Beromun

B. INDLÆGSSEDDEL

Indlægsseddel: Information til patienten

Beromun 1 mg pulver til infusionsvæske, opløsning

tasonermin

Læs denne indlægsseddel grundigt, inden du begynder at bruge dette lægemiddel, da den

indeholder vigtige oplysninger.

Gem indlægssedlen. Du kan få brug for at læse den igen.

Spørg lægen, hvis der er mere, du vil vide.

Kontakt lægen, hvis du får bivirkninger, herunder bivirkninger, som ikke er nævnt her. Se

punkt 4.

Se den nyeste indlægsseddel på www.indlaegsseddel.dk

Oversigt over indlægssedlen

Virkning og anvendelse

Det skal du vide, før du begynder at bruge Beromun

Sådan skal du bruge Beromun

Bivirkninger

Opbevaring

Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger

1.

Virkning og anvendelse

Beromun indeholder det aktive stof tasonermin (tumornekrosefaktor alfa-1a), der fremstilles ved

hjælp af rekombinant DNA-teknologi. Det tilhører en gruppe lægemidler, der er kendt som

immunstimulanter. Disse hjælper dit immunsystem med at bekæmpe kræftceller.

Beromun bruges sammen med lægemidlet melfalan til at behandle bløddelssvulster i arme eller ben.

Behandlingen gives for at mindske størrelsen af svulsten og dermed gøre det lettere at fjerne svulsten

kirurgisk. Den gives også for at forebygge alvorlige skader på det omgivende sunde væv, så

amputation af armen eller benet kan udsættes eller helt undgås.

2.

Det skal du vide, før du begynder at bruge Beromun

Brug ikke Beromun:

hvis du er allergisk over for tasonermin eller et af de øvrige indholdsstoffer i Beromun (angivet

i punkt 6)

hvis du har alvorlige hjerteproblemer

hvis du lider af en alvorlig lungesygdom

hvis du har eller for nylig har haft mavesår

hvis antallet af blodlegemer er for lav eller der er andre blødningsproblemer

hvis du lider af lever- eller nyresygdomme i moderat til svær grad

hvis du ikke må tage lægemidler mod for lavt blodtryk (karkontraherende medicin),

antikoagulanter (lægemidler, der bruges til at forhindre blodstørkning) eller radioaktive

sporstoffer

hvis du samtidig behandles med lægemidler, som påvirker hjertet toksisk (f.eks. antracykliner)

hvis du har en forhøjet koncentration af kalcium i blodet

hvis du lider af infektioner, som ikke reagerer på behandling med antibiotika

hvis dures syge arm eller ben er hævet på grund af lokal væskeansamling, eller du har en svær

væskeansamling i bughulen

hvis du er gravid eller planlægger at blive gravid

Du må ikke amme i mindst 7 dage efter Beromun-behandlingen

Advarsler og forsigtighedsregler

Beromun vil blive givet af en læge, som har viden og erfaring i isoleret ekstremitetsperfusion (ILP).

Denne teknik sørger for, at Beromun forbliver i den syge arm eller det syge ben. Det er vigtigt, at

stoffet ikke kommer ud i andre dele af kroppen, da denne såkaldte

systemiske lækage

kan give

alvorlige bivirkninger i kroppens organer.

Du skal være indlagt på hospitalet under IPL-behandlingen og i 7-10 dage efter. I den periode vil

lægerne nøje overvåge dit blodtryk og kredsløb og holde øje med alle bivirkninger. Du skal muligvis

tilbringe en kortere periode på intensivafdelingen, umiddelbart efter ILP.

En lidelse, der hedder ”kompartment-syndrom” kan udvikle sig inden for de tre første dage efter

indgift af Beromun. Symptomerne på muskelskade i det behandlede ben eller arm er smerter, hævelse

samt neurologiske symptomer (nervesymptomer, f.eks. føleforstyrrelser, lammelser). Du skal straks

give besked om disse symptomer til en læge.

Brug af anden medicin sammen med Beromun

Fortæl det altid til lægen, hvis du bruger anden medicin eller har gjort det for nylig. Det gælder især,

hvis du tager medicin, der sænker blodtrykket.

Ved behandlingen med ILP vil du også få lægemidler, der virker på smerter, feber, blodtryk og

blodets størkningsevne, og du vil komme i fuld bedøvelse.

Graviditet og amning

Du må ikke få Beromun, hvis du er gravid.

Du må ikke amme i mindst 7 dage efter behandling med Beromun.

Trafik- og arbejdssikkerhed

Ikke relevant.

Beromun indeholder natrium

Den rekonstituerede medicin indeholder op til 151,27 mg (6,58 mmol) natrium per anbefalet dosis.

Hvis du er på natrium- eller saltfattig diæt, skal du tage hensyn hertil.

Beholderen indeholder latexgummi

Denne lægemiddelbeholder indeholder naturgummi/latex. Kan medføre svære allergiske reaktioner.

3.

Sådan skal du bruge Beromun

Beromun vil blive indgivet ved hjælp af isoleret ekstremitetsperfusion (ILP) sammen med kræftmidlet

melfalan. Dette vil foregå, mens du er under fuld bedøvelse (narkose).

Blodforsyningen fra og til den syge arm/det sygeben vil blive standset ved hjælp af en årepresse.

Blodet forsynes med ilt ved hjælp af hjerte/lungemaskine og pumpes ind i den syge arm/det syge ben

via et kateter i hovedåren (arterien), mens blodet ledes ud via et andet kateter i hovedvenen. Beromun

og derefter melfalan bliver sprøjtet ind i dette kredsløb. Den syge arm/det syge ben vil blive udsat for

Beromun i 90 minutter i alt.

