Danmark - dansk - Lægemiddelstyrelsen (Danish Medicines Agency)
15-01-2021
14-05-2018
INDLÆGSSEDDEL: INFORMATION TIL BRUGEREN
Atovaquone/Proguanil ratiopharm 250 mg/100 mg filmovertrukne tabletter
atovaquon/proguanilhydrochlorid
Læs denne indlægsseddel grundigt, inden du begynder at tage dette lægemiddel, da den
indeholder vigtige oplysninger.
Gem indlægssedlen. Du kan få brug for at læse den igen.
Spørg lægen eller apotekspersonalet, hvis der er mere, du vil vide.
Lægen har ordineret dette lægemiddel til dig personligt. Lad derfor være med at give medicinen
til andre. Det kan være skadeligt for andre, selvom de har de samme symptomer, som du har.
Kontakt lægen eller apotekspersonalet, hvis en bivirkning bliver værre, eller du får bivirkninger,
som ikke er nævnt her. Se punkt 4.
Den nyeste udgave af indlægssedlen til dette lægemiddel kan findes på www.indlaegsseddel.dk.
Oversigt over indlægssedlen:
Virkning og anvendelse
Det skal du vide, før du begynder at tage Atovaquone/Proguanil ratiopharm
Sådan skal du tage Atovaquone/Proguanil ratiopharm
Bivirkninger
Opbevaring
Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger
1.
VIRKNING OG ANVENDELSE
Atovaquone/Proguanil ratiopharm hører til en gruppe medicin, der kaldes for antimalariamidler.
Lægemidlet indeholder to aktive indholdsstoffer, nemlig atovaquon og proguanilhydrochlorid.
Atovaquone/Proguanil ratiopharm anvendes i to tilfælde:
til at forebygge malaria hos voksne og børn, der vejer mindst 40 kg
til at behandle malaria hos voksne og børn, der vejer mindst 11 kg.
Malaria spredes ved, at man bliver stukket af en inficeret myg, hvorved malariaparasitten plasmodium
falciparum føres ind i blodomløbet. Atovaquone/Proguanil ratiopharm forebygger malaria ved at
dræbe denne parasit. Hos personer, der allerede er smittet med malaria, dræber Atovaquone/Proguanil
ratiopharm også disse parasitter.
Beskyt dig selv, så du ikke får malaria
Personer i alle aldre kan få malaria. Malaria er en alvorlig sygdom, men den kan undgås. Foruden at
tage Atovaquone/Proguanil ratiopharm er det vigtigt, at du også gør noget for at undgå at blive bidt af
malariamyg.
Brug insektafvisende produkter på udsatte steder på huden.
Ifør dig lyst tøj, der dækker det meste af kroppen, især efter solnedgang, hvor malariamyggene
er mest aktive.
Sov i et lokale med insektnet foran døre og vinduer eller under et myggenet, der er
imprægneret med insektdræbende middel.
Luk vinduer og døre efter solnedgang, hvis der ikke er insektnet for dem.
Overvej at bruge insektdræbende midler (myggefangere, sprays, plug-ins) for at fjerne
insekter fra et lokale eller for at undgå, at myggene kommer ind i lokalet.
Tal med din læge eller med apotekspersonalet, hvis du vil have flere råd.
Du kan stadig få malaria, selv om du tager de nødvendige forholdsregler. Ved nogle
malariainfektioner går der lang tid, før du får symptomer, så det kan være, at sygdommen først viser
sig flere dage, uger eller endda måneder, efter du er kommet hjem fra en udlandsrejse.
Kontakt din læge med det samme, hvis du får symptomer såsom feber, hovedpine, rystelser og
træthed, når du er kommet hjem.
Lægen kan have foreskrevet anden anvendelse eller dosering end angivet i denne information. Følg
altid lægens anvisning og oplysningerne på doseringsetiketten.
2.
DET SKAL DU VIDE, FØR DU BEGYNDER AT TAGE ATOVAQUONE/PROGUANIL
RATIOPHARM
Tag ikke Atovaquone/Proguanil ratiopharm:
hvis du er allergisk over for atovaquon/proguanil eller et af de øvrige indholdsstoffer i
Atovaquone/Proguanil ratiopharm (angivet i punkt 6).
som malariaforebyggelse, hvis du har alvorlig nyresygdom.
Hvis noget af dette gælder for dig, skal du tale med din læge, inden du tager dette lægemiddel.
Advarsler og forsigtighedsregler
Kontakt lægen eller apotekspersonalet, før du tager Atovaquone/Proguanil ratiopharm:
Hvis du kaster op:
Til forebyggelse af malaria:
Hvis du kaster op inden for 1 time, efter du har taget din tablet, skal du tage en ny
tablet med det samme.
Det er vigtigt, at du fuldfører et helt behandlingsforløb med Atovaquone/Proguanil
ratiopharm. Hvis du har taget ekstra tabletter, fordi du har kastet op, skal du måske
have en ny recept på lægemidlet.
Hvis du har kastet op, er det meget vigtigt at tage ekstra beskyttelsesforanstaltninger,
fx brug af insektgift og myggenet. Atovaquone/Proguanil ratiopharm vil måske ikke
være så virkningsfuld som forventet, da den absorberede mængde i kroppen vil være
nedsat.
Til behandling af malaria:
Hvis du kaster op eller har diarré, skal du fortælle det til din læge, da du måske skal
have taget blodprøver. Atovaquone/Proguanil ratiopharm vil måske ikke være så
virkningsfuld som forventet, da den absorberede mængde i kroppen vil være nedsat. I
blodprøverne kan man se, om malariaparasitten er væk.
Brug af anden medicin sammen med Atovaquone/Proguanil ratiopharm
Fortæl det altid til lægen eller apotekspersonalet, hvis du tager anden medicin eller har gjort det for
nylig.
Nogle lægemidler kan have indvirkning på måden, som Atovaquone/Proguanil ratiopharm virker på,
eller Atovaquone/Proguanil ratiopharm kan forstærke eller mindske virkningen af andre lægemidler,
hvis de tages samtidigt.
