Atovaquone/Proguanil "ratiopharm" 250+100 mg filmovertrukne tabletter

INDLÆGSSEDDEL: INFORMATION TIL BRUGEREN

Atovaquone/Proguanil ratiopharm 250 mg/100 mg filmovertrukne tabletter

atovaquon/proguanilhydrochlorid

Læs denne indlægsseddel grundigt, inden du begynder at tage dette lægemiddel, da den

indeholder vigtige oplysninger.

Gem indlægssedlen. Du kan få brug for at læse den igen.

Spørg lægen eller apotekspersonalet, hvis der er mere, du vil vide.

Lægen har ordineret dette lægemiddel til dig personligt. Lad derfor være med at give medicinen

til andre. Det kan være skadeligt for andre, selvom de har de samme symptomer, som du har.

Kontakt lægen eller apotekspersonalet, hvis en bivirkning bliver værre, eller du får bivirkninger,

som ikke er nævnt her. Se punkt 4.

Den nyeste udgave af indlægssedlen til dette lægemiddel kan findes på www.indlaegsseddel.dk.

Oversigt over indlægssedlen:

Virkning og anvendelse

Det skal du vide, før du begynder at tage Atovaquone/Proguanil ratiopharm

Sådan skal du tage Atovaquone/Proguanil ratiopharm

Bivirkninger

Opbevaring

Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger

1.

VIRKNING OG ANVENDELSE

Atovaquone/Proguanil ratiopharm hører til en gruppe medicin, der kaldes for antimalariamidler.

Lægemidlet indeholder to aktive indholdsstoffer, nemlig atovaquon og proguanilhydrochlorid.

Atovaquone/Proguanil ratiopharm anvendes i to tilfælde:

til at forebygge malaria hos voksne og børn, der vejer mindst 40 kg

til at behandle malaria hos voksne og børn, der vejer mindst 11 kg.

Malaria spredes ved, at man bliver stukket af en inficeret myg, hvorved malariaparasitten plasmodium

falciparum føres ind i blodomløbet. Atovaquone/Proguanil ratiopharm forebygger malaria ved at

dræbe denne parasit. Hos personer, der allerede er smittet med malaria, dræber Atovaquone/Proguanil

ratiopharm også disse parasitter.

Beskyt dig selv, så du ikke får malaria

Personer i alle aldre kan få malaria. Malaria er en alvorlig sygdom, men den kan undgås. Foruden at

tage Atovaquone/Proguanil ratiopharm er det vigtigt, at du også gør noget for at undgå at blive bidt af

malariamyg.

Brug insektafvisende produkter på udsatte steder på huden.

Ifør dig lyst tøj, der dækker det meste af kroppen, især efter solnedgang, hvor malariamyggene

er mest aktive.

Sov i et lokale med insektnet foran døre og vinduer eller under et myggenet, der er

imprægneret med insektdræbende middel.

Luk vinduer og døre efter solnedgang, hvis der ikke er insektnet for dem.

Overvej at bruge insektdræbende midler (myggefangere, sprays, plug-ins) for at fjerne

insekter fra et lokale eller for at undgå, at myggene kommer ind i lokalet.

Tal med din læge eller med apotekspersonalet, hvis du vil have flere råd.

Du kan stadig få malaria, selv om du tager de nødvendige forholdsregler. Ved nogle

malariainfektioner går der lang tid, før du får symptomer, så det kan være, at sygdommen først viser

sig flere dage, uger eller endda måneder, efter du er kommet hjem fra en udlandsrejse.

Kontakt din læge med det samme, hvis du får symptomer såsom feber, hovedpine, rystelser og

træthed, når du er kommet hjem.

Lægen kan have foreskrevet anden anvendelse eller dosering end angivet i denne information. Følg

altid lægens anvisning og oplysningerne på doseringsetiketten.

2.

DET SKAL DU VIDE, FØR DU BEGYNDER AT TAGE ATOVAQUONE/PROGUANIL

RATIOPHARM

Tag ikke Atovaquone/Proguanil ratiopharm:

hvis du er allergisk over for atovaquon/proguanil eller et af de øvrige indholdsstoffer i

Atovaquone/Proguanil ratiopharm (angivet i punkt 6).

som malariaforebyggelse, hvis du har alvorlig nyresygdom.

Hvis noget af dette gælder for dig, skal du tale med din læge, inden du tager dette lægemiddel.

Advarsler og forsigtighedsregler

Kontakt lægen eller apotekspersonalet, før du tager Atovaquone/Proguanil ratiopharm:

Hvis du kaster op:

Til forebyggelse af malaria:

Hvis du kaster op inden for 1 time, efter du har taget din tablet, skal du tage en ny

tablet med det samme.

Det er vigtigt, at du fuldfører et helt behandlingsforløb med Atovaquone/Proguanil

ratiopharm. Hvis du har taget ekstra tabletter, fordi du har kastet op, skal du måske

have en ny recept på lægemidlet.

Hvis du har kastet op, er det meget vigtigt at tage ekstra beskyttelsesforanstaltninger,

fx brug af insektgift og myggenet. Atovaquone/Proguanil ratiopharm vil måske ikke

være så virkningsfuld som forventet, da den absorberede mængde i kroppen vil være

nedsat.

Til behandling af malaria:

Hvis du kaster op eller har diarré, skal du fortælle det til din læge, da du måske skal

have taget blodprøver. Atovaquone/Proguanil ratiopharm vil måske ikke være så

virkningsfuld som forventet, da den absorberede mængde i kroppen vil være nedsat. I

blodprøverne kan man se, om malariaparasitten er væk.

Brug af anden medicin sammen med Atovaquone/Proguanil ratiopharm

Fortæl det altid til lægen eller apotekspersonalet, hvis du tager anden medicin eller har gjort det for

nylig.

Nogle lægemidler kan have indvirkning på måden, som Atovaquone/Proguanil ratiopharm virker på,

eller Atovaquone/Proguanil ratiopharm kan forstærke eller mindske virkningen af andre lægemidler,

hvis de tages samtidigt.