Den anbefalede Beromun-dosis afhænger af legemsdelen – den er sædvanligvis 3 mg, hvis det er

armen, og 4 mg, hvis det er benet.

Beromun-pulver opløses før anvendelsen. Den færdige opløsning vil blive indgivet i en blodåre i den

syge arm eller det syge ben ved hjælp af ILP-teknik over en periode på 30 minutter.

Herefter indgives også melfalan, og ILP-behandlingen vil fortsætte i yderligere 60 minutter.

Behandlingen afsluttes med, at arm eller ben skylles igennem for at fjerne rester af Beromun og

melfalan i årerne.

ILP-teknikken gør, at tumorcellerne i armen eller benet kan udsættes for en meget høj dosis Beromun

og melfalan, hvilket øger deres anti-tumor-virkning, og det på en sådan måde, at stofferne ikke

kommer ud i resten af kroppen, hvor de kunne forårsage alvorlige bivirkninger.

Sædvanligvis får man kun én behandling med ILP. Hvis du skal behandles mere end én gang, går der

mindst 6 uger fra din første ILP-behandling.

Hvis du har brugt for meget Beromun

Da Beromun altid administreres af erfarne og kvalificerede hospitalslæger, er overdosering som følge

af uheld uhyre sjælden. Skulle det imidlertid ske, vil lægen straks skylle årerne i armen/benet igennem

for at fjerne Beromun, og ILP vil blive bragt til ophør. Hvis der er nogen som helst risiko for alvorlige

bivirkninger, vil din læge straks få dig overført til intensivafdelingen på hospitalet til overvågning og

påbegyndelse af en passende behandling.

Hvis der sker en betydningsfuld systemisk lækage af Beromun

Hvis mere end 10 % af Beromun-dosis når ud i resten af kroppen (også kaldet systemisk lækage),

tager lægen samme forholdsregler som ved overdosering.

Spørg lægen, hvis der er noget, du er i tvivl om.

4.

Bivirkninger

Dette lægemiddel kan som al anden medicin give bivirkninger, men ikke alle får bivirkninger.

Bivirkningerne kan forårsages af Beromun, af melfalan, af ILP-teknikken eller en kombination af

disse. Nogle af bivirkningerne kan være alvorlige, især hvis Beromun når ud i andre dele af kroppen

(systemisk lækage). I ca. 2 % af tilfældene kan Beromun forårsage vævsskader i den syge arm eller

ben, der er så alvorlige, at amputation bliver nødvendig. Hvis der er risiko for alvorlige bivirkninger,

vil din læge omgående overføre dig til en intensivafdeling på hospitalet for at overvåge dig nøje og

starte passende behandling.

Følgende bivirkninger blev observeret under behandlingen med denne medicin (grupperet efter hvor

sandsynlige de er).

Meget almindelig (kan forekomme hos mere end 1 ud af 10 personer)

uregelmæssig hjerterytme (arytmi)

kvalme, opkastning

leverskade

blærer på huden

feber (normalt let til moderat), kulderystelser

smerte i den berørte arm eller ben

træthed

Almindelig (kan forekomme hos op til 1 ud af 10 personer)

infektioner

lokale sårinfektioner

nedsat antal hvide blodlegemer og blodplader

overfølsomhedsreaktioner

nerveskader

bevidsthedssvækkelse

hovedpine

problemer med hjertet, hvilket kan give åndenød og hævede ankler

blodprop i åre (arterie eller vene) på den berørte arm eller ben (trombose)

lavt blodtryk, shock

alvorlige åndedrætsproblemer

forstoppelse, diarré

hudnekrose (hudcellerne dør) i den berørte arm eller ben

hævede ankler, fødder eller fingre på grund af væskeophobning i den berørte arm eller ben

kompartmentsymdrom, en lidelse, der er karakteriseret ved smerter, hævelse og

nervesymptomer, såvel som muskelskade i den berørte arm eller ben

muskelsmerte

protein i urinen

nattesved

vævsnekrose (vævscellerne dør) i den berørte arm eller ben, hvilket i alvorlige situationer kan

føre til amputation

Ikke almindelig (kan forekomme hos op til 1 ud af 100 personer)

blodforgiftning (sepsis)

væske i lungerne

mavesmerter

vævsirritation (inflammation) af maveslimhinden (gastrit)

midlertidigt tab af finger- eller tånegle på den berørte arm eller ben

nyresvigt

blodtest kan vise ændringer i nyrefunktionen

forsnævring eller lukning af arterier (blodårer, der transporterer blodet fra hjertet) i arme eller

ben.

Indberetning af bivirkninger

Hvis du oplever bivirkninger, bør du tale med din læge. Dette gælder også mulige bivirkninger, som

ikke er medtaget i denne indlægsseddel. Du eller dine pårørende kan også indberette bivirkninger

direkte til Lægemiddelstyrelsen via det nationale rapporteringssystem anført i Appendiks V. Ved at

indrapportere bivirkninger kan du hjælpe med at fremskaffe mere information om sikkerheden af dette

lægemiddel.

5.

Opbevaring

Opbevar lægemidlet utilgængeligt for børn.

Brug ikke lægemidlet efter den udløbsdato, der står på pakningen og på hætteglasset efter Exp.

Udløbsdatoen er den sidste dag i den nævnte måned.

Opbevares i køleskab (2 °C -8

C). Efter rekonstitution skal produktet bruges med det samme.

6.

Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger

Beromun indeholder:

Aktivt stof: tasonermin. Hvert hætteglas indeholder 1 mg tasonermin. Indholdet af et hætteglas

med Beromun-pulver skal rekonstitueres med 5,3 ml steril 0,9 % natriumchlorid injektionsvæske,

opløsning.

