Bendamustin "Sigillata" 2,5 mg/ml pulver til koncentrat til infusionsvæske, opløsning

Danmark - dansk - Lægemiddelstyrelsen (Danish Medicines Agency)

Køb det nu

Produktets egenskaber SPC
Aktiv bestanddel:
Bendamustinhydrochlorid
Tilgængelig fra:
Sigillata Limited
ATC-kode:
L01AA09
INN (International Name):
Bendamustine hydrochloride
Dosering:
2,5 mg/ml
Lægemiddelform:
pulver til koncentrat til infusionsvæske, opløsning
Autorisationsnummer:
57463

19. januar 2018

PRODUKTRESUMÉ

for

Bendamustin "Sigillata", pulver til koncentrat til infusionsvæske, opløsning

0.

D.SP.NR.

29171

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

Bendamustin "Sigillata"

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

1 ml koncentrat indeholder 2,5 mg bendamustinhydrochlorid, når det er rekonstitueret som

angivet under pkt. 6.6

1 hætteglas indeholder 25 mg bendamustinhydrochlorid.

1 hætteglas indeholder 100 mg bendamustinhydrochlorid.

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.

LÆGEMIDDELFORM

Pulver til koncentrat til infusionsvæske, opløsning

Hvidt til off-white, frysetørret pulver.

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

Primærbehandling af kronisk lymfatisk leukæmi (Binet stadium B eller C) til patienter, for

hvem fludarabin kombinationskemoterapi ikke er hensigtsmæssig.

Indolent non-Hodgkin-lymfom som monoterapi til patienter, hvis sygdom har udviklet sig

under eller inden for 6 måneder efter behandling med rituximab, eller en behandling som

indeholder rituximab.

Primærbehandling af multipelt myelom (Durie-Salmon stadium II med progression eller

stadium III) i kombination med prednison til patienter over 65 år som ikke er egnede til

autolog stamcelletransplantation, og som har klinisk neuropati på diagnosetidspunktet,

hvilket udelukker behandling der indeholder thalidomid eller bortezomib.

57463_spc.docx

Side 1 af 13

4.2

Dosering og indgivelsesmåde

Forsigtighedsregler ved administration

Til intravenøs infusion over 30-60 minutter (se pkt. 6.6).

Infusionen skal udføres under opsyn af en kvalificeret læge med erfaring i anvendelse af

kemoterapeutiske midler.

Ringe knoglemarvsfunktion er relateret til øget kemoterapi-induceret hæmatologisk

toksicitet.

Behandlingen bør ikke påbegyndes, hvis leukocyttallet og/eller trombocyttallet er faldet til

< 3.000/µl, henholdsvis < 75.000/µl (se pkt. 4.3).

Dosering

Monoterapi til kronisk lymfatisk leukæmi:

100 mg/m² legemsoverflade bendamustinhydrochlorid på dag 1 og 2, hver 4. uge.

Monoterapi til indolent Non-Hodgkin-lymfom refraktær til rituximab:

120 mg/m² legemsoverflade bendamustinhydrochlorid på dag 1 og 2, hver 3. uge.

Multipelt myelom:

120-150 mg/m² legemsoverflade bendamustinhydrochlorid på dag 1 og 2, 60 mg/m²

legemsoverflade prednison intravenøst eller oralt på dag 1-4, hver 4. uge.

Behandlingen bør standses eller udsættes, hvis leukocyttallet og/eller trombocyttallet er

faldet til henholdsvis < 3.000/µl eller < 75.000/µl. Behandlingen kan fortsættes efter en

stigning af leukocyttallet til > 4.000/µl og trombocyttallet til > 100.000/µl.

Nadir for leukocytter og trombocytter nås efter 14-20 dage med regeneration efter 3-5

uger. Det anbefales at føre nøje kontrol med blodbilledet i den behandlingsfri periode (se

pkt. 4.4).

I tilfælde af ikke-hæmatologisk toksicitet skal dosisreduktioner baseres på værste CTC-

grad i det foregående behandlingsforløb. En 50 % reduktion anbefales ved toksicitet CTC-

grad 3. Det anbefales at afbryde behandlingen i tilfælde af toksicitet CTC-grad 4.

Hvis patienten har behov for dosisjustering, skal den individuelt beregnede, reducerede

dosis gives på dag 1 og 2 i det respektive behandlingsforløb.

Specielle populationer

Nedsat leverfunktion:

Baseret på farmakokinetiske data er det ikke nødvendigt at tilpasse dosis til patienter med

let nedsat leverfunktion (serum-bilirubin < 1,2 mg/dl). Der anbefales dosisreduktion på

30 % hos patienter med moderat nedsat leverfunktion (serum bilirubin 1,2-3,0 ml/dl).

