst indgives 1 time efter afslutningen af

cetuximabinfusionen.

Med hensyn til dosering og indgivelsesmåde af bevacizumab henvises til produktresuméet

for bevacizumab.

Med hensyn til dosering og indgivelsesmåde ved behandling i kombination med

capecitabin henvises til pkt. 5.1 og relevante afsnit i produktresuméet for capecitabin.

Dosisjustering:

Campto bør først gen-administreres, når tilstrækkelig restitution er opnået, dvs. opnåelse af

grad 0 eller grad 1 ifølge NCI-CTC gradueringen (National Cancer Institute Common

Toxicity Criteria) samt efter ophør af behandlingsrelateret diarré.

I starten af en efterfølgende infusion, skal doseringen af Campto - og af 5FU om

nødvendigt - nedsættes i henhold til den alvorligste grad af bivirkninger set i den forrige

infusionsperiode. Behandlingen skal udskydes 1 eller 2 uger for at muliggøre restitution fra

behandlingsrelaterede bivirkninger.

18283_spc.doc

Side 2 af 24

I tilfælde af følgende bivirkninger skal der ske en reduktion på 15-20% i Campto-dosis

og/eller 5FU hvis dette er relevant;

hæmatologisk toksicitet (neutropeni grad 4, febril neutropeni (neutropeni grad 3-4 og

feber grad 2-4), thrombocytopeni og leukopeni (grad 4),

ikke-hæmatologisk toksicitet (grad 3-4).

Anbefalinger om dosisændringer for cetuximab i kombination med irinotecan skal følges

som angivet i produktresuméet for dette lægemiddel.

Ved kombination med capecitabin til patienter på 65 år og derover anbefales en reduceret

initialdosis på 800 mg/m

capecitabin 2 gange dagligt i henhold til produktresuméet for

capecitabin. Der henvises endvidere til anbefalinger for dosisjusteringer ved

kombinationsbehandling angivet i produktresuméet for capecitabin.

Behandlingens varighed

Behandling med Campto bør fortsætte, indtil der er sket en objektiv progression af

sygdommen eller en uacceptabel toksicitet.

Særlige populationer:

Patienter med nedsat leverfunktion:

Som monoterapi: Blodbilirubinkoncentrationer (op til 3 gange den øvre grænse af

normalområdet) hos patienter med performance status ≤ 2 bør afgøre startdosis for Campto.

Hos disse patienter med hyperbilirubinæmi og protrombintid større end 50% er clearance af

irinotecan nedsat (se pkt. 5.2) og risikoen for hepatotoksicitet er derfor øget. Derfor skal

ugentlig komplet hæmatologisk differentialtælling foretages hos disse patienter.

Hos patienter med bilirubin op til 1,5 gange den øvre værdi i normalområdet, er den

anbefalede dosis af Campto 350 mg/m

Hos patienter med bilirubin fra 1,5-3 gange den øvre værdi i normalområdet, er den

anbefalede dosis af Campto 200 mg/ m

Patienter med bilirubin mere end 3 gange den øvre værdi i normalområdet, bør ikke

behandles med Campto (se pkt. 4.3 og pkt. 4.4).

Der er ingen data vedrørende patienter med nedsat leverfunktion behandlet med Campto i

kombinationsbehandling.

Patienter med nedsat nyrefunktion

:

Campto anbefales ikke til patienter med nedsat nyrefunktion, da der ikke er udført forsøg i

denne patientgruppe (se pkt. 4.4 og pkt. 5.2).

Ældre

:

Der er ikke udført specifikke farmakokinetiske forsøg hos ældre. Imidlertid bør dosis vælges

omhyggeligt under hensyntagen til den hyppigere forekomst af nedsatte biologiske funktioner

i denne patientgruppe. Denne patientgruppe kræver mere omhyggelig overvågning (se pkt.

4.4).

Pædiatrisk population:

Camptos sikkerhed og virkning er endnu ikke klarlagt. Der foreligger ingen data.

18283_spc.doc

Side 3 af 24

Administration

Sikkerhedsforanstaltninger, der skal tages før håndtering og administration af lægemidlet

Instruktioner om fortynding af lægemidlet før administration findes i pkt. 6.6.

4.3

Kontraindikationer

Kronisk inflammatorisk tarmsygdom og/eller tarmobstruktion (se pkt. 4.4).

Anamnese med alvorlige overfølsomhedsreaktioner over for irinotecanhydrochlorid-

trihydrat eller over for andre indholdsstoffer i Campto.

Amning (se pkt. 4.6 og pkt. 4.4).

Bilirubin >3 gange den øvre værdi i normalområdet (se pkt. 4.4).

Alvorlig knoglemarvsinsufficiens.

WHO Performance Status >2.

Samtidig anvendelse af perikon (se pkt. 4.5)

Levende, svækkede vacciner (se pkt. 4.5)

For yderligere kontraindikationer for cetuximab eller bevacizumab eller capecitabin henvises

til produktresuméet for disse lægemidler.

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Anvendelse af Campto bør kun finde sted på afdelinger med særlig erfaring i administration af

cytostatika og under supervision af en læge, som er kvalificeret til at ordinere cytostatika.

I betragtning af bivirkningernes karakter og hyppighed skal Campto kun ordineres til

nedenstående patientgrupper efter nøje overvejelse af de forventede behandlingsfordele i

forhold til mulige behandlingsrisici:

patienter med risikofaktorer, specielt dårlige patienter med WHO Performance Status = 2,

i de sjældne tilfælde, hvor patienten skønnes ikke at være i stand til at følge de

retningslinier for behandling af bivirkninger (behov for øjeblikkelig påbegyndelse af

obstiperende langtidsterapi samtidig med indtagelse af rigelig væske ved indtræden af

sent indtrædende diarré). Det anbefales, at hospitalet observerer disse patienter nøje.

Når Campto administreres i monoterapi, ordineres det normalt med behandling hver 3. uge.

Imidlertid kan det overvejes at anvende et regime med behandling hver uge (se pkt. 5.2)

hos patienter, som kræver en tættere opfølgning, eller som har en særlig risiko for svær

neutropeni.

Sent indsættende diarré

Patienten skal gøres opmærksom på risikoen for sent indsættende diarré, der kan opstå senere

end 24 timer efter administration af Campto og på et hvilket som helst tidspunkt indtil næste

behandling. Ved monoterapi var mediantiden for start af den første flydende afføring på 5.

dagen efter en Campto-infusion. Patienten skal hurtigst muligt informere den behandlende

læge, hvis der opstår denne diarrétype og omgående starte passende terapi. Patienter, som har

øget risiko for diarré, er patienter, som tidligere har fået abdominal/pelvis strålebehandling,

patienter med hyperleukocytose ved behandlingens start og patienter med performance status

på ≥2 samt kvindelige patienter. Diarré, som følge af behandling med Campto kan blive

18283_spc.doc

Side 4 af 24

livstruende, såfremt adækvat behandling ikke påbegyndes, specielt hvis patienten samtidig har

neutropeni.

Så snart den første flydende afføring opstår, skal patienten indtage store mængder væske

indeholdende elektrolytter og sufficient obstiperende terapi skal straks påbegyndes. Den

obstiperende terapi vil blive ordineret af den afdeling, hvor Campto er blevet administreret.

Ved udskrivelse fra hospitalet skal den ordinerede medicin udleveres til patienten, således at

obstiperende terapi kan påbegyndes, når diarréen opstår. Patienterne skal tillige informere den

behandlende læge eller afdeling om, hvornår/hvis der er opstået diarré.

Den anbefalede obstiperende behandling består af højdosis loperamid (4 mg som første dosis

og derefter 2 mg hver 2. time). Denne behandling skal fortsættes i 12 timer efter den sidste

flydende afføring, og behandlingen bør ikke ændres. Ved disse doser bør loperamidgives i

mindst 12 timer og under ingen omstædigheder i mere end 48 timer på grund af risikoen for

paralytisk ileus.

Når der samtidig med diarréen opstår alvorlig neutropeni (neutrofiltal < 500 celler/mm

) skal

der gives profylaktisk bredspektret antibiotika i tilslutning til den obstiperende behandling.

