Avandia

B. INDLÆGSSEDDEL

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

INDLÆGSSEDDEL: INFORMATION TIL BRUGEREN

AVANDIA 2 mg filmovertrukne tabletter

AVANDIA 4 mg filmovertrukne tabletter

AVANDIA 8 mg filmovertrukne tabletter

rosiglitazon

Læs denne indlægsseddel grundigt inden du begynder at tage medicinen.

Gem indlægssedlen. Du kan få brug for at læse den igen.

Spørg lægen eller på apoteket, hvis der er mere, du vil vide.

Lægen har ordineret Avandia til dig personligt. Lad derfor være med at give Avandia til andre.

Det kan være skadeligt for andre, selvom de har de samme symptomer, som du har.

Tal med lægen eller apoteket, hvis en bivirkning bliver værre, eller du får bivirkninger,

som ikke er nævnt her.

Oversigt over indlægssedlen

1.

Virkning og anvendelse

2.

Det skal du vide, før du begynder at tage Avandia

3.

Sådan skal du tage Avandia

4.

Bivirkninger

5.

Opbevaring

6.

Yderligere oplysninger

1.

VIRKNING OG ANVENDELSE

Avandia anvendes til behandling af type 2-diabetes.

Personer med type 2-diabetes producerer ikke

nok insulin (et hormon som regulerer blodsukkeret) eller reagerer ikke normalt på den insulin, som

deres krop producerer. Ved at hjælpe din krop til bedre at kunne udnytte den insulin, kroppen

producerer, hjælper Avandia med at sænke dit blodsukker til et normalt niveau.

Avandia kan anvendes alene eller sammen med andre lægemidler til behandling af diabetes (såsom

metformin eller et sulfonylurinstof).

2.

DET SKAL DU VIDE, FØR

DU BEGYNDER AT TAGE AVANDIA

Det er vigtigt, at du følger din læges råd om diæt og levestil. Dette vil sammen med Avandia hjælpe

med til at holde din diabetes under kontrol.

Tag ikke Avandia:

hvis du er overfølsom

allergisk

) over for rosiglitazon eller et af de øvrige indholdsstoffer i

Avandia (

se afsnit 6

hvis du har haft et hjertetilfælde eller alvorlige hjertekramper

, som behandles på hospital

hvis du har en hjertelidelse

eller tidligere har haft det

hvis du har en leversygdom

hvis du har haft diabetisk ketoacidose

(en komplikation til diabetes, der medfører hurtigt

vægttab, kvalme eller opkastning).

Tal med din læge,

hvis du mener nogen af disse gælder for dig.

Tag ikke Avandia.

Vær ekstra forsigtig med at tage Avandia

Avandia bør ikke anvendes af personer under 18 år,

da virkningen er ukendt hos denne

patientgruppe.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

Hvis du har angina

(brystsmerter) eller perifer arteriel sygdom (nedsat blodomløb i benene):

Tal med din læge.

Det er ikke sikkert, at Avandia er den rigtige behandling til dig.

Vær opmærksom på

Avandia kan, ligesom andre lægemidler til behandling af diabetes, forværre eksisterende tilstande eller

forårsage alvorlige bivirkninger. For at mindske risikoen for problemer, skal du være særlig

opmærksom på visse symptomer, mens du tager Avandia. Se

“Bivirkninger du skal være opmærksom

på”

i afsnit 4

Ægløsning

Kvinder, som er infertile på grund af polycystisk ovariesyndrom, skal være opmærksomme på, at

ægløsningen kan blive genetableret under behandling med Avandia. Hvis dette er tilfældet for dig, skal

du bruge prævention for at undgå graviditet (

se ”Graviditet og amning” senere i afsnit 2

Brug af anden medicin

Fortæl det altid til lægen eller på apoteket, hvis du bruger anden medicin, har brugt det for nylig eller

hvis du starter med at tage ny medicin. Dette gælder også naturmedicin og anden medicin, som ikke er

købt på recept.

Specielt forventes det, at følgende lægemidler vil påvirke dit blodsukker:

gemfibrozil (anvendes til at

sænke kolesterol

rifampicin (anvendes til at behandle

tuberkulose

og andre infektioner).

Fortæl det til din læge eller på apoteket, hvis du tager nogen af disse.

Dit blodsukker vil blive

tjekket, og din dosis af Avandia skal måske ændres.

Graviditet og amning

Avandia bør ikke anvendes under graviditet.

Hvis du er gravid, eller der er mulighed for at du

kan være det, skal du fortælle det til din læge.

Du må ikke amme

, mens du tager Avandia. Indholdsstofferne kan blive udskilt i modermælken

og skade dit barn.

Trafik- og arbejdssikkerhed

Dette lægemiddel påvirker ikke evnen til at færdes sikkert i trafikken eller bruge maskiner.

Avandia indeholder Lactose

Avandia-tabletter indeholder en lille mængde lactose. Patienter, som ikke kan tåle lactose eller som

har en sjælden arvelig sygdom med galactoseintolerans, som har Lapps laktase mangel eller glucose-

galactose malabsorption,

bør ikke anvende dette lægemiddel.

3.

SÅDAN SKAL DU TAGE AVANDIA

Tag altid Avandia tabletter nøjagtigt efter lægens anvisning. Tag ikke mere end lægen har anbefalet.

Er du i tvivl, så spørg lægen eller apoteket.

Hvor meget skal du tage

Den sædvanlige startdosis

er 4 mg pr. dag. Denne dosis kan tages som en 4 mg tablet en gang daglig

eller som en 2 mg tablet to gange daglig.

Efter 8 uger kan din læge vurdere, at din dosis skal øges. Den maksimale dosis er 8 mg Avandia pr.

dag.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

Sådan skal du tage

Synk tabletterne med vand.

Avandia kan tages sammen med et måltid eller på tom mave.

Tag tabletterne på samme tidspunkt hver dag og følg din læges råd om diæt.

Hvis du har taget for meget Avandia

Kontakt lægen eller apoteket, hvis du kommer til at tage for mange tabletter.

Hvis du har glemt at tage Avandia

Du må ikke tage en dobbeltdosis som erstatning for den glemte tablet. Tag blot næste tablet på det

planlagte tidspunkt.

Hvis du holder op med at tage Avandia

Tag Avandia så længe som lægen anbefaler det. Hvis du holder op med at tage Avandia, vil dit

blodsukker ikke længere være under kontrol, og du kan blive utilpas. Tal med din læge, hvis du ønsker

at stoppe behandlingen.

4.

BIVIRKNINGER

Avandia kan som al anden medicin give bivirkninger, men ikke alle får bivirkninger.

Bivirkninger du skal være opmærksom på

Allergiske reaktioner:

Disse forekommer meget sjældent hos personer, som tager Avandia.

Symptomerne omfatter:

hævet og kløende udslæt (

nældefeber

hævelse, nogen gange af ansigt eller mund (

angioødem

), hvilket kan medføre

vejrtrækningsproblemer

kollaps.

Kontakt straks en læge,

hvis du får nogen af disse symptomer.

Stop med at tage Avandia.

Væskeophobning og hjerteinsufficiens:

Avandia kan være årsag til, at der ophobes væske i din krop,

hvilket medfører hævelse og vægtøgning. Ekstra kropsvæske kan forværre eksisterende hjertelidelser

eller medføre hjerteinsufficiens. Risikoen er større, hvis du også tager andre lægemidler til behandling

af din diabetes (såsom insulin), hvis du har nyreproblemer eller hvis du er over 65 år.

Tjek din vægt

jævnligt. Hvis den pludselig stiger, skal du fortælle det til din læge.

Symptomerne på

hjerteinsufficiens omfatter:

åndenød og opvågnen i løbet af natten pga. åndenød

hurtig træthed efter let fysisk aktivitet såsom gang

hurtig vægtøgning

hævede ankler eller fødder.

Fortæl det til lægen så hurtigt som muligt,

hvis du får nogen af disse symptomer – både hvis

symptomerne forekommer for første gang eller hvis de bliver værre.

Lavt blodsukker

hypoglykæmi

): Hvis du tager Avandia i kombination med andre lægemidler til

behandling af diabetes, er der risiko for, at dit blodsukker falder ned under det normale niveau. De

første symptomer på lavt blodsukker er:

rysten, sved, besvimelse

nervøsitet, hjertebanken

sult.

Symptomerne kan blive alvorlige og medføre forvirring og bevidstløshed.

Fortæl det til lægen så hurtigt som muligt,

hvis du får nogen af disse symptomer. Måske skal

dosis af dine lægemidler nedsættes.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

Leverproblemer:

Inden og i løbet af behandlingen med Avandia, vil din læge tage blodprøver for at

tjekke din leverfunktion. Følgende symptomer kan være tegn på leverproblemer:

kvalme og opkastning

mavesmerter

appetitløshed

mørk urin.

Fortæl det til lægen så hurtigt som muligt,

hvis du får disse symptomer.

Øjenlidelser:

Diabetespatienter kan opleve problemer i form af hævelse af retina i det bagerste af øjet,

hvilket kan medføre synsforstyrrelser (

maculaødem

). Nye tilfælde eller forværring af maculaødem er i

enkelte tilfælde set hos patienter i behandling med Avandia og tilsvarende lægemidler.

Tal med lægen,

hvis du har bekymringer vedrørende dit syn.

Knoglebrud:

Knoglebrud kan forekomme hos patienter med diabetes. Risikoen kan være større hos

patienter, der har taget Avandia i mere end et år, især hos kvinder. Det mest almindelige er brud i

fødderne, hænderne og armene.

Almindelige bivirkninger

Disse kan påvirke

op til 1 ud af 10

patienter:

brystsmerter (

angina

knoglebrud

fald i antallet af røde blodlegemer (

anæmi

lille stigning af kolesterol i blodet, øget fedtindhold i blodet

øget vægt, øget appetit

forstoppelse

hævelse (

ødem

) på grund af væskeophobning.

Sjældne bivirkninger

Disse kan påvirke

op til 1 ud af 1.000

patienter:

væske i lungerne (

lungeødem

), som kan forårsage stakåndethed

hjerteinsufficiens

hævelse af retina i det bagerste af øjet (

maculaødem

nedsat leverfunktion (

forhøjede leverenzymer

Meget sjældne bivirkninger

Disse kan påvirke

op til 1 ud af 10.000

patienter:

allergiske reaktioner

hurtig og voldsom vægtøgning på grund af væskeophobning.

Hvis du får bivirkninger

Tal med lægen eller apoteket,

hvis en bivirkning er generende eller bliver værre eller du får

bivirkninger, som ikke er nævnt her.

5.

OPBEVARING

Opbevares utilgængeligt for børn.

Brug ikke Avandia efter den udløbsdato, der står på pakningen.

Dette lægemiddel kræver ingen særlige forholdsregler vedrørende opbevaringen.

Spørg på apoteket, hvordan du skal aflevere medicinrester. Af hensyn til miljøet må du ikke smide

medicinrester i afløbet, toilettet eller skraldespanden.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

6.

YDERLIGERE OPLYSNINGER

Avandia indeholder

Det aktive stof er rosiglitazon. Avandia findes i forskellige styrker. Hver tablet indeholder enten 2 mg,

4 mg eller 8 mg rosiglitazon.

De øvrige indholdsstoffer er natriumstivelsesglycollat (type A), hypromellose, hypromellose 6cP,

mikrokrystallinsk cellulose, lactosemonohydrat, magnesiumstearat, titandioxid (E171), macrogol

3000, glyceroltriacetat og rød jernoxid (E172). 4 mg tabletten indeholder desuden renset talkum og gul

jernoxid (E172).

Udseende og pakningsstørrelser

Avandia 2 mg

tabletter er lyserøde og præget ”GSK” på den ene side og ”2” på den anden.

Tabletterne findes i blisterpakninger indeholdende 56, 112, 168 og 180 filmovertrukne tabletter eller

som 56 filmovertrukne tabletter i enkeltdosis blister (unit dose).

Avandia 4 mg

tabletter er orange og præget ”GSK” på den ene side og ”4” på den anden. Tabletterne

findes i blisterpakninger indeholdende 7, 28, 56, 84, 90 og 112 filmovertrukne tabletter eller som 56

filmovertrukne tabletter i enkeltdosis blister (unit dose).

Avandia 8 mg

tabletter er rødbrune og præget ”GSK” på den ene side og ”8” på den anden.

Tabletterne findes i blisterpakninger indeholdende 7, 28, 84, 90 og 112 filmovertrukne tabletter.

Ikke alle pakningsstørrelser eller tabletstyrker er nødvendigvis markedsført.

Indehaveren af markedsføringstilladelsen:

SmithKline Beecham Ltd, 980 Great West Road,

Brentford, Middlesex, TW8 9GS, Storbritannien.

Fremstiller:

Glaxo Wellcome Production, ZI du Terras, 53100 Mayenne, Frankrig.

eller

Glaxo Wellcome S.A., Avenida de Extremadura 3, 09400 Aranda de Duero, Burgos, Spanien.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

Hvis du vil have yderligere oplysninger om Avandia, skal du henvende dig til den lokale repræsentant:

België/Belgique/Belgien

GlaxoSmithKline s.a./n.v.

Tél/Tel: + 32 (0)2 656 21 11

Luxembourg/Luxemburg

GlaxoSmithKline s.a./n.v.

Belgique/Belgien

Tél/Tel: + 32 (0)2 656 21 11

България

ГлаксоСмитКлайн ЕООД

Teл.: + 359 2 953 10 34

Magyarország

GlaxoSmithKline Kft.

Tel.: + 36 1 225 5300

Česká republika

GlaxoSmithKline s.r.o.

Tel: + 420 222 001 111

gsk.czmail@gsk.com

Malta

GlaxoSmithKline Malta

Tel: + 356 21 238131

Danmark

GlaxoSmithKline Pharma A/S

Tlf: + 45 36 35 91 00

dk-info@gsk.com

Nederland

GlaxoSmithKline BV

Tel: + 31 (0)30 6938100

nlinfo@gsk.com

Deutschland

GlaxoSmithKline GmbH & Co. KG

Tel.: + 49 (0)89 36044 8701

produkt.info@gsk.com

Norge

GlaxoSmithKline AS

Tlf: + 47 22 70 20 00

firmapost@gsk.no

Eesti

GlaxoSmithKline Eesti OÜ

Tel: + 372 6676 900

estonia@gsk.com

Österreich

GlaxoSmithKline Pharma GmbH

Tel: + 43 (0)1 97075 0

at.info@gsk.com

Ελλάδα

GlaxoSmithKline A.E.B.E.

Τηλ: + 30 210 68 82 100

Polska

GlaxoSmithKline Pharmaceuticals S.A.

Tel.: + 48 (0)22 576 9000

España

GlaxoSmithKline, S.A.

Tel: + 34 902 202 700

es-ci@gsk.com

Portugal

GlaxoSmithKline – Produtos Farmacêuticos, Lda

Tel: + 351 21 412 95 00

FI.PT@gsk.com

France

Laboratoire GlaxoSmithKline

Tél.: + 33 (0)1 39 17 84 44

diam@gsk.com

România

GlaxoSmithKline (GSK) S.R.L.

Tel: + 4021 3028 208

Ireland

GlaxoSmithKline (Ireland) Limited

Tel: + 353 (0)1 4955000

Slovenija

GlaxoSmithKline d.o.o.

Tel: + 386 (0)1 280 25 00

medical.x.si@gsk.com

Ísland

GlaxoSmithKline ehf.

Sìmi: + 354 530 3700

Slovenská republika

GlaxoSmithKline Slovakia s. r. o.

Tel: + 421 (0)2 48 26 11 11

recepcia.sk@gsk.com

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

Italia

GlaxoSmithKline S.p.A.

Tel: + 39 (0)45 9218 111

Suomi/Finland

GlaxoSmithKline Oy

Puh/Tel: + 358 (0)10 30 30 30

Finland.tuoteinfo@gsk.com

Κύπρος

GlaxoSmithKline Cyprus Ltd

Τηλ: + 357 22 39 70 00

Sverige

GlaxoSmithKline AB

Tel: + 46 (0)31 67 09 00

info.produkt@gsk.com

Latvija

GlaxoSmithKline Latvia SIA

Tel: + 371 67312687

lv-epasts@gsk.com

United Kingdom

GlaxoSmithKline UK

Tel: + 44 (0)800 221441

customercontactuk@gsk.com

Lietuva

GlaxoSmithKline Lietuva UAB

Tel: + 370 5 264 90 00

info.lt@gsk.com

Denne indlægsseddel blev senest godkendt

Du kan finde yderligere information om Avandia på Det europæiske Lægemiddelagenturs (EMEAs)

hjemmeside http://www.ema.europa.eu/

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

BILAG I

PRODUKTRESUME

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

AVANDIA 2 mg filmovertrukne tabletter.

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Hver tablet indeholder rosiglitazonmaleat svarende til 2 mg rosiglitazon.

Hjælpestoffer:

Indeholder lactose (hver tablet indeholder ca. 108 mg).

Alle hjælpestoffer er anført under afsnit 6.1.

3.

LÆGEMIDDELFORM

Filmovertrukken tablet

Lyserøde filmovertrukne tabletter præget med "GSK" på den ene side og "2" på den anden side.