Der findes ingen data for patienter med svært nedsat leverfunktion (serum-bilirubin > 3,0

mg/dl) (se pkt. 4.3).

57463_spc.docx

Side 2 af 13

Nedsat nyrefunktion:

Baseret på farmakokinetiske data er en dosistilpasning ikke nødvendig for patienter med en

creatinin-clearance på > 10 ml/min. Der er begrænset erfaring hos patienter med svært

nedsat nyrefunktion.

Pædiatrisk population

Der er ingen erfaring med anvendelse af Bendamustin "Sigillata" til børn og unge.

Ældre patienter

Der er ingen tegn på, at dosisjustering er nødvendig til ældre (se pkt. 5.2).

Administration

Pulveret til koncentrat til infusionsvæske skal rekonstitueres i vand til injektionsvæske og

fortyndes med natriumchlorid 9 mg/ml (0,9 %) injektionsvæske og derefter indgives ved

intravenøs infusion.

For instruktioner vedrørende rekonstitution og fortynding af lægemidlet før administration,

se pkt. 6.6.

4.3

Kontraindikationer

Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne

anført i pkt. 6.1.

Ved amning

Svært nedsat leverfunktion (serum-bilirubin > 3 mg/dl)

Gulsot

Svær knoglemarvshæmning og alvorlige ændringer i blodbilledet (leukocyt- og/eller

trombocyttal faldet til henholdsvis < 3.000/µl eller < 75.000/µl)

Større kirurgisk indgreb mindre end 30 dage inden start på behandlingen

Infektioner, specielt i forbindelse med leukopeni

Vaccination mod gul feber

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Knoglemarvshæmning

Patienter, som behandles med bendamustinhydrochlorid kan få knoglemarvshæmning. Ved

behandlingsrelateret knoglemarvshæmning skal leukocytter, trombocytter, hæmoglobin og

neutrofilocytter kontrolleres mindst 1 gang om ugen. Før start på næste behandlingsforløb

anbefales følgende parametre: Henholdsvis leukocyt- og/eller trombocyttal > 4.000/µl eller

> 100.000/µl.

Infektioner

Alvorlige og fatale infektioner er set ved brug af bendamustinhydrochlorid, herunder

opportunistiske infektioner som f.eks. Pneumocystis jirovecii-pneumoni (PJP), varicella

zoster-virus (VZV) og cytomegalovirus (CMV). Patienter med neutropeni og/eller

lymfopeni efter behandling med bendamustinhydrochlorid er mere modtagelige for

infektioner. I tilfælde af lave værdier af CD4-positive T-celler (<200/μl) bør profylakse af

Pneumocystis jirovecii-pneumoni (PJP) overvejes. Alle patienter skal overvåges for

respiratoriske tegn og symptomer under hele behandlingen. Patienterne skal have at vide,

at de skal kontakte lægen med det samme, hvis de får nye symptomer på infektion,

herunder feber og respiratoriske symptomer.

57463_spc.docx

Side 3 af 13

Reaktivering af hepatitis B

Reaktivering af hepatitis B hos patienter, der er kroniske bærere af denne virus, er set efter

administration af bendamustinhydrochlorid. I nogle tilfælde er der set akut leversvigt eller

dødsfald. Patienter bør testes for HBV-infektion, før bendamustinhydrochlorid-behandling

påbegyndes. Eksperter i leversygdomme og hepatitis B-behandling bør konsulteres, før

behandlingen af patienter, der er testet positive for hepatitis B påbegyndes (herunder

patienter med aktiv sygdom), samt hvis en patient testes positiv for HBV-infektion under

behandlingen. Bærere af HBV, der skal behandles med bendamustinhydrochlorid, bør

overvåges nøje for tegn og symptomer på aktiv HBV-infektion under hele behandlingen og

i flere måneder efter afslutningen af behandlingen (se pkt. 4.8).

Hudreaktioner

Der er rapporteret et antal hudreaktioner. Disse tilfælde har omfattet udslæt, svære

hudreaktioner og bulløs eksantem. Tilfælde af Stevens-Johnson Syndrom (SJS), toksisk

epidermal nekrolyse (TEN) og medikamentelt udslæt med eosinofili og systemiske

symptomer (DRESS), hvoraf nogle har haft døden til følge, er rapporteret ved brug af

bendamustinhydrochlorid. Patienterne bør vejledes i tegn og symptomer på disse

reaktioner af deres ordinerende læger og bør instrueres i øjeblikkeligt at søge lægehjælp,

hvis de udvikler disse symptomer. Nogle reaktioner forekom, når bendamustin-

hydrochlorid blev givet i kombination med andre anticancer præparater, så den præcise

sammenhæng er uvis. Når der optræder hudreaktioner, kan de progrediere og forværres ved

yderligere behandling. Hvis hudreaktionerne progredierer, bør Bendamustin ”Sigillata”

pauseres eller seponeres. Ved alvorlige hudreaktioner, hvor en sammenhæng med

bendamustinhydrochlorid er under mistanke, bør behandlingen seponeres.

