08-06-2016
08-06-2016
08-06-2016
B. INDLÆGSSEDDEL
Lægemidlet er ikke længere autoriseret
INDLÆGSSEDDEL: INFORMATION TIL BRUGEREN
AVANDIA 2 mg filmovertrukne tabletter
AVANDIA 4 mg filmovertrukne tabletter
AVANDIA 8 mg filmovertrukne tabletter
rosiglitazon
Læs denne indlægsseddel grundigt inden du begynder at tage medicinen.
Gem indlægssedlen. Du kan få brug for at læse den igen.
Spørg lægen eller på apoteket, hvis der er mere, du vil vide.
Lægen har ordineret Avandia til dig personligt. Lad derfor være med at give Avandia til andre.
Det kan være skadeligt for andre, selvom de har de samme symptomer, som du har.
Tal med lægen eller apoteket, hvis en bivirkning bliver værre, eller du får bivirkninger,
som ikke er nævnt her.
Oversigt over indlægssedlen
1.
Virkning og anvendelse
2.
Det skal du vide, før du begynder at tage Avandia
3.
Sådan skal du tage Avandia
4.
Bivirkninger
5.
Opbevaring
6.
Yderligere oplysninger
1.
VIRKNING OG ANVENDELSE
Avandia anvendes til behandling af type 2-diabetes.
Personer med type 2-diabetes producerer ikke
nok insulin (et hormon som regulerer blodsukkeret) eller reagerer ikke normalt på den insulin, som
deres krop producerer. Ved at hjælpe din krop til bedre at kunne udnytte den insulin, kroppen
producerer, hjælper Avandia med at sænke dit blodsukker til et normalt niveau.
Avandia kan anvendes alene eller sammen med andre lægemidler til behandling af diabetes (såsom
metformin eller et sulfonylurinstof).
2.
DET SKAL DU VIDE, FØR
DU BEGYNDER AT TAGE AVANDIA
Det er vigtigt, at du følger din læges råd om diæt og levestil. Dette vil sammen med Avandia hjælpe
med til at holde din diabetes under kontrol.
Tag ikke Avandia:
hvis du er overfølsom
allergisk
) over for rosiglitazon eller et af de øvrige indholdsstoffer i
Avandia (
se afsnit 6
hvis du har haft et hjertetilfælde eller alvorlige hjertekramper
, som behandles på hospital
hvis du har en hjertelidelse
eller tidligere har haft det
hvis du har en leversygdom
hvis du har haft diabetisk ketoacidose
(en komplikation til diabetes, der medfører hurtigt
vægttab, kvalme eller opkastning).
Tal med din læge,
hvis du mener nogen af disse gælder for dig.
Tag ikke Avandia.
Vær ekstra forsigtig med at tage Avandia
Avandia bør ikke anvendes af personer under 18 år,
da virkningen er ukendt hos denne
patientgruppe.
Lægemidlet er ikke længere autoriseret
Hvis du har angina
(brystsmerter) eller perifer arteriel sygdom (nedsat blodomløb i benene):
Tal med din læge.
Det er ikke sikkert, at Avandia er den rigtige behandling til dig.
Vær opmærksom på
Avandia kan, ligesom andre lægemidler til behandling af diabetes, forværre eksisterende tilstande eller
forårsage alvorlige bivirkninger. For at mindske risikoen for problemer, skal du være særlig
opmærksom på visse symptomer, mens du tager Avandia. Se
“Bivirkninger du skal være opmærksom
på”
i afsnit 4
Ægløsning
Kvinder, som er infertile på grund af polycystisk ovariesyndrom, skal være opmærksomme på, at
ægløsningen kan blive genetableret under behandling med Avandia. Hvis dette er tilfældet for dig, skal
du bruge prævention for at undgå graviditet (
se ”Graviditet og amning” senere i afsnit 2
Brug af anden medicin
Fortæl det altid til lægen eller på apoteket, hvis du bruger anden medicin, har brugt det for nylig eller
hvis du starter med at tage ny medicin. Dette gælder også naturmedicin og anden medicin, som ikke er
købt på recept.
Specielt forventes det, at følgende lægemidler vil påvirke dit blodsukker:
gemfibrozil (anvendes til at
sænke kolesterol
rifampicin (anvendes til at behandle
tuberkulose
og andre infektioner).
Fortæl det til din læge eller på apoteket, hvis du tager nogen af disse.
Dit blodsukker vil blive
tjekket, og din dosis af Avandia skal måske ændres.
Graviditet og amning
Avandia bør ikke anvendes under graviditet.
Hvis du er gravid, eller der er mulighed for at du
kan være det, skal du fortælle det til din læge.
Du må ikke amme
, mens du tager Avandia. Indholdsstofferne kan blive udskilt i modermælken
og skade dit barn.
Trafik- og arbejdssikkerhed
Dette lægemiddel påvirker ikke evnen til at færdes sikkert i trafikken eller bruge maskiner.
Avandia indeholder Lactose
Avandia-tabletter indeholder en lille mængde lactose. Patienter, som ikke kan tåle lactose eller som
har en sjælden arvelig sygdom med galactoseintolerans, som har Lapps laktase mangel eller glucose-
galactose malabsorption,
bør ikke anvende dette lægemiddel.
3.
SÅDAN SKAL DU TAGE AVANDIA
Tag altid Avandia tabletter nøjagtigt efter lægens anvisning. Tag ikke mere end lægen har anbefalet.
Er du i tvivl, så spørg lægen eller apoteket.
Hvor meget skal du tage
Den sædvanlige startdosis
er 4 mg pr. dag. Denne dosis kan tages som en 4 mg tablet en gang daglig
eller som en 2 mg tablet to gange daglig.
Efter 8 uger kan din læge vurdere, at din dosis skal øges. Den maksimale dosis er 8 mg Avandia pr.
dag.
Lægemidlet er ikke længere autoriseret
Sådan skal du tage
Synk tabletterne med vand.
Avandia kan tages sammen med et måltid eller på tom mave.
Tag tabletterne på samme tidspunkt hver dag og følg din læges råd om diæt.
Hvis du har taget for meget Avandia
Kontakt lægen eller apoteket, hvis du kommer til at tage for mange tabletter.
Hvis du har glemt at tage Avandia
Du må ikke tage en dobbeltdosis som erstatning for den glemte tablet. Tag blot næste tablet på det
planlagte tidspunkt.
Hvis du holder op med at tage Avandia
Tag Avandia så længe som lægen anbefaler det. Hvis du holder op med at tage Avandia, vil dit
blodsukker ikke længere være under kontrol, og du kan blive utilpas. Tal med din læge, hvis du ønsker
at stoppe behandlingen.
4.
BIVIRKNINGER
Avandia kan som al anden medicin give bivirkninger, men ikke alle får bivirkninger.
Bivirkninger du skal være opmærksom på
Allergiske reaktioner:
Disse forekommer meget sjældent hos personer, som tager Avandia.
Symptomerne omfatter:
hævet og kløende udslæt (
nældefeber
hævelse, nogen gange af ansigt eller mund (
angioødem
), hvilket kan medføre
vejrtrækningsproblemer
kollaps.
Kontakt straks en læge,
hvis du får nogen af disse symptomer.
Stop med at tage Avandia.
Væskeophobning og hjerteinsufficiens:
Avandia kan være årsag til, at der ophobes væske i din krop,
hvilket medfører hævelse og vægtøgning. Ekstra kropsvæske kan forværre eksisterende hjertelidelser
eller medføre hjerteinsufficiens. Risikoen er større, hvis du også tager andre lægemidler til behandling
af din diabetes (såsom insulin), hvis du har nyreproblemer eller hvis du er over 65 år.
Tjek din vægt
jævnligt. Hvis den pludselig stiger, skal du fortælle det til din læge.
Symptomerne på
hjerteinsufficiens omfatter:
åndenød og opvågnen i løbet af natten pga. åndenød
hurtig træthed efter let fysisk aktivitet såsom gang
hurtig vægtøgning
hævede ankler eller fødder.
Fortæl det til lægen så hurtigt som muligt,
hvis du får nogen af disse symptomer – både hvis
symptomerne forekommer for første gang eller hvis de bliver værre.
Lavt blodsukker
hypoglykæmi
): Hvis du tager Avandia i kombination med andre lægemidler til
behandling af diabetes, er der risiko for, at dit blodsukker falder ned under det normale niveau. De
første symptomer på lavt blodsukker er:
rysten, sved, besvimelse
nervøsitet, hjertebanken
sult.
Symptomerne kan blive alvorlige og medføre forvirring og bevidstløshed.
Fortæl det til lægen så hurtigt som muligt,
hvis du får nogen af disse symptomer. Måske skal
dosis af dine lægemidler nedsættes.
Lægemidlet er ikke længere autoriseret
Leverproblemer:
Inden og i løbet af behandlingen med Avandia, vil din læge tage blodprøver for at
tjekke din leverfunktion. Følgende symptomer kan være tegn på leverproblemer:
kvalme og opkastning
mavesmerter
appetitløshed
mørk urin.
Fortæl det til lægen så hurtigt som muligt,
hvis du får disse symptomer.
Øjenlidelser:
Diabetespatienter kan opleve problemer i form af hævelse af retina i det bagerste af øjet,
hvilket kan medføre synsforstyrrelser (
maculaødem
). Nye tilfælde eller forværring af maculaødem er i
enkelte tilfælde set hos patienter i behandling med Avandia og tilsvarende lægemidler.
Tal med lægen,
hvis du har bekymringer vedrørende dit syn.
Knoglebrud:
Knoglebrud kan forekomme hos patienter med diabetes. Risikoen kan være større hos
patienter, der har taget Avandia i mere end et år, især hos kvinder. Det mest almindelige er brud i
fødderne, hænderne og armene.
Almindelige bivirkninger
Disse kan påvirke
op til 1 ud af 10
patienter:
brystsmerter (
angina
knoglebrud
fald i antallet af røde blodlegemer (
anæmi
lille stigning af kolesterol i blodet, øget fedtindhold i blodet
øget vægt, øget appetit
forstoppelse
hævelse (
ødem
) på grund af væskeophobning.
Sjældne bivirkninger
Disse kan påvirke
op til 1 ud af 1.000
patienter:
væske i lungerne (
lungeødem
), som kan forårsage stakåndethed
hjerteinsufficiens
hævelse af retina i det bagerste af øjet (
maculaødem
nedsat leverfunktion (
forhøjede leverenzymer
Meget sjældne bivirkninger
Disse kan påvirke
op til 1 ud af 10.000
patienter:
allergiske reaktioner
hurtig og voldsom vægtøgning på grund af væskeophobning.
Hvis du får bivirkninger
Tal med lægen eller apoteket,
hvis en bivirkning er generende eller bliver værre eller du får
bivirkninger, som ikke er nævnt her.
5.
OPBEVARING
Opbevares utilgængeligt for børn.
Brug ikke Avandia efter den udløbsdato, der står på pakningen.
Dette lægemiddel kræver ingen særlige forholdsregler vedrørende opbevaringen.
Spørg på apoteket, hvordan du skal aflevere medicinrester. Af hensyn til miljøet må du ikke smide
medicinrester i afløbet, toilettet eller skraldespanden.
Lægemidlet er ikke længere autoriseret
6.
YDERLIGERE OPLYSNINGER
Avandia indeholder
Det aktive stof er rosiglitazon. Avandia findes i forskellige styrker. Hver tablet indeholder enten 2 mg,
4 mg eller 8 mg rosiglitazon.
De øvrige indholdsstoffer er natriumstivelsesglycollat (type A), hypromellose, hypromellose 6cP,
mikrokrystallinsk cellulose, lactosemonohydrat, magnesiumstearat, titandioxid (E171), macrogol
3000, glyceroltriacetat og rød jernoxid (E172). 4 mg tabletten indeholder desuden renset talkum og gul
jernoxid (E172).
Udseende og pakningsstørrelser
Avandia 2 mg
tabletter er lyserøde og præget ”GSK” på den ene side og ”2” på den anden.
Tabletterne findes i blisterpakninger indeholdende 56, 112, 168 og 180 filmovertrukne tabletter eller
som 56 filmovertrukne tabletter i enkeltdosis blister (unit dose).
Avandia 4 mg
tabletter er orange og præget ”GSK” på den ene side og ”4” på den anden. Tabletterne
findes i blisterpakninger indeholdende 7, 28, 56, 84, 90 og 112 filmovertrukne tabletter eller som 56
filmovertrukne tabletter i enkeltdosis blister (unit dose).
Avandia 8 mg
tabletter er rødbrune og præget ”GSK” på den ene side og ”8” på den anden.
Tabletterne findes i blisterpakninger indeholdende 7, 28, 84, 90 og 112 filmovertrukne tabletter.
Ikke alle pakningsstørrelser eller tabletstyrker er nødvendigvis markedsført.
Indehaveren af markedsføringstilladelsen:
SmithKline Beecham Ltd, 980 Great West Road,
Brentford, Middlesex, TW8 9GS, Storbritannien.
Fremstiller:
Glaxo Wellcome Production, ZI du Terras, 53100 Mayenne, Frankrig.
eller
Glaxo Wellcome S.A., Avenida de Extremadura 3, 09400 Aranda de Duero, Burgos, Spanien.
Lægemidlet er ikke længere autoriseret
Hvis du vil have yderligere oplysninger om Avandia, skal du henvende dig til den lokale repræsentant:
België/Belgique/Belgien
GlaxoSmithKline s.a./n.v.
Tél/Tel: + 32 (0)2 656 21 11
Luxembourg/Luxemburg
GlaxoSmithKline s.a./n.v.
Belgique/Belgien
Tél/Tel: + 32 (0)2 656 21 11
България
ГлаксоСмитКлайн ЕООД
Teл.: + 359 2 953 10 34
Magyarország
GlaxoSmithKline Kft.
Tel.: + 36 1 225 5300
Česká republika
GlaxoSmithKline s.r.o.
Tel: + 420 222 001 111
gsk.czmail@gsk.com
Malta
GlaxoSmithKline Malta
Tel: + 356 21 238131
Danmark
GlaxoSmithKline Pharma A/S
Tlf: + 45 36 35 91 00
dk-info@gsk.com
Nederland
GlaxoSmithKline BV
Tel: + 31 (0)30 6938100
nlinfo@gsk.com
Deutschland
GlaxoSmithKline GmbH & Co. KG
Tel.: + 49 (0)89 36044 8701
produkt.info@gsk.com
Norge
GlaxoSmithKline AS
Tlf: + 47 22 70 20 00
firmapost@gsk.no
Eesti
GlaxoSmithKline Eesti OÜ
Tel: + 372 6676 900
estonia@gsk.com
Österreich
GlaxoSmithKline Pharma GmbH
Tel: + 43 (0)1 97075 0
at.info@gsk.com
Ελλάδα
GlaxoSmithKline A.E.B.E.
Τηλ: + 30 210 68 82 100
Polska
GlaxoSmithKline Pharmaceuticals S.A.
Tel.: + 48 (0)22 576 9000
España
GlaxoSmithKline, S.A.
Tel: + 34 902 202 700
es-ci@gsk.com
Portugal
GlaxoSmithKline – Produtos Farmacêuticos, Lda
Tel: + 351 21 412 95 00
FI.PT@gsk.com
France
Laboratoire GlaxoSmithKline
Tél.: + 33 (0)1 39 17 84 44
diam@gsk.com
România
GlaxoSmithKline (GSK) S.R.L.
Tel: + 4021 3028 208
Ireland
GlaxoSmithKline (Ireland) Limited
Tel: + 353 (0)1 4955000
Slovenija
GlaxoSmithKline d.o.o.
Tel: + 386 (0)1 280 25 00
medical.x.si@gsk.com
Ísland
GlaxoSmithKline ehf.
Sìmi: + 354 530 3700
Slovenská republika
GlaxoSmithKline Slovakia s. r. o.
Tel: + 421 (0)2 48 26 11 11
recepcia.sk@gsk.com
Lægemidlet er ikke længere autoriseret
Italia
GlaxoSmithKline S.p.A.
Tel: + 39 (0)45 9218 111
Suomi/Finland
GlaxoSmithKline Oy
Puh/Tel: + 358 (0)10 30 30 30
Finland.tuoteinfo@gsk.com
Κύπρος
GlaxoSmithKline Cyprus Ltd
Τηλ: + 357 22 39 70 00
Sverige
GlaxoSmithKline AB
Tel: + 46 (0)31 67 09 00
info.produkt@gsk.com
Latvija
GlaxoSmithKline Latvia SIA
Tel: + 371 67312687
lv-epasts@gsk.com
United Kingdom
GlaxoSmithKline UK
Tel: + 44 (0)800 221441
customercontactuk@gsk.com
Lietuva
GlaxoSmithKline Lietuva UAB
Tel: + 370 5 264 90 00
info.lt@gsk.com
Denne indlægsseddel blev senest godkendt
Du kan finde yderligere information om Avandia på Det europæiske Lægemiddelagenturs (EMEAs)
hjemmeside http://www.ema.europa.eu/
Lægemidlet er ikke længere autoriseret
BILAG I
PRODUKTRESUME
Lægemidlet er ikke længere autoriseret
1.
LÆGEMIDLETS NAVN
AVANDIA 2 mg filmovertrukne tabletter.
2.
KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING
Hver tablet indeholder rosiglitazonmaleat svarende til 2 mg rosiglitazon.
Hjælpestoffer:
Indeholder lactose (hver tablet indeholder ca. 108 mg).
Alle hjælpestoffer er anført under afsnit 6.1.
3.
LÆGEMIDDELFORM
Filmovertrukken tablet
Lyserøde filmovertrukne tabletter præget med "GSK" på den ene side og "2" på den anden side.
4.
KLINISKE OPLYSNINGER
4.1
Terapeutiske indikationer
Rosiglitazon er indiceret ved behandling af type 2-diabetes:
monoterapi
til patienter (særligt overvægtige patienter), som er utilstrækkeligt kontrolleret på diæt og ved
motion, og for hvem metformin er et uhensigtsmæssigt behandlingsvalg på grund af
kontraindikationer eller intolerans.
kombinationsbehandling
metformin, til patienter (særligt overvægtige patienter) med insufficient glykæmisk kontrol
trods maksimal tolereret dosis af monoterapi med metformin.
et sulfonylurinstof, kun til patienter med insufficient glykæmisk kontrol trods monoterapi med
et sulfonylurinstof, og som har udvist intolerance over for metformin eller for hvem metformin
er kontraindiceret.
tripel-kombinationsbehandling
metformin og et sulfonylurinstof, til patienter (særligt overvægtige patienter) med insufficient
glykæmisk kontrol trods kombinationsbehandling (se afsnit 4.4).