I tilslutning til antibiotika-behandling anbefales det i følgende tilfælde at indlægge patienten

for at kontrollere diarréen;

- diarréen er forbundet med feber,

- alvorlig diarré, der kræver intravenøst drop,

- diarré, der varer mere end 48 timer efter påbegyndelsen af højdosis loperamid-behandling.

Loperamid bør ikke gives profylaktisk, selv ikke hvor patienten har haft sent indsættende

diarré i de tidligere behandlingscykli.

Hos patienter, som har haft svær diarré, anbefales en reduktion af Campto-dosis i de følgende

behandlingscykli (se pkt. 4.2).

Hæmatologi

I kliniske forsøg er hyppigheden af NCI CTC grad 3 og 4 neutropeni signifikant højere hos

patienter, som tidligere har fået strålebehandling mod bækken/mave end dem, der ikke har

fået strålebehandling. Patienter med total serum-bilirubin på 0,01 mg/ml eller højere ved

baseline har en signifikant højere risiko for at få grad 3 eller 4 neutropeni efter første

behandling end dem med bilirubin-niveauer på mindre end 0,01 mg/ml.

Ugentlig komplet hæmatologisk differentialtælling anbefales under behandlingen med

Campto. Patienterne skal informeres om risikoen for neutropeni og betydningen af feber.

Febril neutropeni (temperaturer >38

C og neutrofiltal på ≤1.000 celler/mm

) skal omgående

behandles under indlæggelse med bredspektrede intravenøse antibiotika.

Til patienter, der har haft alvorlige hæmatologiske bivirkninger, anbefales en reduceret

dosis i den efterfølgende behandling (se pkt. 4.2).

Der er øget risiko for infektioner og hæmatologisk toksicitet hos patienter med svær diarré.

Hos patienter med alvorlig diarré, skal der foretages komplet hæmatologisk differentialtæl-

ling.

Nedsat leverfunktion

18283_spc.doc

Side 5 af 24

Leverfunktionsundersøgelser skal udføres før behandlingens påbegyndelse og før hver enkelt

behandlingscyklus.

Ugentlig komplet hæmatologisk differentialtælling skal udføres hos patienter med bilirubin

fra 1,5-3 gange den øvre værdi i normalområdet på grund af nedsat clearance af irinotecan (se

pkt. 5.2) og risikoen for hæmatotoksicitet hos denne patientgruppe er derfor øget. Campto

bør ikke anvendes til patienter med bilirubin >3 gange den øvre værdi i normalområdet (se

pkt. 4.3).

Kvalme og opkastning

Profylaktisk behandling med antiemetika anbefales forud for hver behandling med Campto.

Kvalme og opkastning ses hyppigt. Patienter med opkastning associeret med sent indsættende

diarré bør indlægges så hurtigt som muligt med henblik på behandling.

Akut kolinergt syndrom

Hvis akut kolinergt syndrom opstår (defineret som tidligt indsættende diarré og andre tegn og

symptomer som svedudbrud, abdominalkramper, myosis og spytsekretion), bør der gives

atropinsulfat (0,25 mg subkutant) med mindre dette er kontraindiceret (se pkt. 4.8).

Disse symptomer, som ses under eller lige efter infusion af irinotecan, formodes at hænge

sammen med den kolinesterasehæmmende virkning af irinotecans moderstof, og forventes

derfor at optræde hyppigere ved højere doser af irinotecan.

Forsigtighed skal udvises hos patienter med astma. Det anbefales at give profylaktisk

atropinsulfat ved efterfølgende doser af Campto til de patienter, der i tidligere

behandlingscykli har haft akut og alvorligt kolinergt syndrom.

Sygdomme i åndedrætsorganer

Interstitiel pulmonal sygdom, der viser sig som pulmonale infiltrater, er ikke almindeligt

forekommende under behandling med irinotecan. Interstitial pulmonær sygdom kan være

fatal. Risikofaktorer, der muligvis er relateret til udvikling af intestinel pulmonal sygdom

omfatter anvendelsen af pneumotoksiske lægemidler, strålebehandling og kolonistimulerende

faktorer. Risikopatienter bør overvåges nøje for respiratoriske symptomer før og under

irinotecanbehandling.

Ekstravasation

Selv om irinotecan ikke er kendt som et vesicant stof, bør der tages særlige forholdsregler for

at undgå ekstravasation, og infusionsstedet bør kontrolleres for tegn på inflammation. Hvis

ekstravasation opstår, anbefales det at skylle stedet og komme is på.

Ældre

På grund af øget hyppighed af nedsatte biologiske funktioner, specielt leverfunktion, hos

ældre patienter, bør doseringen af Campto nøje overvejes hos ældre (se pkt. 4.2).

Kronisk inflammatorisk tarmsygdom og/eller tarmobstruktion

Patienter må ikke behandles med Campto, før tarmobstruktionen er forsvundet (se pkt. 4.3).

Nyrefunktion

Forhøjet serum-kreatinin eller serum-carbamid er observeret. Der har været tilfælde af akut

nyresvigt. Disse hændelser har typisk været forårsaget af komplikationer ved infektion eller

som følge af dehydrering i forbindelse med kvalme, opkastning eller diarré. Sjældne tilfælde

af renal dysfunktion på grund af tumorlysesyndrom er også rapporteret.

18283_spc.doc

Side 6 af 24

Strålebehandling

Patienter, som tidligere har fået strålebehandling mod bækken/mave har højere risiko for

myelosuppression efter indgift af irinotecan. Der bør udvises forsigtighed ved behandling af

patienter, som tidligere har fået store doser strålebehandling (f.eks. ved bestråling af >25%

knoglemarven og indenfor 6 uger før start af behandling med irinotecan). Dosisjustering kan

være nødvendig i denne patientgruppe (se pkt. 4.2).

Hjertesygdom

Myokardieiskæmiske hændelser er set efter behandling med irinotecan fortrinsvis hos

patienter med underliggende hjertesygdom, andre risikofaktorer for hjertesygdom eller

tidligere behandling med cytostatika (se pkt. 4.8).

Som følge deraf bør patienter med kendte risikofaktorer overvåges nøje, og der bør træffes

foranstaltninger til at forsøge at minimere alle de risikofaktorer, som kan ændres (f.eks.

rygning, hypertension og hyperlipidæmi).

Vaskulære sygdomme

Irinotecan har i sjældne tilfælde været forbundet med tromboemboliske hændelser

(lungeemboli, venetrombose, arteriel tromboemboli) hos patienter med flere risikofaktorer i

tillæg til den underliggende kræftsygdom.

Andre patientgrupper

Sjældne tilfælde af nyreinsufficiens, hypotension eller kredsløbssvigt er set hos patienter, der

har været dehydreret samtidig med tilfælde af diarré og/eller opkastning eller sepsis.

Kvinder i den fødedygtige alder og mænd skal anvende sikker prævention under og i op til

henholdsvis 1

måned og 3

måneder efter behandlingens ophør.

Samtidig administration af irinotecan og en stærk CYP3A4-hæmmer (f.eks. ketoconazol) eller

CYP3A4-induktor (f.eks. rifampicin, carbamazepin, phenobarbital, phenytoin) kan ændre

irinotecans metabolisme og bør undgås (se pkt. 4.5).

Patienter med sjælden arvelig fructoseintolerans bør ikke anvende dette lægemiddel.

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Samtidig anvendelse er kontraindiceret (se pkt. 4.3)

Vaccine mod gul feber: risiko for fatal general reaktion på vacciner

Perikum: Nedsætter plasmakoncentrationerne af irinotecans aktive metabolit SN-38. I et lille

farmakokinetisk forsøg (n=5), i hvilket irinotecan 350 mg/m² blev administreret samtidig med

perikum (

Hypericum perforatum)

900 mg, blev der set et fald på 42% i plasmakoncentra-

tionerne af irinotecans aktive metabolit SN-38. Perikum bør derfor ikke administreres

sammen med irinotecan.

Levende, svækkede vacciner: Risiko for general reaktion på vacciner, muligvis fatal.

Samtidig anvendelse er kontraindiceret under behandling med irinotecan og i 6 måneder efter

ophør med kemoterapi. Inaktive vacciner kan anvendes, men respons på vaccinen kan være

nedsat.

Samtidig anvendelse anbefales ikke (se pkt. 4.4)

18283_spc.doc

Side 7 af 24

Samtidig administration af irinotecan og en stærk cytokrom P450 3A4 (CYP3A4)-hæmmer

eller -induktor kan ændre irinotecans metabolisme og bør undgås (se pkt. 4.4).