Disse lægemidler inkluderer:
metoclopramid, der anvendes til behandling af kvalme og opkastning.
tetracyclin, rifampicin og rifabutin, som alle er antibiotika.
efavirenz eller visse højaktive proteasehæmmere, der anvendes til behandling af hiv.
warfarin og andre blodfortyndende lægemidler.
etoposid, der anvendes til behandling af kræft.
Fortæl det til din læge, hvis du tager noget af ovenstående medicin. Din læge vil måske beslutte, at
Atovaquone/Proguanil ratiopharm ikke er velegnet til dig, eller at du har behov for ekstra lægetjek,
mens du tager det.
Du skal huske at fortælle det til din læge, hvis du begynder at tage andre lægemidler, mens du tager
Atovaquone/Proguanil ratiopharm.
Hvis noget af ovenstående passer på dig, eller hvis du er i tvivl, skal du tale med din læge eller
apotekspersonalet, inden du tager Atovaquone/Proguanil ratiopharm.
Graviditet, amning og fertilitet
Hvis du er gravid eller ammer, har mistanke om, at du er gravid, eller planlægger at blive gravid, skal
du spørge din læge eller apotekspersonalet til råds, før du tager Atovaquone/Proguanil ratiopharm.
Graviditet:
Hvis du er gravid, må du kun tage dette lægemiddel efter aftale med lægen.
Amning:
Du må ikke amme, mens du tager Atovaquone/Proguanil ratiopharm, da lægemidlet kan gå over i
modermælken og skade dit barn.
Trafik- og arbejdssikkerhed
Hvis du bliver svimmel, må du ikke køre bil. Dette lægemiddel kan forårsage svimmelhed hos nogle
mennesker. Hvis dette sker for dig, må du ikke køre bil eller motorcykel, betjene maskiner eller
deltage i aktiviteter, hvor du eller andre kan komme til skade.
3.
SÅDAN SKAL DU TAGE ATOVAQUONE/PROGUANIL RATIOPHARM
Tag altid lægemidlet nøjagtigt efter lægens eller apotekspersonalets anvisning. Er du i tvivl, så spørg
lægen eller på apoteket.
Den anbefalede dosis er:
Til forebyggelse af malaria hos voksne og børn, der vejer over 40 kg:
Den sædvanlige dosis til voksne er 1 tablet en gang dagligt taget som angivet nedenfor.
Dette lægemiddel frarådes til forebyggelse af malaria hos børn eller hos voksne, der vejer under 40 kg.
Der kan være en anden type atovaquon/proguanil-tablet på markedet til børn, der vejer under 40 kg.
Til forebyggelse af malaria:
Du skal starte med at tage Atovaquone/Proguanil ratiopharm i 1-2 dage, før du ankommer til
et malariaområde.
Du skal fortsætte med at tage lægemidlet hver dag under opholdet.
Du skal fortsætte med at tage lægemidlet i yderligere 7 dage, efter du er kommet til et
malariafrit område.
Til behandling af malaria hos voksne og børn, som vejer mindst 11 kg:
Den sædvanlige dosis til voksne er 4 tabletter en gang dagligt i 3 dage.
For børn afhænger dosis af barnets kropsvægt:
11-20 kg: 1 tablet en gang dagligt i 3 dage
21-30 kg: 2 tabletter en gang dagligt i 3 dage
31-40 kg: 3 tabletter en gang dagligt i 3 dage
Over 40 kg: dosis som til voksne.
Lægemidlet anbefales ikke til behandling af malaria hos børn, der vejer under 11 kg.
Tal med din læge, hvis dit barn vejer under 11 kg. Det kan være, at dit barn kan få en anden type
atovaquon/proguanil-tablet.
Sådan tager du Atovaquone/Proguanil ratiopharm
Atovaquone/Proguanil ratiopharm skal tages med mad eller mælkeholdige drikke, hvis muligt. Det er
bedst at tage Atovaquone/Proguanil ratiopharm på samme tidspunkt hver dag. Dette vil øge den
mængde af Atovaquone/Proguanil ratiopharm, som din krop optager, og behandlingen bliver derved
mere effektiv.
Hvis du kaster op inden for 1 time, efter du har taget tabletten, skal du tage en ny tablet med det
samme (se også punkt 2).
Hvis du har taget for meget Atovaquone/Proguanil ratiopharm
Kontakt lægen eller apotekspersonalet, hvis du har taget mere af Atovaquone/Proguanil ratiopharm,
end der står her, eller mere end lægen har foreskrevet, og du føler dig utilpas. Tag pakningen med.
Hvis du har glemt at tage Atovaquone/Proguanil ratiopharm
Det er meget vigtigt, at du fuldfører behandlingen. Hvis du glemmer at tage en dosis, skal du tage den,
så snart du kommer i tanke om det og derefter fortsætte som normalt. Du må ikke tage en dobbeltdosis
som erstatning for den glemte dosis.
Spørg lægen eller apotekspersonalet, hvis der noget, du er i tvivl om.
Hvis du holder op med at tage Atovaquone/Proguanil ratiopharm
Ved forebyggelse af malaria:
Fortsæt med at tage Atovaquone/Proguanil ratiopharm i 7 dage, efter du er kommet til et malariafrit
område. Fuldfør hele tabletkuren med Atovaquone/Proguanil ratiopharm for at få optimal beskyttelse.
Hvis du stopper behandlingen for tidligt, er der risiko for, at du får malaria, da det tager 7 dage at
sikre, at parasitter i blodet er væk, hvis du er blevet stukket af en inficeret myg. Du må ikke stoppe
med at tage Atovaquone/Proguanil ratiopharm, selv om du får det bedre.
Spørg lægen eller apotekspersonalet, hvis der er noget, du er i tvivl om.
4.
BIVIRKNINGER
Dette lægemiddel kan som al anden medicin give bivirkninger, men ikke alle får bivirkninger.
Du skal være opmærksom på følgende alvorlige reaktioner. De er forekommet hos et lille antal
personer, men den nøjagtige hyppighed er ukendt.
Tegn på en alvorlig allergisk reaktion omfatter:
kløe og udslæt
hvæsende vejrtrækning, en trykkende fornemmelse i brystet eller forsnævring af luftvejene
eller vejrtrækningsbesvær
hævelse af øjenlåg, ansigt, læber, tunge eller andre dele af kroppen.