4.2
Dosering og indgivelsesmåde
Rosiglitazonbehandling påbegyndes sædvanligvist med 4 mg/dag. Denne dosis kan øges til 8 mg/dag
efter 8 uger, hvis en bedre glykæmisk kontrol er påkrævet. Til patienter, som får rosiglitazon i
kombination med et sulfonylurinstof, bør øgning af rosiglitazon til 8 mg/dag foretages med
forsigtighed og i forbindelse med passende kliniske evaluering for at vurdere patientens risiko for at
udvikle bivirkninger, der er relateret til væskeretention (se afsnit 4.4 og 4.8).
Rosiglitazon kan indgives en eller to gange daglig.
Rosiglitazon kan tages sammen med eller uden mad.
Lægemidlet er ikke længere autoriseret
Ældre (se afsnit 4.4 Væskeretention og hjerteinsufficiens):
Dosisjustering er ikke påkrævet hos ældre.
Patienter med nedsat nyrefunktion (se afsnit 4.4 Væskeretention og hjerteinsufficiens):
Dosisjustering er ikke påkrævet hos patienter med mild og moderat renal insufficiens. Begrænsede
data for patienter med alvorlig renal insufficiens (kreatinin clearance < 30 ml/min) er tilgængelige.
Rosiglitazon bør derfor anvendes med forsigtighed hos disse patienter.
Patienter med nedsat leverfunktion:
Rosiglitazon bør ikke anvendes til patienter med nedsat leverfunktion.
Børn og unge:
Der er ingen tilgængelige oplysninger om brugen af rosiglitazon hos personer under 10 år. For børn
mellem 10 og 17 år er der begrænsede data om rosiglitazon som monoterapi (se afsnit 5.1 og 5.2). De
tilgængelige data støtter ikke virkningen hos børn, og derfor anbefales brugen ikke.
4.3
Kontraindikationer
Brug af rosiglitazon er kontraindiceret til patienter med:
overfølsomhed over for rosiglitazon eller over for et eller flere af hjælpestofferne
svigtende hjertefunktion eller en anamnese med hjerteinsufficiens (NYHA klasse I til IV)
akut koronarsyndrom (ustabil angina, NSTEMI og STEMI) (se afsnit 4.4)
nedsat leverfunktion
diabetisk ketoacidose eller diabetisk præ-koma.
4.4
Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen
Væskeretention og hjerteinsufficiens
Thiazolidinedioner kan forårsage væskeretention, som kan forværre eller fremskynde tegn og
symptomer på kongestivt hjerteinsufficiens. Rosiglitazon kan forårsage dosis-afhængig
væskeretention. Væskeretentionens mulige medvirken til vægtøgning bør vurderes individuelt, da
hurtig og voldsom vægtøgning i meget sjældne tilfælde er rapporteret som tegn på væskeretention.
Alle patienter, specielt patienter som samtidigt behandles med insulin eller et sulfonylurinstof,
patienter med risiko for hjerteinsufficiens og patienter med reducerede kardiale reserver, bør
overvåges for tegn og symptomer på bivirkninger, der er relateret til væskeretention, herunder
vægtøgning og hjerteinsufficiens. Hvis rosiglitazon anvendes i kombination med metformin og
insulin, anbefales det at øge overvågningen af patienten. Rosiglitazon bør seponeres, såfremt der
opstår klinisk forringelse i den kardiale status.
Hjerteinsufficiens blev også rapporteret hyppigere hos patienter, der tidligere har haft
hjerteinsufficiens, ligesom ødem og hjerteinsufficiens blev rapporteret hyppigere hos ældre patienter
og hos patienter med mild eller moderat nyresvigt. Der bør udvises forsigtighed ved behandling af
patienter over 75 år på grund af den begrænsede erfaring med behandling af disse patienter. Eftersom
NSAID og rosiglitazon er associeret med væskeretention, kan samtidig administration forhøje risikoen
for ødem.
Kombination med insulin
I kliniske undersøgelser er der observeret en øget forekomst af hjerteinsufficiens, når rosiglitazon
anvendes i kombination med insulin. Insulin og rosiglitazon er begge forbundet med væskeretention,
og samtidig administration kan øge risikoen for ødem og iskæmisk hjertesygdom. Insulin bør kun
tilføjes til etableret behandling med rosiglitazon i exceptionelle tilfælde og under tæt overvågning.
Lægemidlet er ikke længere autoriseret
Myokardieiskæmi
En retrospektiv analyse af de samlede data fra 42 kortvarige kliniske forsøg antydede, at behandling
med rosiglitazon kan sættes i forbindelse med en øget risiko for myokardieiskæmi. Men alt i alt er de
foreliggende data om risikoen for myokardieiskæmi inkonklusive (se afsnit 4.8). Der er begrænsede
oplysninger fra kliniske forsøg hos patienter med iskæmisk hjertesygdom og/eller perifer karsygdom.
For en sikkerheds skyld bør rosiglitazon derfor ikke anvendes til disse patienter, specielt ikke til
patienter med symptomer på iskæmisk hjertesygdom.
Akut koronarsyndrom (AKS)
Der har ikke været inkluderet patienter med AKS i kontrollerede kliniske forsøg med rosiglitazon. I
betragtning af risikoen for udvikling af hjerteinsufficiens bør behandling med rosiglitazon ikke
initieres hos patienter med akut hjertetilfælde, og det bør seponeres i den akutte fase (se afsnit 4.3).
Monitorering af leverfunktionen
Der har været sjældne rapporter med hepatocellulær dysfunktion, set under erfaringerne efter
markedsføringen (se afsnit 4.8). Der er begrænset erfaring med rosiglitazon hos patienter med
forhøjede leverenzymer (ALAT > 2.5X øvre grænse for normal). Derfor bør leverenzymer kontrolleres
forud for indledning af terapi med rosiglitazon hos alle patienter. Herefter kontrolleres lever-
enzymerne, af og til, baseret på klinisk vurdering. Terapi med rosiglitazon bør ikke indledes hos
patienter med forhøjet baselineniveau af leverenzymer (ALAT
>
2.5x øvre grænse for normal) eller
med hvilken som helst anden evidens på leversygdom. Hvis ALAT niveauet stiger til
>
3x øvre grænse
for normal under rosiglitazon terapi, bør leverenzymerne kontrolleres igen så hurtigt som muligt. Hvis
ALAT niveauet forbliver
>
3x øvre grænse for normal, bør terapien seponeres. Hvis en patient udvikler
symptomer, som tyder på hepatisk dysfunktion, herunder uforklarlig kvalme, opkastninger, abdominal
smerte, træthed, anoreksi og/eller mørk urin, bør leverenzymerne kontrolleres. Beslutningen om at
lade patienten fortsætte i terapi med rosiglitazon bør styres af en klinisk vurdering baseret på løbende
laboratorieundersøgelser. Hvis gulsot observeres, bør terapien med lægemidlet seponeres.
Øjenlidelser
Nye tilfælde og forværring af diabetisk maculaødem med synsforstyrrelser, er beskrevet i post-
marketing rapporter hos patienter i behandling med thiazolider, herunder rosiglitazon. Størstedelen af
disse patienter har endvidere rapporteret perifert ødem. Det er usikkert, om der er en direkte
sammenhæng mellem behandling med rosiglitazon og makulaødem, men den udskrivende læge bør
være advaret om muligheden for makulaødem, hvis patienterne klager over synsforstyrrelser, og
henvisning til øjenlæge bør overvejes.
Vægtøgning
I kliniske undersøgelser med rosiglitazon har der været evidens for dosis-relateret vægtøgning.
Vægtøgningen var større, når rosiglitazon blev anvendt i kombination med insulin. Vægten skal nøje
overvåges, da vægtøgning kan medføre væskeretention, der kan være associeret med
hjerteinsufficiens.
Anæmi
Behandling med rosiglitazon er associeret med en dosis-relateret reduktion i hæmoglobinniveauet. Hos
patienter med lavt baselineniveau for hæmoglobin før indledning af terapi findes en forhøjet risiko for
anæmi under behandling med rosiglitazon.
Hypoglykæmi
Patienter, der får rosiglitazon i kombination med et sulfonylurinstof eller insulin, kan have risiko for
dosis-relateret hypoglykæmi. Det kan være nødvendigt at øge overvågningen af patienten og at
reducere dosis af sulfonylurinstof/insulin.
Tripel-kombinationsbehandling
Brug af rosiglitazon som tripel-kombinationsbehandling, i kombination med metformin og et
sulfonylurinstof, kan være associeret med øget risiko for væskeretention og hjerteinsufficiens, såvel
som hypoglykæmi (se afsnit 4.8). Øget monitorering af patienten anbefales og justering af
Lægemidlet er ikke længere autoriseret
sulfonylurinstof dosis kan være nødvendig. Beslutningen om at påbegynde tripel-
kombinationsbehandling bør inkludere en overvejelse om alternativt at skifte patienter over på insulin.
Knoglelidelser
Langtidsforsøg viser en øget forekomst af frakturer hos især kvindelige patienter, der blev behandlet
med rosiglitazon (se afsnit 4.8). De fleste frakturer forekom i overekstremiteter og distale
underekstremiteter. Hos kvinder blev den øgede forekomst observeret efter et års behandling og
varede ved gennem resten af langtidsbehandlingen. Der skal tages hensyn til risikoen for frakturer hos
især kvindelige patienter ved behandling med rosiglitazon.
Andet
Der er blevet givet rosiglitazon til præmenopausale kvinder i kliniske undersøgelser. Skønt en
hormonal ubalance er set i prækliniske undersøgelser (se afsnit 5.3), så er der ikke observeret
signifikante uønskede effekter i forbindelse med menstruelle forstyrrelser. Som en konsekvens af
forbedret insulinsensitivitet kan ovulationen genetableres hos patienter, som er anovulatoriske på
grund af insulinresistens. Patienter bør være opmærksomme på risikoen for graviditet, og hvis en
patient ønsker at blive gravid, eller hvis graviditet opstår, bør behandlingen seponeres (se afsnit 4.6).
Rosiglitazon bør anvendes med forsigtighed hos patienter med alvorlig nyreinsufficiens (kreatinin
clearance < 30 ml/min).
Rosiglitazon bør anvendes med forsigtighed under samtidig administration af CYP2C8 inhibitorer
(f.eks. gemfibrozil) eller inducerende stoffer (f.eks. rifampicin). Glykæmisk kontrol bør monitoreres
tæt. Justering af rosiglitazon dosis inden for den anbefalede dosering eller ændringer i diabetisk
behandling bør overvejes (se afsnit 4.5).
AVANDIA tabletter indeholder lactose og bør derfor ikke anvendes til patienter med sjældne arvelige
problemer med galactoseintolerance, Lapp lactasemangel eller glucose-galactose malabsorption.
4.5
Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion
In vitro
-studier har vist, at rosiglitazon primært metaboliseres af CYP2C8 og af CYP2C9 i mindre
omfang.
Samtidig administration af rosiglitazon og gemfibrozil (en hæmmer af CYP2C8) resulterede i en
tofoldig stigning i rosiglitazon plasmakoncentrationer. Da der er risiko for en stigning i dosis-
relaterede bivirkninger, kan det være nødvendigt at reducere dosis af rosiglitazon. Tæt monitorering af
glykæmisk kontrol bør overvejes (se afsnit 4.4).
Samtidig administration af rosiglitazon og rifampicin (en inducer af CYP2C8) resulterede i et fald på
66 % i rosiglitazon plasmakoncentrationer. Det kan ikke udelukkes at andre inducerende stoffer (f.eks.
phenytoin, carbamazepin, phenobarbital og perikum) også påvirker effekten af rosiglitazon. Det kan
være nødvendigt at øge dosis af rosiglitazon. Tæt monitorering af glykæmisk kontrol bør overvejes (se
afsnit 4.4).
Klinisk signifikante interaktioner med CYP2C9-substrater eller inhibitorer kan ikke forventes.
Samtidig administration af de orale antidiabetiske præparater metformin, glibenclamid og acarbose
resulterede ikke i nogen klinisk relevant farmakokinetisk interaktion med rosiglitazon. Moderat
indtagelse af alkohol sammen med rosiglitazon har ingen effekt på den glykæmiske kontrol.
Der er ikke observeret klinisk relevante interaktioner med digoxin, CYP2C9-substratet warfarin,
CYP3A4-substraterne nifedipine, ethinylestradiol eller norethisteron ved samtidig administration af
rosiglitazon.
Lægemidlet er ikke længere autoriseret
4.6
Graviditet og amning
Rosiglitazon passerer den humane placenta og er detekterbar i fostervæv. Der foreligger ikke
tilstrækkelige data fra brugen af rosiglitazon hos gravide kvinder. Dyreforsøg har påvist
reproduktionstoksicitet (se afsnit 5.3). Den potentielle risiko for mennesker er ukendt.
Rosiglitazon bør ikke anvendes under graviditet.
Rosiglitazon er blevet påvist i mælken hos forsøgsdyr. Det vides ikke, om amning vil kunne medføre,
at barnet eksponeres for lægemidlet. Rosiglitazon bør derfor ikke anvendes af kvinder, som ammer.
4.7
Virkning på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner
AVANDIA påvirker ikke eller i ubetydelig grad evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner.
4.8
Bivirkninger
Data fra kliniske undersøgelser
Bivirkninger fra hvert behandlingsregime er listet under organklasser og absolutte frekvenser. For
dosisrelaterede bivirkninger vil frekvensen afspejle den høje dosis af rosiglitazon. Frekvenskategorier
gør ikke rede for andre faktorer, herunder varighed af undersøgelsen, allerede kendte fysiske tilstande
og baseline karakteristika for patienterne. Frekvenskategorierne tildelt bivirkninger baseret på
erfaringer fra kliniske undersøgelser afspejler ikke nødvendigvis frekvensen af bivirkninger opstået
under normal klinisk praksis. Frekvensen er defineret som: meget almindelig (
1/10), almindelig
1/100, < 1/10) og ikke almindelig (
1/1.000, < 1/100)
Tabel 1 viser de bivirkninger, der er angivet i en oversigt over kliniske undersøgelser med mere end
5.000 patienter i behandling med rosiglitazon. Inden for hver organklasse er bivirkninger ved
rosiglitazon i monoterapi listet med faldende frekvens. Inden for hver enkelt frekvensgruppe er
bivirkningerne opstillet efter, hvor alvorlige, de er. De alvorligste bivirkninger er anført først.
Lægemidlet er ikke længere autoriseret
Tabel 1. Frekvens af bivirkninger identificeret under kliniske undersøgelser
Bivirkning
Frekvens af bivirkning under behandlingsregime
RSG
RSG + MET
RSG + SU
RSG +MET
+SU
Blod og lymfesystem
anæmi
Almindelig
Almindelig
Almindelig
Almindelig
leukopeni
Almindelig
trombocytopeni
Almindelig
granulocytopeni
Almindelig
Metabolisme og ernæring
hypercholesterolæmi
Almindelig
Almindelig
Almindelig
Almindelig
hypertriglyceridæmi
Almindelig
Almindelig
hyperlipidæmi
Almindelig
Almindelig
Almindelig
Almindelig
vægtøgning
Almindelig
Almindelig
Almindelig
Almindelig
øget appetit
Almindelig
Ikke almindelig
hypoglykæmi
Almindelig
Meget
Almindelig
Meget
Almindelig
Nervesystemet
svimmelhed*
Almindelig
Almindelig
hovedpine*
Almindelig
Hjerte
hjerteinsufficiens
Almindelig
Almindelig
Almindelig
hjerteiskæmi
Almindelig
Almindelig
Almindelig
Almindelig
Mave-tarmkanalen
obstipation
Almindelig
Almindelig
Almindelig
Almindelig
Knogler, led, muskler og bindevæv
frakturer
Almindelig
Almindelig
Almindelig
myalgi*
Almindelig
Almene symptomer og reaktioner på administrationsstedet
ødem
Almindelig
Almindelig
Meget
Almindelig
Meget
Almindelig
RSG - Rosiglitazon monoterapi; RSG + MET - Rosiglitazon med metformin; RSG + SU -
Rosiglitazon med sulfonylurinstof; RSG + MET + SU - Rosiglitazon med metformin og
sulfonylurinstof
*Frekvenskategorien for baggrundshyppigheden af disse bivirkninger, som er taget fra placebo gruppe
data fra kliniske undersøgelser, er ”Almindelig”.
Hyperkolesterolæmi var rapporteret hos op til 5,3 % af patienter behandlet med rosiglitazon
(monoterapi, dobbelt- eller tripelterapi). Det forhøjede totale cholesterolniveau blev forbundet med en
forøgelse i både LDLc og HDLc, men forholdet af total cholesterol:HDLc var uændret eller forbedret i
langtidsundersøgelser. Overordnet var disse stigninger generelt milde til moderate og som regel var
behandlingsstop ikke nødvendigt.
Når rosiglitazon gives i kombination med sulfonylurinstof (enten i kombinationens- eller i tripel-
kombinationsbehandling), er der set en stigning i antallet af hjerteinsufficiens. Forekomsten er højere
ved 8 mg rosiglitazon sammenlignet med 4 mg rosiglitazon (som total daglig dosis).
Lægemidlet er ikke længere autoriseret
Forekomsten af hjerteinsufficiens i det dobbeltblinde hovedstudie var 1,4 % ved tripel-
kombinationsbehandling, sammenlignet med 0,4 % for metformin og sulfonylurinstof
kombinationsbehandling. Forekomsten af hjerteinsufficiens ved kombination med insulin (rosiglitazon
gives for at understøtte insulinbehandling) var 2,4 % sammenlignet med 1,1 % for insulin givet alene.
Ydermere har en placebokontrolleret etårig undersøgelse af patienter, der lider af kongestiv
hjerteinsufficiens NYHA klasse I-II, vist en forværring eller mulig forværring af hjerteinsufficiens hos
6,4 % af patienterne i behandling med rosiglitazon, sammenlignet med 3,5 % for placebo.
I en retrospektiv analyse af de samlede data fra 42 kortvarige kliniske undersøgelser var forekomsten af
hændelser, der var associeret med hjerteiskæmi, højere for behandlingsregimer med rosiglitazon end for
komparatorerne, der bestod af både aktive stoffer og placebo. Forekomsten var hhv. 2,00 % for rosiglitazon over
for 1,53 % for komparatorerne [hazard ratio (HR) 1,30 (95 % konfidensinterval (CI) 1,004 – 1,69)]. Risikoen var
øget i de tilfælde, hvor rosiglitazon blev lagt oven i insulinbehandling, og hos patienter i nitratbehandling for
iskæmisk hjertesygdom. I en analyse opdateret med yderligere 10 undersøgelser, der opfyldte
inklusionskriterierne, men som ikke var tilgængelige, da den oprindelige analyse blev foretaget, var der ikke
statistisk forskel på forekomsten af hændelser, der typisk sættes i forbindelse med hjerteiskæmi, i
behandlingsregimer med rosiglitazon
2,21 %
versus
kombinerede aktive og placebo-komparatorer
2,08
[HR 1,098 (95 % CI 0,809 - 1,354)]. I en prospektiv undersøgelse af forekomsten af hjerte-kar-sygdomme
(gennemsnitlig opfølgning i 5,5 år) var de primære endepunkter, død eller indlæggelse pga. hjerte-kar-
sygdomme, lige hyppige hos de patienter, der fik rosiglitazon, og de patienter, der fik aktive komparatorer [HR
0,99 (95 % CI 0,85 - 1,16)].
