Bendamustine "Sandoz" 2,5 mg/ml pulver til koncentrat til infusionsvæske, opløsning

Danmark - dansk - Lægemiddelstyrelsen (Danish Medicines Agency)

Køb det nu

Produktets egenskaber SPC
Aktiv bestanddel:
Bendamustinhydrochlorid
Tilgængelig fra:
Sandoz A/S
ATC-kode:
L01AA09
INN (International Name):
Bendamustine hydrochloride
Dosering:
2,5 mg/ml
Lægemiddelform:
pulver til koncentrat til infusionsvæske, opløsning
Autorisationsnummer:
52860
Autorisation dato:
2014-02-11

24. april 2018

PRODUKTRESUMÉ

for

Bendamustine "Sandoz", pulver til koncentrat til infusionsvæske, opløsning

0.

D.SP.NR.

28886

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

Bendamustine "Sandoz"

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

1 hætteglas indeholder 25 mg bendamustinhydrochlorid.

1 hætteglas indeholder 100 mg bendamustinhydrochlorid.

1 ml koncentrat indeholder 2,5 mg bendamustinhydrochlorid, når det er rekonstitueret som

angivet under pkt. 6.6.

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.

LÆGEMIDDELFORM

Pulver til koncentrat til infusionsvæske, opløsning

Hvidt, mikrokrystallinsk pulver.

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

Primærbehandling af kronisk lymfatisk leukæmi (Binet stadium B eller C) til patienter, for

hvem fludarabin kombinationsbehandling ikke er hensigtsmæssig.

Indolent non-Hodgkin-lymfom som monoterapi til patienter, hvis sygdom har udviklet sig

under eller inden for 6 måneder efter behandling med rituximab, eller en behandling som

indeholder rituximab.

Primærbehandling af multipelt myelom (Durie-Salmon stadium II med progression eller

stadium III) i kombination med prednison til patienter over 65 år som ikke er egnede til

autolog stamcelletransplantation, og som har klinisk neuropati på diagnosetidspunktet,

hvilket udelukker behandling med thalidomid eller bortezomib.

52860_spc.docx

Side 1 af 14

4.2

Dosering og indgivelsesmåde

Dosering

Monoterapi til kronisk lymfatisk leukæmi

100 mg/m² legemsoverflade bendamustinhydrochlorid på dag 1 og 2, hver 4. uge.

Monoterapi til indolent Non-Hodgkin-lymfom refraktær til rituximab

120 mg/m² legemsoverflade bendamustinhydrochlorid på dag 1 og 2, hver 3. uge.

Multipelt myelom

120-150 mg/m² legemsoverflade bendamustinhydrochlorid på dag 1 og 2, 60 mg/m²

legemsoverflade prednison intravenøst eller oralt på dag 1-4, hver 4. uge.

Behandlingsvarighed

Behandlingens varighed afhænger af indikationen og reaktion på behandlingen (se også

pkt. 5.1)

Nedsat leverfunktion

Baseret på farmakokinetiske data er det ikke nødvendigt at tilpasse dosis til patienter med

let nedsat leverfunktion (serum-bilirubin < 1,2 mg/dl). Der anbefales dosisreduktion på

30 % hos patienter med moderat nedsat leverfunktion (serum-bilirubin 1,2-3,0 ml/dl).

Der findes ingen data for patienter med svært nedsat leverfunktion (serum-bilirubin > 3,0

mg/dl) (se pkt. 4.3).

Nedsat nyrefunktion

Baseret på farmakokinetiske data er det ikke nødvendigt at tilpasse dosis til patienter med

en creatinin-clearance på > 10 ml/min. Der er begrænset erfaring med patienter med svært

nedsat nyrefunktion.

Pædriatisk population

Bendamustinhydrochlorids sikkerhed og virkning hos børn er endnu ikke klarlagt.

De aktuelle tilgængelige data er ikke tilstrækkelige til, at der kan fastsættes en anbefalet

dosis.

Ældre

Der er ingen tegn på, at dosisjustering er nødvendig til ældre (se pkt. 5.2).

Administration

Til intravenøs infusion over 30-60 minutter (se pkt. 6.6).

Infusionen skal indgives under tilsyn af en erfaren læge med specialviden om anvendelse

af kemoterapeutika.

Nedsat knoglemarvsfunktion er relateret til øget kemoterapi-induceret hæmatologisk

toksicitet. Behandlingen må ikke påbegyndes, hvis leukocyttallet er faldet til < 3.000/µl,

og/eller blodpladetallet er faldet til < 75,000/µl (se pkt. 4.3).