Patienter med hjertesygdom

Under behandling med bendamustinhydrochlorid skal koncentrationen af kalium i blodet

nøje kontrolleres, og der skal gives kaliumtilskud ved K

< 3,5 mEq/l, og der skal udføres

EKG.

Kvalme, opkastning

Der kan gives et antiemetikum til symptomatisk behandling af kvalme og opkastning.

Tumorlysis syndrom

Der er set tumorlysis syndrom (TLS) i forbindelse med Bendamustin "Sigillata"

behandling hos patienter i kliniske undersøgelser. Indtræden har en tendens til at

forekomme inden for 48 timer efter første dosis Bendamustin "Sigillata" og kan uden

indgriben føre til akut nyresvigt og død. Forebyggende tiltag som f.eks. tilstrækkelig

væsketerapi, tæt kontrol af blodbilledet, i særdeleshed kalium- og urinsyreniveauer, og

brug af hypourikæmiske midler (allopurinol og rasburicase) bør overvejes inden

behandlingen. Der er dog set nogle få tilfælde af Stevens-Johnson Syndrom og toksisk

epidermal nekrolyse ved samtidig indgift af bendamustin og allopurinol.

Anafylakse

Infusionsreaktioner overfor bendamustinhydrochlorid er ofte forekommet i kliniske

studier. Symptomerne er generelt lette og omfatter feber, kulderystelser, kløe og udslæt. I

sjældne tilfælde er set alvorlige, anafylaktiske og anafylaktoide reaktioner. Patienter skal

spørges om symptomer, der kan tyde på infusionsreaktioner efter deres første

behandlingsomgang. Forholdsregler til at undgå alvorlige reaktioner, inklusive

antihistaminer, antipyretika og kortikosteroider skal overvejes i efterfølgende cykler til

patienter, der tidligere har oplevet infusionsreaktioner.

57463_spc.docx

Side 4 af 13

Patienter, som fik allergiske reaktioner af grad 3 eller værre, blev typisk ikke genbehandlet.

Prævention

Bendamustinhydrochlorid er teratogent og mutagent.

Kvinder bør ikke blive gravide i behandlingsperioden. Mandlige patienter bør ikke gøre en

kvinde gravid under og i op til 6 måneder efter behandling. De bør søge rådgivning om

sædopbevaring før behandling med bendamustinhydrochlorid på grund af risiko for

irreversibel infertilitet.

Ekstravasation

Ved ekstravasation skal infusionen standses omgående. Kanylen skal fjernes efter kort

aspiration. Derefter skal det påvirkede vævsområde afkøles. Armen skal lejres højt.

Yderligere behandlinger som f.eks. anvendelse af kortikosteroider har ikke vist entydig

gavn.

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Der er ikke udført in-vivo interaktionsstudier.

Ved kombination af bendamustinhydrochlorid med knoglemarvshæmmende substanser,

kan knoglemarvspåvirkningen af Bendamustin "Sigillata" og/eller de samtidigt

administrerede lægemidler forstærkes. Enhver behandling, som forværrer patientens

almentilstand eller som forringer knoglemarvsfunktionen, kan øge toksiciteten af

bendamustinhydrochlorid.

Kombination af bendamustinhydrochlorid med cyclosporin eller tacrolimus kan medføre

for høj immunsuppression med risiko for lymfoproliferation.

Cytostatika kan reducere dannelsen af antistoffer efter vaccination med levende virus og

øge risikoen for infektion, som kan være livstruende. Denne risiko er øget hos personer,

hvor immunsystemet allerede er undertrykt af deres underliggende sygdom.

Bendamustins metabolisering involverer cytochrom P450 (CYP) 1A2 isoenzym (se pkt.

5.2). Derfor er der potentiale for interaktion med CYP1A2 inhibitorer som fluvoxamin,

ciprofloxacin, acyclovir, cimetidin.

4.6

Graviditet og amning

Fertilitet

Kvinder i den fødedygtige alder skal anvende effektive metoder til forebyggelse af

svangerskab både før og under Bendamustin "Sigillata"-behandling.