To andre prospektive, randomiserede, kontrollerede kliniske
langtidsundersøgelser (med 9.620 patienter, hver undersøgelse med en varighed på > 3 år), der
sammenlignede rosiglitazon og andre godkendte orale antidiabetika eller placebo, hverken be- eller
afkræftede den potentielle risiko for myokardieiskæmi. Alt i alt kan der ikke drages nogen konklusion
ud fra de foreliggende oplysninger om risikoen for myokardieiskæmi.
Langtidsundersøgelser viser en øget forekomst af frakturer hos især kvindelige patienter, der tager
rosiglitazon. I et monoterapistudie var forekomsten hos kvinder på rosiglitazon 9,3 % (2,7 patienter pr.
100 patientår) versus 5,1 % (1,5 patient pr. 100 patientår) hos kvinder på metformin eller 3,5 % (1,3
patient pr. 100 patientår) hos kvinder på glibenclamid. I en anden langtidsundersøgelse sås der øget
forekomst af frakturer hos patienter i den kombinerede rosiglitazongruppe i sammenligning med den
aktive kontrolgruppe [8,3 % versus 5,3 %, risikoratio 1,57 (95 % CI 1,26 – 1,97)]. Risikoen for fraktur
så ud til at være større hos kvinder i forhold til kontrolgruppen [11,5 % versus 6,3 %, risikoratio 1,82
(95 % CI 1,26 - 1,97)] end hos mænd i forhold til kontrolgruppen [5,3 % versus 4,3 % (95 % CI 0,85 -
1,77)]. Yderligere data er nødvendige for at fastslå, om der er en øget risiko for fraktur hos mænd efter
en længere opfølgningsperiode. Hovedparten af frakturerne var i overekstremiteterne og de distale
underekstremiteter (se afsnit 4.4).
I dobbeltblinde kliniske forsøg med rosiglitazon var incidensen af stigninger i ALAT, på mere end tre
gange den øvre normale grænse, af samme størrelse som ved placebo (0,2 %) og mindre end værdien
for de aktive komparatorer (0,5 % metformin/sulfonylurinstof). Incidensen af alle bivirkninger
relateret til lever- og galdesystemerne var < 1,5 % i alle behandlingsgrupper og ens med placebo.
Post-marketing data
I forlængelse af bivirkningsdata fundet i kliniske undersøgelser er data fundet efter markedsføring af
rosiglitazon listet i tabellen nedenfor. Frekvensen er defineret som: sjælden (
1/10.000, < 1/1.000) og
meget sjælden (< 1/10.000) herunder isolerede rapporter.
Lægemidlet er ikke længere autoriseret
Tabel 2. Frekvens af bivirkninger fundet efter markedsføring
Bivirkning
Frekvens
Metabolisme og ernæring
Hurtig og voldsom vægtøgning
Meget sjælden
Immunsystemet
(se Hud og subkutane væv)
Anafylaktisk reaktion
Meget sjælden
Øjne
Makulaødem
Sjælden
Hjerte
Kongestiv hjerteinsufficiens /lungeødem
Sjælden
Lever og galdeveje
Nedsat leverfunktion, primært kommet til udtryk ved forhøjede
leverenzymer
Sjælden
Hud og subkutane væv
(se Immunsystemet)
Angiødem
Meget sjælden
Hudreaktioner (for eksempel nældefeber, kløe, udslæt)
Meget sjælden
Sjældne tilfælde af forhøjede leverenzymer og hepatocellulær dysfunktion er rapporteret. I meget
sjældne tilfælde er der rapporteret om fatale udfald.
4.9
Overdosering
Der er begrænset datamateriale til rådighed i forbindelse med overdosering hos mennesker. I kliniske
undersøgelser hos frivillige er rosiglitazon blevet givet som enkeltdoser op til 20 mg og var
veltollereret.
I tilfælde af overdosis anbefales det, at der gives støttende behandling afhængig af patientens kliniske
status. Rosiglitazon er i høj grad proteinbundet og fjernes ikke ved hæmodialyse.
5.
FARMAKOLOGISKE EGENSKABER
5.1
Farmakodynamiske egenskaber
Farmakoterapeutisk gruppe: Oral blodsukker sænkende lægemiddel; thiazolidinedioner ATC-
kode: A10 BG 02
Rosiglitazon er en selektiv agonist ved PPAR
(peroxisomal proliferator aktiveret gamma)
nuklearreceptor og hører hjemme i antidiabetikumgruppen thiazolidinedioner. Det reducerer glykæmi
ved at nedsætte insulinresistens i fedtvæv, skeletmuskulatur og levervæv.
Prækliniske data
Rosiglitazons antihyperglykæmiske aktivitet er påvist i et antal dyremodeller med diabetes type 2.
Herudover bevarede rosiglitazon
-cellefunktion demonstreret ved stigning i antallet af de
langerhanske øer og insulinindholdet og forhindrede udviklingen af udtalt hyperglykæmi i
dyremodeller med diabetes type 2. Rosiglitazon stimulerede ikke udskillelsen af insulin fra pankreas
eller gav hypoglykæmi hos rotter og mus. Den hyppigst forekommende metabolit (para-hydroxy-
sulfat) med høj affinitet til det opløselige humane PPAR
udviste relativ høj potens i en
Lægemidlet er ikke længere autoriseret
glucosetolerance-assay hos overvægtige mus. Den kliniske relevans af denne observation er endnu
ikke fuldt ud belyst.
Data fra kliniske forsøg
Den glucosesænkende effekt indtræder langsomt stigende til næsten maksimal reduktion i fastende
plasmaglucose (FPG) påviseligt efter ca. 8 ugers behandling. Den forbedrede glykæmiske kontrol er
forbundet med en reduktion i både fastende og postprandial glucose.
Rosiglitazon var associeret med vægtøgning. Mekanistiske undersøgelser har vist, at vægtøgningen
overvejende skyldtes en stigning i subkutant fedt med mindsket visceralt og intra-hepatisk fedt.
I overensstemmelse med virkningsmekanismen reducerede rosiglitazon insulinresistens og forbedrede
pankreatisk
-celle funktion. Forbedret glykæmisk kontrol var også associeret med et signifikant fald i
frie fede syrer. Som en konsekvens af forskellige men komplementære virkningsmekanismer,
resulterede kombinationsbehandling, med rosiglitazon og sulfonylurinstof eller metformin, i additiv
effekt på glykæmisk kontrol hos patienter med type 2-diabetes.
I studier med en varighed på maksimum 3 år medførte rosiglitazon indgivet en eller to gange daglig en
vedvarende forbedring i glykæmisk kontrol (FPG og HbA1c). En mere udtalt glucosesænkende effekt
blev observeret i overvægtige patienter. Et morbiditets/mortalitetsstudie er endnu ikke blevet
tilendebragt med rosiglitazon, hvorfor langtidsfordelene associeret med forbedret glykæmisk kontrol
ikke er blevet demonstreret.
Et aktivt kontrolleret klinisk studie (rosiglitazon op til 8 mg daglig eller metformin op til 2000 mg
daglig) af 24 ugers varighed blev udført med 197 børn (mellem 10 og 17 år) med type 2-diabetes. Kun
metformingruppen opnåede statistisk signifikante forbedringer i HbA1c i forhold til baseline.
Rosiglitazon viste ikke non-inferiority i forhold til metformin. Efter behandling med rosiglitazon blev
der ikke noteret nye sikkerhedsanliggender hos børn set i forhold til voksne. Der foreligger ikke
tilgængelige langtidsdata for virkning og sikkerhed hos børn.
ADOPT (A Diabetes Outcome Progression Trial) var et multicenter, dobbeltblindet, kontrolleret studie
med en behandlingsvarighed på 4-6 år (median varighed på 4 år), hvor rosiglitazon i doser på 4-8
mg/dag blev sammenlignet med metformin (500-2.000 mg/dag) og glibenclamid (2,5-15 mg/dag) hos
4.351 stof naive patienter, der fornyligt var diagnosticeret (≤ 3 år) med type 2-diabetes. Rosiglitazon
reducerede signifikant risikoen for monoterapisvigt (FPG > 10,0 mmol/l) med 63 % i forhold til
glibenclamid (HR 0,37, CI 0,30-0,45) og med 32 % i forhold til metformin (HR 0,68, CI 0,55-0,85) i
studieforløbet (op til 72 måneders behandling). Dette betyder, at akkumulerede tilfælde af
behandlingssvigt hos rosiglitazon-, metformin- og glibenclamidbehandlede patienter er henholdsvis
10,3 %, 14,8 % og 23,3 %. Af alle patienter i rosiglitazon-, glibenclamid- og metformingruppen trak
henholdsvis 43 %, 47 % og 42 % patienter sig ud af studiet af grunde, som ikke skyldtes
monoterapisvigt. Betydningen af disse resultater for sygdomsprogressionen eller for mikrovaskulære
eller makrovaskulære hændelser er ikke blevet bestemt (se afsnit 4.8). I dette studie var de observerede
bivirkninger i overensstemmelse med den kendte bivirkningsprofil for hver af behandlingerne,
inklusiv vedvarende vægtøgning ved rosiglitazon. Desuden observeredes forøget forekomst af
knoglefrakturer hos kvinder i behandling med rosiglitazon (se afsnit 4.4 og 4.8).
RECORD (Rosiglitazone Evaluated for Cardiac Outcomes and Regulation of Glycaemia in Diabetes)
var en stor (4.447 patienter), open-labelled, prospektiv, kontrolleret undersøgelse (gennemsnitlig
opfølgning i 5,5 år), hvor patienter med type 2-diabetes, som ikke var tilstrækkeligt regulerede på
metformin eller sulfonylurinstof (SU), blev randomiserede til at få lagt rosiglitzon eller metformin
eller SU oveni. Patienterne havde i gennemsnit haft diabetes i ca. 7 år. Det vigtigste primære
endepunkt var kardiovaskulær indlæggelse (herunder med hjerteinsufficiens) og kardiovaskulær død.
Gennemsnitsdoser ved slutningen af den randomiserede behandling ses herunder:
Randomiseret behandling
Gennemsnitsdosis (SD) ved afslutning af
randomiseret behandling
Lægemidlet er ikke længere autoriseret
Rosiglitazon (enten SU eller metformin)
6,7 (1,9) mg
SU glimepirid* (får i forvejen metformin)
3,6 (1,8) mg
Metformin (får i forvejen SU)
1.995,5 (682,6) mg
* Identiske virksomme doser (dvs. ca. halv maksimumdosis) af andre SU (glibenclamid og gliclazid).
† Patienter, der blev allokeret til behandling i kombination med den allerede givne behandling og med
målbare data.
Der sås ingen forskel i antallet af vigtigste primære endepunkt-hændelser efter behandling med
rosiglitazon (321/2.220) over for den aktive kontrolgruppe (323/2.227) (HR 0,99, CI 0,85-1,16), der
lever op til det forud definerede non-inferiøritetskriterium på 1,20 (non-inferiøritet p = 0,02). HR og
CI vedrørende sekundære endepunkter var: Død uanset årsag (HR 0,86, CI 0,68-1,08), MACE (Major
Adverse Cardiac Events – kardiovaskulær død, akut myokardieinfarkt, apopleksi) (HR 0,93, CI 0,74-
1,15), kardiovaskulær død (HR 0,84, CI 0.59-1,18), akut myokardieinfarkt (HR 1,14, CI 0,80-1,63) og
apopleksi (HR 0,72, CI 0,49-1,06). I en sub-analyse ved 18 måneder i den gruppe, hvor rosiglitazon
blev givet i tostofbehandling, var denne kombinationsbehandling non-inferiør i forhold til
kombinationen af SU og metformin til at reducere HbA1c. I den endelige analyse efter 5 år sås en
justeret gennemsnitsreduktion i HbA1c fra baseline på 0,14 % hos patienter på rosiglitazon lagt oven i
metformin over for en stigning på 0,17 % hos de patienter, der fik SU lagt oven i metformin i den
randomiserede tostofbehandling (p < 0,0001 mht. forskel i behandling). Hos de patienter, der fik
rosiglitazon lagt oven i SU, sås en justeret gennemsnitsreduktion i HbA1c på 0,24 % over for en
reduktion i HbA1c på 0,10 % hos de patienter, der fik metformin lagt oven i SU (p = 0,0083 mht.
forskel i behandling). Der sås en signifikant stigning i hjerteinsufficiens (letal og ikkeletal) (HR 2,10,
CI 1,35-3,27) og frakturer (risikoratio 1,57, CI 1,26-1,97) i forbindelse med de behandlinger, der
indeholdt rosiglitazon, sammenlignet med den aktive kontrolgruppe (se afsnit 4.4 og 4.8). I alt
564 patienter trak sig ud af den kardiovaskulære opfølgning, 12,3 % af patienterne på rosiglitazon og
13 % of patienterne i kontrolgruppen; det betyder, at 7,2 % patientår er blevet mistet mht.
kardiovaskulær opfølgning og 2,0 % patientår mht. opfølgning af død uanset årsag.
5.2
Farmakokinetiske egenskaber
Absorption
Rosiglitazons absolutte biotilgængelighed efter både en 4 mg og 8 mg oral dosis er ca. 99 %.
Rosiglitazons maksimale plasmakoncentration ses ca. 1 time efter administration.
Plasmakoncentrationerne er stort set dosisproportionale inden for det terapeutiske interval.
Administration af rosiglitazon sammen med fødevarer resulterede ikke i nogen ændring i den generelle
optagelse (AUC), selvom der sås et svagt fald i Cmax (cirka 20 % til 28 %) og en forsinkelse i tmax
(ca. 1,75 time) sammenlignet med administration i fastende tilstand. Disse små variationer er ikke
klinisk signifikante, og det er derfor ikke nødvendigt at indgive rosiglitazon på et bestemt tidspunkt i
relation til måltider. Absorption af rosiglitazon påvirkes ikke ved stigninger i gastrisk pH.
Distribution
Rosiglitazons distributionsvolumen er ca. 14 liter hos raske frivillige. Rosiglitazons plasma-
proteinbinding er høj (ca. 99,8 %) og påvirkes ikke af koncentration eller alder. Proteinbindingen af
den hyppigst forekommende metabolit (para-hydroxy-sulfat) er meget høj (
>
99.99 %).
Metabolisme
Rosiglitazons metabolisme er omfattende, og ingen oprindelig del udskilles uændret. Metabolismen
sker primært gennem N-demetylation og hydroxylation, efterfulgt af konjugation med sulfat og
glukoronsyre. Bidraget fra den hyppigst forekommende metabolit (para-hydroxy-sulfat) til den
samlede antidiabetiske aktivitet af rosiglitazon er ikke fuldt ud belyst hos mennesket, og det kan ikke
udelukkes, at metabolitten bidrager til aktiviteten. Dette udgør dog ikke noget sikkerhedsproblem for
patientpopulationen eller specielle populationer, eftersom nedsat leverfunktion er kontraindiceret, og
de kliniske fase III studier omfattede et betragteligt antal ældre patienter og patienter med mild til
moderat nedsat nyrefunktion.
Lægemidlet er ikke længere autoriseret
In vitro
-studier har vist, at rosiglitazon primært metaboliseres af CYP2C8 og af CYP2C9 i mindre
omfang.
Idet der ikke ses nogen væsentlig
in vitro
hæmning af CYP1A2, 2A6, 2C19, 2D6, 2E1, 3A eller 4A
med rosiglitazon, er der lille sandsynlighed for signifikant metabolismebaserede interaktioner med
substanser, der metaboliseres af disse P450-enzymer. Rosiglitazon udviste moderat inhibition af
CYP2C8 (IC50 8
M) og lav inhibition af CYP2C9 (IC50 50
in vitro
(se afsnit 4.5). Et
in vivo
interaktionsstudie med warfarin indikerede, at rosiglitazon ikke interagerer med CYP2C9-substrater
in
vivo
Elimination
Total plasmaclearance af rosiglitazon er omkring 3 l/time, og den endelige halveringstid er ca. 3-4
timer. Der er ikke set uventet akkumulation af rosiglitazon ved en dosering på en eller to gange
dagligt. Udskillelse sker primært i urinen med ca. 2/3, og gennem fæces med ca. 25 % af doseringen.
Intet intakt lægemiddel udskilles i urin eller fæces. Den endelige halveringstid for radioaktivitet var
omkring 130 timer, hvilket indikerede en meget langsom elimination af metabolitter. Akkumulation af
metabolitterne i plasma kan forventes efter gentagen dosering, specielt hvad angår den hyppigste
metabolit (para-hydroxy-sulfat), hvor en 8-dobling kan forventes.
Specielle populationer
Køn: I den farmakokinetiske analyse med poolet population sås ingen klar forskel i rosiglitazons
farmakokinetik hos kvinder og mænd.
Ældre: I den farmakokinetiske analyse med poolet population sås alder ikke at have nogen signifikant
indflydelse på farmakokinetikken.
Børn og unge: Farmakokinetiske analyser, inkluderede 96 pædiatriske patienter mellem 10 og 18 år
som vejede fra 35 til 178 kg, foreslog samme gennemsnits CL/F hos børn og voksne. Individuelle
CL/F for den pædiatriske gruppe var i samme område som individuelle data for voksne. CL/F syntes at
være uafhængig af alder, men øgedes med stigende vægt i den pædiatriske gruppe.
Nedsat leverfunktion: Hos cirrhotiske patienter med moderat (Child-Pugh B) nedsat leverfunktion, var
ubundet Cmax og AUC 2-3 gange højere end hos normale personer. Den interpersonelle variation var
stor med en 7–dobling forskel i ubundet AUC mellem patienterne.
Nyreinsufficiens: Der ses ingen klinisk signifikante forskelle i rosiglitazons farmakokinetik hos
patienter med nyresvigt eller terminal nyresygdom i kronisk dialyse.
5.3
Prækliniske sikkerhedsdata
Bivirkninger observeret i dyrestudier med mulig relevans for klinisk brug var følgende: En stigning i
plasmavolumen ledsaget af et fald i parametre vedrørende røde blodlegemer samt en stigning i
hjertevægten. Stigning i levervægten, plasma ALAT (kun hos hunde) og fedtvæv observeredes også.