Behandlingen skal standses eller udskydes, hvis leukocyttallet falder til < 3.000/µl, og/eller

blodpladetallet falder til < 75.000/ µl. Behandlingen kan fortsættes, når leukocyttallet er

steget til > 4.000/µl, og blodpladetallet er steget til > 100.000/µl.

52860_spc.docx

Side 2 af 14

Nadir for leukocytter og blodplader nås efter 14-20 dage med regeneration efter 3-5 uger.

Det anbefales at føre nøje kontrol med blodbilledet i behandlingsfrie perioder (se pkt. 4.4).

I tilfælde af ikke-hæmatologisk toksicitet skal dosisreduktioner baseres på de værste CTC-

grader i de foregående behandlingscyklusser. En dosisreduktion på 50 % anbefales ved

CTC-toksicitet af grad 3. Det anbefales at afbryde behandlingen ved CTC-toksicitet af

grad 4.

Hvis en patient skal have ændret sin dosis, skal den individuelt beregnede, reducerede

dosis gives på dag 1 og 2 i den pågældende behandlingscyklus.

For instruktioner om rekonstitution og fortynding af lægemidlet før administration, se pkt.

6.6.

4.3

Kontraindikationer

Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne

anført i pkt. 6.1

I ammeperioden

Svært nedsat leverfunktion (serum-bilirubin > 3,0 mg/dl)

Gulsot

Svær knoglemarvshæmning og alvorlige ændringer i blodbilledet (leukocyt- og/eller

trombocyttal faldet til < 3.000/µl, henholdsvis < 75.000/µl)

Større kirurgiske indgreb mindre end 30 dage inden start på behandlingen

Infektioner, specielt i forbindelse med leukopeni

Vaccination mod gul feber

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Knoglemarvshæmning

Patienter, som behandles med bendamustinhydrochlorid, kan få knoglemarvshæmning.

Ved behandlingsrelateret knoglemarvshæmning skal leukocytter, trombocytter,

hæmoglobin og neutrofilocytter kontrolleres mindst 1 gang om ugen. Før start på næste

behandlingsforløb anbefales følgende parametre: Leukocyt- og trombocyttallet > 4.000/µl,

henholdsvis > 100.000/µl.

Infektioner

Alvorlige og fatale infektioner er set ved brug af bendamustinhydrochlorid, herunder

bakterielle (sepsis, pneumoni) og opportunistiske infektioner som f.eks. Pneumocystis

jirovecii-pneumoni (PJP), varicella zoster-virus (VZV) og cytomegalovirus (CMV).

Behandling med bendamustinhydrochlorid kan forårsage langvarig lymfocytopeni

(<600/ul) og lave værdier af CD4-positive T-celler (hjælpende T-celler) (<200/ul) i mindst

7-9 måneder efter afsluttet behandling. Lymfocytopeni og fald i CD4-positive T-celler er

mere udtalt, når bendamustin kombineres med rituximab. Patienter med lymfopeni og lave

værdier af CD4- positive T-celler efter behandling med bendamustinhydrochlorid er mere

modtagelige for (opportunistiske) infektioner. I tilfælde af lave værdier af CD4-positive T-

celler (< 200/μl) bør profylakse af Pneumocystis jirovecii-pneumoni (PJP) overvejes. Alle

patienter skal overvåges for respiratoriske tegn og symptomer under hele behandlingen.

Patienterne bør rådes til at rapportere nye symptomer på infektioner, herunder feber og

symptomer fra luftvejene, med det samme. Afbrydelse af behandlingen med

bendamustinhydrochlorid skal overvejes ved tegn på (opportunistiske) infektioner.

52860_spc.docx

Side 3 af 14

Reaktivering af hepatitis B

Reaktivering af hepatitis B hos patienter, der er kroniske bærere af denne virus, er set efter

administration af bendamustinhydrochlorid. I nogle tilfælde er der set akut leversvigt eller

dødsfald. Patienter bør testes for HBV-infektion, før bendamustinhydrochlorid-behandling

påbegyndes. Eksperter i leversygdomme og hepatitis B-behandling bør konsulteres, før

behandlingen af patienter, der er testet positive for hepatitis B påbegyndes (herunder

patienter med aktiv sygdom), samt hvis en patient testes positiv for HBV-infektion under

behandlingen. Bærere af HBV, der skal behandles med bendamustinhydrochlorid, bør

overvåges nøje for tegn og symptomer på aktiv HBV-infektion under hele behandlingen og

i flere måneder efter afslutningen af behandlingen (se pkt. 4.8).