Øvrige indholdsstoffer (hjælpestoffer): natriumdihydrogenphosphatdihydrat, dinatriumphosphat-

dodecahydrat og human serumalbumin.

Udseende og pakningsstørrelser

Beromun er et hvidt til offwhite-farvet pulver, til brug i en infusionsopløsning (pulver til

infusionsvæske). Det leveres i et hætteglas med gummipropog forseglet med et aluminiums-flip-off-

låg.

Hver pakning indeholder 4 hætteglas med pulver.

Indehaver af markedsføringstilladelsen

BELPHARMA s.a.

2, Rue Albert 1er

L-1117 Luxembourg

Storhertugdømmet Luxembourg

Fremstiller

Eumedica NV

Chemin de Nauwelette 1

B-7170 Manage

Belgien

Med hensyn til yderligere oplysninger om dette lægemiddel bedes man rette henvendelse til

indehaveren af markedsføringstilladelsen:

BELPHARMA s.a.

2, Rue Albert 1er

L-1117 Luxembourg

Storhertugdømmet Luxembourg

Tel : +352 27403070

Denne indlægsseddel blev senest ændret

Andre informationskilder

De kan finde yderligere oplysninger om Beromun på Det Europæiske Lægemiddelagenturs

hjemmeside http://www.ema.europa.eu

Denne indlægsseddel findes på alle EU-/EØS-sprog på Det Europæiske Lægemiddelagenturs

hjemmeside.

BILAG I

PRODUKTRESUMÉ

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

Beromun 1 mg, pulver til infusionsvæske, opløsning

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Hvert hætteglas indeholder 1 mg tasonermin*, svarende til 3,0-6,0 x 10

IE (Internationale Enheder).

* tumornekrosefaktor alfa-1a (TNF

-1a) fremstillet ved hjælp af rekombinant DNA teknologi i

E.

coli.

Hjælpestof(fer), som behandleren skal være opmærksom på:

Hvert hætteglas indeholder 20,12 mg (0,87 mmol) natrium. Efter rekonstitution i 0,9 % fysiologisk

natriumchloridopløsning er mængden 37,82 mg (1,64 mmol) natrium.

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.

LÆGEMIDDELFORM

Pulver til infusionsvæske, opløsning (pulver til infusionsvæske).

Pulveret er hvidt til offwhite.

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

Beromun er indiceret til voksne som adjuvans til kirurgi med efterfølgende fjernelse af tumoren med

henblik på at forhindre eller forsinke amputation, eller i palliative tilfælde, ved irresektabel

bløddelssarkom i ekstremiteterne. Bruges i kombination med melfalan via let hypertermisk isoleret

ekstremitetsperfusion (ILP).

4.2

Dosering og administration

Denne behandling bør foretages på specialafdelinger af kirurgiske teams med erfaring i behandling af

ekstremitetssarkomer og ILP-procedure, med en intensivafdeling til rådighed og med mulighed for

kontinuerlig monitorering af lægemiddellækage til det systemiske kredsløb.

Dosering

Beromun:

Øvre ekstremitet: 3 mg total dosis ved ILP.

Nedre ekstremitet: 4 mg total dosis ved ILP.

Melfalan:

Melfalandosis bør beregnes i overensstemmelse med Wieberdinks litervolumemetode (Wieberdink J,

Benckhuysen C, Braat RP, van Slooten EA, Olthuis GAA). Dosimetry in isolation perfusion of the

limbs by assessments of perfused tissue volume and grading of toxic tissue reactions.

Eur J Cancer

Clin Oncol

1982; 18: 905-910.), op til en maks. dosis på 150 mg.

13 mg/l perfunderet over ekstremitetsvolumen.

10 mg/l perfunderet under ekstremitetsvolumen.

Pædiatrisk population

Beromuns sikkerhed og virkning hos børn under 18 år er ikke klarlagt. Der foreligger ingen data.

Administration

Sikkerhedsforanstaltninger, der skal tages før håndtering og administration af lægemidlet

Det anbefales at bruge handsker ved tilberedning og håndtering af Beromun injektionsvæske. Hvis

Beromun-pulver eller rekonstitueret opløsning kommer i kontakt med hud eller slimhinder, skal der

vaskes grundigt med vand.

For instruktioner om rekonstitution af lægemidlet før administration, se pkt. 6.6.

Beromun bør administreres via let hypertermisk ILP. Perfusionskredsløbet (rullepumpe, iltmaske med

integreret reservoir, varmeveksler, tilsluttende slangesystem) bør gøres klart inden operation og være

forberedt med 700-800 ml perfusat med en hæmatokrit på 0,25-0,30.

Perfusionsniveauet skal fastsættes på passende vis således, at det kan dække hele det berørte væv

(vena iliaca externa, femoralis, femoro-poplitea, poplitea, axilaris og brachialis kan benyttes som

indgangsveje) og til introduktion af katetere. Eksternt varmetab fra ekstremiteten bør undgås ved at

anvende varmetæpper og samtidig konstant overvåge ekstremitetstemperaturen via termiske sonder

som indføres i det subkutane væv og muskler. Såfremt hænder og fødder ikke er afficerede skal de

beskyttes med ”Esmarch expulsion bandager”. En årepresse bør anlægges proksimalt på

ekstremiteten.

Efter at have forbundet ekstremiteten med det isolerede kredsløb, bør flowhastigheden justeres til 35-

40 ml/l ekstremitetsvolume/min., og lækage fra ekstremiteten ud i det systemiske kredsløb skal

kontrolleres med en radioaktiv sporingsteknik (se pkt. 4.4). Justering af flowhastigheden og årepresse

kan være nødvendigt for at sikre at lækage fra perfusionskredsløbet til det systemiske kredsløb er

stabil (det systemiske radioaktivitetsniveau er nået op på et stabilt leje) og ikke overstiger 10 %. Der

må kun gives Beromun, såfremt lækagen udgør mindre end 10 %.