Lignende effekter er blevet observeret med andre thiazolidinedioner.
I reproduktionstoxicitetsstudier var administration af rosiglitazon til rotter i anden halvdel af
dræktighedsperioden associeret til fosterdød og forsinket fosterudvikling. Desuden hæmmede
rosiglitazon den østradiole og progesterone syntese i ovarierne og sænkede plasmaniveauet af disse
hormoner, hvilket resulterede i effekter på østrus/menstruationscyklus og fertilitet (se afsnit 4.4).
I en dyremodel for familiær adenomatøs polyposis (FAP) gav behandling med rosiglitazon i doser på
200 gange den farmakologiske aktive dosis anledning til forøget tumormangfoldighed i colon.
Relevansen af denne observation er ukendt. Rosiglitazon fremmede dog differentiering og ændring af
mutagene ændringer i humane coloncancer-celler
in vitro
. Desuden fandtes rosiglitazon ikke gentoxisk
i en række af
in vivo
in vitro
genotoxicitetsstudier, og der var ikke nogen evidens på colontumorer i
livstidsstudier af rosiglitazon hos to gnaverarter.
Lægemidlet er ikke længere autoriseret
6.
FARMACEUTISKE OPLYSNINGER
6.1
Hjælpestoffer
Tabletkerne:
Natriumstivelsesglycolat (type A)
Hypromellose
Mikrokrystallinsk cellulose
Lactosemonohydrat
Magnesiumstearat.
Filmovertræk (
Opadry lyserød OY-L-24802)
:
Hypromellose 6cP
Titandioxid E171
Macrogol 3000
Lactosemonohydrat
Glyceroltriacetat
Jernoxid rød E172.
6.2
Uforligeligheder
Ikke relevant.
6.3
Opbevaringstid
2 år.
6.4
Særlige opbevaringsforhold
Dette lægemiddel kræver ingen særlige forholdsregler vedrørende opbevaringen.
6.5
Emballagetype og pakningsstørrelser
Uigennemsigtige blisterpakninger (PVC/Aluminium). 56, 112, 168 eller 180 filmovertrukne tabletter
eller 56 filmovertrukne tabletter, enkeltdosispakning.
Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.
6.6
Regler for destruktion
Ikke anvendte lægemidler samt affald heraf bør destrueres i henhold til lokale retningslinjer.
7.
INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN
SmithKline Beecham Ltd, 980 Great West Road, Brentford, Middlesex, TW8 9GS, Storbritannien.
8.
MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE)
EU/1/00/137/002-004, EU/1/00/137/013, EU/1/00/137/016
9.
DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF
TILLADELSEN
Lægemidlet er ikke længere autoriseret
Dato for første tilladelse: 11. juli 2000.
Dato for seneste fornyelse af tilladelsen: 11. juli 2005.
10.
DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN
Yderligere information om dette lægemiddel er tilgængelig på Det europæiske Lægemiddelagenturs
(EMEAs) hjemmeside http://www.ema.europa.eu
Lægemidlet er ikke længere autoriseret
1.
LÆGEMIDLETS NAVN
AVANDIA 4 mg filmovertrukne tabletter.
2.
KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING
Hver tablet indeholder rosiglitazonmaleat svarende til 4 mg rosiglitazon.
Hjælpestoffer:
Indeholder lactose (hver tablet indeholder ca. 105 mg).
Alle hjælpestoffer er anført under afsnit 6.1.
3.
LÆGEMIDDELFORM
Filmovertrukken tablet
Orange filmovertrukne tabletter præget med "GSK" på den ene side og "4" på den anden side.
4.
KLINISKE OPLYSNINGER
4.1
Terapeutiske indikationer
Rosiglitazon er indiceret ved behandling af type 2-diabetes:
monoterapi
til patienter (særligt overvægtige patienter), som er utilstrækkeligt kontrolleret på diæt og ved
motion, og for hvem metformin er et uhensigtsmæssigt behandlingsvalg på grund af
kontraindikationer eller intolerans.
kombinationsbehandling
metformin, til patienter (særligt overvægtige patienter) med insufficient glykæmisk kontrol
trods maksimal tolereret dosis af monoterapi med metformin.
et sulfonylurinstof, kun til patienter med insufficient glykæmisk kontrol trods monoterapi med
et sulfonylurinstof, og som har udvist intolerance over for metformin eller for hvem metformin
er kontraindiceret.
tripel-kombinationsbehandling
metformin og et sulfonylurinstof, til patienter (særligt overvægtige patienter) med insufficient
glykæmisk kontrol trods kombinationsbehandling (se afsnit 4.4).
4.2
Dosering og indgivelsesmåde
Rosiglitazonbehandling påbegyndes sædvanligvis med 4 mg/dag. Denne dosis kan øges til 8 mg/dag
efter 8 uger, hvis en bedre glykæmisk kontrol er påkrævet. Til patienter, som får rosiglitazon i
kombination med et sulfonylurinstof, bør øgning af rosiglitazon til 8 mg/dag foretages med
forsigtighed og i forbindelse med passende kliniske evaluering for at vurdere patientens risiko for at
udvikle bivirkninger, der er relateret til væskeretention (se afsnit 4.4 og 4.8).
Rosiglitazon kan indgives en eller to gange daglig.
Rosiglitazon kan tages sammen med eller uden mad.
Lægemidlet er ikke længere autoriseret
Ældre (se afsnit 4.4 Væskeretention og hjerteinsufficiens):
Dosisjustering er ikke påkrævet hos ældre.
Patienter med nedsat nyrefunktion (se afsnit 4.4 Væskeretention og hjerteinsufficiens):
Dosisjustering er ikke påkrævet hos patienter med mild og moderat renal insufficiens. Begrænsede
data for patienter med alvorlig renal insufficiens (kreatinin clearance < 30 ml/min) er tilgængelige.
Rosiglitazon bør derfor anvendes med forsigtighed hos disse patienter.
Patienter med nedsat leverfunktion
Rosiglitazon bør ikke anvendes til patienter med nedsat leverfunktion.
Børn og unge:
Der er ingen tilgængelige oplysninger om brugen af rosiglitazon hos personer under 10 år. For børn
mellem 10 og 17 år er der begrænsede data om rosiglitazon som monoterapi (se afsnit 5.1 og 5.2). De
tilgængelige data støtter ikke virkningen hos børn, og derfor anbefales brugen ikke.
4.3
Kontraindikationer
Brug af rosiglitazon er kontraindiceret til patienter med:
overfølsomhed over for rosiglitazon eller over for et eller flere af hjælpestofferne
svigtende hjertefunktion eller en anamnese med hjerteinsufficiens (NYHA klasse I til IV)
akut koronarsyndrom (ustabil angina, NSTEMI og STEMI) (se afsnit 4.4)
nedsat leverfunktion
diabetisk ketoacidose eller diabetisk præ-koma.
4.4
Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen
Væskeretention og hjerteinsufficiens
Thiazolidinedioner kan forårsage væskeretention, som kan forværre eller fremskynde tegn og
symptomer på kongestivt hjerteinsufficiens. Rosiglitazon kan forårsage dosis-afhængig
væskeretention. Væskeretentionens mulige medvirken til vægtøgning bør vurderes individuelt, da
hurtig og voldsom vægtøgning i meget sjældne tilfælde er rapporteret som tegn på væskeretention.
Alle patienter, specielt patienter som samtidigt behandles med insulin eller et sulfonylurinstof,
patienter med risiko for hjerteinsufficiens og patienter med reducerede kardiale reserver, bør
overvåges for tegn og symptomer på bivirkninger, der er relateret til væskeretention, herunder
vægtøgning og hjerteinsufficiens. Hvis rosiglitazon anvendes i kombination med metformin og
insulin, anbefales det at øge overvågningen af patienten.
Rosiglitazon bør seponeres, såfremt der opstår klinisk forringelse i den kardiale status.
Hjerteinsufficiens blev også rapporteret hyppigere hos patienter, der tidligere har haft
hjerteinsufficiens, ligesom ødem og hjerteinsufficiens blev rapporteret hyppigere hos ældre patienter
og hos patienter med mild eller moderat nyresvigt. Der bør udvises forsigtighed ved behandling af
patienter over 75 år på grund af den begrænsede erfaring med behandling af disse patienter. Eftersom
NSAID og rosiglitazon er associeret med væskeretention, kan samtidig administration forhøje risikoen
for ødem.
Lægemidlet er ikke længere autoriseret
Kombination med insulin
I kliniske undersøgelser er der observeret en øget forekomst af hjerteinsufficiens, når rosiglitazon
anvendes i kombination med insulin. Insulin og rosiglitazon er begge forbundet med væskeretention,
og samtidig administration kan øge risikoen for ødem og iskæmisk hjertesygdom. Insulin bør kun
tilføjes til etableret behandling med rosiglitazon i exceptionelle tilfælde og under tæt overvågning.
Myokardieiskæmi
En retrospektiv analyse af de samlede data fra 42 kortvarige kliniske forsøg er det blevet antydet, at
behandling med rosiglitazon kan sættes i forbindelse med en øget risiko for myokardieiskæmi. Men alt
i alt er deforeliggende data om risikoen for myokardieiskæmi inkonklusive (se afsnit 4.8). Der er
begrænsede oplysninger fra kliniske forsøg hos patienter med iskæmisk hjertesygdom og/eller perifer
karsygdom. For en sikkerheds skyld bør rosiglitazon derfor ikke anvendes til disse patienter, specielt
ikke til patienter med symptomer på iskæmisk hjertesygdom.
Akut koronarsyndrom (AKS)
Der har ikke været inkluderet patienter med AKS i kontrollerede kliniske forsøg med rosiglitazon. I
betragtning af risikoen for udvikling af hjerteinsufficiens bør behandling med rosiglitazon ikke
initieres hos patienter med akut hjertetilfælde, og det bør seponeres i den akutte fase (se afsnit 4.3).
Monitorering af leverfunktionen
Der har været sjældne rapporter med hepatocellulær dysfunktion, set under erfaringerne efter
markedsføringen (se afsnit 4.8). Der er begrænset erfaring med rosiglitazon hos patienter med
forhøjede leverenzymer (ALAT > 2.5X øvre grænse for normal). Derfor bør leverenzymer kontrolleres
forud for indledning af terapi med rosiglitazon hos alle patienter. Herefter kontrolleres lever-
enzymerne, af og til, baseret på klinisk vurdering. Terapi med rosiglitazon bør ikke indledes hos
patienter med forhøjet baselineniveau af leverenzymer (ALAT
>
2.5x øvre grænse for normal) eller
med hvilken som helst anden evidens på leversygdom. Hvis ALAT niveauet stiger til
>
3x øvre grænse
for normal under rosiglitazon terapi, bør leverenzymerne kontrolleres igen så hurtigt som muligt. Hvis
ALAT niveauet forbliver
>
3x øvre grænse for normal, bør terapien seponeres. Hvis en patient udvikler
symptomer, som tyder på hepatisk dysfunktion, herunder uforklarlig kvalme, opkastninger, abdominal
smerte, træthed, anoreksi og/eller mørk urin, bør leverenzymerne kontrolleres. Beslutningen om at
lade patienten fortsætte i terapi med rosiglitazon bør styres af en klinisk vurdering baseret på løbende
laboratorieundersøgelser. Hvis gulsot observeres, bør terapien med lægemidlet seponeres.
Øjenlidelser
Nye tilfælde og forværring af diabetisk maculaødem med synsforstyrrelser, er beskrevet i post-
marketing rapporter hos patienter i behandling med thiazolider, herunder rosiglitazon. Størstedelen af
disse patienter har endvidere rapporteret perifert ødem. Det er usikkert, om der er en direkte
sammenhæng mellem behandling med rosiglitazon og makulaødem, men den udskrivende læge bør
være advaret om muligheden for makulaødem, hvis patienterne klager over synsforstyrrelser, og
henvisning til øjenlæge bør overvejes.
Vægtøgning
I kliniske undersøgelser med rosiglitazon har der været evidens for dosis-relateret vægtøgning.
Vægtøgningen var større, når rosiglitazon blev anvendt i kombination med insulin. Vægten skal nøje
overvåges, da vægtøgning kan medføre væskeretention, der kan være associeret med
hjerteinsufficiens.
Anæmi
Behandling med rosiglitazon er associeret med en dosis-relateret reduktion i hæmoglobinniveauet. Hos
patienter med lavt baselineniveau for hæmoglobin før indledning af terapi findes en forhøjet risiko for
anæmi under behandling med rosiglitazon.
Hypoglykæmi
Patienter, der får rosiglitazon i kombination med et sulfonylurinstof eller insulin, kan have risiko for
dosis-relateret hypoglykæmi. Det kan være nødvendigt at øge overvågningen af patienten og at
reducere dosis af sulfonylurinstof/insulin.
Lægemidlet er ikke længere autoriseret
Tripel-kombinationsbehandling
Brug af rosiglitazon som tripel-kombinationsbehandling, i kombination med metformin og et
sulfonylurinstof, kan være associeret med øget risiko for væskeretention og hjerteinsufficiens, såvel
som hypoglykæmi (se afsnit 4.8). Øget monitorering af patienten anbefales og justering af
sulfonylurinstof dosis kan være nødvendig. Beslutningen om at påbegynde tripel-
kombinationsbehandling bør inkludere en overvejelse om alternativt at skifte patienter over på insulin.
Knoglelidelser
Langtidsforsøg viser en øget forekomst af frakturer hos især kvindelige patienter, der blev behandlet
med rosiglitazon (se afsnit 4.8). De fleste frakturer forekom i overekstremiteter og distale
underekstremiteter. Hos kvinder blev den øgede forekomst observeret efter et års behandling og
varede ved gennem resten af langtidsbehandlingen. Der skal tages hensyn til risikoen for frakturer hos
især kvindelige patienter ved behandling med rosiglitazon.
Andet
Der er blevet givet rosiglitazon til præmenopausale kvinder i kliniske undersøgelser. Skønt en
hormonal ubalance er set i prækliniske undersøgelser (se afsnit 5.3), så er der ikke observeret
signifikante uønskede effekter i forbindelse med menstruelle forstyrrelser. Som en konsekvens af
forbedret insulinsensitivitet kan ovulationen genetableres hos patienter, som er anovulatoriske på
grund af insulinresistens. Patienter bør være opmærksomme på risikoen for graviditet, og hvis en
patient ønsker at blive gravid, eller hvis graviditet opstår, bør behandlingen seponeres (se afsnit 4.6).
Rosiglitazon bør anvendes med forsigtighed hos patienter med alvorlig nyreinsufficiens (kreatinin
clearance < 30 ml/min).
Rosiglitazon bør anvendes med forsigtighed under samtidig administration af CYP2C8 inhibitorer
(f.eks. gemfibrozil) eller inducerende stoffer (f.eks. rifampicin). Glykæmisk kontrol bør monitoreres
tæt. Justering af rosiglitazon dosis inden for den anbefalede dosering eller ændringer i diabetisk
behandling bør overvejes (se afsnit 4.5).
AVANDIA tabletter indeholder lactose og bør derfor ikke anvendes til patienter med sjældne arvelige
problemer med galactoseintolerance, Lapp lactasemangel eller glucose-galactose malabsorption.
4.5
Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion
In vitro
-studier har vist, at rosiglitazon primært metaboliseres af CYP2C8 og af CYP2C9 i mindre
omfang.
Samtidig administration af rosiglitazon og gemfibrozil (en hæmmer af CYP2C8) resulterede i en
tofoldig stigning i rosiglitazon plasmakoncentrationer. Da der er risiko for en stigning i dosis-
relaterede bivirkninger, kan det være nødvendigt at reducere dosis af rosiglitazon. Tæt monitorering af
glykæmisk kontrol bør overvejes (se afsnit 4.4).
Samtidig administration af rosiglitazon og rifampicin (en inducer af CYP2C8) resulterede i et fald på
66 % i rosiglitazon plasmakoncentrationer. Det kan ikke udelukkes at andre inducerende stoffer (f.eks.
phenytoin, carbamazepin, phenobarbital og perikum) også påvirker effekten af rosiglitazon. Det kan
være nødvendigt at øge dosis af rosiglitazon. Tæt monitorering af glykæmisk kontrol bør overvejes (se
afsnit 4.4).
Klinisk signifikante interaktioner med CYP2C9-substrater eller inhibitorer kan ikke forventes.
Samtidig administration af de orale antidiabetiske præparater metformin, glibenclamid og acarbose
resulterede ikke i nogen klinisk relevant farmakokinetisk interaktion med rosiglitazon. Moderat
indtagelse af alkohol sammen med rosiglitazon har ingen effekt på den glykæmiske kontrol.
Lægemidlet er ikke længere autoriseret
Der er ikke observeret klinisk relevante interaktioner med digoxin, CYP2C9-substratet warfarin,
CYP3A4-substraterne nifedipine, ethinylestradiol eller norethisteron ved samtidig administration af
rosiglitazon.
4.6
Graviditet og amning
Rosiglitazon passerer den humane placenta og er detekterbar i fostervæv. Der foreligger ikke
tilstrækkelige data fra brugen af rosiglitazon hos gravide kvinder. Dyreforsøg har påvist
reproduktionstoksicitet (se afsnit 5.3). Den potentielle risiko for mennesker er ukendt. Rosiglitazon
bør ikke anvendes under graviditet.
Rosiglitazon er blevet påvist i mælken hos forsøgsdyr. Det vides ikke, om amning vil kunne medføre,
at barnet eksponeres for lægemidlet. Rosiglitazon bør derfor ikke anvendes af kvinder, som ammer.
4.7
Virkning på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner
AVANDIA påvirker ikke eller i ubetydelig grad evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner.
4.8
Bivirkninger
Data fra kliniske undersøgelser
Bivirkninger fra hvert behandlingsregime er listet under organklasser og absolutte frekvenser. For
dosisrelaterede bivirkninger vil frekvensen afspejle den høje dosis af rosiglitazon. Frekvenskategorier
gør ikke rede for andre faktorer, herunder varighed af undersøgelsen, allerede kendte fysiske tilstande
og baseline karakteristika for patienterne. Frekvenskategorierne tildelt bivirkninger baseret på
erfaringer fra kliniske undersøgelser afspejler ikke nødvendigvis frekvensen af bivirkninger opstået
under normal klinisk praksis. Frekvensen er defineret som: meget almindelig (
1/10), almindelig
1/100, < 1/10) og ikke almindelig (
1/1.000, < 1/100)
Tabel 1 viser de bivirkninger, der er angivet i en oversigt over kliniske undersøgelser med mere end
5000 patienter i behandling med rosiglitazon. Inden for hver organklasse er bivirkninger ved
rosiglitazon i monoterapi listet med faldende frekvens. Inden for hver enkel frekvensgruppe er
bivirkningerne opstillet efter hvor alvorlige de er. De alvorligste bivirkninger er anført først..