Du skal kontakte en læge med det samme, hvis du får ovennævnte symptomer, og stoppe med at tage
Atovaquone/Proguanil ratiopharm.
Alvorlige hudreaktioner:
hududslæt med blærer, der kan ligne små målskiver (mørk plet i midten omgivet af et lysere
område med en mørk ring i kanten) (erythema multiforme)
alvorligt udbredt udslæt med blærer og hudafskalning, især omkring munden, næsen, øjnene
og kønsdelene (Stevens Johnson-syndrom).
Hvis du får nogen af disse symptomer, skal du kontakte en læge med det samme. De fleste andre
bivirkninger, der er blevet rapporteret, har været milde og har ikke varet særlig længe.
Meget almindelige bivirkninger (forekommer hos flere end 1 ud af 10 patienter):
hovedpine
kvalme eller opkastning
mavesmerter
diarré.
Almindelige bivirkninger (forekommer hos mellem 1 og 10 ud af 100 patienter):
svimmelhed
søvnproblemer
underlige drømme
depression
appetitløshed
feber
udslæt, som kan være kløende
hoste.
Almindelige bivirkninger, som vil kunne ses i blodprøver:
nedsat antal røde blodlegemer (blodmangel), som kan forårsage træthed, hovedpine og
åndenød
nedsat antal hvide blodlegemer (neutropeni), som kan gøre dig mere modtagelig over for
infektioner
lavt natriumindhold i blodet
forhøjede leverenzymer.
Ikke almindelige bivirkninger (forekommer hos mellem 1 og 10 ud af 1.000 patienter):
angst
hjertebanken
hævet og rød mund
hårtab.
Ikke almindelige bivirkninger, som vil kunne ses i blodprøver:
forhøjet koncentration af amylase (et enzym, som produceres i bugspytkirtlen).
Sjældne bivirkninger (forekommer hos mellem 1 og 10 ud af 10.000 patienter):
hallucinationer (at se eller høre ting, der ikke er virkelige).
Andre bivirkninger
Andre bivirkninger er forekommet hos et lille antal personer, men den nøjagtige hyppighed er ikke
kendt.
leverbetændelse
blokering i galdegangene
øget hjerterytme
betændelse i blodkar, som kan vise sig som røde eller lilla hævede plamager på huden, men
som kan påvirke andre legemsdele
krampeanfald
panikanfald, gråd
dårlig mental helbredstilstand med mistet virkelighedsfølelse og svært ved at tænke klart
mareridt
sår i munden
blæredannelse
hudafskalning
øget følsomhed i huden over for sollys.
Andre bivirkninger, som vil kunne ses i blodprøver:
fald i antal af alle typer blodlegemer.
Indberetning af bivirkninger
Hvis du oplever bivirkninger, bør du tale med din læge eller apoteket. Dette gælder også mulige
bivirkninger, som ikke er medtaget i denne indlægsseddel. Du eller dine pårørende kan også indberette
bivirkninger direkte til Lægemiddelstyrelsen via de oplysninger, der fremgår herunder.
Lægemiddelstyrelsen
Axel Heides Gade 1
DK-2300 København S
Websted: www.meldenbivirkning.dk
E-mail: dkma@dkma.dk
Ved at indrapportere bivirkninger kan du hjælpe med at fremskaffe mere information om sikkerheden
af dette lægemiddel.
5.
OPBEVARING
Opbevar lægemidlet utilgængeligt for børn.
Brug ikke lægemidlet efter den udløbsdato, der står på pakningen og etiketten (måned, år).
Udløbsdatoen er den sidste dag i den nævnte måned.
Kun HDPE-beholder: Lægemidlet skal anvendes inden for 90 dage efter åbning.
Brug ikke lægemidlet, hvis der er synlige tegn på nedbrydning.
Spørg på apoteket, hvordan du skal bortskaffe medicinrester. Af hensyn til miljøet må du ikke smide
medicinrester i afløbet, toilettet eller skraldespanden.
6.
PAKNINGSSTØRRELSER OG YDERLIGERE OPLYSNINGER
Atovaquone/Proguanil ratiopharm indeholder:
Aktive stoffer: atovaquon og proguanilhydrochlorid.
Hver tablet indeholder 250 mg atovaquon og 100 mg proguanilhydrochlorid.
Bemærk, at styrken afspejler indholdet af atovaquon/proguanilhydrochlorid.
Øvrige indholdsstoffer:
Polyxamer 188
Mikrokrystallinsk cellulose (E460)
Povidon K30 (E2101)
Natriumstivelsesglycolat (type A)
Magnesiumstearat (E572)
Hypromellose (E464)
Lav-substitueret hydroxypropylcellulose (E463)
Kolloid vandfri silica (E551)
Titandioxid (E171)
Rød jernoxid (E172)
Macrogol 400
Macrogol 8000.
Udseende og pakningsstørrelser
Atovaquone/Proguanil ratiopharm filmovertrukne tabletter er lyserøde, runde, bikonvekse tabletter
præget med ”H” på den ene side og ”175” på den anden side.
Atovaquone/Proguanil ratiopharm fås i blisterpakninger og HDPE-beholdere.
Pakningsstørrelser:
Alu-alu blisterkort: 1, 12, 21, 24, 28, 36 filmovertrukne tabletter.
Alu-pvc blisterkort: 1, 12, 21, 24, 28, 36 filmovertrukne tabletter.
HDPE-beholder med 38 mm PP børnesikret lukning: 100 filmovertrukne tabletter.
Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.
Indehaver af markedsføringstilladelsen:
ratiopharm GmbH
Graf-Arco-Strasse 3
89079 Ulm
Tyskland
Repræsentant:
Teva Denmark A/S
Vandtårnsvej 83A
2860 Søborg
Tlf.: 44 98 55 11
E-mail: info@tevapharm.dk
Fremstiller:
Pharmadox Healthcare, Ltd.
KW20A Kordin Industrial Park
Paola, PLA 3000
Malta
Merckle GmbH
Ludwig-Merckle-Straße 3
89143 Blaubeuren
Tyskland
Teva Pharma B.V.