Disse lægemidler inkluderer:

metoclopramid, der anvendes til behandling af kvalme og opkastning.

tetracyclin, rifampicin og rifabutin, som alle er antibiotika.

efavirenz eller visse højaktive proteasehæmmere, der anvendes til behandling af hiv.

warfarin og andre blodfortyndende lægemidler.

etoposid, der anvendes til behandling af kræft.

Fortæl det til din læge, hvis du tager noget af ovenstående medicin. Din læge vil måske beslutte, at

Atovaquone/Proguanil ratiopharm ikke er velegnet til dig, eller at du har behov for ekstra lægetjek,

mens du tager det.

Du skal huske at fortælle det til din læge, hvis du begynder at tage andre lægemidler, mens du tager

Atovaquone/Proguanil ratiopharm.

Hvis noget af ovenstående passer på dig, eller hvis du er i tvivl, skal du tale med din læge eller

apotekspersonalet, inden du tager Atovaquone/Proguanil ratiopharm.

Graviditet, amning og fertilitet

Hvis du er gravid eller ammer, har mistanke om, at du er gravid, eller planlægger at blive gravid, skal

du spørge din læge eller apotekspersonalet til råds, før du tager Atovaquone/Proguanil ratiopharm.

Graviditet:

Hvis du er gravid, må du kun tage dette lægemiddel efter aftale med lægen.

Amning:

Du må ikke amme, mens du tager Atovaquone/Proguanil ratiopharm, da lægemidlet kan gå over i

modermælken og skade dit barn.

Trafik- og arbejdssikkerhed

Hvis du bliver svimmel, må du ikke køre bil. Dette lægemiddel kan forårsage svimmelhed hos nogle

mennesker. Hvis dette sker for dig, må du ikke køre bil eller motorcykel, betjene maskiner eller

deltage i aktiviteter, hvor du eller andre kan komme til skade.

3.

SÅDAN SKAL DU TAGE ATOVAQUONE/PROGUANIL RATIOPHARM

Tag altid lægemidlet nøjagtigt efter lægens eller apotekspersonalets anvisning. Er du i tvivl, så spørg

lægen eller på apoteket.

Den anbefalede dosis er:

Til forebyggelse af malaria hos voksne og børn, der vejer over 40 kg:

Den sædvanlige dosis til voksne er 1 tablet en gang dagligt taget som angivet nedenfor.

Dette lægemiddel frarådes til forebyggelse af malaria hos børn eller hos voksne, der vejer under 40 kg.

Der kan være en anden type atovaquon/proguanil-tablet på markedet til børn, der vejer under 40 kg.

Til forebyggelse af malaria:

Du skal starte med at tage Atovaquone/Proguanil ratiopharm i 1-2 dage, før du ankommer til

et malariaområde.

Du skal fortsætte med at tage lægemidlet hver dag under opholdet.

Du skal fortsætte med at tage lægemidlet i yderligere 7 dage, efter du er kommet til et

malariafrit område.

Til behandling af malaria hos voksne og børn, som vejer mindst 11 kg:

Den sædvanlige dosis til voksne er 4 tabletter en gang dagligt i 3 dage.

For børn afhænger dosis af barnets kropsvægt:

11-20 kg: 1 tablet en gang dagligt i 3 dage

21-30 kg: 2 tabletter en gang dagligt i 3 dage

31-40 kg: 3 tabletter en gang dagligt i 3 dage

Over 40 kg: dosis som til voksne.

Lægemidlet anbefales ikke til behandling af malaria hos børn, der vejer under 11 kg.

Tal med din læge, hvis dit barn vejer under 11 kg. Det kan være, at dit barn kan få en anden type

atovaquon/proguanil-tablet.

Sådan tager du Atovaquone/Proguanil ratiopharm

Atovaquone/Proguanil ratiopharm skal tages med mad eller mælkeholdige drikke, hvis muligt. Det er

bedst at tage Atovaquone/Proguanil ratiopharm på samme tidspunkt hver dag. Dette vil øge den

mængde af Atovaquone/Proguanil ratiopharm, som din krop optager, og behandlingen bliver derved

mere effektiv.

Hvis du kaster op inden for 1 time, efter du har taget tabletten, skal du tage en ny tablet med det

samme (se også punkt 2).

Hvis du har taget for meget Atovaquone/Proguanil ratiopharm

Kontakt lægen eller apotekspersonalet, hvis du har taget mere af Atovaquone/Proguanil ratiopharm,

end der står her, eller mere end lægen har foreskrevet, og du føler dig utilpas. Tag pakningen med.

Hvis du har glemt at tage Atovaquone/Proguanil ratiopharm

Det er meget vigtigt, at du fuldfører behandlingen. Hvis du glemmer at tage en dosis, skal du tage den,

så snart du kommer i tanke om det og derefter fortsætte som normalt. Du må ikke tage en dobbeltdosis

som erstatning for den glemte dosis.

Spørg lægen eller apotekspersonalet, hvis der noget, du er i tvivl om.

Hvis du holder op med at tage Atovaquone/Proguanil ratiopharm

Ved forebyggelse af malaria:

Fortsæt med at tage Atovaquone/Proguanil ratiopharm i 7 dage, efter du er kommet til et malariafrit

område. Fuldfør hele tabletkuren med Atovaquone/Proguanil ratiopharm for at få optimal beskyttelse.

Hvis du stopper behandlingen for tidligt, er der risiko for, at du får malaria, da det tager 7 dage at

sikre, at parasitter i blodet er væk, hvis du er blevet stukket af en inficeret myg. Du må ikke stoppe

med at tage Atovaquone/Proguanil ratiopharm, selv om du får det bedre.

Spørg lægen eller apotekspersonalet, hvis der er noget, du er i tvivl om.

4.

BIVIRKNINGER

Dette lægemiddel kan som al anden medicin give bivirkninger, men ikke alle får bivirkninger.

Du skal være opmærksom på følgende alvorlige reaktioner. De er forekommet hos et lille antal

personer, men den nøjagtige hyppighed er ukendt.