Lægemidlet er ikke længere autoriseret
Tabel 1. Frekvens af bivirkninger identificeret under kliniske undersøgelser
Bivirkning
Frekvens af bivirkning under behandlingsregime
RSG
RSG + MET
RSG + SU
RSG +MET
+SU
Blod og lymfesystem
anæmi
Almindelig
Almindelig
Almindelig
Almindelig
leukopeni
Almindelig
trombocytopeni
Almindelig
agranulocytose
Almindelig
Metabolisme og ernæring
hypercholesterolæmi
Almindelig
Almindelig
Almindelig
Almindelig
hypertriglyceridæmi
Almindelig
Almindelig
hyperlipidæmi
Almindelig
Almindelig
Almindelig
Almindelig
vægtøgning
Almindelig
Almindelig
Almindelig
Almindelig
øget appetit
Almindelig
Ikke almindelig
hypoglykæmi
Almindelig
Meget
Almindelig
Meget
Almindelig
Nervesystemet
svimmelhed*
Almindelig
Almindelig
hovedpine*
Almindelig
Hjerte
hjerteinsufficiens
Almindelig
Almindelig
Almindelig
hjerteiskæmi
Almindelig
Almindelig
Almindelig
Almindelig
Mave-tarmkanalen
obstipation
Almindelig
Almindelig
Almindelig
Almindelig
Knogler, led, muskler og bindevæv
frakturer
Almindelig
Almindelig
Almindelig
myalgi*
Almindelig
Almene symptomer og reaktioner på administrationsstedet
ødem
Almindelig
Almindelig
Meget
Almindelig
Meget
Almindelig
RSG - Rosiglitazon monoterapi; RSG + MET - Rosiglitazon med metformin; RSG + SU -
Rosiglitazon med sulfonylurinstof; RSG + MET + SU - Rosiglitazon med metformin og
sulfonylurinstof
*Frekvenskategorien for baggrundshyppigheden af disse bivirkninger, som er taget fra placebo gruppe
data fra kliniske undersøgelser, er ”Almindelig”.
Hyperkolesterolæmi var rapporteret hos op til 5,3 % af patienter behandlet med rosiglitazon
(monoterapi, dobbelt- eller tripelterapi). Det forhøjede totale cholesterolniveau blev forbundet med en
forøgelse i både LDLc og HDLc, men forholdet af total cholesterol:HDLc var uændret eller forbedret i
langtidsundersøgelser. Overordnet var disse stigninger generelt milde til moderate og som regel var
behandlingsstop ikke nødvendigt.
Når rosiglitazon gives i kombination med sulfonylurinstof (enten i kombinationens- eller i tripel-
kombinationsbehandling), er der set en stigning i antallet af hjerteinsufficiens. Forekomsten er højere
ved 8 mg rosiglitazon sammenlignet med 4 mg rosiglitazon (som total daglig dosis).
Lægemidlet er ikke længere autoriseret
Forekomsten af hjerteinsufficiens i det dobbeltblinde hovedstudie var 1,4 % ved tripel-
kombinationsbehandling, sammenlignet med 0,4 % for metformin og sulfonylurinstof
kombinationsbehandling. Forekomsten af hjerteinsufficiens ved kombination med insulin (rosiglitazon
gives for at understøtte insulinbehandling) var 2,4 % sammenlignet med 1,1 % for insulin givet alene.
Ydermere har en placebokontrolleret etårig undersøgelse af patienter, der lider af kongestiv
hjerteinsufficiens NYHA klasse I-II, vist en forværring eller mulig forværring af hjerteinsufficiens hos
6,4 % af patienterne i behandling med rosiglitazon, sammenlignet med 3,5 % for placebo.
I en retrospektiv analyse af de samlede data fra 42 kortvarige kliniske undersøgelser var forekomsten af
hændelser, der var associeret med hjerteiskæmi, højere for behandlingsregimer med rosiglitazon end for
komparatorerne, der bestod af både aktive stoffer og placebo. Forekomsten var hhv. 2,00 % for rosiglitazon over
for 1,53 % for komparatorerne [hazard ratio (HR) 1,30 (95 % konfidensinterval (CI) 1,004 – 1,69)]. Risikoen var
øget i de tilfælde, hvor rosiglitazon blev lagt oven i insulinbehandling, og hos patienter i nitratbehandling for
iskæmisk hjertesygdom. I en analyse opdateret med yderligere 10 undersøgelser, der opfyldte
inklusionskriterierne, men som ikke var tilgængelige, da den oprindelige analyse blev foretaget, var der ikke
statistisk forskel på forekomsten af hændelser, der typisk sættes i forbindelse med hjerteiskæmi, i
behandlingsregimer med rosiglitazon (2,21 %) versus kombinerede aktive og placebo-komparatorer (2,08 %)
[HR 1,098 (95 % CI 0,809 - 1,354)]. I en prospektiv undersøgelse af forekomsten af hjerte-kar-sygdomme
(gennemsnitlig opfølgning i 5,5 år) var de primære endepunkter, død eller indlæggelse pga. hjerte-kar-
sygdomme, lige hyppige hos de patienter, der fik rosiglitazon, og de patienter, der fik aktive komparatorer [HR
0,99 (95 % CI 0,85 - 1,16)].
To andre prospektive, randomiserede, kontrollerede kliniske
langtidsundersøgelser (med 9.620 patienter, hver undersøgelse med en varighed på > 3 år), der
sammenlignede rosiglitazon og andre godkendte orale antidiabetika eller placebo, hverken be- eller
afkræftede den potentielle risiko for myokardieiskæmi. Alt i alt kan der ikke drages nogen konklusion
ud fra de foreliggende oplysninger om risikoen for myokardieiskæmi.
Langtidsundersøgelser viser en øget forekomst af fraktur hos især kvindelige patienter, der tager
rosiglitazon. I et monoterapistudie var forekomsten hos kvinder på rosiglitazon 9,3 % (2,7 patienter pr.
100 patientår) versus 5,1 % (1,5 patient pr. 100 patientår) hos kvinder på metformin eller 3,5 % (1,3
patient pr. 100 patientår) hos kvinder på glibenclamid. I en anden langtidsundersøgelse sås der øget
forekomst af fraktur hos patienter i den kombinerede rosiglitazongruppe i sammenligning med den
aktive kontrolgruppe [8,3 % versus 5,3 %, risikoratio 1,57 (95 % CI 1,26 – 1,97)]. Risikoen for fraktur
så ud til at være større hos kvinder i forhold til kontrolgruppen [11,5 % versus 6,3 %, risikoratio 1,82
(95 % CI 1,26 - 1,97)] end hos mænd i forhold til kontrolgruppen [5,3 % versus 4,3 % (95 % CI 0,85 -
1,77)]. Yderligere data er nødvendige for at fastslå, om der er en øget risiko for fraktur hos mænd efter
en længere opfølgningsperiode. Hovedparten af frakturerne var i overekstremiteterne og de distale
underekstremiteter (se afsnit 4.4).
I dobbeltblinde kliniske forsøg med rosiglitazon var incidensen af stigninger i ALAT, på mere end tre
gange den øvre normale grænse, af samme størrelse som ved placebo (0,2 %) og mindre end værdien
for de aktive komparatorer (0,5 % metformin/sulfonylurinstof). Incidensen af alle bivirkninger
relateret til lever- og galdesystemerne var < 1,5 % i alle behandlingsgrupper og ens med placebo.
Post-marketing data
I forlængelse af bivirkningsdata fundet i kliniske undersøgelser er data fundet efter markedsføring af
rosiglitazon listet i tabellen nedenfor. Frekvensen er defineret som: sjælden (
1/10.000, < 1/1.000) og
meget sjælden (< 1/10.000) herunder isolerede rapporter.
Lægemidlet er ikke længere autoriseret
Tabel 2. Frekvens af bivirkninger fundet efter markedsføring
Bivirkning
Frekvens
Metabolisme og ernæring
Hurtig og voldsom vægtøgning
Meget sjælden
Immunsystemet
(se Hud og subkutane væv)
Anafylaktisk reaktion
Meget sjælden
Øjne
Makulaødem
Sjælden
Hjerte
Kongestiv hjerteinsufficiens /lungeødem
Sjælden
Lever og galdeveje
Nedsat leverfunktion, primært kommet til udtryk ved forhøjede
leverenzymer
Sjælden
Hud og subkutane væv
(se Immunsystemet)
Angiødem
Meget sjælden
Hudreaktioner (for eksempel nældefeber, kløe, udslæt)
Meget sjælden
Sjældne tilfælde af forhøjede leverenzymer og hepatocellulær dysfunktion er rapporteret. I meget
sjældne tilfælde er der rapporteret om fatale udfald.
4.9
Overdosering
Der er begrænset datamateriale til rådighed i forbindelse med overdosering hos mennesker. I kliniske
undersøgelser med frivillige er rosiglitazon blevet givet som enkeltdoser op til 20 mg og var
veltollereret.
I tilfælde af overdosis anbefales det, at der gives støttende behandling afhængig af patientens kliniske
status. Rosiglitazon er i høj grad proteinbundet og fjernes ikke ved hæmodialyse.
5.
FARMAKOLOGISKE EGENSKABER
5.1
Farmakodynamiske egenskaber
Farmakoterapeutisk gruppe: Oral blodsukker sænkende lægemiddel; thiazolidinedioner ATC-
kode: A10 BG 02
Rosiglitazon er en selektiv agonist ved PPAR
(peroxisomal proliferator aktiveret gamma)
nuklearreceptor og hører hjemme i antidiabetikumgruppen thiazolidinedioner. Det reducerer glykæmi
ved at nedsætte insulinresistens i fedtvæv, skeletmuskulatur og levervæv.
Lægemidlet er ikke længere autoriseret
Prækliniske data
Rosiglitazons antihyperglykæmiske aktivitet er påvist i et antal dyremodeller med diabetes type 2.
Herudover bevarede rosiglitazon
-cellefunktion demonstreret ved stigning i antallet af de
langerhanske øer og insulinindholdet og forhindrede udviklingen af udtalt hyperglykæmi i
dyremodeller med diabetes type 2. Rosiglitazon stimulerede ikke udskillelsen af insulin fra pankreas
eller gav hypoglykæmi hos rotter og mus. Den hyppigst forekommende metabolit (para-hydroxy-
sulfat) med høj affinitet til det opløselige humane PPAR
udviste relativ høj potens i en
glucosetolerance-assay hos overvægtige mus. Den kliniske relevans af denne observation er endnu
ikke fuldt ud belyst.
Data fra kliniske forsøg
Den glucosesænkende effekt indtræder langsomt stigende til næsten maksimal reduktion i fastende
plasmaglucose (FPG) påviseligt efter ca. 8 ugers behandling. Den forbedrede glykæmiske kontrol er
forbundet med en reduktion i både fastende og postprandial glucose.
Rosiglitazon var associeret med vægtøgning. Mekanistiske undersøgelser har vist, at vægtøgningen
overvejende skyldtes en stigning i subkutant fedt med mindsket visceralt og intra-hepatisk fedt.
I overensstemmelse med virkningsmekanismen reducerede rosiglitazon insulinresistens og forbedrede
pankreatisk
-celle funktion. Forbedret glykæmisk kontrol var også associeret med et signifikant fald i
frie fede syrer. Som en konsekvens af forskellige men komplementære virkningsmekanismer,
resulterede kombinationsbehandling med rosiglitazon og sulfonylurinstof eller metformin i additiv
effekt på glykæmisk kontrol hos patienter med type 2-diabetes.
I studier med en varighed på maksimum 3 år medførte rosiglitazon indgivet en eller to gange daglig en
vedvarende forbedring i glykæmisk kontrol (FPG og HbA1c). En mere udtalt glucosesænkende effekt
blev observeret i overvægtige patienter. Et morbiditets/mortalitetsstudie er endnu ikke blevet
tilendebragt med rosiglitazon, hvorfor langtidsfordelene associeret med forbedret glykæmisk kontrol
ikke er blevet demonstreret.
Et aktivt kontrolleret klinisk studie (rosiglitazon op til 8 mg daglig eller metformin op til 2000 mg
daglig) af 24 ugers varighed blev udført med 197 børn (mellem 10 og 17 år) med type 2-diabetes. Kun
metformingruppen opnåede statistisk signifikante forbedringer i HbA1c i forhold til baseline.
Rosiglitazon viste ikke non-inferiority i forhold til metformin. Efter behandling med rosiglitazon blev
der ikke noteret nye sikkerhedsanliggender hos børn set i forhold til voksne. Der foreligger ikke
tilgængelige langtidsdata for virkning og sikkerhed hos børn.
ADOPT (A Diabetes Outcome Progression Trial) var et multicenter, dobbeltblindet, kontrolleret studie
med en behandlingsvarighed på 4-6 år (median varighed på 4 år), hvor rosiglitazon i doser på 4-8
mg/dag blev sammenlignet med metformin (500-2.000 mg/dag) og glibenclamid (2,5-15 mg/dag) hos
4.351 stof naive patienter, der fornyligt var diagnosticeret (≤ 3 år) med type 2-diabetes. Rosiglitazon
reducerede signifikant risikoen for monoterapisvigt (FPG > 10,0 mmol/l) med 63 % i forhold til
glibenclamid (HR 0,37, CI 0,30-0,45) og med 32 % i forhold til metformin (HR 0,68, CI 0,55-0,85) i
studieforløbet (op til 72 måneders behandling). Dette betyder, at akkumulerede tilfælde af
behandlingssvigt hos rosiglitazon-, metformin- og glibenclamidbehandlede patienter er henholdsvis
10,3 %, 14,8 % og 23,3 %. Af alle patienter i rosiglitazon-, glibenclamid- og metformingruppen trak
henholdsvis 43 %, 47 % og 42 % patienter sig ud af studiet af grunde, som ikke skyldtes
monoterapisvigt. Betydningen af disse resultater for sygdomsprogressionen eller for mikrovaskulære
eller makrovaskulære hændelser er ikke blevet bestemt (se afsnit 4.8). I dette studie var de observerede
bivirkninger i overensstemmelse med den kendte bivirkningsprofil for hver af behandlingerne,
inklusiv vedvarende vægtøgning ved rosiglitazon. Desuden observeredes forøget forekomst af
knoglefrakturer hos kvinder i behandling med rosiglitazon (se afsnit 4.4 og 4.8).
RECORD (Rosiglitazone Evaluated for Cardiac Outcomes and Regulation of Glycaemia in Diabetes)
var en stor (4.447 patienter), open-labelled, prospektiv, kontrolleret undersøgelse (gennemsnitlig
opfølgning i 5,5 år), hvor patienter med type 2-diabetes, som ikke var tilstrækkeligt regulerede på
metformin eller sulfonylurinstof (SU), blev randomiserede til at få lagt rosiglitzon eller metformin
Lægemidlet er ikke længere autoriseret
eller SU oveni. Patienterne havde i gennemsnit haft diabetes i ca. 7 år. Det vigtigste primære
endepunkt var kardiovaskulær indlæggelse (herunder med hjerteinsufficiens) og kardiovaskulær død.
Gennemsnitsdoser ved slutningen af den randomiserede behandling ses herunder:
Randomiseret behandling
Gennemsnitsdosis (SD) ved afslutning af
randomiseret behandling
Rosiglitazon (enten SU eller metformin)
6,7 (1,9) mg
SU glimepirid* (får i forvejen metformin)
3,6 (1,8) mg
Metformin (får i forvejen SU)
1995,5 (682,6) mg
* Identiske virksomme doser (dvs. ca. halv maksimumdosis) af andre SU (glibenclamid og glicazid).
† Patienter, der blev allokeret til behandling i kombination med den allerede givne behandling og med
målbare data.
Der sås ingen forskel i antallet af vigtigste primære endepunkt-hændelser efter behandling med
rosiglitazon (321/2220) over for den aktive kontrolgruppe (323/2227) (HR 0,99, CI 0,85-1,16), der
lever op til det forud definerede non-inferiøritetskriterium på 1,20 (non-inferiøritet p = 0,02). HR og
CI vedrørende sekundære endepunkter var: Død uanset årsag (HR 0,86, CI 0,68-1,08), MACE (Major
Adverse Cardiac Events – kardiovaskulær død, akut myokardieinfarkt, apopleksi) (HR 0,93, CI 0,74-
1,15), kardiovaskulær død (HR 0,84, CI 0.59-1,18), akut myokardieinfarkt (HR 1,14, CI 0,80-1,63) og
apopleksi (HR 0,72, CI 0,49-1,06). I en sub-analyse ved 18 måneder i den gruppe, hvor rosiglitazon
blev givet i tostofbehandling,var denne kombinationsbehandling non-inferiør i forhold til
kombinationen af SU og metformin til reducere HbA1c. I den endelige analyse efter 5 år sås en
justeret gennemsnitsreduktion i HbA1c fra baseline på 0,14 % hos patienter på rosiglitazon lagt oven i
metformin over for en stigning på 0,17 % hos de patienter, der fik SU lagt oven i metformin i den
randomiserede tostofbehandling (p < 0,0001 mht. forskel i behandling). Hos de patienter, der fik
rosiglitazon lagt oven i SU, sås en justeret gennemsnitsreduktion i HbA1c på 0,24 % over for en
reduktion i HbA1c på 0,10 % hos de patienter, der fik metformin lagt oven i SU (p = 0,0083 mht.
forskel i behandling). Der sås en signifikant stigning i hjerteinsufficiens (letal og ikkeletal) (HR 2,10,
CI 1,35-3,27) og frakturer (risikoratio 1,57, CI 1,26-1,97) i forbindelse med de behandlinger, der
indeholdt rosiglitazon sammenlignet med den aktive kontrolgruppe (se afsnit 4.4 og 4.8). I alt
564 patienter trak sig ud af den kardiovaskulære opfølgning,12,3 % af patienterne på rosiglitazon og
13 % of patienterne i kontrolgruppen; det betyder, at 7,2 % patientår er blevet mistet mht.
kardiovaskulær opfølgning og 2,0 % patientår mht. opfølgning af død uanset årsag.
5.2
Farmakokinetiske egenskaber
Absorption
Rosiglitazons absolutte biotilgængelighed efter både en 4 mg og 8 mg oral dosis er ca. 99 %.
Rosiglitazons maksimale plasmakoncentration ses ca. 1 time efter administration.
Plasmakoncentrationerne er stort set dosisproportionale inden for det terapeutiske interval.