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

Rosiglitazon er indiceret ved behandling af type 2-diabetes:

monoterapi

til patienter (særligt overvægtige patienter), som er utilstrækkeligt kontrolleret på diæt og ved

motion, og for hvem metformin er et uhensigtsmæssigt behandlingsvalg på grund af

kontraindikationer eller intolerans.

kombinationsbehandling

metformin, til patienter (særligt overvægtige patienter) med insufficient glykæmisk kontrol

trods maksimal tolereret dosis af monoterapi med metformin.

et sulfonylurinstof, kun til patienter med insufficient glykæmisk kontrol trods monoterapi med

et sulfonylurinstof, og som har udvist intolerance over for metformin eller for hvem metformin

er kontraindiceret.

tripel-kombinationsbehandling

metformin og et sulfonylurinstof, til patienter (særligt overvægtige patienter) med insufficient

glykæmisk kontrol trods kombinationsbehandling (se afsnit 4.4).

4.2

Dosering og indgivelsesmåde

Rosiglitazonbehandling påbegyndes sædvanligvist med 4 mg/dag. Denne dosis kan øges til 8 mg/dag

efter 8 uger, hvis en bedre glykæmisk kontrol er påkrævet. Til patienter, som får rosiglitazon i

kombination med et sulfonylurinstof, bør øgning af rosiglitazon til 8 mg/dag foretages med

forsigtighed og i forbindelse med passende kliniske evaluering for at vurdere patientens risiko for at

udvikle bivirkninger, der er relateret til væskeretention (se afsnit 4.4 og 4.8).

Rosiglitazon kan indgives en eller to gange daglig.

Rosiglitazon kan tages sammen med eller uden mad.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

Ældre (se afsnit 4.4 Væskeretention og hjerteinsufficiens):

Dosisjustering er ikke påkrævet hos ældre.

Patienter med nedsat nyrefunktion (se afsnit 4.4 Væskeretention og hjerteinsufficiens):

Dosisjustering er ikke påkrævet hos patienter med mild og moderat renal insufficiens. Begrænsede

data for patienter med alvorlig renal insufficiens (kreatinin clearance < 30 ml/min) er tilgængelige.

Rosiglitazon bør derfor anvendes med forsigtighed hos disse patienter.

Patienter med nedsat leverfunktion:

Rosiglitazon bør ikke anvendes til patienter med nedsat leverfunktion.

Børn og unge:

Der er ingen tilgængelige oplysninger om brugen af rosiglitazon hos personer under 10 år. For børn

mellem 10 og 17 år er der begrænsede data om rosiglitazon som monoterapi (se afsnit 5.1 og 5.2). De

tilgængelige data støtter ikke virkningen hos børn, og derfor anbefales brugen ikke.

4.3

Kontraindikationer

Brug af rosiglitazon er kontraindiceret til patienter med:

overfølsomhed over for rosiglitazon eller over for et eller flere af hjælpestofferne

svigtende hjertefunktion eller en anamnese med hjerteinsufficiens (NYHA klasse I til IV)

akut koronarsyndrom (ustabil angina, NSTEMI og STEMI) (se afsnit 4.4)

nedsat leverfunktion

diabetisk ketoacidose eller diabetisk præ-koma.

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Væskeretention og hjerteinsufficiens

Thiazolidinedioner kan forårsage væskeretention, som kan forværre eller fremskynde tegn og

symptomer på kongestivt hjerteinsufficiens. Rosiglitazon kan forårsage dosis-afhængig

væskeretention. Væskeretentionens mulige medvirken til vægtøgning bør vurderes individuelt, da

hurtig og voldsom vægtøgning i meget sjældne tilfælde er rapporteret som tegn på væskeretention.

Alle patienter, specielt patienter som samtidigt behandles med insulin eller et sulfonylurinstof,

patienter med risiko for hjerteinsufficiens og patienter med reducerede kardiale reserver, bør

overvåges for tegn og symptomer på bivirkninger, der er relateret til væskeretention, herunder

vægtøgning og hjerteinsufficiens. Hvis rosiglitazon anvendes i kombination med metformin og

insulin, anbefales det at øge overvågningen af patienten. Rosiglitazon bør seponeres, såfremt der

opstår klinisk forringelse i den kardiale status.

Hjerteinsufficiens blev også rapporteret hyppigere hos patienter, der tidligere har haft

hjerteinsufficiens, ligesom ødem og hjerteinsufficiens blev rapporteret hyppigere hos ældre patienter

og hos patienter med mild eller moderat nyresvigt. Der bør udvises forsigtighed ved behandling af

patienter over 75 år på grund af den begrænsede erfaring med behandling af disse patienter. Eftersom

NSAID og rosiglitazon er associeret med væskeretention, kan samtidig administration forhøje risikoen

for ødem.

Kombination med insulin

I kliniske undersøgelser er der observeret en øget forekomst af hjerteinsufficiens, når rosiglitazon

anvendes i kombination med insulin. Insulin og rosiglitazon er begge forbundet med væskeretention,

og samtidig administration kan øge risikoen for ødem og iskæmisk hjertesygdom. Insulin bør kun

tilføjes til etableret behandling med rosiglitazon i exceptionelle tilfælde og under tæt overvågning.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

Myokardieiskæmi

En retrospektiv analyse af de samlede data fra 42 kortvarige kliniske forsøg antydede, at behandling

med rosiglitazon kan sættes i forbindelse med en øget risiko for myokardieiskæmi. Men alt i alt er de

foreliggende data om risikoen for myokardieiskæmi inkonklusive (se afsnit 4.8). Der er begrænsede

oplysninger fra kliniske forsøg hos patienter med iskæmisk hjertesygdom og/eller perifer karsygdom.

For en sikkerheds skyld bør rosiglitazon derfor ikke anvendes til disse patienter, specielt ikke til

patienter med symptomer på iskæmisk hjertesygdom.

Akut koronarsyndrom (AKS)

Der har ikke været inkluderet patienter med AKS i kontrollerede kliniske forsøg med rosiglitazon. I

betragtning af risikoen for udvikling af hjerteinsufficiens bør behandling med rosiglitazon ikke

initieres hos patienter med akut hjertetilfælde, og det bør seponeres i den akutte fase (se afsnit 4.3).

Monitorering af leverfunktionen

Der har været sjældne rapporter med hepatocellulær dysfunktion, set under erfaringerne efter

markedsføringen (se afsnit 4.8). Der er begrænset erfaring med rosiglitazon hos patienter med

forhøjede leverenzymer (ALAT > 2.5X øvre grænse for normal). Derfor bør leverenzymer kontrolleres

forud for indledning af terapi med rosiglitazon hos alle patienter. Herefter kontrolleres lever-

enzymerne, af og til, baseret på klinisk vurdering. Terapi med rosiglitazon bør ikke indledes hos

patienter med forhøjet baselineniveau af leverenzymer (ALAT

>

2.5x øvre grænse for normal) eller

med hvilken som helst anden evidens på leversygdom. Hvis ALAT niveauet stiger til

>

3x øvre grænse

for normal under rosiglitazon terapi, bør leverenzymerne kontrolleres igen så hurtigt som muligt. Hvis

ALAT niveauet forbliver

>

3x øvre grænse for normal, bør terapien seponeres. Hvis en patient udvikler

symptomer, som tyder på hepatisk dysfunktion, herunder uforklarlig kvalme, opkastninger, abdominal

smerte, træthed, anoreksi og/eller mørk urin, bør leverenzymerne kontrolleres. Beslutningen om at

lade patienten fortsætte i terapi med rosiglitazon bør styres af en klinisk vurdering baseret på løbende

laboratorieundersøgelser. Hvis gulsot observeres, bør terapien med lægemidlet seponeres.

Øjenlidelser

Nye tilfælde og forværring af diabetisk maculaødem med synsforstyrrelser, er beskrevet i post-

marketing rapporter hos patienter i behandling med thiazolider, herunder rosiglitazon. Størstedelen af

disse patienter har endvidere rapporteret perifert ødem. Det er usikkert, om der er en direkte

sammenhæng mellem behandling med rosiglitazon og makulaødem, men den udskrivende læge bør

være advaret om muligheden for makulaødem, hvis patienterne klager over synsforstyrrelser, og

henvisning til øjenlæge bør overvejes.

Vægtøgning

I kliniske undersøgelser med rosiglitazon har der været evidens for dosis-relateret vægtøgning.

Vægtøgningen var større, når rosiglitazon blev anvendt i kombination med insulin. Vægten skal nøje

overvåges, da vægtøgning kan medføre væskeretention, der kan være associeret med

hjerteinsufficiens.

Anæmi

Behandling med rosiglitazon er associeret med en dosis-relateret reduktion i hæmoglobinniveauet. Hos

patienter med lavt baselineniveau for hæmoglobin før indledning af terapi findes en forhøjet risiko for

anæmi under behandling med rosiglitazon.

Hypoglykæmi

Patienter, der får rosiglitazon i kombination med et sulfonylurinstof eller insulin, kan have risiko for

dosis-relateret hypoglykæmi. Det kan være nødvendigt at øge overvågningen af patienten og at

reducere dosis af sulfonylurinstof/insulin.

Tripel-kombinationsbehandling

Brug af rosiglitazon som tripel-kombinationsbehandling, i kombination med metformin og et

sulfonylurinstof, kan være associeret med øget risiko for væskeretention og hjerteinsufficiens, såvel

som hypoglykæmi (se afsnit 4.8). Øget monitorering af patienten anbefales og justering af

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

sulfonylurinstof dosis kan være nødvendig. Beslutningen om at påbegynde tripel-

kombinationsbehandling bør inkludere en overvejelse om alternativt at skifte patienter over på insulin.

Knoglelidelser

Langtidsforsøg viser en øget forekomst af frakturer hos især kvindelige patienter, der blev behandlet

med rosiglitazon (se afsnit 4.8). De fleste frakturer forekom i overekstremiteter og distale

underekstremiteter. Hos kvinder blev den øgede forekomst observeret efter et års behandling og

varede ved gennem resten af langtidsbehandlingen. Der skal tages hensyn til risikoen for frakturer hos

især kvindelige patienter ved behandling med rosiglitazon.

Andet

Der er blevet givet rosiglitazon til præmenopausale kvinder i kliniske undersøgelser. Skønt en

hormonal ubalance er set i prækliniske undersøgelser (se afsnit 5.3), så er der ikke observeret

signifikante uønskede effekter i forbindelse med menstruelle forstyrrelser. Som en konsekvens af

forbedret insulinsensitivitet kan ovulationen genetableres hos patienter, som er anovulatoriske på

grund af insulinresistens. Patienter bør være opmærksomme på risikoen for graviditet, og hvis en

patient ønsker at blive gravid, eller hvis graviditet opstår, bør behandlingen seponeres (se afsnit 4.6).

Rosiglitazon bør anvendes med forsigtighed hos patienter med alvorlig nyreinsufficiens (kreatinin

clearance < 30 ml/min).

Rosiglitazon bør anvendes med forsigtighed under samtidig administration af CYP2C8 inhibitorer

(f.eks. gemfibrozil) eller inducerende stoffer (f.eks. rifampicin). Glykæmisk kontrol bør monitoreres

tæt. Justering af rosiglitazon dosis inden for den anbefalede dosering eller ændringer i diabetisk

behandling bør overvejes (se afsnit 4.5).

AVANDIA tabletter indeholder lactose og bør derfor ikke anvendes til patienter med sjældne arvelige

problemer med galactoseintolerance, Lapp lactasemangel eller glucose-galactose malabsorption.

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

In vitro

-studier har vist, at rosiglitazon primært metaboliseres af CYP2C8 og af CYP2C9 i mindre

omfang.

Samtidig administration af rosiglitazon og gemfibrozil (en hæmmer af CYP2C8) resulterede i en

tofoldig stigning i rosiglitazon plasmakoncentrationer. Da der er risiko for en stigning i dosis-

relaterede bivirkninger, kan det være nødvendigt at reducere dosis af rosiglitazon. Tæt monitorering af

glykæmisk kontrol bør overvejes (se afsnit 4.4).

Samtidig administration af rosiglitazon og rifampicin (en inducer af CYP2C8) resulterede i et fald på

66 % i rosiglitazon plasmakoncentrationer. Det kan ikke udelukkes at andre inducerende stoffer (f.eks.

phenytoin, carbamazepin, phenobarbital og perikum) også påvirker effekten af rosiglitazon. Det kan

være nødvendigt at øge dosis af rosiglitazon. Tæt monitorering af glykæmisk kontrol bør overvejes (se

afsnit 4.4).

Klinisk signifikante interaktioner med CYP2C9-substrater eller inhibitorer kan ikke forventes.

Samtidig administration af de orale antidiabetiske præparater metformin, glibenclamid og acarbose

resulterede ikke i nogen klinisk relevant farmakokinetisk interaktion med rosiglitazon. Moderat

indtagelse af alkohol sammen med rosiglitazon har ingen effekt på den glykæmiske kontrol.

Der er ikke observeret klinisk relevante interaktioner med digoxin, CYP2C9-substratet warfarin,

CYP3A4-substraterne nifedipine, ethinylestradiol eller norethisteron ved samtidig administration af

rosiglitazon.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

4.6

Graviditet og amning

Rosiglitazon passerer den humane placenta og er detekterbar i fostervæv. Der foreligger ikke

tilstrækkelige data fra brugen af rosiglitazon hos gravide kvinder. Dyreforsøg har påvist

reproduktionstoksicitet (se afsnit 5.3). Den potentielle risiko for mennesker er ukendt.

Rosiglitazon bør ikke anvendes under graviditet.

Rosiglitazon er blevet påvist i mælken hos forsøgsdyr. Det vides ikke, om amning vil kunne medføre,

at barnet eksponeres for lægemidlet. Rosiglitazon bør derfor ikke anvendes af kvinder, som ammer.

4.7

Virkning på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner

AVANDIA påvirker ikke eller i ubetydelig grad evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner.

4.8

Bivirkninger

Data fra kliniske undersøgelser

Bivirkninger fra hvert behandlingsregime er listet under organklasser og absolutte frekvenser. For

dosisrelaterede bivirkninger vil frekvensen afspejle den høje dosis af rosiglitazon. Frekvenskategorier

gør ikke rede for andre faktorer, herunder varighed af undersøgelsen, allerede kendte fysiske tilstande

og baseline karakteristika for patienterne. Frekvenskategorierne tildelt bivirkninger baseret på

erfaringer fra kliniske undersøgelser afspejler ikke nødvendigvis frekvensen af bivirkninger opstået

under normal klinisk praksis. Frekvensen er defineret som: meget almindelig (

1/10), almindelig

1/100, < 1/10) og ikke almindelig (

1/1.000, < 1/100)

Tabel 1 viser de bivirkninger, der er angivet i en oversigt over kliniske undersøgelser med mere end

5.000 patienter i behandling med rosiglitazon. Inden for hver organklasse er bivirkninger ved

rosiglitazon i monoterapi listet med faldende frekvens. Inden for hver enkelt frekvensgruppe er

bivirkningerne opstillet efter, hvor alvorlige, de er. De alvorligste bivirkninger er anført først.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

Tabel 1. Frekvens af bivirkninger identificeret under kliniske undersøgelser

Bivirkning

Frekvens af bivirkning under behandlingsregime

RSG

RSG + MET

RSG + SU

RSG +MET

+SU

Blod og lymfesystem

anæmi

Almindelig

Almindelig

Almindelig

Almindelig

leukopeni

Almindelig

trombocytopeni

Almindelig

granulocytopeni

Almindelig

Metabolisme og ernæring

hypercholesterolæmi

Almindelig

Almindelig

Almindelig

Almindelig

hypertriglyceridæmi

Almindelig

Almindelig

hyperlipidæmi

Almindelig

Almindelig

Almindelig

Almindelig

vægtøgning

Almindelig

Almindelig

Almindelig

Almindelig

øget appetit

Almindelig

Ikke almindelig

hypoglykæmi

Almindelig

Meget

Almindelig

Meget

Almindelig

Nervesystemet

svimmelhed*

Almindelig

Almindelig

hovedpine*

Almindelig

Hjerte

hjerteinsufficiens

Almindelig

Almindelig

Almindelig

hjerteiskæmi

Almindelig

Almindelig

Almindelig

Almindelig

Mave-tarmkanalen

obstipation

Almindelig

Almindelig

Almindelig

Almindelig

Knogler, led, muskler og bindevæv

frakturer

Almindelig

Almindelig

Almindelig

myalgi*

Almindelig

Almene symptomer og reaktioner på administrationsstedet

ødem

Almindelig

Almindelig

Meget

Almindelig

Meget

Almindelig

RSG - Rosiglitazon monoterapi; RSG + MET - Rosiglitazon med metformin; RSG + SU -

Rosiglitazon med sulfonylurinstof; RSG + MET + SU - Rosiglitazon med metformin og

sulfonylurinstof

*Frekvenskategorien for baggrundshyppigheden af disse bivirkninger, som er taget fra placebo gruppe

data fra kliniske undersøgelser, er ”Almindelig”.

Hyperkolesterolæmi var rapporteret hos op til 5,3 % af patienter behandlet med rosiglitazon

(monoterapi, dobbelt- eller tripelterapi). Det forhøjede totale cholesterolniveau blev forbundet med en

forøgelse i både LDLc og HDLc, men forholdet af total cholesterol:HDLc var uændret eller forbedret i

langtidsundersøgelser. Overordnet var disse stigninger generelt milde til moderate og som regel var

behandlingsstop ikke nødvendigt.

Når rosiglitazon gives i kombination med sulfonylurinstof (enten i kombinationens- eller i tripel-

kombinationsbehandling), er der set en stigning i antallet af hjerteinsufficiens. Forekomsten er højere

ved 8 mg rosiglitazon sammenlignet med 4 mg rosiglitazon (som total daglig dosis).