Swensweg 5
2031 GA Haarlem
Holland
Dette lægemiddel er godkendt i EEA’s medlemslande under følgende navne:
Belgien:
Malateva 250mg/100mg filmomhulde tabletten
Danmark:
Atovaquone/Proguanil ratiopharm
Finland:
Atovaquone/Proguanil ratiopharm
Frankrig:
Atovaquone/Proguanil Teva 250 mg/100 mg comprimé pelliculé
Holland:
Atovaquon/Proguanil HCl 250 /100 mg Teva, filmomhulde tabletten
Luxembourg:
Atovaquon/Proguanilhydrochloridratiopharm 250 mg/100 mg Filmtabletten
Spanien:
Atovacuona/Proguanil Teva 250mg/100mg comprimidos recubiertos con película
Storbritannien:
Mafamoz 250 mg / 100 mg Film-coated Tablets
Tyskland:
Atovaquon/Proguanilhydrochloridratiopharm 250 mg/100 mg Filmtabletten
Denne indlægsseddel blev senest revideret 04/2018.
8. maj 2018
PRODUKTRESUMÉ
for
Atovaquone/Proguanil ”ratiopharm”, filmovertrukne tabletter
0.
D.SP.NR.
28327
1.
LÆGEMIDLETS NAVN
Atovaquone/Proguanil ”ratiopharm”
2.
KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING
Hver tablet indeholder:
Atovaquon 250 mg.
Proguanilhydrochlorid 100 mg.
Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.
3.
LÆGEMIDDELFORM
Filmovertrukne tabletter.
Lyserøde, runde, bikonvekse filmovertrukne tabletter, præget med ”H” på den ene side og
”175” på den anden side. Tabletterne har en diameter på 10,90-11,30 mm.
4.
KLINISKE OPLYSNINGER
4.1
Terapeutiske indikationer
Forebyggelse af malaria forårsaget af Plasmodium falciparum hos voksne og børn, som
vejer mindst 40 kg.
Behandling af akut, ukompliceret malaria forårsaget af Plasmodium falciparum hos voksne
og børn, som vejer 11 kg eller mere.
De officielle og lokale retningslinjer om forekomst og resistens over for malariamedicin
bør tages i betragtning. De officielle retningslinjer omfatter normalt WHO’s og
Sundhedsstyrelsens anbefalinger.
50608_spc.docx
Side 1 af 12
4.2
Dosering og indgivelsesmåde
Dosering
Profylaktisk
Profylaktisk behandling bør:
Påbegyndes 24-48 timer inden ankomst til et endemisk område.
Fortsættes under hele opholdet i det endemiske område.
Fortsættes i 7 dage efter udrejse fra det endemiske område.
Der har været gennemført studier i Atovaquone/Proguanil ”ratiopharm”s sikkerhed og
virkning på op til 12 uger hos beboere (semiimmune personer) i endemiske områder.
Dosering hos voksne og børn, som vejer mindst 40 kg
1 Atovaquone/Proguanil ”ratiopharm” tablet 1 gang daglig.
Atovaquone/Proguanil ”ratiopharm” anbefales ikke til profylaktisk behandling af personer,
som vejer mindre end 40 kg.
Behandling
Voksne
4 Atovaquone/Proguanil ”ratiopharm” tabletter som enkelt dosis i tre på hinanden
efterfølgende dage.
Børn, som vejer 11 kg eller mere
Dosis/dag
Legemsvægt (kg)
Antal tabletter
11-20
1 Atovaquone/Proguanil ”ratiopharm” tablet i 3 på hinanden
efterfølgende dage
>20-30
2 Atovaquone/Proguanil ”ratiopharm” tabletter som en
enkelt dosis i 3 på hinanden efterfølgende dage
>30-40
3 Atovaquone/Proguanil ”ratiopharm” tabletter som en
enkelt dosis i 3 på hinanden efterfølgende dage
>40
Samme dosis som til voksne
Ældre
En farmakokinetisk undersøgelse tyder på, at dosisjustering ikke er nødvendig (se pkt. 5.2).
Nedsat leverfunktion
En farmakokinetisk undersøgelse tyder på, at dosisjustering ikke er nødvendig hos
patienter med let til moderat nedsat leverfunktion. Selvom der ikke foreligger nogen
undersøgelser hos patienter med svært nedsat leverfunktion, forventes det ikke, at
dosisjustering er nødvendig (se pkt. 5.2).
Nedsat nyrefunktion
Farmakokinetiske undersøgelser tyder på, at dosisjustering ikke er nødvendig hos patienter
med let til moderat nedsat nyrefunktion. Hos patienter med svært nedsat nyrefunktion
(kreatininclearance < 30 ml/min) bør der findes et alternativ til Atovaquone/Proguanil
50608_spc.docx
Side 2 af 12
”ratiopharm” til behandling af akut P. falciparum-malaria, hvor det er muligt (se pkt. 4.4
og 5.2). For profylakse mod P. falciparum-malaria hos patienter med alvorligt nedsat
nyrefunktion se pkt. 4.3.
Administration
Den daglige dosis bør indtages på samme tid hver dag med mad eller mælkeprodukter (for
at sikre maksimal absorption). Hvis patienten ikke tåler mad, bør Atovaquone/Proguanil
”ratiopharm” alligevel administreres, men den systemiske optagelse af atovaquon vil være
reduceret. Hvis opkastning finder sted inden for 1 time efter dosering, bør dosis gentages.
4.3
Kontraindikationer
Overfølsomhed over for de aktive stoffer eller over for et eller flere af hjælpestofferne
anført i pkt. 6.1.
Atovaquone/Proguanil ”ratiopharm” er kontraindiceret for profylakse mod P. falciparum-
malaria hos patienter med svært nedsat nyrefunktion (kreatininclearance < 30 ml/min).
4.4
Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen
Hvis personer, der får Atovaquone/Proguanil ”ratiopharm” mod malaria, kaster op inden
for 1 time efter administration, bør dosis gentages. I tilfælde af diarré fortsættes med den
anbefalede dosis. Absorptionen af atovaquon kan være nedsat hos patienter med diarré
eller opkastning. I kliniske undersøgelser var diarré og opkastninger ikke associeret med en
reduceret effekt af Atovaquone/Proguanil ”ratiopharm” til profylaktisk malariabehandling.