Hudreaktioner

Der er rapporteret et antal hudreaktioner, som inkluderer udslæt, svære hudreaktioner og

bulløs eksantem. Tilfælde af Stevens-Johnson's Syndrom (SJS), toksisk epidermal

nekrolyse (TEN)

og medikamentelt udslæt med eosinofili og systemiske symptomer

(DRESS), hvoraf nogle har haft døden til følge, er rapporteret ved brug af

bendamustinhydrochlorid.

Patienterne bør vejledes i tegn og symptomer på disse reaktioner

af deres ordinerende læger og bør instrueres i øjeblikkeligt at søge lægehjælp, hvis de

udvikler disse symptomer. Nogle reaktioner forekom, når bendamustinhydrochlorid blev

givet i kombination med andre anticancer præparater, så den præcise sammenhæng er uvis.

Når der optræder hudreaktioner, kan de progrediere og forværres ved yderligere

behandling. Hvis hudreaktionerne progredierer, bør Bendamustine "Sandoz" pauseres eller

seponeres. Ved alvorlige hudreaktioner med mistænkt relation til bendamustinhydrochlorid

bør behandlingen seponeres.

Hjertesygdom

Under behandling med bendamustinhydrochlorid skal koncentrationen af kalium i blodet

hos patienter med hjertesygdom nøje kontrolleres, og der skal gives kaliumtilskud ved K

<

3,5 mEq/l, og der skal udføres EKG. Fatale tilfælde af myokardieinfarkt og hjertesvigt er

rapporteret ved behandling med bendamustinhydrochlorid. Patienter med samtidig eller

tidligere hjertesygdom bør derfor observeres nøje.

Kvalme, opkastning

Der kan gives et antiemetikum til symptomatisk behandling af kvalme og opkastning.

Tumorlysis syndrom

Der er set tumorlysis-syndrom (TLS) hos patienter behandlet med

bendamustinhydrochlorid i kliniske undersøgelser. Indtræden tenderer mod at ske inden for

48 timer efter første dosis bendamustinhydrochlorid og kan uden indgriben føre til akut

nyresvigt og død. Forebyggende tiltag som fx tilstrækkelig væsketerapi, tæt kontrol af

blodbilledet, i særdeleshed kalium- og urinsyreniveauer, og brug af hypourikæmiske

midler (allopurinol og rasburicase) bør overvejes inden behandlingen. Der er set nogle få

tilfælde af Stevens-Johnson's Syndrom og toksisk epidermal nekrolyse ved samtidig indgift

af bendamustin og allopurinol.

Anafylaksi

Infusionsreaktioner mod bendamustinhydrochlorid er ofte forekommet i kliniske studier.

Symptomerne er generelt lette og omfatter feber, kulderystelser, kløe og udslæt. I sjældne

tilfælde er set alvorlige, anafylaktiske og anafylaktoide reaktioner. Patenter skal spørges

om symptomer, der kan tyde på infusionsreaktioner efter deres første behandlingsomgang.

52860_spc.docx

Side 4 af 14

Forholdsregler til at undgå alvorlige reaktioner, inklusive antihistaminer, antipyretika og

kortikosteroider skal overvejes i efterfølgende cykler til patienter, der tidligere har oplevet

infusionsreaktioner.

Patienter, som fik allergiske reaktioner af grad 3 eller værre, blev typisk ikke genbehandlet.

Kontraception

Bendamustinhydrochlorid er teratogent og mutagent.

Kvinder bør ikke blive gravide i behandlingsperioden. Mandlige patienter bør ikke avle

børn under og i op til 6 måneder efter behandling. De bør søge rådgivning om

sædopbevaring før behandling med bendamustinhydrochlorid på grund af risiko for

irreversibel infertilitet.

Ekstravasation

Ved ekstravasation skal infusionen standses omgående. Kanylen skal fjernes efter kort

aspiration. Derefter skal det påvirkede vævsområde afkøles. Armen skal lejres højt.

Yderligere behandlinger som f.eks. anvendelse af kortikosteroider har ikke vist entydig

gavn.

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Der er ikke udført in-vivo interaktionsstudier.

Ved kombination af Bendamustine "Sandoz" med knoglemarvshæmmende substanser, kan

knoglemarvspåvirkningen af Bendamustine "Sandoz" og/eller de samtidigt administrerede

lægemidler forstærkes. Enhver behandling, som forværrer patientens almentilstand eller

som forringer knoglemarvsfunktionen, kan øge toksiciteten af Bendamustine "Sandoz".

Kombination af Bendamustine "Sandoz" med cyclosporin eller tacrolimus kan medføre for

høj immunsuppression med risiko for lymfoproliferation.