Stærke CYP3A4- og/eller UGT1A1-inducerende lægemidler: (f.eks. rifampicin,

carbamazepin, phenobarbital eller fenytoin):

Risiko for nedsat eksponering for irinotecan, SN-38 og SN-38 glucuronid og nedsat

farmakodynamisk virkning. Flere forsøg har vist, at samtidig administration af CYP3A4-

inducerende, antikonvulsiva fører til nedsat eksponering for irinotecan, SN-38 og SN-38

glucuronid og nedsat farmakodynamisk virkning. Effekten af disse antikonvulsiva

afspejledes i nedsættelse af AUC af SN-38 og SN-38G med 50 % eller mere. I tilgift til

induktion af cytokrom P450 3A4-enzymer kan øget glucuronisering og biliær ekskretion

spille en rolle i reduktion af effekten af irinotecan og dets metabolitter. Desuden med

fenytoin: risiko for forværring af kramper som følge af nedsættelse af den

fordøjelsesmæssige absorption af fenytoin forårsaget af det cytotoksiske lægemiddel.

Stærke CYP3A4-hæmmere: (f.eks. ketoconazol, itraconazol, voriconazol, posaconazol,

proteasehæmmere, clarithromycin, erythromycin, telithromycin):

Et forsøg har vist, at samtidig administration af ketoconazol resulterede i et fald i AUC af

APC på 87 % og en stigning i AUC af SN-38 på 109 % sammenlignet med irinotecan givet

alene.

UGT1A1-hæmmere: (f.eks atazanavir, ketoconazol, regorafenib)

Risiko for øget systemisk eksponering for SN-38, den aktive metabolit af irinotecan. Læger

bør tage dette med i overvejelserne, hvis kombination er uundgåelig.

Andre CYP3A4-hæmmere: (f.eks. crizotinib, idelalisib)

Risiko for stigning i irinotecan toksicitet, på grund af et fald i irinotecan metabolisme af

crizotinib eller idelalisib.

Forsigtighed ved brug

Vitamin K-antagonister: Øget risiko for blødninger og trombotiske hændelser hos

patienter med tumorsygdomme. Hvis der er indikation for vitamin K-antagonist, kræves

hyppigere kontrol af INR (International Normalised Ratio).

Samtidig anvendelse, som bør overvejes

Immunosupprimerende stoffer: (f.eks. ciclosporin, tacrolimus): Kraftig

immunsuppression med risiko for lymfoproliferation.

Neuromuskulære blokeringsmidler: Interaktion mellem irinotecan og neuromuskulære

blokringsmidler kan ikke udelukkes. Eftersom Campto har anticholinesteraseaktivitet kan

lægemidler med anticholinesteraseaktivitet forlænge den neuromuskulært blokerende

virkning af suxamethonium, og den neuromuskulære blokade af non-depolariserende

stoffer kan modvirkes.

Andre kombinationer

5-fluorouracil/folininsyre: Samtidig administration af 5-fluorouracil/folininsyre i

kombinationsbehandling ændrer ikke irinotecans farmakokinetik.

Bevacizumab: Resultaterne fra et specifikt interaktionsforsøg viste ingen signifikant effekt

af bevacizumab på farmakokinetikken af irinotecan og dets aktive metabolit SN-38. Dette

18283_spc.doc

Side 8 af 24

udelukker dog ikke nogen form for øget toksicitet på grund af de farmakologiske

egenskaber.

Cetuximab: Der foreligger ikke dokumentation for, at sikkerhedsprofilen for irinotecan

påvirkes af cetuximab eller vice versa.

4.6

Graviditet og amning

Kvinder i den fødedygtige alder/Prævention hos kvinder og mænd

Kvinder i den fødedygtige alder og mænd skal anvende sikker prævention under og i

henholdsvis 1 måned og 3 måneder efter behandlingens ophør.

Graviditet

Der foreligger ingen informationer om behandling med irinotecan hos gravide kvinder.

Irinotecan har vist sig at være embryotoksisk og teratogent hos dyr. På baggrund af resultater

fra dyreforsøg og irinotecans virkningsmekanisme bør Campto kun anvendes på tvingende

indikation til gravide.

Amning

C-irinotecan er fundet i mælk hos diegivende rotter. Det vides ikke om irinotecan udskilles i

modermælken hos mennesker. Som følge af den potentielle risiko for bivirkninger hos det

ammede barn, bør amning derfor ophøre under behandling med Campto (se pkt. 4.3).

Fertilitet

Der findes ingen data på mennesker vedrørende irinotecans virkning på fertilitet. Hos dyr er

irinotecans negative virkninger på fertilitet hos afkommet dokumenteret (se pkt. 5.3).

4.7

Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner

Ikke mærkning.

Campto påvirker i moderat grad evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner.

Patienterne skal advares om risiko for svimmelhed eller synsforstyrrelser, som kan opstå

indtil 24 timer efter infusion af Campto, og det tilrådes at undlade at køre bil og betjene

maskiner, hvis disse symptomer opstår.

4.8

Bivirkninger

KLINISKE FORSØG

Bivirkninger er i vidt omfang indsamlet fra kliniske forsøg af metastatisk kolorektalkræft;

hyppigheder er angivet nedenfor. Bivirkninger for andre indikationer forventes at være

tilsvarende dem, som ses for kolorektalkræft.

De hyppigste (≥

1/10), dosis-begrænsende bivirkninger af irinotecan er sent indsættende

diarré (opstår mere end 24 timer efter administration) og sygdom i blodet inkl. neutropeni,

anæmi og trombocytopeni.

Neutropeni er en dosisbegrænsende toksisk virkning. Neutropeni er reversibel og ikke

kumulativ. Mediantid til nadir er 8 dage uanset om behandlingen gives som mono- eller

kombinationsterapi.

Meget almindelige tilfælde af alvorligt, forbigående akut kolinergt syndrom er set.

18283_spc.doc

Side 9 af 24

Hovedsymptomerne defineres som tidligt indsættende diarré og et symptombillede

karakteriseret ved abdominalsmerter, svedudbrud, miosis, og øget spytflåd, der opstår

under eller indenfor de første 24 timer efter infusion af Campto. Disse symptomer

forsvinder efter behandling med atropin (se pkt. 4.4).

MONOTERAPI

Følgende bivirkninger med mulig eller sandsynlig relation til behandling med Campto er

rapporteret hos 765 patienter ved den anbefalede dosis på 350 mg/m

i monoterapi.

Indenfor hver gruppe af bivirkninger med samme frekvens, er bivirkningerne opstillet efter

hvor alvorlige bivirkningerne er. De mest alvorlige anføres først. Frekvenser defineres som

meget almindelig (≥

1/10), almindelig (≥

1/100 til <

1/10), ikke almindelig (≥

1/1.000 til

<

1/100), sjælden (≥

1/10.000 til <

1/1.000) og meget sjælden (<

1/10.000).

Bivirkninger rapporteret for Campto monoterapi (350 mg/m

2

hver 3 uge)

MedDRA System- organklasse

Frekvens

Foretrukne term

Infektioner og parasitære sygdomme

Almindelig

Infektion

Blod and lymfesystem

Meget almindelig

Neutropeni

Meget almindelig

Anæmi

Almindelig

Trombocytopeni

Almindelig

Febril neutropeni

Metabolisme og ernæring

Meget almindelig

Nedsat appetit

Nervesystemet

Meget almindelig

Kolinergt syndrom

Mave-tarm-kanalen

Meget almindelig

Diare

Meget almindelig

Opkast

Meget almindelig

Svimmelhed

Meget almindelig

Mavesmerter

Almindelig

Forstoppelse

Hud og subkutane væv

Meget almindelig

Alopeci (reversibel)

Almene symptomer og reaktioner på

administrationsstedet

Meget almindelig

Slimhindeinflammation

Meget almindelig

Feber

Meget almindelig

Asteni

Undersøgelser

Almindelig

Blodkreatinin øget

Almindelig

Transaminase øget (SGPT og

SGOT)

Almindelig

Bilirubin øget

Almindelig

Alkalisk fosfatase i blodet

øget

Beskrivelse af udvalgte bivirkninger (monoterapi)

Alvorlig diare ses hos 20% af patienterne, der følger anbefalingerne for kontrol af diare.