Når temperaturen i det distale subkutane væv er nået op på >38

C (men må ikke overstige 39

C), og

perfusatets pH-værdi er mellem 7,2 og 7,35, bør Beromun injiceres som en bolus i kredsløbets

arterielle forbindelse. Efter 30 min Beromun-perfusion alene tilsættes melfalan som en bolus i

kredsløbets reservoir eller langsomt i kredsløbets arterielle forbindelse. Temperaturen skal herefter

øges til >39

C (men må ikke overstige 40

C) målt på 2 forskellige steder i tumorområdet.

Perfusionsvarigheden inkl. tilførslen af melfalan bør være 60 min. Varigheden af den samlede

perfusion bliver således 90 min.

Ved perfusionens afslutning skal perfusatet opsamles i reservoiret, alt imens udvaskningsvæske.

samtidigt tilsættes kredsløbet og cirkulerer med samme kredsløbshastighed på 35-40 ml/l

ekstremitetsvolumen/min. Udvaskning bør fortsættes, indtil farven på perfusatet er klar lyserødt,

gennemsigtigt (se pkt. 4.4).

Kirurgisk resektion af tumorresten skal foretages, når det er muligt. Om nødvendigt kan en yderligere

ILP overvejes 6-8 uger efter den første ILP (se pkt. 4.4).

4.3

Kontraindikationer

Kontraindikationerne i forbindelse med Beromun ILP angives herunder opdelt i henhold til

procedurens faser:

Kontraindikationer i forbindelse med Beromun:

Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført i pkt 6.1.

Udtalte kardiovaskulære sygdomme f.eks. hjerteinsuffiens (New York Heart Association

Klassificering II, III eller IV), alvorlig angina pectoris, hjertearytmi, myokardieinfarkt inden for de

seneste 3 mdr. forud for behandlingen, venetrombose, okklusiv perifer arteriesygdom

,

nylig

lungeemboli.

Alvorlig lungedysfunktion

Nyligt tilfælde af eller aktivt mavesår

Alvorlig ascites

Alvorlig hæmatologisk dysfunktion f.eks. leukocytter <2,5 x 10

/l hæmoglobin <9 g/dl, blodplader

<60 x 10

/l hæmoragisk diatese eller aktive blødningsforstyrrelser.

Alvorlig nyredysfunktion f.eks. nefrotisk syndrom

,

serumkreatinin >150 µmol/l eller

kreatininclearance på <50 ml/min.

Alvorlig hepatisk dysfunktion f.eks. >2 x øvre grænse af normal værdi af aspartataminotransferase,

alaninaminotransferase eller alkalisk fosfatase; eller et bilirubinniveau på >1,25 x den øvre grænse for

normalen.

Hypercalcæmi > 12 mg/dl (2,99 mmol/l).

Patienter, hos hvilke brug af karkontraherende midler er kontraindiceret.

Patienter, hos hvilke brug af antikoagulantia er kontraindiceret.

Samtidig behandling med kardiotoksiske midler (f.eks. antracyklin).

Graviditet og amning (se pkt. 4.6).

Kontraindikationer for melfalan:

Se venligst produktresuméet for melfalan.

Kontraindikationer for ILP-proceduren:

Alvorlig ascites.

Alvorligt lymfeødem i ekstremiteten.

Patienter, hos hvilke brug af karkontraherende midler er kontraindiceret.

Patienter, hos hvilke brug af antikoagulantia er kontraindiceret.

Patienter, hos hvilke brug af radioaktivt sporstofsmonitorering er kontraindiceret.

Patienter, hos hvilke brug af ekstremitetshypertermi er kontraindiceret.

Patienter hos hvilke blodforsyningen til ekstremiteten distalt for tumoren er mistænkt for i høj grad at

være afhængig af tumorassocierede blodkar. Dette kan afklares ved hjælp af et arteriogram.

Graviditet og amning.

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

ILP bør foretages på specialafdelinger af kirurgiske teams med erfaring i behandling af

ekstremitetssarkomer og ILP-procedure, med en intensivafdeling til rådighed og med mulighed for

kontinuerlig monitorering for lægemiddellækage til den systemiske cirkulation. Beromun må ikke

administreres systemisk.

Før påbegyndelse af ILP-procedure, se produktresuméet for melfalan.

Induktion af generel anæstesi og efterfølgende mekanisk ventilation skal foretages i henhold til

standardmetoderne. Det er vigtigt at opretholde et konstant anæstesiniveau for at undgå store udsving

i det systemiske blodtryk, som kan påvirke lækagen mellem det systemiske kredsløb og

perfusionskredsløbet.

Under ILP anbefales monitorering af centralt venøst tryk og arterielt tryk. Derudover bør monitorering

af blodtryk, diurese samt elektrokardiografi foretages løbende de første 24-48 timer efter ILP, eller

længere hvis indikeret. Et Swan-Ganz kateter bør overvejes til monitorering af pulmonalt arterietryk

og ”wedge” tryk under ILP samt postoperativt.

Profylakse og behandling af feber, kulderystelser og andre influenzalignende symptomer associeret

med Beromun administration kan opnås ved præ-ILP administration af paracetamol (oralt eller med

suppositorie) eller et alternativt analgetikum/antipyretikum.

Som shockprofylakse bør patienterne altid hydreres maksimalt før, under og efter

perfusionsproceduren. Dette er for at sikre optimale hæmodynamiske betingelser og høj diurese, især

efter perfusionen for at muliggøre en hurtig clearance af eventuel overskydende tasonermin.