Tegn på en alvorlig allergisk reaktion omfatter:

kløe og udslæt

hvæsende vejrtrækning, en trykkende fornemmelse i brystet eller forsnævring af luftvejene

eller vejrtrækningsbesvær

hævelse af øjenlåg, ansigt, læber, tunge eller andre dele af kroppen.

Du skal kontakte en læge med det samme, hvis du får ovennævnte symptomer, og stoppe med at tage

Atovaquone/Proguanil ratiopharm.

Alvorlige hudreaktioner:

hududslæt med blærer, der kan ligne små målskiver (mørk plet i midten omgivet af et lysere

område med en mørk ring i kanten) (erythema multiforme)

alvorligt udbredt udslæt med blærer og hudafskalning, især omkring munden, næsen, øjnene

og kønsdelene (Stevens Johnson-syndrom).

Hvis du får nogen af disse symptomer, skal du kontakte en læge med det samme. De fleste andre

bivirkninger, der er blevet rapporteret, har været milde og har ikke varet særlig længe.

Meget almindelige bivirkninger (forekommer hos flere end 1 ud af 10 patienter):

hovedpine

kvalme eller opkastning

mavesmerter

diarré.

Almindelige bivirkninger (forekommer hos mellem 1 og 10 ud af 100 patienter):

svimmelhed

søvnproblemer

underlige drømme

depression

appetitløshed

feber

udslæt, som kan være kløende

hoste.

Almindelige bivirkninger, som vil kunne ses i blodprøver:

nedsat antal røde blodlegemer (blodmangel), som kan forårsage træthed, hovedpine og

åndenød

nedsat antal hvide blodlegemer (neutropeni), som kan gøre dig mere modtagelig over for

infektioner

lavt natriumindhold i blodet

forhøjede leverenzymer.

Ikke almindelige bivirkninger (forekommer hos mellem 1 og 10 ud af 1.000 patienter):

angst

hjertebanken

hævet og rød mund

hårtab.

Ikke almindelige bivirkninger, som vil kunne ses i blodprøver:

forhøjet koncentration af amylase (et enzym, som produceres i bugspytkirtlen).

Sjældne bivirkninger (forekommer hos mellem 1 og 10 ud af 10.000 patienter):

hallucinationer (at se eller høre ting, der ikke er virkelige).

Andre bivirkninger

Andre bivirkninger er forekommet hos et lille antal personer, men den nøjagtige hyppighed er ikke

kendt.

leverbetændelse

blokering i galdegangene

øget hjerterytme

betændelse i blodkar, som kan vise sig som røde eller lilla hævede plamager på huden, men

som kan påvirke andre legemsdele

krampeanfald

panikanfald, gråd

dårlig mental helbredstilstand med mistet virkelighedsfølelse og svært ved at tænke klart

mareridt

sår i munden

blæredannelse

hudafskalning

øget følsomhed i huden over for sollys.

Andre bivirkninger, som vil kunne ses i blodprøver:

fald i antal af alle typer blodlegemer.

Indberetning af bivirkninger

Hvis du oplever bivirkninger, bør du tale med din læge eller apoteket. Dette gælder også mulige

bivirkninger, som ikke er medtaget i denne indlægsseddel. Du eller dine pårørende kan også indberette

bivirkninger direkte til Lægemiddelstyrelsen via de oplysninger, der fremgår herunder.

Lægemiddelstyrelsen

Axel Heides Gade 1

DK-2300 København S

Websted: www.meldenbivirkning.dk

E-mail: dkma@dkma.dk

Ved at indrapportere bivirkninger kan du hjælpe med at fremskaffe mere information om sikkerheden

af dette lægemiddel.

5.

OPBEVARING

Opbevar lægemidlet utilgængeligt for børn.

Brug ikke lægemidlet efter den udløbsdato, der står på pakningen og etiketten (måned, år).

Udløbsdatoen er den sidste dag i den nævnte måned.

Kun HDPE-beholder: Lægemidlet skal anvendes inden for 90 dage efter åbning.

Brug ikke lægemidlet, hvis der er synlige tegn på nedbrydning.

Spørg på apoteket, hvordan du skal bortskaffe medicinrester. Af hensyn til miljøet må du ikke smide

medicinrester i afløbet, toilettet eller skraldespanden.

6.

PAKNINGSSTØRRELSER OG YDERLIGERE OPLYSNINGER

Atovaquone/Proguanil ratiopharm indeholder:

Aktive stoffer: atovaquon og proguanilhydrochlorid.

Hver tablet indeholder 250 mg atovaquon og 100 mg proguanilhydrochlorid.

Bemærk, at styrken afspejler indholdet af atovaquon/proguanilhydrochlorid.

Øvrige indholdsstoffer:

Polyxamer 188

Mikrokrystallinsk cellulose (E460)

Povidon K30 (E2101)

Natriumstivelsesglycolat (type A)

Magnesiumstearat (E572)

Hypromellose (E464)

Lav-substitueret hydroxypropylcellulose (E463)

Kolloid vandfri silica (E551)

Titandioxid (E171)

Rød jernoxid (E172)

Macrogol 400

Macrogol 8000.

Udseende og pakningsstørrelser

Atovaquone/Proguanil ratiopharm filmovertrukne tabletter er lyserøde, runde, bikonvekse tabletter

præget med ”H” på den ene side og ”175” på den anden side.

Atovaquone/Proguanil ratiopharm fås i blisterpakninger og HDPE-beholdere.

Pakningsstørrelser:

Alu-alu blisterkort: 1, 12, 21, 24, 28, 36 filmovertrukne tabletter.

Alu-pvc blisterkort: 1, 12, 21, 24, 28, 36 filmovertrukne tabletter.

HDPE-beholder med 38 mm PP børnesikret lukning: 100 filmovertrukne tabletter.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

Indehaver af markedsføringstilladelsen:

ratiopharm GmbH

Graf-Arco-Strasse 3

89079 Ulm

Tyskland

Repræsentant:

Teva Denmark A/S

Vandtårnsvej 83A

2860 Søborg

Tlf.: 44 98 55 11

E-mail: info@tevapharm.dk

Fremstiller:

Pharmadox Healthcare, Ltd.