Cytostatika kan reducere dannelsen af antistoffer efter vaccination med levende virus og

øge risikoen for infektion, som kan være livstruende. Denne risiko er øget hos personer,

hvor immunsystemet allerede er undertrykt af deres underliggende sygdom.

Bendamustins metabolisering involverer cytochrom P450 (CYP) 1A2 isoenzym (se pkt.

5.2). Derfor er der potentiale for interaktion med CYP1A2 inhibitorer som fluvoxamin,

ciprofloxacin, aciclovir eller cimetidin.

Pædiatrisk population

Interaktionsstudier er kun udført hos voksne.

4.6

Graviditet og amning

Graviditet

Erfaringsgrundlaget for anvendelse af bendamustinhydrochlorid til gravide er ringe. I non-

kliniske studier var bendamustinhydrochlorid embryo- og fosterletalt, teratogent og

genotoksisk (se pkt. 5.3). Under graviditet bør Bendamustine "Sandoz" kun anvendes på

tvingende indikation. Moderen bør informeres om risikoen for fosteret. Hvis behandling

med Bendamustine "Sandoz" er absolut nødvendig under graviditet, eller hvis der

indtræffer graviditet under behandling, bør patienten informeres om risikoen for det ufødte

barn og overvåges tæt. Muligheden for genetisk rådgivning bør overvejes.

52860_spc.docx

Side 5 af 14

Amning

Det vides ikke, om bendamustin udskilles i brystmælk, hvorfor Bendamustine "Sandoz" er

kontraindiceret under amning (se pkt. 4.3). Amningen må indstilles under behandling med

Bendamustine "Sandoz".

Fertilitet

Kvinder i den fertile alder skal anvende sikker kontraception både før og under

Bendamustine "Sandoz"-behandling.

Mænd i behandling med Bendamustine "Sandoz" bør ikke avle børn under og i op til 6

måneder efter behandling. De bør søge rådgivning om sædopbevaring før behandling på

grund af risiko for irreversibel infertilitet ved behandling med Bendamustine "Sandoz".

4.7

Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner

Ikke mærkning.

Bendamustine "Sandoz" påvirker i væsentlig grad evnen til at føre motorkøretøj og betjene

maskiner. Der er set ataksi, perifer neuropati og somnolens under behandling med

bendamustinhydrochlorid (se pkt. 4.8). Patienter bør instrueres om, at hvis de oplever disse

symptomer, bør de undgå potentielt farlige opgaver som at køre bil og bruge maskiner.

4.8

Bivirkninger

De mest almindelige bivirkninger ved bendamustinhydrochlorid er hæmatologiske

bivirkninger (leukopeni, trombopeni), dermatologisk toksicitet (allergiske reaktioner),

almene symptomer (feber), gastrointestinale symptomer (kvalme, opkastning).

Nedenstående skema viser data rapporteret ved brug af bendamustinhydrochlorid.

MedDRA system-

organklasser

Meget

almindelig

(≥1/10)

Almindelig

(≥1/100 til

<1/10)

Ikke

almindel

ig

(≥1/1.00

0 til

<1/100)

Sjælden

(≥1/10.00

0 til

<1/1.000)

Meget sjælden

(<1/10.000)

Ikke

kendt

(kan ikke

estimeres

ud fra de

forhånde

nværende

data)

Infektioner og

parasitære

sygdomme

Infektion

NOS*

inklusive

opportunisti

infektioner

(f.eks.

herpes

zoster,

cytomegalov

irus,

hepatitis B)

Pneumo-

cystis

jirovecii-

pneumon

Sepsis

Primær atypisk

lunge-

betændelse

Benigne, maligne

og uspecificerede

tumorer (inkl.

cyster og polypper)