Supplerende genoplivningsvæsker (krystalloid- og kolloidopløsninger) bør være til rådighed til

volumenudvidelse i tilfælde af et væsentligt fald i blodtrykket. Kolloider og hydroxyethyl-

stivelsesesvæsker foretrækkes, idet disse er mindst tilbøjelige til at sive ud i det vaskulære system.

Endvidere og såfremt det skønnes klinisk nødvendigt kan administration af karkontraherende midler

som f.eks. dopamin overvejes under ILP-proceduren og postoperativt. I tilfælde af alvorligt shock

inden afslutningen af ILP bør ekstremitetsperfusionen afbrydes og passende behandling påbegyndes.

Med henblik på at minimere risikoen for lækage af perfusatet til den systemiske cirkulation, bør

perfusionshastigheden ikke overstige 40 ml/l ekstremitetsvolumen/min. Potentiel lækage bør måles

med radioaktivt mærket albumin eller erytrocytter injiceret i perfusionskredsløbet med passende

metoder til kontinuerlig monitorering af radioaktivitetslækage til den systemiske cirkulation. Justering

af flowhastigheden og kompressionen kan være nødvendig, for at sikre at lækagen er stabil (det

systemiske radioaktive niveau har nået et stabilt leje) og ikke overskrider 10 %. Perfusionen bør

afbrydes hvis den kumulative lækage til den systemiske cirkulation er

>

10 %. I sådanne tilfælde bør

der efterfølgende foretages en standard udvaskningsprocedure med brug af mindst 2 l dextran 70

intravenøs infusionsvæske eller lignende væske.

Efter ILP bør en standard udvaskningsprocedure altid anvendes, idet man skal anvende dextran 70

intravenøs infusionsvæske eller lignende væske. Efter perfusion af underekstremitet bør 3-6 l

anvendes og efter perfusion af overekstremitet bør 1-2 l anvendes. Popliteal og brakial perfusion

kræver sjældent mere end 1 l. Udvaskning skal fortsættes indtil klart (lyserødt, gennemsigtigt) venøst

udløb er opnået.

Man bør sikre, at perioder med afbrudt ilttilførelse til ekstremiteten er så korte som muligt (maks.

20 min.).

Kirurgisk resektion af tumorresten skal foretages, når det er muligt. Om nødvendigt kan en yderligere

ILP overvejes 6-8 uger efter den første ILP.

Hvis der er indikationer for yderligere en ILP bør lægerne medtage lækagehastigheden fra den

tidligere ILP i deres overvejelser.

Den maks. tolererede dosis (MTD) af tasonermin til ILP er 4 mg, hvilket sv.t. 10 x den systemisk

MTD. Derfor må det altid forventes, at der ved væsentlige systemiske lækager af tasonermin kan

opstå alvorlige bivirkninger. Doser på op til 6 mg af andre TNF

præparater er blevet administreret

via ILP, men sådanne doser har vist sig at være uacceptable hvad angår lokalregional toksicitet.

Man bør undgå kombinationsbehandling med kardiotoksiske stoffer (f.eks. antracykliner), idet det er

muligt, at tasonermin kan øge kardiotoksisiteten. Dette er blevet observeret i prækliniske 13-ugers

toksikologiske undersøgelser. Samtidig behandling med stoffer, som kan forårsage signifikant

hypotension, bør undgås (se pkt. 4.5).

En række behandlingstiltag anvendes rutinemæssigt under ILP og umiddelbart post-operativt. Disse

omfatter standardanæstetika, -analgetika, -antipyretika, -infusionsvæsker, -antikoagulantia og

karkontraherende midler. Der er ingen evidens for, at nogen af disse midler modvirker de

farmakodynamiske virkninger af tasonermin. Der er indtil nu ikke set nogen signifikant interaktion,

men man bør udvise forsigtighed (se pkt. 4.5).

Hvis der opstår tegn på systemisk toksicitet såsom f.eks. feber, hjertearytmi, shock/hypotension, adult

respiratory distress syndrome (ARDS) skal der anvendes normale hjælpeforanstaltninger, og patienten

skal straks overføres til en intensiv afdeling til overvågning. Volumenudvidende - og

karkontraherende midler anbefales. Såfremt ARDS udvikler sig kan det være nødvendigt at afhjælpe

med respirator. Nyre- og leverfunktion skal overvåges nøje. Det kan forventes, at der opstår

hæmatologiske forstyrrelser, især leukopeni, trombocytopeni og koagulationsdysfunktion.

Tilfælde af kompartment-syndrom karakteriseret ved smerte, hævelse og neurologiske symptomer

samt muskelskade har været observeret hos enkelte patienter behandlet med Beromun. Derfor bør

patienter monitoreres i de første tre dage efter ILP. I tilfælde af klinisk diagnoseret kompartment

syndrom skal følgende behandling overvejes:

Faciotomi af alle muskelområder af den berørte legemsdel.

Forceret diurese og alkalinisering af urinen, hvis der opstår muskelskade med øgede

myoglobin niveauer i plasma og urin.

Det rekonstituerede lægemiddel indeholder op til 151,27 mg (6,58 mmol) natrium per anbefalet dosis.

Dette bør tages i betragtning hos patienter på saltfattig diæt.

Denne lægemiddelbeholder indeholder naturgummi/latex. Kan medføre svære allergiske reaktioner.

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Der er ikke udført interaktionsstudier.

Beromun har været anvendt i kombination med interferon-gamma i ILP-opsætningen, men der er ikke

påvist nogen yderligere værdi af denne kombination. Tilsætningen af interferon-gamma til

tasonerminperfusatet synes ikke at være knyttet til en væsentlig forøgelse af den endogene produktion

af tasonermin eller til andre inflammatoriske cytokiner, således som det ses hos patienter med

alvorligt trauma. Ikke desto mindre tyder visse kliniske data på, at den generelle sandsynlighed for

ugunstige hændelser stiger, hvis patienterne samtidig udsættes for tasonermin og interferon-gamma.