Af de evaluerbare cykli opstod alvorlig diare i 14%. Median-tid til indtræden af den første

flydende afføring var 5 dage efter infusion af Campto.

Kvalme og opkastning var alvorlig hos ca. 10% af patienterne behandlet med antiemetika.

Forstoppelse er observeret hos mindre end 10% af patienterne.

Neutropeni blev set hos 78,7% af patienterne. Neutropeni i svær grad (neutrofiltal

<500 celler/mm

) blev set hos 22,6% af patienterne. Af de evaluerbare behandlingscykli

ses neutrofiltal under 1000 celler/mm

hos 18%, hvoraf 7,6% havde neutrofiltal på

<500 celler/mm

Total restitution fandt normalt sted på dag 22.

18283_spc.doc

Side 10 af 24

Feber med alvorlig neutropeni blev set hos 6,2% af patienterne og i 1,7% af cykli.

Infektiøse tilfælde opstod hos 10,3% af patienterne (2,5% af cykli) og var forbundet med

alvorlig neutropeni hos ca. 5,3% af patienterne (1,1% af cykli) og resulterede i 2 dødsfald.

Anæmi blev set hos ca. 58,7% af patienterne (8% med hæmaglobinværdi <80 mg/ml og

0,9% havde hæmaglobinværdi <65 mg/ml).

Thrombocytopeni (<100.000 celler/mm

) blev set hos 7,4% af patienterne i 1,8% af

cykler og hos 0,9% af patienterne ses et trombocyttal på

50.000 celler/mm

i 0,2% af

cykler.

Næsten alle patienter opnåede restitution på dag 22.

Akut kolinergt syndrom

Alvorligt, forbigående akut kolinergt syndrom blev set hos 9% af patienterne behandlet i

monoterapi

Asteni var alvorlig hos mindre end 10% af patienterne i monoterapi. En kausal

sammenhæng med Campto er ikke sikkert påvist.

Feber uden infektion og uden samtidig alvorlig neutropeni opstod hos 12% af patienterne

i monoterapi.

Undersøgelser

Forbigående, milde til moderate stigninger i serumværdier for transaminase, alkalisk

fosfatase eller bilirubin blev set hos henholdsvis 9,2%, 8,1% og 1,8% af patienterne, skønt

der ikke blev set fremskredne levermetastaser.

Forbigående og milde til moderate stigninger i serumværdier for kreatinin er rapporteret

hos 7,3% af patienterne.

KOMBINATIONSTERAPI

Bivirkninger beskrevet i dette afsnit gælder kun for irinotecan.

Der foreligger ikke bevis for, at sikkerhedsprofilen for irinotecan påvirkes af cetuximab eller

vice versa. I kombination med cetuximab svarede de yderligere rapporterede bivirkninger

til dem, der kunne forventes ved behandling med cetuximab (f.eks. acne-lignende udslæt

88%). Med hensyn til bivirkninger for irinotecan i kombination med cetuximab, henvises

til produktresuméerne.

Bivirkninger rapporteret hos patienter i behandling med capecitabin i kombination med

irinotecan omfatter ud over dem, der ses ved capecitabin monoterapi eller som ses

hyppigere sammenlignet med capecitabin monoterapi: Meget almindelig, alle grader

bivirkninger: trombose/embolisme; Almindelig, alle grader bivirkninger:

overfølsomhedsreaktioner, iskæmisk hjertesygdom/infarkt; Almindelig, grad 3-4

bivirkninger: febril neutropeni. Med hensyn til fyldestgørende information om bivirkninger

for capecitabin henvises til produktresuméet for capecitabin.

Grad 3-4 bivirkninger rapporteret hos patienter i behandling med capecitabin i

kombination med irinotecan og bevacizumab omfatter ud over dem, der ses ved

capecitabin monoterapi eller som ses hyppigere sammenlignet med capecitabin

monoterapi: Almindelig, grad 3-4 bivirkninger: neutropeni, trombose/embolisme,

hypertension, og iskæmisk hjertesygdom/infarkt. Med hensyn til fyldestgørende

information om bivirkninger for capecitabin og bevacizumab henvises til

produktresuméerne for capecitabin og bevacizumab.

Grad 3 hypertension er en principiel signifikant risiko der er involveret ved tilføjelse af

bevacizumab til Campto/5-FU/FA. Derudover blev der observeret en lille stigning af tilfælde

af bivirkningerne diare og leukopeni hos patienter som modtog grad 3 / 4 kemoterapi

18283_spc.doc

Side 11 af 24

sammenlignet med patienter der modtog Campto/5-FU/FA som monoterapi. Med hensyn til

bivirkninger i forbindelse med kombinationsbehandling med bevacizumab henvises til

produktresuméet for bevacizumab.

Campto i kombination med 5-FU og FA til behandling af metastatisk kolorektal cancer er

blevet undersøgt.

Sikkerhedsdata fra kliniske forsøg demonstrerede meget almindelige NCI grad 3 eller 4

bivirkninger med mulig eller sandsynlig relation til behandling i blod og lymfe systemet,

gastrointestinale lidelser, og hud og subkutane lidelser i henhold til MedDRA system

organklasser.

Følgende bivirkninger med mulig eller sandsynlig relation til behandling med Campto er

rapporteret hos 145 patienter behandlet med Campto i kombination med 5FU/FA med 2

ugers regimet ved den anbefalede dosis på 180 mg/m

Bivirkninger rapporteret for Campto kombinationsterapi (180 mg/m

2

hver 2 uge)

MedDRA System- organklasse

Frekvens

Foretrukne term

Infektioner og parasitære sygdomme

Almindelig

Infektion

Blod and lymfesystem

Meget almindelig

Trombocytopeni

Meget almindelig

Neutropeni

Meget almindelig

Anæmi

Almindelig

Febril neutropenia

Metabolisme og ernæring

Meget almindelig

Nedsat appetit

Nervesystemet

Meget almindelig

Kolinergt syndrom

Mave-tarm-kanalen

Meget almindelig

Diare

Meget almindelig

Opkast

Meget almindelig

Svimmelhed

Almindelig

Mavesmerter

Almindelig

Forstoppelse

Hud og subkutane væv

Meget almindelig

Alopeci (reversible)

Almene symptomer og reaktioner på

administrationsstedet

Meget almindelig

Slimhindeinflammation

Meget almindelig

Asteni

Almindelig

Feber

Undersøgelser

Meget almindelig

Transaminase øget (SGPT

og SGOT)

Meget almindelig

Bilirubin øget

Meget almindelig

Alkalisk fosfatase i blodet

øget

Beskrivelse af udvalgte bivirkninger (kombinationsterapi)

Alvorlig diare ses hos 13,1% af patienterne, der følger anbefalingerne for kontrol af diare.

Af de evaluerbare cykli opstod alvorlig diare hos 3,9% af patienterne.

Der ses en lavere hyppighed af alvorlig kvalme og opkastning (hos henholdsvis 2,1% og

2,8% af patienterne).

Forstoppelse relateret til Campto er observeret hos 3,4% af patienterne i

kombinationsterapi.

Neutropeni blev set hos 82,5% af patienterne og var alvorlig (neutrofiltal <500

celler/mm

) hos 9,8% af patienterne. Af de evaluerbare cykli havde 67,3% af patienterne

neutrofiltal under 1000 celler/mm

, heraf havde 2,7% netrofiltal på <500 celler/mm

. Total

restitution blev normalt opnået indenfor 7-8 dage.

18283_spc.doc

Side 12 af 24

Feber med alvorlig neutropeni blev set hos 3,4% af patienterne og i 0,9% af cykli.

Infektiøse tilfælde opstod hos ca. 2% af patienterne (0,5% af cykli) og var forbundet med

alvorlig neutropeni hos ca. 2,1% af patienterne (0,5% af cykli) og resulterede i 1 dødsfald.

Anæmi blev set hos ca. 97,2% af patienterne (2,1% med hæmaglobinværdi <80 mg/ml).

Thrombocytopeni (<100.000 celler/mm

) blev set hos 32,6% af patienterne og i 21,8% af

cykli. Der blev ikke set nogen tilfælde af alvorlig trombocytopeni (< 50.000 celler/mm

Akut kolinergt syndrom Alvorligt, forbigående akut kolinergt syndrom blev set hos 1,4%

af patienterne i kombinationsterapi.