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

Forekomsten af hjerteinsufficiens i det dobbeltblinde hovedstudie var 1,4 % ved tripel-

kombinationsbehandling, sammenlignet med 0,4 % for metformin og sulfonylurinstof

kombinationsbehandling. Forekomsten af hjerteinsufficiens ved kombination med insulin (rosiglitazon

gives for at understøtte insulinbehandling) var 2,4 % sammenlignet med 1,1 % for insulin givet alene.

Ydermere har en placebokontrolleret etårig undersøgelse af patienter, der lider af kongestiv

hjerteinsufficiens NYHA klasse I-II, vist en forværring eller mulig forværring af hjerteinsufficiens hos

6,4 % af patienterne i behandling med rosiglitazon, sammenlignet med 3,5 % for placebo.

I en retrospektiv analyse af de samlede data fra 42 kortvarige kliniske undersøgelser var forekomsten af

hændelser, der var associeret med hjerteiskæmi, højere for behandlingsregimer med rosiglitazon end for

komparatorerne, der bestod af både aktive stoffer og placebo. Forekomsten var hhv. 2,00 % for rosiglitazon over

for 1,53 % for komparatorerne [hazard ratio (HR) 1,30 (95 % konfidensinterval (CI) 1,004 – 1,69)]. Risikoen var

øget i de tilfælde, hvor rosiglitazon blev lagt oven i insulinbehandling, og hos patienter i nitratbehandling for

iskæmisk hjertesygdom. I en analyse opdateret med yderligere 10 undersøgelser, der opfyldte

inklusionskriterierne, men som ikke var tilgængelige, da den oprindelige analyse blev foretaget, var der ikke

statistisk forskel på forekomsten af hændelser, der typisk sættes i forbindelse med hjerteiskæmi, i

behandlingsregimer med rosiglitazon

2,21 %

versus

kombinerede aktive og placebo-komparatorer

2,08

[HR 1,098 (95 % CI 0,809 - 1,354)]. I en prospektiv undersøgelse af forekomsten af hjerte-kar-sygdomme

(gennemsnitlig opfølgning i 5,5 år) var de primære endepunkter, død eller indlæggelse pga. hjerte-kar-

sygdomme, lige hyppige hos de patienter, der fik rosiglitazon, og de patienter, der fik aktive komparatorer [HR

0,99 (95 % CI 0,85 - 1,16)].

To andre prospektive, randomiserede, kontrollerede kliniske

langtidsundersøgelser (med 9.620 patienter, hver undersøgelse med en varighed på > 3 år), der

sammenlignede rosiglitazon og andre godkendte orale antidiabetika eller placebo, hverken be- eller

afkræftede den potentielle risiko for myokardieiskæmi. Alt i alt kan der ikke drages nogen konklusion

ud fra de foreliggende oplysninger om risikoen for myokardieiskæmi.

Langtidsundersøgelser viser en øget forekomst af frakturer hos især kvindelige patienter, der tager

rosiglitazon. I et monoterapistudie var forekomsten hos kvinder på rosiglitazon 9,3 % (2,7 patienter pr.

100 patientår) versus 5,1 % (1,5 patient pr. 100 patientår) hos kvinder på metformin eller 3,5 % (1,3

patient pr. 100 patientår) hos kvinder på glibenclamid. I en anden langtidsundersøgelse sås der øget

forekomst af frakturer hos patienter i den kombinerede rosiglitazongruppe i sammenligning med den

aktive kontrolgruppe [8,3 % versus 5,3 %, risikoratio 1,57 (95 % CI 1,26 – 1,97)]. Risikoen for fraktur

så ud til at være større hos kvinder i forhold til kontrolgruppen [11,5 % versus 6,3 %, risikoratio 1,82

(95 % CI 1,26 - 1,97)] end hos mænd i forhold til kontrolgruppen [5,3 % versus 4,3 % (95 % CI 0,85 -

1,77)]. Yderligere data er nødvendige for at fastslå, om der er en øget risiko for fraktur hos mænd efter

en længere opfølgningsperiode. Hovedparten af frakturerne var i overekstremiteterne og de distale

underekstremiteter (se afsnit 4.4).

I dobbeltblinde kliniske forsøg med rosiglitazon var incidensen af stigninger i ALAT, på mere end tre

gange den øvre normale grænse, af samme størrelse som ved placebo (0,2 %) og mindre end værdien

for de aktive komparatorer (0,5 % metformin/sulfonylurinstof). Incidensen af alle bivirkninger

relateret til lever- og galdesystemerne var < 1,5 % i alle behandlingsgrupper og ens med placebo.

Post-marketing data

I forlængelse af bivirkningsdata fundet i kliniske undersøgelser er data fundet efter markedsføring af

rosiglitazon listet i tabellen nedenfor. Frekvensen er defineret som: sjælden (

1/10.000, < 1/1.000) og

meget sjælden (< 1/10.000) herunder isolerede rapporter.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

Tabel 2. Frekvens af bivirkninger fundet efter markedsføring

Bivirkning

Frekvens

Metabolisme og ernæring

Hurtig og voldsom vægtøgning

Meget sjælden

Immunsystemet

(se Hud og subkutane væv)

Anafylaktisk reaktion

Meget sjælden

Øjne

Makulaødem

Sjælden

Hjerte

Kongestiv hjerteinsufficiens /lungeødem

Sjælden

Lever og galdeveje

Nedsat leverfunktion, primært kommet til udtryk ved forhøjede

leverenzymer

Sjælden

Hud og subkutane væv

(se Immunsystemet)

Angiødem

Meget sjælden

Hudreaktioner (for eksempel nældefeber, kløe, udslæt)

Meget sjælden

Sjældne tilfælde af forhøjede leverenzymer og hepatocellulær dysfunktion er rapporteret. I meget

sjældne tilfælde er der rapporteret om fatale udfald.

4.9

Overdosering

Der er begrænset datamateriale til rådighed i forbindelse med overdosering hos mennesker. I kliniske

undersøgelser hos frivillige er rosiglitazon blevet givet som enkeltdoser op til 20 mg og var

veltollereret.

I tilfælde af overdosis anbefales det, at der gives støttende behandling afhængig af patientens kliniske

status. Rosiglitazon er i høj grad proteinbundet og fjernes ikke ved hæmodialyse.

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Farmakoterapeutisk gruppe: Oral blodsukker sænkende lægemiddel; thiazolidinedioner ATC-

kode: A10 BG 02

Rosiglitazon er en selektiv agonist ved PPAR

(peroxisomal proliferator aktiveret gamma)

nuklearreceptor og hører hjemme i antidiabetikumgruppen thiazolidinedioner. Det reducerer glykæmi

ved at nedsætte insulinresistens i fedtvæv, skeletmuskulatur og levervæv.

Prækliniske data

Rosiglitazons antihyperglykæmiske aktivitet er påvist i et antal dyremodeller med diabetes type 2.

Herudover bevarede rosiglitazon

-cellefunktion demonstreret ved stigning i antallet af de

langerhanske øer og insulinindholdet og forhindrede udviklingen af udtalt hyperglykæmi i

dyremodeller med diabetes type 2. Rosiglitazon stimulerede ikke udskillelsen af insulin fra pankreas

eller gav hypoglykæmi hos rotter og mus. Den hyppigst forekommende metabolit (para-hydroxy-

sulfat) med høj affinitet til det opløselige humane PPAR

udviste relativ høj potens i en

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

glucosetolerance-assay hos overvægtige mus. Den kliniske relevans af denne observation er endnu

ikke fuldt ud belyst.

Data fra kliniske forsøg

Den glucosesænkende effekt indtræder langsomt stigende til næsten maksimal reduktion i fastende

plasmaglucose (FPG) påviseligt efter ca. 8 ugers behandling. Den forbedrede glykæmiske kontrol er

forbundet med en reduktion i både fastende og postprandial glucose.

Rosiglitazon var associeret med vægtøgning. Mekanistiske undersøgelser har vist, at vægtøgningen

overvejende skyldtes en stigning i subkutant fedt med mindsket visceralt og intra-hepatisk fedt.

I overensstemmelse med virkningsmekanismen reducerede rosiglitazon insulinresistens og forbedrede

pankreatisk

-celle funktion. Forbedret glykæmisk kontrol var også associeret med et signifikant fald i

frie fede syrer. Som en konsekvens af forskellige men komplementære virkningsmekanismer,

resulterede kombinationsbehandling, med rosiglitazon og sulfonylurinstof eller metformin, i additiv

effekt på glykæmisk kontrol hos patienter med type 2-diabetes.

I studier med en varighed på maksimum 3 år medførte rosiglitazon indgivet en eller to gange daglig en

vedvarende forbedring i glykæmisk kontrol (FPG og HbA1c). En mere udtalt glucosesænkende effekt

blev observeret i overvægtige patienter. Et morbiditets/mortalitetsstudie er endnu ikke blevet

tilendebragt med rosiglitazon, hvorfor langtidsfordelene associeret med forbedret glykæmisk kontrol

ikke er blevet demonstreret.

Et aktivt kontrolleret klinisk studie (rosiglitazon op til 8 mg daglig eller metformin op til 2000 mg

daglig) af 24 ugers varighed blev udført med 197 børn (mellem 10 og 17 år) med type 2-diabetes. Kun

metformingruppen opnåede statistisk signifikante forbedringer i HbA1c i forhold til baseline.

Rosiglitazon viste ikke non-inferiority i forhold til metformin. Efter behandling med rosiglitazon blev

der ikke noteret nye sikkerhedsanliggender hos børn set i forhold til voksne. Der foreligger ikke

tilgængelige langtidsdata for virkning og sikkerhed hos børn.

ADOPT (A Diabetes Outcome Progression Trial) var et multicenter, dobbeltblindet, kontrolleret studie

med en behandlingsvarighed på 4-6 år (median varighed på 4 år), hvor rosiglitazon i doser på 4-8

mg/dag blev sammenlignet med metformin (500-2.000 mg/dag) og glibenclamid (2,5-15 mg/dag) hos

4.351 stof naive patienter, der fornyligt var diagnosticeret (≤ 3 år) med type 2-diabetes. Rosiglitazon

reducerede signifikant risikoen for monoterapisvigt (FPG > 10,0 mmol/l) med 63 % i forhold til

glibenclamid (HR 0,37, CI 0,30-0,45) og med 32 % i forhold til metformin (HR 0,68, CI 0,55-0,85) i

studieforløbet (op til 72 måneders behandling). Dette betyder, at akkumulerede tilfælde af

behandlingssvigt hos rosiglitazon-, metformin- og glibenclamidbehandlede patienter er henholdsvis

10,3 %, 14,8 % og 23,3 %. Af alle patienter i rosiglitazon-, glibenclamid- og metformingruppen trak

henholdsvis 43 %, 47 % og 42 % patienter sig ud af studiet af grunde, som ikke skyldtes

monoterapisvigt. Betydningen af disse resultater for sygdomsprogressionen eller for mikrovaskulære

eller makrovaskulære hændelser er ikke blevet bestemt (se afsnit 4.8). I dette studie var de observerede

bivirkninger i overensstemmelse med den kendte bivirkningsprofil for hver af behandlingerne,

inklusiv vedvarende vægtøgning ved rosiglitazon. Desuden observeredes forøget forekomst af

knoglefrakturer hos kvinder i behandling med rosiglitazon (se afsnit 4.4 og 4.8).

RECORD (Rosiglitazone Evaluated for Cardiac Outcomes and Regulation of Glycaemia in Diabetes)

var en stor (4.447 patienter), open-labelled, prospektiv, kontrolleret undersøgelse (gennemsnitlig

opfølgning i 5,5 år), hvor patienter med type 2-diabetes, som ikke var tilstrækkeligt regulerede på

metformin eller sulfonylurinstof (SU), blev randomiserede til at få lagt rosiglitzon eller metformin

eller SU oveni. Patienterne havde i gennemsnit haft diabetes i ca. 7 år. Det vigtigste primære

endepunkt var kardiovaskulær indlæggelse (herunder med hjerteinsufficiens) og kardiovaskulær død.

Gennemsnitsdoser ved slutningen af den randomiserede behandling ses herunder:

Randomiseret behandling

Gennemsnitsdosis (SD) ved afslutning af

randomiseret behandling

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

Rosiglitazon (enten SU eller metformin)

6,7 (1,9) mg

SU glimepirid* (får i forvejen metformin)

3,6 (1,8) mg

Metformin (får i forvejen SU)

1.995,5 (682,6) mg

* Identiske virksomme doser (dvs. ca. halv maksimumdosis) af andre SU (glibenclamid og gliclazid).

† Patienter, der blev allokeret til behandling i kombination med den allerede givne behandling og med

målbare data.

Der sås ingen forskel i antallet af vigtigste primære endepunkt-hændelser efter behandling med

rosiglitazon (321/2.220) over for den aktive kontrolgruppe (323/2.227) (HR 0,99, CI 0,85-1,16), der

lever op til det forud definerede non-inferiøritetskriterium på 1,20 (non-inferiøritet p = 0,02). HR og

CI vedrørende sekundære endepunkter var: Død uanset årsag (HR 0,86, CI 0,68-1,08), MACE (Major

Adverse Cardiac Events – kardiovaskulær død, akut myokardieinfarkt, apopleksi) (HR 0,93, CI 0,74-

1,15), kardiovaskulær død (HR 0,84, CI 0.59-1,18), akut myokardieinfarkt (HR 1,14, CI 0,80-1,63) og

apopleksi (HR 0,72, CI 0,49-1,06). I en sub-analyse ved 18 måneder i den gruppe, hvor rosiglitazon

blev givet i tostofbehandling, var denne kombinationsbehandling non-inferiør i forhold til

kombinationen af SU og metformin til at reducere HbA1c. I den endelige analyse efter 5 år sås en

justeret gennemsnitsreduktion i HbA1c fra baseline på 0,14 % hos patienter på rosiglitazon lagt oven i

metformin over for en stigning på 0,17 % hos de patienter, der fik SU lagt oven i metformin i den

randomiserede tostofbehandling (p < 0,0001 mht. forskel i behandling). Hos de patienter, der fik

rosiglitazon lagt oven i SU, sås en justeret gennemsnitsreduktion i HbA1c på 0,24 % over for en

reduktion i HbA1c på 0,10 % hos de patienter, der fik metformin lagt oven i SU (p = 0,0083 mht.

forskel i behandling). Der sås en signifikant stigning i hjerteinsufficiens (letal og ikkeletal) (HR 2,10,

CI 1,35-3,27) og frakturer (risikoratio 1,57, CI 1,26-1,97) i forbindelse med de behandlinger, der

indeholdt rosiglitazon, sammenlignet med den aktive kontrolgruppe (se afsnit 4.4 og 4.8). I alt

564 patienter trak sig ud af den kardiovaskulære opfølgning, 12,3 % af patienterne på rosiglitazon og

13 % of patienterne i kontrolgruppen; det betyder, at 7,2 % patientår er blevet mistet mht.

kardiovaskulær opfølgning og 2,0 % patientår mht. opfølgning af død uanset årsag.

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

Absorption

Rosiglitazons absolutte biotilgængelighed efter både en 4 mg og 8 mg oral dosis er ca. 99 %.

Rosiglitazons maksimale plasmakoncentration ses ca. 1 time efter administration.

Plasmakoncentrationerne er stort set dosisproportionale inden for det terapeutiske interval.

Administration af rosiglitazon sammen med fødevarer resulterede ikke i nogen ændring i den generelle

optagelse (AUC), selvom der sås et svagt fald i Cmax (cirka 20 % til 28 %) og en forsinkelse i tmax

(ca. 1,75 time) sammenlignet med administration i fastende tilstand. Disse små variationer er ikke

klinisk signifikante, og det er derfor ikke nødvendigt at indgive rosiglitazon på et bestemt tidspunkt i

relation til måltider. Absorption af rosiglitazon påvirkes ikke ved stigninger i gastrisk pH.

Distribution

Rosiglitazons distributionsvolumen er ca. 14 liter hos raske frivillige. Rosiglitazons plasma-

proteinbinding er høj (ca. 99,8 %) og påvirkes ikke af koncentration eller alder. Proteinbindingen af

den hyppigst forekommende metabolit (para-hydroxy-sulfat) er meget høj (

>

99.99 %).

Metabolisme

Rosiglitazons metabolisme er omfattende, og ingen oprindelig del udskilles uændret. Metabolismen

sker primært gennem N-demetylation og hydroxylation, efterfulgt af konjugation med sulfat og

glukoronsyre. Bidraget fra den hyppigst forekommende metabolit (para-hydroxy-sulfat) til den

samlede antidiabetiske aktivitet af rosiglitazon er ikke fuldt ud belyst hos mennesket, og det kan ikke

udelukkes, at metabolitten bidrager til aktiviteten. Dette udgør dog ikke noget sikkerhedsproblem for

patientpopulationen eller specielle populationer, eftersom nedsat leverfunktion er kontraindiceret, og

de kliniske fase III studier omfattede et betragteligt antal ældre patienter og patienter med mild til

moderat nedsat nyrefunktion.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

In vitro

-studier har vist, at rosiglitazon primært metaboliseres af CYP2C8 og af CYP2C9 i mindre

omfang.