Mænd i behandling med Bendamustin "Sigillata" bør ikke gøre en kvinde gravid under og i

op til 6 måneder efter endt behandling. Der bør søges rådgivning om sædopbevaring, før

behandling på grund af risiko for irreversibel infertilitet ved behandling med Bendamustin

"Sigillata".

Graviditet

Der er ikke tilstrækkelige data for anvendelse af bendamustinhydrochlorid til gravide. I

non-kliniske studier var bendamustinhydrochlorid embryo- og fosterletalt, teratogent og

genotoksisk (se pkt. 5.3). Under graviditet bør bendamustinhydrochlorid kun anvendes på

57463_spc.docx

Side 5 af 13

tvingende indikation. Moderen bør informeres om risikoen for fosteret. Hvis behandling

med bendamustinhydrochlorid er absolut nødvendig under graviditet, eller hvis der

indtræffer graviditet under behandling, bør patienten informeres om risikoen for det ufødte

barn og overvåges tæt. Muligheden for genetisk rådgivning bør overvejes.

Amning

Det vides ikke om bendamustin udskilles i brystmælk, hvorfor Bendamustin "Sigillata" er

kontraindiceret under amning (se pkt. 4.3). Amningen skal indstilles under behandling med

Bendamustin "Sigillata".

4.7

Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner

Ikke mærkning.

Der er ikke foretaget undersøgelser af indflydelsen på evnen til at føre motorkøretøj eller

betjene maskiner. Der er imidlertid set ataksi, perifer neuropati og somnolens under

behandling med bendamustinhydrochlorid (se pkt. 4.8). Patienter bør instrueres om, at hvis

de oplever disse symptomer, bør de undgå potentielt farlige opgaver som at køre bil eller

bruge maskiner.

4.8

Bivirkninger

Opsummering af sikkerhedsprofilen

De mest almindelige bivirkninger ved bendamustinhydrochlorid er hæmatologiske

bivirkninger (leukopeni, trombopeni), dermatologisk toksicitet (allergiske reaktioner),

almene symptomer (feber), gastrointestinale symptomer (kvalme, opkastning).

Bivirkninger i tabelform

Nedenstående skema viser data rapporteret ved brug af bendamustinhydrochlorid.

Frekvenskategorier er defineret ved brug af følgende konvention: meget almindelig

(≥1/10), almindelig (≥1/100 til <1/10), ikke almindelig (≥1/1,000 til <1/100), sjælden

(≥1/10,000 til <1/1,000), meget sjælden (<1/10,000), ikke kendt (kan ikke estimeres ud fra

forhåndenværende data).

MedDRA systemorganklasse

Frekvens

Bivirkning

Infektioner og parasitære

sygdomme

Meget

almindelig

Infektion NOS*, opportunistiske infektioner

(herunder herpes zoster, cytomegalovirus,

hepatitis B)