Asteni var alvorlig hos 6,2% af patienter i kombinationsterapi. En kausal sammenhæng

med Campto er ikke sikkert påvist.

Feber uden infektion og uden samtidig alvorlig neutropeni opstod hos 6,2% af patienterne

i kombinationsterapi.

Undersøgelser

Forbigående stigninger i serumværdier (grad 1 og 2) for enten ALAT, ASAT, alkalisk

fosfatase eller bilirubin set hos henholdsvis 15%, 11%, 11% og 10% af patienterne, uden at

der var tale om progressive levermetastaser. Forbigående grad 3 blev set hos henholdsvis

0%, 0%, 0% og 1% af patienterne. Ingen grad 4 blev rapporteret.

Stigning i amylase og/eller lipase er set i meget sjældne tilfælde.

Sjældne tilfælde af hypokaliæmi og hyponatriæmi ofte relateret til diarré og opkastning er

rapporteret.

ANDRE BIVIRKNINGER DER ER RAPPORTERET I KLINISKE FORSØG MED

UGENTLIG BEHANDLING MED CAMPTO

Følgende produkt relaterede bivirkninger er rapporteret i kliniske forsøg med irinotecan:

smerte, sepsis, rektale lidelser, GI-monilia, hypomagnesiæmi, udslæt, kutane symptomer,

abnorm gang, forvirring, hovedpine, synkope, rødmen, bradykardi, urinvejsinfektion, bryst

smerter, forhøjet GGTP, extravasation og tumor lysis syndrom, hjerte-kar sygdomme (angina

pectoris, hjertestop, myokardieinfarkt, myokardieiskæmi, perifer vaskulær sygdom, vaskulære

lidelser), og tromboemboliske komplikationer (arteriel trombose, cerebralt infarkt,

cerebrovaskulære hændelser, dyb tromboflebitis, embolsi i ekstremiteter, lungeemboli,

thromboflebitis, trombosis og pludselig død) (se pkt. 4.4).

OVERVÅGNING EFTER MARKEDSFØRING

Frekvenser fra overvågning efter markedsføring er ikke kendt (kan ikke estimeres ud fra

tilgængelig data)

MedDRA System- organklasse

Foretrukne term

Infektioner og parasitære sygdomme

Pseudomembranøs colitis som er

dokumenteret til at være bakteriel

(Clostridium difficile)

Sepsis

Blod and lymfesystem

Perifer thrombocytopeni med

thrombocytantistoffer

Immunsystemet

Overfølsomheds reaktion

Anafylaktisk reaktion

Metabolisme og ernæring

Dehydrering (grundet diare og opkast)

Hypovolæmi

Nervesystemet

Forbigående talebesvær og i nogle tilfælde

var dette observeret under et cholinergt

syndrom eller kort efter infusion af

18283_spc.doc

Side 13 af 24

irinotecan

Paræstesi

Ufrivillige muskeltrækninger

Hjerte

Hypertension (under og efter infusion)

Hjertesvigt*

Vaskulære sygdomme

Hypotension*

Luftveje, thorax og mediastinum

Interstitiel pulmonær sygdom optræder

som pulmonær infiltration som ikke er

almindelig under irinotecan terapi; tidlige

effekter såsom dyspnø er blevet

rapporteret (se pkt. 4.4)

Dyspnø (se pkt. 4.4)

Hikke

Mave-tarm-kanalen

Intestinal obstruktion

Ileus: tilfælde af ileus uden nogen

forudgående colitis er rapporteret

Megacolon

Gastrointestinal blødning

Colitis; nogle tilfælde, hvor colitis var

kompliceret ulceration, blødning, ileus

eller infektion

Typhlitis

Iskæmisk colitis

Colitis ulcerosa

Symptomatisk eller asymptomatisk for-

højet bugspytkirtelenzymer

Tarmperforation

Hud og subkutane væv

Hudreaktioner

Knogler, led, muskler og bindevæv

Kramper

Nyrer og urinveje

Nedsat nyrefunktion eller akut nyresvigt

generelt hos patienter, som er blevet

inficereret og/eller som har væskemangel

grundet svær gastrointestinal toksicitet*

Nyreinsufficiens*

Almene

symptomer

reaktioner

administrationsstedet

Reaktioner ved infusionsstedet

Undersøgelser

Forhøjet blodamylase

Forøget lipase

Hypokaliæmi

Hyponatriæmi mest relateret til diarré og

opkast

Forhøjede serumværdier af transaminaser

(f.eks. ASAT og ALAT), hvor der ikke er

progressive lever metastaser, er blevet

rapporteret i meget sjældne tilfælde

* Sjælne tilfælde af nyreinsufficiens, hypotension eller hjertesvigt er blevet observeret hos patienter,

som har oplevet episoder af dehydrering associeret med diare og/eller opkastning eller sepsis.

Indberetning af formodede bivirkninger

18283_spc.doc

Side 14 af 24

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det muliggør

løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og sundhedspersonale

anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger via:

Lægemiddelstyrelsen

Axel Heides Gade 1

DK-2300 København S

Websted: www.meldenbivirkning.dk

E-mail: dkma@dkma.dk

4.9

Overdosering

Symptomer

Der har været rapporteret tilfælde af overdosering i doser op til ca. 2 gange den anbefalede

dosis, hvilket kan være fatalt. De mest betydende bivirkninger rapporteret var svær neutropeni

og alvorlig diarré.

Behandling

Der findes ingen kendt antidot til Campto. Maksimal understøttende behandling bør

iværksættes for at undgå dehydrering på grund af diarré og for at behandle infek-

tionskomplikationer.

4.10

Udlevering

BEGR

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.0

Terapeutisk klassifikation

Farmakoterapeutisk klassifikation: Cytostatisk topoisomerase I-hæmmer,

ATC-kode: L 01 XX 19

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Virkningsmekanisme

Eksperimentelle data

Irinotecan er et semi-syntetisk derivat af camptothecin. Dette er et antineoplastisk stof, der

specifikt hæmmer DNA-topoisomerase I. Det metaboliseres af carboxylesterase i de fleste

væv til SN-38, der har vist sig at være mere aktivt end irinotecan i oprenset topoisomerase I,

og mere cytotoksisk end irinotecan over for flere murine og humane tumorcellelinjer.

Hæmning af DNA topoisomerase I med irinotecan eller SN-38 inducerer enkeltstrengs-DNA-

brud, som hindrer replikation, og er således årsag til stoffets cytotoksiske egenskab. Den

cytotoksiske aktivitet fandtes at være tidsafhængig og specifik for S-fasen.

In vitro viste irinotecan og SN-38 sig ikke i betydende grad at blive genkendt af P-

glykoprotein

og udviser cytotoksisk aktivitet over for doxorubicin og vinblastin-resistente

cellelinjer.

Ydermere har irinotecan in vivo en bred antitumoraktivitet over for murine tumormodeller

(P03 duktalt pancreas-adenocarcinom, MA 16/C adenocarcinoma mammae, C38 og C51

adenocarcinoma coli) og mod humane xenografts (Co-4 adenocarcinoma coli, Mx-l

18283_spc.doc

Side 15 af 24

adenocarcinoma mammae, ST-15 og SC-16 adenocarcinoma ventriculi). Irinotecan er også

aktivt over for tumorer, der udvikler P-glykoprotein

(vincristin og doxorubicin-resistente

P388 leukæmier).

Udover at Campto har antitumoraktivitet, er irinotecans mest relevante farmakologiske effekt

dens hæmning af acetylcholinesterase.

Kliniske data

I kombinationsterapi ved førstevalgsbehandling af metastatisk colorektal carcinoma

I kombinationsterapi med folininsyre og 5-fluorouracil

I et fase-III forsøg indgik 385 tidligere ubehandlede patienter med metastatisk colorektal

cancer i et 2-ugers (se pkt. 4.2) eller ugentligt behandlingsregime. I regimet med

behandling hver 2. uge blev Campto doseret på dag 1 med en dosis på 180 mg/m

efterfulgt

af en infusion med folininsyre (200 mg/m

som en 2 timers intravenøs infusion) og 5-

fluorouracil (400 mg/m

som en intravenøs bolus, efterfulgt af 600 mg/m

over en 22

timers intravenøs infusion). På dag 2 doseres folininsyre og 5-fluorouracil med samme

doser og intervaller. I det ugentlige regime blev Campto med en dosis på 80 mg/m

efterfulgt af en infusion med folininsyre (500 mg/m

som en 2 timers intravenøs infusion)

og derefter med en infusion af 5-fluorouracil (2300 mg/m

som en 24 timers intravenøs

infusion) i 6 uger.