KW20A Kordin Industrial Park

Paola, PLA 3000

Malta

Merckle GmbH

Ludwig-Merckle-Straße 3

89143 Blaubeuren

Tyskland

Teva Pharma B.V.

Swensweg 5

2031 GA Haarlem

Holland

Dette lægemiddel er godkendt i EEA’s medlemslande under følgende navne:

Belgien:

Malateva 250mg/100mg filmomhulde tabletten

Danmark:

Atovaquone/Proguanil ratiopharm

Finland:

Atovaquone/Proguanil ratiopharm

Frankrig:

Atovaquone/Proguanil Teva 250 mg/100 mg comprimé pelliculé

Holland:

Atovaquon/Proguanil HCl 250 /100 mg Teva, filmomhulde tabletten

Luxembourg:

Atovaquon/Proguanilhydrochloridratiopharm 250 mg/100 mg Filmtabletten

Spanien:

Atovacuona/Proguanil Teva 250mg/100mg comprimidos recubiertos con película

Storbritannien:

Mafamoz 250 mg / 100 mg Film-coated Tablets

Tyskland:

Atovaquon/Proguanilhydrochloridratiopharm 250 mg/100 mg Filmtabletten

Denne indlægsseddel blev senest revideret 04/2018.

8. maj 2018

PRODUKTRESUMÉ

for

Atovaquone/Proguanil ”ratiopharm”, filmovertrukne tabletter

0.

D.SP.NR.

28327

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

Atovaquone/Proguanil ”ratiopharm”

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Hver tablet indeholder:

Atovaquon 250 mg.

Proguanilhydrochlorid 100 mg.

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.

LÆGEMIDDELFORM

Filmovertrukne tabletter.

Lyserøde, runde, bikonvekse filmovertrukne tabletter, præget med ”H” på den ene side og

”175” på den anden side. Tabletterne har en diameter på 10,90-11,30 mm.

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

Forebyggelse af malaria forårsaget af Plasmodium falciparum hos voksne og børn, som

vejer mindst 40 kg.

Behandling af akut, ukompliceret malaria forårsaget af Plasmodium falciparum hos voksne

og børn, som vejer 11 kg eller mere.

De officielle og lokale retningslinjer om forekomst og resistens over for malariamedicin

bør tages i betragtning. De officielle retningslinjer omfatter normalt WHO’s og

Sundhedsstyrelsens anbefalinger.

50608_spc.docx

Side 1 af 12

4.2

Dosering og indgivelsesmåde

Dosering

Profylaktisk

Profylaktisk behandling bør:

Påbegyndes 24-48 timer inden ankomst til et endemisk område.

Fortsættes under hele opholdet i det endemiske område.

Fortsættes i 7 dage efter udrejse fra det endemiske område.

Der har været gennemført studier i Atovaquone/Proguanil ”ratiopharm”s sikkerhed og

virkning på op til 12 uger hos beboere (semiimmune personer) i endemiske områder.

Dosering hos voksne og børn, som vejer mindst 40 kg

1 Atovaquone/Proguanil ”ratiopharm” tablet 1 gang daglig.

Atovaquone/Proguanil ”ratiopharm” anbefales ikke til profylaktisk behandling af personer,

som vejer mindre end 40 kg.

Behandling

Voksne

4 Atovaquone/Proguanil ”ratiopharm” tabletter som enkelt dosis i tre på hinanden

efterfølgende dage.

Børn, som vejer 11 kg eller mere

Dosis/dag

Legemsvægt (kg)

Antal tabletter

11-20

1 Atovaquone/Proguanil ”ratiopharm” tablet i 3 på hinanden

efterfølgende dage

>20-30

2 Atovaquone/Proguanil ”ratiopharm” tabletter som en

enkelt dosis i 3 på hinanden efterfølgende dage

>30-40

3 Atovaquone/Proguanil ”ratiopharm” tabletter som en

enkelt dosis i 3 på hinanden efterfølgende dage

>40

Samme dosis som til voksne

Ældre

En farmakokinetisk undersøgelse tyder på, at dosisjustering ikke er nødvendig (se pkt. 5.2).

Nedsat leverfunktion

En farmakokinetisk undersøgelse tyder på, at dosisjustering ikke er nødvendig hos

patienter med let til moderat nedsat leverfunktion. Selvom der ikke foreligger nogen

undersøgelser hos patienter med svært nedsat leverfunktion, forventes det ikke, at

dosisjustering er nødvendig (se pkt. 5.2).

Nedsat nyrefunktion

Farmakokinetiske undersøgelser tyder på, at dosisjustering ikke er nødvendig hos patienter

med let til moderat nedsat nyrefunktion. Hos patienter med svært nedsat nyrefunktion

(kreatininclearance < 30 ml/min) bør der findes et alternativ til Atovaquone/Proguanil

50608_spc.docx

Side 2 af 12

”ratiopharm” til behandling af akut P. falciparum-malaria, hvor det er muligt (se pkt. 4.4

og 5.2). For profylakse mod P. falciparum-malaria hos patienter med alvorligt nedsat

nyrefunktion se pkt. 4.3.

Administration

Den daglige dosis bør indtages på samme tid hver dag med mad eller mælkeprodukter (for

at sikre maksimal absorption). Hvis patienten ikke tåler mad, bør Atovaquone/Proguanil

”ratiopharm” alligevel administreres, men den systemiske optagelse af atovaquon vil være

reduceret. Hvis opkastning finder sted inden for 1 time efter dosering, bør dosis gentages.

4.3

Kontraindikationer

Overfølsomhed over for de aktive stoffer eller over for et eller flere af hjælpestofferne

anført i pkt. 6.1.

Atovaquone/Proguanil ”ratiopharm” er kontraindiceret for profylakse mod P. falciparum-

malaria hos patienter med svært nedsat nyrefunktion (kreatininclearance < 30 ml/min).