Administration af rosiglitazon sammen med fødevarer resulterede ikke i nogen ændring i den generelle
optagelse (AUC), selvom der sås et svagt fald i Cmax (cirka 20 % til 28 %) og en forsinkelse i tmax
(ca. 1,75 time) sammenlignet med administration i fastende tilstand. Disse små variationer er ikke
klinisk signifikante, og det er derfor ikke nødvendigt at indgive rosiglitazon på et bestemt tidspunkt i
relation til måltider. Absorption af rosiglitazon påvirkes ikke ved stigninger i gastrisk pH.
Distribution
Rosiglitazons distributionsvolumen er ca. 14 liter hos raske frivillige. Rosiglitazons plasma-
proteinbinding er høj (ca. 99,8 %) og påvirkes ikke af koncentration eller alder. Proteinbindingen af
den hyppigst forekommende metabolit (para-hydroxy-sulfat) er meget høj (
>
99.99 %).
Metabolisme
Rosiglitazons metabolisme er omfattende, og ingen oprindelig del udskilles uændret. Metabolismen
sker primært gennem N-demetylation og hydroxylation, efterfulgt af konjugation med sulfat og
glukoronsyre. Bidraget fra den hyppigst forekommende metabolit (para-hydroxy-sulfat) til den
Lægemidlet er ikke længere autoriseret
samlede antidiabetiske aktivitet af rosiglitazon er ikke fuldt ud belyst hos mennesket, og det kan ikke
udelukkes, at metabolitten bidrager til aktiviteten. Dette udgør dog ikke noget sikkerhedsproblem for
patientpopulationen eller specielle populationer, eftersom nedsat leverfunktion er kontraindiceret, og
de kliniske fase III studier omfattede et betragteligt antal ældre patienter og patienter med mild til
moderat nedsat nyrefunktion.
In vitro
-studier har vist, at rosiglitazon primært metaboliseres af CYP2C8 og af CYP2C9 i mindre
omfang.
Idet der ikke ses nogen væsentlig
in vitro
hæmning af CYP1A2, 2A6, 2C19, 2D6, 2E1, 3A eller 4A
med rosiglitazon, er der lille sandsynlighed for signifikant metabolismebaserede interaktioner med
substanser, der metaboliseres af disse P450-enzymer. Rosiglitazon udviste moderat inhibition af
CYP2C8 (IC50 8
M) og lav inhibition af CYP2C9 (IC50 50
in vitro
(se afsnit 4.5). Et
in vivo
interaktionsstudie med warfarin indikerede, at rosiglitazon ikke interagerer med CYP2C9-substrater
in
vivo
Elimination
Total plasmaclearance af rosiglitazon er omkring 3 l/time, og den endelige halveringstid er ca. 3-4
timer. Der er ikke set uventet akkumulation af rosiglitazon ved en dosering på en eller to gange
dagligt. Udskillelse sker primært i urinen med ca. 2/3, og gennem fæces med ca. 25 % af doseringen.
Intet intakt lægemiddel udskilles i urin eller fæces. Den endelige halveringstid for radioaktivitet var
omkring 130 timer, hvilket indikerede en meget langsom elimination af metabolitter. Akkumulation af
metabolitterne i plasma kan forventes efter gentagen dosering, specielt hvad angår den hyppigste
metabolit (para-hydroxy-sulfat), hvor en 8-dobling kan forventes.
Specielle populationer
Køn: I den farmakokinetiske analyse med poolet population sås ingen klar forskel i rosiglitazons
farmakokinetik hos kvinder og mænd.
Ældre: I den farmakokinetiske analyse med poolet population sås alder ikke at have nogen signifikant
indflydelse på farmakokinetikken.
Børn og unge: Farmakokinetiske analyser, inkluderede 96 pædiatriske patienter mellem 10 og 18 år
som vejede fra 35 til 178 kg, foreslog samme gennemsnits CL/F hos børn og voksne. Individuelle
CL/F for den pædiatriske gruppe var i samme område som individuelle data for voksne. CL/F syntes at
være uafhængig af alder, men øgedes med stigende vægt i den pædiatriske gruppe.
Nedsat leverfunktion: Hos cirrhotiske patienter med moderat (Child-Pugh B) nedsat leverfunktion, var
ubundet Cmax og AUC 2-3 gange højere end hos normale personer. Den interpersonelle variation var
stor med en 7–dobling forskel i ubundet AUC mellem patienterne.
Nyreinsufficiens: Der ses ingen klinisk signifikante forskelle i rosiglitazons farmakokinetik hos
patienter med nyresvigt eller terminal nyresygdom i kronisk dialyse.
5.3
Prækliniske sikkerhedsdata
Bivirkninger observeret i dyrestudier med mulig relevans for klinisk brug var følgende: En stigning i
plasmavolumen ledsaget af et fald i parametre vedrørende røde blodlegemer samt en stigning i
hjertevægten. Stigning i levervægten, plasma ALAT (kun hos hunde) og fedtvæv observeredes også.
Lignende effekter er blevet observeret med andre thiazolidinedioner.
I reproduktionstoxicitetsstudier var administration af rosiglitazon til rotter i anden halvdel af
dræktighedsperioden associeret til fosterdød og forsinket fosterudvikling. Desuden hæmmede
rosiglitazon den østradiole og progesterone syntese i ovarierne og sænkede plasmaniveauet af disse
hormoner, hvilket resulterede i effekter på østrus/menstruationscyklus og fertilitet (se afsnit 4.4).
Lægemidlet er ikke længere autoriseret
I en dyremodel for familiær adenomatøs polyposis (FAP) gav behandling med rosiglitazon i doser på
200 gange den farmakologiske aktive dosis anledning til forøget tumormangfoldighed i colon.
Relevansen af denne observation er ukendt. Rosiglitazon fremmede dog differentiering og ændring af
mutagene ændringer i humane coloncancer-celler
in vitro
. Desuden fandtes rosiglitazon ikke gentoxisk
i en række af
in vivo
in vitro
genotoxicitetsstudier, og der var ikke nogen evidens på colontumorer i
livstidsstudier af rosiglitazon hos to gnaverarter.
6.
FARMACEUTISKE OPLYSNINGER
6.1
Hjælpestoffer
Tabletkerne:
Natriumstivelsesglycolat (type A)
Hypromellose
Mikrokrystallinsk cellulose
Lactosemonohydrat
Magnesiumstearat
Filmovertræk (
Opadry orange OY-L-23028):
Hypromellose 6cP
Titandioxid E171
Macrogol 3000
Renset talkum
Lactosemonohydrat
Glyceroltriacetat
Jernoxid rød E172
Jernoxid gul E172
6.2
Uforligeligheder
Ikke relevant.
6.3
Opbevaringstid
2 år.
6.4
Særlige opbevaringsforhold
Dette lægemiddel kræver ingen særlige forholdsregler vedrørende opbevaringen.
6.5
Emballagetype og pakningsstørrelser
Uigennemsigtige blisterpakninger (PVC/Aluminium). 7, 28, 56, 84, 90 eller 112 filmovertrukne
tabletter eller 56 filmovertrukne tabletter, enkeltdosispakning.
Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.
6.6
Regler for destruktion
Ikke anvendte lægemidler samt affald heraf bør destrueres i henhold til lokale retningslinjer.
7.
INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN
SmithKline Beecham Ltd, 980 Great West Road, Brentford, Middlesex, TW8 9GS, Storbritannien.
Lægemidlet er ikke længere autoriseret
8.
MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE)
EU/1/00/137/005-009, EU/1/137/014, EU/1/137/017
9.
DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF
TILLADELSEN
Dato for første tilladelse: 11. juli 2000.
Dato for seneste fornyelse af tilladelsen: 11. juli 2005.
10.
DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN
Yderligere information om dette lægemiddel er tilgængelig på Det europæiske Lægemiddelagenturs
(EMEAs) hjemmeside http://www.ema.europa.eu
Lægemidlet er ikke længere autoriseret
1.
LÆGEMIDLETS NAVN
AVANDIA 8 mg filmovertrukne tabletter.
2.
KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING
Hver tablet indeholder rosiglitazonmaleat svarende til 8 mg rosiglitazon.
Hjælpestoffer:
Indeholder lactose (hver tablet indeholder ca. 209 mg).
Alle hjælpestoffer er anført under afsnit 6.1.
3.
LÆGEMIDDELFORM
Filmovertrukken tablet
Rødbrune filmovertrukne tabletter præget med "GSK" på den ene side og "8" på den anden side.
4.
KLINISKE OPLYSNINGER
4.1
Terapeutiske indikationer
Rosiglitazon er indiceret ved behandling af type 2-diabetes:
monoterapi
til patienter (særligt overvægtige patienter), som er utilstrækkeligt kontrolleret på diæt og ved
motion, og for hvem metformin er et uhensigtsmæssigt behandlingsvalg på grund af
kontraindikationer eller intolerans.
kombinationsbehandling
metformin, til patienter (særligt overvægtige patienter) med insufficient glykæmisk kontrol
trods maksimal tolereret dosis af monoterapi med metformin.
et sulfonylurinstof, kun til patienter med insufficient glykæmisk kontrol trods monoterapi med
et sulfonylurinstof, og som har udvist intolerance over for metformin eller for hvem metformin
er kontraindiceret.
tripel-kombinationsbehandling
metformin og et sulfonylurinstof, til patienter (særligt overvægtige patienter) med insufficient
glykæmisk kontrol trods kombinationsbehandling (se afsnit 4.4).
4.2
Dosering og indgivelsesmåde
Rosiglitazonbehandling påbegyndes sædvanligvist med 4 mg/dag. Denne dosis kan øges til 8 mg/dag
efter 8 uger, hvis en bedre glykæmisk kontrol er påkrævet. Til patienter, som får rosiglitazon i
kommbination med et sulfonylurinstof, bør øgning af rosiglitazon til 8 mg/dag foretages med
forsigtighed og i forbindelse med passende kliniske evaluering for at vurdere patientens risiko for at
udvikle bivirkninger, der er relateret til væskeretention (se afsnit 4.4 og 4.8).
Rosiglitazon kan indgives en eller to gange daglig.
Rosiglitazon kan tages sammen med eller uden mad.
Lægemidlet er ikke længere autoriseret
Ældre (se afsnit 4.4 Væskeretention og hjerteinsufficiens):
Dosisjustering er ikke påkrævet hos ældre.
Patienter med nedsat nyrefunktion (se afsnit 4.4 Væskeretention og hjerteinsufficiens):
Dosisjustering er ikke påkrævet hos patienter med mild og moderat renal insufficiens. Begrænsede
data for patienter med alvorlig renal insufficiens (kreatinin clearance < 30 ml/min) er tilgængelige.
Rosiglitazon bør derfor anvendes med forsigtighed hos disse patienter.
Patienter med nedsat leverfunktion
Rosiglitazon bør ikke anvendes til patienter med nedsat leverfunktion.
Børn og unge:
Der er ingen tilgængelige oplysninger om brugen af rosiglitazon hos personer under 10 år. For børn
mellem 10 og 17 år er der begrænsede data om rosiglitazon som monoterapi (se afsnit 5.1 og 5.2). De
tilgængelige data støtter ikke virkningen hos børn, og derfor anbefales brugen ikke.
4.3
Kontraindikationer
Brug af rosiglitazon er kontraindiceret til patienter med:
overfølsomhed over for rosiglitazon eller over for et eller flere af hjælpestofferne
svigtende hjertefunktion eller en anamnese med hjerteinsufficiens (NYHA klasse I til IV)
akut koronarsyndrom (ustabil angina, NSTEMI og STEMI) (se afsnit 4.4)
nedsat leverfunktion
diabetisk ketoacidose eller diabetisk præ-koma.
4.4
Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen
Væskeretention og hjerteinsufficiens
Thiazolidinedioner kan forårsage væskeretention, som kan forværre eller fremskynde tegn og
symptomer på kongestivt hjerteinsufficiens. Rosiglitazon kan forårsage dosis-afhængig
væskeretention. Væskeretentionens mulige medvirken til vægtøgning bør vurderes individuelt, da
hurtig og voldsom vægtøgning i meget sjældne tilfælde er rapporteret som tegn på væskeretention.
Alle patienter, specielt patienter som samtidigt behandles med insulin eller et sulfonylurinstof,
patienter med risiko for hjerteinsufficiens og patienter med reducerede kardiale reserver, bør
overvåges for tegn og symptomer på bivirkninger, der er relateret til væskeretention, herunder
vægtøgning og hjerteinsufficiens. Hvis rosiglitazon anvendes i kombination med metformin og
insulin, anbefales det at øge overvågningen af patienten. Rosiglitazon bør seponeres, såfremt der
opstår klinisk forringelse i den kardiale status.
Hjerteinsufficiens blev også rapporteret hyppigere hos patienter, der tidligere har haft
hjerteinsufficiens, ligesom ødem og hjerteinsufficiens blev rapporteret hyppigere hos ældre patienter
og hos patienter med mild eller moderat nyresvigt. Der bør udvises forsigtighed ved behandling af
patienter over 75 år på grund af den begrænsede erfaring med behandling af disse patienter. Eftersom
NSAID og rosiglitazon er associeret med væskeretention, kan samtidig administration forhøje risikoen
for ødem.
Lægemidlet er ikke længere autoriseret
Kombination med insulin
I kliniske undersøgelser er der observeret en øget forekomst af hjerteinsufficiens, når rosiglitazon
anvendes i kombination med insulin. Insulin og rosiglitazon er begge forbundet med væskeretention,
og samtidig administration kan øge risikoen for ødem og iskæmisk hjertesygdom. Insulin bør kun
tilføjes til etableret behandling med rosiglitazon i exceptionelle tilfælde og under tæt overvågning.
Myokardieiskæmi
En retrospektiv analyse af de samlede data fra 42 kortvarige kliniske forsøg er det blevet antydet, at
behandling med rosiglitazon kan sættes i forbindelse med en øget risiko for myokardieiskæmi. Men alt
i alt er foreliggende data om risikoen for myokardieiskæmi inkonklusive (se afsnit 4.8). Der er
begrænsede oplysninger fra kliniske forsøg hos patienter med iskæmisk hjertesygdom og/eller perifer
karsygdom. For en sikkerheds skyld bør rosiglitazon derfor ikke anvendes til disse patienter, specielt
ikke til patienter med symptomer på iskæmisk hjertesygdom.
Akut koronarsyndrom (AKS)
Der har ikke været inkluderet patienter med AKS i kontrollerede kliniske forsøg med rosiglitazon. I
betragtning af risikoen for udvikling af hjerteinsufficiens bør behandling med rosiglitazon ikke
initieres hos patienter med akut hjertetilfælde, og det bør seponeres i den akutte fase (se afsnit 4.3).
Monitorering af leverfunktionen
Der har været sjældne rapporter med hepatocellulær dysfunktion, set under erfaringerne efter
markedsføringen (se afsnit 4.8). Der er begrænset erfaring med rosiglitazon hos patienter med
forhøjede leverenzymer (ALAT > 2.5X øvre grænse for normal). Derfor bør leverenzymer kontrolleres
forud for indledning af terapi med rosiglitazon hos alle patienter. Herefter kontrolleres lever-
enzymerne, af og til, baseret på klinisk vurdering. Terapi med rosiglitazon bør ikke indledes hos
patienter med forhøjet baselineniveau af leverenzymer (ALAT
>
2.5x øvre grænse for normal) eller
med hvilken som helst anden evidens på leversygdom. Hvis ALAT niveauet stiger til
>
3x øvre grænse
for normal under rosiglitazon terapi, bør leverenzymerne kontrolleres igen så hurtigt som muligt. Hvis
ALAT niveauet forbliver
>
3x øvre grænse for normal, bør terapien seponeres. Hvis en patient udvikler
symptomer, som tyder på hepatisk dysfunktion, herunder uforklarlig kvalme, opkastninger, abdominal
smerte, træthed, anoreksi og/eller mørk urin, bør leverenzymerne kontrolleres. Beslutningen om at
lade patienten fortsætte i terapi med rosiglitazon bør styres af en klinisk vurdering baseret på løbende
laboratorieundersøgelser. Hvis gulsot observeres, bør terapien med lægemidlet seponeres.
Øjenlidelser
Nye tilfælde og forværring af diabetisk maculaødem med synsforstyrrelser, er beskrevet i post-
marketing rapporter hos patienter i behandling med thiazolider, herunder rosiglitazon. Størstedelen af
disse patienter har endvidere rapporteret perifert ødem. Det er usikkert, om der er en direkte
sammenhæng mellem behandling med rosiglitazon og makulaødem, men den udskrivende læge bør
være advaret om muligheden for makulaødem, hvis patienterne klager over synsforstyrrelser, og
henvisning til øjenlæge bør overvejes.
Vægtøgning
I kliniske undersøgelser med rosiglitazon har der været evidens for dosis-relateret vægtøgning.
Vægtøgningen var større, når rosiglitazon blev anvendt i kombination med insulin. Vægten skal nøje
overvåges, da vægtøgning kan medføre væskeretention, der kan være associeret med
hjerteinsufficiens.
Anæmi
Behandling med rosiglitazon er associeret med en dosis-relateret reduktion i hæmoglobinniveauet. Hos
patienter med lavt baselineniveau for hæmoglobin før indledning af terapi findes en forhøjet risiko for
anæmi under behandling med rosiglitazon.
Lægemidlet er ikke længere autoriseret
Hypoglykæmi
Patienter, der får rosiglitazon i kombination med et sulfonylurinstof eller insulin, kan have risiko for
dosis-relateret hypoglykæmi. Det kan være nødvendigt at øge overvågningen af patienten og at
reducere dosis af sulfonylurinstof/insulin.
Tripel-kombinationsbehandling
Brug af rosiglitazon som tripel-kombinationsbehandling, i kombination med metformin og et
sulfonylurinstof, kan være associeret med øget risiko for væskeretention og hjerteinsufficiens, såvel
som hypoglykæmi (se afsnit 4.8). Øget monitorering af patienten anbefales og justering af
sulfonylurinstof dosis kan være nødvendig. Beslutningen om at påbegynde tripel-
kombinationsbehanding bør inkludere en overvejelse om alternativt at skifte patienter over på insulin.
Knoglelidelser
Langtidsforsøg viser en øget forekomst af frakturer hos især kvindelige patienter, der blev behandlet
med rosiglitazon (se afsnit 4.8). De fleste frakturer forekom i overekstremiteter og distale
underekstremiteter. Hos kvinder blev den øgede forekomst observeret efter et års behandling og
varede ved gennem resten af langtidsbehandlingen. Der skal tages hensyn til risikoen for frakturer hos
især kvindelige patienter ved behandling med rosiglitazon.