I forsøg med kombinationsterapi med de 2 regimer, der er beskrevet ovenfor, blev effekten

af Campto vurderet hos 198 patienter:

Kombinationsregimer

(n = 198)

Ugentligt behandling

(n = 50)

Behandling hver 2.

(n = 148)

CAMPTO

+5FU/FA

5FU/FA

CAMPTO

+5FU/FA

5FU/FA

CAMPTO

+5FU/FA

5FU/FA

Response rate (%)

40,8 *

23,1 *

51,2 *

28,6 *

37,5 *

21,6 *

p-værdi

p < 0,001

p = 0,045

p = 0,005

Median tid til

progression

(måneder)

p-værdi

p < 0,001

p = 0,001

Median varighed

af respons

(måneder)

p-værdi

p = 0,043

Median varighed

af respons og

stabilisering

(måneder)

p-værdi

p < 0,001

p = 0,003

Median tid til

behandlings-svigt

(måneder)

p-værdi

p = 0,0014

p < 0,001

Median samlet

overlevelse

16,8

14,0

19,2

14,1

15,6

13,0

18283_spc.doc

Side 16 af 24

(måneder)

p-værdi

p = 0,028

p = 0,041

FU: 5-fluorouracil

FA: folininsyre

NS: Ikke signifikant

*: Som protokolpopulationsanalyse

I det ugentlige regime var forekomsten af alvorlig diarré 44,4% hos patienter, der blev

behandlet med Campto i kombination med 5FU/FA, og den var 25,6% hos patienter, der

blev behandlet med 5FU/FA alene. Forekomsten af alvorlig neutropeni (neutrofiltal <500

celler/mm

) var 5,8% hos patienter, der blev behandlet med Campto i kombination med

5FU/FA, og den var 2,4% hos patienter, der blev behandlet med 5FU/FA alene.

Derudover var mediantiden til definitiv forværring i performance-status signifikant

længere i Campto-kombinationsgrupperne end i 5FU/FA-grupperne alene (p = 0,046).

Livskvaliteten blev i dette fase-III forsøg målt med EORTC’s spørgeskema QLQ-C30.

Tiden til definitiv forværring var konstant længere i Campto-grupperne. Udviklingen i

Global Health Status/Quality of life var en smule bedre i Campto-kombinationsgrupperne,

dog ikke signifikant, hvilket understøtter, at effekten af Campto i kombinationsbehandling

kan opnås uden at det påvirker livskvaliteten.

I kombinationsterapi med bevacizumab

Effekten af bevacizumab i kombinationsbehandling med Campto/5FU/FA som 1.

linjebehandling af metastaserende carcinoma i colon eller rektum blev undersøgt i et

randomiseret, dobbeltblindt, fase-III forsøg med aktiv kontrol (forsøg AVF2107g).

Kombinationsbehandling med bevacizumab og Campto/5FU/FA gav en statistisk

signifikant stigning i samlet overlevelse. Den kliniske værdi, målt ved samlet overlevelse,

blev set i alle præ-specificerede undergrupper af patienter, herunder grupper defineret ved

alder, køn, performance-status, primær-tumorens placering, antal involverede organer og

varighed af den metastatiske fase. Se også produktresuméet for bevacizumab. Effektdata

fra forsøg AVF2107g er sammenfattet i tabellen nedenfor.

AVF2107g

Arm 1

Camto/5FU/FA

+ Placebo

Arm 2

Campto/5FU/FA

+ Avastin

a

Antal patienter

Samlet overlevelse

Median overlevelse

(måneder)

15,6

20,3

95 % konfidensinterval

14,29-16,99

18,46-24,18

Hazard ratio

0,660

p-værdi

0,00004

Progressionsfri overlevelse

Median overlevelse

(måneder)

10,6

Hazard ratio

0,54

p-værdi

<0,0001

Samlet responsrate

Rate (%)

34,8

44,8

18283_spc.doc

Side 17 af 24

95 % CI

30,2-39,6

39,9-49,8

p-værdi

0,0036

Varighed af respons

Median overlevelse

(måneder)

10,4

25-75 percentil

(måneder)

4,7-11,8

6,7-15,0

5 mg/kg hver anden uge

relativ i forhold til kontrolarmen

I kombinationsterapi med cetuximab

EMR 62 202-013: Dette randomiserede forsøg med patienter med metastatisk colorektal

cancer, som ikke tidligere havde fået behandling for metastatisk sygdom, sammenlignede

kombinationen af cetuximab og irinotecan + 5-fluorouracil/folininsyre-infusion (5-FU/FA)

(599 patienter) med den samme kemoterapibehandling uden cetuximab (599 patienter).

Andelen af patienter i patientpopulationen, som havde tumorer af KRAS-vildtypen og som

kunne vurderes mht. KRAS-status, var 64%.

Forsøgets effektdata er resumeret i nedenstående tabel:

Samlet population

Population med KRAS- vildtypen

Variabel/statistisk

Cetuximab

plus FOLFIRI

(N=599)

FOLFIRI

(N=599)

Cetuximab

plus FOLFIRI

(N=172)

FOLFIRI

(N=176)

ORR

% (95%CI)

46,9 (42,9; 51,0)

38,7

(34,8; 42,8)

59,3

(51,6; 66,7)

43,2

(35,8; 50,9)

p-værdi

0,0038

0,0025

PFS

Risikorate (95% CI)

0,85 (0,726; 0,998)

0,68 (0,501; 0,934)

p-værdi

0,0479

0,0167

CI = confidence interval, konfidensinterval, FOLFIRI = irinotecan + 5-FU/FA-infusion, ORR = objektiv responsrate

(patienter med komplet respons eller delvis respons), PFS = progression-free survival time, progressionsfri overlevelse

I kombinationsterapi med capecitabin

Data fra et randomiseret, kontrolleret fase-III-forsøg (CAIRO) understøtter anvendelsen af

capecitabin med en initialdosis på 1000 mg/m

i 2 uger hver 3. uge i kombination med

irinotecan som førstevalgsbehandling af patienter med metastatisk colorektal cancer. 820

patienter blev randomiseret til at få enten sekventiel behandling (n = 410) eller kombina-

tionsbehandling (n = 410). Den sekventielle behandling bestod af førstevalgsbehandling

med capecitabin (1250 mg/m

2 gange dagligt i 14 dage), 2. valgsbehandling med

irinotecan (350 mg/m

på dag 1) og 3. valgsbehandling en kombination af capecitain (1000

mg/m

2 gange dagligt i 14 dage) og oxaliplatin (130 mg/m

på dag 1).

Kombinationsbehandlingen bestod af førstevalgsbehandling med capecitabin (1000 mg/m

2 gange dagligt i 14 dage) kombineret med irinotecan (250 mg/m

på dag 1) (XELIRI) og

2. valgsbehandling med capecitabin (1000 mg/m

2 gange dagligt i 14 dage) plus

oxaliplatin (130 mg/m

på dag 1). Alle behandlingsserier blev administreret med 3 ugers

interval. I førstevalgsbehandlingen var den mediane progressionsfri overlevelse i intent-to-

treat-populationen 5,8 måneder (95% konfidensinterval 5,1-6,2 måneder) for capecitabin

monoterapi og 7,8 måneder (95% konfidensinterval 7,0-8,3 måneder) for XELIRI

(p=0,0002).