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Hvis personer, der får Atovaquone/Proguanil ”ratiopharm” mod malaria, kaster op inden

for 1 time efter administration, bør dosis gentages. I tilfælde af diarré fortsættes med den

anbefalede dosis. Absorptionen af atovaquon kan være nedsat hos patienter med diarré

eller opkastning. I kliniske undersøgelser var diarré og opkastninger ikke associeret med en

reduceret effekt af Atovaquone/Proguanil ”ratiopharm” til profylaktisk malariabehandling.

Som for andre antimalariamidler skal personer med diarré eller opkastning fortsætte med

malariabeskyttende foranstaltninger i form af fysisk beskyttelse mod stik fra malariamyg

dvs. ved anvendelse af insektafvisende produkter, myggenet.

Ved diarré eller opkastning hos patienter med akut malaria bør alternativ behandling

overvejes. Hvis Atovaquone/Proguanil ”ratiopharm” anvendes til behandling af malaria

hos disse patienter, bør parasitæmi og patientens kliniske tilstand følges nøje.

Atovaquone/Proguanil ”ratiopharm” er ikke undersøgt til behandling af cerebral malaria

eller andre alvorlige manifestationer af kompliceret malaria, herunder hyperparasitæmi,

pulmonalt ødem eller nyresvigt.

Alvorlige allergiske reaktioner (herunder anafylaksi) er i enkelte tilfælde set hos personer,

som fik Atovaquone/Proguanil ”ratiopharm”. Hvis en allergisk reaktion (se pkt. 4.8)

opstår, skal behandlingen med Atovaquone/Proguanil ”ratiopharm” straks afbrydes og

passende behandling indledes.

Atovaquone/Proguanil ”ratiopharm” har ikke nogen virkning mod hypnozoitter fra

plasmodium vivax, idet parasitrecidiv hyppigt ses, når malaria forårsaget af P. vivax

behandles med Atovaquone/Proguanil ”ratiopharm” alene. Rejsende, der har været udsat

for P. vivax eller P. ovale, og som udvikler malaria forårsaget af en af disse parasitter, har

brug for yderligere behandling med et middel, der er aktivt over for hypnozoitterne.

Ved genopblussen af P. falciparum-malaria efter behandling med Atovaquone/Proguanil

”ratiopharm” eller efter uvirksom kemoprofylakse med Atovaquone/Proguanil

”ratiopharm” bør patienten behandles med et andet middel med virkning på

blodskizonterne, da det kan skyldes resistente parasitter.

50608_spc.docx

Side 3 af 12

Parasitindholdet i blodet bør følges nøje ved samtidig behandling med tetracyklin (se pkt.

4.5).

Samtidig administration af Atovaquone/Proguanil ”ratiopharm” og efavirenz eller boostede

proteaseinhibitorer bør om muligt undgås (se pkt. 4.5). Samtidig anvendelse af

Atovaquone/Proguanil ”ratiopharm” og rifampicin eller rifabutin anbefales ikke (se pkt.

4.5).

Bør ikke gives samtidig med metoclopramid. Der bør gives et alternativt antiemetikum (se

pkt. 4.5).

Forsigtighed tilrådes ved initiering og seponering af malariaprofylakse eller behandling

med Atovaquone/Proguanil ”ratiopharm” hos patienter i kontinuerlig behandling med

warfarin eller andre coumarinbaserede antikoagulanter (se pkt. 4.5).

Atovaquon kan øge niveauet af etoposid og dets metabolit (se pkt. 4.5). Hos patienter med

svært nedsat nyrefunktion (kreatininclearance < 30 ml/min) anbefales det, hvor det end er

muligt, at finde et alternativ til Atovaquone/Proguanil ”ratiopharm” til behandling af akut

P. falciparum-malaria (se pkt. 4.2, 4.3 og 5.2).

Sikkerhed og virkning af Atovaquone/Proguanil ”ratiopharm” (250 mg/100 mg tabletter)

ved profylakse mod malaria hos personer, som vejer under 40 kg, eller ved behandling af

malaria hos børn, som vejer under 11 kg, er ikke fastlagt.

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Bør ikke gives samtidig med rifampicin eller rifabutin, da plasmakoncentrationen af

atovaquon nedsættes signifikant med henholdsvis ca. 50 % og 34 % (se pkt. 4.4).

Samtidig behandling med metoclopramid har været associeret med et signifikant fald (ca.

50 %) i plasmakoncentrationen af atovaquon (se pkt. 4.4). Der bør gives en anden

antiemetisk behandling.

Ved samtidig administration af efavirenz eller boostede proteaseinhibitorer er der set

observeret fald i atovaquonkoncentrationen på op til 75 %. Denne kombination bør om

muligt undgås (se pkt. 4.4).

Proguanil kan øge den antikoagulerende effekt af warfarin og andre coumarinbaserede

antikoagulanter og kan derved føre til øget risiko for blødninger. Mekanismen for

interaktionen er ikke kendt. Forsigtighed tilrådes ved behandlingsstart og seponering af

atovaquon-proguanil ved malariaprofylakse og -behandling hos patienter i kontinuerlig

behandling med orale antikoagulanter. Baseret på INR (international normal ratio)-

resultater kan dosisjustering af de orale antikoagulanter være nødvendig under og efter

behandlingen med Atovaquone/Proguanil ”ratiopharm”.

Samtidig behandling med tetracyklin har været associeret med et signifikant fald i

plasmakoncentrationer af atovaquon.

Samtidig administration af atovaquon og etoposid i doser a 45 mg/kg/dag som profylakse

mod PCP hos børn (n = 9) med akut lymfoblastær leukæmi har vist at øge

plasmakoncentrationerne (AUC) af etoposid og dets metabolit etoposidcatechol med en

median på henholdsvis 8,6 % (P = 0,055) og 28,4 % (P = 0,031) sammenlignet med co-

50608_spc.docx

Side 4 af 12

administration af sulfamethoxazole-trimethoprim og etoposid. Forsigtighed tilrådes ved

patienter, som får samtidig behandling med etoposid (se pkt. 4.4).

Samtidig administration af atovaquon og indinavir nedsætter C

for indinavir (23 %

nedsættelse; 90 % CI 8-35 %). Der bør udvises forsigtighed ved samtidig behandling med

atovaquon og indinavir på grund af faldet i indinavir-niveauet.