Ikke almindelig

Pneumocystis jirovecii-pneumoni

Sjælden

Sepsis

Meget sjælden

Primær atypisk lungebetændelse

Benigne, maligne og

uspecificerede tumorer

Almindelig

Tumorlysis syndrom

Ikke almindelig

Myelodysplastisk syndrom, akut myeloid

leukæmi

Blod og lymfesystem

Meget

almindelig

Leukopeni NOS*, Trombocytopeni

Almindelig

Blødning, anæmi, neutropeni

Ikke almindelig

Pancytopeni

Sjælden

Knoglemarvsinsufficiens

Meget sjælden

Hæmolyse

Immunsystemet

Almindelig

Overfølsomhed NOS*

Sjælden

Anafylaktisk reaktion, Anafylaktoid reaktion

57463_spc.docx

Side 6 af 13

Meget sjælden

Anafylaktisk shock

Nervesystemet

Meget

almindelig

Hovedpine

Almindelig

Søvnløshed, svimmelhed

Sjælden

Somnolens, stemmetab

Meget sjælden

Dysgeusi, paræstesi, perifer sensorisk

neuropati, antikolinergt syndrom,

neurologiske lidelser, ataksi, encefalit

Hjerte

Almindelig

Kardiel dysfunktion så som palpitationer,

angina pectoris, arytmi

Ikke almindelig

Perikardieeffusion

Meget sjælden

Takykardi, myokardieinfarkt, hjertesvigt

Ikke kendt

Atrieflimren

Vaskulære sygdomme

Almindelig

Hypotension, hypertension

Sjælden

Akut kredsløbskollaps

Meget sjælden

Årebetændelse

Luftveje, thorax og

mediastinum

Almindelig

Nedsat lungefunktion

Meget sjælden

Lungefibrose

Ikke kendt

Lungebetændelse, pulmonal alveolær

blødning

Mave-tarmkanalen

Meget

almindelig

Kvalme, opkastning

Almindelig

Diarré, obstipation, stomatit

Meget sjælden

Hæmoragisk øsofagit, gastrointestinal

blødning

Lever og galdeveje

Ikke kendt

Leversvigt

Hud og subkutane væv

Almindelig

Alopeci, hudlidelser NOS*, urticaria

Sjælden

Erytem, dermatitis, pruritus, makulopapuløst

udslæt, hyperhidrose

Ikke kendt

Stevens-Johnson Syndrom, toksisk epidermal

nekrolyse (TEN), medikamentelt udslæt med

eosinofili og systemiske symptomer

(DRESS)

Nyrer og urinveje

Ikke kendt

Nyresvigt

Det reproduktive system og

mammae

Almindelig

Amenoré

Meget sjælden

Infertilitet

Almene symptomer og

reaktioner på

administrationsstedet

Meget

almindelig

Slimhindebetændelse, træthed, feber

Almindelig

Smerter, kulderystelser, dehydrering, anorexi

Meget sjælden

Multiorgansvigt

Undersøgelser

Meget

almindelig

Fald i hæmoglobin, stigning i creatinin,

stigning i urinstof

Almindelig

Stigning i ASAT/ALAT, stigning i basisk

fosfatase, stigning i bilirubin, hypokalemi

*NOS = ikke specificeret på anden vis

Beskrivelse af udvalgte bivirkninger

Det er muligt, at CD4/CD8-forholdet reduceres. Der er set fald i lymfocyttallene. Hos

immunsupprimerede patienter kan infektionsrisikoen (f.eks. med herpes zoster,

CMV, PJP)

øges.

57463_spc.docx

Side 7 af 13

Der er rapporteret isolerede tilfælde af nekrose efter utilsigtet, ekstravaskulær indgift og

tumor lysis-syndrom og anafylaksi.

Risikoen for akut myelodysplastisk syndrom og akut myeloid leukæmi er øget hos

patienter, der behandles med alkylerende midler (herunder bendamustin). Den sekundære

malignitet kan udvikles flere år efter, at kemoterapien er seponeret.

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det

muliggør løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og

sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger via:

Lægemiddelstyrelsen

Axel Heides Gade 1

DK-2300 København S

Websted: www.meldenbivirkning.dk

E-mail: dkma@dkma.dk

4.9

Overdosering

Efter indgift af en 30 minutters infusion af Bendamustin "Sigillata" en gang hver tredje uge

var den maksimalt tolererede dosis (MTD) 280 mg/m

. Der forekom kardielle hændelser af

CTC-grad 2, der var forenelige med iskæmiske EKG-forandringer, der blev anset for

dosisbegrænsende.

I en efterfølgende undersøgelse med 30 minutters infusion af bendamustinhydrochlorid på

dag 1 og 2 hver tredje uge, lå MTD på 180 mg/m

. Den dosisbegrænsende toksicitet var

grad 4 trombocytopeni. Kardiel toksicitet var ikke dosisbegrænsende i denne undersøgelse.

Modforanstaltninger

Der er ikke nogen specifik antidot. Som effektiv modforanstaltning for at kontrollere

hæmatologiske bivirkninger, kan man foretage knoglemarvstransplantation og transfusion

(trombocytter, erytrocytkoncentrater), eller give hæmatologiske vækstfaktorer.

Bendamustinhydrochlorid og dets metabolitter er dialyserbare i mindre grad.

4.10

Udlevering

BEGR

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.0

Terapeutisk klassifikation

ATC-kode: L 01 AA 09. Antineoplastisk, alkylerende middel.

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Bendamustinhydrochlorid er et alkylerende, antineoplastisk middel med unik virkning.

Den antineoplastiske og celledræbende virkning af bendamustinhydrochlorid er i det

væsentlige baseret på krydsbindinger mellem DNA-enkelt- og dobbeltstrenge gennem

alkylering. Herved forringes DNA matrixfunktion, syntese og reparation.

57463_spc.docx

Side 8 af 13

Bendamustinhydrochlorids antitumorvirkning er blevet påvist i mange in-vitro

undersøgelser med forskellige humane tumorcellelinier (brystcancer, ikke-småcellet og

småcellet lungecancer, ovariekarcinomer og forskellige typer leukæmi) og in-vivo i

forskellige eksperimentelle tumormodeller med tumorer fra mus, rotter og mennesker

(melanomer, brystcancer, sarkomer, lymfomer, leukæmi og småcellet lungecancer).