Data fra en interimanalyse af et randomiseret, kontrolleret fase-II-multicenterforsøg (AIO

KRK 0604) understøtter anvendelsen af capecitabin ved en initial dosis på 800 mg/m

18283_spc.doc

Side 18 af 24

uger hver 3. uge i kombination med irinotecan og bevacizumab som førstevalgsbehandling

af patienter med metastatisk colorektalcancer. 115 patienter blev randomiseret til

behandling med capecitabin kombineret med irinotecan (XELIRI) og bevacizumab:

capecitabin (800 mg/m

i 2 uger efterfulgt af 7 dages pause), irinotecan (200 mg/m

som en

30 minutters infusion på dag 1 hver 3. uge) og bevacizumab (7,5 mg/kg som en 30-90

minutters infusion på dag 1 hver 3. uge). I alt blev 118 patienter randomiseret til

behandling med capecitabin kombineret med oxaliplatin plus bevacizumab; capecitabin

(1000 mg/m

2 gange dagligt i 2 uger efterfulgt af 7 dages pause), oxaliplatin (130 mg/m

som en 2 timers infusion på dag 1 hver 3. uge) og bevacizumab (7,5 mg/kg som en 30-90

minutters infusion på dag 1 hver 3. uge). Den progressionsfri overlevelse efter 6 måneder i

intent-to-treat-populationen var 80% (XELIRI + bevacizumab) versus 74% (XELOX +

bevacizumab). Den samlede responsrate (komplet + partiel remission) var 45% (XELOX +

bevacizumab) versus 47% (XELIRI + bevacizumab).

I monoterapi ved 2. valgsbehandling af metastatisk colorektal carcinoma

Kliniske fase-II/III-forsøg blev i 3-ugersdoseringsregimet udført på mere end 980 patienter

med metastisk colorektal cancer, som ikke oplevede effekt af tidligere 5-FU behandling.

Effekten af Campto blev vurderet hos 765 patienter med dokumenteret progression under

5-FU ved forsøgets start.

Fase III

Campto vs understøttende behandling

Campto vs 5FU

Campto

n=183

Understøt-

tende

behandling

n=90

p værdier

Campto

n=127

n=129

p værdier

Progressionsfri

overlevelse ved

6 mdr.(%)

33,5

26,7

p=0,03

Overlevelse ved

12 mdr. (%)

36,2

13,8

p=0,0001

44,8

32,4

p=0,0351

Median

overlevelse

(mdr.)

p=0,0001

10,8

p=0,0351

NA: Ikke tilgængelige oplysninger

*: Statistisk signifikant

I fase-II-forsøgene, der blev udført på 455 patienter i 3-ugersdoseringsregimet, var den

progressionsfrie overlevelse ved 6 måneder 30 % og median-overlevelsen 9 måneder.

Mediantid til progression var 18 uger.

Derudover er der gennemført ikke-sammenlignende fase-II-forsøg på 304 patienter i et

ugentligt behandlingsregime med en dosis på 125 mg/m² i form af en intravenøs infusion

over 90 minutter i 4 på hinanden følgende uger efterfulgt af 2 ugers pause. I disse forsøg

var mediantid til progression 17 uger og median-overlevelse 10 måneder. Der blev set en

lignende sikkerhedsprofil i det ugentlige behandlingsregime hos 193 patienter, der startede

18283_spc.doc

Side 19 af 24

med en dosis på 125 mg/m², sammenlignet med 3-ugersbehandlingsregimet. Mediantid til

start på den første løse afføring var dag 11.

I kombination med cetuximab efter svigt af cytotoksisk behandling med irinotecan

Effekten af kombinationsbehandling med cetuximab og irinotecan er blevet undersøgt i 2

kliniske forsøg. I alt 356 patienter med metastatisk colorektal cancer, som udviser

epidermale vækstfaktorreceptorer (EGFR), og som kort tid forinden havde fået en

virkningsløs cytotoksisk behandling med irinotecan, og som havde en minimum

Karnofsky-performance-status på 60, men hvor størstedelen havde en Karnofsky-

performance-status på ≥ 80, blev sat i kombinationsbehandling.

EMR 62 202-007: Dette randomiserede forsøg sammenlignede kombinationen af

cetuximab og irinotecan (218 patienter) med cetuximab som monoterapi (111 patienter).

IMCL CP02-9923: Dette åbne forsøg med en arm, undersøgte kombinationsbehandling hos

138 patienter.

Effektdata fra disse forsøg ses i nedenstående tabel.

Forsøg

N

ORR

DCR

PFS (måneder)

OS (måneder)

n (%)

95%CI

n (%)

95%CI

Median

95%CI

Median

95%CI

Cetuximab +

irinotecan

EMR 62

202-007

50 (22,9)

17,5; 29,1

121 (55,5)

48,6; 62,2

2,8; 4,3

7,6; 9,6

IMCL

CP02-9923

21 (15,2)

9,7; 22,3

84 (60,9)

52,2; 69,1

2,6; 4,1

7,2; 10,3

Cetuximab

EMR 62

202-007

12 (10,8)

5,7; 18,1

36 (32,4)

23,9; 42,0

1,4; 2,0

5,6; 9,1

CI = Konfidensinterval (ConfidenceIinterval), DCR = Sygdomskontrolrate (Disease Control Rate (patienter med komplet

respons, delvis respons eller stabil sygdom i mindst 6 uger)), ORR = Objektiv responsrate (Objective Response Rate (patienter

med komplet respons eller delvis respons)), OS = Samlet overlevelse (Overall Survival time), PFS = Progressionsfri overlevelse

(Progression-Free Survival)

Effekten af kombinationsbehandling med cetuximab og irinotecan oversteg effekten af

cetuximab som monoterapi, hvad angår objektiv responsrate (ORR), sygdomskontrolrate

(DCR), og progressionsfri overlevelse (PFS). I det randomiserede forsøg ses ingen effekt

på den samlede overlevelse (risikorate 0,91; p = 0,48).

Patienter med nedsat UGT1A1-aktivitet:

Uridin-diphosphat-glucuronosyl transferase 1A1 (UGT1A1) er en del af den metaboliske

inaktivering af SN-38, den aktive metabolit af irinotecan, til den inaktive metabolit SN-38-

glucuronid (SN-38G). UGT1A1-genet er i høj grad polymorfisk, og dette fører til

forskellige metaboliske evner, der varierer fra individ til individ. En speciel variant af

UGT1A1-genet omfatter polymorfi i promotorregionen kendt som UGT1A1*28-varianten.

Denne variant og andre medfødte fejl i UGT1A1-ekspression (som f.eks. Crigler-Najjar og

Gilberts syndrom) er forbundet med nedsat aktivitet af dette enzym. Data fra en

metaanalyse tyder på, at personer med med Crigler-Jajjar syndrom (type 1 og 2) eller

personer, som er homozygote på UGT1A1*28 allel (Gilberts syndrom) har øget risiko for

at udvikle hæmatologisk toksicitet (grad 3 og 4) efter indgift af irinotecan ved moderate

18283_spc.doc

Side 20 af 24

eller høje doser (>150 mg/m

). En sammenhæng mellem UGT1A1-genotype og

forekomsten af irinotecan-induceret diarré blev ikke påvist.

Patienter, der er kendt for at være homozygot for UGT1A1*28, bør gives den normale

indicerede irinotecan-startdosis. Disse patienter bør dog monitoreres for hæmatologisk

toksicitet. En nedsat irinotecan-startdosis bør overvejes til patienter, der tidligere har

oplevet hæmatologisk toksicitet ved tidligere behandlinger. Den nøjagtige dosisreduktion

hos denne patientpopulation er ikke kendt, og efterfølgende dosismodifikationer bør

overvejes ud fra hver enkelt patients tolerance over for behandlingen (se pkt. 4.2 og 4.4).

På nuværende tidspunkt er der ikke tilstrækkelige data til at vurdere den kliniske

anvendelse af UGT1A1-genotypetestning.

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

Absorption

Ved slutning af infusionen med den anbefalede dosis på 350 mg/m

var den gennemsnitlige

maksimale plasmakoncentration af irinotecan og SN-38 henholdsvis 7,7 µg/ml og 56 ng/ml

og det gennemsnitlige areal under kurven (AUC) var henholdsvis 34µg.t/ml og 451

ng/t/ml. Der er generelt observeret store inter-individuelle variationer i de

farmakokinetiske parametre for SN-38.

Fordeling

I et fase-I-forsøg med 60 patienter med et dosisregime med en 30 minutters intravenøs

infusion på 100-750 mg/m

hver 3. uge, fordelingsvolumen ved steady state: 157 l/m

In vitro er plasmaproteinbindingen for irinotecan ca. 65% og for SN-38 ca. 95%.