Som for andre antimalariamidler skal personer med diarré eller opkastning fortsætte med
malariabeskyttende foranstaltninger i form af fysisk beskyttelse mod stik fra malariamyg
dvs. ved anvendelse af insektafvisende produkter, myggenet.
Ved diarré eller opkastning hos patienter med akut malaria bør alternativ behandling
overvejes. Hvis Atovaquone/Proguanil ”ratiopharm” anvendes til behandling af malaria
hos disse patienter, bør parasitæmi og patientens kliniske tilstand følges nøje.
Atovaquone/Proguanil ”ratiopharm” er ikke undersøgt til behandling af cerebral malaria
eller andre alvorlige manifestationer af kompliceret malaria, herunder hyperparasitæmi,
pulmonalt ødem eller nyresvigt.
Alvorlige allergiske reaktioner (herunder anafylaksi) er i enkelte tilfælde set hos personer,
som fik Atovaquone/Proguanil ”ratiopharm”. Hvis en allergisk reaktion (se pkt. 4.8)
opstår, skal behandlingen med Atovaquone/Proguanil ”ratiopharm” straks afbrydes og
passende behandling indledes.
Atovaquone/Proguanil ”ratiopharm” har ikke nogen virkning mod hypnozoitter fra
plasmodium vivax, idet parasitrecidiv hyppigt ses, når malaria forårsaget af P. vivax
behandles med Atovaquone/Proguanil ”ratiopharm” alene. Rejsende, der har været udsat
for P. vivax eller P. ovale, og som udvikler malaria forårsaget af en af disse parasitter, har
brug for yderligere behandling med et middel, der er aktivt over for hypnozoitterne.
Ved genopblussen af P. falciparum-malaria efter behandling med Atovaquone/Proguanil
”ratiopharm” eller efter uvirksom kemoprofylakse med Atovaquone/Proguanil
”ratiopharm” bør patienten behandles med et andet middel med virkning på
blodskizonterne, da det kan skyldes resistente parasitter.
50608_spc.docx
Side 3 af 12
Parasitindholdet i blodet bør følges nøje ved samtidig behandling med tetracyklin (se pkt.
4.5).
Samtidig administration af Atovaquone/Proguanil ”ratiopharm” og efavirenz eller boostede
proteaseinhibitorer bør om muligt undgås (se pkt. 4.5). Samtidig anvendelse af
Atovaquone/Proguanil ”ratiopharm” og rifampicin eller rifabutin anbefales ikke (se pkt.
4.5).
Bør ikke gives samtidig med metoclopramid. Der bør gives et alternativt antiemetikum (se
pkt. 4.5).
Forsigtighed tilrådes ved initiering og seponering af malariaprofylakse eller behandling
med Atovaquone/Proguanil ”ratiopharm” hos patienter i kontinuerlig behandling med
warfarin eller andre coumarinbaserede antikoagulanter (se pkt. 4.5).
Atovaquon kan øge niveauet af etoposid og dets metabolit (se pkt. 4.5). Hos patienter med
svært nedsat nyrefunktion (kreatininclearance < 30 ml/min) anbefales det, hvor det end er
muligt, at finde et alternativ til Atovaquone/Proguanil ”ratiopharm” til behandling af akut
P. falciparum-malaria (se pkt. 4.2, 4.3 og 5.2).
Sikkerhed og virkning af Atovaquone/Proguanil ”ratiopharm” (250 mg/100 mg tabletter)
ved profylakse mod malaria hos personer, som vejer under 40 kg, eller ved behandling af
malaria hos børn, som vejer under 11 kg, er ikke fastlagt.
4.5
Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion
Bør ikke gives samtidig med rifampicin eller rifabutin, da plasmakoncentrationen af
atovaquon nedsættes signifikant med henholdsvis ca. 50 % og 34 % (se pkt. 4.4).
Samtidig behandling med metoclopramid har været associeret med et signifikant fald (ca.
50 %) i plasmakoncentrationen af atovaquon (se pkt. 4.4). Der bør gives en anden
antiemetisk behandling.
Ved samtidig administration af efavirenz eller boostede proteaseinhibitorer er der set
observeret fald i atovaquonkoncentrationen på op til 75 %. Denne kombination bør om
muligt undgås (se pkt. 4.4).
Proguanil kan øge den antikoagulerende effekt af warfarin og andre coumarinbaserede
antikoagulanter og kan derved føre til øget risiko for blødninger. Mekanismen for
interaktionen er ikke kendt. Forsigtighed tilrådes ved behandlingsstart og seponering af
atovaquon-proguanil ved malariaprofylakse og -behandling hos patienter i kontinuerlig
behandling med orale antikoagulanter. Baseret på INR (international normal ratio)-
resultater kan dosisjustering af de orale antikoagulanter være nødvendig under og efter
behandlingen med Atovaquone/Proguanil ”ratiopharm”.
Samtidig behandling med tetracyklin har været associeret med et signifikant fald i
plasmakoncentrationer af atovaquon.
Samtidig administration af atovaquon og etoposid i doser a 45 mg/kg/dag som profylakse
mod PCP hos børn (n = 9) med akut lymfoblastær leukæmi har vist at øge
plasmakoncentrationerne (AUC) af etoposid og dets metabolit etoposidcatechol med en
median på henholdsvis 8,6 % (P = 0,055) og 28,4 % (P = 0,031) sammenlignet med co-
50608_spc.docx
Side 4 af 12
administration af sulfamethoxazole-trimethoprim og etoposid. Forsigtighed tilrådes ved
patienter, som får samtidig behandling med etoposid (se pkt. 4.4).
Samtidig administration af atovaquon og indinavir nedsætter C
for indinavir (23 %
nedsættelse; 90 % CI 8-35 %). Der bør udvises forsigtighed ved samtidig behandling med
atovaquon og indinavir på grund af faldet i indinavir-niveauet.