Tumorlysis

syndrom

Myelody

splastisk

syndrom,

akut

myeloid

52860_spc.docx

Side 6 af 14

leukæmi

Blod og

lymfesystem

Leukopeni

NOS*,

Trombocyto

peni,

lymfopeni

Blødning,

anæmi,

neutropeni

Pancytop

Knoglema

rvsinsuffi

ciens

Hæmolyse

Immunsystemet

Overfølsom

hed NOS*

Anafylakt

reaktion,

Anafylakt

reaktion

Anafylaktisk

shock

Nervesystemet

Hovedpine

Søvnløshed,

svimmelhed

Somnolen

stemmeta

Dysgeusi,

paræstesi,

perifer

sensorisk

neuropati,

antikolinergt

syndrom,

neurologiske

lidelser, ataksi,

encefalit

Hjerte

Kardiel

dysfunktion

så som

palpitatione

r, angina

pectoris,

arytmi

Perikardi

effusion,

myokard

ieinfarkt,

hjertesvi

Takykardi

Atrieflimr

Vaskulære

sygdomme

Hypoten-

sion,

hypertensio

Akut

kredsløbs-

kollaps

Åre-

betændelse

Luftveje, thorax og

mediastinum

Nedsat

lungefunk-

tion

Lungefibrose

Lungebet

ændelse,

pul-monal

alveolær

blødning

Mave-tarm-kanalen

Kvalme,

opkastning

Diarré,

obstipation,

stomatit

Hæmoragisk

øsofagit,

gastrointestinal

blødning

Lever og galdeveje

Leversvigt

Hud og subkutane

væv

Alopeci,

hudlidelser

NOS*,

urticaria

Erytem,

dermatitis

, pruritus,

makulo-

papuløst

udslæt,

hyperhidr

Stevens-

Johnson's

Syndrom,

toksisk

epidermal

nekrolyse

(TEN),

medika-

mentelt

udslæt

eosinofili

52860_spc.docx

Side 7 af 14

systemisk

symptome

(DRESS)

Nyrer og urinveje

Nyresvigt

Det reproduktive

system og mammae

Amenoré

Infertilitet

Almene symptomer

og reaktioner på

administrationssted

Slimhindeb

etændelse,

træthed,

feber

Smerter,

kulderystel-

ser,

dehydrering

, anorexi

Multiorgansvig

Undersøgelser

Fald i

hæmoglobin

, stigning i

creatinin,

stigning i

urinstof

Stigning i

ASAT/

ALAT,

stigning i

basisk

fosfatase,

stigning i

bilirubin,

hypokaliæm

*NOS = ikke specificeret på anden vis

Beskrivelse af udvalgte bivirkninger

Der er rapporteret isolerede tilfælde af nekrose efter utilsigtet, ekstravaskulær

administration og tumorlysis-syndrom og anafylaksi.

Risikoen for akut myelodysplastisk syndrom og akut myeloid leukæmi er øget hos

patienter, der behandles med alkylerende midler (herunder bendamustin). Den sekundære

malignitet kan udvikles flere år efter, at kemoterapien er seponeret.

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det

muliggør løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og

sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger via:

Lægemiddelstyrelsen

Axel Heides Gade 1

DK-2300 København S

Websted: www.meldenbivirkning.dk

E-mail: dkma@dkma.dk

4.9

Overdosering

Efter indgift af en 30 minutters infusion af Bendamustine "Sandoz" en gang hver tredje uge

var den maksimalt tolererede dosis (MTD) 280 mg/m

. Kardielle hændelser af CTC-grad 2,

der var forenelige med iskæmiske EKG-forandringer, blev anset for dosisbegrænsende.

I et efterfølgende studie med 30 minutters infusion af bendamustinhydrochlorid på dag 1

og 2 hver tredje uge lå MTD på 180 mg/m

. Den dosisbegrænsende toksicitet var grad 4

trombocytopeni. Kardiel toksicitet var ikke dosisbegrænsende i dette forløb.

52860_spc.docx

Side 8 af 14

Modforanstaltninger

Der er ikke nogen specifik antidot. Som effektive modforanstaltninger for at kontrollere

hæmatologiske bivirkninger kan man foretage knoglemarvstransplantation og transfusioner

(trombocytter, erytrocytkoncentrater) eller give hæmatologiske vækstfaktorer.

Bendamustinhydrochlorid og dets metabolitter er dialyserbare i mindre grad.

4.10

Udlevering

BEGR (kun til sygehuse)

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.0

Terapeutisk klassifikation

ATC-kode: L 01 AA 09. Antineoplastisk, alkylerende middel.

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Virkningsmekanisme

Bendamustinhydrochlorid er et alkylerende, antineoplastisk middel med unik virkning.

Den antineoplastiske og celledræbende virkning af bendamustinhydrochlorid er i det

væsentlige baseret på krydsbindinger mellem DNA-enkelt- og dobbeltstrenge gennem

alkylering. Herved forringes DNA matrixfunktion, syntese og reparation.

Farmakodynamisk virkning

Bendamustinhydrochlorids antitumorvirkning er blevet påvist i mange in-vitro

undersøgelser med forskellige humane tumorcellelinier (brystcancer, ikke-småcellet og

småcellet lungecancer, ovariekarcinomer og forskellige typer leukæmi) og in-vivo i

forskellige eksperimentelle tumormodeller med tumorer fra mus, rotter og mennesker

(melanomer, brystcancer, sarkomer, lymfomer, leukæmi og småcellet lungecancer).