Proguanil metaboliseres primært af CYP2C19. Potentielle farmakokinetiske interaktioner

med andre substrater, inhibitorer (f.eks. moclobemid, fluvoxamin) eller induktorer (f.eks.

artemisinin, carbamazepin) af CYP2C19 er imidlertid ikke kendt (se pkt. 5.2).

4.6

Graviditet og amning

Fertilitet

Der findes ingen data vedrørende de kombinerede stoffernes virkning på fertiliteten, men

studier af atovaquon og proguanil hver for sig har ikke vist sig at påvirke fertiliteten.

Graviditet

Sikkerheden af atovaquon og proguanilhydrochlorid til gravide er ikke fastlagt, og den

potentielle risiko kendes ikke.

Dyreforsøg har ikke vist evidens for teratogenicitet af stofferne i kombination. De

individuelle komponenter har ikke vist påvirkning af parturitio eller pre- og postnatal

udvikling (se pkt. 5.3). Teratogenicitetsstudier har vist maternel toksicitet hos drægtige

kaniner (se pkt. 5.3).

Atovaquone/Proguanil ”ratiopharm” bør kun anvendes til gravide kvinder, hvis de

forventede fordele for moderen skønnes at opveje den potentielle risiko for barnet.

Proguanil virker ved at hæmme dihydrofolatreduktase hos parasitten. Der er ingen kliniske

data, der tyder på, at folattilskud forringer virkningen af lægemidlet. Kvinder, der tager

folattilskud for at forebygge neuralrørsdefekt hos fosteret, skal fortsat tage dette tilskud

samtidig med Atovaquone/proguanil ”ratiopharm”.

Amning

I et forsøg med rotter var atovaquonkoncentrationen i mælk 30 % af den maternelle

plasmakoncentration. Det vides ikke, om atovaquon udskilles i human mælk.

Proguanil udskilles i human mælk i små mængder.

Atovaquone/Proguanil ”ratiopharm” må ikke anvendes under amning.

4.7

Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner

Ikke mærkning.

Der foreligger rapporter om svimmelhed. Patienten skal informeres om, at man ikke må

køre bil, betjene maskiner, eller deltage i aktiviteter, hvor man kan være til fare for sig selv

eller andre, hvis man føler sig påvirket af lægemidlet.

4.8

Bivirkninger

I kliniske studier med atovaquon/proguanil til behandling af malaria var de mest

almindeligt rapporterede bivirkninger abdominalsmerter, hovedpine, appetitløshed,

kvalme, opkastning, diarré og hoste. I kliniske studier med atovaquon/proguanil til

50608_spc.docx

Side 5 af 12

malariaprofylakse var de mest almindeligt rapporterede bivirkninger hovedpine,

abdominalsmerter og diarré.

Nedenstående tabel viser en oversigt over bivirkninger, der i kliniske studier og efter

markedsføring, er blevet indrapporteret og har en mistænkt (eller mulig) kausal

sammenhæng med administration af atovaquon/proguanil. Bivirkningerne er anført efter

følgende hyppigheder: meget almindelig (

1/10), almindelig (

1/100 til < 1/10), ikke

almindelig (

1/1.000 til < 1/100), sjælden (≥1/10.000 til <1/1.000), ikke kendt (kan ikke

estimeres ud fra forhåndenværende data).

Pædiatrisk population

Der er begrænsede data om børn vedrørende langtidssikkerhed. Specielt er

langtidsvirkning af atovaquon/proguanil på vækst, pubertet og almindelig udvikling ikke

undersøgt.

Systemorganklasse

Meget

almindelig

Almindelig

Ikke

almindelig

Sjælden

Ikke kendt

2

Blod og

lymfesystem

Anæmi

Neutropeni

Pancytopeni

Immunsystemet

Allergiske

reaktioner

Angioødem

Anaphylaksi

pkt. 4.4)

Vaskulitis

Metabolisme og

ernæring

Hyponatriæ

Appetitløshe

Forhøjet

amaylase-

niveau

Psykiske

forstyrrelser

Abnorme

drømme

Depression

Angst

Hallucinationer

Panikanfald

Gråd

Mareridt

Psykotiske

forstyrrelser

Nervesystemet

Hovedpine

Søvnløshed

Svimmelhed

Anfald

Hjerte

Palpitationer

Takykardi

Mave-tarm-kanalen

Kvalme

Opkastning

Diarré

Abdominal

smerter

Stomatitis

Gastrointestinal

intolerans

Sår i mundhulen

Lever og galdeveje

Forhøjede

leverenzyme

Hepatitis

Kolestase

Hud og subkutane

væv

Pruritus

Udslæt

Hårtab

Urticaria

Stevens-Johnson

syndrom

Erythema

multiforme

Blister

Eksfoliation

Fotosensitivitetsre

sktioner

Almene symptomer

og reaktioner på

administrationssted

Feber

50608_spc.docx

Side 6 af 12

Systemorganklasse

Meget

almindelig

Almindelig

Ikke

almindelig

Sjælden

Ikke kendt

2

Luftveje, thorax og

mediastinum

Hoste

Hyppigheden er udregnet på basis af kliniske forsøg med atovaquon. Patienter i disse

forsøg har fået højere doser og har ofte haft komplikationer i relation til fremskreden hiv-

infektion. Disse bivirkninger kan være observeret med lavere hyppighed eller er slet ikke

set i kliniske forsøg med atovaquon/proguanil.

Observeret ved spontane rapporter efter markedsføring, hvorfor hyppigheden ikke er

kendt.

Observeret for proguanil.

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det

muliggør løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og

sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger via:

Lægemiddelstyrelsen

Axel Heides Gade 1

DK-2300 København S

Websted: www.meldenbivirkning.dk

E-mail: dkma@dkma.dk

4.9

Overdosering

Der er ikke tilstrækkelig erfaring til at forudsige konsekvenser og foreslå specifik

behandling af overdosering med atovaquon/proguanil. I de rapporterede tilfælde af

overdosering med atovaquon/proguanil var virkningen imidlertid i overensstemmelse med

de kendte bivirkninger for produktet. I tilfælde af overdosering skal patienten overvåges,

og der skal gives støttende standardbehandling.