Idet der ikke ses nogen væsentlig

in vitro

hæmning af CYP1A2, 2A6, 2C19, 2D6, 2E1, 3A eller 4A

med rosiglitazon, er der lille sandsynlighed for signifikant metabolismebaserede interaktioner med

substanser, der metaboliseres af disse P450-enzymer. Rosiglitazon udviste moderat inhibition af

CYP2C8 (IC50 8

M) og lav inhibition af CYP2C9 (IC50 50

in vitro

(se afsnit 4.5). Et

in vivo

interaktionsstudie med warfarin indikerede, at rosiglitazon ikke interagerer med CYP2C9-substrater

in

vivo

Elimination

Total plasmaclearance af rosiglitazon er omkring 3 l/time, og den endelige halveringstid er ca. 3-4

timer. Der er ikke set uventet akkumulation af rosiglitazon ved en dosering på en eller to gange

dagligt. Udskillelse sker primært i urinen med ca. 2/3, og gennem fæces med ca. 25 % af doseringen.

Intet intakt lægemiddel udskilles i urin eller fæces. Den endelige halveringstid for radioaktivitet var

omkring 130 timer, hvilket indikerede en meget langsom elimination af metabolitter. Akkumulation af

metabolitterne i plasma kan forventes efter gentagen dosering, specielt hvad angår den hyppigste

metabolit (para-hydroxy-sulfat), hvor en 8-dobling kan forventes.

Specielle populationer

Køn: I den farmakokinetiske analyse med poolet population sås ingen klar forskel i rosiglitazons

farmakokinetik hos kvinder og mænd.

Ældre: I den farmakokinetiske analyse med poolet population sås alder ikke at have nogen signifikant

indflydelse på farmakokinetikken.

Børn og unge: Farmakokinetiske analyser, inkluderede 96 pædiatriske patienter mellem 10 og 18 år

som vejede fra 35 til 178 kg, foreslog samme gennemsnits CL/F hos børn og voksne. Individuelle

CL/F for den pædiatriske gruppe var i samme område som individuelle data for voksne. CL/F syntes at

være uafhængig af alder, men øgedes med stigende vægt i den pædiatriske gruppe.

Nedsat leverfunktion: Hos cirrhotiske patienter med moderat (Child-Pugh B) nedsat leverfunktion, var

ubundet Cmax og AUC 2-3 gange højere end hos normale personer. Den interpersonelle variation var

stor med en 7–dobling forskel i ubundet AUC mellem patienterne.

Nyreinsufficiens: Der ses ingen klinisk signifikante forskelle i rosiglitazons farmakokinetik hos

patienter med nyresvigt eller terminal nyresygdom i kronisk dialyse.

5.3

Prækliniske sikkerhedsdata

Bivirkninger observeret i dyrestudier med mulig relevans for klinisk brug var følgende: En stigning i

plasmavolumen ledsaget af et fald i parametre vedrørende røde blodlegemer samt en stigning i

hjertevægten. Stigning i levervægten, plasma ALAT (kun hos hunde) og fedtvæv observeredes også.

Lignende effekter er blevet observeret med andre thiazolidinedioner.

I reproduktionstoxicitetsstudier var administration af rosiglitazon til rotter i anden halvdel af

dræktighedsperioden associeret til fosterdød og forsinket fosterudvikling. Desuden hæmmede

rosiglitazon den østradiole og progesterone syntese i ovarierne og sænkede plasmaniveauet af disse

hormoner, hvilket resulterede i effekter på østrus/menstruationscyklus og fertilitet (se afsnit 4.4).

I en dyremodel for familiær adenomatøs polyposis (FAP) gav behandling med rosiglitazon i doser på

200 gange den farmakologiske aktive dosis anledning til forøget tumormangfoldighed i colon.

Relevansen af denne observation er ukendt. Rosiglitazon fremmede dog differentiering og ændring af

mutagene ændringer i humane coloncancer-celler

in vitro

. Desuden fandtes rosiglitazon ikke gentoxisk

i en række af

in vivo

in vitro

genotoxicitetsstudier, og der var ikke nogen evidens på colontumorer i

livstidsstudier af rosiglitazon hos to gnaverarter.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

Tabletkerne:

Natriumstivelsesglycolat (type A)

Hypromellose

Mikrokrystallinsk cellulose

Lactosemonohydrat

Magnesiumstearat.

Filmovertræk (

Opadry lyserød OY-L-24802)

:

Hypromellose 6cP

Titandioxid E171

Macrogol 3000

Lactosemonohydrat

Glyceroltriacetat

Jernoxid rød E172.

6.2

Uforligeligheder

Ikke relevant.

6.3

Opbevaringstid

2 år.

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Dette lægemiddel kræver ingen særlige forholdsregler vedrørende opbevaringen.

6.5

Emballagetype og pakningsstørrelser

Uigennemsigtige blisterpakninger (PVC/Aluminium). 56, 112, 168 eller 180 filmovertrukne tabletter

eller 56 filmovertrukne tabletter, enkeltdosispakning.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

6.6

Regler for destruktion

Ikke anvendte lægemidler samt affald heraf bør destrueres i henhold til lokale retningslinjer.

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

SmithKline Beecham Ltd, 980 Great West Road, Brentford, Middlesex, TW8 9GS, Storbritannien.

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE)

EU/1/00/137/002-004, EU/1/00/137/013, EU/1/00/137/016

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF

TILLADELSEN

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

Dato for første tilladelse: 11. juli 2000.

Dato for seneste fornyelse af tilladelsen: 11. juli 2005.

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

Yderligere information om dette lægemiddel er tilgængelig på Det europæiske Lægemiddelagenturs

(EMEAs) hjemmeside http://www.ema.europa.eu

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

AVANDIA 4 mg filmovertrukne tabletter.

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Hver tablet indeholder rosiglitazonmaleat svarende til 4 mg rosiglitazon.

Hjælpestoffer:

Indeholder lactose (hver tablet indeholder ca. 105 mg).

Alle hjælpestoffer er anført under afsnit 6.1.

3.

LÆGEMIDDELFORM

Filmovertrukken tablet

Orange filmovertrukne tabletter præget med "GSK" på den ene side og "4" på den anden side.

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

Rosiglitazon er indiceret ved behandling af type 2-diabetes:

monoterapi

til patienter (særligt overvægtige patienter), som er utilstrækkeligt kontrolleret på diæt og ved

motion, og for hvem metformin er et uhensigtsmæssigt behandlingsvalg på grund af

kontraindikationer eller intolerans.

kombinationsbehandling

metformin, til patienter (særligt overvægtige patienter) med insufficient glykæmisk kontrol

trods maksimal tolereret dosis af monoterapi med metformin.

et sulfonylurinstof, kun til patienter med insufficient glykæmisk kontrol trods monoterapi med

et sulfonylurinstof, og som har udvist intolerance over for metformin eller for hvem metformin

er kontraindiceret.

tripel-kombinationsbehandling

metformin og et sulfonylurinstof, til patienter (særligt overvægtige patienter) med insufficient

glykæmisk kontrol trods kombinationsbehandling (se afsnit 4.4).

4.2

Dosering og indgivelsesmåde

Rosiglitazonbehandling påbegyndes sædvanligvis med 4 mg/dag. Denne dosis kan øges til 8 mg/dag

efter 8 uger, hvis en bedre glykæmisk kontrol er påkrævet. Til patienter, som får rosiglitazon i

kombination med et sulfonylurinstof, bør øgning af rosiglitazon til 8 mg/dag foretages med

forsigtighed og i forbindelse med passende kliniske evaluering for at vurdere patientens risiko for at

udvikle bivirkninger, der er relateret til væskeretention (se afsnit 4.4 og 4.8).

Rosiglitazon kan indgives en eller to gange daglig.

Rosiglitazon kan tages sammen med eller uden mad.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

Ældre (se afsnit 4.4 Væskeretention og hjerteinsufficiens):

Dosisjustering er ikke påkrævet hos ældre.

Patienter med nedsat nyrefunktion (se afsnit 4.4 Væskeretention og hjerteinsufficiens):

Dosisjustering er ikke påkrævet hos patienter med mild og moderat renal insufficiens. Begrænsede

data for patienter med alvorlig renal insufficiens (kreatinin clearance < 30 ml/min) er tilgængelige.

Rosiglitazon bør derfor anvendes med forsigtighed hos disse patienter.

Patienter med nedsat leverfunktion

Rosiglitazon bør ikke anvendes til patienter med nedsat leverfunktion.

Børn og unge:

Der er ingen tilgængelige oplysninger om brugen af rosiglitazon hos personer under 10 år. For børn

mellem 10 og 17 år er der begrænsede data om rosiglitazon som monoterapi (se afsnit 5.1 og 5.2). De

tilgængelige data støtter ikke virkningen hos børn, og derfor anbefales brugen ikke.

4.3

Kontraindikationer

Brug af rosiglitazon er kontraindiceret til patienter med:

overfølsomhed over for rosiglitazon eller over for et eller flere af hjælpestofferne

svigtende hjertefunktion eller en anamnese med hjerteinsufficiens (NYHA klasse I til IV)

akut koronarsyndrom (ustabil angina, NSTEMI og STEMI) (se afsnit 4.4)

nedsat leverfunktion

diabetisk ketoacidose eller diabetisk præ-koma.

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Væskeretention og hjerteinsufficiens

Thiazolidinedioner kan forårsage væskeretention, som kan forværre eller fremskynde tegn og

symptomer på kongestivt hjerteinsufficiens. Rosiglitazon kan forårsage dosis-afhængig

væskeretention. Væskeretentionens mulige medvirken til vægtøgning bør vurderes individuelt, da

hurtig og voldsom vægtøgning i meget sjældne tilfælde er rapporteret som tegn på væskeretention.

Alle patienter, specielt patienter som samtidigt behandles med insulin eller et sulfonylurinstof,

patienter med risiko for hjerteinsufficiens og patienter med reducerede kardiale reserver, bør

overvåges for tegn og symptomer på bivirkninger, der er relateret til væskeretention, herunder

vægtøgning og hjerteinsufficiens. Hvis rosiglitazon anvendes i kombination med metformin og

insulin, anbefales det at øge overvågningen af patienten.

Rosiglitazon bør seponeres, såfremt der opstår klinisk forringelse i den kardiale status.

Hjerteinsufficiens blev også rapporteret hyppigere hos patienter, der tidligere har haft

hjerteinsufficiens, ligesom ødem og hjerteinsufficiens blev rapporteret hyppigere hos ældre patienter

og hos patienter med mild eller moderat nyresvigt. Der bør udvises forsigtighed ved behandling af

patienter over 75 år på grund af den begrænsede erfaring med behandling af disse patienter. Eftersom

NSAID og rosiglitazon er associeret med væskeretention, kan samtidig administration forhøje risikoen

for ødem.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

Kombination med insulin

I kliniske undersøgelser er der observeret en øget forekomst af hjerteinsufficiens, når rosiglitazon

anvendes i kombination med insulin. Insulin og rosiglitazon er begge forbundet med væskeretention,

og samtidig administration kan øge risikoen for ødem og iskæmisk hjertesygdom. Insulin bør kun

tilføjes til etableret behandling med rosiglitazon i exceptionelle tilfælde og under tæt overvågning.

Myokardieiskæmi

En retrospektiv analyse af de samlede data fra 42 kortvarige kliniske forsøg er det blevet antydet, at

behandling med rosiglitazon kan sættes i forbindelse med en øget risiko for myokardieiskæmi. Men alt

i alt er deforeliggende data om risikoen for myokardieiskæmi inkonklusive (se afsnit 4.8). Der er

begrænsede oplysninger fra kliniske forsøg hos patienter med iskæmisk hjertesygdom og/eller perifer

karsygdom. For en sikkerheds skyld bør rosiglitazon derfor ikke anvendes til disse patienter, specielt

ikke til patienter med symptomer på iskæmisk hjertesygdom.

Akut koronarsyndrom (AKS)

Der har ikke været inkluderet patienter med AKS i kontrollerede kliniske forsøg med rosiglitazon. I

betragtning af risikoen for udvikling af hjerteinsufficiens bør behandling med rosiglitazon ikke

initieres hos patienter med akut hjertetilfælde, og det bør seponeres i den akutte fase (se afsnit 4.3).

Monitorering af leverfunktionen

Der har været sjældne rapporter med hepatocellulær dysfunktion, set under erfaringerne efter

markedsføringen (se afsnit 4.8). Der er begrænset erfaring med rosiglitazon hos patienter med

forhøjede leverenzymer (ALAT > 2.5X øvre grænse for normal). Derfor bør leverenzymer kontrolleres

forud for indledning af terapi med rosiglitazon hos alle patienter. Herefter kontrolleres lever-

enzymerne, af og til, baseret på klinisk vurdering. Terapi med rosiglitazon bør ikke indledes hos

patienter med forhøjet baselineniveau af leverenzymer (ALAT

>

2.5x øvre grænse for normal) eller

med hvilken som helst anden evidens på leversygdom. Hvis ALAT niveauet stiger til

>

3x øvre grænse

for normal under rosiglitazon terapi, bør leverenzymerne kontrolleres igen så hurtigt som muligt. Hvis

ALAT niveauet forbliver

>

3x øvre grænse for normal, bør terapien seponeres. Hvis en patient udvikler

symptomer, som tyder på hepatisk dysfunktion, herunder uforklarlig kvalme, opkastninger, abdominal

smerte, træthed, anoreksi og/eller mørk urin, bør leverenzymerne kontrolleres. Beslutningen om at

lade patienten fortsætte i terapi med rosiglitazon bør styres af en klinisk vurdering baseret på løbende

laboratorieundersøgelser. Hvis gulsot observeres, bør terapien med lægemidlet seponeres.

Øjenlidelser

Nye tilfælde og forværring af diabetisk maculaødem med synsforstyrrelser, er beskrevet i post-

marketing rapporter hos patienter i behandling med thiazolider, herunder rosiglitazon. Størstedelen af

disse patienter har endvidere rapporteret perifert ødem. Det er usikkert, om der er en direkte

sammenhæng mellem behandling med rosiglitazon og makulaødem, men den udskrivende læge bør

være advaret om muligheden for makulaødem, hvis patienterne klager over synsforstyrrelser, og

henvisning til øjenlæge bør overvejes.

Vægtøgning

I kliniske undersøgelser med rosiglitazon har der været evidens for dosis-relateret vægtøgning.

Vægtøgningen var større, når rosiglitazon blev anvendt i kombination med insulin. Vægten skal nøje

overvåges, da vægtøgning kan medføre væskeretention, der kan være associeret med

hjerteinsufficiens.

Anæmi

Behandling med rosiglitazon er associeret med en dosis-relateret reduktion i hæmoglobinniveauet. Hos

patienter med lavt baselineniveau for hæmoglobin før indledning af terapi findes en forhøjet risiko for

anæmi under behandling med rosiglitazon.

Hypoglykæmi

Patienter, der får rosiglitazon i kombination med et sulfonylurinstof eller insulin, kan have risiko for

dosis-relateret hypoglykæmi. Det kan være nødvendigt at øge overvågningen af patienten og at

reducere dosis af sulfonylurinstof/insulin.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

Tripel-kombinationsbehandling

Brug af rosiglitazon som tripel-kombinationsbehandling, i kombination med metformin og et

sulfonylurinstof, kan være associeret med øget risiko for væskeretention og hjerteinsufficiens, såvel

som hypoglykæmi (se afsnit 4.8). Øget monitorering af patienten anbefales og justering af

sulfonylurinstof dosis kan være nødvendig. Beslutningen om at påbegynde tripel-

kombinationsbehandling bør inkludere en overvejelse om alternativt at skifte patienter over på insulin.

Knoglelidelser

Langtidsforsøg viser en øget forekomst af frakturer hos især kvindelige patienter, der blev behandlet

med rosiglitazon (se afsnit 4.8). De fleste frakturer forekom i overekstremiteter og distale

underekstremiteter. Hos kvinder blev den øgede forekomst observeret efter et års behandling og

varede ved gennem resten af langtidsbehandlingen. Der skal tages hensyn til risikoen for frakturer hos

især kvindelige patienter ved behandling med rosiglitazon.

Andet

Der er blevet givet rosiglitazon til præmenopausale kvinder i kliniske undersøgelser. Skønt en

hormonal ubalance er set i prækliniske undersøgelser (se afsnit 5.3), så er der ikke observeret

signifikante uønskede effekter i forbindelse med menstruelle forstyrrelser. Som en konsekvens af

forbedret insulinsensitivitet kan ovulationen genetableres hos patienter, som er anovulatoriske på

grund af insulinresistens. Patienter bør være opmærksomme på risikoen for graviditet, og hvis en

patient ønsker at blive gravid, eller hvis graviditet opstår, bør behandlingen seponeres (se afsnit 4.6).

Rosiglitazon bør anvendes med forsigtighed hos patienter med alvorlig nyreinsufficiens (kreatinin

clearance < 30 ml/min).

Rosiglitazon bør anvendes med forsigtighed under samtidig administration af CYP2C8 inhibitorer

(f.eks. gemfibrozil) eller inducerende stoffer (f.eks. rifampicin). Glykæmisk kontrol bør monitoreres

tæt. Justering af rosiglitazon dosis inden for den anbefalede dosering eller ændringer i diabetisk

behandling bør overvejes (se afsnit 4.5).

AVANDIA tabletter indeholder lactose og bør derfor ikke anvendes til patienter med sjældne arvelige

problemer med galactoseintolerance, Lapp lactasemangel eller glucose-galactose malabsorption.

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

In vitro

-studier har vist, at rosiglitazon primært metaboliseres af CYP2C8 og af CYP2C9 i mindre

omfang.