Proguanil metaboliseres primært af CYP2C19. Potentielle farmakokinetiske interaktioner
med andre substrater, inhibitorer (f.eks. moclobemid, fluvoxamin) eller induktorer (f.eks.
artemisinin, carbamazepin) af CYP2C19 er imidlertid ikke kendt (se pkt. 5.2).
4.6
Graviditet og amning
Fertilitet
Der findes ingen data vedrørende de kombinerede stoffernes virkning på fertiliteten, men
studier af atovaquon og proguanil hver for sig har ikke vist sig at påvirke fertiliteten.
Graviditet
Sikkerheden af atovaquon og proguanilhydrochlorid til gravide er ikke fastlagt, og den
potentielle risiko kendes ikke.
Dyreforsøg har ikke vist evidens for teratogenicitet af stofferne i kombination. De
individuelle komponenter har ikke vist påvirkning af parturitio eller pre- og postnatal
udvikling (se pkt. 5.3). Teratogenicitetsstudier har vist maternel toksicitet hos drægtige
kaniner (se pkt. 5.3).
Atovaquone/Proguanil ”ratiopharm” bør kun anvendes til gravide kvinder, hvis de
forventede fordele for moderen skønnes at opveje den potentielle risiko for barnet.
Proguanil virker ved at hæmme dihydrofolatreduktase hos parasitten. Der er ingen kliniske
data, der tyder på, at folattilskud forringer virkningen af lægemidlet. Kvinder, der tager
folattilskud for at forebygge neuralrørsdefekt hos fosteret, skal fortsat tage dette tilskud
samtidig med Atovaquone/proguanil ”ratiopharm”.
Amning
I et forsøg med rotter var atovaquonkoncentrationen i mælk 30 % af den maternelle
plasmakoncentration. Det vides ikke, om atovaquon udskilles i human mælk.
Proguanil udskilles i human mælk i små mængder.
Atovaquone/Proguanil ”ratiopharm” må ikke anvendes under amning.
4.7
Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner
Ikke mærkning.
Der foreligger rapporter om svimmelhed. Patienten skal informeres om, at man ikke må
køre bil, betjene maskiner, eller deltage i aktiviteter, hvor man kan være til fare for sig selv
eller andre, hvis man føler sig påvirket af lægemidlet.
4.8
Bivirkninger
I kliniske studier med atovaquon/proguanil til behandling af malaria var de mest
almindeligt rapporterede bivirkninger abdominalsmerter, hovedpine, appetitløshed,
kvalme, opkastning, diarré og hoste. I kliniske studier med atovaquon/proguanil til
50608_spc.docx
Side 5 af 12
malariaprofylakse var de mest almindeligt rapporterede bivirkninger hovedpine,
abdominalsmerter og diarré.
Nedenstående tabel viser en oversigt over bivirkninger, der i kliniske studier og efter
markedsføring, er blevet indrapporteret og har en mistænkt (eller mulig) kausal
sammenhæng med administration af atovaquon/proguanil. Bivirkningerne er anført efter
følgende hyppigheder: meget almindelig (
1/10), almindelig (
1/100 til < 1/10), ikke
almindelig (
1/1.000 til < 1/100), sjælden (≥1/10.000 til <1/1.000), ikke kendt (kan ikke
estimeres ud fra forhåndenværende data).
Pædiatrisk population
Der er begrænsede data om børn vedrørende langtidssikkerhed. Specielt er
langtidsvirkning af atovaquon/proguanil på vækst, pubertet og almindelig udvikling ikke
undersøgt.
Systemorganklasse
Meget
almindelig
Almindelig
Ikke
almindelig
Sjælden
Ikke kendt
2
Blod og
lymfesystem
Anæmi
Neutropeni
Pancytopeni
Immunsystemet
Allergiske
reaktioner
Angioødem
Anaphylaksi
pkt. 4.4)
Vaskulitis
Metabolisme og
ernæring
Hyponatriæ
Appetitløshe
Forhøjet
amaylase-
niveau
Psykiske
forstyrrelser
Abnorme
drømme
Depression
Angst
Hallucinationer
Panikanfald
Gråd
Mareridt
Psykotiske
forstyrrelser
Nervesystemet
Hovedpine
Søvnløshed
Svimmelhed
Anfald
Hjerte
Palpitationer
Takykardi
Mave-tarm-kanalen
Kvalme
Opkastning
Diarré
Abdominal
smerter
Stomatitis
Gastrointestinal
intolerans
Sår i mundhulen
Lever og galdeveje
Forhøjede
leverenzyme
Hepatitis
Kolestase
Hud og subkutane
væv
Pruritus
Udslæt
Hårtab
Urticaria
Stevens-Johnson
syndrom
Erythema
multiforme
Blister
Eksfoliation
Fotosensitivitetsre
sktioner
Almene symptomer
og reaktioner på
administrationssted
Feber
50608_spc.docx
Side 6 af 12
Systemorganklasse
Meget
almindelig
Almindelig
Ikke
almindelig
Sjælden
Ikke kendt
2
Luftveje, thorax og
mediastinum
Hoste
Hyppigheden er udregnet på basis af kliniske forsøg med atovaquon. Patienter i disse
forsøg har fået højere doser og har ofte haft komplikationer i relation til fremskreden hiv-
infektion. Disse bivirkninger kan være observeret med lavere hyppighed eller er slet ikke
set i kliniske forsøg med atovaquon/proguanil.
Observeret ved spontane rapporter efter markedsføring, hvorfor hyppigheden ikke er
kendt.
Observeret for proguanil.
Indberetning af formodede bivirkninger
Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det
muliggør løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og
sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger via:
Lægemiddelstyrelsen
Axel Heides Gade 1
DK-2300 København S
Websted: www.meldenbivirkning.dk
E-mail: dkma@dkma.dk
4.9
Overdosering
Der er ikke tilstrækkelig erfaring til at forudsige konsekvenser og foreslå specifik
behandling af overdosering med atovaquon/proguanil. I de rapporterede tilfælde af
overdosering med atovaquon/proguanil var virkningen imidlertid i overensstemmelse med
de kendte bivirkninger for produktet. I tilfælde af overdosering skal patienten overvåges,
og der skal gives støttende standardbehandling.