Kombinationer med kardiotoksiske midler (f.eks. antracykliner) bør undgås, idet det er muligt, at

tasonermin kan øge risikoen for kardiotoksicitet, således som det er blevet observeret i 13-ugers præ-

kliniske toksikologiske undersøgelser (se pkt. 4.4).

En række terapeutiske foranstaltninger anvendes rutinemæssigt under ILP-proceduren og i den

umiddelbart efterfølgende postoperative periode. Disse inkluderer standardanæstetika, -analgetika,

-antipyretika, -infusionsvæsker, -antikoagulantia og -karkontraherende midler. Der er ingen evidens

for, at nogen af disse midler modvirker de farmakodynamiske virkninger af tasonermin. Ingen

signifikante interaktioner er hidtil observeret, men forsigtighed bør udvises (se pkt. 4.4).

Samtidig administration af midler, som kan forårsage signifikant hypotension, kan ikke anbefales (se

pkt 4.4).

Produktresuméet for melfalan bør gennemlæses for yderligere information om melfalans interaktioner

med andre medicinske produkter.

4.6

Fertilitet, graviditet og amning

Fertilitet

Der foreligger ingen data om lægemidlets mulige indvirkning på fertiliteten hos hanner eller hunner.

Graviditet

Der er utilstrækkelige data fra anvendelse af tasonermin til gravide kvinder. Data fra dyreforsøg er

utilstrækkelige med hensyn til virkningerne på drægtighed samt den embryonale og postnatale

udvikling (se pkt. 5.3). Den potentielle risiko for mennesker kendes ikke.

Beromun er kontraindiceret under graviditet (se pkt. 4.3).

Amning

Det er ukendt, om tasonermin udskilles i human mælk. Pga. den ukendte risiko for spædbarnet er

amning kontraindiceret indtil 7 dage efter ILP (se pkt. 4.3).

4.7

Virkning på evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner

Ikke relevant.

4.8

Bivirkninger

Resumé af sikkerhedsprofilen

Bivirkningerne kan være relaterede til Beromun, melfalan eller ILP og de dertil hørende

foranstaltninger eller til en kombination af disse faktorer

De hyppigste bivirkninger indberettet fra kliniske forsøg var feber, kvalme, opkastning, træthed,

arytmi, kuldegysninger, smerte, sårinfektion og hudreaktioner. Bivirkningerne er enten lokale,

påvirkede ekstremiteterne behandlet med ILP eller systemiske. Systemiske bivirkninger inkluderer

lette konstitutionelle reaktioner og toksiske effekter på forskellige organsystemer.

Resumé af bivirkninger på tabelform

Bivirkningerne er blevet inddelt efter hyppighed efter følgende inddelinger:

Meget almindelig (≥1/10), almindelig (≥1/100 til <1/10), ikke almindelig (≥1/1.000 til <1/100),

sjælden (≥1/10.000 til <1/1.000).

Infektioner og parasitære sygdomme

Almindelig:

Infektion, sårinfektion

Ikke almindelig:

Sepsis

Blod- og lymfesystem

Almindelig:

Leukopeni, trombocytopeni.

Immunsystemet

Almindelig:

Overfølsomhedsreaktioner

Nervesystemet

Almindelig:

Nerveskade, perifer neurotoksicitet, ændret bevidsthed, hovedpine.

Hjerte

Meget almindelig:

Arytmi

Almindelig:

Hjerteforstyrrelser

Vaskulære sygdomme

Almindelig:

Venøs trombose, arteriel trombose, shock, hypotension.

Ikke almindelig:

Arteriel insufficiens

Luftveje, thorax og mediastinum

Almindelig:

Adult respiratory distress syndrom

Ikke almindelig:

Lungeødem

Mave-tarm-kanalen

Meget almindelig:

Kvalme, opkastning

Almindelig:

Diarré, forstoppelse.

Ikke almindelig :

Øvre abdominalsmerter, erosiv gastrit

Lever og galdeveje

Meget almindelig:

Levertoksicitet

Hud og subkutane væv

Meget almindelig:

Hudreaktion

Almindelig:

Hudnekrose, perifert ødem

Ikke almindelig:

Onykomadesi (afstødning af negle)

Knogler, led, muskler og bindevæv

Almindelig:

Kompartmentsyndrom, myalgi

Nyrer og urinveje

Almindelig:

Proteinuri

Ikke almindelig:

Akut nyreinsufficiens

Almene symptomer og reaktioner på administrationsstedet

Meget almindelig:

Feber, kulderystelser, smerter, træthed

Almindelig:

Natlige svedeture.

Undersøgelser

Ikke almindelig:

Forhøjet blodcreatininniveau

Kirurgiske og medicinske procedurer

Almindelig:

Nekrose i ekstremiteter alvorlig nok til, at amputation er nødvendig

Beskrivelse af udvalgte bivirkninger

Nekrose i ekstremiteterne og kompartmentsyndrom kan være så alvorlig, at amputation er nødvendig.

Sen indtræden af arteriel insufficiens (PAOS) i underben eller -arme er rapporteret hos patienter flere

år efter ILP, overvejende hos patienter med kardiovaskulære risikofaktorer og hos patienter, der har

gennemgået yderligere strålebehandling af det pågældende ben eller arm.

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det muliggør løbende

overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og sundhedspersonale anmodes om at

indberette alle formodede bivirkninger via det nationale rapporteringssystem anført i Appendiks V.