Samtidig administration af rosiglitazon og gemfibrozil (en hæmmer af CYP2C8) resulterede i en

tofoldig stigning i rosiglitazon plasmakoncentrationer. Da der er risiko for en stigning i dosis-

relaterede bivirkninger, kan det være nødvendigt at reducere dosis af rosiglitazon. Tæt monitorering af

glykæmisk kontrol bør overvejes (se afsnit 4.4).

Samtidig administration af rosiglitazon og rifampicin (en inducer af CYP2C8) resulterede i et fald på

66 % i rosiglitazon plasmakoncentrationer. Det kan ikke udelukkes at andre inducerende stoffer (f.eks.

phenytoin, carbamazepin, phenobarbital og perikum) også påvirker effekten af rosiglitazon. Det kan

være nødvendigt at øge dosis af rosiglitazon. Tæt monitorering af glykæmisk kontrol bør overvejes (se

afsnit 4.4).

Klinisk signifikante interaktioner med CYP2C9-substrater eller inhibitorer kan ikke forventes.

Samtidig administration af de orale antidiabetiske præparater metformin, glibenclamid og acarbose

resulterede ikke i nogen klinisk relevant farmakokinetisk interaktion med rosiglitazon. Moderat

indtagelse af alkohol sammen med rosiglitazon har ingen effekt på den glykæmiske kontrol.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

Der er ikke observeret klinisk relevante interaktioner med digoxin, CYP2C9-substratet warfarin,

CYP3A4-substraterne nifedipine, ethinylestradiol eller norethisteron ved samtidig administration af

rosiglitazon.

4.6

Graviditet og amning

Rosiglitazon passerer den humane placenta og er detekterbar i fostervæv. Der foreligger ikke

tilstrækkelige data fra brugen af rosiglitazon hos gravide kvinder. Dyreforsøg har påvist

reproduktionstoksicitet (se afsnit 5.3). Den potentielle risiko for mennesker er ukendt. Rosiglitazon

bør ikke anvendes under graviditet.

Rosiglitazon er blevet påvist i mælken hos forsøgsdyr. Det vides ikke, om amning vil kunne medføre,

at barnet eksponeres for lægemidlet. Rosiglitazon bør derfor ikke anvendes af kvinder, som ammer.

4.7

Virkning på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner

AVANDIA påvirker ikke eller i ubetydelig grad evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner.

4.8

Bivirkninger

Data fra kliniske undersøgelser

Bivirkninger fra hvert behandlingsregime er listet under organklasser og absolutte frekvenser. For

dosisrelaterede bivirkninger vil frekvensen afspejle den høje dosis af rosiglitazon. Frekvenskategorier

gør ikke rede for andre faktorer, herunder varighed af undersøgelsen, allerede kendte fysiske tilstande

og baseline karakteristika for patienterne. Frekvenskategorierne tildelt bivirkninger baseret på

erfaringer fra kliniske undersøgelser afspejler ikke nødvendigvis frekvensen af bivirkninger opstået

under normal klinisk praksis. Frekvensen er defineret som: meget almindelig (

1/10), almindelig

1/100, < 1/10) og ikke almindelig (

1/1.000, < 1/100)

Tabel 1 viser de bivirkninger, der er angivet i en oversigt over kliniske undersøgelser med mere end

5000 patienter i behandling med rosiglitazon. Inden for hver organklasse er bivirkninger ved

rosiglitazon i monoterapi listet med faldende frekvens. Inden for hver enkel frekvensgruppe er

bivirkningerne opstillet efter hvor alvorlige de er. De alvorligste bivirkninger er anført først..

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

Tabel 1. Frekvens af bivirkninger identificeret under kliniske undersøgelser

Bivirkning

Frekvens af bivirkning under behandlingsregime

RSG

RSG + MET

RSG + SU

RSG +MET

+SU

Blod og lymfesystem

anæmi

Almindelig

Almindelig

Almindelig

Almindelig

leukopeni

Almindelig

trombocytopeni

Almindelig

agranulocytose

Almindelig

Metabolisme og ernæring

hypercholesterolæmi

Almindelig

Almindelig

Almindelig

Almindelig

hypertriglyceridæmi

Almindelig

Almindelig

hyperlipidæmi

Almindelig

Almindelig

Almindelig

Almindelig

vægtøgning

Almindelig

Almindelig

Almindelig

Almindelig

øget appetit

Almindelig

Ikke almindelig

hypoglykæmi

Almindelig

Meget

Almindelig

Meget

Almindelig

Nervesystemet

svimmelhed*

Almindelig

Almindelig

hovedpine*

Almindelig

Hjerte

hjerteinsufficiens

Almindelig

Almindelig

Almindelig

hjerteiskæmi

Almindelig

Almindelig

Almindelig

Almindelig

Mave-tarmkanalen

obstipation

Almindelig

Almindelig

Almindelig

Almindelig

Knogler, led, muskler og bindevæv

frakturer

Almindelig

Almindelig

Almindelig

myalgi*

Almindelig

Almene symptomer og reaktioner på administrationsstedet

ødem

Almindelig

Almindelig

Meget

Almindelig

Meget

Almindelig

RSG - Rosiglitazon monoterapi; RSG + MET - Rosiglitazon med metformin; RSG + SU -

Rosiglitazon med sulfonylurinstof; RSG + MET + SU - Rosiglitazon med metformin og

sulfonylurinstof

*Frekvenskategorien for baggrundshyppigheden af disse bivirkninger, som er taget fra placebo gruppe

data fra kliniske undersøgelser, er ”Almindelig”.

Hyperkolesterolæmi var rapporteret hos op til 5,3 % af patienter behandlet med rosiglitazon

(monoterapi, dobbelt- eller tripelterapi). Det forhøjede totale cholesterolniveau blev forbundet med en

forøgelse i både LDLc og HDLc, men forholdet af total cholesterol:HDLc var uændret eller forbedret i

langtidsundersøgelser. Overordnet var disse stigninger generelt milde til moderate og som regel var

behandlingsstop ikke nødvendigt.

Når rosiglitazon gives i kombination med sulfonylurinstof (enten i kombinationens- eller i tripel-

kombinationsbehandling), er der set en stigning i antallet af hjerteinsufficiens. Forekomsten er højere

ved 8 mg rosiglitazon sammenlignet med 4 mg rosiglitazon (som total daglig dosis).

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

Forekomsten af hjerteinsufficiens i det dobbeltblinde hovedstudie var 1,4 % ved tripel-

kombinationsbehandling, sammenlignet med 0,4 % for metformin og sulfonylurinstof

kombinationsbehandling. Forekomsten af hjerteinsufficiens ved kombination med insulin (rosiglitazon

gives for at understøtte insulinbehandling) var 2,4 % sammenlignet med 1,1 % for insulin givet alene.

Ydermere har en placebokontrolleret etårig undersøgelse af patienter, der lider af kongestiv

hjerteinsufficiens NYHA klasse I-II, vist en forværring eller mulig forværring af hjerteinsufficiens hos

6,4 % af patienterne i behandling med rosiglitazon, sammenlignet med 3,5 % for placebo.

I en retrospektiv analyse af de samlede data fra 42 kortvarige kliniske undersøgelser var forekomsten af

hændelser, der var associeret med hjerteiskæmi, højere for behandlingsregimer med rosiglitazon end for

komparatorerne, der bestod af både aktive stoffer og placebo. Forekomsten var hhv. 2,00 % for rosiglitazon over

for 1,53 % for komparatorerne [hazard ratio (HR) 1,30 (95 % konfidensinterval (CI) 1,004 – 1,69)]. Risikoen var

øget i de tilfælde, hvor rosiglitazon blev lagt oven i insulinbehandling, og hos patienter i nitratbehandling for

iskæmisk hjertesygdom. I en analyse opdateret med yderligere 10 undersøgelser, der opfyldte

inklusionskriterierne, men som ikke var tilgængelige, da den oprindelige analyse blev foretaget, var der ikke

statistisk forskel på forekomsten af hændelser, der typisk sættes i forbindelse med hjerteiskæmi, i

behandlingsregimer med rosiglitazon (2,21 %) versus kombinerede aktive og placebo-komparatorer (2,08 %)

[HR 1,098 (95 % CI 0,809 - 1,354)]. I en prospektiv undersøgelse af forekomsten af hjerte-kar-sygdomme

(gennemsnitlig opfølgning i 5,5 år) var de primære endepunkter, død eller indlæggelse pga. hjerte-kar-

sygdomme, lige hyppige hos de patienter, der fik rosiglitazon, og de patienter, der fik aktive komparatorer [HR

0,99 (95 % CI 0,85 - 1,16)].

To andre prospektive, randomiserede, kontrollerede kliniske

langtidsundersøgelser (med 9.620 patienter, hver undersøgelse med en varighed på > 3 år), der

sammenlignede rosiglitazon og andre godkendte orale antidiabetika eller placebo, hverken be- eller

afkræftede den potentielle risiko for myokardieiskæmi. Alt i alt kan der ikke drages nogen konklusion

ud fra de foreliggende oplysninger om risikoen for myokardieiskæmi.

Langtidsundersøgelser viser en øget forekomst af fraktur hos især kvindelige patienter, der tager

rosiglitazon. I et monoterapistudie var forekomsten hos kvinder på rosiglitazon 9,3 % (2,7 patienter pr.

100 patientår) versus 5,1 % (1,5 patient pr. 100 patientår) hos kvinder på metformin eller 3,5 % (1,3

patient pr. 100 patientår) hos kvinder på glibenclamid. I en anden langtidsundersøgelse sås der øget

forekomst af fraktur hos patienter i den kombinerede rosiglitazongruppe i sammenligning med den

aktive kontrolgruppe [8,3 % versus 5,3 %, risikoratio 1,57 (95 % CI 1,26 – 1,97)]. Risikoen for fraktur

så ud til at være større hos kvinder i forhold til kontrolgruppen [11,5 % versus 6,3 %, risikoratio 1,82

(95 % CI 1,26 - 1,97)] end hos mænd i forhold til kontrolgruppen [5,3 % versus 4,3 % (95 % CI 0,85 -

1,77)]. Yderligere data er nødvendige for at fastslå, om der er en øget risiko for fraktur hos mænd efter

en længere opfølgningsperiode. Hovedparten af frakturerne var i overekstremiteterne og de distale

underekstremiteter (se afsnit 4.4).

I dobbeltblinde kliniske forsøg med rosiglitazon var incidensen af stigninger i ALAT, på mere end tre

gange den øvre normale grænse, af samme størrelse som ved placebo (0,2 %) og mindre end værdien

for de aktive komparatorer (0,5 % metformin/sulfonylurinstof). Incidensen af alle bivirkninger

relateret til lever- og galdesystemerne var < 1,5 % i alle behandlingsgrupper og ens med placebo.

Post-marketing data

I forlængelse af bivirkningsdata fundet i kliniske undersøgelser er data fundet efter markedsføring af

rosiglitazon listet i tabellen nedenfor. Frekvensen er defineret som: sjælden (

1/10.000, < 1/1.000) og

meget sjælden (< 1/10.000) herunder isolerede rapporter.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

Tabel 2. Frekvens af bivirkninger fundet efter markedsføring

Bivirkning

Frekvens

Metabolisme og ernæring

Hurtig og voldsom vægtøgning

Meget sjælden

Immunsystemet

(se Hud og subkutane væv)

Anafylaktisk reaktion

Meget sjælden

Øjne

Makulaødem

Sjælden

Hjerte

Kongestiv hjerteinsufficiens /lungeødem

Sjælden

Lever og galdeveje

Nedsat leverfunktion, primært kommet til udtryk ved forhøjede

leverenzymer

Sjælden

Hud og subkutane væv

(se Immunsystemet)

Angiødem

Meget sjælden

Hudreaktioner (for eksempel nældefeber, kløe, udslæt)

Meget sjælden

Sjældne tilfælde af forhøjede leverenzymer og hepatocellulær dysfunktion er rapporteret. I meget

sjældne tilfælde er der rapporteret om fatale udfald.

4.9

Overdosering

Der er begrænset datamateriale til rådighed i forbindelse med overdosering hos mennesker. I kliniske

undersøgelser med frivillige er rosiglitazon blevet givet som enkeltdoser op til 20 mg og var

veltollereret.

I tilfælde af overdosis anbefales det, at der gives støttende behandling afhængig af patientens kliniske

status. Rosiglitazon er i høj grad proteinbundet og fjernes ikke ved hæmodialyse.

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Farmakoterapeutisk gruppe: Oral blodsukker sænkende lægemiddel; thiazolidinedioner ATC-

kode: A10 BG 02

Rosiglitazon er en selektiv agonist ved PPAR

(peroxisomal proliferator aktiveret gamma)

nuklearreceptor og hører hjemme i antidiabetikumgruppen thiazolidinedioner. Det reducerer glykæmi

ved at nedsætte insulinresistens i fedtvæv, skeletmuskulatur og levervæv.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

Prækliniske data

Rosiglitazons antihyperglykæmiske aktivitet er påvist i et antal dyremodeller med diabetes type 2.

Herudover bevarede rosiglitazon

-cellefunktion demonstreret ved stigning i antallet af de

langerhanske øer og insulinindholdet og forhindrede udviklingen af udtalt hyperglykæmi i

dyremodeller med diabetes type 2. Rosiglitazon stimulerede ikke udskillelsen af insulin fra pankreas

eller gav hypoglykæmi hos rotter og mus. Den hyppigst forekommende metabolit (para-hydroxy-

sulfat) med høj affinitet til det opløselige humane PPAR

udviste relativ høj potens i en

glucosetolerance-assay hos overvægtige mus. Den kliniske relevans af denne observation er endnu

ikke fuldt ud belyst.

Data fra kliniske forsøg

Den glucosesænkende effekt indtræder langsomt stigende til næsten maksimal reduktion i fastende

plasmaglucose (FPG) påviseligt efter ca. 8 ugers behandling. Den forbedrede glykæmiske kontrol er

forbundet med en reduktion i både fastende og postprandial glucose.

Rosiglitazon var associeret med vægtøgning. Mekanistiske undersøgelser har vist, at vægtøgningen

overvejende skyldtes en stigning i subkutant fedt med mindsket visceralt og intra-hepatisk fedt.

I overensstemmelse med virkningsmekanismen reducerede rosiglitazon insulinresistens og forbedrede

pankreatisk

-celle funktion. Forbedret glykæmisk kontrol var også associeret med et signifikant fald i

frie fede syrer. Som en konsekvens af forskellige men komplementære virkningsmekanismer,

resulterede kombinationsbehandling med rosiglitazon og sulfonylurinstof eller metformin i additiv

effekt på glykæmisk kontrol hos patienter med type 2-diabetes.

I studier med en varighed på maksimum 3 år medførte rosiglitazon indgivet en eller to gange daglig en

vedvarende forbedring i glykæmisk kontrol (FPG og HbA1c). En mere udtalt glucosesænkende effekt

blev observeret i overvægtige patienter. Et morbiditets/mortalitetsstudie er endnu ikke blevet

tilendebragt med rosiglitazon, hvorfor langtidsfordelene associeret med forbedret glykæmisk kontrol

ikke er blevet demonstreret.

Et aktivt kontrolleret klinisk studie (rosiglitazon op til 8 mg daglig eller metformin op til 2000 mg

daglig) af 24 ugers varighed blev udført med 197 børn (mellem 10 og 17 år) med type 2-diabetes. Kun

metformingruppen opnåede statistisk signifikante forbedringer i HbA1c i forhold til baseline.

Rosiglitazon viste ikke non-inferiority i forhold til metformin. Efter behandling med rosiglitazon blev

der ikke noteret nye sikkerhedsanliggender hos børn set i forhold til voksne. Der foreligger ikke

tilgængelige langtidsdata for virkning og sikkerhed hos børn.

ADOPT (A Diabetes Outcome Progression Trial) var et multicenter, dobbeltblindet, kontrolleret studie

med en behandlingsvarighed på 4-6 år (median varighed på 4 år), hvor rosiglitazon i doser på 4-8

mg/dag blev sammenlignet med metformin (500-2.000 mg/dag) og glibenclamid (2,5-15 mg/dag) hos

4.351 stof naive patienter, der fornyligt var diagnosticeret (≤ 3 år) med type 2-diabetes. Rosiglitazon

reducerede signifikant risikoen for monoterapisvigt (FPG > 10,0 mmol/l) med 63 % i forhold til

glibenclamid (HR 0,37, CI 0,30-0,45) og med 32 % i forhold til metformin (HR 0,68, CI 0,55-0,85) i

studieforløbet (op til 72 måneders behandling). Dette betyder, at akkumulerede tilfælde af

behandlingssvigt hos rosiglitazon-, metformin- og glibenclamidbehandlede patienter er henholdsvis

10,3 %, 14,8 % og 23,3 %. Af alle patienter i rosiglitazon-, glibenclamid- og metformingruppen trak

henholdsvis 43 %, 47 % og 42 % patienter sig ud af studiet af grunde, som ikke skyldtes

monoterapisvigt. Betydningen af disse resultater for sygdomsprogressionen eller for mikrovaskulære

eller makrovaskulære hændelser er ikke blevet bestemt (se afsnit 4.8). I dette studie var de observerede

bivirkninger i overensstemmelse med den kendte bivirkningsprofil for hver af behandlingerne,

inklusiv vedvarende vægtøgning ved rosiglitazon. Desuden observeredes forøget forekomst af

knoglefrakturer hos kvinder i behandling med rosiglitazon (se afsnit 4.4 og 4.8).