Bendamustinhydrochlorid viste en aktivitetsprofil i humane tumorcellelinier, som var

forskellig fra andre alkylerende midlers. Den aktive substans har ingen eller kun meget

ringe krydsresistens i humane tumorcellelinier med forskellige resistensmekanismer i det

mindste delvist på grund af forholdsmæssigt vedvarende interaktion med DNA. Derudover

er der i kliniske studier påvist, at der ikke er nogen komplet krydsresistens mellem

bendamustin og antracykliner, alkylerende midler eller rituximab. Antallet af undersøgte

patienter er dog lille.

Klinisk virkning og sikkerhed

Kronisk lymfatisk leukæmi

Indikationen til anvendelse for kronisk lymfatisk leukæmi underbygges af et enkelt åbent

studie, hvor bendamustin sammenlignes med chlorambucil. 319 ikke tidligere behandlede,

men behandlingskrævende patienter med kronisk lymfatisk leukæmi Binet stadium B eller

C blev inkluderet i den prospektive, randomiserede multicenterundersøgelse.

Primærbehandling med bendamustinhydrochlorid 100 mg/m

intravenøst på dag 1 og 2

(BEN) blev sammenlignet med behandling med chlorambucil 0,8 mg/kg på dag 1 og 15

(CLB) for 6 forløb i begge arme. Patienterne fik allopurinol for at modvirke tumorlysis

syndrom.

Patienter med BEN-behandling har en signifikant længere gennemsnitlig progressionsfri

overlevelse end patienter med CLB-behandling (21,5 mod 8,3 måneder, p<0,0001 i den

seneste opfølgning). Total overlevelse var ikke statistisk signifikant forskellig (gennemsnit

52860_spc.docx

Side 9 af 14

blev ikke nået). Gennemsnitlig remissionsvarighed er 19 måneder med BEN- og 6 måneder

med CLB-behandling (p<0,0001). Sikkerhedsevalueringen i begge behandlingsarme viste

ingen uventede, uønskede virkninger i art eller frekvens. BEN-dosen blev reduceret hos

34 % af patienterne. Behandling med BEN blev afbrudt hos 3,9 % af patienterne på grund

af allergiske reaktioner.

52860_spc.docx

Side 10 af 14

Indolent non-Hodgkin-lymfom

Indikationen for indolent non-Hodgkin-lymfom bygger på to ukontrollerede fase II

undersøgelser.

100 patienter med indolent B-celle non-Hodgkin-lymfom refraktær til rituximab mono-

eller kombinationsbehandling blev i den væsentlige prospektive, åbne

multicenterundersøgelse behandlet med BEN monoterapi. Patienterne havde i gennemsnit

haft 3 tidligere kemoterapiforløb eller biologiske behandlingsforløb. Gennemsnitstallet var

2 for tidligere behandlingsforløb med rituximab. Patienterne viste ingen respons eller

fremskridt indenfor 6 måneder efter rituximab-behandling. Dosis bestod af BEN 120

mg/m² intravenøst på dag 1 og 2 planlagt for mindst 6 forløb. Behandlingens varighed

afhang af respons (6 forløb planlagt). Den totale responsrate var 75 % inklusive 17 %

komplette (CR og CRu) og 58 % partielle respons vurderet af en uafhængig

bedømmelseskommité. Den gennemsnitlige varighed af remissionen var 40 uger. BEN var

generelt veltolereret givet i disse doser og efter dette tidsskema.

Indikationen underbygges yderligere af en anden prospektiv, åben multicenterundersøgelse

med 77 patienter. Patientsammensætningen var mere heterogen med blandt andet indolent

eller transformeret B-celle non-Hodgkin-lymfom refraktær til rituximab mono- eller

kombinationsbehandling. Patienterne havde ingen respons eller fremskridt indenfor 6

måneder efter eller havde en uheldig reaktion på forudgående rituximab behandling.

Patienterne fik i gennemsnit 3 tidligere kemoterapi eller biologiske behandlingsforløb.

Gennemsnitstal for forudgående rituximab-behandlingsforløb var 2. Den totale reponsrate

var 76 % med et gennemsnit for responsvarighed på 5 måneder (29 [95 % Cl 22,1, 43,1]

uger).