4.10

Udlevering

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.0

Terapeutisk klassifikation

ATC-kode: P01BB51. Malariamidler. Proguanil kombinationer.

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Virkningsmekanisme

Atovaquone/Proguanil ”ratiopharm” er en fast kombination af atovaquon og

proguanilhydrochlorid, som fungerer som blodskizonter, og som også har aktivitet mod

hepatiske schizonter af Plasmodium falciparum.

Indholdsstofferne i Atovaquone/Proguanil ”ratiopharm”, atovaquon og proguanil, griber

ind i hver sin syntesevej for pyrimidin, som er nødvendig for replikationen af nukleinsyre.

Atovaquons virkningsmekanisme mod P. falciparum skyldes en hæmning af

elektrontransportkæden i parasittens mitokondrier via cytochrom bc

-komplekset og

50608_spc.docx

Side 7 af 12

kollaps af mitokondrie-membranen. Proguanil udøver en virkning via metabolitten

cycloguanil ved hæmning af dihydrofolatreduktase. Herved forhindres

deoxythymidylatsyntesen. Proguanil har også en antimalariaeffekt, der virker uafhængigt

af metaboliseringen til cycloguanil. Proguanil er i stand til at øge atovaquons evne til at

forårsage kollaps af mitrokondriemembranen i malariaparasitten. Denne mekanisme kan

muligvis forklare den synergi, der ses, når atovaquon og proguanil kombineres.

Mikrobiologi

Atovaquon er en potent hæmmer af Plasmodium spp (IC

over for P. falciparum er 0,23-

1,43 ng/ml).

Resistens

Blandt mere end 30 P. falciparum-isolater, påvistes in vitro-resistens over for chloroquin

(41 % af isolaterne), quinin (32 % af isolaterne), mefloquin (29 % af isolaterne) og

halofantrin (48 % af isolaterne). Ingen isolater udviste resistens over for atovaquon (0 % af

isolaterne).

Offentliggjort in vitro-data viser imidlertid tilfælde med manglende respons på behandling

med atovaquon/proguanil, som er forbundet med resistent P. falciparum-stamme.

Resistensmekanismen er ikke blevet fuldstændigt klarlagt. Den kan omfatte

punktmutationer i atovaquons målgen, P. falciparum-mitokondrier cytochrom b-genet.

Forekomsten af resistens kan variere geografisk og over tid. Oplysninger om resistens

fremgår af de officielle retningslinjer, der udstedes af bl.a. Sundhedsstyrelsen og WHO.

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

Der er ingen farmakokinetiske interaktioner mellem atovaquon og proguanil ved den

anbefalede dosering.

Absorption

Atovaquon er stærkt lipofilt med lav vandopløselighed. Hos hiv-smittede patienter er den

absolutte biotilgængelighed af 750 mg atovaquon enkeltdosis i tabletform 23 % efter

fødeindtagelse med en interpersonel variation på 45 %. Fedtholdig mad øger graden og

hastigheden af den mængde atovaquon, der absorberes. Således øges AUC 2-3 gange og

5 gange sammenlignet med fastende tilstand. Det anbefales at tage

Atovaquone/Proguanil ”ratiopharm” med mad eller drikke, der indeholder mælk (se pkt.

4.2). Proguanilhydrochlorid absorberes hurtigt og fuldstændigt uanset fødeindtagelse.

Fordeling

Det tilsyneladende fordelingsvolumen for atovaquon og proguanil er en funktion af

legemsvægt.

Atovaquon er stærkt proteinbundet (> 99 %), men fortrænger ikke andre stærkt

proteinbundne lægemidler in vitro. Væsentlige interaktioner med denne type lægemidler

forventes derfor ikke.

Atovaquons fordelingsvolumen efter oral administration til voksne og børn er

tilnærmelsesvis 8,8 l/kg. Proguanil er 75 % proteinbundet. Proguanils fordelingsvolumen

efter oral administration til voksne og børn er 20 til 42 l/kg. Bindingen af atovaquon og

proguanil påvirkede ikke hinanden i humant plasma.

50608_spc.docx

Side 8 af 12

Metabolisme

Der er ingen tegn på, at atovaquon nedbrydes, og udskillelsen i urinen er meget lille.

Hovedparten (> 90 %) udskilles uomdannet i fæces.

Proguanilhydrochlorid nedbrydes delvist, primært ved hjælp af polymorf cytochrom P450-

isoenzym 2C19, og mindre end 40 % udskilles uomdannet i urinen. Metabolitterne

cycloguanil og 4-chlorofenylbiguanid udskilles ligeledes i urinen.

Ved den anbefalede dosering med atovaquon/proguanil synes nedbrydningsgraden af

proguanil ikke at have betydning for malariabehandling eller -forebyggelse.

Elimination

Halveringstiden for atovaquon er 2-3 dage hos voksne og 1-2 dage hos børn.

Halveringstiden for både proguanil og cycloguanil er ca. 12-15 timer hos både voksne og

børn.

Clearance efter oral administration af atovaquon og proguanil er en funktion af

legemsvægt. Clearance er ca. 70 % højere hos en patient med en legemsvægt på 80 kg i

forhold til en patient, som vejer 40 kg.

Den gennemsnitlige clearance efter oral administration hos pædiatriske og voksne patienter

med en legemsvægt på 10-80 kg lå fra 0,8 til 10,8 l/time for atovaquon og fra 15 til 106

l/time for proguanil.

Farmakokinetik hos børn

I kliniske forsøg, hvor børn fik atovaquon/proguanil doseret efter kropsvægt, lå de lave

niveauer af atovaquon, proguanil og cycloguanil hos børnene generelt inden for det

interval, der blev observeret hos voksne.