RECORD (Rosiglitazone Evaluated for Cardiac Outcomes and Regulation of Glycaemia in Diabetes)

var en stor (4.447 patienter), open-labelled, prospektiv, kontrolleret undersøgelse (gennemsnitlig

opfølgning i 5,5 år), hvor patienter med type 2-diabetes, som ikke var tilstrækkeligt regulerede på

metformin eller sulfonylurinstof (SU), blev randomiserede til at få lagt rosiglitzon eller metformin

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

eller SU oveni. Patienterne havde i gennemsnit haft diabetes i ca. 7 år. Det vigtigste primære

endepunkt var kardiovaskulær indlæggelse (herunder med hjerteinsufficiens) og kardiovaskulær død.

Gennemsnitsdoser ved slutningen af den randomiserede behandling ses herunder:

Randomiseret behandling

Gennemsnitsdosis (SD) ved afslutning af

randomiseret behandling

Rosiglitazon (enten SU eller metformin)

6,7 (1,9) mg

SU glimepirid* (får i forvejen metformin)

3,6 (1,8) mg

Metformin (får i forvejen SU)

1995,5 (682,6) mg

* Identiske virksomme doser (dvs. ca. halv maksimumdosis) af andre SU (glibenclamid og glicazid).

† Patienter, der blev allokeret til behandling i kombination med den allerede givne behandling og med

målbare data.

Der sås ingen forskel i antallet af vigtigste primære endepunkt-hændelser efter behandling med

rosiglitazon (321/2220) over for den aktive kontrolgruppe (323/2227) (HR 0,99, CI 0,85-1,16), der

lever op til det forud definerede non-inferiøritetskriterium på 1,20 (non-inferiøritet p = 0,02). HR og

CI vedrørende sekundære endepunkter var: Død uanset årsag (HR 0,86, CI 0,68-1,08), MACE (Major

Adverse Cardiac Events – kardiovaskulær død, akut myokardieinfarkt, apopleksi) (HR 0,93, CI 0,74-

1,15), kardiovaskulær død (HR 0,84, CI 0.59-1,18), akut myokardieinfarkt (HR 1,14, CI 0,80-1,63) og

apopleksi (HR 0,72, CI 0,49-1,06). I en sub-analyse ved 18 måneder i den gruppe, hvor rosiglitazon

blev givet i tostofbehandling,var denne kombinationsbehandling non-inferiør i forhold til

kombinationen af SU og metformin til reducere HbA1c. I den endelige analyse efter 5 år sås en

justeret gennemsnitsreduktion i HbA1c fra baseline på 0,14 % hos patienter på rosiglitazon lagt oven i

metformin over for en stigning på 0,17 % hos de patienter, der fik SU lagt oven i metformin i den

randomiserede tostofbehandling (p < 0,0001 mht. forskel i behandling). Hos de patienter, der fik

rosiglitazon lagt oven i SU, sås en justeret gennemsnitsreduktion i HbA1c på 0,24 % over for en

reduktion i HbA1c på 0,10 % hos de patienter, der fik metformin lagt oven i SU (p = 0,0083 mht.

forskel i behandling). Der sås en signifikant stigning i hjerteinsufficiens (letal og ikkeletal) (HR 2,10,

CI 1,35-3,27) og frakturer (risikoratio 1,57, CI 1,26-1,97) i forbindelse med de behandlinger, der

indeholdt rosiglitazon sammenlignet med den aktive kontrolgruppe (se afsnit 4.4 og 4.8). I alt

564 patienter trak sig ud af den kardiovaskulære opfølgning,12,3 % af patienterne på rosiglitazon og

13 % of patienterne i kontrolgruppen; det betyder, at 7,2 % patientår er blevet mistet mht.

kardiovaskulær opfølgning og 2,0 % patientår mht. opfølgning af død uanset årsag.

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

Absorption

Rosiglitazons absolutte biotilgængelighed efter både en 4 mg og 8 mg oral dosis er ca. 99 %.

Rosiglitazons maksimale plasmakoncentration ses ca. 1 time efter administration.

Plasmakoncentrationerne er stort set dosisproportionale inden for det terapeutiske interval.

Administration af rosiglitazon sammen med fødevarer resulterede ikke i nogen ændring i den generelle

optagelse (AUC), selvom der sås et svagt fald i Cmax (cirka 20 % til 28 %) og en forsinkelse i tmax

(ca. 1,75 time) sammenlignet med administration i fastende tilstand. Disse små variationer er ikke

klinisk signifikante, og det er derfor ikke nødvendigt at indgive rosiglitazon på et bestemt tidspunkt i

relation til måltider. Absorption af rosiglitazon påvirkes ikke ved stigninger i gastrisk pH.

Distribution

Rosiglitazons distributionsvolumen er ca. 14 liter hos raske frivillige. Rosiglitazons plasma-

proteinbinding er høj (ca. 99,8 %) og påvirkes ikke af koncentration eller alder. Proteinbindingen af

den hyppigst forekommende metabolit (para-hydroxy-sulfat) er meget høj (

>

99.99 %).

Metabolisme

Rosiglitazons metabolisme er omfattende, og ingen oprindelig del udskilles uændret. Metabolismen

sker primært gennem N-demetylation og hydroxylation, efterfulgt af konjugation med sulfat og

glukoronsyre. Bidraget fra den hyppigst forekommende metabolit (para-hydroxy-sulfat) til den

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

samlede antidiabetiske aktivitet af rosiglitazon er ikke fuldt ud belyst hos mennesket, og det kan ikke

udelukkes, at metabolitten bidrager til aktiviteten. Dette udgør dog ikke noget sikkerhedsproblem for

patientpopulationen eller specielle populationer, eftersom nedsat leverfunktion er kontraindiceret, og

de kliniske fase III studier omfattede et betragteligt antal ældre patienter og patienter med mild til

moderat nedsat nyrefunktion.

In vitro

-studier har vist, at rosiglitazon primært metaboliseres af CYP2C8 og af CYP2C9 i mindre

omfang.

Idet der ikke ses nogen væsentlig

in vitro

hæmning af CYP1A2, 2A6, 2C19, 2D6, 2E1, 3A eller 4A

med rosiglitazon, er der lille sandsynlighed for signifikant metabolismebaserede interaktioner med

substanser, der metaboliseres af disse P450-enzymer. Rosiglitazon udviste moderat inhibition af

CYP2C8 (IC50 8

M) og lav inhibition af CYP2C9 (IC50 50

in vitro

(se afsnit 4.5). Et

in vivo

interaktionsstudie med warfarin indikerede, at rosiglitazon ikke interagerer med CYP2C9-substrater

in

vivo

Elimination

Total plasmaclearance af rosiglitazon er omkring 3 l/time, og den endelige halveringstid er ca. 3-4

timer. Der er ikke set uventet akkumulation af rosiglitazon ved en dosering på en eller to gange

dagligt. Udskillelse sker primært i urinen med ca. 2/3, og gennem fæces med ca. 25 % af doseringen.

Intet intakt lægemiddel udskilles i urin eller fæces. Den endelige halveringstid for radioaktivitet var

omkring 130 timer, hvilket indikerede en meget langsom elimination af metabolitter. Akkumulation af

metabolitterne i plasma kan forventes efter gentagen dosering, specielt hvad angår den hyppigste

metabolit (para-hydroxy-sulfat), hvor en 8-dobling kan forventes.

Specielle populationer

Køn: I den farmakokinetiske analyse med poolet population sås ingen klar forskel i rosiglitazons

farmakokinetik hos kvinder og mænd.

Ældre: I den farmakokinetiske analyse med poolet population sås alder ikke at have nogen signifikant

indflydelse på farmakokinetikken.

Børn og unge: Farmakokinetiske analyser, inkluderede 96 pædiatriske patienter mellem 10 og 18 år

som vejede fra 35 til 178 kg, foreslog samme gennemsnits CL/F hos børn og voksne. Individuelle

CL/F for den pædiatriske gruppe var i samme område som individuelle data for voksne. CL/F syntes at

være uafhængig af alder, men øgedes med stigende vægt i den pædiatriske gruppe.

Nedsat leverfunktion: Hos cirrhotiske patienter med moderat (Child-Pugh B) nedsat leverfunktion, var

ubundet Cmax og AUC 2-3 gange højere end hos normale personer. Den interpersonelle variation var

stor med en 7–dobling forskel i ubundet AUC mellem patienterne.

Nyreinsufficiens: Der ses ingen klinisk signifikante forskelle i rosiglitazons farmakokinetik hos

patienter med nyresvigt eller terminal nyresygdom i kronisk dialyse.

5.3

Prækliniske sikkerhedsdata

Bivirkninger observeret i dyrestudier med mulig relevans for klinisk brug var følgende: En stigning i

plasmavolumen ledsaget af et fald i parametre vedrørende røde blodlegemer samt en stigning i

hjertevægten. Stigning i levervægten, plasma ALAT (kun hos hunde) og fedtvæv observeredes også.

Lignende effekter er blevet observeret med andre thiazolidinedioner.

I reproduktionstoxicitetsstudier var administration af rosiglitazon til rotter i anden halvdel af

dræktighedsperioden associeret til fosterdød og forsinket fosterudvikling. Desuden hæmmede

rosiglitazon den østradiole og progesterone syntese i ovarierne og sænkede plasmaniveauet af disse

hormoner, hvilket resulterede i effekter på østrus/menstruationscyklus og fertilitet (se afsnit 4.4).

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

I en dyremodel for familiær adenomatøs polyposis (FAP) gav behandling med rosiglitazon i doser på

200 gange den farmakologiske aktive dosis anledning til forøget tumormangfoldighed i colon.

Relevansen af denne observation er ukendt. Rosiglitazon fremmede dog differentiering og ændring af

mutagene ændringer i humane coloncancer-celler

in vitro

. Desuden fandtes rosiglitazon ikke gentoxisk

i en række af

in vivo

in vitro

genotoxicitetsstudier, og der var ikke nogen evidens på colontumorer i

livstidsstudier af rosiglitazon hos to gnaverarter.

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

Tabletkerne:

Natriumstivelsesglycolat (type A)

Hypromellose

Mikrokrystallinsk cellulose

Lactosemonohydrat

Magnesiumstearat

Filmovertræk (

Opadry orange OY-L-23028):

Hypromellose 6cP

Titandioxid E171

Macrogol 3000

Renset talkum

Lactosemonohydrat

Glyceroltriacetat

Jernoxid rød E172

Jernoxid gul E172

6.2

Uforligeligheder

Ikke relevant.

6.3

Opbevaringstid

2 år.

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Dette lægemiddel kræver ingen særlige forholdsregler vedrørende opbevaringen.

6.5

Emballagetype og pakningsstørrelser

Uigennemsigtige blisterpakninger (PVC/Aluminium). 7, 28, 56, 84, 90 eller 112 filmovertrukne

tabletter eller 56 filmovertrukne tabletter, enkeltdosispakning.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

6.6

Regler for destruktion

Ikke anvendte lægemidler samt affald heraf bør destrueres i henhold til lokale retningslinjer.

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

SmithKline Beecham Ltd, 980 Great West Road, Brentford, Middlesex, TW8 9GS, Storbritannien.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE)

EU/1/00/137/005-009, EU/1/137/014, EU/1/137/017

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF

TILLADELSEN

Dato for første tilladelse: 11. juli 2000.

Dato for seneste fornyelse af tilladelsen: 11. juli 2005.

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

Yderligere information om dette lægemiddel er tilgængelig på Det europæiske Lægemiddelagenturs

(EMEAs) hjemmeside http://www.ema.europa.eu

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

AVANDIA 8 mg filmovertrukne tabletter.

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Hver tablet indeholder rosiglitazonmaleat svarende til 8 mg rosiglitazon.

Hjælpestoffer:

Indeholder lactose (hver tablet indeholder ca. 209 mg).

Alle hjælpestoffer er anført under afsnit 6.1.

3.

LÆGEMIDDELFORM

Filmovertrukken tablet

Rødbrune filmovertrukne tabletter præget med "GSK" på den ene side og "8" på den anden side.

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

Rosiglitazon er indiceret ved behandling af type 2-diabetes:

monoterapi

til patienter (særligt overvægtige patienter), som er utilstrækkeligt kontrolleret på diæt og ved

motion, og for hvem metformin er et uhensigtsmæssigt behandlingsvalg på grund af

kontraindikationer eller intolerans.

kombinationsbehandling

metformin, til patienter (særligt overvægtige patienter) med insufficient glykæmisk kontrol

trods maksimal tolereret dosis af monoterapi med metformin.

et sulfonylurinstof, kun til patienter med insufficient glykæmisk kontrol trods monoterapi med

et sulfonylurinstof, og som har udvist intolerance over for metformin eller for hvem metformin

er kontraindiceret.

tripel-kombinationsbehandling

metformin og et sulfonylurinstof, til patienter (særligt overvægtige patienter) med insufficient

glykæmisk kontrol trods kombinationsbehandling (se afsnit 4.4).

4.2

Dosering og indgivelsesmåde

Rosiglitazonbehandling påbegyndes sædvanligvist med 4 mg/dag. Denne dosis kan øges til 8 mg/dag

efter 8 uger, hvis en bedre glykæmisk kontrol er påkrævet. Til patienter, som får rosiglitazon i

kommbination med et sulfonylurinstof, bør øgning af rosiglitazon til 8 mg/dag foretages med

forsigtighed og i forbindelse med passende kliniske evaluering for at vurdere patientens risiko for at

udvikle bivirkninger, der er relateret til væskeretention (se afsnit 4.4 og 4.8).

Rosiglitazon kan indgives en eller to gange daglig.

Rosiglitazon kan tages sammen med eller uden mad.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

Ældre (se afsnit 4.4 Væskeretention og hjerteinsufficiens):

Dosisjustering er ikke påkrævet hos ældre.

Patienter med nedsat nyrefunktion (se afsnit 4.4 Væskeretention og hjerteinsufficiens):

Dosisjustering er ikke påkrævet hos patienter med mild og moderat renal insufficiens. Begrænsede

data for patienter med alvorlig renal insufficiens (kreatinin clearance < 30 ml/min) er tilgængelige.

Rosiglitazon bør derfor anvendes med forsigtighed hos disse patienter.

Patienter med nedsat leverfunktion

Rosiglitazon bør ikke anvendes til patienter med nedsat leverfunktion.

Børn og unge:

Der er ingen tilgængelige oplysninger om brugen af rosiglitazon hos personer under 10 år. For børn

mellem 10 og 17 år er der begrænsede data om rosiglitazon som monoterapi (se afsnit 5.1 og 5.2). De

tilgængelige data støtter ikke virkningen hos børn, og derfor anbefales brugen ikke.

4.3

Kontraindikationer

Brug af rosiglitazon er kontraindiceret til patienter med:

overfølsomhed over for rosiglitazon eller over for et eller flere af hjælpestofferne

svigtende hjertefunktion eller en anamnese med hjerteinsufficiens (NYHA klasse I til IV)

akut koronarsyndrom (ustabil angina, NSTEMI og STEMI) (se afsnit 4.4)

nedsat leverfunktion

diabetisk ketoacidose eller diabetisk præ-koma.

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Væskeretention og hjerteinsufficiens

Thiazolidinedioner kan forårsage væskeretention, som kan forværre eller fremskynde tegn og

symptomer på kongestivt hjerteinsufficiens. Rosiglitazon kan forårsage dosis-afhængig

væskeretention. Væskeretentionens mulige medvirken til vægtøgning bør vurderes individuelt, da

hurtig og voldsom vægtøgning i meget sjældne tilfælde er rapporteret som tegn på væskeretention.

Alle patienter, specielt patienter som samtidigt behandles med insulin eller et sulfonylurinstof,

patienter med risiko for hjerteinsufficiens og patienter med reducerede kardiale reserver, bør

overvåges for tegn og symptomer på bivirkninger, der er relateret til væskeretention, herunder

vægtøgning og hjerteinsufficiens. Hvis rosiglitazon anvendes i kombination med metformin og

insulin, anbefales det at øge overvågningen af patienten. Rosiglitazon bør seponeres, såfremt der

opstår klinisk forringelse i den kardiale status.

Hjerteinsufficiens blev også rapporteret hyppigere hos patienter, der tidligere har haft

hjerteinsufficiens, ligesom ødem og hjerteinsufficiens blev rapporteret hyppigere hos ældre patienter

og hos patienter med mild eller moderat nyresvigt. Der bør udvises forsigtighed ved behandling af

patienter over 75 år på grund af den begrænsede erfaring med behandling af disse patienter. Eftersom

NSAID og rosiglitazon er associeret med væskeretention, kan samtidig administration forhøje risikoen

for ødem.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

Kombination med insulin

I kliniske undersøgelser er der observeret en øget forekomst af hjerteinsufficiens, når rosiglitazon

anvendes i kombination med insulin. Insulin og rosiglitazon er begge forbundet med væskeretention,

og samtidig administration kan øge risikoen for ødem og iskæmisk hjertesygdom. Insulin bør kun

tilføjes til etableret behandling med rosiglitazon i exceptionelle tilfælde og under tæt overvågning.

Myokardieiskæmi

En retrospektiv analyse af de samlede data fra 42 kortvarige kliniske forsøg er det blevet antydet, at

behandling med rosiglitazon kan sættes i forbindelse med en øget risiko for myokardieiskæmi. Men alt

i alt er foreliggende data om risikoen for myokardieiskæmi inkonklusive (se afsnit 4.8). Der er

begrænsede oplysninger fra kliniske forsøg hos patienter med iskæmisk hjertesygdom og/eller perifer

karsygdom. For en sikkerheds skyld bør rosiglitazon derfor ikke anvendes til disse patienter, specielt

ikke til patienter med symptomer på iskæmisk hjertesygdom.