Biotransformation

Massebalance- og metaboliseringsforsøg med

C-mærket lægemiddel viste, at mere end

50% af en intravenøst administreret dosis af irinotecan udskilles som uomdannet

lægemiddel, med 33% i fæces hovedsagelig via galden og 22% i urinen.

2 metaboliske veje tegner sig for mindst 12% af dosis:

Hydrolyse ved hjælp af carboxylesterase til den aktive metabolit SN-38. SN-38

elimineres hovedsagelig ved glucuronidering og yderligere ved galde og renal

udskillelse (mindre end 0,5% af irinotecan-dosis). SN-38 glucuronid hydrolyseres

sandsynligvis efterfølgende i tarmen.

Cytochrom P450 3A enzymafhængige oxidationer resulterende i en åbning af den ydre

piperidin-ring med dannelse af APC (aminopentansyrederivat) og NPC (primær

aminderivat) (se pkt. 4.5).

Uomdannet irinotecan udgør den største del i plasma, fulgt af APC, SN-38 glucorunid og

SN-38. Kun SN-38 har signifikant cytotoksisk aktivitet.

Elimination

I et fase-I-forsøg med 60 patienter med et dosisregime med en 30 minutters intravenøs

infusion på 100-750 mg/m

hver 3. uge, viste irinotecan en bifasisk eller trifasisk

eliminationsprofil. Den gennemsnitlige plasma clearance var 15 l/t/m

. Den gennemsnitlige

plasmahalveringstid ved den første fase af den trifasiske model var 12 minutter, ved den

anden fase 2,5 time og ved den terminale fase var halveringstiden 14,2 timer. SN-38 viste

en bifasisk eliminationsprofil med en gennemsnitlig terminal eliminationshalveringstid på

13,8 timer.

18283_spc.doc

Side 21 af 24

Irinotecan clearance nedsættes med ca. 40% hos patienter med bilirubinæmi mellem 1,5 og

3 gange den øvre normalgrænse. Hos disse patienter giver en 200 mg/m

irinotecan-dosis

en plasma lægemiddelpåvirkning sammenlignelig med den, der ses ved 350mg/m

cancerpatienter med normale leverparametre.

Linearitet/non-linearitet

En populationsfarmakokinetisk analyse af irinotecan blev foretaget hos 148 patienter med

metastaserende colorektal cancer, der var behandlet efter forskellige behandlingsregimer

og forskellige doser i fase-II-forsøg. Farmakokinetiske parametre vurderet i forhold til en

3-compartment model var lig dem, der blev set i fase-I-forsøg. Alle forsøg har vist at

eksponering for irinotecan (CPT-11) og SN-38 øges proportionalt med dosis;

farmakokinetikken er uafhængig af antallet af tidligere cycli og behandlingsregime.

Farmakokinetiske/farmakodynamiske forhold

Intensiteten af de vigtigste toksiske virkninger, der opleves ved brug af Campto (f.eks.

leukoneutropeni og diarré), er relateret til koncentrationen (AUC) af aktivstoffet og

metabolitten SN-38. Der er fundet en signifikant sammenhæng mellem både den

observerede hæmatologiske toksicitet (fald i de hvide blodlegemer og neutrofile ved nadir),

graden af diarré, og de målte AUC-værdier af irinotecan og metabolitten SN-38 i

monoterapi.

5.3

Prækliniske sikkerhedsdata

Irinotecan og SN-38 har vist sig at være mutagene in vitro ved kromosom-afvigningtest på

CHO-celler og in vivo ved mikronukleus-test på mus.

Derimod har mutagene egenskaber ikke kunnet påvises ved Ames-test.

Hos rotter, der blev behandlet 1 gang ugentligt i 13 uger med op til 150 mg/m

(hvilket er

mindre end halvdelen af den anbefalede humane dosis), blev der ikke set

behandlingsinducerede tumorer 91 uger efter behandlingsafslutning.

Toksicitetsforsøg med Campto efter enkelt eller gentagen administration er udført på mus,

rotter og hunde. De væsentlige toksiske virkninger blev fundet i det hæmatopoietiske og

lymfatiske system. Hos hunde blev der rapporteret om sent indsættende diarré i forbindelse

med atrofi og fokal nekrose af tarmmucosa. Alopeci blev også set hos hunde.

Sværhedsgraden af disse fund var dosisafhængig og reversibel.

Reproduktion

Irinotecan viste teratogen effekt på rotter og kaniner ved doser under den human-terapeu-

tiske dosis. Behandlede rotters nyfødte unger, der har ydre abnormaliteter, har vist nedsat

fertilitet. Det fandt man ikke hos morfologisk normale unger. Hos drægtige rotter så man

fald i placentaens vægt og i fosterets levedygtighed og stigning i adfærdsmæssige

abnormaliteter.

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

Sorbitol E420

Mælkesyre

18283_spc.doc

Side 22 af 24

Natriumhydroxid (justering til pH 3,5)

Saltsyre (til pH-justering)

Vand til injektionsvæsker

6.2

Uforligeligheder

Ingen kendte.

Da der ikke foreligger forsøg af eventuelle uforligeligheder, må dette lægemiddel ikke

blandes med andre lægemidler.

6.3

Opbevaringstid

Holdbarheden af de uåbnede hætteglas er 24 måneder (40 mg i glas med 2 ml) eller 36

måneder (100 mg i glas med 5 ml og 300 mg i glas med 15 ml).

Campto opløsning er kemisk og fysisk stabilmed infusionsvæsker 0,9% (w/v),

natriumchloridopløsning og 5% (w/v) glucoseopløsning) i op til 28 dage ved opbevaring i

LDPE- eller PVC-beholdere ved 5

C eller ved 30

C og beskyttet mod lys. Ved udsættelse

for lys, er den fysisk-kemiske stabilitet påvist iop til 3 dage.

Ud fra et mikrobiologisk synspunkt skal infusionsvæsken tilberedes umiddelbart før brug

og infusionen skal tages i brug så hurtigt som muligt herefter. Bruges præparatet ikke med

det samme, er opbevaringstid og betingelser på brugerens eget ansvar, og bør normalt ikke

overskride 24 timer ved 2-8

C, medmindre fortynding er udført under kontrollerede og

validerede aseptiske betingelser.

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Opbevaringsforhold efter fortynding af lægemidlet, se pkt. 6.3.

Opbevares ved temperaturer under 25

Opbevares i den originale pakning for at beskytte mod lys.

6.5

Emballagetyper og pakningsstørrelser

Enkeltdosisbeholdere af ravgule hætteglas af medinsk grad polypropylen lukket med

halobutyl gummiprop. Hætteglas indeholder 40 mg/2 ml, 100 mg/5 ml eller 300 mg/15 ml

opløsning.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

6.6

Regler for destruktion og anden håndtering

Arbejdstilsynets regler om håndtering af cytostatika bør følges.

Som andre cytostatika skal Campto håndteres og tilberedes med omhu. Brug af briller,

maske samt handsker er påkrævet.

Hvis Campto infusionskoncentrat eller infusionsvæske kommer i kontakt med huden, så

vask omgående grundigt med vand og sæbe. Hvis Campto infusionskoncentrat eller

infusionsvæske kommer i kontakt med slimhinder, så skyl omgående grundigt med vand.

Fremstilling og administration af infusionsvæsken

Som for anden injektionsmedicin skal Campto infusionsvæske fremstilles aseptisk (se

pkt. 6.3).

18283_spc.doc

Side 23 af 24

Hvis der observeres udfældning i hætteglasset eller efter rekonstitution, bør præparatet

kasseres efter gældende procedurer for cytotoksiske præparater.

Udtræk aseptisk den nødvendige mængde Campto infusionskoncentrat fra hætteglasset

med en kalibreret sprøjte og injicer det i en 250 ml infusionsbeholder, der indeholder enten

0,9% natriumchloridopløsning eller 5% glukoseopløsning. Infusionsvæsken skal blandes

omhyggeligt ved at rotere beholderen i hånden.

Affald

Ikke anvendt lægemiddel samt affald heraf skal bortskaffes i henhold til lokale retningslinjer.

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Pfizer ApS

Lautrupvang 8

2750 Ballerup

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE)

18283

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE

16. juli 1998

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

1. maj 2018

18283_spc.doc

Side 24 af 24

Lignende produkter

Søg underretninger relateret til dette produkt

Se dokumenthistorik

Del denne information