Andet
Der er blevet givet rosiglitazon til præmenopausale kvinder i kliniske undersøgelser. Skønt en
hormonal ubalance er set i prækliniske undersøgelser (se afsnit 5.3), så er der ikke observeret
signifikante uønskede effekter i forbindelse med menstruelle forstyrrelser. Som en konsekvens af
forbedret insulinsensitivitet kan ovulationen genetableres hos patienter, som er anovulatoriske på
grund af insulinresistens. Patienter bør være opmærksomme på risikoen for graviditet, og hvis en
patient ønsker at blive gravid, eller hvis graviditet opstår, bør behandlingen seponeres (se afsnit 4.6).
Rosiglitazon bør anvendes med forsigtighed hos patienter med alvorlig nyreinsufficiens (kreatinin
clearance < 30 ml/min).
Rosiglitazon bør anvendes med forsigtighed under samtidig administration af CYP2C8 inhibitorer
(f.eks. gemfibrozil) eller inducerende stoffer (f.eks. rifampicin). Glykæmisk kontrol bør monitoreres
tæt. Justering af rosiglitazon dosis inden for den anbefalede dosering eller ændringer i diabetisk
behandling bør overvejes (se afsnit 4.5).
AVANDIA tabletter indeholder lactose og bør derfor ikke anvendes til patienter med sjældne arvelige
problemer med galactoseintolerance, Lapp lactasemangel eller glucose-galactose malabsorption.
4.5
Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion
In vitro
-studier har vist, at rosiglitazon primært metaboliseres af CYP2C8 og af CYP2C9 i mindre
omfang.
Samtidig administration af rosiglitazon og gemfibrozil (en hæmmer af CYP2C8) resulterede i en
tofoldig stigning i rosiglitazon plasmakoncentrationer. Da der er risiko for en stigning i dosis-
relaterede bivirkninger, kan det være nødvendigt at reducere dosis af rosiglitazon. Tæt monitorering af
glykæmisk kontrol bør overvejes (se afsnit 4.4).
Samtidig administration af rosiglitazon og rifampicin (en inducer af CYP2C8) resulterede i et fald på
66 % i rosiglitazon plasmakoncentrationer. Det kan ikke udelukkes at andre inducerende stoffer (f.eks.
phenytoin, carbamazepin, phenobarbital og perikum) også påvirker effekten af rosiglitazon. Det kan
være nødvendigt at øge dosis af rosiglitazon. Tæt monitorering af glykæmisk kontrol bør overvejes (se
afsnit 4.4).
Klinisk signifikante interaktioner med CYP2C9-substrater eller inhibitorer kan ikke forventes.
Lægemidlet er ikke længere autoriseret
Samtidig administration af de orale antidiabetiske præparater metformin, glibenclamid og acarbose
resulterede ikke i nogen klinisk relevant farmakokinetisk interaktion med rosiglitazon. Moderat
indtagelse af alkohol sammen med rosiglitazon har ingen effekt på den glykæmiske kontrol.
Der er ikke observeret klinisk relevante interaktioner med digoxin, CYP2C9-substratet warfarin,
CYP3A4-substraterne nifedipine, ethinylestradiol eller norethisteron ved samtidig administration af
rosiglitazon.
4.6
Graviditet og amning
Rosiglitazon passerer den humane placenta og er detekterbar i fostervæv. Der foreligger ikke
tilstrækkelige data fra brugen af rosiglitazon hos gravide kvinder. Dyreforsøg har påvist
reproduktionstoksicitet (se afsnit 5.3). Den potentielle risiko for mennesker er ukendt.
Rosiglitazon bør ikke anvendes under graviditet.
Rosiglitazon er blevet påvist i mælken hos forsøgsdyr. Det vides ikke, om amning vil kunne medføre,
at barnet eksponeres for lægemidlet. Rosiglitazon bør derfor ikke anvendes af kvinder, som ammer.
4.7
Virkning på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner
AVANDIA påvirker ikke eller i ubetydelig grad evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner.
4.8
Bivirkninger
Data fra kliniske undersøgelser
Bivirkninger fra hvert behandlingsregime er listet under organklasser og absolutte frekvenser. For
dosisrelaterede bivirkninger vil frekvensen afspejle den høje dosis af rosiglitazon. Frekvenskategorier
gør ikke rede for andre faktorer, herunder varighed af undersøgelsen, allerede kendte fysiske tilstande
og baseline karakteristika for patienterne. Frekvenskategorierne tildelt bivirkninger baseret på
erfaringer fra kliniske undersøgelser afspejler ikke nødvendigvis frekvensen af bivirkninger opstået
under normal klinisk praksis. Frekvensen er defineret som: meget almindelig (
1/10), almindelig
1/100, < 1/10) og ikke almindelig (
1/1.000, < 1/100)
Tabel 1 viser de bivirkninger, der er angivet i en oversigt over kliniske undersøgelser med mere end
5000 patienter i behandling med rosiglitazon. Inden for hver organklasse er bivirkninger ved
rosiglitazon i monoterapi listet med faldende frekvens. Inden for hver enkelt frekvensgruppe er
bivirkningerne opstillet efter, hvor alvorlige de er. De alvorligste bivirkninger er anført først.
Lægemidlet er ikke længere autoriseret
Tabel 1. Frekvens af bivirkninger identificeret under kliniske undersøgelser
Bivirkning
Frekvens af bivirkning under behandlingsregime
RSG
RSG + MET
RSG + SU
RSG +MET
+SU
Blod og lymfesystem
anæmi
Almindelig
Almindelig
Almindelig
Almindelig
leukopeni
Almindelig
trombocytopeni
Almindelig
agranulocytose
Almindelig
Metabolisme og ernæring
hypercholesterolæmi
Almindelig
Almindelig
Almindelig
Almindelig
hypertriglyceridæmi
Almindelig
Almindelig
hyperlipidæmi
Almindelig
Almindelig
Almindelig
Almindelig
vægtøgning
Almindelig
Almindelig
Almindelig
Almindelig
øget appetit
Almindelig
Ikke almindelig
hypoglykæmi
Almindelig
Meget
Almindelig
Meget
Almindelig
Nervesystemet
svimmelhed*
Almindelig
Almindelig
hovedpine*
Almindelig
Hjerte
hjerteinsufficiens
Almindelig
Almindelig
Almindelig
hjerteiskæmi
Almindelig
Almindelig
Almindelig
Almindelig
Mave-tarmkanalen
obstipation
Almindelig
Almindelig
Almindelig
Almindelig
Knogler, led, muskler og bindevæv
frakturer
Almindelig
Almindelig
Almindelig
myalgi*
Almindelig
Almene symptomer og reaktioner på administrationsstedet
ødem
Almindelig
Almindelig
Meget
Almindelig
Meget
Almindelig
RSG - Rosiglitazon monoterapi; RSG + MET - Rosiglitazon med metformin; RSG + SU -
Rosiglitazon med sulfonylurinstof; RSG + MET + SU - Rosiglitazon med metformin og
sulfonylurinstof
*Frekvenskategorien for baggrundshyppigheden af disse bivirkninger, som er taget fra placebo gruppe
data fra kliniske undersøgelser, er ”Almindelig”.
Hyperkolesterolæmi var rapporteret hos op til 5,3 % af patienter behandlet med rosiglitazon
(monoterapi, dobbelt- eller tripelterapi). Det forhøjede totale cholesterolniveau blev forbundet med en
forøgelse i både LDLc og HDLc, men forholdet af total cholesterol:HDLc var uændret eller forbedret i
langtidsundersøgelser. Overordnet var disse stigninger generelt milde til moderate og som regel var
behandlingsstop ikke nødvendigt.
Lægemidlet er ikke længere autoriseret
Når rosiglitazon gives i kombination med sulfonylurinstof (enten i kombinationens- eller i tripel-
kombinationsbehandling), er der set en stigning i antallet af hjerteinsufficiens. Forekomsten er højere
ved 8 mg rosiglitazon sammenlignet med 4 mg rosiglitazon (som total daglig dosis).
Forekomsten af hjerteinsufficiens i det dobbeltblinde hovedstudie var 1,4 % ved tripel-
kombinationsbehandling, sammenlignet med 0,4 % for metformin og sulfonylurinstof
kombinationsbehandling. Forekomsten af hjerteinsufficiens ved kombination med insulin (rosiglitazon
gives for at understøtte insulinbehandling) var 2,4 % sammenlignet med 1,1 % for insulin givet alene.
Ydermere har en placebokontrolleret etårig undersøgelse af patienter, der lider af kongestiv
hjerteinsufficiens NYHA klasse I-II, vist en forværring eller mulig forværring af hjerteinsufficiens hos
6,4 % af patienterne i behandling med rosiglitazon, sammenlignet med 3,5 % for placebo.
I en retrospektiv analyse af de samlede data fra 42 kortvarige kliniske undersøgelser var forekomsten af
hændelser, der var associeret med hjerteiskæmi, højere for behandlingsregimer med rosiglitazon end for
komparatorerne, der bestod af både aktive stoffer og placebo. Forekomsten var hhv. 2,00 % for rosiglitazon over
for 1,53 % for komparatorerne [hazard ratio (HR) 1,30 (95 % konfidensinterval (CI) 1,004 – 1,69)]. Risikoen var
øget i de tilfælde, hvor rosiglitazon blev lagt oven i insulinbehandling, og hos patienter i nitratbehandling for
iskæmisk hjertesygdom. I en analyse opdateret med yderligere 10 undersøgelser, der opfyldte
inklusionskriterierne, men som ikke var tilgængelige, da den oprindelige analyse blev foretaget, var der ikke
statistisk forskel på forekomsten af hændelser, der typisk sættes i forbindelse med hjerteiskæmi, i
behandlingsregimer med rosiglitazon (2,21 %) versus kombinerede aktive og placebo-komparatorer (2,08) [HR
1,098 (95 % CI 0,809 - 1,354)]. I en prospektiv undersøgelse af forekomsten af hjerte-kar-sygdomme
(gennemsnitlig opfølgning i 5,5 år) var de primære endepunkter, død eller indlæggelse pga. hjerte-kar-
sygdomme, lige hyppige hos de patienter, der fik rosiglitazon, og de patienter, der fik aktive komparatorer [HR
0,99 (95 % CI 0,85 - 1,16)].
I to andre prospektive, randomiserede, kontrollerede kliniske
langtidsundersøgelser (med 9.620 patienter, hver undersøgelse med en varighed på > 3 år), der
sammenlignede rosiglitazon og andre godkendte orale antidiabetika eller placebo, hverken be- eller
afkræftede den potentielle risiko for myokardieiskæmi. Alt i alt kan der ikke drages nogen konklusion
ud fra de foreliggende oplysninger om risikoen for myokardieiskæmi.
Langtidsundersøgelser viser en øget forekomst af fraktur hos især kvindelige patienter, der tager
rosiglitazon. I et monoterapistudie var forekomsten hos kvinder på rosiglitazon 9,3 % (2,7 patienter pr.
100 patientår) versus 5,1 % (1,5 patient pr. 100 patientår) hos kvinder på metformin eller 3,5 % (1,3
patient pr. 100 patientår) hos kvinder på glibenclamid. I en anden langtidsundersøgelse sås der øget
forekomst af fraktur hos patienter i den kombinerede rosiglitazongruppe i sammenligning med den
aktive kontrolgruppe [8,3 % versus 5,3 %, risikoratio 1,57 (95 % CI 1,26 – 1,97)]. Risikoen for fraktur
så ud til at være større hos kvinder i forhold til kontrolgruppen [11,5 % versus 6,3 %, risikoratio 1,82
(95 % CI 1,26 - 1,97)] end hos mænd i forhold til kontrolgruppen [5,3 % versus 4,3 % (95 % CI 0,85 -
1,77)]. Yderligere data er nødvendige for at fastslå, om der er en øget risiko for fraktur hos mænd efter
en længere opfølgningsperiode. Hovedparten af frakturerne var i overekstremiteterne og de distale
underekstremiteter (se afsnit 4.4).
I dobbeltblinde kliniske forsøg med rosiglitazon var incidensen af stigninger i ALAT, på mere end tre
gange den øvre normale grænse, af samme størrelse som ved placebo (0,2 %) og mindre end værdien
for de aktive komparatorer (0,5 % metformin/sulfonylurinstof). Incidensen af alle bivirkninger
relateret til lever- og galdesystemerne var < 1,5 % i alle behandlingsgrupper og ens med placebo.
Post-marketing data
I forlængelse af bivirkningsdata fundet i kliniske undersøgelser er data fundet efter markedsføring af
rosiglitazon listet i tabellen nedenfor. Frekvensen er defineret som: sjælden (
1/10.000, < 1/1.000) og
meget sjælden (< 1/10.000) herunder isolerede rapporter.
Lægemidlet er ikke længere autoriseret
Tabel 2. Frekvens af bivirkninger fundet efter markedsføring
Bivirkning
Frekvens
Metabolisme og ernæring
Hurtig og voldsom vægtøgning
Meget sjælden
Immunsystemet
(se Hud og subkutane væv)
Anafylaktisk reaktion
Meget sjælden
Øjne
Makulaødem
Sjælden
Hjerte
Kongestiv hjerteinsufficiens /lungeødem
Sjælden
Lever og galdeveje
Nedsat leverfunktion, primært kommet til udtryk ved forhøjede
leverenzymer
Sjælden
Hud og subkutane væv
(se Immunsystemet)
Angiødem
Meget sjælden
Hudreaktioner (for eksempel nældefeber, kløe, udslæt)
Meget sjælden
Sjældne tilfælde af forhøjede leverenzymer og hepatocellulær dysfunktion er rapporteret. I meget
sjældne tilfælde er der rapporteret om fatale udfald.
4.9
Overdosering
Der er begrænset datamateriale til rådighed i forbindelse med overdosering hos mennesker. I kliniske
undersøgelser med frivillige er rosiglitazon blevet givet som enkeltdoser op til 20 mg og var
veltollereret.
I tilfælde af overdosis anbefales det, at der gives støttende behandling afhængig af patientens kliniske
status. Rosiglitazon er i høj grad proteinbundet og fjernes ikke ved hæmodialyse.
5.
FARMAKOLOGISKE EGENSKABER
5.1
Farmakodynamiske egenskaber
Farmakoterapeutisk gruppe: Oral blodsukker sænkende lægemiddel; thiazolidinedioner ATC-
kode: A10 BG 02
Rosiglitazon er en selektiv agonist ved PPAR
(peroxisomal proliferator aktiveret gamma)
nuklearreceptor og hører hjemme i antidiabetikumgruppen thiazolidinedioner. Det reducerer glykæmi
ved at nedsætte insulinresistens i fedtvæv, skeletmuskulatur og levervæv.
Lægemidlet er ikke længere autoriseret
Prækliniske data
Rosiglitazons antihyperglykæmiske aktivitet er påvist i et antal dyremodeller med diabetes type 2.
Herudover bevarede rosiglitazon
-cellefunktion demonstreret ved stigning i antallet af de
langerhanske øer og insulinindholdet og forhindrede udviklingen af udtalt hyperglykæmi i
dyremodeller med diabetes type 2. Rosiglitazon stimulerede ikke udskillelsen af insulin fra pankreas
eller gav hypoglykæmi hos rotter og mus. Den hyppigst forekommende metabolit (para-hydroxy-
sulfat) med høj affinitet til det opløselige humane PPAR
udviste relativ høj potens i en
glucosetolerance-assay hos overvægtige mus. Den kliniske relevans af denne observation er endnu
ikke fuldt ud belyst.
Data fra kliniske forsøg
Den glucosesænkende effekt indtræder langsomt stigende til næsten maksimal reduktion i fastende
plasmaglucose (FPG) påviseligt efter ca. 8 ugers behandling. Den forbedrede glykæmiske kontrol er
forbundet med en reduktion i både fastende og postprandial glucose.
Rosiglitazon var associeret med vægtøgning. Mekanistiske undersøgelser har vist, at vægtøgningen
overvejende skyldtes en stigning i subkutant fedt med mindsket visceralt og intra-hepatisk fedt.
I overensstemmelse med virkningsmekanismen reducerede rosiglitazon insulinresistens og forbedrede
pankreatisk
-celle funktion. Forbedret glykæmisk kontrol var også associeret med et signifikant fald i
frie fede syrer. Som en konsekvens af forskellige men komplementære virkningsmekanismer,
resulterede kombinationsbehandling med rosiglitazon og sulfonylurinstof eller metformin i additiv
effekt på glykæmisk kontrol hos patienter med type 2-diabetes.
I studier med en varighed på maksimum 3 år medførte rosiglitazon indgivet en eller to gange daglig en
vedvarende forbedring i glykæmisk kontrol (FPG og HbA1c). En mere udtalt glucosesænkende effekt
blev observeret i overvægtige patienter. Et morbiditets/mortalitetsstudie er endnu ikke blevet
tilendebragt med rosiglitazon, hvorfor langtidsfordelene associeret med forbedret glykæmisk kontrol
ikke er blevet demonstreret.
Et aktivt kontrolleret klinisk studie (rosiglitazon op til 8 mg daglig eller metformin op til 2000 mg
daglig) af 24 ugers varighed blev udført med 197 børn (mellem 10 og 17 år) med type 2-diabetes. Kun
metformingruppen opnåede statistisk signifikante forbedringer i HbA1c i forhold til baseline.
Rosiglitazon viste ikke non-inferiority i forhold til metformin. Efter behandling med rosiglitazon blev
der ikke noteret nye sikkerhedsanliggender hos børn set i forhold til voksne. Der foreligger ikke
tilgængelige langtidsdata for virkning og sikkerhed hos børn.
ADOPT (A Diabetes Outcome Progression Trial) var et multicenter, dobbeltblindet, kontrolleret studie
med en behandlingsvarighed på 4-6 år (median varighed på 4 år), hvor rosiglitazon i doser på 4-8
mg/dag blev sammenlignet med metformin (500-2.000 mg/dag) og glibenclamid (2,5-15 mg/dag) hos
4.351 stof naive patienter, der fornyligt var diagnosticeret (≤ 3 år) med type 2-diabetes. Rosiglitazon
reducerede signifikant risikoen for monoterapisvigt (FPG > 10,0 mmol/l) med 63 % i forhold til
glibenclamid (HR 0,37, CI 0,30-0,45) og med 32 % i forhold til metformin (HR 0,68, CI 0,55-0,85) i
studieforløbet (op til 72 måneders behandling). Dette betyder, at akkumulerede tilfælde af
behandlingssvigt hos rosiglitazon-, metformin- og glibenclamidbehandlede patienter er henholdsvis
10,3 %, 14,8 % og 23,3 %. Af alle patienter i rosiglitazon-, glibenclamid- og metformingruppen trak
henholdsvis 43 %, 47 % og 42 % patienter sig ud af studiet af grunde, som ikke skyldtes
monoterapisvigt. Betydningen af disse resultater for sygdomsprogressionen eller for mikrovaskulære
eller makrovaskulære hændelser er ikke blevet bestemt (se afsnit 4.8). I dette studie var de observerede
bivirkninger i overensstemmelse med den kendte bivirkningsprofil for hver af behandlingerne,
inklusiv vedvarende vægtøgning ved rosiglitazon. Desuden observeredes forøget forekomst af
knoglefrakturer hos kvinder i behandling med rosiglitazon (se afsnit 4.4 og 4.8).