Akut koronarsyndrom (AKS)

Der har ikke været inkluderet patienter med AKS i kontrollerede kliniske forsøg med rosiglitazon. I

betragtning af risikoen for udvikling af hjerteinsufficiens bør behandling med rosiglitazon ikke

initieres hos patienter med akut hjertetilfælde, og det bør seponeres i den akutte fase (se afsnit 4.3).

Monitorering af leverfunktionen

Der har været sjældne rapporter med hepatocellulær dysfunktion, set under erfaringerne efter

markedsføringen (se afsnit 4.8). Der er begrænset erfaring med rosiglitazon hos patienter med

forhøjede leverenzymer (ALAT > 2.5X øvre grænse for normal). Derfor bør leverenzymer kontrolleres

forud for indledning af terapi med rosiglitazon hos alle patienter. Herefter kontrolleres lever-

enzymerne, af og til, baseret på klinisk vurdering. Terapi med rosiglitazon bør ikke indledes hos

patienter med forhøjet baselineniveau af leverenzymer (ALAT

>

2.5x øvre grænse for normal) eller

med hvilken som helst anden evidens på leversygdom. Hvis ALAT niveauet stiger til

>

3x øvre grænse

for normal under rosiglitazon terapi, bør leverenzymerne kontrolleres igen så hurtigt som muligt. Hvis

ALAT niveauet forbliver

>

3x øvre grænse for normal, bør terapien seponeres. Hvis en patient udvikler

symptomer, som tyder på hepatisk dysfunktion, herunder uforklarlig kvalme, opkastninger, abdominal

smerte, træthed, anoreksi og/eller mørk urin, bør leverenzymerne kontrolleres. Beslutningen om at

lade patienten fortsætte i terapi med rosiglitazon bør styres af en klinisk vurdering baseret på løbende

laboratorieundersøgelser. Hvis gulsot observeres, bør terapien med lægemidlet seponeres.

Øjenlidelser

Nye tilfælde og forværring af diabetisk maculaødem med synsforstyrrelser, er beskrevet i post-

marketing rapporter hos patienter i behandling med thiazolider, herunder rosiglitazon. Størstedelen af

disse patienter har endvidere rapporteret perifert ødem. Det er usikkert, om der er en direkte

sammenhæng mellem behandling med rosiglitazon og makulaødem, men den udskrivende læge bør

være advaret om muligheden for makulaødem, hvis patienterne klager over synsforstyrrelser, og

henvisning til øjenlæge bør overvejes.

Vægtøgning

I kliniske undersøgelser med rosiglitazon har der været evidens for dosis-relateret vægtøgning.

Vægtøgningen var større, når rosiglitazon blev anvendt i kombination med insulin. Vægten skal nøje

overvåges, da vægtøgning kan medføre væskeretention, der kan være associeret med

hjerteinsufficiens.

Anæmi

Behandling med rosiglitazon er associeret med en dosis-relateret reduktion i hæmoglobinniveauet. Hos

patienter med lavt baselineniveau for hæmoglobin før indledning af terapi findes en forhøjet risiko for

anæmi under behandling med rosiglitazon.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

Hypoglykæmi

Patienter, der får rosiglitazon i kombination med et sulfonylurinstof eller insulin, kan have risiko for

dosis-relateret hypoglykæmi. Det kan være nødvendigt at øge overvågningen af patienten og at

reducere dosis af sulfonylurinstof/insulin.

Tripel-kombinationsbehandling

Brug af rosiglitazon som tripel-kombinationsbehandling, i kombination med metformin og et

sulfonylurinstof, kan være associeret med øget risiko for væskeretention og hjerteinsufficiens, såvel

som hypoglykæmi (se afsnit 4.8). Øget monitorering af patienten anbefales og justering af

sulfonylurinstof dosis kan være nødvendig. Beslutningen om at påbegynde tripel-

kombinationsbehanding bør inkludere en overvejelse om alternativt at skifte patienter over på insulin.

Knoglelidelser

Langtidsforsøg viser en øget forekomst af frakturer hos især kvindelige patienter, der blev behandlet

med rosiglitazon (se afsnit 4.8). De fleste frakturer forekom i overekstremiteter og distale

underekstremiteter. Hos kvinder blev den øgede forekomst observeret efter et års behandling og

varede ved gennem resten af langtidsbehandlingen. Der skal tages hensyn til risikoen for frakturer hos

især kvindelige patienter ved behandling med rosiglitazon.

Andet

Der er blevet givet rosiglitazon til præmenopausale kvinder i kliniske undersøgelser. Skønt en

hormonal ubalance er set i prækliniske undersøgelser (se afsnit 5.3), så er der ikke observeret

signifikante uønskede effekter i forbindelse med menstruelle forstyrrelser. Som en konsekvens af

forbedret insulinsensitivitet kan ovulationen genetableres hos patienter, som er anovulatoriske på

grund af insulinresistens. Patienter bør være opmærksomme på risikoen for graviditet, og hvis en

patient ønsker at blive gravid, eller hvis graviditet opstår, bør behandlingen seponeres (se afsnit 4.6).

Rosiglitazon bør anvendes med forsigtighed hos patienter med alvorlig nyreinsufficiens (kreatinin

clearance < 30 ml/min).

Rosiglitazon bør anvendes med forsigtighed under samtidig administration af CYP2C8 inhibitorer

(f.eks. gemfibrozil) eller inducerende stoffer (f.eks. rifampicin). Glykæmisk kontrol bør monitoreres

tæt. Justering af rosiglitazon dosis inden for den anbefalede dosering eller ændringer i diabetisk

behandling bør overvejes (se afsnit 4.5).

AVANDIA tabletter indeholder lactose og bør derfor ikke anvendes til patienter med sjældne arvelige

problemer med galactoseintolerance, Lapp lactasemangel eller glucose-galactose malabsorption.

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

In vitro

-studier har vist, at rosiglitazon primært metaboliseres af CYP2C8 og af CYP2C9 i mindre

omfang.

Samtidig administration af rosiglitazon og gemfibrozil (en hæmmer af CYP2C8) resulterede i en

tofoldig stigning i rosiglitazon plasmakoncentrationer. Da der er risiko for en stigning i dosis-

relaterede bivirkninger, kan det være nødvendigt at reducere dosis af rosiglitazon. Tæt monitorering af

glykæmisk kontrol bør overvejes (se afsnit 4.4).

Samtidig administration af rosiglitazon og rifampicin (en inducer af CYP2C8) resulterede i et fald på

66 % i rosiglitazon plasmakoncentrationer. Det kan ikke udelukkes at andre inducerende stoffer (f.eks.

phenytoin, carbamazepin, phenobarbital og perikum) også påvirker effekten af rosiglitazon. Det kan

være nødvendigt at øge dosis af rosiglitazon. Tæt monitorering af glykæmisk kontrol bør overvejes (se

afsnit 4.4).

Klinisk signifikante interaktioner med CYP2C9-substrater eller inhibitorer kan ikke forventes.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

Samtidig administration af de orale antidiabetiske præparater metformin, glibenclamid og acarbose

resulterede ikke i nogen klinisk relevant farmakokinetisk interaktion med rosiglitazon. Moderat

indtagelse af alkohol sammen med rosiglitazon har ingen effekt på den glykæmiske kontrol.

Der er ikke observeret klinisk relevante interaktioner med digoxin, CYP2C9-substratet warfarin,

CYP3A4-substraterne nifedipine, ethinylestradiol eller norethisteron ved samtidig administration af

rosiglitazon.

4.6

Graviditet og amning

Rosiglitazon passerer den humane placenta og er detekterbar i fostervæv. Der foreligger ikke

tilstrækkelige data fra brugen af rosiglitazon hos gravide kvinder. Dyreforsøg har påvist

reproduktionstoksicitet (se afsnit 5.3). Den potentielle risiko for mennesker er ukendt.

Rosiglitazon bør ikke anvendes under graviditet.

Rosiglitazon er blevet påvist i mælken hos forsøgsdyr. Det vides ikke, om amning vil kunne medføre,

at barnet eksponeres for lægemidlet. Rosiglitazon bør derfor ikke anvendes af kvinder, som ammer.

4.7

Virkning på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner

AVANDIA påvirker ikke eller i ubetydelig grad evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner.

4.8

Bivirkninger

Data fra kliniske undersøgelser

Bivirkninger fra hvert behandlingsregime er listet under organklasser og absolutte frekvenser. For

dosisrelaterede bivirkninger vil frekvensen afspejle den høje dosis af rosiglitazon. Frekvenskategorier

gør ikke rede for andre faktorer, herunder varighed af undersøgelsen, allerede kendte fysiske tilstande

og baseline karakteristika for patienterne. Frekvenskategorierne tildelt bivirkninger baseret på

erfaringer fra kliniske undersøgelser afspejler ikke nødvendigvis frekvensen af bivirkninger opstået

under normal klinisk praksis. Frekvensen er defineret som: meget almindelig (

1/10), almindelig

1/100, < 1/10) og ikke almindelig (

1/1.000, < 1/100)

Tabel 1 viser de bivirkninger, der er angivet i en oversigt over kliniske undersøgelser med mere end

5000 patienter i behandling med rosiglitazon. Inden for hver organklasse er bivirkninger ved

rosiglitazon i monoterapi listet med faldende frekvens. Inden for hver enkelt frekvensgruppe er

bivirkningerne opstillet efter, hvor alvorlige de er. De alvorligste bivirkninger er anført først.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

Tabel 1. Frekvens af bivirkninger identificeret under kliniske undersøgelser

Bivirkning

Frekvens af bivirkning under behandlingsregime

RSG

RSG + MET

RSG + SU

RSG +MET

+SU

Blod og lymfesystem

anæmi

Almindelig

Almindelig

Almindelig

Almindelig

leukopeni

Almindelig

trombocytopeni

Almindelig

agranulocytose

Almindelig

Metabolisme og ernæring

hypercholesterolæmi

Almindelig

Almindelig

Almindelig

Almindelig

hypertriglyceridæmi

Almindelig

Almindelig

hyperlipidæmi

Almindelig

Almindelig

Almindelig

Almindelig

vægtøgning

Almindelig

Almindelig

Almindelig

Almindelig

øget appetit

Almindelig

Ikke almindelig

hypoglykæmi

Almindelig

Meget

Almindelig

Meget

Almindelig

Nervesystemet

svimmelhed*

Almindelig

Almindelig

hovedpine*

Almindelig

Hjerte

hjerteinsufficiens

Almindelig

Almindelig

Almindelig

hjerteiskæmi

Almindelig

Almindelig

Almindelig

Almindelig

Mave-tarmkanalen

obstipation

Almindelig

Almindelig

Almindelig

Almindelig

Knogler, led, muskler og bindevæv

frakturer

Almindelig

Almindelig

Almindelig

myalgi*

Almindelig

Almene symptomer og reaktioner på administrationsstedet

ødem

Almindelig

Almindelig

Meget

Almindelig

Meget

Almindelig

RSG - Rosiglitazon monoterapi; RSG + MET - Rosiglitazon med metformin; RSG + SU -

Rosiglitazon med sulfonylurinstof; RSG + MET + SU - Rosiglitazon med metformin og

sulfonylurinstof

*Frekvenskategorien for baggrundshyppigheden af disse bivirkninger, som er taget fra placebo gruppe

data fra kliniske undersøgelser, er ”Almindelig”.

Hyperkolesterolæmi var rapporteret hos op til 5,3 % af patienter behandlet med rosiglitazon

(monoterapi, dobbelt- eller tripelterapi). Det forhøjede totale cholesterolniveau blev forbundet med en

forøgelse i både LDLc og HDLc, men forholdet af total cholesterol:HDLc var uændret eller forbedret i

langtidsundersøgelser. Overordnet var disse stigninger generelt milde til moderate og som regel var

behandlingsstop ikke nødvendigt.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

Når rosiglitazon gives i kombination med sulfonylurinstof (enten i kombinationens- eller i tripel-

kombinationsbehandling), er der set en stigning i antallet af hjerteinsufficiens. Forekomsten er højere

ved 8 mg rosiglitazon sammenlignet med 4 mg rosiglitazon (som total daglig dosis).

Forekomsten af hjerteinsufficiens i det dobbeltblinde hovedstudie var 1,4 % ved tripel-

kombinationsbehandling, sammenlignet med 0,4 % for metformin og sulfonylurinstof

kombinationsbehandling. Forekomsten af hjerteinsufficiens ved kombination med insulin (rosiglitazon

gives for at understøtte insulinbehandling) var 2,4 % sammenlignet med 1,1 % for insulin givet alene.

Ydermere har en placebokontrolleret etårig undersøgelse af patienter, der lider af kongestiv

hjerteinsufficiens NYHA klasse I-II, vist en forværring eller mulig forværring af hjerteinsufficiens hos

6,4 % af patienterne i behandling med rosiglitazon, sammenlignet med 3,5 % for placebo.

I en retrospektiv analyse af de samlede data fra 42 kortvarige kliniske undersøgelser var forekomsten af

hændelser, der var associeret med hjerteiskæmi, højere for behandlingsregimer med rosiglitazon end for

komparatorerne, der bestod af både aktive stoffer og placebo. Forekomsten var hhv. 2,00 % for rosiglitazon over

for 1,53 % for komparatorerne [hazard ratio (HR) 1,30 (95 % konfidensinterval (CI) 1,004 – 1,69)]. Risikoen var

øget i de tilfælde, hvor rosiglitazon blev lagt oven i insulinbehandling, og hos patienter i nitratbehandling for

iskæmisk hjertesygdom. I en analyse opdateret med yderligere 10 undersøgelser, der opfyldte

inklusionskriterierne, men som ikke var tilgængelige, da den oprindelige analyse blev foretaget, var der ikke

statistisk forskel på forekomsten af hændelser, der typisk sættes i forbindelse med hjerteiskæmi, i

behandlingsregimer med rosiglitazon (2,21 %) versus kombinerede aktive og placebo-komparatorer (2,08) [HR

1,098 (95 % CI 0,809 - 1,354)]. I en prospektiv undersøgelse af forekomsten af hjerte-kar-sygdomme

(gennemsnitlig opfølgning i 5,5 år) var de primære endepunkter, død eller indlæggelse pga. hjerte-kar-

sygdomme, lige hyppige hos de patienter, der fik rosiglitazon, og de patienter, der fik aktive komparatorer [HR

0,99 (95 % CI 0,85 - 1,16)].

I to andre prospektive, randomiserede, kontrollerede kliniske

langtidsundersøgelser (med 9.620 patienter, hver undersøgelse med en varighed på > 3 år), der

sammenlignede rosiglitazon og andre godkendte orale antidiabetika eller placebo, hverken be- eller

afkræftede den potentielle risiko for myokardieiskæmi. Alt i alt kan der ikke drages nogen konklusion

ud fra de foreliggende oplysninger om risikoen for myokardieiskæmi.

Langtidsundersøgelser viser en øget forekomst af fraktur hos især kvindelige patienter, der tager

rosiglitazon. I et monoterapistudie var forekomsten hos kvinder på rosiglitazon 9,3 % (2,7 patienter pr.

100 patientår) versus 5,1 % (1,5 patient pr. 100 patientår) hos kvinder på metformin eller 3,5 % (1,3

patient pr. 100 patientår) hos kvinder på glibenclamid. I en anden langtidsundersøgelse sås der øget

forekomst af fraktur hos patienter i den kombinerede rosiglitazongruppe i sammenligning med den

aktive kontrolgruppe [8,3 % versus 5,3 %, risikoratio 1,57 (95 % CI 1,26 – 1,97)]. Risikoen for fraktur

så ud til at være større hos kvinder i forhold til kontrolgruppen [11,5 % versus 6,3 %, risikoratio 1,82

(95 % CI 1,26 - 1,97)] end hos mænd i forhold til kontrolgruppen [5,3 % versus 4,3 % (95 % CI 0,85 -

1,77)]. Yderligere data er nødvendige for at fastslå, om der er en øget risiko for fraktur hos mænd efter

en længere opfølgningsperiode. Hovedparten af frakturerne var i overekstremiteterne og de distale

underekstremiteter (se afsnit 4.4).

I dobbeltblinde kliniske forsøg med rosiglitazon var incidensen af stigninger i ALAT, på mere end tre

gange den øvre normale grænse, af samme størrelse som ved placebo (0,2 %) og mindre end værdien

for de aktive komparatorer (0,5 % metformin/sulfonylurinstof). Incidensen af alle bivirkninger

relateret til lever- og galdesystemerne var < 1,5 % i alle behandlingsgrupper og ens med placebo.

Post-marketing data

I forlængelse af bivirkningsdata fundet i kliniske undersøgelser er data fundet efter markedsføring af

rosiglitazon listet i tabellen nedenfor. Frekvensen er defineret som: sjælden (

1/10.000, < 1/1.000) og

meget sjælden (< 1/10.000) herunder isolerede rapporter.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

Tabel 2. Frekvens af bivirkninger fundet efter markedsføring

Bivirkning

Frekvens

Metabolisme og ernæring

Hurtig og voldsom vægtøgning

Meget sjælden

Immunsystemet

(se Hud og subkutane væv)

Anafylaktisk reaktion

Meget sjælden

Øjne

Makulaødem

Sjælden

Hjerte

Kongestiv hjerteinsufficiens /lungeødem

Sjælden

Lever og galdeveje

Nedsat leverfunktion, primært kommet til udtryk ved forhøjede

leverenzymer

Sjælden

Hud og subkutane væv

(se Immunsystemet)

Angiødem

Meget sjælden

Hudreaktioner (for eksempel nældefeber, kløe, udslæt)

Meget sjælden

Sjældne tilfælde af forhøjede leverenzymer og hepatocellulær dysfunktion er rapporteret. I meget

sjældne tilfælde er der rapporteret om fatale udfald.