4.9

Overdosering

Skulle der forekomme en utilsigtet overdosering, bør ILP straks afsluttes, og ekstremiteten

gennemskylles med mindst 2 l dextran 70 intravenøs infusionsvæske eller lignende væske (se også

pkt. 4.4).

Hvis tegn på systemisk toksicitet forekommer, f.eks. feber, hjertearytmier, shock/hypotension, adult

respiratory distress syndrome (ARDS), bør generel understøttende foranstaltninger igangsættes og

patienten omgående overflyttes til observation på en intensivafdeling. Volumenudvidende og

karkontraherende midler anbefales. Respiratorbehandling kan være påkrævet, hvis ARDS opstår.

Nyre- og leverfunktion bør nøje monitoreres. Hæmatologiske forstyrrelser især leukopeni,

trombocytopeni og koagulationsforstyrrelser kan forventes.

Der findes p.t. ingen tilgængelig specifik antidot for tasonermin. Behandling med anti-TNF

immunstoffer anbefales ikke.

Se produktresuméet for melfalan for yderligere oplysninger om overdosering af melfalan.

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Farmakoterapeutisk klassifikation: Andre immunstimulanter, ATC-kode: L03AX11

Virkningsmekanisme

Antitumoraktiviteten

in vivo

er sandsynligvis baseret på direkte og indirekte virkninger.

Direkte hæmning af tumorcelleproliferation:

Tasonermin virker cytotoksisk eller cytostatisk

in vitro

på en række tumorcellelinjer med forskellig histogenese.

Direkte effekt på tumorvaskularisering:

Tasonermin påvirker morfologien og reducerer

proliferationen af endotelceller og modificerer udtrykket af specifik celleoverflade og

sekretionsproteiner (inkl. adhæsionsmolekyler og proteiner, som påvirker koagulation, interleukiner

og hæmatopoietiske vækstfaktorer). Disse ændringer fører igen til et prokoagulant stadie, som

resulterer i mikrovaskulær trombose. Desuden er adhæsion og ekstravasation af leukocytter øget,

hvilket fører til infiltration af tumoren af lymfocytter, monocytter og granulocytter. Årsagen til

forskellig sensitivitet af tumorvaskulariseringen (høj) i forhold til normal vaskularisering (lav) er for

øjeblikket ukendt.

Indirekte og direkte immunmodulering:

Tasonermin har en kraftig effekt på immunsystemmets

cellulære komponenter. Proliferationen af aktiverede B- og T-lymfocytter og udviklingen af

cytotoksiske T-celler og immunoglobulinudskillende celler øges. Monocytter/makrofager aktiveres til

drab af tumorceller, granulocytter aktiveres til at udvise øget fagocytisk aktivitet, ”respiratorisk brist”

og degranulering, og adhæsion til endotelium. Foruden dets direkte virkninger modulerer tasonermin

immunresponset ved at inducere produktionen af cytokiner og lavmolekylære mediatorer

(prostaglandiner, blodpladeaktiveringsfaktor). Meget tyder på, at disse immunomudulerende

aktiviteter har betydning for antitumoreffekt f.eks. er tasonermin‘s antitumoraktivitet mindre udtalt i

immundefekte dyr. Desuden kan dyr, som har afstødt eksperimentelle tumorer efter tasonermin

behandling, udvikle specifik immunitet over for denne type tumorceller.

Farmakodynamisk virkning

Tasonermin er vist at være aktiv i den klassiske tumornekrosefaktoranalyse ved at forårsage

hæmoragisk nekrose af tumornoduli i murinsynogene og humanxenogene tumorsystemer efter lokal

eller systemisk injektion. Den systemiske administration af tasonermin er begrænset pga. toksiske

virkninger, den effektive dosis beregnet ud fra prækliniske studier er betydeligt højere end den

observerede humane maksimalt tolererede dosis.

Klinisk virkning og sikkerhed

Den lokalregionale administration af Beromun sammen med melfalan har vist sig at være meget

effektiv til lokal kontrol af irresektable bløddelssarkomer i ekstremiteterne. Behandlingen er dog en

specifik lokalregional behandling og forventes ikke at påvirke overlevelsen. En ”matched-pair”

overlevelsesanalyse af patienter behandlet med Beromun og melfalan ILP sammenlignet med en

historisk kontrol kunne ikke vise en overlevelsesdifference (p=0,5).

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

Systemisk farmakokinetik

Den systemiske farmakokinetiske information om tasonermin er sparsom. En dosisafhængighed er

blevet observeret ved et fald i clearance og en forøgelse af halveringstiden ved øgede doser. Den

terminale halveringstid ved den maks. tolererede intravenøse dosis (150

) var 15-30 min.

Farmakodynamiske forhold ved ILP

ILP tillader administration af høje og relativt stabile tasonerminkoncentrationer til ekstremiteten. Data

indsamlet fra 51 ILP-patienter viste, at maks. koncentrationer af tasonermin i perfusionskredsløbet

opnås inden for 30 min. efter påbegyndelse af ILP og rangerer mellem 3000 og 4000 nanogram/ml. I

de tilfælde hvor den systemiske lækage var på mindre end 2 % (observeret hos 38 ud af 51 patienter)

blev den maks. systemiske koncentration af tasonermin opnået 5 min. efter påbegyndelse af ILP, og i

så tilfælde var koncentrationen 200 gange mindre end i perfusionskredsløbet. I de tilfælde hvor den

systemiske lækage var større end 2 % (observeret hos 13 ud af 51 patienter) var de systemiske

koncentrationer af tasonermin stadig mindst 10 x mindre end i perfusionskredsløbet.