4.10
Udlevering
5.
FARMAKOLOGISKE EGENSKABER
5.0
Terapeutisk klassifikation
ATC-kode: P01BB51. Malariamidler. Proguanil kombinationer.
5.1
Farmakodynamiske egenskaber
Virkningsmekanisme
Atovaquone/Proguanil ”ratiopharm” er en fast kombination af atovaquon og
proguanilhydrochlorid, som fungerer som blodskizonter, og som også har aktivitet mod
hepatiske schizonter af Plasmodium falciparum.
Indholdsstofferne i Atovaquone/Proguanil ”ratiopharm”, atovaquon og proguanil, griber
ind i hver sin syntesevej for pyrimidin, som er nødvendig for replikationen af nukleinsyre.
Atovaquons virkningsmekanisme mod P. falciparum skyldes en hæmning af
elektrontransportkæden i parasittens mitokondrier via cytochrom bc
-komplekset og
50608_spc.docx
Side 7 af 12
kollaps af mitokondrie-membranen. Proguanil udøver en virkning via metabolitten
cycloguanil ved hæmning af dihydrofolatreduktase. Herved forhindres
deoxythymidylatsyntesen. Proguanil har også en antimalariaeffekt, der virker uafhængigt
af metaboliseringen til cycloguanil. Proguanil er i stand til at øge atovaquons evne til at
forårsage kollaps af mitrokondriemembranen i malariaparasitten. Denne mekanisme kan
muligvis forklare den synergi, der ses, når atovaquon og proguanil kombineres.
Mikrobiologi
Atovaquon er en potent hæmmer af Plasmodium spp (IC
over for P. falciparum er 0,23-
1,43 ng/ml).
Resistens
Blandt mere end 30 P. falciparum-isolater, påvistes in vitro-resistens over for chloroquin
(41 % af isolaterne), quinin (32 % af isolaterne), mefloquin (29 % af isolaterne) og
halofantrin (48 % af isolaterne). Ingen isolater udviste resistens over for atovaquon (0 % af
isolaterne).
Offentliggjort in vitro-data viser imidlertid tilfælde med manglende respons på behandling
med atovaquon/proguanil, som er forbundet med resistent P. falciparum-stamme.
Resistensmekanismen er ikke blevet fuldstændigt klarlagt. Den kan omfatte
punktmutationer i atovaquons målgen, P. falciparum-mitokondrier cytochrom b-genet.
Forekomsten af resistens kan variere geografisk og over tid. Oplysninger om resistens
fremgår af de officielle retningslinjer, der udstedes af bl.a. Sundhedsstyrelsen og WHO.
5.2
Farmakokinetiske egenskaber
Der er ingen farmakokinetiske interaktioner mellem atovaquon og proguanil ved den
anbefalede dosering.
Absorption
Atovaquon er stærkt lipofilt med lav vandopløselighed. Hos hiv-smittede patienter er den
absolutte biotilgængelighed af 750 mg atovaquon enkeltdosis i tabletform 23 % efter
fødeindtagelse med en interpersonel variation på 45 %. Fedtholdig mad øger graden og
hastigheden af den mængde atovaquon, der absorberes. Således øges AUC 2-3 gange og
5 gange sammenlignet med fastende tilstand. Det anbefales at tage
Atovaquone/Proguanil ”ratiopharm” med mad eller drikke, der indeholder mælk (se pkt.
4.2). Proguanilhydrochlorid absorberes hurtigt og fuldstændigt uanset fødeindtagelse.
Fordeling
Det tilsyneladende fordelingsvolumen for atovaquon og proguanil er en funktion af
legemsvægt.
Atovaquon er stærkt proteinbundet (> 99 %), men fortrænger ikke andre stærkt
proteinbundne lægemidler in vitro. Væsentlige interaktioner med denne type lægemidler
forventes derfor ikke.
Atovaquons fordelingsvolumen efter oral administration til voksne og børn er
tilnærmelsesvis 8,8 l/kg. Proguanil er 75 % proteinbundet. Proguanils fordelingsvolumen
efter oral administration til voksne og børn er 20 til 42 l/kg. Bindingen af atovaquon og
proguanil påvirkede ikke hinanden i humant plasma.
50608_spc.docx
Side 8 af 12
Metabolisme
Der er ingen tegn på, at atovaquon nedbrydes, og udskillelsen i urinen er meget lille.
Hovedparten (> 90 %) udskilles uomdannet i fæces.
Proguanilhydrochlorid nedbrydes delvist, primært ved hjælp af polymorf cytochrom P450-
isoenzym 2C19, og mindre end 40 % udskilles uomdannet i urinen. Metabolitterne
cycloguanil og 4-chlorofenylbiguanid udskilles ligeledes i urinen.
Ved den anbefalede dosering med atovaquon/proguanil synes nedbrydningsgraden af
proguanil ikke at have betydning for malariabehandling eller -forebyggelse.
Elimination
Halveringstiden for atovaquon er 2-3 dage hos voksne og 1-2 dage hos børn.
Halveringstiden for både proguanil og cycloguanil er ca. 12-15 timer hos både voksne og
børn.
Clearance efter oral administration af atovaquon og proguanil er en funktion af
legemsvægt. Clearance er ca. 70 % højere hos en patient med en legemsvægt på 80 kg i
forhold til en patient, som vejer 40 kg.
Den gennemsnitlige clearance efter oral administration hos pædiatriske og voksne patienter
med en legemsvægt på 10-80 kg lå fra 0,8 til 10,8 l/time for atovaquon og fra 15 til 106
l/time for proguanil.
Farmakokinetik hos børn
I kliniske forsøg, hvor børn fik atovaquon/proguanil doseret efter kropsvægt, lå de lave
niveauer af atovaquon, proguanil og cycloguanil hos børnene generelt inden for det
interval, der blev observeret hos voksne.
Farmakokinetik hos ældre
Der er ingen klinisk signifikant forskel på unge og ældre med hensyn til absorptionsrate og
absorptionsgrad af atovaquon og proguanil. Den systemiske koncentration af cycloguanil
er højere hos ældre end hos unge (AUC er forhøjet med 140 %, og C
er forhøjet med 80
%), men der er ingen klinisk signifikant forskel på dets halveringstid (se pkt. 4.2).