Bendamustinhydrochlorid viste en aktivitetsprofil i humane tumorcellelinier, som var

forskellig fra andre alkylerende midlers. Den aktive substans viste ingen eller kun meget

ringe krydsresistens i humane tumorcellelinier med forskellige resistensmekanismer i det

mindste delvist på grund af forholdsmæssigt vedvarende interaktion med DNA. Derudover

er der i kliniske studier påvist, at der ikke er nogen komplet krydsresistens mellem

bendamustin og antracykliner, alkylerende midler eller rituximab. Antallet af undersøgte

patienter er dog lille.

Kronisk lymfatisk leukæmi

Indikationen til anvendelse for kronisk lymfatisk leukemi underbygges af et enkelt åbent

studie, hvor bendamustin sammenlignes med chlorambucil. 319 ikke tidligere behandlede,

men behandlingskrævende patienter med kronisk lymfatisk leukæmi Binet stadium B eller

C blev inkluderet i den prospektive, randomiserede multicenterundersøgelse.

Primærbehandling med bendamustinhydrochlorid 100 mg/m

intravenøst på dag 1 og 2

(BEN) blev sammenlignet med behandling med chlorambucil 0,8 mg/kg dag på dag 1 og

15 (CLB) for 6 forløb i begge arme. Patienterne fik allopurinol for at modvirke tumorlysis

syndrom.

Patienter med BEN-behandling har en signifikant længere gennemsnitlig progressionsfri

overlevelse end patienter med CLB-behandling (21,5 mod 8,3 måneder, p<0,0001 i den

seneste opfølgning). Total overlevelse var ikke statistisk signifikant forskellig (gennemsnit

blev ikke nået). Gennemsnitlig remissionsvarighed er 19 måneder med BEN- og 6 måneder

med CLB-behandling (p<0,0001). Sikkerhedsevalueringen i begge behandlingsarme viste

ingen uventede, uønskede virkninger i art eller frekvens. BEN-dosen blev reduceret hos 34

% af patienterne. Behandling med BEN blev afbrudt hos 3,9 % af patienterne på grund af

allergiske reaktioner.

Indolent non-Hodgkin-lymfom

Indikationen for indolent non-hodgkin-lymfom bygger på to ukontrollerede fase II

undersøgelser.

100 patienter med indolent B-celle non-Hodgkin-lymfom refraktær til rituximab mono-

eller kombinationsbehandling blev i den væsentlige prospektive, åbne multicenter-

undersøgelse behandlet med BEN monoterapi. Patienterne havde i gennemsnit haft 3

tidligere kemoterapiforløb eller biologiske behandlingsforløb. Gennemsnitstallet var 2 for

tidligere behandlingsforløb med rituximab. Patienterne viste ingen respons eller fremskridt

indenfor 6 måneder efter rituximab-behandling. Dosis bestod af BEN 120 mg/m²

intravenøst på dag 1 og 2 planlagt for mindst 6 forløb. Behandlingens varighed afhang af

respons (6 forløb planlagt). Den totale responsrate var 75 % inklusive 17 % komplette (CR

og CRu) og 58 % partielle respons vurderet af en uafhængig bedømmelseskommité. Den

gennemsnitlige varighed af remissionen var 40 uger. BEN var generelt veltolereret givet i

disse doser og efter dette tidsskema.

Indikationen underbygges yderligere af en anden prospektiv, åben multicenterundersøgelse

med 77 patienter. Patientsammensætningen var mere heterogen med blandt andet indolent

57463_spc.docx

Side 9 af 13

eller transformeret B-celle non-Hodgkin-lymfom refraktær til rituximab mono- eller

kombinationsbehandling. Patienterne havde ingen respons eller fremskridt indenfor 6

måneder efter eller havde en uheldig reaktion på forudgående rituximab behandling.

Patienterne fik i gennemsnit 3 tidligere kemoterapi eller biologiske behandlingsforløb.

Gennemsnitstal for forudgående rituximab-behandlingsforløb var 2. Den totale reponsrate

var 76 % med et gennemsnit for responsvarighed på 5 måneder (29 [95 % Cl 22,1, 43,1]

uger).

Myelomatose

131 patienter med fremskreden myelomatose (Durie-Salmon stadium II med progression

eller stadium III) blev inkluderet i en prospektiv, randomiseret, åben multicenter-

undersøgelse. Primærbehandling med bendamustinhydrochlorid i kombination med

prednison (BP) blev sammenlignet med behandling med melphalan og prednison (MP).