Myelomatose

131 patienter med fremskreden myelomatose (Durie-Salmon stadium II med progression

eller stadium III) blev inkluderet i en prospektiv, randomiseret, åben

multicenterundersøgelse. Primærbehandling med bendamustinhydrochlorid i kombination

med prednison (BP) blev sammenlignet med behandling med melphalan og prednison

(MP). Hverken transplantations-egnethed eller tilstedeværelsen af comorbiditet spillede

nogen rolle for inklusion i undersøgelsen. Dosis bestod af bendamustinhydrochlorid 150

mg/m² intravenøst på dag 1 og 2 eller melphalan 15 mg/m² intravenøst på dag 1, begge i

kombination med prednison. Behandlingens varighed afhang af respons og var i

gennemsnit 6,8 i BP og 8,7 forløb i MP gruppen.

Patienter i BP-behandling har en længere gennemsnitlig progressionsfri overlevelse end

patienter i MP-behandling (15 [95 % Cl 12-21] versus 12 [95 % Cl 10-14] måneder)

(p=0,0566). Gennemsnitlig tid til manglende virkning af behandling er 14 måneder ved BP

og 9 måneder ved MP. Remissionsvarigheden er 18 måneder med BP- og 12 måneder med

MP-behandling. Forskellen i total overlevelse er ikke signifikant (35 måneder BP versus

33 måneder MP). Tolerabiliteten i begge behandlingsarme var på linje med den kendte

sikkerhedsprofil for de respektive lægemidler med signifikant større dosisreduktion i BP

armen.

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

Fordeling

Eliminationshalveringstiden t

1/2ß

efter 30 minutters intravenøs infusion af 120 mg/m²

overflade i 12 forsøgspersoner var 28,2 minutter. Efter 30 minutters intravenøs infusion er

52860_spc.docx

Side 11 af 14

det centrale fordelingsvolumen 19,3 l. Under steady-state betingelser efter intravenøs

bolusinjektion var fordelingsvolumen 15,8 – 20,5 l.

Mere end 95 % af stoffet er bundet til plasmaproteiner (især albumin).

Biotransformation

Bendamustinhydrochlorid udskilles hovedsageligt via hydrolyse til monohydroxy- og

dihydroxy-bendamustin. Dannelsen af N-desmethyl-bendamustin og gamma-hydroxy-

bendamustin via metabolisering i leveren involverer cytochrom P450 (CYP) 1A2

isoenzym. En anden væsentlig metaboliseringsvej for bendamustin involverer konjugation

med glutation.

In-vitro bendamustin hæmmer ikke CYP 1A4, CYP 2C9/10, CYP 2D6, CYP 2E1 og CYP

3A4.

Elimination

Middelværdien for den totale clearance efter 30 minutters intravenøs infusion af 120

mg/m² kropsoverflade i 12 forsøgspersoner var 639,4 ml/minut. Omkring 20 % af den

givne dosis blev genfundet i urinen inden for 24 timer. Mængder udskilt i urin var i

følgende rækkefølge monohydroxy-bendamustin > bendamustin > dihydroxy-bendamustin

> oxideret metabolit > N-desmethyl-bendamustin. Gennem galden udskilles især polære

metabolitter.

Nedsat leverfunktion

For patienter med 30-70 % tumorpåvirkning af leveren og let nedsat leverfunktion (serum

bilirubin < 1,2 mg/dl) var farmakokinetik ikke ændret. Der var ingen signifikante forskelle

fra patienter med normal lever- og nyrefunktion med hensyn til C

, AUC, t

1/2β

fordelingsvolumen og clearance. AUC og totalclearance for bendamustin er omvendt

proportional med serum bilirubin.

Nedsat nyrefunktion

Hos patienter med creatinin-clearance > 10 ml/min, inklusive dialyseafhængige patienter,

kunne der ikke observeres signifikante forskelle fra patienter med normal lever- og

nyrefunktion med hensyn til C

, AUC, t

1/2β

, fordelingsvolumen og clearance.

Ældre patienter

Forsøgspersoner på op til 84 år var inkluderet i de farmakokinetiske undersøgelser. Høj

alder påvirker ikke bendamustins farmakokinetik.

5.3

Prækliniske sikkerhedsdata

Følgende bivirkninger er set i dyrestudier efter eksponering for plasmakoncentrationer, der

svarer til human-terapeutiske doser. Disse bivirkninger er ikke observeret i kliniske studier,

men anses for at være klinisk relevante:

Histologiske undersøgelser af hunde viste makroskopisk synlig hyperæmi af slimhinden og

blødninger i gastrointestinalkanalen. Mikroskopiundersøgelser viste udtalte forandringer i

det lymfatiske væv som indikerer immunosuppression og tubulære forandringer af nyrer og

testikler samt atrofiske, nekrotiske forandringer i prostataepitelet.