5.3

Prækliniske sikkerhedsdata

Tasonermin‘s toksikologiske profil har været undersøgt i prækliniske studier med mus, rotter, kaniner,

hunde og aber. Hæmatologiske og kredsløbsmæssige ændringer, nedsat velvære og vægtforøgelse

såvel som ændringer i lever- og nyrefunktion var de væsentligste bivirkninger, som blev observeret

efter gentagen tasonerminadministration. De hæmatologiske ændringer omfattede anæmi, øget

hæmatokrit samt reduceret eller forøget antal af leukocytter og blodplader alt afhængig af art og

behandlingsvarighed. De kredsløbsmæssige ændringer omfattede faldende blodtryk, og i visse

undersøgelser, øget hjertefrekvens og nedsat kontraktilitet. Leverens syntesekapacitet blev

formindsket, vist ved en forøgelse af leverenzymerne. Ændret nyrefunktion omfattede forøget

udskillelse af vand og natrium såvel som forhøjet urea og kreatinin. Ingen NOTEL (No Observed

Toxic Effect Level) kunne bestemmes i de prækliniske studier med undtagelse af en 7-dages

administration af 0,1

g/kg i aber. De observerede ændringer ved den lave dosis i 13-ugers studierne

kan klassificeres som minimale og fuldt ud reversible.

Tasonermin passerer ikke den intakte blod-hjernebarriere i væsentlig grad hos mus. I Rhesus-aben

viste en radiografi af hele kroppen efter behandling med radioaktivt mærket tasonermin intet specifikt

distributionsmønster. Tasonermin krydsede ikke placenta og penetrerede ikke nekrotisk tumor. I

Rhesus-aben viste de farmakokinetiske undersøgelser efter intravenøs injicering af tasonermin en

uspecifik og umættet udskillelse via glomerulær filtrering gennem nyren. En anden specifik og mættet

elimineringsmekanisme som involverer tasonermin receptorerne synes at være sandsynlig.

Der er ikke blevet fundet evidens for nogen mutagen virkning, hverken

in vivo

eller

in vitro

. Ingen

reproduktionstoksicitets- eller karcinogenicitetsstudier har været udført, da dette har været vurderet

upassende, eftersom den kliniske anvendelse af Beromun i ILP er bløddelssarkombehandling.

For at dække den påtænkte kliniske anvendelse af Beromun er ILP-eksperimenter blevet udført i

bagbenene af raske rotter med forskellige doser af den samme tasonerminkoncentration som i den

kliniske situation i mennesker. Bortset fra en svag forværring af iskæmiske påvirkninger i højere doser

viste histologiske standardundersøgelser af hud, muskler, knogler, nerver og kar ingen forskel mellem

tasonerminbehandlede dyr og kontroldyr. Ingen forsinket ufordelagtig effekt fra tasonermin blev

observeret.

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

Natriumdihydrogenphosphatdihydrat

Dinatriumphosphatdodecahydrat

Human serumalbumin

6.2

Uforligeligheder

Ved ILPer ingen uforligeligheder med andre bestanddele af perfusatet, med hypertermi eller med

membranoxygenatoren og siliconeslangerne kendt. Perfusatprøver af flere ILP’er har vist

plateauniveauer af tasonermin (målt ved hjælp af ELISA) på op til 100 min. efter perfusionsstart uden

henfald, som kan tilskrives nedbrydning.

Se venligst produktresuméet for melfalan for yderligere oplysninger om uforligeligheder med

melfalan.

6.3

Opbevaringstid

3 år

Rekonstitueret opløsning:

Kemisk og fysisk ”i-brug” stabilitet er blevet påvist i op til 48 timer ved 25

Set ud fra et mikrobiologisk synspunkt skal produktet bruges straks. Hvis det ikke bruges straks, er

ansvaret for ”i-brug” opbevaringsbetingelserne og -tiden brugerens ansvar og bør normalt ikke være af

længere varighed end 24 timer ved 2-8

C, medmindre rekonstitution er blevet foretaget under

kontrollerede og aseptisk validerede omgivelser.

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Opbevares i køleskab (2 °C - 8 °C)

Opbevaringsforhold efter rekonstitution af lægemidlet, se pkt. 6.3.

6.5

Emballagetype og pakningsstørrelser

Pulverhættteglas

Type-1 glas med chlorbutyl-gummiprop og forseglede med aluminium ”flip-off”-låg

Hver pakning indeholder 4 hætteglas.

6.6

Regler for bortskaffelse

Vejledning for rekonstitution

Indholdet af et hætteglas med Beromun-pulver skal rekonstitueres med 5,3 ml steril 0,9 %

natriumchlorid injektionsvæske, opløsning. Den rekonstituerede opløsning skal administreres i

henhold til afsnit 4.2. En homogen opløsning opnås ved forsigtig omrystning.

Opløsningen af det rekonstruerede produkt bør inspiceres visuelt for partikler før administration.

Opløsningens farve er klar eller let lysegul farve.

Formuleringen indeholder ikke konserveringsmiddel og er til engangsbrug. Efter åbning skal

beholderens indhold normalt anvendes straks (se afsnit 6.3.). Se vejledningen for anvendelse under

pkt. 4.2).

Bortskaffelse

Ikke anvendt lægemiddel samt affald heraf skal bortskaffes i henhold til lokale retningslinjer.

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

BELPHARMA s.a.

2, Rue Albert 1er

L-1117 Luxembourg

Storhertugdømmet Luxembourg

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (-NUMRE)

EU/1/99/097/001

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF

TILLADELSEN

Dato for første markedsføringstilladelse: 13. april 1999

Dato for seneste fornyelse: 13. april 2009

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

Yderligere oplysninger om dette lægemiddel findes på Det Europæiske Lægemiddelagenturs

hjemmeside http://www.ema.europa.eu