Hverken transplantations-egnethed eller tilstedeværelsen af comorbiditet spillede nogen

rolle for inklusion i undersøgelsen. Dosis bestod af bendamustinhydrochlorid 150 mg/m²

intravenøst på dag 1 og 2 eller melphalan 15 mg/m² intravenøst på dag 1, begge i

kombination med prednison. Behandlingens varighed afhang af respons og var i

gennemsnit 6,8 i BP og 8,7 forløb i MP gruppen.

Patienter i BP-behandling havde en længere gennemsnitlig progressionsfri overlevelse end

patienter i MP-behandling (15 [95 % Cl 12-21] versus 12 [95 % Cl 10-14] måneder)

(p=0,0566). Gennemsnitlig tid til manglende virkning af behandling var 14 måneder ved

BP og 9 måneder ved MP. Remissionsvarigheden var 18 måneder med BP- og 12 måneder

med MP-behandling. Forskellen i total overlevelse er ikke signifikant (35 måneder BP

versus 33 måneder MP). Tolerabiliteten i begge behandlingsarme var på linje med den

kendte sikkerhedsprofil for de respektive lægemidler med signifikant flere

dosisreduktioner i BP armen.

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

Fordeling

Eliminationshalveringstiden t

1/2ß

efter 30 minutters intravenøs infusion af 120 mg/m²

overflade i 12 forsøgspersoner var 28,2 minutter.

Efter 30 minutters intravenøs infusion er det centrale fordelingsvolumen 19,3 l. Under

steady-state betingelser efter intravenøs bolusinjektion var fordelingsvolumen 15,8 - 20,5 l.

Mere end 95 % af stoffet er bundet til plasmaproteiner (især albumin).

Biotransformation

Bendamustin udskilles hovedsageligt via hydrolyse til monohydroxy- og dihydroxy-

bendamustin. Dannelsen af N-desmethyl-bendamustin og gamma-hydroxy-bendamustin

via metabolisering i leveren involverer cytochrom P450 (CYP) 1A2 isoenzym. En anden

væsentlig metaboliseringsvej for bendamustin involverer konjugation med glutation.

In-vitro bendamustin hæmmer ikke CYP 1A4, CYP 2C9/10, CYP 2D6, CYP 2E1 og CYP

3A4.

Elimination

Middelværdien for den totale clearance efter 30 minutters intravenøs infusion af 120

mg/m² kropsoverflade i 12 forsøgspersoner var 639,4 ml/minut. Omkring 20 % af den

57463_spc.docx

Side 10 af 13

givne dosis blev genfundet i urinen inden for 24 timer. Mængder udskilt i urin var i

følgende rækkefølge monohydroxy-bendamustin > bendamustin > dihydroxy-bendamustin

> oxideret metabolit > N-desmethyl-bendamustin. Gennem galden udskilles især polære

metabolitter.

Nedsat leverfunktion

For patienter med 30-70 % tumorpåvirkning af leveren og let nedsat leverfunktion (serum

bilirubin < 1,2 mg/dl) var farmakokinetik ikke ændret. Der var ingen signifikante forskelle

fra patienter med normal lever- og nyrefunktion med hensyn til C

, AUC, t

1/2β

fordelingsvolumen og clearance. AUC og totalclearance for bendamustin er omvendt

proportional med serum bilirubin.

Nedsat nyrefunktion

Hos patienter med creatinin-clearance > 10 ml/min, inklusiv dialyseafhængige patienter,

kunne der ikke observeres signifikante forskelle fra patienter med normal lever- og

nyrefunktion med hensyn til C

, AUC, t

1/2β

, fordelingsvolumen og clearance.

Ældre personer

Forsøgspersoner på op til 84 år var inkluderet i de farmakokinetiske undersøgelser. Høj

alder påvirker ikke bendamustins farmakokinetik.

5.3

Prækliniske sikkerhedsdata

Bivirkninger som ikke er set i kliniske undersøgelser, men set i dyr ved

påvirkningsniveauer svarende til kliniske påvirkningsniveauer og med mulig relevans til

klinisk anvendelse var følgende:

Histologiske undersøgelser af hunde viste makroskopisk synlig hyperæmi af slimhinden og

blødninger i gastrointestinalkanalen. Mikroskopiundersøgelser viste udtalte forandringer i

det lymfatiske væv som indikerer immunosuppression og tubulære forandringer af nyrer og

testikler samt atrofiske, nekrotiske forandringer i prostataepitelet.

Dyrestudier har vist, at bendamustin er embryotoksisk og teratogent.

Bendamustin inducerer kromosomaberrationer og er mutagent in-vivo såvel som in-vitro. I

langtidsundersøgelser med hunmus er bendamustin karcinogent.

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

Mannitol

6.2

Uforligeligheder

Lægemidlet må ikke blandes med andre lægemidler undtagen dem, der er nævnt i pkt.