4.9

Overdosering

Der er begrænset datamateriale til rådighed i forbindelse med overdosering hos mennesker. I kliniske

undersøgelser med frivillige er rosiglitazon blevet givet som enkeltdoser op til 20 mg og var

veltollereret.

I tilfælde af overdosis anbefales det, at der gives støttende behandling afhængig af patientens kliniske

status. Rosiglitazon er i høj grad proteinbundet og fjernes ikke ved hæmodialyse.

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Farmakoterapeutisk gruppe: Oral blodsukker sænkende lægemiddel; thiazolidinedioner ATC-

kode: A10 BG 02

Rosiglitazon er en selektiv agonist ved PPAR

(peroxisomal proliferator aktiveret gamma)

nuklearreceptor og hører hjemme i antidiabetikumgruppen thiazolidinedioner. Det reducerer glykæmi

ved at nedsætte insulinresistens i fedtvæv, skeletmuskulatur og levervæv.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

Prækliniske data

Rosiglitazons antihyperglykæmiske aktivitet er påvist i et antal dyremodeller med diabetes type 2.

Herudover bevarede rosiglitazon

-cellefunktion demonstreret ved stigning i antallet af de

langerhanske øer og insulinindholdet og forhindrede udviklingen af udtalt hyperglykæmi i

dyremodeller med diabetes type 2. Rosiglitazon stimulerede ikke udskillelsen af insulin fra pankreas

eller gav hypoglykæmi hos rotter og mus. Den hyppigst forekommende metabolit (para-hydroxy-

sulfat) med høj affinitet til det opløselige humane PPAR

udviste relativ høj potens i en

glucosetolerance-assay hos overvægtige mus. Den kliniske relevans af denne observation er endnu

ikke fuldt ud belyst.

Data fra kliniske forsøg

Den glucosesænkende effekt indtræder langsomt stigende til næsten maksimal reduktion i fastende

plasmaglucose (FPG) påviseligt efter ca. 8 ugers behandling. Den forbedrede glykæmiske kontrol er

forbundet med en reduktion i både fastende og postprandial glucose.

Rosiglitazon var associeret med vægtøgning. Mekanistiske undersøgelser har vist, at vægtøgningen

overvejende skyldtes en stigning i subkutant fedt med mindsket visceralt og intra-hepatisk fedt.

I overensstemmelse med virkningsmekanismen reducerede rosiglitazon insulinresistens og forbedrede

pankreatisk

-celle funktion. Forbedret glykæmisk kontrol var også associeret med et signifikant fald i

frie fede syrer. Som en konsekvens af forskellige men komplementære virkningsmekanismer,

resulterede kombinationsbehandling med rosiglitazon og sulfonylurinstof eller metformin i additiv

effekt på glykæmisk kontrol hos patienter med type 2-diabetes.

I studier med en varighed på maksimum 3 år medførte rosiglitazon indgivet en eller to gange daglig en

vedvarende forbedring i glykæmisk kontrol (FPG og HbA1c). En mere udtalt glucosesænkende effekt

blev observeret i overvægtige patienter. Et morbiditets/mortalitetsstudie er endnu ikke blevet

tilendebragt med rosiglitazon, hvorfor langtidsfordelene associeret med forbedret glykæmisk kontrol

ikke er blevet demonstreret.

Et aktivt kontrolleret klinisk studie (rosiglitazon op til 8 mg daglig eller metformin op til 2000 mg

daglig) af 24 ugers varighed blev udført med 197 børn (mellem 10 og 17 år) med type 2-diabetes. Kun

metformingruppen opnåede statistisk signifikante forbedringer i HbA1c i forhold til baseline.

Rosiglitazon viste ikke non-inferiority i forhold til metformin. Efter behandling med rosiglitazon blev

der ikke noteret nye sikkerhedsanliggender hos børn set i forhold til voksne. Der foreligger ikke

tilgængelige langtidsdata for virkning og sikkerhed hos børn.

ADOPT (A Diabetes Outcome Progression Trial) var et multicenter, dobbeltblindet, kontrolleret studie

med en behandlingsvarighed på 4-6 år (median varighed på 4 år), hvor rosiglitazon i doser på 4-8

mg/dag blev sammenlignet med metformin (500-2.000 mg/dag) og glibenclamid (2,5-15 mg/dag) hos

4.351 stof naive patienter, der fornyligt var diagnosticeret (≤ 3 år) med type 2-diabetes. Rosiglitazon

reducerede signifikant risikoen for monoterapisvigt (FPG > 10,0 mmol/l) med 63 % i forhold til

glibenclamid (HR 0,37, CI 0,30-0,45) og med 32 % i forhold til metformin (HR 0,68, CI 0,55-0,85) i

studieforløbet (op til 72 måneders behandling). Dette betyder, at akkumulerede tilfælde af

behandlingssvigt hos rosiglitazon-, metformin- og glibenclamidbehandlede patienter er henholdsvis

10,3 %, 14,8 % og 23,3 %. Af alle patienter i rosiglitazon-, glibenclamid- og metformingruppen trak

henholdsvis 43 %, 47 % og 42 % patienter sig ud af studiet af grunde, som ikke skyldtes

monoterapisvigt. Betydningen af disse resultater for sygdomsprogressionen eller for mikrovaskulære

eller makrovaskulære hændelser er ikke blevet bestemt (se afsnit 4.8). I dette studie var de observerede

bivirkninger i overensstemmelse med den kendte bivirkningsprofil for hver af behandlingerne,

inklusiv vedvarende vægtøgning ved rosiglitazon. Desuden observeredes forøget forekomst af

knoglefrakturer hos kvinder i behandling med rosiglitazon (se afsnit 4.4 og 4.8).

RECORD (Rosiglitazone Evaluated for Cardiac Outcomes and Regulation of Glycaemia in Diabetes)

var en stor (4.447 patienter), open-labelled, prospektiv, kontrolleret undersøgelse (gennemsnitlig

opfølgning i 5,5 år), hvor patienter med type 2-diabetes, som ikke var tilstrækkeligt regulerede på

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

metformin eller sulfonylurinstof (SU), blev randomiserede til at få lagt rosiglitzon eller metformin

eller SU oveni. Patienterne havde i gennemsnit haft diabetes i ca. 7 år. Det vigtigste primære

endepunkt var kardiovaskulær indlæggelse (herunder med hjerteinsufficiens) og kardiovaskulær død.

Gennemsnitsdoser ved slutningen af randomiseret behandling ses herunder:

Randomiseret behandling

Gennemsnitsdosis (SD) ved afslutning af

randomiseret behandling

Rosiglitazon (enten SU eller metformin)

6,7 (1,9) mg

SU glimepirid* (får i forvejen metformin)

3,6 (1,8) mg

Metformin (får i forvejen SU)

1995,5 (682,6) mg

* Identiske virksomme doser (dvs. ca. halv maksimumdosis) af andre SU (glibenclamid og glicazid).

† Patienter, der blev allokeret til behandling i kombination med den allerede givne behandling og med

målbare data.

Der sås ingen forskel i antallet af vigtigste primære endepunkt-hændelser efter behandling med

rosiglitazon (321/2220) over for den aktive kontrolgruppe (323/2227) (HR 0,99, CI 0,85-1,16), der

lever op til det forud definerede non-inferiøritetskriterium på 1,20 (non-inferiøritet p = 0,02). HR og

CI vedrørende sekundære endepunkter var: Død uanset årsag (HR 0,86, CI 0,68-1,08), MACE (Major

Adverse Cardiac Events – kardiovaskulær død, akut myokardieinfarkt, apopleksi) (HR 0,93, CI 0,74-

1,15), kardiovaskulær død (HR 0,84, CI 0.59-1,18), akut myokardieinfarkt (HR 1,14, CI 0,80-1,63) og

apopleksi (HR 0,72, CI 0,49-1,06). I en sub-analyse ved 18 måneder i den gruppe, hvor rosiglitazon

blev givet i tostofbehandling,var denne kombinationsbehandling non-inferiør i forhold til

kombinationen af SU og metformin til reducere HbA1c. I den endelige analyse efter 5 år sås en

justeret gennemsnitsreduktion i HbA1c fra baseline på 0,14 % hos patienter på rosiglitazon lagt oven i

metformin over for en stigning på 0,17 % hos de patienter, der fik SU lagt oven i metformin i den

randomiserede tostofbehandling (p < 0,0001 mht. forskel i behandling). Hos de patienter, der fik

rosiglitazon lagt oven i SU, sås en justeret gennemsnitsreduktion i HbA1c på 0,24 % over for en

reduktion i HbA1c på 0,10 % hos de patienter, der fik metformin lagt oven i SU (p = 0,0083 mht.

forskel i behandling). Der sås en signifikant stigning i hjerteinsufficiens (letal og ikkeletal) (HR 2,10,

CI 1,35-3,27) og frakturer (risikoratio 1,57, CI 1,26-1,97) i forbindelse med de behandlinger, der

indeholdt rosiglitazon sammenlignet med den aktive kontrolgruppe (se afsnit 4.4 og 4.8). I alt

564 patienter trak sig ud af den kardiovaskulære opfølgning, dvs. 12,3 % af patienterne på rosiglitazon

og 13 % of patienterne i kontrolgruppen; det betyder, at 7,2 % patientår er blevet mistet mht.

kardiovaskulær opfølgning og 2,0 % patientår mht. opfølgning af død uanset årsag.

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

Absorption

Rosiglitazons absolutte biotilgængelighed efter både en 4 mg og 8 mg oral dosis er ca. 99 %.

Rosiglitazons maksimale plasmakoncentration ses ca. 1 time efter administration.

Plasmakoncentrationerne er stort set dosisproportionale inden for det terapeutiske interval.

Administration af rosiglitazon sammen med fødevarer resulterede ikke i nogen ændring i den generelle

optagelse (AUC), selvom der sås et svagt fald i Cmax (cirka 20 % til 28 %) og en forsinkelse i tmax

(ca. 1,75 time) sammenlignet med administration i fastende tilstand. Disse små variationer er ikke

klinisk signifikante, og det er derfor ikke nødvendigt at indgive rosiglitazon på et bestemt tidspunkt i

relation til måltider. Absorption af rosiglitazon påvirkes ikke ved stigninger i gastrisk pH.

Distribution

Rosiglitazons distributionsvolumen er ca. 14 liter hos raske frivillige. Rosiglitazons plasma-

proteinbinding er høj (ca. 99,8 %) og påvirkes ikke af koncentration eller alder. Proteinbindingen af

den hyppigst forekommende metabolit (para-hydroxy-sulfat) er meget høj (

>

99.99 %).

Metabolisme

Rosiglitazons metabolisme er omfattende, og ingen oprindelig del udskilles uændret. Metabolismen

sker primært gennem N-demetylation og hydroxylation, efterfulgt af konjugation med sulfat og

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

glukoronsyre. Bidraget fra den hyppigst forekommende metabolit (para-hydroxy-sulfat) til den

samlede antidiabetiske aktivitet af rosiglitazon er ikke fuldt ud belyst hos mennesket, og det kan ikke

udelukkes, at metabolitten bidrager til aktiviteten. Dette udgør dog ikke noget sikkerhedsproblem for

patientpopulationen eller specielle populationer, eftersom nedsat leverfunktion er kontraindiceret, og

de kliniske fase III studier omfattede et betragteligt antal ældre patienter og patienter med mild til

moderat nedsat nyrefunktion.

In vitro

-studier har vist, at rosiglitazon primært metaboliseres af CYP2C8 og af CYP2C9 i mindre

omfang.

Idet der ikke ses nogen væsentlig

in vitro

hæmning af CYP1A2, 2A6, 2C19, 2D6, 2E1, 3A eller 4A

med rosiglitazon, er der lille sandsynlighed for signifikant metabolismebaserede interaktioner med

substanser, der metaboliseres af disse P450-enzymer. Rosiglitazon udviste moderat inhibition af

CYP2C8 (IC50 8

M) og lav inhibition af CYP2C9 (IC50 50

in vitro

(se afsnit 4.5). Et

in vivo

interaktionsstudie med warfarin indikerede, at rosiglitazon ikke interagerer med CYP2C9-substrater

in

vivo

Elimination

Total plasmaclearance af rosiglitazon er omkring 3 l/time, og den endelige halveringstid er ca. 3-4

timer. Der er ikke set uventet akkumulation af rosiglitazon ved en dosering på en eller to gange

dagligt. Udskillelse sker primært i urinen med ca. 2/3, og gennem fæces med ca. 25 % af doseringen.

Intet intakt lægemiddel udskilles i urin eller fæces. Den endelige halveringstid for radioaktivitet var

omkring 130 timer, hvilket indikerede en meget langsom elimination af metabolitter. Akkumulation af

metabolitterne i plasma kan forventes efter gentagen dosering, specielt hvad angår den hyppigste

metabolit (para-hydroxy-sulfat), hvor en 8-dobling kan forventes.

Specielle populationer

Køn: I den farmakokinetiske analyse med poolet population sås ingen klar forskel i rosiglitazons

farmakokinetik hos kvinder og mænd.

Ældre: I den farmakokinetiske analyse med poolet population sås alder ikke at have nogen signifikant

indflydelse på farmakokinetikken.

Børn og unge: Farmakokinetiske analyser, inkluderede 96 pædiatriske patienter mellem 10 og 18 år

som vejede fra 35 til 178 kg, foreslog samme gennemsnits CL/F hos børn og voksne. Individuelle

CL/F for den pædiatriske gruppe var i samme område som individuelle data for voksne. CL/F syntes at

være uafhængig af alder, men øgedes med stigende vægt i den pædiatriske gruppe.

Nedsat leverfunktion: Hos cirrhotiske patienter med moderat (Child-Pugh B) nedsat leverfunktion, var

ubundet Cmax og AUC 2-3 gange højere end hos normale personer. Den interpersonelle variation var

stor med en 7–dobling forskel i ubundet AUC mellem patienterne.

Nyreinsufficiens: Der ses ingen klinisk signifikante forskelle i rosiglitazons farmakokinetik hos

patienter med nyresvigt eller terminal nyresygdom i kronisk dialyse.

5.3

Prækliniske sikkerhedsdata

Bivirkninger observeret i dyrestudier med mulig relevans for klinisk brug var følgende: En stigning i

plasmavolumen ledsaget af et fald i parametre vedrørende røde blodlegemer samt en stigning i

hjertevægten. Stigning i levervægten, plasma ALAT (kun hos hunde) og fedtvæv observeredes også.

Lignende effekter er blevet observeret med andre thiazolidinedioner.

I reproduktionstoxicitetsstudier var administration af rosiglitazon til rotter i anden halvdel af

dræktighedsperioden associeret til fosterdød og forsinket fosterudvikling. Desuden hæmmede

rosiglitazon den østradiole og progesterone syntese i ovarierne og sænkede plasmaniveauet af disse

hormoner, hvilket resulterede i effekter på østrus/menstruationscyklus og fertilitet (se afsnit 4.4).

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

I en dyremodel for familiær adenomatøs polyposis (FAP) gav behandling med rosiglitazon i doser på

200 gange den farmakologiske aktive dosis anledning til forøget tumormangfoldighed i colon.

Relevansen af denne observation er ukendt. Rosiglitazon fremmede dog differentiering og ændring af

mutagene ændringer i humane coloncancer-celler

in vitro

. Desuden fandtes rosiglitazon ikke gentoxisk

i en række af

in vivo

in vitro

genotoxicitetsstudier, og der var ikke nogen evidens på colontumorer i

livstidsstudier af rosiglitazon hos to gnaverarter.

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

Tabletkerne:

Natriumstivelsesglycolat (type A)

Hypromellose

Mikrokrystallinsk cellulose

Lactosemonohydrat

Magnesiumstearat.

Filmovertræk

(Opadry lyserød OY-L-24803)

:

Hypromellose 6cP

Titandioxid E171

Macrogol 3000

Lactosemonohydrat

Glyceroltriacetat

Jernoxid rød E172.

6.2

Uforligeligheder

Ikke relevant.

6.3

Opbevaringstid

2 år.

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Dette lægemiddel kræver ingen særlige forholdsregler vedrørende opbevaringen.

6.6

Emballagetype og pakningsstørrelser

Uigennemsigtige blisterpakninger (PVC/Aluminium). 7, 28, 84, 90 eller 112 filmovertrukne tabletter.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

6.6

Regler for destruktion

Ikke anvendte lægemidler samt affald heraf bør destrueres i henhold til lokale retningslinjer.

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

SmithKline Beecham Ltd, 980 Great West Road, Brentford, Middlesex, TW8 9GS, Storbritannien.

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE)

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

EU/1/00/137/010-012, EU/1/00/137/015, EU/1/00/137/018

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF

TILLADELSEN

Dato for første tilladelse: 11. juli 2000.

Dato for seneste fornyelse af tilladelsen: 11. juli 2005.

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

Yderligere information om dette lægemiddel er tilgængelig på Det europæiske Lægemiddelagenturs

(EMEAs) hjemmeside http://www.ema.europa.eu

Lægemidlet er ikke længere autoriseret