RECORD (Rosiglitazone Evaluated for Cardiac Outcomes and Regulation of Glycaemia in Diabetes)
var en stor (4.447 patienter), open-labelled, prospektiv, kontrolleret undersøgelse (gennemsnitlig
opfølgning i 5,5 år), hvor patienter med type 2-diabetes, som ikke var tilstrækkeligt regulerede på
Lægemidlet er ikke længere autoriseret
metformin eller sulfonylurinstof (SU), blev randomiserede til at få lagt rosiglitzon eller metformin
eller SU oveni. Patienterne havde i gennemsnit haft diabetes i ca. 7 år. Det vigtigste primære
endepunkt var kardiovaskulær indlæggelse (herunder med hjerteinsufficiens) og kardiovaskulær død.
Gennemsnitsdoser ved slutningen af randomiseret behandling ses herunder:
Randomiseret behandling
Gennemsnitsdosis (SD) ved afslutning af
randomiseret behandling
Rosiglitazon (enten SU eller metformin)
6,7 (1,9) mg
SU glimepirid* (får i forvejen metformin)
3,6 (1,8) mg
Metformin (får i forvejen SU)
1995,5 (682,6) mg
* Identiske virksomme doser (dvs. ca. halv maksimumdosis) af andre SU (glibenclamid og glicazid).
† Patienter, der blev allokeret til behandling i kombination med den allerede givne behandling og med
målbare data.
Der sås ingen forskel i antallet af vigtigste primære endepunkt-hændelser efter behandling med
rosiglitazon (321/2220) over for den aktive kontrolgruppe (323/2227) (HR 0,99, CI 0,85-1,16), der
lever op til det forud definerede non-inferiøritetskriterium på 1,20 (non-inferiøritet p = 0,02). HR og
CI vedrørende sekundære endepunkter var: Død uanset årsag (HR 0,86, CI 0,68-1,08), MACE (Major
Adverse Cardiac Events – kardiovaskulær død, akut myokardieinfarkt, apopleksi) (HR 0,93, CI 0,74-
1,15), kardiovaskulær død (HR 0,84, CI 0.59-1,18), akut myokardieinfarkt (HR 1,14, CI 0,80-1,63) og
apopleksi (HR 0,72, CI 0,49-1,06). I en sub-analyse ved 18 måneder i den gruppe, hvor rosiglitazon
blev givet i tostofbehandling,var denne kombinationsbehandling non-inferiør i forhold til
kombinationen af SU og metformin til reducere HbA1c. I den endelige analyse efter 5 år sås en
justeret gennemsnitsreduktion i HbA1c fra baseline på 0,14 % hos patienter på rosiglitazon lagt oven i
metformin over for en stigning på 0,17 % hos de patienter, der fik SU lagt oven i metformin i den
randomiserede tostofbehandling (p < 0,0001 mht. forskel i behandling). Hos de patienter, der fik
rosiglitazon lagt oven i SU, sås en justeret gennemsnitsreduktion i HbA1c på 0,24 % over for en
reduktion i HbA1c på 0,10 % hos de patienter, der fik metformin lagt oven i SU (p = 0,0083 mht.
forskel i behandling). Der sås en signifikant stigning i hjerteinsufficiens (letal og ikkeletal) (HR 2,10,
CI 1,35-3,27) og frakturer (risikoratio 1,57, CI 1,26-1,97) i forbindelse med de behandlinger, der
indeholdt rosiglitazon sammenlignet med den aktive kontrolgruppe (se afsnit 4.4 og 4.8). I alt
564 patienter trak sig ud af den kardiovaskulære opfølgning, dvs. 12,3 % af patienterne på rosiglitazon
og 13 % of patienterne i kontrolgruppen; det betyder, at 7,2 % patientår er blevet mistet mht.
kardiovaskulær opfølgning og 2,0 % patientår mht. opfølgning af død uanset årsag.
5.2
Farmakokinetiske egenskaber
Absorption
Rosiglitazons absolutte biotilgængelighed efter både en 4 mg og 8 mg oral dosis er ca. 99 %.
Rosiglitazons maksimale plasmakoncentration ses ca. 1 time efter administration.
Plasmakoncentrationerne er stort set dosisproportionale inden for det terapeutiske interval.
Administration af rosiglitazon sammen med fødevarer resulterede ikke i nogen ændring i den generelle
optagelse (AUC), selvom der sås et svagt fald i Cmax (cirka 20 % til 28 %) og en forsinkelse i tmax
(ca. 1,75 time) sammenlignet med administration i fastende tilstand. Disse små variationer er ikke
klinisk signifikante, og det er derfor ikke nødvendigt at indgive rosiglitazon på et bestemt tidspunkt i
relation til måltider. Absorption af rosiglitazon påvirkes ikke ved stigninger i gastrisk pH.
Distribution
Rosiglitazons distributionsvolumen er ca. 14 liter hos raske frivillige. Rosiglitazons plasma-
proteinbinding er høj (ca. 99,8 %) og påvirkes ikke af koncentration eller alder. Proteinbindingen af
den hyppigst forekommende metabolit (para-hydroxy-sulfat) er meget høj (
>
99.99 %).
Metabolisme
Rosiglitazons metabolisme er omfattende, og ingen oprindelig del udskilles uændret. Metabolismen
sker primært gennem N-demetylation og hydroxylation, efterfulgt af konjugation med sulfat og
Lægemidlet er ikke længere autoriseret
glukoronsyre. Bidraget fra den hyppigst forekommende metabolit (para-hydroxy-sulfat) til den
samlede antidiabetiske aktivitet af rosiglitazon er ikke fuldt ud belyst hos mennesket, og det kan ikke
udelukkes, at metabolitten bidrager til aktiviteten. Dette udgør dog ikke noget sikkerhedsproblem for
patientpopulationen eller specielle populationer, eftersom nedsat leverfunktion er kontraindiceret, og
de kliniske fase III studier omfattede et betragteligt antal ældre patienter og patienter med mild til
moderat nedsat nyrefunktion.
In vitro
-studier har vist, at rosiglitazon primært metaboliseres af CYP2C8 og af CYP2C9 i mindre
omfang.
Idet der ikke ses nogen væsentlig
in vitro
hæmning af CYP1A2, 2A6, 2C19, 2D6, 2E1, 3A eller 4A
med rosiglitazon, er der lille sandsynlighed for signifikant metabolismebaserede interaktioner med
substanser, der metaboliseres af disse P450-enzymer. Rosiglitazon udviste moderat inhibition af
CYP2C8 (IC50 8
M) og lav inhibition af CYP2C9 (IC50 50
in vitro
(se afsnit 4.5). Et
in vivo
interaktionsstudie med warfarin indikerede, at rosiglitazon ikke interagerer med CYP2C9-substrater
in
vivo
Elimination
Total plasmaclearance af rosiglitazon er omkring 3 l/time, og den endelige halveringstid er ca. 3-4
timer. Der er ikke set uventet akkumulation af rosiglitazon ved en dosering på en eller to gange
dagligt. Udskillelse sker primært i urinen med ca. 2/3, og gennem fæces med ca. 25 % af doseringen.
Intet intakt lægemiddel udskilles i urin eller fæces. Den endelige halveringstid for radioaktivitet var
omkring 130 timer, hvilket indikerede en meget langsom elimination af metabolitter. Akkumulation af
metabolitterne i plasma kan forventes efter gentagen dosering, specielt hvad angår den hyppigste
metabolit (para-hydroxy-sulfat), hvor en 8-dobling kan forventes.
Specielle populationer
Køn: I den farmakokinetiske analyse med poolet population sås ingen klar forskel i rosiglitazons
farmakokinetik hos kvinder og mænd.
Ældre: I den farmakokinetiske analyse med poolet population sås alder ikke at have nogen signifikant
indflydelse på farmakokinetikken.
Børn og unge: Farmakokinetiske analyser, inkluderede 96 pædiatriske patienter mellem 10 og 18 år
som vejede fra 35 til 178 kg, foreslog samme gennemsnits CL/F hos børn og voksne. Individuelle
CL/F for den pædiatriske gruppe var i samme område som individuelle data for voksne. CL/F syntes at
være uafhængig af alder, men øgedes med stigende vægt i den pædiatriske gruppe.
Nedsat leverfunktion: Hos cirrhotiske patienter med moderat (Child-Pugh B) nedsat leverfunktion, var
ubundet Cmax og AUC 2-3 gange højere end hos normale personer. Den interpersonelle variation var
stor med en 7–dobling forskel i ubundet AUC mellem patienterne.
Nyreinsufficiens: Der ses ingen klinisk signifikante forskelle i rosiglitazons farmakokinetik hos
patienter med nyresvigt eller terminal nyresygdom i kronisk dialyse.
5.3
Prækliniske sikkerhedsdata
Bivirkninger observeret i dyrestudier med mulig relevans for klinisk brug var følgende: En stigning i
plasmavolumen ledsaget af et fald i parametre vedrørende røde blodlegemer samt en stigning i
hjertevægten. Stigning i levervægten, plasma ALAT (kun hos hunde) og fedtvæv observeredes også.
Lignende effekter er blevet observeret med andre thiazolidinedioner.
I reproduktionstoxicitetsstudier var administration af rosiglitazon til rotter i anden halvdel af
dræktighedsperioden associeret til fosterdød og forsinket fosterudvikling. Desuden hæmmede
rosiglitazon den østradiole og progesterone syntese i ovarierne og sænkede plasmaniveauet af disse
hormoner, hvilket resulterede i effekter på østrus/menstruationscyklus og fertilitet (se afsnit 4.4).
Lægemidlet er ikke længere autoriseret
I en dyremodel for familiær adenomatøs polyposis (FAP) gav behandling med rosiglitazon i doser på
200 gange den farmakologiske aktive dosis anledning til forøget tumormangfoldighed i colon.
Relevansen af denne observation er ukendt. Rosiglitazon fremmede dog differentiering og ændring af
mutagene ændringer i humane coloncancer-celler
in vitro
. Desuden fandtes rosiglitazon ikke gentoxisk
i en række af
in vivo
in vitro
genotoxicitetsstudier, og der var ikke nogen evidens på colontumorer i
livstidsstudier af rosiglitazon hos to gnaverarter.
6.
FARMACEUTISKE OPLYSNINGER
6.1
Hjælpestoffer
Tabletkerne:
Natriumstivelsesglycolat (type A)
Hypromellose
Mikrokrystallinsk cellulose
Lactosemonohydrat
Magnesiumstearat.
Filmovertræk
(Opadry lyserød OY-L-24803)
:
Hypromellose 6cP
Titandioxid E171
Macrogol 3000
Lactosemonohydrat
Glyceroltriacetat
Jernoxid rød E172.
6.2
Uforligeligheder
Ikke relevant.
6.3
Opbevaringstid
2 år.
6.4
Særlige opbevaringsforhold
Dette lægemiddel kræver ingen særlige forholdsregler vedrørende opbevaringen.
6.6
Emballagetype og pakningsstørrelser
Uigennemsigtige blisterpakninger (PVC/Aluminium). 7, 28, 84, 90 eller 112 filmovertrukne tabletter.
Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.
6.6
Regler for destruktion
Ikke anvendte lægemidler samt affald heraf bør destrueres i henhold til lokale retningslinjer.
7.
INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN
SmithKline Beecham Ltd, 980 Great West Road, Brentford, Middlesex, TW8 9GS, Storbritannien.
8.
MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE)
Lægemidlet er ikke længere autoriseret
EU/1/00/137/010-012, EU/1/00/137/015, EU/1/00/137/018
9.
DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF
TILLADELSEN
Dato for første tilladelse: 11. juli 2000.
Dato for seneste fornyelse af tilladelsen: 11. juli 2005.
10.
DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN
Yderligere information om dette lægemiddel er tilgængelig på Det europæiske Lægemiddelagenturs
(EMEAs) hjemmeside http://www.ema.europa.eu
Lægemidlet er ikke længere autoriseret
7 Westferry Circus
Canary Wharf
London E14 4HB
United Kingdom
Telephone
+44 (0)20 7418 8400
Facsimile
+44 (0)20 7418 8416
info@ema.europa.eu
Website
www.ema.europa.eu
An agency of the European Union
© European Medicines Agency, 2010. Reproduction is authorised provided the source is acknowledged.
EMA/230001/2010
EMEA/H/C/268
EPAR - sammendrag for offentligheden
Avandia
rosiglitazon
Dette dokument er et sammendrag af den europæiske offentlige vurderingsrapport (EPAR) for Avandia.
Det forklarer, hvordan Udvalget for Lægemidler til Mennesker (CHMP) vurderede lægemidlet og nåede
frem til sin udtalelse til fordel for udstedelse af en markedsføringstilladelse og til sine anbefalinger om
anvendelsesbetingelserne for Avandia.
Hvad er Avandia?
Avandia er et lægemiddel, der indeholder det aktive stof rosiglitazon. Det fås som tabletter (lyserøde:
2 mg, orange: 4 mg, rødbrune: 8 mg).
Hvad anvendes Avandia til?
Avandia anvendes til voksne med type 2-diabetes, navnlig overvægtige patienter. Det anvendes i
tillæg til diæt og motion.
Avandia anvendes alene til patienter, hos hvem metformin (et andet lægemiddel mod diabetes) ikke er
egnet
Avandia kan også anvendes i kombination med metformin til patienter, som ikke er tilfredsstillende
kontrolleret på metformin alene, eller sammen med et sulfonylurinstof (en anden type lægemiddel mod
diabetes), hvor metformin ikke er egnet (”dobbeltbehandling”).
Avandia kan desuden anvendes sammen med både metformin og et sulfonylurinstof hos patienter, som
ikke er tilfredsstillende kontrolleret på trods af oral ”dobbeltbehandling” (”tredobbelt behandling”).
Lægemidlet udleveres kun efter recept.
Lægemidlet er ikke længere autoriseret
Hvordan anvendes Avandia?
Den anbefalede startdosis for Avandia er 4 mg pr. dag, givet som en enkeltdosis eller som to doser a 2
mg. Denne dosis skal muligvis øges til 8 mg pr. dag efter otte uger, hvis der er behov for bedre
blodsukkerregulering, men det bør anvendes med forsigtighed hos patienter, der også tager et
sulfonylurinstof på grund af risikoen for væskeansamling. Tabletterne skal synkes hele med vand.
Hvordan virker Avandia?
Type 2-diabetes er en sygdom, som opstår, når bugspytkirtlen enten ikke danner tilstrækkeligt insulin
til at regulere blodsukkeret, eller når kroppen ikke er i stand til at udnytte insulinet effektivt. Det
aktive stof i Avandia, rosiglitazon, gør cellerne (fedt, muskel og lever) mere følsomme over for insulin,
hvilket betyder, at kroppen bedre udnytter den insulin, den selv producerer. Derved reduceres
blodsukkeret, og dette hjælper med til at kontrollere type 2-diabetes.
Hvordan blev Avandia undersøgt?
Avandia anvendt alene er blevet sammenlignet med placebo (en uvirksom behandling), metformin og
glibenklamid (et sulfonylurinstof). Det er også blevet undersøgt hos patienter, som allerede anvendte
metformin, et sulfonylurinstof eller både metformin og et sulfonylurinstof. I undersøgelserne måltes
niveauet i blodet af et stof kaldet glykosyleret hæmoglobin (HbA1c), som viser, hvor godt blodglukosen
er reguleret.
Hvilken fordel viser undersøgelserne, at der er ved Avandia?
Avandia taget alene var betydeligt bedre end placebo til at reducere HbA1c. Kombinationen med andre
lægemidler mod diabetes førte til yderligere fald i niveauet af HbA1c, hvilket viste, at
blodsukkerniveauerne var blevet yderligere reduceret.
Hvilken risiko er der forbundet med Avandia?
De hyppigste bivirkninger ved Avandia (som ses hos mellem 1 og 10 patienter ud af 100) er anæmi
(lavt antal røde blodlegemer) og ødemer (hævelser) samt hypercholesterolæmi (højt blodkolesterol),
hypertriglyceridæmi (forhøjet indhold af triglycerider i blodet, en bestemt type fedtstoffer),
hyperlipæmi (øget fedtindhold i blodet), vægtøgning, øget appetit, hjerteiskæmi (nedsat ilttilførsel til
hjertemusklen), forstoppelse, knoglefrakturer (knoglebrud) og hypoglykæmi (lavt blodsukkerniveau).
Hvis Avandia anvendes i kombination med andre lægemidler mod diabetes, kan der opstå andre
bivirkninger. Læger bør overvåge patienterne for væskeansamlinger, da sådanne kan føre til
hjerteinsufficiens (når hjertet ikke er i stand til at pumpe tilstrækkeligt blod rundt i kroppen). Den
fuldstændige liste over alle de indberettede bivirkninger ved Avandia fremgår af indlægssedlen.
Avandia bør ikke anvendes til patienter, som kan være overfølsomme (allergiske) over for rosiglitazon
eller andre af indholdsstofferne. Det må ikke anvendes til patienter med hjerteinsufficiens,
leverproblemer, akut koronarsyndrom såsom ustabil angina (en svær form for brystsmerter, der
varierer i intensitet), visse typer af hjertetilfælde eller diabeteskomplikationer (diabetisk ketoacidose
eller diabetisk prækoma).
Det kan være nødvendigt at justere Avandia-doserne, når Avandia gives sammen med visse andre
lægemidler såsom gemfibrozil eller rifampicin. Den fuldstændige liste fremgår af indlægssedlen.
Avandia
EMA/230001/2010
Side 2/3
Lægemidlet er ikke længere autoriseret
Avandia
EMA/230001/2010
Side 3/3
Hvorfor blev Avandia godkendt?
CHMP besluttede, at fordelene ved Avandia er større end risiciene, og anbefalede udstedelse af
markedsføringstilladelse for Avandia.
Andre oplysninger om Avandia:
Europa-Kommissionen udstedte en markedsføringstilladelse med gyldighed i hele Den Europæiske
Union for Avandia til SmithKline Beecham Ltd. den 11. juli 2000. Efter ti år blev
markedsføringstilladelsen fornyet for yderligere fem år.
Den fuldstændige EPAR for Avandia findes her
. Hvis du ønsker yderligere oplysninger om behandling
med Avandia, kan du læse indlægssedlen (også en del af denne EPAR) eller kontakte din læge eller dit
apotek.
Dette sammendrag blev sidst ajourført i 05-2010.
Lægemidlet er ikke længere autoriseret