Farmakokinetik ved nedsat nyrefunktion
Hos patienter med let til moderat nedsat nyrefunktion er clearance og/eller AUC for oral
atovaquon, proguanil og cycloguanil inden for samme interval som de værdier, der ses hos
patienter med normal nyrefunktion. Atovaquons C
og AUC er nedsat med henholdsvis
64 % og 54 % hos voksne patienter med svært nedsat nyrefunktion. Halveringstiden for
proguanil (t
39 timer) og cycloguanil (t
37 timer) er forlænget hos patienter med svært
nedsat nyrefunktion, og der er mulighed for lægemiddelakkumulering ved gentagen
dosering (se pkt. 4.2 og 4.4).
Farmakokinetik ved nedsat leverfunktion
Hos voksne patienter med let til moderat nedsat leverfunktion er koncentrationen af
atovaquon ikke signifikant øget sammenlignet med raske patienter. Hos patienter med let
til moderat nedsat leverfunktion er AUC for proguanil øget med 85 %, mens
halveringstiden er uændret, og der er et fald på 65-68 % i C
og AUC for cycloguanil.
50608_spc.docx
Side 9 af 12
Der findes ingen tilgængelige data om patienter med svært nedsat leverfunktion (se pkt.
4.2).
5.3
Prækliniske sikkerhedsdata
Toksicitet efter gentagne doser
Alle fund i toksicitetsundersøgelser med gentagne doser med kombinationen atovaquon og
proguanilhydrochlorid kunne udelukkende tilskrives proguanil og blev observeret ved
doser, der ikke var signifikant forskellige fra de doser, der forventes anvendt klinisk. Da
proguanil har været anvendt i vidt omfang og vist sig sikkert til behandling og
forebyggelse af malaria i doser, der svarer til dem, der bruges i Atovaquone/Proguanil
”ratiopharm”, skønnes disse fund at være uden klinisk betydning.
Reproduktionstoksicitet
Der var ingen tegn på teratogenitet hos rotter og kaniner, der fik kombinationen. Der er
ingen tilgængelige data vedrørende kombinationens påvirkning af fertilitet eller præ- og
postnatal udvikling, men studier i de individuelle komponenter har ikke vist påvirkning af
disse parametre. Hos kaniner, der fik atovaquon, sås maternel toksicitet ved
plasmakoncentrationer på 0,6 til 1,3 gange den estimerede humane eksponering under
malariabehandling.
Der blev ved maternel toksicitet observeret skadelige virkninger hos kaninfostre, herunder
nedsat fødselslængde, tidlig resorption og postimplantationstab.
Kombinationen af atovaquon og proguanilhydrochlorid var hverken teratogen eller
embryotoksisk for kaninfostre ved plasmakoncentrationer på op til henholdsvis 0,34 og
0,82 gange den estimerede humane eksponering under malariabehandling.
Mutagenicitet
En lang række mutagenicitetsprøver har ikke vist tegn på at atovaquon og proguanil som
enkeltstoffer er mutagene. Der er ikke udført mutagenicitetsundersøgelser med
kombinationen af atovaquon og proguanil.
Cycloguanil, som er den aktive metabolit af proguanil, var også negativ i Ames’ test, men
positiv i Lymphoma og Micronucleus assays på mus. Disse positive tests med cycloguanil
(en dihydrofolatantagonist) forsvandt eller reduceredes signifikant ved supplerende
folinsyre.
Karcinogenicitet
Onkogenicitetsstudier af mus med atovaquon alene viste en øget frekvens af
hepatocellulære adenomer og karcinomer. Disse fund blev ikke gjort hos rotter, og
mutagenicitetsprøverne var negative. Mus synes at være specielt følsomme over for
atovaquon, og disse fund anses ikke for at være klinisk relevante. Proguanil alene har ikke
vist karcinogenitet i mus eller rotter.
Onkogenicitetsstudier med proguanil alene viste ingen karcinogenitet hos rotter og mus.
Der er ikke lavet nogen onkogenicitetsstudier med proguanil i kombination med
atovaquon.
50608_spc.docx
Side 10 af 12
6.
FARMACEUTISKE OPLYSNINGER
6.1
Hjælpestoffer
Tabletkerne
Poloxamer 188
Mikrokrystallinsk cellulose (E460)
Lav-substitueret hydroxypropylcellulose (E463)
Povidon K30 (E2101)
Natriumstivelsesglycolat (Type A)
Magnesiumstearat (E572)
Kolloid vandfri silica (E551).
Tabletovertræk
Hypromellose (E464)
Titandioxid (E171)
Macrogol 400
Macrogol 8000
Rød jernoxid (E172)
6.2
Uforligeligheder
Ikke relevant.
6.3
Opbevaringstid
3 år.
HDPE-beholdere: Lægemidlet skal anvendes inden for 90 dage efter åbning.
6.4
Særlige opbevaringsforhold
Dette lægemiddel kræver ingen særlige opbevaringsforhold.
6.5
Emballagetyper og pakningsstørrelser
Klare Alu-pvc blisterkort, Aluminium/Aluminium blisterkort og HDPE-beholdere.
Pakningsstørrelser:
Alu-alu blisterkort: 1, 12, 21, 24, 28, 36 filmovertrukne tabletter.
Alu-pvc blisterkort: 1, 12, 21, 24, 28, 36 filmovertrukne tabletter.
HDPE-beholder med 38 mm PP-børnesikret lukning: 100 filmovertrukne tabletter.
Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.
6.6
Regler for destruktion og anden håndtering
Ikke anvendt lægemiddel samt affald heraf skal bortskaffes i henhold til lokale
retningslinjer.
50608_spc.docx
Side 11 af 12
7.
INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN
ratiopharm GmbH
Graf-Arco-Strasse 3
89079 Ulm
Tyskland
Repræsentant
Teva Denmark A/S
Vandtårnsvej 83a
2860 Søborg
8.
MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE)
50608
9.
DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE
2. juli 2013
10.
DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN
8. maj 2018
50608_spc.docx
Side 12 af 12