Dyrestudier har vist, at bendamustin er embryotoksisk og teratogent. Bendamustin

inducerer kromosomaberrationer og er mutagent in-vivo såvel som in-vitro. I

langtidsundersøgelser med hunmus er bendamustin karcinogent.

52860_spc.docx

Side 12 af 14

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

Mannitol

6.2

Uforligeligheder

Dette lægemiddel må ikke blandes med andre lægemidler end dem, der er anført under pkt.

6.6.

6.3

Opbevaringstid

Uåbnet: 2 år.

Pulveret skal rekonstitueres umiddelbart efter åbning af hætteglasset.

Det rekonstituerede koncentrat skal straks fortyndes med 0,9 % w/v natriumchlorid-

opløsning.

Infusionsopløsning

Kemisk og fysisk stabilitet efter rekonstitution og fortynding er dokumenteret i 3,5 timer

ved 25

C/60 % RH eller 1 dag ved 2-8 °C i polyethylenposer.

Fra et mikrobiologisk synspunkt bør produktet bruges umiddelbart efter håndtering,

medmindre produktet er håndteret på en måde, som udelukker risikoen for mikrobiel

kontaminering ved åbning/rekonstitution/fortynding. Hvis produktet ikke bruges med det

samme, er opbevaringsbetingelser og holdbarhed efter håndtering brugerens ansvar.

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Uåbnet: Dette lægemiddel kræver ingen særlige forholdsregler vedrørende opbevaringen.

Opbevaringsbetingelser for det rekonstituerede eller fortyndede lægemiddel, se pkt. 6.3.

6.5

Emballagetyper og pakningsstørrelser

20 ml type I-hætteglas af brunt glas med bromobutylgummiprop og aluminiumskapsel med

afrivningsdel i plast

Et hætteglas indeholder 25 mg bendamustinhydrochlorid.

Pakningsstørrelser: 1, 5, 10 og 20 stk.

50 ml type I-hætteglas af brunt glas med bromobutylgummiprop og aluminiumskapsel med

afrivningsdel i plast.

Et hætteglas indeholder 100 mg bendamustinhydrochlorid.

Pakningsstørrelser: 1 og 5 stk.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

6.6

Regler for destruktion og anden håndtering

Ved håndteringen af Bendamustine "Sandoz" skal inhalation, kontakt med hud eller

slimhinder undgås (anvend handsker, beskyttende tøj!). Kontaminerede steder på kroppen

skal vaskes omhyggeligt med vand og sæbe, øjne skal skylles med fysiologisk

saltopløsning. Det anbefales så vidt muligt at arbejde ved specielle sikkerhedsarbejdsborde

52860_spc.docx

Side 13 af 14

(laminar flow) med væskeuigennemtrængelig, sugende engangsfolie. Ansatte, som er

gravide, skal udelukkes fra arbejde med cytostatika.

Pulveret til koncentrat til infusionsvæske skal rekonstitueres i vand til injektionsvæske og

fortyndes med natriumchlorid 9 mg/ml (0,9 %) injektionsvæske, opløsning og derefter

indgives ved intravenøs infusion. Der skal anvendes aseptisk teknik.

1. Rekonstitution

Hvert Bendamustine "Sandoz" hætteglas med 25 mg bendamustinhydrochlorid

rekonstitueres i 10 ml vand til injektionsvæske under omrystning.

Hvert Bendamustine "Sandoz" hætteglas med 100 mg bendamustinhydrochlorid

rekonstitueres i 40 ml vand til injektionsvæske under omrystning.

Det rekonstituerede koncentrat indeholder 2,5 mg bendamustinhydrochlorid pr. ml og er en

klar, farveløs væske.

2. Fortynding

Så snart opløsningen er klar (sædvanligvis efter 5-10 minutter), fortyndes den fulde dosis

af Bendamustine "Sandoz" straks med 0,9 % w/v NaCl-opløsning til et slutvolumen på ca.

500 ml.

Bendamustine "Sandoz" skal fortyndes med 0,9 % w/v NaCl-opløsning og ikke med andre

opløsninger til injektion.

3. Administration

Opløsningen indgives ved intravenøs infusion over 30-60 minutter.

Hætteglassene er til engangsbrug.

Ikke anvendt lægemiddel samt affald heraf skal bortskaffes i henhold til lokale

retningslinjer.

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Sandoz A/S

Edvard Thomsens Vej 14

2300 København S

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE)

52860

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE

11. februar 2014

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

24. april 2018

52860_spc.docx

Side 14 af 14

Andre produkter

search_alerts

share_this_information