6.6.

6.3

Opbevaringstid

Før åbning: 2 år.

Rekonstitueret koncentrat

Pulveret skal rekonstitueres umiddelbart efter åbning af hætteglasset.

57463_spc.docx

Side 11 af 13

Det rekonstituerede koncentrat skal straks fortyndes med 0,9 % natriumchloridopløsning

(se pkt. 6.6).

Infusionsopløsning:

Kemisk og fysisk stabilitet efter rekonstitution og fortynding er dokumenteret i 3,5 timer

ved 25

C/60 % RH, ved normale lysforhold og 2 dage ved 2-8

C, beskyttet mod lys i

polyethylenposer.

Ud fra et mikrobiologisk synspunkt skal opløsningen bruges straks. Hvis det ikke anvendes

straks, er opbevaringstiden under anvendelse og opbevaringsbetingelserne forud for

anvendelse brugerens ansvar og vil normalt ikke være længere end 24 timer ved 2-8

C med

mindre rekonstitution/fortynding har fundet sted under kontrollerede og validerede

aseptiske betingelser.

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Uåbnet: Dette lægemiddel kræver ingen særlige opbevaringsbetingelser.

Opbevaringsbetingelser for det rekonstituerede eller fortyndede lægemiddel, se pkt. 6.3.

6.5

Emballagetyper og pakningsstørrelser

Brunt type-I hætteglas på 26 ml eller 60 ml med type I lyo-gummiprop og

aluminiumshætte med polypropylen skive. Hætteglassene opbevares i et beskyttende

hylster.

26 ml hætteglas indeholder 25 mg bendamustinhydrochlorid og findes i pakker med 1, 5,

10 og 20 hætteglas.

60 ml hætteglas indeholder 100 mg bendamustinhydrochlorid og findes i pakker med 1 og

5 hætteglas.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

6.6

Regler for destruktion og anden håndtering

Ved håndteringen af Bendamustin "Sigillata" skal inhalation, kontakt med hud eller

slimhinder undgås (anvend handsker, beskyttende tøj!). Kontaminerede steder på kroppen

skal vaskes omhyggeligt med vand og sæbe, øjne skal skylles med fysiologisk

saltopløsning. Det anbefales så vidt muligt at arbejde ved specielle sikkerhedsarbejdsborde

(laminar flow) med væskeuigennemtrængelig, sugende engangsfolie. Ansatte, som er

gravide, skal udelukkes fra arbejde med cytostatika.

Pulveret til koncentrat til infusionsvæske skal rekonstitueres i vand til injektionsvæske og

fortyndes med natriumchlorid 9 mg/ml (0,9 %) injektionsvæske og derefter indgives ved

intravenøs infusion. Der skal anvendes aseptisk teknik.

1. Rekonstitution

Hvert Bendamustin "Sigillata" hætteglas med 25 mg bendamustinhydrochlorid

rekonstitueres i 10 ml vand til injektionsvæske under omrystning.

Hvert Bendamustin "Sigillata" hætteglas med 100 mg bendamustinhydrochlorid

rekonstitueres i 40 ml vand til injektionsvæske under omrystning.

57463_spc.docx

Side 12 af 13

Det rekonstituerede koncentrat indeholder 2,5 mg bendamustinhydrochlorid pr. ml og er en

klar, farveløs væske.

2. Fortynding

Så snart opløsningen er klar (sædvanligvis efter 5-10 minutter), fortyndes den fulde

anbefalede dosis af Bendamustin "Sigillata" straks med 0,9 % NaCl-opløsning til et

slutvolumen på ca. 500 ml.

Bendamustin "Sigillata" skal fortyndes med 0,9 % NaCl-opløsning og ikke med andre

opløsninger til injektion.

3. Administration

Opløsningen indgives ved intravenøs infusion over 30-60 minutter.

Hætteglassene er kun til engangsbrug.

Lægemidlet må ikke anvendes, hvis der påvises synlige tegn på nedbrydning eller

beskadigelse af hætteglassene. Efter rekonstitution og fortynding, skal produktet inspiceres

visuelt for partikler eller misfarvning. Opløsningen må kun anvendes, hvis opløsningen er

klar og fri for partikler.

Emballage og ikke anvendt lægemiddel skal bortskaffes i henhold til lokale forskrifter.

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Sigillata Limited

Fourth Floor

20 Margaret Street

London, W1W 8RS

Storbritannien

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE)

57463

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE

17. marts 2015

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

19. januar 2018

57463_spc.docx

Side 13 af 13

Andre produkter

search_alerts

share_this_information