Farmakokinetik hos ældre

Der er ingen klinisk signifikant forskel på unge og ældre med hensyn til absorptionsrate og

absorptionsgrad af atovaquon og proguanil. Den systemiske koncentration af cycloguanil

er højere hos ældre end hos unge (AUC er forhøjet med 140 %, og C

er forhøjet med 80

%), men der er ingen klinisk signifikant forskel på dets halveringstid (se pkt. 4.2).

Farmakokinetik ved nedsat nyrefunktion

Hos patienter med let til moderat nedsat nyrefunktion er clearance og/eller AUC for oral

atovaquon, proguanil og cycloguanil inden for samme interval som de værdier, der ses hos

patienter med normal nyrefunktion. Atovaquons C

og AUC er nedsat med henholdsvis

64 % og 54 % hos voksne patienter med svært nedsat nyrefunktion. Halveringstiden for

proguanil (t

39 timer) og cycloguanil (t

37 timer) er forlænget hos patienter med svært

nedsat nyrefunktion, og der er mulighed for lægemiddelakkumulering ved gentagen

dosering (se pkt. 4.2 og 4.4).

Farmakokinetik ved nedsat leverfunktion

Hos voksne patienter med let til moderat nedsat leverfunktion er koncentrationen af

atovaquon ikke signifikant øget sammenlignet med raske patienter. Hos patienter med let

til moderat nedsat leverfunktion er AUC for proguanil øget med 85 %, mens

halveringstiden er uændret, og der er et fald på 65-68 % i C

og AUC for cycloguanil.

50608_spc.docx

Side 9 af 12

Der findes ingen tilgængelige data om patienter med svært nedsat leverfunktion (se pkt.

4.2).

5.3

Prækliniske sikkerhedsdata

Toksicitet efter gentagne doser

Alle fund i toksicitetsundersøgelser med gentagne doser med kombinationen atovaquon og

proguanilhydrochlorid kunne udelukkende tilskrives proguanil og blev observeret ved

doser, der ikke var signifikant forskellige fra de doser, der forventes anvendt klinisk. Da

proguanil har været anvendt i vidt omfang og vist sig sikkert til behandling og

forebyggelse af malaria i doser, der svarer til dem, der bruges i Atovaquone/Proguanil

”ratiopharm”, skønnes disse fund at være uden klinisk betydning.

Reproduktionstoksicitet

Der var ingen tegn på teratogenitet hos rotter og kaniner, der fik kombinationen. Der er

ingen tilgængelige data vedrørende kombinationens påvirkning af fertilitet eller præ- og

postnatal udvikling, men studier i de individuelle komponenter har ikke vist påvirkning af

disse parametre. Hos kaniner, der fik atovaquon, sås maternel toksicitet ved

plasmakoncentrationer på 0,6 til 1,3 gange den estimerede humane eksponering under

malariabehandling.

Der blev ved maternel toksicitet observeret skadelige virkninger hos kaninfostre, herunder

nedsat fødselslængde, tidlig resorption og postimplantationstab.

Kombinationen af atovaquon og proguanilhydrochlorid var hverken teratogen eller

embryotoksisk for kaninfostre ved plasmakoncentrationer på op til henholdsvis 0,34 og

0,82 gange den estimerede humane eksponering under malariabehandling.

Mutagenicitet

En lang række mutagenicitetsprøver har ikke vist tegn på at atovaquon og proguanil som

enkeltstoffer er mutagene. Der er ikke udført mutagenicitetsundersøgelser med

kombinationen af atovaquon og proguanil.

Cycloguanil, som er den aktive metabolit af proguanil, var også negativ i Ames’ test, men

positiv i Lymphoma og Micronucleus assays på mus. Disse positive tests med cycloguanil

(en dihydrofolatantagonist) forsvandt eller reduceredes signifikant ved supplerende

folinsyre.

Karcinogenicitet

Onkogenicitetsstudier af mus med atovaquon alene viste en øget frekvens af

hepatocellulære adenomer og karcinomer. Disse fund blev ikke gjort hos rotter, og

mutagenicitetsprøverne var negative. Mus synes at være specielt følsomme over for

atovaquon, og disse fund anses ikke for at være klinisk relevante. Proguanil alene har ikke

vist karcinogenitet i mus eller rotter.

Onkogenicitetsstudier med proguanil alene viste ingen karcinogenitet hos rotter og mus.

Der er ikke lavet nogen onkogenicitetsstudier med proguanil i kombination med

atovaquon.

50608_spc.docx

Side 10 af 12

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

Tabletkerne

Poloxamer 188

Mikrokrystallinsk cellulose (E460)

Lav-substitueret hydroxypropylcellulose (E463)

Povidon K30 (E2101)

Natriumstivelsesglycolat (Type A)

Magnesiumstearat (E572)

Kolloid vandfri silica (E551).

Tabletovertræk

Hypromellose (E464)

Titandioxid (E171)

Macrogol 400

Macrogol 8000

Rød jernoxid (E172)

6.2

Uforligeligheder

Ikke relevant.

6.3

Opbevaringstid

3 år.

HDPE-beholdere: Lægemidlet skal anvendes inden for 90 dage efter åbning.

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Dette lægemiddel kræver ingen særlige opbevaringsforhold.

6.5

Emballagetyper og pakningsstørrelser

Klare Alu-pvc blisterkort, Aluminium/Aluminium blisterkort og HDPE-beholdere.

Pakningsstørrelser:

Alu-alu blisterkort: 1, 12, 21, 24, 28, 36 filmovertrukne tabletter.

Alu-pvc blisterkort: 1, 12, 21, 24, 28, 36 filmovertrukne tabletter.

HDPE-beholder med 38 mm PP-børnesikret lukning: 100 filmovertrukne tabletter.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

6.6

Regler for destruktion og anden håndtering

Ikke anvendt lægemiddel samt affald heraf skal bortskaffes i henhold til lokale

retningslinjer.

50608_spc.docx

Side 11 af 12

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

ratiopharm GmbH

Graf-Arco-Strasse 3

89079 Ulm

Tyskland

Repræsentant

Teva Denmark A/S

Vandtårnsvej 83a

2860 Søborg

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE)

50608

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE

2. juli 2013

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

8. maj 2018

50608_spc.docx

Side 12 af 12